JP3359319B2 - 酵素不活性化剤 - Google Patents

酵素不活性化剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はある種の酵素不活性化剤
に関するもので、それらは他の治療用化合物、例えば抗
ウィルス化合物、の毒性による副作用を減少させること
により治療係数を改善するために上記化合物との共同投
与に特に有用である。
【０００２】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染
症、例えば後天性免疫不全症候群（エイズ）、エイズ関
連症候群（ＡＲＣ）および無症候性感染症、と関連する
一連の症状に対して特に有益な臨床効果を有することが
判明した治療用ヌクレオシド類縁物質は化合物３′−ア
ジド−３′−デオキシチミジン（承認された名称ジドブ
ジン）である。この化合物は低用量においては一般に患
者に十分よく許容され、現在ＨＩＶ感染症の治療に広く
使用されている。しかしジドブジンで治療されたある患
者の場合には、貧血および好中球減少症を含めて何らか
の血液学的抑制が観察され、これは多分幹細胞に対して
見られるジドブジンのある限られたレベルの毒性から生
ずるものと考えられる。一般にはあまり見られない他の
副作用、例えば筋障害も記述されていて、これはジドブ
ジンの細胞内活性と関係づけられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ウラシルの分解を減少
させる酵素ウラシルレダクターゼ（ジヒドロピリミジン
デヒドロゲナーゼ、ＥＣ １．３．１．２）の不活性化
物質の共同投与によりジドブジンの幹細胞毒性および血
液学的毒性を減少させることができることがここに発見
された。従って、本発明はジドブジンとのコンビネーシ
ョンとしたウラシルレダクターゼ不活性物質の使用はジ
ドブジンの細胞毒性を減少させるという発見に基づくも
のである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】それ故に本発明は医学療
法に、例えばＨＩＶ感染症、例えばエイズ、ＡＲＣおよ
び無症候性感染症の治療または予防に、とりわけジドブ
ジンあるいはその製薬上容認しうる塩またはエステルと
のコンビネーションとして使用するウラシルレダクター
ゼ不活性化剤を提供する。更に本発明は、 （イ）ウラシルレダクターゼ不活性化剤とジドブジンあ
るいはその製薬上容認しうる塩またはエステルとのコン
ビネーション。 （ロ）ヒトに抗ＨＩＶ有効量のジドブジンあるいはその
製薬上容認しうる塩またはエステルをウラシルレダクタ
ーゼ不活性化剤とのコンビネーションとして投与するこ
とからなる、ヒトのＨＩＶ感染症の治療または予防法。
【０００５】
【発明の実施の態様】本明細書中で用いたウラシルレダ
クターゼ不活性化剤（物質）という語句は単にこの酵素
に対して阻害効果をもつ化合物とは著しく違って、自滅
する基質として効果的に作用してウラシルレダクターゼ
酵素を不活性化する化合物を指すことに注目すべきであ
る。ウラシルレダクターゼ不活性化剤として、５−置換
ウラシル化合物、特に５−位をハロゲン原子、例えばヨ
ウ素または臭素；任意にハロゲンにより置換されたＣ2
〜4アルケニル基（例えば、ビニル）、例えば２−ブロ
モビニル、１−クロロビニルまたは２−ブロモ−１−ク
ロロビニル；任意にハロゲン（例えば、臭素）原子によ
り置換されたＣ2〜6アルキニル基；シアノ基；あるいは
ハロゲン置換Ｃ 1〜4アルキル基、例えばトリフルオロメ
チルにより置換したウラシル化合物、を使用するとジド
ブジンの毒性軽減に特に有益な効果が達成されることが
分った。本発明に従い使用される特に適当なウラシルレ
ダクターゼ不活性化剤は５−エチニルウラシルおよび５
−プロピニルウラシルである。このような用途に供され
る他の不活性化剤には下記のものが包含される：
【０００６】５−エチニルウラシル ５−シアノウラシル ５−プロピニルウラシル ５−ブロモエチニルウラシル ５−（１−クロロビニル）ウラシル ５−ヨードウラシル ５−ブロモビニルウラシル ５−（１−ヘキシニル）ウラシル ５−ビニルウラシル ５−トリフルオロウラシル ５−ブロモウラシル ５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシル。 マウスにおける実験で、ジドブジンを用いた治療により
誘発される赤血球貧血を５−エチニルウラシルで治療す
ることにより少なくともある程度防止できることが分っ
た。上記５−プロピニルウラシルは新規化合物であり、
本発明のもう一つの特徴に相当する。
【０００７】本発明に従い使用できる他のウラシルレダ
クターゼ不活性化物質には生体内で上記ウラシル化合物
を発生させる化合物が包含される。このような化合物に
は上記５−置換ウラシル化合物に相当する核酸塩基を含
むヌクレオシド誘導体、例えばリボース、２′−デオキ
シリボース、２′，３′−ジデオキシリボース、アラビ
ノースあるいは他の開裂可能な糖部分を含み、更に２′
−または３′−置換基、例えばハロ、例えばフルオロも
含むことがあるヌクレオシド誘導体が包含される。この
ようなヌクレオシド誘導体の特別な例は１−（β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−（１−プロピニル）ウラシ
ルおよび２′，３′−ジデオキシ−５−エチニル−３′
−フルオロウリジンである。
【０００８】ジドブジンあるいはその製薬上容認しうる
塩またはエステルと前記ウラシルレダクターゼ不活性化
