CN114206841A - Cd73抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文公开了作为CD73抑制剂并且可用于治疗CD73相关疾病或病症的化合物以及包含所述化合物的组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年4月15日提交的国际专利申请号PCT/CN2019/082651的优先权,其全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本公开一般涉及作为CD73抑制剂并且可用于治疗CD73相关疾病或病症的化合物。还提供了包含本公开的化合物的组合物。
背景技术
CD73是一种70-kDa的糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol GPI)锚定蛋白质,其通常在内皮细胞和造血细胞的亚群上表达。CD73通过缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α且暴露于I型干扰素后而被上调。在稳定状态,CD73调节血管屏障功能、限制淋巴细胞迁移至引流淋巴结,且刺激黏膜水合作用(mucosal hydration)。
肿瘤细胞上CD73的表达已在多种类型的癌症中有所报导,包含膀胱癌、白血病、神经胶瘤(glioma)、神经胶母细胞瘤(glioblastoma)、黑色素瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食道癌、前列腺癌和乳腺癌。(Stagg,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107(4):1547–1552)。值得注意的是,CD73的表达与黑色素瘤和乳腺癌中的前转移(prometastatic)表现型有关。
仍需要新的CD73抑制剂。在这方面,本文所提供的化合物满足了此需求。
发明内容
一方面,本文提供式(I)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中Y、Z、X1、X2、X3和R1-R5如本文所述。
另一方面,本文提供了组合物,其包含式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
另一方面,本文提供了试剂盒,其包含式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中,本文提供了药物,其包含式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
另一方面,本文提供了在有需要的个体中治疗由CD73所介导的疾病的方法,其包含对个体施用治疗有效量的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中,疾病是癌症。在一些实施方案中,疾病是膀胱癌、白血病、神经胶瘤、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、肝癌、胃癌、头颈癌或乳腺癌。
另一方面,本文提供了抑制CD73的方法,其包括使CD73与式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐接触。
另一方面,本文提供了在用于治疗的药物的制造中的式(I)化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
另一方面,本文提供了根据本文详述的流程,来制备式(I)化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的方法。
发明详述
本文描述了可抑制CD73的化合物,其包含治疗剂。这些化合物可用于预防和/或治疗本文所述的某些病理状况。
定义
对本文的使用而言,除非另外明确地指出,否则“一”、“一个”等术语的使用是指一或多个。
本文提及“约”的数值或参数包含(和描述)针对那数值或参数本身的实施方案。例如,提及“约X”的描述包含对“X”的描述。
除非另外说明,否则本文所使用的“烷基”是指且包括具有指定碳原子数(即C1-10意味着1至10个碳原子)的饱和直链(即无支链)、或支链单价烃链、或其组合。具体的烷基基团是具有1至20个碳原子(“C1-20烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)、具有6至10个碳原子的烷基(“C6-10烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)的烷基基团。烷基的实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等的基团。
“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
除非另外说明,否则本文所使用的“烯基”是指且包括具有至少一个烯烃不饱和位(即具有至少一个式C=C的部分)且具有指定的碳原子数(即C2-10意味着2至10个碳原子)的不饱和直链(即无支链)、或支链单价烃链、或其组合。烯基基团可具有“顺式”或“反式”的构型,或者具有“E”或“Z”的构型。具体的烯基基团是具有2至20个碳原子(“C2-20烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6-10烯基”)、具有2到8个碳原子(“C2-8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)的那些烯基基团。烯基基团的实例包括但不限于例如乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基等的基团。
除非另外说明,否则本文所使用的“炔基”是指且包括具有至少一个炔属不饱和位(即具有至少一个式C≡C的部分)且具有指定的碳原子数(即C2-C10意味着2至10个碳原子)的不饱和直链(即无支链)、或支链单价烃链、或其组合。具体的炔基基团是具有2至20个碳原子(“C2-20炔基”)、具有6至10个碳原子(“C6-10炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)或具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)的那些炔基基团。炔基的实例包括但不限于例如乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等的基团。
除非另有说明,否则本文所使用的“环烷基”是指且包括具有指定的碳原子数(即C3-10意味着3至10个碳原子)的环状单价非芳香烃结构,其可为完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的,但非芳香族的。环烷基可由一个环例如环己基、或多个环例如金刚烷基所组成。包含一个以上的环的环烷基可为稠合的、螺接的、或桥联的、或其组合。具体的环烷基基团是具有3至12个环碳原子的那些环烷基基团。优选的环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-6环烷基”)、或具有3至4个环碳原子(“C3-4环烷基”)的环状烃。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基等。环烷基可与芳基、杂芳基或杂环基稠合。在一个变体中,具有一个以上的环,其中至少一个环为芳基、杂芳基或杂环基的环烷基基团于非芳香烃环状基团中的原子处连接至母结构。
本文所使用的“芳基”或“Ar”是指具有单一环(例如苯基)或多个缩合环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香碳环基团,其中缩合环可以是或可以不是芳香族的。具体的芳基基团是具有6至14个环碳原子(“C6-14芳基”)的那些芳基基团。芳基基团可与杂芳基、环烷基或杂环基稠合。在一个变体中,具有一个以上的环,其中至少一个环为杂芳基、环烷基或杂环基的芳基基团于芳香碳环基团中的原子处连接至母结构。
本文所使用的“杂芳基”是指具有1至14个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于例如氮、氧和硫的杂原子)的不饱和芳香环状基团。杂芳基可具有单一环(例如吡啶基、呋喃基)或多个缩合环(例如吲哚嗪基、苯并噻吩基),其中缩合环可以是或可以不是芳香族的。具体的杂芳基基团是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至14元环、具有1至8个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至10元环、或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5、6或7元环。在一个变体中,具体的杂芳基基团是具有1至6个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环芳香5、6或7元环。在另一个变体中,具体的杂芳基基团是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环芳香环。杂芳基基团可与芳基、环烷基或杂环基稠合。在一个变体中,具有一个以上的环,其中至少一个环为芳基、环烷基或杂环基的杂芳基基团于具有至少一个环杂原子的芳香环状基团中的原子处连接至母结构。杂芳基基团可在环碳原子或环杂原子处连接至母结构。
本文所使用的“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单一环或多个缩合环,且具有1至14个环碳原子和1至6个环杂原子(例如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和非芳香环状基团。包含一个以上的环的杂环可为稠合的、桥联的或螺接的、或其任何组合,但不包含杂芳基。杂环基基团可独立任选地被一或多个本文所述的取代基取代。具体的杂环基基团是具有1至13个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至14元环、具有1至11个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元环、具有1至9个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元环、具有1至7个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至8元环、或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至6元环。在一个变体中,杂环基包括具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6个环碳原子和1至2、1至3或1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环3、4、5、6或7元环。在另一个变体中,杂环基包括具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环非芳香环。杂环基基团可与芳基、环烷基或杂芳基稠合。在一个变体中,具有一个以上的环,其中至少一个环为芳基、环烷基或杂芳基的杂环基基团于具有至少一个杂原子的非芳香环状基团中的原子处连接至母结构。
“卤”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族系列元素。优选的卤素基团包括氟、氯、溴和碘的基团。卤代烷基是被一或多个卤素取代的烷基基团。残基被一个以上的卤素取代时,可使用与所连接的卤素部分的数量相对应的前缀来表示,例如二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等,指的是以两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的芳基与烷基,其可以是但不一定是相同的卤素;因此4-氯-3-氟苯基是在二卤代芳基的范围内。
“羰基”是指基团C=O。
“酰基”是指-C(=O)R,其中R是脂族基团,优选为C1-6部分。术语“脂族(aliphatic)”是指饱和和不饱和直链、支链或环状烃。脂族基团的实例包括但不限于C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
“氧代”是指部分=O。
除非另外说明,否则“任选取代的”意味着基团可为未被取代的或被列出的一或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代的,其中取代基可相同或不同。在一个实施方案中,任选取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中,任选取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中,任选取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中,任选取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中,任选取代的基团具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5个取代基。在一个实施方案中,任选取代的基团是未被取代的。
除非另外明确地说明,否则本文所使用的“个体”是指哺乳动物,包括但不限于灵长类、人类、牛、马、猫类、犬类或啮齿类。在一个变体中,个体为人。
如本文所使用地,“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。就本公开的目的而言,有益或期望的结果包括但不限于以下一或多项:减少由疾病引起的一种或多种症状、减弱疾病的程度、稳定疾病(例如预防或延缓疾病的恶化)、预防或延缓疾病的扩散、延缓疾病的发生或复发、延缓或减缓疾病的进展、改善疾病状态、提供疾病的缓解(部分或全部)、减少治疗疾病所需要的一或多个其他药物的剂量、增强另一药物的作用、延缓疾病的进展、增加生活质量、和/或延长生存。本公开的方法预期了这些治疗方面中的任一或多者。
如本文所使用地,“有效量”一词是指本文所述的化合物在给定的治疗形式中应有效的这种量。如本领域中所理解的,有效量可为一或多个剂量,即达到期望的治疗终点可能需要的单一剂量或多剂量。可在施用一或多个治疗剂(例如化合物或其药学上可接受的盐)的情况下来考虑有效量,且如果与一或多个其他药剂组合,可以或实现了期望或有益的结果,则可认为以有效量给予了单一试剂。由于化合物的组合作用(例如加成或协同效果),可任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。
“治疗有效量”是指化合物或其盐足以产生期望的治疗结果的量。
如本文所使用地,“单位剂型”是指物理上离散的单位,适合作为单位剂量,每个单位包含配合所需的药物载体的经计算以产生所需的治疗效果的预定量的活性成分。单位剂型可含有单一或组合疗法。
本文所使用的“药学上可接受的”或“药物上可接受的”是指非生物学上或其他方面不期望的材料,例如,此材料可并入施用至患者的药物组合物中,而不会引起任何显著的不期望的生物效应或不会以有害的方式与组合物中所含有的其他任一成分有交互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地已满足毒理学和生产测试的要求标准,和/或被包含于美国食品药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)编写的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)。
“药学上可接受的盐”是保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性且可作为药物或药品施用至个体的盐。这类盐例如包括:(1)酸加成盐,与例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸加成盐;或与如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等有机酸形成的酸加成盐;(2)当存在于母化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代、或是与有机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。可在制造过程中原位制备药学上可接受的盐、或通过以下来制备药学上可接受的盐:使本公开的纯化的化合物以游离酸或碱形式,分别与合适的有机或无机碱或酸反应,并在之后纯化过程分离因此形成的盐。
如本文所使用,“赋形剂”一词是指可用于生产药物或药品(如含有本公开的化合物作为活性成分的片剂)的惰性或非活性物质。术语赋形剂可囊括各种物质,其包括但不限于作为黏合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包囊助剂、乳膏或乳液、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于可咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿式制粒剂的任何物质。黏合剂包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等;包衣剂包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶(gellan gum)、麦芽糖糊精(maltodextrin)、肠溶包衣等。压缩/包囊助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc=“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或单水合物;任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等;崩解剂包括例如交联羧甲纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等;乳膏或乳液包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶(carrageenan)等;润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等。用于可咀嚼片剂的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(单水合物,任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等。悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟乙酸淀粉钠、黄原胶等。甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等;以及湿式制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
本文所使用的术语“前药”是指化合物在施用至使用此化合物的个体之后,通过体内的化学和/或生物过程(例如通过水解和/或酶转化),来提供活性化合物。前药本身可有活性,或者其可为相对无活性,然后转化为更有活性的化合物。本公开涵盖本文所述的化合物的前药。
当部分被指示为被“至少一个”取代基所取代时,这也涵盖了只有一个取代基的公开。
化合物
一方面,提供了式(I)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中:
X1、X2和X3各自独立地为H、-CN、C1-6烷基、-OR’或卤素,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、或C6-14芳基;
Y为-CRY-或N,其中RY为H、C1-6烷基或卤素;
Z为-CRZ-或N,其中RZ为H、C1-6烷基或卤素;
R1为-NR1aR1b或-OR1a,其中R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中所述C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被R6取代,或
R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被R6取代;
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR2a、-SR2a、-NR2aR2b、-OC(O)R2a、-NR2aC(O)R2b、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aS(O)R2b、-NR2aS(O)2R2b、-C(O)NR2aR2b、-C(O)NR2aS(O)2R2b、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被R7取代,且其中:
R2a和R2b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基;
每个R6独立地为氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR6a、-SR6a、-NR6aR6b、-NO2、-C=NH(OR6a)、-C(O)R6a、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6aR6b、-OC(O)NR6aR6b、-NR6aC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-S(O)R6a、-S(O)2R6a、-NR6aS(O)R6b、-C(O)NR6aS(O)R6b、-NR6aS(O)2R6b、-C(O)NR6aS(O)2R6b、-S(O)NR6aR6b、-S(O)2NR6aR6b、-P(O)(OR6a)(OR6b)、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代,且其中:
R6a和R6b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R6a和R6b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
每个R7独立地为氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR7a、-SR7a、-NR7aR7b、-NO2、-C=NH(OR7a)、-C(O)R7a、-OC(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7aR7b、-OC(O)NR7aR7b、-NR7aC(O)R7b、-NR7aC(O)OR7b、-S(O)R7a、-S(O)2R7a、-NR7aS(O)R7b、-C(O)NR7aS(O)R7b、-NR7aS(O)2R7b、-C(O)NR7aS(O)2R7b、-S(O)NR7aR7b、-S(O)2NR7aR7b、-P(O)(OR7a)(OR7b)、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中:
R7a和R7b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R7a和R7b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代。
在一些实施方案中,提供了式(I)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中:
X1、X2和X3各自独立地为H、-CN、C1-6烷基、-OR’或卤素,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、或C6-14芳基;
Y为-CRY-或N,其中RY为H、C1-6烷基或卤素;
Z为-CRZ-或N,其中RZ为H、C1-6烷基或卤素;
R1为-NR1aR1b或-OR1a,其中R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中所述C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被R6取代,或
R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR2a、-SR2a、-NR2aR2b、-OC(O)R2a、-NR2aC(O)R2b、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aS(O)R2b、-NR2aS(O)2R2b、-C(O)NR2aR2b、-C(O)NR2aS(O)2R2b、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被R7取代,且其中:
R2a和R2b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基;
每个R6独立地为氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR6a、-SR6a、-NR6aR6b、-NO2、-C=NH(OR6a)、-C(O)R6a、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6aR6b、-OC(O)NR6aR6b、-NR6aC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-S(O)R6a、-S(O)2R6a、-NR6aS(O)R6b、-C(O)NR6aS(O)R6b、-NR6aS(O)2R6b、-C(O)NR6aS(O)2R6b、-S(O)NR6aR6b、-S(O)2NR6aR6b、-P(O)(OR6a)(OR6b)、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代,且其中:
R6a和R6b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R6a和R6b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
每个R7独立地为氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR7a、-SR7a、-NR7aR7b、-NO2、-C=NH(OR7a)、-C(O)R7a、-OC(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7aR7b、-OC(O)NR7aR7b、-NR7aC(O)R7b、-NR7aC(O)OR7b、-S(O)R7a、-S(O)2R7a、-NR7aS(O)R7b、-C(O)NR7aS(O)R7b、-NR7aS(O)2R7b、-C(O)NR7aS(O)2R7b、-S(O)NR7aR7b、-S(O)2NR7aR7b、-P(O)(OR7a)(OR7b)、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中:
R7a和R7b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R7a和R7b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代。
在一些实施方案中,式(I)的化合物为式(II)、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,
其中Z、Y、X1、X2、X3和R1-R5如本文对式(I)化合物的任何实施方案所定义。
在一些实施方案中,式(I)的化合物为式(III)、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,
其中Z、Y、X1、X2、X3和R1-R5如本文对式(I)化合物的任何实施方案所定义。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,Y为N。在一些实施方案中,Y为-CRY-。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,Z为N。在一些实施方案中,Z为-CRZ-。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,Y为N且Z为-CRZ-。在一些实施方案中,Y为-CRY-且Z为N。在一些实施方案中,Y为-CRY-且Z为-CRZ-。
在一些实施方案中,式(II)的化合物为式(IV)、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,
其中X1、X2、X3、RY、RZ和R1-R5如本文对式(I)化合物的任何实施方案所定义。
在一些实施方案中,式(III)的化合物为式(V)、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,
其中X1、X2、X3、RY、RZ和R1-R5如本文对式(I)化合物的任何实施方案所定义。
在一些实施方案中,式(I)的化合物为以下提供的任一式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R3为H。在一些实施方案中,R3为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,R3为C2-6烯基,例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些实施方案中,R3为C2-6炔基,例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些实施方案中,R3为C3-12环烷基。在一些实施方案中,R3为C3-6环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中,R3为C6-14芳基,例如苯基或萘基。在一些实施方案中,R3为苯基。在一些实施方案中,R3为5至10元杂芳基。在一些实施方案中,R3为5或6元杂芳基,例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方案中,R3为3至12元杂环基。在一些实施方案中,R3为5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R4为H。在一些实施方案中,R4为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,R4为C2-6烯基,例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些实施方案中,R4为C2-6炔基,例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些实施方案中,R4为C3-12环烷基。在一些实施方案中,R4为C3-6环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中,R4为C6-14芳基,例如苯基或萘基。在一些实施方案中,R4为苯基。在一些实施方案中,R4为5至10元杂芳基。在一些实施方案中,R4为5或6元杂芳基,例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方案中,R4为3至12元杂环基。在一些实施方案中,R4为5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R5为H。在一些实施方案中,R5为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,R5为C2-6烯基,例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些实施方案中,R5为C2-6炔基,例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些实施方案中,R5为C3-12环烷基。在一些实施方案中,R5为C3-6环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中,R5为C6-14芳基,例如苯基或萘基。在一些实施方案中,R5为苯基。在一些实施方案中,R5为5至10元杂芳基。在一些实施方案中,R5为5或6元杂芳基,例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方案中,R5为3至12元杂环基。在一些实施方案中,R5为5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R3为H;R4为H;且R5为H。
在一些实施方案中,式(I)的化合物为以下提供的任一式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,RY为H。在一些实施方案中,RY为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,RY为卤素,例如氟、氯或溴。在一些实施方案中,RY为H或C1-6烷基。在一些实施方案中,RY为H或卤素。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,RZ为H。在一些实施方案中,RZ为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,RZ为卤素,例如氟、氯或溴。在一些实施方案中,RZ为氯。在一些实施方案中,RZ为H或C1-6烷基。在一些实施方案中,RZ为H或卤素。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,RY为H且RZ为H或卤素。在一些实施方案中,RY为H且RZ为H。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,X1为H。在一些实施方案中,X1为-CN。在一些实施方案中,X1为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,X1为-OR’,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基。在一些实施方案中,X1为-OH。在一些实施方案中,X1为卤素,例如氟、氯或溴。在一些实施方案中,X1为H或-OR’,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基。在一些实施方案中,X1为H或卤素。在一些实施方案中,X1为H或-OH。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,X2为H。在一些实施方案中,X2为-CN。在一些实施方案中,X2为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,X2为-OR’,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基。在一些实施方案中,X2为-OH。在一些实施方案中,X2为卤素,例如氟、氯或溴。在一些实施方案中,X2为氟。在一些实施方案中,X2为H或-OR’,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基。在一些实施方案中,X2为H、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中,X2为H、氟或甲基。在一些实施方案中,X2为氟。在一些实施方案中,X2为甲基。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,X1为H或-OR’,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基;且X2为H、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中,X1为H或-OH;且X2为H、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中,X1为H或-OH;且X2为H、氟或甲基。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,X3为H。在一些实施方案中,X3为-CN。在一些实施方案中,X3为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,X3为-OR’,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基。在一些实施方案中,X3为-OH。在一些实施方案中,X3为卤素,例如氟、氯或溴。在一些实施方案中,X3为H或-CN。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,X1为H或-OR’,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基;X2为H、卤素或C1-6烷基;且X3为H或-CN。在一些实施方案中,X1为H或-OH;X2为H、卤素或C1-6烷基;且X3为H或-CN。在一些实施方案中,X1为H或-OH;X2为H、氟或甲基;且X3为H或-CN。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R1为–NR1aR1b。在一些实施方案中,R1为–OR1a。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R1a为H。在一些实施方案中,R1a为任选地被R6取代的C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1a为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,R1a为任选地被R6取代的C3-12环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1a为未被取代的C3-12环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中,R1a为任选被R6取代的C6-14芳基,例如苯基或萘基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1a为未被取代的C6-14芳基,例如苯基或萘基。在一些实施方案中,R1a为任选地被R6取代的苯基。在一些实施方案中,R1a是苯基。在一些实施方案中,R1a为任选地被R6取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中,R1a为任选地被R6取代的5或6元杂芳基,例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1a为未被取代的5或6元杂芳基,例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方案中,R1a为任选地被R6取代的3至12元杂环基。在一些实施方案中,R1a为任选地被R6取代的5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1a为未被取代的5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一些实施方案中,R1a为C1-6烷基、C3-12环烷基或3至12元杂环基,其中每一个独立任选地被R6取代。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R6为-OR6a、C3-6环烷基、3至12元杂环基或C6-14芳基,其中R6的C3-6环烷基、3至12元杂环基和C6-14芳基各自独立任选地被卤素或羟基取代,且其中R6a为H或C1-6烷基。在一些实施方案中,R6为-OR6a,其中R6a为H或C1-6烷基。在一些实施方案中,R6为-OH或甲氧基。在一些实施方案中,R6为任选地被卤素取代的C3-6环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中每一个独立任选地被卤素取代。在一些实施方案中,R6为C3-6环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中,R6为任选地被卤素取代的3至12元杂环基。在一些实施方案中,R6为任选地被卤素取代的5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基,其中每一个独立任选地被卤素取代。在一些实施方案中,R6为未被取代的5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一些实施方案中,R6为未被取代的C6-14芳基,例如苯基或萘基。在一些实施方案中,R6为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中,R6为苯基。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R1a为 在一些实施方案中,R1a为 在一些实施方案中,R1a为 在一些实施方案中,R1a为在一些实施方案中,R1a为