剤は、本発明の係るコンビネーションとしてコンビネー
ションの成分を適当な投薬対象へ、同時に、例えば一つ
の医薬品製剤として、あるいはより好ましくはコンビネ
ーションの望む治療効果が達成される十分な時間内に、
別々に、あるいは順次に投与することにより使用でき
る。
【０００９】ジドブジンあるいはその製薬上容認しうる
塩またはエステルおよびウラシルレダクターゼ不活性化
剤はそれぞれ治療に対して適当な経路により、例えば経
口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣および
非経口（皮下、筋脈内、静脈内および皮内を含む）経路
により投与しうるが、経口が特によい。特に適当な経路
は受薬者の症状および年令、感染症の性質および他の臨
床上の因子により変化することは明らかであろう。
【００１０】一般にジドブジンあるいはその製薬上容認
しうる塩またはエステルの適当な用量は受薬者の体重１
キログラム当り１．０から１２０mg／日の範囲、なるべ
くは体重１キログラム当り２から３０mg／日の範囲そし
て最も好ましくは体重１キログラム当り５から２０mg／
日の範囲内にあるであろう。望む用量をなるべくは１日
を通じて適当な間隔で２回、３回、４回、５回、６回に
分割して、あるいはもっと小用量に分けて投与するのが
よい。これら小用量は単位剤形当り１０から１５００m
g、なるべくは２０から１０００mg、最も好ましくは５
０から７００mgの活性成分を含む単位剤形として投与で
きる。
【００１１】３′−アジド−３′−デオキシチミジンを
用いた実験によると、活性化合物のピーク血漿濃度約１
から約７５μＭ、なるべくは約２から５０μＭ、最も好
ましくは約３から約３０μＭを達成するような用量を投
与すべきであることが示唆されている。これは、例えば
活性成分の任意に食塩水中０．１から５％溶液の静脈注
射により、あるいは活性成分約１から約１００mg／kgを
含む巨丸剤として経口投与することにより達成できる。
約０．０１から約５．０mg／kg／時の活性成分を与える
連続点滴によるか、あるいは約０．４から約１５mg／kg
の活性成分を含む間欠点滴により望ましい血中濃度を維
持できる。ウラシルレダクターゼ不活性化剤は受薬者の
体重１キログラム当り０．０１から５０mg／日の範囲、
なるべくは体重１キログラム当り０．０１から１０mg／
日の範囲、そして最も好ましくは体重１キログラム当り
０．０１から０．４mg／日の範囲の投薬量で投与しうる
が、もう一つの好ましい投与計画は週１回０．５から１
０mg／kgである。望む用量は１日を通じて適当な間隔で
１回、２回またはそれ以上に分割した小用量として投与
するのがよい。これら小用量は、例えば１から２００m
g、なるべくは２から１００mg、最も好ましくは２から
５０mgのウラシルレダクターゼ不活性化剤を含む単位剤
形として投与できる。
【００１２】ジドブジンとウラシルレダクターゼ不活性
化剤は、ジドブジンの治療効果を重要な意味をもつ程減
少させることなくジドブジンの前記毒性作用を減少させ
る、あるいは回避する適当な比で使用され、このような
比（ジドブジンおよびウラシルレダクターゼ不活性化物
質それぞれの重量に基づき）は一般には１：１から１０
００：１の範囲内、なるべくは５：１から５００：１の
範囲内、とりわけ２０：１から２００：１の範囲内にあ
る。
【００１３】ジドブジンおよびウラシルレダクターゼ不
活性化剤はなるべくは医薬品製剤として、コンビネーシ
ョンの両成分を含む一つの医薬品製剤として、あるいは
各々が成分の一方を含む別々の医薬品製剤として投与す
るのがよい。このように本発明はもう一つの特徴とし
て、任意にジドブジンあるいはその製薬上容認しうる塩
またはエステルとのコンビネーションとしたウラシルレ
ダクターゼ不活性化剤を、少なくとも１種の製薬上容認
しうる担体あるいは付形剤と共に含有してなる医薬品製
剤を包含する。各担体は製剤の他の成分と融和しかつ患
者に対して無害であるという意味で「製薬上容認しう
る」ものでなければならない。製剤は経口、直腸、鼻、
局所（頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、
筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適合されるも
のを包含する。本製剤は単位剤形として提供するのが便
利であり、調剤分野で公知の方法により製造できる。こ
のような方法は活性成分を１種以上の補助的成分を構成
する担体と一緒にする工程を含む。一般に製剤は活性成
分を液体担体または微粉砕固体担体と均一にかつ均密に
混合し、次に必要に応じ生成物を成形することによりつ
くられる。
【００１４】経口投与に適合した本発明製剤は、個々の
単位、例えば各々が所定量の活性成分を含むカプセル、
カシエあるいは錠剤、として、粉末あるいは顆粒とし
て、水性（ｐＨ１０）または非水性液体中の溶液または
懸濁液として、あるいは水中油型乳濁液または油中水型
乳濁液として提供される。活性成分はまた巨丸剤、舐剤
またはペーストとしても提供できる。
【００１５】錠剤は任意に１種以上の補助成分と圧縮ま
たは成形することによりつくりうる。圧縮錠剤は粉末ま
たは顆粒といった自由流動形とした活性成分を、結合剤
（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩
壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋
ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム）、界面活性剤または分散剤と任意に混合して、適当
な機械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は粉
末にした化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を
適当な機械で成形することにより製造される。錠剤は任
意に被覆してもあるいは刻み目をつけてもよく、また、
例えば望む放出性を得るため種々な割合でヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを使用することにより活性成分
の徐放性が得られるように処方することができる。
【００１６】口内局所投与用製剤には、フレーバ添加基
材、通常はショ糖およびアラビアガムまたはトラガカン
トガム中に活性成分を含むトローチ類、ゼラチンとグリ
セリン、あるいはショ糖とアラビアガムといった不活性
基材中に活性成分を含有するパスチル、および適当な液
体担体中に活性成分を含有する口内洗浄剤が含まれる。
直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレート
からなる適当な基材を用いた坐薬として提供できる。膣
投与用製剤は、活性成分に加えてこの分野で適当である
ことが知られた担体を含むペッサリー、タンポン、クリ
ーム、ゲル、ペースト、ホーム剤、またはスプレー製剤
として提供できる。
【００１７】非経口投与用製剤には水性（ｐＨ１０）お
よび非水性等張無菌注射溶液（このものは酸化防止剤、
緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図する受薬者の血液と
等張にする溶質を含みうる）ならびに水性および非水性
無菌懸濁系（このものは懸濁剤および濃厚化剤を含みう
る）が包含される。製剤は単位用量あるいは多回分用量
の密封容器、例えばアンプルおよびびんに入れて提供で
き、凍結乾燥状態で貯蔵できる。後者は使用の直前に無
菌液体担体、例えば注射用の水を加えるだけで済む。即
座の注射溶液および懸濁系は前述した種類の無菌粉末、
顆粒および錠剤から調製できる。
【００１８】特に適当な単位剤形は前述したような１日
分の用量または単位、１日分より少ない用量あるいはそ
の適当な分割量の活性成分を含むものである。本発明に
従いジドブジンとのコンビネーションに使用される上記
ウラシルレダクターゼ不活性化物質は常法により製造で
きる。例えば、上記不活性化剤は５−エチニルウラシル
の調製に対してJ.Heterocycl.Chem.１９（３）４６３−
４（１９８２）に；５−（２−ブロモビニル）ウラシ
ル、５−ブロモエチニルウラシルおよび５−（２−ブロ
モ−１−クロロビニル）ウラシルの調製に対してJ.Che
m.Soc.Perkin Trans.１（１６），１６６５−７０（１
９８１）に；５−シアノウラシルの調製に対してNuclei
c Acid Chemistry, ２巻、９２７〜３０（１９７８）
に；５−ビニルウラシルの調製に対してNucleic Acid R
esearch,１（１）１０５−７（１９７４）に；５−トリ
フルオロメチルウラシルの調製に対してZ.Chem.１７
（１１）４１５−１６（１９７７）に；５−（１−クロ
ロビニル）ウラシルの調製に対してNucleic Acid Resea
rch ３（１０）、２８４５（１９７６）に記載された方
法により製造できる。
【００１９】上記ヌクレオシド誘導体はまた常法によ
り、例えば３′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシ−
５−アルキニルウリジン化合物、例えば２′，３′−ジ
デオキシ−５−エチニル−３′−フルオロウリジンの調
製に対して欧州特許第３５６１６６号明細書に、また５
−アルキニルウラシルアラビノシド、例えば１−（β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１−プロニピル）ウ
ラシルの調製に対して欧州特許第２７２０６５号明細書
に記載された方法に従って製造することもできる。上に
引用された新規５−プロピニルウラシル化合物は下記の
方法の一つにより調製できる、即ち： （イ）５−プロピニルウリジン化合物を処理して望むウ
ラシル化合物への変換を行なうか、あるいは（ロ）５−
位を適当な脱離基により置換したウラシル化合物をプロ
ピン化合物で処理して望むウラシル化合物を得る。
【００２０】上記方法（イ）においては酵素法により、
例えばウリジン化合物をチミジンホスホリラーゼ酵素
で、なるべくは６から８のｐＨに緩衝した媒質中で処理
することにより変換を行なうことができる。上記方法
（ロ）においては、５−位を適当な脱離基、例えばヨー
ドまたはブロモにより置換したウラシル化合物を、適当
なパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド、およびヨウ化第一銅の
存在下、トリエチルアミンのようなアミン溶媒中で、Ｃ
3〜6アルキンで処理する。本発明に従い使用される他の
５−置換ウラシル化合物は上記の方法と類似の仕方で製
造できる。下記の例は本発明を例示するものである。
【００２１】例１ ５−プロピニルウラシル Ａ）水性リン酸塩緩衝液（１２５０ml）中ｐＨ６．８４
において２′−デオキシ−５−プロピニルウリジン（欧
州特許第２７２０６５号明細書）（２０ｇ、７５ミリモ
ル）をかきまぜた溶液へ、精製E.coliチミジンホスホリ