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R1b为H。在一些实施方案中,R1b为任选地被R6取代的C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1b为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,R1b为任选地被R6取代的C3-12环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1b为未被取代的C3-12环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中,R1b为任选地被R6取代的C6-14芳基,例如苯基或萘基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1b为未被取代的C6-14芳基,例如苯基或萘基。在一些实施方案中,R1b为任选地被R6取代的苯基。在一些实施方案中,R1b是苯基。在一些实施方案中,R1b为任选地被R6取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中,R1b为任选地被R6取代的5或6元杂芳基,例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1b为未被取代的5或6元杂芳基,例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方案中,R1b为任选地被R6取代的3至12元杂环基。在一些实施方案中,R1b为任选地被R6取代的5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基,其中每一个独立任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1b为未被取代的5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一些实施方案中,R1b为H或C1-6烷基。在一些实施方案中,R1b为H或甲基。
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代。在一些实施方案中,R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成未被取代的3至12元杂环基。在一些实施方案中,R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R6取代的3至12元杂环基。在一些实施方案中,R1a和R1b与它们所连接形成的氮原子一起形成在一些实施方案中,R1a和R1b与它们所连接形成的氮原子一起形成每个任选地被R6取代。在一些实施方案中,R1a和R1b与它们所连接形成的氮原子一起形成
在式(I)的化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的一些实施方案中,R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR2a、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C6-14芳基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基,其中每一个独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基,其中每一个独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的C2-6烯基,例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基,其中每一个独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为C2-6烯基,例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的C2-6炔基,例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基,其中每一个独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为C2-6炔基,例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些实施方案中,R2为卤素,例如氟、氯或溴。在一些实施方案中,R2为氯。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的C3-12环烷基。在一些实施方案,R2为任选地被R7取代的C3-6环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中每一个独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为未被取代的C3-6环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的C6-14芳基,例如苯基或萘基,其中每一个独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为未被取代的C6-14芳基,例如苯基或萘基。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的苯基。在一些实施方案中,R2是苯基。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的5或6元杂芳基,例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基,其中每一个独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为未被取代的5或6元杂芳基,例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的3至12元杂环基。在一些实施方案中,R2为任选地被R7取代的5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基,其中每一个独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为未被取代的5或6元杂环基,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一些实施方案中,R2为H、卤素、C1-6烷基或C2-6烯基,其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为H、卤素、C1-6烷基或C2-6烯基。在一些实施方案中,R2为H、氯、–CH3、–CH2CH3或-CH=CH2。在一些实施方案中,R2为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6烯基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-6烯基各自独立任选地被R7取代。在一些实施方案中,R2为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6烯基。在一些实施方案中,R2为H、氯、–CH3、–CH2CH3、环丙基或-CH=CH2。
在本文的描述中,应理解的是,部分的每个描述、变体、实施方案或方面可与其他部分的每个描述、变体、实施方案或方面组合,就如同描述的各个和每一个组合均被具体且单独地列出一样。例如,本文所提供的关于式(I)的R1的每个描述、变体、实施方案或方面可与Y、Z、X1、X2、X3和R1-R5的每个描述、变体、实施方案或方面组合,就如同各个和每一个组合均被具体且单独地列出一样。还应理解的是,当式(I)的所有描述、变体、实施方案或方面在适用的时候,同等地适用于本文详述的其他式且被同等地描述,就如同所有式各个和每一个描述、变体、实施方案或方面均被分别且单独地列出一样。例如,在式(I)或任何相关式或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐的化合物可适用的一些实施方案中,Y为-CRY-,其中RY为H;Z为-CRZ-,其中RZ为H或卤素;X1为-OH或H;X2为H、卤素或C1-6烷基;X3为H或-CN;R1a为C1-6烷基、C3-12环烷基或3至12元杂环基,其中每一个独立任选地被R6取代,其中R6是-OR6a、C3-6环烷基、3至12元杂环基或C6-14芳基,其中R6的C3-6环烷基、3至12元杂环基和C6-14芳基各自独立任选地被卤素或羟基取代,且其中R6a为H或C1-6烷基;R1b为H或C1-6烷基、或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基;R2为H、卤素、C1-6烷基或C2-6烯基,其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自独立任选地被R7取代;R3为H;R4为H;且R5为H。
在一些实施方案中,提供选自表1中的化合物的化合物、或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐。在一些实施方案中,提供选自表1中的化合物的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中,提供选自表1中的化合物的化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,提供选自表1中的化合物的化合物。尽管表1中描述的某些化合物以具体的立体异构体和/或以非立体化学形式呈现,但应理解的是,本文描述了表1的化合物中的任一者的任何或所有立体化学形式,其包含任何对映异构体或非对映异构体形式,以及任何互变异构体或其他形式。
表1
还提供了本文所指的化合物的盐,例如药学上可接受的盐。本公开还包含所述化合物的任何或所有立体化学形式,其包含任何对映异构体或非对映异构体形式,以及任何互变异构体或其他形式。因此,如果描述了给定的化合物的特定立体化学形式,例如特定对映异构体形式或非对映异构体形式,则应理解的是,本文描述了相同化合物的任一者的任何或所有立体化学形式,其包含任何对映异构体或非对映异构体形式,以及任何互变异构体或其他形式。在本文所述的任何化合物可能存在互变异构体形式的情况下,即使可能仅明确地描写一或一些互变异构体形式,也意图包含各个和每一个互变异构体形式。具体描写的互变异构体形式可以是或可以不是溶液中或根据本文所述方法使用时的主要形式。
本公开还意图包含本文所述的化合物的同位素标记和/或富含同位素形式。本文的化合物可在构成此类化合物的一或多个原子处含有不自然比例的原子同位素。在一些实施方案中,化合物被同位素标记,例如本文所述的式(I)的同位素标记的化合物或其变体,其中一或多个原子的一部分被相同元素的同位素取代。可并入本文所述化合物的示例性同位素包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素,例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H和14C)在化合物或基体组织(substrate tissue)分布研究中是有用的。并入较重的同位素例如氘(2H)可提供由更高的代谢稳定性例如体内半衰期的增加或剂量要求降低所产生的某些治疗优势,因此在某些情况下可能是优选的。通常可通过本领域技术人员已知的标准方法和技术、或通过类似于所附实施方案中描述的那些流程,使用适当的同位素标记试剂代替相对应的未标记试剂,来制备本文所述的同位素标记的化合物。
本公开还包含所述的化合物的任一者的任何或所有代谢物。代谢物可包括通过所述的化合物的任一者的生物转化而产生的任何化学物种,例如化合物的代谢的中间体和产物,例如在施用至人类之后于体内产生的。
还预期了本文所提供的化合物的溶剂合物和/或多晶型物或其盐。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的溶剂,且常常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物,或当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同结晶堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和/或溶解度。各种因素例如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可使得单一晶体形式为主。
本文详述的化合物一方面可为纯化形式,且本文详述了包含纯化形式的化合物的组合物。提供了包含本文详述的化合物或其盐的组合物,例如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中,含有本文详述的化合物或其盐的组合物为基本上纯的形式。除非另外说明,否则“基本上纯的”是指含有不超过35%的杂质的组合物,其中杂质是指除了包括组合物的大部分的化合物以外的化合物或其盐。在一些实施方案中,提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物,其中组合物含有不超过25%、20%、15%、10%或5%的杂质。在一些实施方案中,提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物,其中组合物含有不超过3%、2%、1%或0.5%的杂质。
提供了在合适的容器中包含本文所述的化合物或其盐或溶剂合物的制品。容器可为小瓶、广口瓶、安瓿、预装注射器、静脉注射袋等。
优选地,本文详述的化合物是口服生物可利用的。然而,化合物还可配制成用于肠胃外(例如静脉内)施用。
通过将作为活性成分的一或多种化合物与本领域中已知的药学上可接受的载体组合,本文所述的一或多种化合物可用于药物的制备。取决于药物的治疗形式,载体可为各种形式。在一个变体中,药物的制造是用于本文所公开的任一方法中,例如用于治疗癌症。
药物组合物和制剂
本公开涵盖本文详述的化合物的任一者的药物组合物。因此,本公开包括包含本文详述的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。一方面,药学上可接受的盐是酸加成盐,例如与无机或有机酸形成的盐。药物组合物可采用适合口服、经颊、肠胃外、经鼻、局部或直肠施用的形式或适合通过吸入施用的形式。
本文详述的化合物一方面可为纯化形式,且本文详述了包含纯化形式的化合物的组合物。提供了包含本文详述的化合物或其盐的组合物,例如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中,含有本文详述的化合物或其盐的组合物为基本上纯的形式。
在一个变体中,本文的化合物为制备用于施用至个体的合成化合物。在另一个变体中,提供了含有基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变体中,本公开涵盖包含本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个变体中,提供了施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物方法适合本文详述的任何化合物或其形式。
本文详述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐可配制用于任何可用的递送途径,其包括口服、黏膜(例如经鼻、舌下、阴道、经颊或直肠))、肠胃外(例如肌肉内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。化合物或其盐可与合适的载体一起配制,以提供包括但不限于片剂、囊片、胶囊(例如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、口含片(troches)、锭剂、胶剂、分散剂、栓剂、软膏剂、泥敷剂(cataplasm)(湿敷药物(poultices))、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、悬浮剂(如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂的递送形式。
本文详述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐可用于通过组合作为活性成分的一或多种化合物或其盐以及例如上述那些的药学上可接受的载体的制剂(例如药物制剂)的制备中。取决于系统的治疗形式(例如,经皮贴剂对口服片剂),载体可为各种形式。此外,药物制剂可含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染剂、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含化合物的制剂还可含有其它有价值的治疗特性的物质。可通过已知的药物方法来制备药物制剂。合适的制剂可在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Philadelphia,PA,20thed.(2000)中找到,其通过引用并入本文。
可以通常可接受的口服组合物的形式例如片剂、包衣片剂和硬或软壳凝胶胶囊、乳液或悬浮液的形式,将本文详述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐施用至个体。可用于制备这类组合物的载体的实例为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸盐或其盐等。用于具有软壳的凝胶胶囊的可接受的载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外,药物制剂可含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染剂、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
可以所述的任何剂型,将本文所述的任何化合物配制成片剂,例如,可将本文所述的化合物或其盐配制成10mg的片剂。
还描述了包含本文所提供的化合物的组合物。在一个变体中,组合物包含化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个变体中,提供了基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中,组合物作为人类或兽用药物。在一些实施方案中,组合物用于本文所述的方法中。在一些实施方案中,组合物用于治疗本文所述的疾病或障碍。
使用方法
本文详述的化合物和组合物,例如含有本文提供的任何式的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物可用于本文所提供的施用和治疗方法中。化合物和组合物还可用于体外方法中,例如将化合物或组合物施用至细胞,以进行筛选和/或以执行质量控制测定的体外方法。
本文提供在有需要的个体中治疗疾病或障碍的方法,其包括施用本文所述的化合物或其任何实施方案、变体或方面或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,根据本文所述的剂量和/或施用方法,将化合物、其药学上可接受的盐或组合物施用至个体。
本文详述的化合物和组合物可抑制CD73的活性。例如,通过将抑制量的本公开的化合物施用至细胞、个体或患者,本公开的化合物可用于抑制细胞中或需要抑制酶的个体或患者中的CD73的活性。
本文详述的化合物和组合物于癌症的治疗中是有用的。癌症的实例包括但不限于膀胱癌、白血病、神经胶瘤、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、肝癌、胃癌、头颈癌和乳腺癌。
本文详述的化合物和组合物于免疫相关疾病的治疗中是有用的。术语“免疫相关疾病”是指免疫系统的成分所引起、介导或以其他方式导致发病的疾病。还包括免疫反应的刺激或干预对疾病的进展有改善效果的疾病。免疫相关疾病的实例包括但不限于免疫介导的发炎性疾病、非免疫介导的发炎性疾病、传染性疾病、免疫缺陷性疾病和肿瘤形成(neoplasia)等。
组合
在某些方面中,本文所述的化合物或组合物与一或多种可治疗疾病的另外的药物试剂组合施用至个体,以治疗此疾病。例如,在一些实施方案中,将有效量的式(I)化合物或任何相关式、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐与一或多种另外的治疗药剂组合施用至个体,以治疗例如癌症的疾病。在一些实施方案中,另外的治疗药剂包含检查点抑制剂。在一些实施方案中,检查点抑制剂包含细胞毒性T淋巴球相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂。在一些实施方案中,检查点抑制剂包含CTLA-4抑制剂,例如伊匹单抗(ipilimumab)。在一些实施方案中,检查点抑制剂包含PD-1抑制剂,例如尼古鲁单抗(nivolumab)或派姆单抗(pembrolizumab)。在一些实施方案中,检查点抑制剂包含PD-L1抑制剂,例如阿特珠单抗(atezolizumab)。
剂量和施用方法
施用至个体(例如人类)的化合物的剂量可随特定化合物或其盐、施用方法和所治疗的特定疾病(例如癌症的类型和阶段)而变化。在一些实施方案中,化合物或其盐的量是治疗有效量。
一方面,化合物的有效量可在约0.01和约100mg/kg之间的剂量。考虑到常规因素例如施用或递送药物的模式或途径、试剂的药物动力学、要治疗的疾病的严重度和病程、受试者的健康状况、条件和体重,可通过常规方法,例如建模、剂量递增或临床试验,来确定本公开化合物的有效量或剂量。示例性剂量为每天约0.7mg至7g、或每天约7mg至350mg、或每天约350mg至1.75g、或每天约1.75至7g。
一方面,本文提供的任何方法包括对个体施用含有有效量的本文提供的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
可根据有效的给药方案,将本文提供的化合物或组合物施用至个体一段期望的时间或持续时间,例如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少大约6个月、或至少大约12个月或更长时间,在某些变体中可能会持续个体的一生。在一个变体中,按每日或间歇的时间表施用化合物。可连续(例如至少每天一次)施用化合物至个体一段时间。给药频率也可小于每天一次,例如约每周一次的给药。给药频率可多于每天一次,例如每天两次或三次。给药频率也可为间歇的,包括“药物假期(drug holiday)”(例如,每天给药一次持续7天,然后7天不给药,在任何14天的时间段内重复,例如约2个月、约4个月、约6个月或更长)。任何给药频率均可采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
制品和试剂盒
本公开进一步提供了在合适的包装中包含本文所述的化合物或其盐、本文所述的组合物、或本文所述的一或多个单位剂量的制品。在某些实施方案中,制品用于本文所述的任何方法中。合适的包装是本领域已知的,且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、广口瓶、软包装等。制品进一步可被灭菌和/或密封。
本公开进一步提供了用于执行本公开的方法的试剂盒,其包含一或多种本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的组合物。试剂盒可采用本文公开的任何化合物。在一个变体中,试剂盒采用本文所述的化合物或其盐。试剂盒可用于本文所述的任何一或多种用途,因此可含有用于治疗任何疾病或本文所述的疾病,例如用于治疗癌症的说明书。
试剂盒通常包含合适的包装。试剂盒可包含一或多个包含本文所述的任何化合物的容器。可将各成分(如果多于一种成分)包装在单独的容器中,或在交叉反应和保质期允许的情况下,可将一些成分组合在一容器中。
试剂盒可为单位剂型、大量包装(例如多剂量包装)或次单位剂量。例如,可提供试剂盒,其含有足够剂量的本文公开的化合物和/或对本文详述的疾病有用的另外的药物活性化合物,以提供对个体的有效治疗持续延长的时段,例如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长的任何时间。试剂盒还可包含多个单位剂量的化合物和使用说明书,且以足以在药房(例如医院药房和配药房)中储存和使用的量包装。
试剂盒可任选地包含一组有关本公开方法的成分的用途的说明书,通常为书面说明书,尽管含有说明书的电子存储媒介(例如磁碟或光碟)也是可接受的。随试剂盒所附的说明书通常包含有关成分及其对个体给药的信息。
实施方案1.式(I)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中:
X1、X2和X3各自独立地为H、-CN、C1-6烷基、-OR’或卤素,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、或C6-14芳基;
Y为-CRY-或N,其中RY为H、C1-6烷基或卤素;
Z为-CRZ-或N,其中RZ为H、C1-6烷基或卤素;
R1为-NR1aR1b或-OR1a,其中R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中所述C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被R6取代,或
R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,所述3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR2a、-SR2a、-NR2aR2b、-OC(O)R2a、-NR2aC(O)R2b、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aS(O)R2b、-NR2aS(O)2R2b、-C(O)NR2aR2b、-C(O)NR2aS(O)2R2b、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被R7取代,且其中:
R2a和R2b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基;
每个R6独立地为氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR6a、-SR6a、-NR6aR6b、-NO2、-C=NH(OR6a)、-C(O)R6a、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6aR6b、-OC(O)NR6aR6b、-NR6aC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-S(O)R6a、-S(O)2R6a、-NR6aS(O)R6b、-C(O)NR6aS(O)R6b、-NR6aS(O)2R6b、-C(O)NR6aS(O)2R6b、-S(O)NR6aR6b、-S(O)2NR6aR6b、-P(O)(OR6a)(OR6b)、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代,且其中:
R6a和R6b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R6a和R6b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
每个R7独立地为氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR7a、-SR7a、-NR7aR7b、-NO2、-C=NH(OR7a)、-C(O)R7a、-OC(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7aR7b、-OC(O)NR7aR7b、-NR7aC(O)R7b、-NR7aC(O)OR7b、-S(O)R7a、-S(O)2R7a、-NR7aS(O)R7b、-C(O)NR7aS(O)R7b、-NR7aS(O)2R7b、-C(O)NR7aS(O)2R7b、-S(O)NR7aR7b、-S(O)2NR7aR7b、-P(O)(OR7a)(OR7b)、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中:
R7a和R7b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R7a和R7b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,所述3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代。
实施方案2.实施方案1所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中所述化合物为式(II):
实施方案3.实施方案1所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中所述化合物为式(III):
实施方案4.实施方案1-3中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中Y为-CRY-。
实施方案5.实施方案1-4中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中RY为H。
实施方案6.实施方案1-5中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中Z为-CRZ-。
实施方案7.实施方案1-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中RZ为H或卤素。
实施方案8.实施方案1-7中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中X1为H或-OH。
实施方案9.实施方案1-8中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中X2为H、卤素或C1-6烷基。
实施方案10.实施方案1-9中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中X3为H或-CN。
实施方案11.实施方案1-10中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1为–NR1aR1b。
实施方案12.实施方案1-10中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1为–OR1a。
实施方案13.实施方案1-12中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1a为C1-6烷基、C3-12环烷基或3至12元杂环基,其中每一个独立任选地被R6取代。
实施方案14.实施方案1-13中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R6为-OR6a、C3-6环烷基、3至12元杂环基或C6-14芳基,且R6的所述C3-6环烷基、3至12元杂环基和C6-14芳基各自独立任选地被卤素或羟基取代,且其中R6a为H或C1-6烷基。
实施方案16.实施方案1-11和13-15中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1b为H或C1-6烷基。
实施方案17.实施方案1-11中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基。
实施方案19.实施方案1-18中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R2为H、卤素、C1-6烷基或C2-6烯基,其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自独立任选地被R7取代。
实施方案20.实施方案1-19中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R2为H、氯、-CH3、-CH2CH3或-CH=CH2。
实施方案21.实施方案1-20中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R3为H。
实施方案22.实施方案1-21中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R4为H。
实施方案23.实施方案1-22中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R5为H。
实施方案24.选自表1中的化合物,或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
实施方案25.药物组合物,其包括至少一种根据实施方案1-24中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其任选地进一步包括药学上可接受的赋形剂。
实施方案26.试剂盒,其包含至少一种根据实施方案1-24中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
实施方案27.在有需要的个体中治疗由CD73介导的疾病的方法,其包括向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案1-24中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
实施方案28.实施方案27所述的方法,其中所述疾病为癌症。
实施方案29.抑制CD73的方法,包括使CD73与根据实施方案1-24中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐接触。
实施方案30.实施方案1-24中任一项的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
通用的合成方法
可通过如以下一般描述并在下文的实施例中(例如在以下实施例中提供的流程)更具体地描述的许多过程来制备本公开的化合物。在之后的过程描述中,当符号用于所描绘的式中时,应将其理解为代表以上有关于本文的式所述的那些基团。
当期望获得化合物的特定对映异构体时,这可使用任何合适的常规分离或拆分对映异构体的流程,从对应的对映异构体混合物中来完成。因此,例如可通过对映异构体例如外消旋体和适当的手性化合物的混合物的反应来制备非对映异构体衍生物。然后可通过任何方便的方法,例如通过结晶,来分离非对映异构体,且回收期望的对映异构体。在另一拆分过程中,可以使用手性高效液相色谱来分离外消旋体。或者,若有需要,可通过在所述过程之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
在期望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下,色谱法、再结晶和其他常规分离流程也可与中间体或最终产物一起使用。
还预期了本文所提供的化合物的溶剂合物和/或多晶型物或其盐。溶剂合物含化学计量或非化学计量的溶剂,且常常在结晶过程的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物,或当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同结晶堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和/或溶解度。各种因素例如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可使得单一晶体形式为主。
在期望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下,色谱法、再结晶和其他常规分离流程也可与中间体或最终产物一起使用。
在以下流程中描绘了根据本公开制备化合物的一般方法;其中PG为保护基;X1、X2、X3、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文所详述。
如流程1所示,本发明的一些化合物可以由1制备。一般结构1的化合物可商购或可通过文献中所述的方法制备。例如,其中Y=Z=CH的化合物可以根据Journal of NaturalProducts,51,343,(1988)中给出的过程合成。其中Y=CH和Z=C-F的化合物可以按照PCT国际申请(2012),WO 2012058671中给出的过程合成。化合物1,其中Y=N和Z=CH的合成描述在例如Bioorg.Med.Chem.Lett.,23,2663,(2013)中。化合物1可通过与SOCl2、PCl5或POCl3反应转化为二氯化合物。一种合适的碱,例如PHNMe2可在反应过程中加入。可能需要升高的温度来进行反应。化合物3可以通过2与甲醇钠反应由2制备。3可以用有机金属化合物处理,得到金属化物质4。这可以例如用n-BuLi,sec-BuLi或tert-BuLi或用MemgBr和IPrMgBr在溶剂如二乙醚、二甲氧基乙烷或THF中完成。有机金属物质4可以加入到经过适当保护的内酯5中,得到6。合适的保护基团(PG)是本领域技术人员已知的,并且描述于例如“Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,Inc.,2014.中。
方案1
6可以通过本领域技术人员通常已知的方法转化为7。例如,如果X3=H,Et3SiH在路易斯酸如BF3·OEt2存在下完成该转换。7到8的脱甲基可以例如通过在AcOH中的NaI来完成。如上所述,8可通过与例如SOCl2、PCl5或POCl3反应转化为氯代衍生物9。9可以在碱如氢化钠的存在下,在溶剂如THF中与醇反应得到10,其中R1=-OR1A。可选择地,9可以在碱例如Et3N或DIEA等的存在下在溶剂如THF或EtOH中与伯胺或仲胺反应得到10,其中R1=-NR1AR1b。10可以通过下面各个实施例中描述的方法转化为11。11可以被脱保护以得到Int-1。脱保护将通过本领域技术人员已知并且还在Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,Inc.,2014中描述的方法来实现。例如,如果保护基是苄基醚(PG=Bn),则在催化剂如碳上的Pd或在DCM中的BCl3存在下的氢将实现去保护。如果保护基团是甲硅烷基醚,则例如可以通过使用THF中的Bu4HF完成去保护。许多其它保护基团和除去它们的方法是本领域技术人员已知的。
方案2
方案2显示了化合物10的另一种合成。化合物12可以通过2与1当量甲醇钠反应由2制备。12可以用有机金属化合物处理,得到金属化物质4。。这可以例如用n-BuLi,sec-BuLi或tert-BuLi或用MeMgBr和iPrMgBr在溶剂如二乙醚、二甲氧基乙烷或THF中完成。有机金属物质4可以加入到适当保护的内酯5中,得到14。14可以通过本领域技术人员通常已知的方法转化为10。例如,如果X3=H,Et3SiH在路易斯酸如BF3·OEt2存在下完成该转换。如果X3=CN,Et3SiCN在路易斯酸如BF3存在下可以使用。向其中X3=Me的10的转化可以通过例如使用AlMe3在合适的溶剂如甲苯中来实现。
式15a和15b的化合物可根据方案3中所述的步骤制备。例如,Int-1与亚甲基双(二氯膦)反应,然后用合适的碱例如TEAC水解,可以提供15a。或者,Int-1与亚甲基双(膦酸)或合适的亚甲基双(膦酸)酯在偶联试剂如DCC存在下的反应将提供15b。Int-1也可以通过本领域技术人员已知的方法转化为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯(16)。16与亚甲基双(膦酸)或合适的亚甲基双(膦酸)酯在偶联剂如DCC存在下的反应将提供15b,该15b可使用酸如甲酸或乙酸水解成15。
方案3
下面的方案4举例说明了一般结构24的化合物的合成。简而言之,膦酸二叔丁酯(17)在碱如NaH或BuLi的存在下,在合适的溶剂中用MeI烷基化以得到18。用碱例如LDA对18进行去质子化,然后与1-氯-N,N,N',N'-四异丙基磷酰二胺(3)反应,得到化合物19。其中一个二异丙基氨基可以被醇(R-OH)或水(R=H)取代,得到20。在偶联试剂如DCI存在下,在合适的溶剂如ACN中,20与醇21的反应将提供22。22可以被有机过氧化物例如叔丁基氢过氧化物氧化成23。在酸性条件下水解23的叔丁酯基团并除去保护基团PG将得到24。合适的保护基团(PG)是本领域技术人员已知的,它们的引入和除去描述于例如Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,Inc.,2014中。
方案4
在一些实施方案中,本发明的化合物,例如表1中给出的式的化合物,是根据方案1-4,实施例S1-S46中概述的一般路线之一或通过本领域技术人员通常已知的方法合成的。
实施例
应理解的是,本公开仅通过实例的方式制得,且本领域技术人员可在部分的组合和排列上进行多种改变而不背离本公开的精神和范围。
所描述的实施例中的化学反应可轻易地调整,以制备与本文公开的那些不同的许多其他化合物,且制备本公开的化合物的替代方法被认为在本公开的范围内。可通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰,例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除所述试剂之外,本领域已知的其他合适的试剂,或对反应条件、试剂和起始原料进行常规修饰,来成功地执行根据本公开的非示例性化合物的合成。或者,本文所公开或本领域已知的其他反应将被认为具有制备本公开的其他化合物的适用性。
本文可使用以下缩写:
实施例S1
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:向在氧氯化磷(100mL)中的7-溴喹唑啉-2,4-二醇(20g,83mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(20.1g,166mmol)。将反应混合物回流4小时。减压去除溶剂,将残余物小心地滴入冰水中直到氧氯化磷完全淬灭,然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。浓缩合并的有机相,并通过硅胶柱色谱(PE/EA=5:1)来纯化以得到白色固体的7-溴-2,4-二氯喹唑啉(17.36g,75.5%产率)。质谱(ESI)m/z=277(M+1)。