ラーゼ（１０，０００単位）（T.A.Krenitsky等、Bioch
emistry, ２０，３６１５，１９８１；米国特許第４，
３８１，３４４号明細書）およびアルカリ性ホスファタ
ーゼ（１０，０００単位）（Sigma型ＶＩＩ−Ｓ、ウシ
腸粘膜より得る）を加え、混合物全体を３７℃で２４時
間インキュベーションした。得られた白色沈殿を濾過
し、水（３×１００ml）、エタノール（２×１００m
l）、エーテル（２×１００ml）で洗浄し、五酸化リン
上で真空乾燥することにより表題化合物を得た。 融点：２７５−２８０℃（分解）1 Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１１．５−１１．０
（ｂｓ，２Ｈ ＮＨ），７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６）
１．９５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3） 微量分析：Ｃ7Ｈ6Ｎ2Ｏ2に対する計算値：Ｃ，５６．０
０；Ｈ，４．０３；Ｎ，１８．６６ 実測値：Ｃ，５５．９２；Ｈ，４．０５；Ｎ，１８．７
７
【００２２】Ｂ）１−アラビノフラノシル−５−プロピ
ニルウラシル（２．９２ｇ、２０．４ミリモル）、リン
酸カリウム水溶液、ｐＨ６．８（２００ml）、チミジン
ホスホリラーゼ（Krenitsky,T.A.等、Biochemistry, ２
０，３６１５，１９８１および米国特許第４，３８１，
４４４号明細書）（４，０００国際単位）、ウリジンホ
スホリラーゼ（Krenitsky,T.A.等、Biochemistry, ２
０，３６１５，１９８１および米国特許第４，３８１，
４４４号明細書）（４，０００国際単位）、およびアル
カリ性ホスファターゼ（Boehringer Mannheim）（２，
０００国際単位）を４０℃で５日間かきまぜた。次にチ
ミジンホスホリラーゼ８，０００国際単位、ウリジンホ
スホリラーゼ２０，０００国際単位、アルカリ性ホスフ
ァターゼ２，０００国際単位および酸性ホスファターゼ
（Boehringer Mannheim）３０国際単位を加え、インキ
ュベーションを更に５日間続けた。５−プロピニルウラ
シルはヌクレオシドより難溶性であり、反応混合物から
沈殿した。この沈殿および液体を真空で乾燥し、次に５
−プロピニルウラシルを熱水から２回再結晶し、室温で
真空乾燥することにより０．９２ｇ（６．１ミリモル）
の５−プロピニルウラシルを収率５９％で得た。
【００２３】1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１１．２
ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ，１Ｈおよび３Ｈ），７．６ｐｐｍ
（１Ｈ，ｓ，６Ｈ），１．９５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
3）。Ｃ7Ｈ6Ｎ2Ｏ2に対して計算したＣＨＮ：Ｃ，５
６．００；Ｈ，４．０３；Ｎ，１８．６６ 実測値：Ｃ，５５．９５；Ｈ，４．０３；Ｎ，１８．６
０． ＵＶスペクトル：０．１Ｍ ＨＣｌ中での極大２８７ｎ
ｍおよび２３１ｎｍ；５０ｍＭ リン酸カリウム、ｐＨ７．０中での極大２８７ｎｍおよ
び２３１ｎｍ；０．１ＭＮａＯＨ中での極大３０６ｎｍ
および２４０ｎｍ。質量スペクトルは分子イオンピーク
１５１を示した。
【００２４】例２ ５−（トリメチルシリルエチニル）ウラシル 再蒸留したトリエチルアミン（５００ml）および乾燥Ｄ
ＭＦ（１０ml）中５−ヨードウラシル（８ｇ、３０ミリ
モル）の溶液を酸素を含まない窒素で１５分ガス抜きし
た。次にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド（０．５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５
ｇ）およびトリメチルシリルアセチレン（１０ｇ、１０
２ミリモル）を加え、混合物をかきまぜながら５０℃で
２４時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液
を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン（５００ml）に
溶かした。有機溶液をＥＤＴＡ二ナトリウムの２％水溶
液（３×２５０ml）、水（３×２００ml）で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固した。残留物をエタノー
ルとすりまぜ表題化合物の第一生成物を得た。反応混合
物から濾過した固体も求める生成物を含むことが分った
が、不純な形にあるので別個のバッチとして上記のよう
に仕上げ処理し第二生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１１．７５−１０．８
５（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．７５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
６），０．１５ｐｐｍ（９Ｈ，ｍ，ＳｉＣＨ3）。
【００２５】例３ ３−エチニルウラシル メタノール（４００ml）中ナトリウムメトキシドの０．
２Ｍ溶液に５−（トリメチルシリルエチニル）ウラシル
（５．３ｇ、２５．４ミリモル）を溶かした溶液を室温
で３時間かきまぜ、希塩酸でｐＨ７に中和した。沈殿し