步骤B:向在MeOH(300mL)中的2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(17.36g,63mmol)溶液添加甲醇钠(20.40g,378mmol)。将反应混合物回流4小时。过滤混合物,减压浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱(PE/EA=4:1)来纯化残余物,以得到白色固体的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(14.13g,79.4%产率)。质谱(ESI)m/z=269(M+1)。
步骤C:在氮气氛围下于-78℃,向在200mL无水THF中的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(14.13g,53mmol)的溶液小心逐滴添加正丁基锂(n-BuLi)(2.4M,28.5mL,69mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌30分钟,然后在30分钟内逐滴添加在40mL无水THF中的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-酮(22.05g,53mmol)的溶液。在-78℃搅拌反应混合物2h,然后在-30℃搅拌2h。用冷饱和NH4Cl水溶液淬灭后,用EA萃取混合物,用无水Na2SO4干燥有机层、过滤,且减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(PE/EA=3:1)纯化干燥的粗产物以得到浅黄色固体的(2S,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)氧杂环戊烷-2-醇(21.4g,66.7%产率)。质谱(ESI)m/z=609(M+1)。
步骤D:在氮气下将(2S,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)氧杂环戊烷-2-醇(21.4g,35mmol)溶于200mL无水CH2Cl2中,并在-78℃搅拌。向此混合物逐滴添加三乙基硅烷(16.33g,140mmol),然后添加三氟化硼二乙基醚(48%,41.4g,140mmol)。在-78℃搅拌反应混合物过夜,且使其温热至室温。用饱和NaHCO3水溶液淬灭后,用无水Na2SO4干燥有机层、过滤,并在真空中将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱(PE/EA=5:1)来纯化残余物以得到为淡黄色固体的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二甲氧基喹唑啉(18.75g,90%产率)。质谱(ESI)m/z=593(M+1)。
步骤E:在60℃将在AcOH(200mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二甲氧基喹唑啉(18.75g,32mmol)和碘化钠(23.98g,160mmol)的混合物搅拌45分钟。减压浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM中,并用饱和Na2S2O4水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。用DCM萃取合并的水层。浓缩合并的有机层并通过硅胶柱色谱(PE/EA=1:3)纯化合并的有机层以得到黄色油状的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(16.97g,95%产率)。质谱(ESI)m/z=565(M+1)。
步骤F:向在氧氯化磷(200mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(16.97g,3mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(7.27g,6mmol),并将反应混合物搅拌并加热至回流4小时。减压去除溶剂,将残余物小心地滴入冰水中直到氧氯化磷完全淬灭,然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。浓缩合并的有机相并通过硅胶柱色谱(PE/EA=4:1)纯化合并的有机相以获得白色固体的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(15.34g,85%产率)。质谱(ESI)m/z=601(M+1)。
步骤G:向在乙醇(8mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二氯喹唑啉溶液(370mg,0.62mmol)溶液添加苄胺(99mg,0.92mmol)和TEA(0.26mL,1.86mmol)。将所得的反应加热至回流4小时。去除溶剂,并通过(用PE/EA=1:1洗脱)纯化残余物以得到黄色固体的N-苄基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(320mg,77.4%产率)。质谱(ESI)m/z=672.1(M+1)。
步骤H:在N2氛围下于-70℃,向在DCM(5mL)中的N-苄基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(320mg,0.48mmol)溶液逐滴添加BCl3(在DCM中1M,4.8mL,4.8mmol)。然后在-70℃将反应溶液搅拌1h。然后在30分钟内将反应升至-30℃,并通过添加甲醇:氯仿(2:1,10mL)的混合物来淬灭。反应混合物温热至室温后,用在甲醇中的NH3溶液(10%,10mL)将其中和并浓缩。通过(4g,用DCM/MeOH/NH4OH=70:30:5洗脱)来纯化残余物以得到粗产物,将其用DCM/MeOH(10:1)溶解并过滤。浓缩滤液以产生黄色固体的(3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇。质谱(ESI)m/z=402.1(M+1)。
步骤I:在0℃向在磷酸三甲酯(2mL)中的(3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(100mg,0.25mmol)溶液逐滴添加在磷酸三甲酯(1mL)中的亚甲基双(二氯化膦)(309mg,1.25mmol)冷溶液。然后在0℃将反应溶液搅拌1h。小心地将TEAC(0.5M,1.75mL)添加至反应中,并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温,并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC(Prep-HPLC)使用在水中的0.2%氢氧化铵/ACN从100:0至85:15的梯度来纯化溶液,汇集合适的级分并冻干以得到白色固体的最终产物[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸(25mg,16%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.38-7.17(m,5H),4.87-4.83(m,3H),4.28-4.20(m,2H),4.14-4.04(m,3H),2.11(t,J=19.8Hz,2H)。质谱(ESI)m/z=560.0(M+1)。
实施例S2
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(苯乙基氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用2-苯基乙-1-胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(苯乙基氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.86-8.84(m,1H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.31-7.22(m,5H),4.75(d,J=6.8Hz,1H),4.14–3.95(m,5H),3.76-7.72(m,2H),3.02–2.94(m,2H),2.32–2.16(m,2H)。质谱(ESI)m/z=573.8(M+1)。
实施例S3
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用N-甲基环戊胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),4.93-4.83(m,1H),4.75(d,J=6.9Hz,1H),4.15-4.05(m,3H),4.04-3.96(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.21(s,3H),2.24(t,J=20.1Hz,2H),2.05-1.95(m,2H),1.80-1.67(m,4H),1.65-1.55(m,2H)。质谱(ESI)m/z=550.0(M-1)。
实施例S4
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环戊基氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用环戊胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环戊基氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.44–8.30(m,1H),7.73–7.78(m,2H),4.77–4.67(m,1H),4.53–4.42(m,1H),4.11–3.91(m,3H),3.83–3.75(m,1H),3.14–3.03(m,1H),2.05–1.92(m,2H),1.83–1.68(m,2H),1.68–1.39(m,4H),1.22-1.12(m,2H)。质谱(ESI)m/z=536.0(M-1)。
实施例S5
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((环戊基甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用环戊基甲胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((环戊基甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(d,J=8.6Hz,1H),7.89-7.83(m,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),4.90(d,J=6.2Hz,1H),4.28-4.20(m,2H),4.13-4.05(m,3H),3.58(d,J=7.1Hz,2H),2.30-2.13(m,3H),1.72-1.65(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.48-1.43(m,2H),1.25-1.18(m,2H)。质谱(ESI)m/z=550(M-1)。
实施例S6
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用(四氢呋喃-2-基)甲胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(d,J=8.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),4.89(d,J=6.8Hz,1H),4.36–4.16(m,3H),4.16–3.99(m,3H),3.83–3.65(m,4H),2.19(t,J=18.5Hz,2H),1.96–2.05(m,1H),1.91–1.77(m,2H),1.66–1.55(m,1H)。质谱(ESI)m/z=552.0(M-1)。
实施例S7
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环丁基氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用环丁胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环丁基氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,J=8.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),4.90(d,J=6.6Hz,1H),4.68(s,1H),4.30-4.203(m,2H),4.18-4.04(m,3H),2.415-2.312(m,2H),2.21–2.01(m,4H),1.804-1.75(m,J=5.6Hz,2H)。质谱(ESI)m/z=523.6(M+1)。
实施例S8
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((环丁基甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用环丁基甲胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环丁基氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),4.91(d,J=6.7Hz,1H),4.28–4.21(m,2H),4.16–4.06(m,3H),3.69(d,J=6.0Hz,2H),2.70–2.61(m,1H),2.25–2.13(m,2H),1.98(t,J=19.2,9.6Hz,2H),1.83–1.67(m,4H)。质谱(ESI)m/z=537.7(M+1)。
实施例S9
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((环丙基甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用环丙基甲胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((环丙基甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,J=8.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),4.91-4.87(m,1H),4.57-4.56(m,1H),4.27-4.24(m,1H),4.23-4.20(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.48(d,J=7.1Hz,2H),2.20-2.07(m,2H),1.17-1.12(m,1H),0.52-0.44(m,2H),0.28-0.20(m,2H)。质谱(ESI)m/z=524.0(M+1)。
实施例S10
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(环戊基(甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:在H2氛围下于室温,将在CH3OH(6mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(220mg,0.56mmol)和Pd/C(20mg)的混合物搅拌1h。过滤混合物并将滤液浓缩,通过(DCM:MeOH=10:1)纯化以提供棕色油状的(2S,3S,4S,5R)-2-{2-氯-4-[环戊基(甲基)]氨基]喹唑啉-7-基}-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(170mg,68%产率)。质谱(ESI)m/z=394.1(M+1)。
步骤B:在0℃,向在磷酸三甲酯(1mL)中的(2S,3S,4S,5R)-2-{2-氯-4-[环戊基(甲基)]氨基]喹唑啉-7-基}-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(170mg,0.43mmol)溶液逐滴添加在磷酸三甲酯中(1mL)中的亚甲基双(二氯化膦)(536mg,2.15mmol)冷溶液。然后在0℃将反应溶液搅拌1h。小心地将TEAC(0.5M,3mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×3)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用90:10至50:50的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化溶液,汇集合适的级分并冻干以得到(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(环戊基(甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸(20mg,44%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.30-8.13(m,1H),8.07(s,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),5.03(d,J=6.2Hz,1H),4.44–4.08(m,6H),2.26(t,J=19.6Hz,2H),2.14-2.01(m,3H),1.96-1.75(m,4H),1.74-1.60(m,2H)。质谱(ESI)m/z=518.0(M+1)。
实施例S11
合成[({[(2R,3R,4S,5S)-5-[4-(苄基氨基)喹唑啉-7-基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
步骤A:向在MeOH(5mL)中的(2R,3R,4S)-5-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-4-氟-2-(羟甲基)氧杂环戊烷-3-醇(120mg,0.30mmol)的溶液添加10%Pd/C(100mg)。在H2氛围下于室温搅拌反应混合物1.5h。过滤反应混合物,并在真空中将滤液浓缩以得到灰白色固体的(2R,3R,4S)-5-[4-(苄基氨基)喹唑啉-7-基]-4-氟-2-(羟甲基)氧杂环戊烷-3-醇(100mg,75%产率)。质谱(ESI)m/z=370.1(M+1)。
步骤B:在0℃,向在磷酸三甲酯(1.5mL)中的(2R,3R,4S)-5-[4-(苄基氨基)喹唑啉-7-基]-4-氟-2-(羟甲基)氧杂环戊烷-3-醇(100mg,0.27mmol)溶液逐滴添加在磷酸三甲酯(1.5mL)中的亚甲基双(二氯化膦)(337mg,1.35mmol)冷溶液。搅拌反应混合物4h。小心地将TEAC(0.5M,1.73mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用90:10至75:25的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化溶液,汇集合适的级分并冻干以得到灰白色固体的[({[(2R,3R,4S,5S)-5-[4-(苄基氨基)喹唑啉-7-基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸(22mg,14%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.84–8.68(m,1H),8.53–8.42(m,1H),7.89-7.68(m,2H),7.42–7.23(m,5H),5.39-5.31(m,1H),5.15–5.03(m,1H),4.98–4.86(m,2H),4.43–4.25(m,1H),4.24–4.17(m,1H),4.15–3.83(m,2H),2.24–2.03(m,2H)。质谱(ESI)m/z=527.7(M+1)。
实施例S12
合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(苄基氨基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
步骤A:向在MeOH(5mL)中的(3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(100mg,0.25mmol)溶液添加10%Pd/C(80mg)。在H2氛围下于室温搅拌反应1.5h。将反应过滤,并在真空中将滤液浓缩以得到黄色油状的(3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(90mg,90%产率)。质谱(ESI)m/z=367.9(M+1)。