た生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥して表題
化合物の第一生成物を得た。濾液と洗液を合わせ、蒸発
乾固し、残留物をメタノールから結晶化することにより
第二生成物を得た。両生成物を合わせて更にエタノール
から再結晶し純粋な生成物を得た。
【００２６】融点：２６０℃（分解）1 Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１１．６−１０．８
（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），
４．０３ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，アセチレン性 Ｈ） 微量分析：Ｃ6Ｈ4Ｎ2Ｏ2に対する計算値：Ｃ，５２．９
５；Ｈ，２．９６；Ｎ，２０．５８ 実測値：Ｃ，５２．０４；Ｈ，２．９２；Ｎ，２０．３
【００２７】ａ）２，４−ジメトキシ−５−ヨード−ピ
リミジン 乾いた１リットル丸底フラスコに５−ヨードウラシル
（５０ｇ、０．２１モル）オキシ塩化リン（３００ml）
およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（６滴）を入れた。不
均一混合物を１２０℃の油浴中で窒素雰囲気下に２４時
間加熱した。オキシ塩化リンを留去した（若干の生成物
が一緒に留去された）。次に内部温度を−２０℃以下に
保ちつつ反応溶液を徐々に注意深く氷（１リットル）と
固形重炭酸ナトリウムの上に注いだ。これはドライアイ
ス アセトン浴で冷却することにより行なった。添加が
終了したならば反応混合物を固体の重炭酸ナトリウムの
添加によりｐＨ７に調節した。混合物を塩化メチレンで
抽出し、有機相を相分離ペーパーに通過させて乾燥し
た。２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンの粗製溶
液を直ちにＭｅＯＨ（４００ml）およびナトリウムメト
キシド（２８．８ｇ、０．５３３モル）を含む溶液へ滴
加した。この滴加は１時間を要した。次に反応物を室温
で一晩かきまぜた。溶液をＣＯ2（ガス）で中和し、塩
化メチレンで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（１００ｇ）上
に吸着させ、４００ｇのシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーカラム上に充填した。カラムをヘキサン：酢
酸エチル９０：１０（ｖ：ｖ）で溶離した。適当なフラ
クションを合わせ、濃縮して表題化合物を白色固体とし
て得た。 収量２６．７ｇ（４８％） ２００ＭＨＺ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3δ＝３．９７（ｓ，
３Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）
【００２８】ｂ）２，４−ジメトキシ−５−（β−トリ
メチルシリル）−エチニルピリミジン 乾いた１リットル丸底フラスコに窒素雰囲気下で段階
（ａ）の生成物（２６．７ｇ、０．１０モル）、乾燥塩
化メチレン（Aldrich、１５０ml）、乾燥Ｅｔ3Ｎ（ＫＯ
Ｈペレットから新しく蒸留、２５０ml）を入れた。系を
排気し、Firestone弁を経て窒素で数回掃気した。トリ
メチルシリルアセチレン（２１．２ml、０．１５モル、
Aldrich）を注射器により加えた。次にビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（５．８４
ｇ、８．３２ミリモル、Aldrich）およびヨウ化銅
（Ｉ）（４．７６ｇ、２５ミリモル、Aldrich）を加え
た。混合物を６０℃の油浴中で２時間加熱し、冷却し、
Celiteに通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留
物をトルエン（１００ml）で希釈し、次にトルエンを真
空で除去した。残留物を塩化メチレン（２００ml）にと
り、濾過し、濾液を５％エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム塩二水和物の水溶液（３×１００ml、Aldric
h）、Ｈ2Ｏ（１×１００ml）で抽出した。有機層を相分
離ペーパーに通過させて乾燥し、真空で濃縮した。生成
物をヘキサン：酢酸エチル９５：５（ｖ：ｖ）で溶離す
るWaters Prep ５００で精製した。粗製生成物をシリ
カゲル１００ｇ上に吸着させ、４００ｇのシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーカラム上に充填した。カラ
ムをヘキサン：酢酸エチル９７．５：２．５（ｖ：ｖ）
で溶離した。適当なフラクションを合わせて濃縮した。 収量１６．９４ｇ（７３％）。
【００２９】得られた化合物の１．２ｇ試料を６ｇのシ
リカゲルに吸着させ、５０ｇのフラッシュクロマトグラ
フィーカラム上に充填した。カラムをヘキサン：酢酸エ
チル９５：５（ｖ：ｖ）で溶離した。適当なフラクショ
ンを合わせ、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ml）でスト
リッピングし、真空で乾燥して１，０００ｇの表題化合
物、融点７２．５〜７３℃〔文献の融点７３−７４℃、
J.Heterocyclic Chem., １９，４６３（１９８２）〕を
得た。
【００３０】ｃ）５−（β−トリメチルシリル）エチニ
ルウラシル 乾いた３頸丸底フラスコに窒素下で２，４−ジメトキシ
−５−（β−トリメチルシリル）エチニルピリミジン
（６．５ｇ、２７．５ミリモル）、乾燥アセトニトリル
（１２０ml、Aldrich）、ヨウ化ナトリウム（８０℃で
１８時間真空でオーブン乾燥）（１２．４ｇ、８２．７
ミリモル）およびクロロトリメチルシラン（新しく蒸
留）（１０．５ml、８２．７ミリモル）を入れた。混合
物を３時間還流加熱し、次に真空で濃縮した。メタノー
ル（４０ml）および水（２０ml）を含む溶液で残留物を
消化し、生成物を濾別して１．４８ｇ（２６％）を得
た。生成物をクロロホルムに溶かし、溶液をシリカゲル
（７ｇ）に吸着させ、次にこれを３５ｇのシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーカラム上に充填した。クロ
ロホルム：メタノール９５：５（ｖ：ｖ）次にクロロホ
ルム：メタノール９０：１０（ｖ：ｖ）で溶離し、生成
物を含むフラクションを蒸発させることにより１．２３
ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【００３１】ｄ）５−エチニルウラシル ５−（β−トリメチルシリル）エチニルウラシル（３．
８５ｇ、１８．４ミリモル）およびメタノール（３７０
ml）を含む溶液を、水酸化ナトリウム（２．３ｇ、５
７．５ミリモル）および水（１８ml）を含む第二の溶液
で処理した。混合物を室温で２時間かきまぜてから真空
で濃縮した。残留物を水（３５ml）中に懸濁させ、０．
１ＮＨＣｌを用いてｐＨを５に調節した。固体は溶解
し、次にｐＨが５のとき第二の沈殿が生じた。生成物を
濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、次に真空で乾燥して２．３ｇ
（９２％）の５−エチニルウラシルをうすいベージュ色
の粉末として得た。 微量分析：Ｃ6Ｈ4Ｎ2Ｏ2に対する計算値：Ｃ，５２．９
５；Ｈ，２．９６；Ｎ，２０．５８ 実測値：Ｃ，５２．７９；Ｈ，３．０２；Ｎ，２０．４
４
【００３２】例５ ａ）２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−５−ヨー
ドウリジン 乾いた２５０mlの丸底フラスコに５−ヨードウリジン
（１０ｇ、２７ミリモル、Aldrich）、無水ピリジン
（３０ml）および無水酢酸（３０ml）を入れた。反応物
を窒素雰囲気下室温で３０分かきまぜ、溶媒を真空で除
いた。化合物をトルエン（２×５０ml）で希釈し、トル
エンを真空で除去した。生成物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ
９０：１０（ｖ：ｖ）で溶離する７５ｇのフラッシュク
ロマトグラフィーカラムで精製した。適当なフラクショ
ンを合わせ、濃縮して表題化合物を白色フォームとして
得た。これを次の段階で直接使用した。
【００３３】ｄ）２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチ
ル−５−〔２−（トリメチルシリル）エチニル〕ウリジ
ン 還流コンデンサーを具えた乾燥１リットル丸底フラスコ
にＮ2雰囲気下で段階（ａ）の生成物（２７ミリモ
ル）、乾燥塩化メチレン（２６０ml、Aldrich）および
乾燥トリエチルアミン（２６０ml、ＮａＯＨペレットか
ら新しく蒸留）を入れた。系を排気し、窒素で数回掃気
し、窒素雰囲気下に保持した。次に（トリメチルシリ
ル）アセチレン（１１．６５ml、８２ミリモル、Aldric
h）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（１．５７ｇ、８．２ミリ
モル、Aldrich）およびビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド（１．８５ｇ、２．６ミ
リモル、Aldrich）を加えた。混合物を６０℃の油浴で
３０分加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し
た。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３００ml）中にとり、濾過
し、５％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液
（２×７５ml）、Ｈ2Ｏ（１００ml）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。
【００３４】得られた化合物を５０ｇのシリカゲルに吸
着させ、４００ｇのシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーカラムに充填し、ＣＨＣｌ3で溶離した。生成物
フラクションを合わせ、濃縮して表題化合物を淡黄色フ
ォームとして得た。 収量１３ｇ。 ３００ ＭＨｚ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3δ８．２（ｂｒ
ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．
１１（ｄ，Ｈ１′，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＯＡ
ｃ），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．１１（ｓ，
３Ｈ，ＯＡｃ），０．２２（ｓ，９Ｈ，ＳｉＭｅ3）。