步骤B:在0℃,向在磷酸三甲酯(1mL)中的(3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(70mg,0.19mmol)逐滴添加在磷酸三甲酯(1.0mL)中的[(二氯磷酰)甲基]膦酰基二氯化物(237mg,0.95mmol)冷溶液。搅拌反应混合物4h。小心地将TEAC(0.5M,0.38mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用90:10至75:25的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化溶液,汇集合适的级分并冻干以得到白色固体的[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(苄基氨基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸(8.1mg,10%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96–10.00(m,1H),9.30-8.82(m,2H),8.62–8.13(m,2H),7.92–7.59(m,1H),7.50–7.19(m,4H),5.06-4.83(m,1H),4.96–4.85(m,3H),4.24–3.97(m,2H),3.93–3.79(m,2H),2.43–1.92(m,2H)。质谱(ESI)m/z=525.385(M+1)。质谱(ESI)m/z=525.8(M+1)。
实施例S13
合成(((((2R,3R,4S,5S)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:向在POCl3(140ml)中的7-溴喹唑啉-2,4-二醇(14g,58.35mmol)悬浮液缓慢添加N,N-二甲基苯胺(14g,116.69mmol)。在100℃将混合物搅拌4小时。然后浓缩反应混合物,并用水淬灭,用DCM(100mL×2)萃取。用饱和NaHCO3溶液和盐水来洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩滤液,并通过(EA/PE=0-10%)来纯化以得到白色固体的7-溴-2,4-二氯喹唑啉(13g,80%产率)。质谱(ESI)m/z=277.9(M+1)。
步骤B:在0℃向在MeOH(30mL)中的7-溴-2,4-二氯喹唑啉(1g,3.62mmol)溶液添加甲醇钠(1.96g,36.2mmol)。然后在80℃将混合物搅拌2h。将反应混合物倒入水中,收集固体并用水洗涤、干燥以产生白色固体的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(670mg,57%产率)。质谱(ESI)m/z=323.1(M+1)。
步骤C:向在-78℃搅拌的在无水THF(8mL)中的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(400mg,1.49mmol)溶液小心地逐滴添加0.81mL的2.4M的在戊烷(1.94mmol)中的正丁基锂溶液。在-78℃将反应混合物搅拌30分钟,接着逐滴添加在2mL无水THF中的(3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-氟氧杂环戊烷-2-酮(443mg,1.34mmol)溶液。在-78℃搅拌反应混合物2.5h,然后在-30℃搅拌3h。用冷的饱和NH4Cl水溶液淬灭后,用Et2O萃取水层,用无水Na2SO4干燥,过滤并在减压下蒸发滤液。将干燥的粗产物溶于无水CH2Cl2(10mL)中,并在-78℃搅拌。对此混合物逐滴添加4ml的三乙基硅烷(25mmol),然后添加2.9g的三氟化硼二乙基醚(25mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭后,用Et2O萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩滤液并通过(12g,EA/PE=0-21%)来纯化以得到不纯的产物,将其通过制备型HPLC和手性HPLC来纯化以得到为白色固体的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二甲氧基喹唑啉(100mg,13.3%产率)和为白色固体的7-((2R,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二甲氧基喹唑啉(200mg,26.7%产率)。质谱(ESI)m/z=504.5(M+1)。
步骤D:向在冰醋酸(8mL)中的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二甲氧基喹唑啉(504mg,1mmol)溶液添加碘化钠(750mg,5mmol)。将反应混合物加热至60-65℃保持45分钟,然后在真空中去除挥发物。将残余物溶于EtOAc(50mL)中,并用饱和Na2SO3(aq)(3×30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)洗涤。水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM=1:20)来纯化残余物以得到无色油状的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)喹唑啉-2,4-二醇(440mg,82%产率)。质谱(ESI)m/z=477.1(M+1)。
步骤E:向在氧氯化磷(7mL)中的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)喹唑啉-2,4-二醇(440mg,0.92mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(224mg,1.85mmol)。在回流条件下将反应混合物搅拌2h。然后浓缩并通过硅胶柱色谱(EA/PE=3:7来洗脱)来纯化以得到无色油状的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二氯喹唑啉(260mg,55%产率)。质谱(ESI)m/z=513.4(M+1)。
步骤F:向在乙醇(5mL)中的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二氯喹唑啉(260mg,0.51mmol)溶液添加三甲胺(103mg,1.02mmol)和苄胺(82mg,0.76mmol)。在60℃将混合物搅拌2h。然后浓缩反应溶液,并通过(4g,EA/PE=0-60%)来纯化以得到无色油状的N-苄基-7-((3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-氯喹唑啉-4-胺(200mg,61%产率)。质谱(ESI)m/z=584.1(M+1)。
步骤G:-70℃向在DCM(5mL)中的N-苄基-7-[(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-氟氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(200mg,0.34mmol)溶液添加三氯硼烷(在DCM中1M,3.4mL,3.4mmol)。然后在-70℃将混合物搅拌1h。然后在30分钟内将反应升至-30℃,并通过添加甲醇/氯仿(2:1,10mL)的混合物将其淬灭。反应混合物达到室温后,用在甲醇中的NH3(10%,10mL)将其中和并浓缩。通过(在MeOH/DCM=0-5%中的5%NH3)来纯化残余物以得到灰白色固体的(2R,3R,4S)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基)-4-氟-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇(100mg,74%产率)。质谱(ESI)m/z=404(M+1)。
步骤H:在0℃向在磷酸三甲酯(1.5mL)中的(2R,3R,4S)-5-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-4-氟-2-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3-醇(100mg,0.25mmol)溶液逐滴添加在磷酸三甲酯(0.5mL)中的亚甲基双(二氯化膦)(308mg,1.23mmol)冷溶液。然后在0℃将反应溶液搅拌3h。小心地将TEAC(0.5M,6mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用85:15至45:55的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化溶液以得到为白色固体的(((((2R,3R,4S)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸(25mg,16%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.37-9.29(m,1H),8.31(d,J=8.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.25(m,5H),5.35-5.27(m,1H),5.18-5.05(m,1H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),4.30-4.26(m,1H),4.14-4.02(m,3H),2.22(t,J=20.1Hz,2H)。质谱(ESI)m/z=561.9(M+1)。
实施例S14
合成[({[(2R,3R,4S,5R)-5-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
通过类似于实施例S13中所述的那些步骤,来合成[({[(2R,3R,4S)-5-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(t,J=5.8Hz,1H),8.34(d,J=8.6Hz,1H),7.66–7.52(m,2H),7.46–7.25(m,5H),5.30(dd,J=19.7,3.6Hz,1H),5.00(d,J=53.5Hz,1H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),4.37(d,J=18.9Hz,1H),4.22(s,1H),4.07(s,2H),2.35–2.02(m,2H)。质谱(ESI)m/z=561.822(M+1)。
实施例S15
合成(((((2R,3R,4S,5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S13中所述的流程,其中用N-甲基环戊胺代替苄胺,来制备(((((2R,3R,4S,5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.19–8.08(m,1H),7.67(d,J=12.7Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.18-5.06(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.11-4.08(m,3H),3.19(s,3H),2.40-2.24(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.90-1.80(m,4H),1.65-1.57(m,2H).(m,2H),2.32–2.16(m,2H)。质谱(ESI)m/z=553.8(M+1)。
实施例S16
合成(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:在氮气下于0℃,向在无水CH2Cl2(40ml)中的(2S,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)氧杂环戊烷-2-醇(2g,3.29mmol)溶液中添加BF3-Et2O(2mL,15.1mmol)。将混合物搅拌10分钟。添加TMSCN(1.9g,19.4mmol),并在0℃将反应混合物搅拌1h。然后添加NaHCO3水溶液,并用EA萃取反应混合物。用水和盐水洗涤有机层,用NaSO4干燥,过滤并浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc 4:1至1:1)来纯化,以提供黄色油状的(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)氧杂环戊烷-2-甲腈(980mg,46.2%产率)。质谱(ESI)m/z=618.1(M+1)。
步骤B:将(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)氧杂环戊烷-2-甲腈(920mg,1.49mmol)溶于AcOH(20ml)中并添加NaI(1.1g,7.45mmol)。然后在60℃将混合物搅拌1h,减压浓缩,用EA稀释,用水和饱和Na2S2O3溶液洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc 4:1至1:1)来纯化,以提供黄色油状的(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(2,4-二羟基喹唑啉-7-基)氧杂环戊烷-2-甲腈(630mg,69.1%产率)。质谱(ESI)m/z=590.1(M+1)。
步骤C:向在氮气下搅拌的在POCl3(9ml)中的(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(2,4-二羟基喹唑啉-7-基)氧杂环戊烷-2-甲腈(630mg,1.07mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(259mg,2.14mmol)。然后在110℃将反应混合物搅拌3h。然后浓缩反应,用水淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc 4:1至1:1)来纯化以得到为黄色油状的(2R,3R,4S,5R)-4-(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(2,4-二氯喹唑啉-7-基)-3-羟基氧杂环戊烷-2-甲腈(480mg,79.4%产率)。质谱(ESI)m/z=626.0(M+1)。
步骤D:向在EtOH(10ml)中的(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(2,4-二氯喹唑啉-7-基)氧杂环戊烷-2-甲腈(480mg,0.77mmol)溶液添加DIEA(198mg,1.54mmol)和苄胺(90.5mg,0.85mmol)。然后在70℃将反应混合物搅拌1h。浓缩所得溶液,并通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc 4:1至1:1)来纯化粗产物以得到黄色油状的(2R,3R,4R,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-甲腈(410mg,72.9%产率)。质谱(ESI)m/z=697.1(M+1)。
步骤E:向-70℃的在DCM(2ml)中的(2R,3R,4R,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-甲腈(410mg,0.59mmol)溶液缓慢添加BCl3(在DCM中1M,5.89mL,5.89mmol)。在-70℃将反应混合物搅拌1h。然后在30分钟内将反应升至-30℃,并通过添加甲醇和氯仿的混合物(2:1,10mL)来淬灭。反应混合物达到室温后,用在甲醇中的NH3(10%,10mL)中和并浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH=50:1至10:1)来纯化残余物以得到黄色油状的(2R,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-甲腈(100mg,39.1%产率)。质谱(ESI)m/z=427.0(M+1)。
步骤F:在0℃向在(MeO)3PO(1ml)中的(2R,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-甲腈(100mg,0.23mmol)溶液中缓慢添加在(MeO)3PO(0.2ml)中的[(二氯磷酰)甲基]膦酰基二氯化物(294mg,1.17mmol)冷溶液。在0℃搅拌反应混合物4h。小心地将TEAC(0.5M,6mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用85:15至45:55的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化溶液以得到白色固体的[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-5-氰基-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基)甲氧基}(羟基)磷酰)甲基)膦酸(12mg,8.5%产率)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.14(d,J=7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.43-7.20(m,5H),4.87-4.82(m,2H),4.52-4.46(m,1H),4.40-4.31(m,1H),4.29-4.22(m,1H),4.21-4.07(m,2H),2.2-2.04(m,2H)。质谱(ESI)m/z=584.6(M+1)。
实施例S17
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(苄基氨基)-2-甲基喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:在N2氛围下于120℃,将在二噁烷(9mL)和水(1mL)中的N-苄基-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(1.0g,1.56mmol)、Pd(PPh3)4(90mg,0.08mmol)、K2CO3(432mg,3.12mmol)和CH3B(OH)2(188mg,3.12mmol)的混合物搅拌3小时。减压去除溶剂,并通过(4g,用PE/EA=5:1洗脱)来纯化残余物以得到黄色油状的N-苄基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(330mg,29%产率)。质谱(ESI)m/z=652.2(M+1)。
步骤B:在N2氛围下于-78℃,向在DCM(10mL)中的N-苄基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(330mg,0.51mmol)溶液逐滴添加BCl3(在DCM中1M,4.8mL,4.8mmol)。在-78℃将反应溶液搅拌1h。然后在30分钟内将反应升至-30℃,并通过添加甲醇和氯仿的混合物(2:1,10mL)来淬灭。反应混合物达到室温后,用在甲醇中的NH3(10%,10mL)将其中和并浓缩。通过(4g,用DCM:MeOH:NH4OH=70:30:5洗脱)来纯化残余物以得到(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-甲基喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(80mg,41%产率)。质谱(ESI)m/z=382.1(M+1)。
步骤C:在0℃向在磷酸三甲酯(1mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-甲基喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(80mg,0.20mmol)溶液逐滴添加在磷酸三甲酯(1mL)中的亚甲基双(二氯化膦)(261mg,1.04mmol)。然后在0℃搅拌反应溶液1h。小心地将TEAC(0.5M,1.4mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用90:10至70:30的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化,汇集合适的级分并冻干以得到最终产物(4mg,3.5%产率)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(d,J=8.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.37–7.22(m,5H),4.94-4.90(m,1H),4.91(d,J=6.7Hz,1H),4.88(s,2H),4.28–4.20(m,2H),4.15–4.03(m,3H),2.55(s,3H),2.19(t,J=18.5Hz,2H)。质谱(ESI)m/z=540.0(M+1)。