【００３５】ｃ）５−エチニルウリジン 段階（ｂ）の生成物（９．５ｇ、２４ミリモル）をメタ
ノール（２００ml）に溶かし、ナトリウム（０．８ｇ）
およびメタノール（１００ml）を含む溶液で希釈した。
反応物を室温で２時間かきまぜ、次にＤｏｗｅｘ５０Ｗ
−Ｘ８（Ｈ+形）樹脂を用いて中和した。樹脂を濾別
し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して４．
８５ｇのベージュ色固体を得た。この化合物をＨ2Ｏ／
ＭｅＯＨ８５：１５（ｖ：ｖ）で溶離するWaters Prep
５００逆相Ｃ18カラムで精製して１．２ｇの表題生成
物（白色固体）を得た。不純フラクションは再クロマト
グラフィーを行なった。更に１．９４ｇの生成物が得ら
れた。
【００３６】 収率４９％ 計算値：％Ｃ，４９．２５ ％Ｈ，４．４７ ％Ｎ，１０．４４ 実測値：％Ｃ，４９．０７ ％Ｈ，４．５３ ％Ｎ，１０．３２ ２００ ＭＨｚ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）δ１１．６０
（ｂｒ ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．３６（ｓ，Ｈ６，１
Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ Ｈ１′，１
Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ，Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。 下記の例は「活性成分」が５−プロピニルウラシルであ
る医薬品製剤を例示するものである。
【００３７】例６ 錠剤製剤 成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をポビドン溶
液で湿式粒化し、続いて顆粒を乾燥し、ステアリン酸マ
グネシウムを加え、圧縮することにより下記の製剤６
Ａ、６Ｂおよび６Ｃを調製した。
【００３８】
【００３９】
【００４０】 下記製剤６Ｄは混合した成分の直接圧縮により調製し
た。用いた乳糖は直接圧縮型のものである。
【００４１】 下記製剤６Ｅは徐放性錠剤であり、成分（ステアリン酸
マグネシウムを除く）をポビドン溶液で湿式粒化し、続
いて顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを加えて
圧縮することにより調製した。
【００４２】
【００４３】例７ カプセル製剤 未圧縮成分を混合し、２−部分硬質ゼラチンカプセルに
詰めることにより下記製剤７Ａおよび７Ｂを調製した。
【００４４】
【００４５】 Macrogol ４０００（英国薬局方）を融かし、その中に
活性成分を分散させた。次に十分よく混合した融解物を
２−部分硬質ゼラチンカプセルに詰めた。
【００４６】例８ 注射用製剤 活性成分 １０mg 発熱物質を含まない無菌 ピロリン酸塩緩衝液（ｐＨ１０） １０mlとする量 活性成分をピロリン酸塩緩衝液（３５〜４０℃）の大部
分に溶かし、次に所定体積とし、無菌ミクロポアフィル
ターに通して１０mlのこはく色ガラスびん（１型）に濾
過して入れ、無菌のふたとオーバーシールで封じた。
【００４７】 *活性成分は粒子の少なくとも９０％が６３μｍ以下で
ある粉末として使用する。Witepsol Ｈ１５の五分の一
を最高４５℃のスチームジャケット付きパンで融かし
た。活性成分を２００μｍふるいに通してふるい、カッ
ティングヘッドを具えたシルバーソンを用いて、滑らか
な分散系が得られるまで混合しつつ融解基剤へ加えた。
混合物を４５℃に保ちつつ残りのWitepsol Ｈ１５を懸
濁系へ加え、かきまぜて均一な混合物とした。懸濁系全
体２５０μｍステンレス鋼のふるいに通過させ、絶えず
かきまぜながら約４０℃まで放冷した。３８℃から４０
℃の温度で混合物１．８０ｇを適当なプラスチック型に
充填した。坐薬を室温まで放冷した。
【００４８】ウラシルレダクターゼ不活性化の測定 ウシ肝臓から精製したウラシルレダクターゼ（１μＭ）
（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ＥＣ １．
３．１．２）をｐＨ８．０の０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ中３７℃において１００μＭ不活性化物質および５
ｍＭジチオトレイトール（酵素還元体）と３０分インキ
ュベーションした。酵素および不活性化物質を、ｐＨ
８．０のＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に２００μＭ ＮＡＤＰ
Ｈ、２００μＭチミンおよび１ｍＭジチオトレイトール
を含む検定緩衝液で１００倍に希釈した。酵素の速度を
分光光度法で測定した。これら速度をＮＡＤＰＨオキシ
ダーゼ活性に対して補正した。これはＮＡＤＰＨのチミ
ン依存酸化速度の１０％未満であった。酵素の不活性化
％は１００％から残存酵素活性パーセントを差引いた値
に等しい。阻害物質無しでインキュベーションした酵素
はこれら条件下で安定であった。カッコ内の値は、５０
μＭ不活性化物質と酵素とのインキュベーション時間の
関数として部分活性を測定する同様な実験から測定され
た酵素不活性化に対する相対的一次速度定数である。結
果を下に示す。
【００４９】化合物 不活性化％ 5-ニチニルウラシル 100(100) 5-シアノウラシルa 100 (14) 5-プロピニルウラシル 100 (8) 5-ブロモエチニルウラシル 100 (8) 5-（１−クロロビニル）ウラシル 100 (5) 5-ヨードウラシル 100 (4) 5-ブロモビニルウラシル 93 5-（１−ヘキシニル）ウラシルa 90 5-ビニルウラシルa,b 86 5-トリフルオロウラシル 75 5-ブロモウラシル 75 5-(2-ブロモ-1-クロロビニル）ウラシル 68 ａ この誘導体で処理された酵素は検定混合物中で１０
０倍に希釈後徐々に活性を回復するのでこの阻害は可逆
である。 ｂ これらの核酸塩基はウラシルレダクターゼへの添加
に先立ちそれぞれのヌクレオシドを３５ｍＭリン酸カリ
ウム中４０単位／mlのチミジンホスホリラーゼで２０分
処理することによりその場で発生させた。親のヌクレオ
シドは不活性化物質ではなかった。
【００５０】ジドブジン毒性からの保護 雄マウスに１０００mg／kg／日のジドブジンを３０日間
にわたり単独で、または２mg／kg／日の５−エチニルウ
ラシル（５−ＥＵ）投与後１．５時間経ってから経口投
与した。マウスの他の群（ａ）には２mg／kg／日の５−
エチニルウラシル単独を投与し、（ｂ）はジドブジンも
５−エチニルウラシルも受けない対照として用いた。ヘ
マトクリット、ヘモグロビンおよび赤血球のレベルを測
定した。結果は次の通りである：
【００５１】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｃ Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｚ (72)発明者 ライム，サード ジョージ イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケント，ベッケンハム，ラングリィ コ ート（番地なし）ザ ウエルカム ファ ウンデーション リミテッド 気付 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/553 A61K 9/20 A61K 9/48 A61K 31/513 C07D 239/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ５−置換あるいは５，６−ジヒドロ−５
    −置換ウラシル（ここで５−置換基はヨード、ハロ−置
    換Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルキニル、またはハロ−置
    換Ｃ2〜6アルキニルである）であるウラシルレダクター
    ゼ不活性化物質あるいは生体内において該ウラシルレダ
    クターゼ不活性化物質を産生するそのプロドラッグ（但
    し、５−エチニルウラシルを除く）を有効成分として含
    有するウラシルレダクターゼを不活性化するための医薬
    製剤。
  2. 【請求項２】 ５−置換基はＣ2〜6アルキニルである、
    請求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】 ５−置換基はプロピニルである、請求項
    ２記載の製剤。
  4. 【請求項４】 ウラシルレダクターゼ不活性化物質は５
    −プロピニルウラシルである、請求項３記載の製剤。
  5. 【請求項５】 ウラシルレダクターゼ不活性化物質は ５−ブロモエチニルウラシル ５−ヨードウラシル ５−ヘキス−１−イニルウラシルおよび ５−トリフルオロエチルウラシル から選ばれる、請求項１記載の製剤。
  6. 【請求項６】 単位投与形態にある請求項１から５のい
    ずれかに記載の製剤。
  7. 【請求項７】 有効成分を１〜２００mg含有する単位投
    与形態にある請求項６記載の製剤。
  8. 【請求項８】 錠剤またはカプセル剤の形態にある請求
    項６または７記載の製剤。
  9. 【請求項９】 ジドブジン（ＡＺＴ）の細胞毒性副作用
    を減少させるための請求項１から８のいずれかに記載の
    製剤。
  10. 【請求項１０】 ジドブジンまたはその薬学的に許容し
    うる塩もしくはエステルを、ウラシルレダクターゼ不活
    性化物質とともに含有する請求項９記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 ウラシルレダクターゼ不活性化物質
    と、ジドブジンまたはその薬学的に許容しうる塩もしく
    はエステルとを一緒にすることを含む請求項１０記載の
    製剤の製造法。
  12. 【請求項１２】 ウラシルレダクターゼ不活性化物質が
    医薬製剤の形態にある請求項１１記載の製造法。
  13. 【請求項１３】 有効成分として５−プロピニルウラシ
    ルを含有する請求項４記載の医薬製剤の製造法におい
    て、 （イ）対応する５−プロピニルウリジン化合物を処理し
    て５−プロピニルウラシルへの変換を行なうか、あるい
    は （ロ）５−位を脱離基により置換されたウラシル化合物
    をプロピン化合物で処理して脱離基を脱離して５−プロ
    ピニルウラシルを生成せしめ、 （ハ）次いで、５−プロピニルウラシルと薬学的に許容
    し得る担体と混合する、 ことからなる上記方法。
  14. 【請求項１４】 ウラシルレダクターゼ不活性化物質ま
    たはそのプロドラックと、薬学的に許容し得る担体とを
    混合することを含む、請求項１から１０のいずれかに記
    載の医薬製剤の製造法。
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