实施例S18
合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(苄基氨基)-2-乙烯基喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
步骤A:向在二噁烷(12mL)中的N-苄基-2-氯-7-[(2R,3R,4S,5R)-5-乙基-3,4-二甲基氧杂环戊烷-2-基]喹唑啉-4-胺(600mg,0.89mmol)溶液添加三丁基(乙烯基)锡(340mg,1.07mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(125mg,0.18mmol)。在N2氛围下于100℃搅拌反应混合物16小时。然后使其冷却至室温。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯80:20)来纯化以得到黄色油状的N-苄基-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-乙烯基喹唑啉-4-胺(310mg,47%产率)。质谱(ESI)m/z=663.8(M+1)。
步骤B:在-78℃向在DCM(15mL)中的N-苄基-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-乙烯基喹唑啉-4-胺(310mg,0.47mmol)溶液添加三氯化硼(在DCM中1M,4.7mL,4.7mmol)。在-78℃搅拌反应混合物2h。然后在30分钟内将反应升至-30℃,并通过添加甲醇和氯仿的混合物(2:1,10mL)来淬灭。反应混合物温热至室温后,用在甲醇中的NH3(10%,10mL)将其中和并浓缩。通过(用MeOH/DCM=5:95洗脱)来纯化残余物以得到黄色固体的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-乙烯基喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(160mg,87%产率)。质谱(ESI)m/z=393.8(M+1)。
步骤C:在0℃向在磷酸三甲酯(1.5mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-乙烯基喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(100mg,0.25mmol)溶液添加在磷酸三甲酯(1.0mL)中的[(二氯磷酰)甲基]膦酰基二氯化物(312mg,1.25mmol)冷溶液。搅拌反应混合物4h。小心地将TEAC(0.5M,1.75mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用90:10至75:25的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化溶液,汇集合适的级分并冻干以得到白色固体的[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(苄基氨基)-2-乙烯基喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸(13mg,90%产率)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03-7.90(m,2H),7.21(s,1H),7.37-7.21(m,5H),6.80-6.61(m,2H),6.04-5.87(m,1H),4.86-4.68(m,3H),4.24-4.20(m,2H),4.06-4.03(m,2H),3.98-3.86(m,1H),2.17-2.03(m,2H)。质谱(ESI)m/z=552.1(M+1)。
实施例S19
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯-6-氟喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:向在POCl3(10mL)中的7-溴-6-氟喹唑啉-2,4-二醇(900mg,3.47mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(337mg,2.78mmol)。在110℃将混合物搅拌3h。浓缩反应并将残余物溶于DCM(20mL)中,倒入冰水中,用DCM(20mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,干燥,过滤、浓缩滤液并通过Combi-(12g,EA/PE=0-10%)来纯化以得到黄色固体的7-溴-2,4-二氯-6-氟喹唑啉(750mg,69%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33(d,J=6.2Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H)。质谱(ESI)m/z=295.2(M+23)。
步骤B:向在MeOH(10mL)中的7-溴-2,4-二氯-6-氟喹唑啉(750mg,2.53mmol)溶液添加甲醇钠(684mg,12.67mmol)。在60℃将混合物搅拌1h。浓缩混合物并通过(12g,EA/PE=0-10%)来纯化以得到白色固体的7-溴-6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉(530mg,73%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(d,J=6.2Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),4.21(s,3H),4.11(s,3H)。
步骤C:在氮气氛围下于-78℃,向在THF(5mL)中的7-溴-6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉(530mg,1.85mmol)溶液添加正丁基锂(2.4M,1.16mL,2.78mmol),然后添加在THF(5mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-酮(774mg,1.85mmol)溶液。在-78℃将混合物搅拌1h,然后温热至-30℃。用饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭,并用EA(10mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,干燥,过滤,浓缩滤液并通过(4g,EA/PE=0-20%)来纯化以得到无色油状的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)四氢呋喃-2-醇(650mg,53%产率)。质谱(ESI)m/z=627.1(M+1)。
步骤D:在-78℃向在DCM(10mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(6-氟-2,4-二甲氧基-4a,8a-二氢喹唑啉-7-基)氧杂环戊烷-2-醇(650mg,1.04mmol)添加三乙基硅烷(1.2g,10.35mmol)和三氟化硼二乙基醚(1.47g,10.35mmol)。将混合物加热至室温并搅拌1h。然后用饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭,并用DCM(20mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,干燥,过滤、浓缩滤液并通过(4g,梯度洗脱,EA/PE=0:100-15:85)来纯化以得到无色油状的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉(450mg,67%产率)。质谱(ESI)m/z=611.1(M+1)。
步骤E:向在乙酸(5mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉(480mg,0.79mmol)溶液添加碘化钠(589mg,3.93mmol)。在60℃将混合物搅拌45分钟。然后在减压下去除溶剂。将残余物溶于DCM中,并用饱和Na2S2O4溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤有机层。用DCM萃取合并的水层。浓缩合并的有机层,并通过(4g,PE/EA=0-30%)来纯化以得到白色固体的7-((3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4-二醇(400mg,82%产率)。质谱(ESI)m/z=583.1(M+1)。
步骤F:向在POCl3(5mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-6-氟喹唑啉-2,4-二醇(400mg,0.69mmol)悬浮液添加N,N-二甲基苯胺(67mg,0.55mmol)。在110℃将混合物搅拌2h。然后减压去除溶剂,并用DCM(10mL)溶解残余物。将溶液倒入冰水中。用盐水洗涤有机层,干燥,过滤,浓缩滤液并通过(4g,EA/PE=0-10%)来纯化以得到黄色油状的7-((3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2,4-二氯-6-氟喹唑啉(350mg,78%产率)。质谱(ESI)m/z=619.1(M+1)。
步骤G:向在EtOH(5mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二氯-6-氟喹唑啉(360g,0.58mmol)溶液添加乙基二异丙胺(150mg,1.16mmol),然后添加苄胺(75mg,0.7mmol)。在70℃将混合物搅拌1h。浓缩反应混合物,并通过(4g,EA/PE=0-30%)来纯化以得到黄色油状的N-苄基-7-((3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-6-氟喹唑啉-4-胺(300mg,59%产率)。质谱(ESI)m/z=690.1(M+1)。
步骤H:在氮气氛围下于-70℃,向在DCM(5mL)中的N-苄基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-6-氟喹唑啉-4-胺(300mg,0.44mmol)溶液添加三氯化硼(在DCM中1M,4.4mL,4.4mmol)。在-70℃将混合物搅拌1h。然后在30分钟内将反应升至-30℃,并通过添加甲醇:氯仿(2:1,10mL)的混合物将其淬灭。反应混合物达到室温后,用在甲醇中的NH3(10%,10mL)将其中和并浓缩。通过(4g,MeOH/DCM=0-20%)来纯化残余物以得到白色固体的(3R,4S,5R)-2-(4-(苄基氨基)-2-氯-6-氟喹唑啉-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(100mg,54.7%产率)。质谱(ESI)m/z=420.0(M+1)。
步骤I:在0℃向在磷酸三甲酯(1.2mL)中的(3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯-6-氟喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(90mg,0.22mmol)溶液逐滴添加在磷酸三甲酯(0.5mL)中的亚甲基双(二氯化膦)(269mg,1.08mmol)冷溶液。然后在0℃将反应溶液搅拌3h。小心地将TEAC(0.5M,8mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用90:10至60:40的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化溶液以得到白色固体的(((((2R,3S,4R)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯-6-氟喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸(15mg,14%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(t,J=5.7Hz,1H),8.19(d,J=11.1Hz,1H),7.78(d,J=6.7Hz,1H),7.41–7.33(m,4H),7.29-7.26(m,1H),5.01(d,J=4.3Hz,1H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),4.25-4.09(m,2H),4.07-4.02(m,1H),3.98-3.87(m,2H),2.35–2.17(m,2H)。质谱(ESI)m/z=577.6(M+1)。
实施例S20
合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(苄基氨基)-2-乙基喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
步骤A:向在MeOH(5mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-乙烯基喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(50mg,0.13mmol)溶液添加10%Pd/C(40mg)。在H2氛围下于室温搅拌反应混合物1.5h。过滤反应,并真空浓缩滤液以得到白色固体的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-乙基喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(44mg,80%产率)。质谱(ESI)m/z=396.1(M+1)。
步骤B:在0℃向在磷酸三甲酯(0.8mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-乙基喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(40mg,0.1mmol)溶液逐滴添加在磷酸三甲酯(0.7mL)中的[(二氯磷酰)甲基]膦酰基二氯化物(124mg,0.5mmol)冷溶液。搅拌反应混合物4h。小心地将TEAC(0.5M,0.7mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用100:0至70:30的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化溶液,汇集合适的级分并冻干以得到白色固体的[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(苄基氨基)-2-乙基喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰]甲基]膦酸(6mg,10%产率)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03(d,J=8.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.94–4.86(m,3H),4.26–4.20(m,2H),4.13-4.03(m,3H),2.81(dd,J=15.0,7.4Hz,2H),2.13(t,J=20.2Hz,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。质谱(ESI)m/z=553.6(M+1)。
实施例S21
合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-{2-氯-4-[(氧杂环戊烷-3-基甲基)氨基]喹唑啉-7-基}-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用(四氢呋喃-3-基)甲胺代替步骤G中的苄胺来制备[({[(2R,3S,4R,5S)-5-{2-氯-4-[(氧杂环戊烷-3-基甲基)氨基]喹唑啉-7-基}-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03(d,J=8.6Hz,1H),7.70(m,1H),7.54(s,1H),4.91-4.89(m,1H),4.39-4.32(m,1H),4.23(dd,J=7.6,3.8Hz,1H),4.18-4.08(m,3H),3.91-3.82(m,2H),3.77-3.71(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.56-3.53(m,2H),2.74(m,1H),2.10-1.96(m,3H),1.75-1.67(m,1H)。质谱(ESI)m/z=552.0(M-1)。
实施例S22
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用四氢呋喃-3-胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,J=8.6Hz,1H),7.68(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.54(s,1H),4.89(d,J=6.8Hz,1H),4.81–4.74(m,1H),4.38–4.31(m,1H),4.22(d,J=3.9Hz,1H),4.18–4.06(m,3H),4.05–3.96(m,2H),3.88–3.82(m,2H),2.39–2.34(m,1H),2.16–1.89(m,3H)。质谱(ESI)m/z=540.0(M+1)。
实施例S23
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((2-氯苄基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用(2-氯苯基)甲胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((2-氯苄基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(d,J=8.6Hz,1H),7.75–7.69(m,1H),7.56(s,1H),7.42(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.36(dd,J=7.2,2.1Hz,1H),7.29–7.20(m,2H),4.90(d,J=6.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.37–4.32(m,1H),4.22(d,J=3.9Hz,1H),4.19–4.06(m,3H),2.00(t,J=19.6Hz,2H)。质谱(ESI)m/z=593.7(M+1)。
实施例S24
合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-{六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用八氢环戊烷并[c]吡咯代替步骤G中的苄胺,来合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-{六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.46(s,1H),4.86(d,J=7.2Hz,1H),4.33-4.19(m,2H),4.18-4.05(m,3H),3.98(s,2H),3.67(d,J=12.5Hz,2H),2.75(s,2H),2.13(t,J=19.6Hz,2H),1.90-1.67(m,3H),1.65-1.51(m,1H),1.50-1.46(m,2H)。质谱(ESI)m/z=561.7(M-1)。
实施例S25
合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[2-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用2,3-二氢-1H-茚-1-胺代替步骤G中的苄胺,来合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[2-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.35-7.23(m,3H),7.18(d,J=6.8Hz,1H),5.80(d,J=7.4Hz,1H),4.89(d,J=7.2Hz,1H),4.31(s,1H),4.23(d,J=3.4Hz,1H),4.18-4.07(m,3H),3.02(d,J=8.3Hz,1H),2.90(d,J=8.0Hz,1H),2.61(d,J=9.3Hz,1H),2.17-2.00(m,3H)。(ESI)m/z=583.6(M-1)。
实施例S26
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((4-羟基环己基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用4-氨基环己-1-醇代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((4-羟基环己基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.96(s,1H),7.62-7.45(m,2H),4.85(d,J=8.2Hz,1H),4.32-4.03(m,6H),3.66-3.60(m,1H),2.11-1.89(m,6H),1.50-1.32(m,4H)。质谱(ESI)m/z=566.0(M-1)。
实施例S27
合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-{2-氯-4-[(4-甲氧基环己基)氨基]喹唑啉-7-基}-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用4-甲氧基环己-1-胺代替步骤G中的苄胺,来合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-{2-氯-4-[(4-甲氧基环己基)氨基]喹唑啉-7-基}-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.49(s,1H),4.87(d,J=6.9Hz,1H),4.35-4.29(m,1H),4.24-4.18(m,1H),4.15-4.01(m,4H),3.38-3.29(m,4H),2.14-1.90(m,6H),1.49-1.26(m,4H)。质谱(ESI)m/z=580.0(M-1)。
实施例S28
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用3-(氨基甲基)环己-1-醇代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.74-7.56(m,1H),7.49(s,1H),4.86(d,J=7.1Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.25-4.18(m,1H),4.17-4.06(m,3H),3.58-3.50(m,1H),3.38(d,J=7.2Hz,2H),2.15-1.93(m,4H),1.86-1.63(m,4H),1.13-0.99(m,2H),0.88-0.80(m,1H)。质谱(ESI)m/z=582.0(M-1)。
实施例S29
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用吡咯烷代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.57–7.42(m,2H),4.86(d,J=6.7Hz,1H),4.34–4.29(m,1H),4.23–4.03(m,4H),3.77-3.65(m,4H),2.07–1.85(m,6H)。质谱(ESI)m/z=524.0(M+1)。
实施例S30
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(吲哚啉-1-基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用吲哚啉代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(吲哚啉-1-基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22-8.10(m,1H),7.68-7.48(m,3H),7.35-7.25(m,1H),7.20-7.11(m,1H),7.10-7.05(m,1H),4.93-4.85(m,1H),4.50-4.35(m,2H),4.32-4.20(m,2H),4.17-4.03(m,3H),3.19-3.13(m,2H),2.10(t,J=19.8Hz,2H)。质谱(ESI)m/z=570.0(M-1)。
实施例S31
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环己基氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用环己胺代替步骤G中的苄胺,来合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环己基氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.45(s,1H),4.86(d,J=6.8Hz,1H),4.33–4.29(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.16–4.05(m,3H),4.01-3.94(m,1H),2.05–1.93(m,2H),1.92-1.87(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.59(d,J=12.3Hz,1H),1.38–1.24(m,4H),1.19-1.16(m,1H)。质谱(ESI)m/z=550.1(M-1)。
实施例S32
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-8-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:向在POCl3(50mL)中的8-溴喹唑啉-2,4-二醇(5g,20.8mmol)混合物小心地添加N,N-二甲基苯胺(5g,41.7mmol)。将反应回流4小时。然后浓缩反应并用水淬灭,用DCM(100mL×2)萃取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液,并通过(20g,用PE/EA=10:1洗脱)来纯化以得到浅黄色固体的8-溴-2,4-二氯喹唑啉(3.15g,95%产率)。质谱(ESI)m/z=276.9(M+1)。
步骤B:在回流条件下将在228mL的在甲醇中的0.5M甲醇钠中的8-溴-2,4-二氯喹唑啉(3.15g,11.4mmol)溶液搅拌12h,然后冷却至室温。将反应混合物置于冰浴中,并添加1M HCl水溶液直到出现沉淀,且溶液对石蕊(litmus)为轻微酸化,然后过滤以获得固体。用冷水洗涤获得的固体,用DCM溶解,用无水Na2SO4干燥,浓缩滤液并通过(20g,用PE/EA=5:1洗脱)来纯化以得到淡黄色固体的8-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(1.45g,51%产率)。质谱(ESI)m/z=268.9(M+1)。
步骤C:在氮气氛围下于-78℃,向在58mL无水THF中的8-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(1.45g,5.39mmol)溶液小心地逐滴添加n-BuLi(2.4M,2.5mL)。在-78℃将反应混合物搅拌30分钟,然后在30分钟内逐滴添加在15mL无水THF中的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-酮(1.9g,4.54mmol)溶液。在-78℃搅拌反应混合物2.5h,然后在-30℃搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭后,用EA(50mL×3)萃取水层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中将滤液蒸发。将干燥的粗产物溶于无水DCM(60mL)中并在-78℃搅拌。向此混合物逐滴添加三乙基硅烷(2.9mL,18mmol),然后添加三氟化硼二乙基醚(2.2mL,18mmol)。在-78℃搅拌反应混合物过夜,且温热至室温。用饱和NaHCO3水溶液淬灭后,用EA(50mL×3)萃取水层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中将滤液浓缩,并通过(20g,PE/EA=9:1)来纯化以得到浅黄色油状的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二甲氧基喹唑啉(1.4g,43%产率)。质谱(ESI)m/z=592.8(M+1)。
步骤D:向在冰醋酸(20mL)中的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二甲氧基喹唑啉(1.4g,2.36mmol)溶液中添加碘化钠(1.65g,10.9mmol)。将反应混合物加热至60℃持续45分钟,并在真空中去除挥发物。将残余物溶于EtOAc中,并用饱和Na2SO3水溶液(20mL×3)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL×3)萃取。用EtOAc(20mL×3)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机物,过滤并在真空中将滤液浓缩。通过(12g,PE/EA=3:1)来纯化残余物以得到白色固体的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(1g,75%产率)。质谱(ESI)m/z=564.8(M+1)。
步骤E:向在氧氯化磷(10mL)中的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(400mg,0.71mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(168mg,1.39mmol)。将反应混合物搅拌并加热至回流4h。然后在真空中去除溶剂,用DCM(80mL)稀释残余物,并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相且减压浓缩。通过(4g,PE/EA=5:1)来纯化残余物以得到白色固体的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(190mg,45%)。质谱(ESI)m/z=600.7(M+1)。
步骤F:将苄胺(34.2mg,0.32mmol)和三乙胺(31mg,0.32mmol)添加至在EtOH(10mL)中的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(190mg,0.32mmol)溶液。将混合物搅拌并加热至60℃持续3h。减压去除溶剂以得到浅黄色油状的N-苄基-8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(200mg,96%产率),其无需进一步纯化即可继续使用。质谱(ESI)m/z=671.7(M+1)。
步骤G:在N2氛围下于-70℃,向在DCM(4mL)中的N-苄基-8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(190mg,0.28mmol)逐滴添加BCl3(在DCM中1M,2.8mL,2.8mmol)。在-70℃将反应溶液搅拌1h。然后在30分钟内将反应升至-30℃,并用甲醇:氯仿(2:1,3mL)的混合物淬灭。反应混合物达到室温后,用在甲醇中的NH3将其中和并浓缩。通过(4g,用DCM/MeOH=10:1洗脱)来纯化残余物以得到白色固体的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-8-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(95mg,80%产率)。质谱(ESI)m/z=401.9(M+1)。
步骤H:在N2氛围下,在0℃向在磷酸三甲酯(1mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-8-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(60mg,0.15mmol)溶液逐滴添加在磷酸三甲酯(0.5mL)中的亚甲基双(二氯化膦)(186mg,0.75mmol)冷溶液。然后在0℃将反应溶液搅拌4h。小心地将碳酸氢三乙基铵(0.5M,1mL)添加至反应混合物中,并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温,并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用100:0至85:15的0.2%氢氧化铵/ACN梯度来纯化溶液,汇集合适的级分并冻干以得到白色固体的(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-8-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸(10mg,12%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.27–8.18(m,1H),8.09–8.03(m,1H),7.52(t,J=7.9Hz,1H),7.41–7.28(m,4H),7.28–7.20(m,1H),5.64–5.48(m,1H),4.85–4.68(m,2H),4.67–4.54(m,1H),4.54–4.38(m,1H),4.54–4.38(m,1H),4.21–4.06(m,1H),4.04–3.88(m,1H),3.87–3.76(m,1H),1.88–1.60(m,2H)。质谱(ESI)m/z=557.9(M-1)。
实施例S33
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环戊基氧基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:在氮气下,向在DCM(15mL)中的环戊醇(286mg,3.32mmol)混合物小心地添加氢化钠(73mg,1.83mmol,60%)。在20℃搅拌反应混合物30分钟。然后在氮气下于20℃添加在DCM(5mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(998mg,1.66mmol)溶液。在20℃搅拌反应混合物24小时。通过饱和NH4Cl溶液来淬灭反应并用EA(10mL×3)萃取。用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(24g,用PE/EA=5:1)来纯化粗产物以得到黄色油状的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-4-(环戊基氧基)喹唑啉(600mg,50%产率)。质谱(ESI)m/z=651.1(M+1)。
步骤B:在氮气下于-78℃,向在DCM(10mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-4-(环戊基氧基)喹唑啉(500mg,0.77mmol)混合物小心地添加三氯化硼(7.7mL,7.7mmol,1M)。在-78℃搅拌反应混合物2h。用在MeOH中的NH3溶液(7M)淬灭反应并搅拌2h。浓缩有机层。通过硅胶柱色谱(12g,DCM/MeOH=10:1)来纯化粗产物以得到白色固体的(2S,3R,4S,5R)-2-[2-氯-4-(环戊基氧基)喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(200mg,61%产率)。质谱(ESI)m/z=381.1(M+1)。
步骤C:在氮气下于0℃,向在磷酸三甲酯(1mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-[2-氯-4-(环戊基氧基)喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(100mg,0.26mmol)混合物小心地添加在磷酸三甲酯(0.5mL)中的亚甲基双(二氯化膦)(325mg,1.3mmol)溶液。然后在0℃搅拌反应混合物1h。小心地将TEAC(0.5M,1.5mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×3)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8。然后通过制备型HPLC使用90:10至60:40的在水中的0.2%TEAC/ACN梯度来纯化溶液以得到白色固体的[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[2-氯-4-(环戊基氧基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸(12mg,7.7%产率)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.71–7.67(m,2H),5.62–5.52(m,1H),4.92(d,J=7.4Hz,1H),4.35–4.21(m,2H),4.19–4.05(m,3H),2.12(t,J=19.8Hz,2H),1.98–1.93(m,4H),1.79–1.76(m,2H),1.70–1.57(m,2H)。质谱(ESI)m/z=539.0(M+1)。
实施例S34
合成(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:在N2氛围下于0℃,向在DMF(70mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)-3-甲基氧杂环戊烷-2-酮(5g,30.9mmol)溶液中添加NaH(60%,4.3g,108.2mmol)。1h后,将(溴甲基)苯(21g,123.5mmol)逐滴添加至反应混合物中。然后在5~10℃将反应混合物搅拌3h。将混合物缓慢地倒至冰水中并用EA(30mL×3)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层,干燥,过滤,浓缩滤液并通过(通过PE/EA=10:1洗脱)来纯化以得到无色油状的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-酮(6.1g,45%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,15H),4.81(d,J=11.7Hz,1H),4.69(d,J=4.3Hz,2H),4.67–4.50(m,4H),4.07(d,J=7.6Hz,1H),3.82(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),3.63(dd,J=11.5,3.5Hz,1H),1.55(s,3H)。
步骤B:向在-78℃搅拌的在55mL无水THF中的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(3.5g,13.1mmol)溶液小心地逐滴添加7.1mL在戊烷(17mmol)中的2.4M的正丁基锂溶液。在-78℃将反应混合物搅拌30分钟,然后逐滴添加在10mL无水THF中的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-酮(5.6g,13.1mmol)溶液。在-78℃搅拌反应混合物2.5h,然后在-30℃搅拌30分钟。在-30℃用饱和NH4Cl水溶液淬灭后,用Et2O萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层,过滤,并在减压下浓缩滤液。将干燥的粗产物溶于无水CH2Cl2中并在-78℃搅拌。向此混合物逐滴添加6.1g的三乙基硅烷(52.4mmol),然后添加15.5g的三氟化硼二乙基醚(52.4mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭后,用Et2O萃取混合物,用无水Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩并通过(40g,通过PE/EA=3:1洗脱)来纯化以得到白色固体的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二甲氧基喹唑啉(1.9g,24%产率)。质谱(ESI)m/z=606.8(M+1)。
步骤C:向在冰醋酸(30mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二甲氧基喹唑啉(1.9g,3.14mmol)溶液添加碘化钠(2.3g,15.7mmol)。将反应混合物加热至60℃持续45分钟,然后在真空中去除挥发物。将残余物溶于EtOAc中,并用饱和Na2SO3水溶液(20mL×2)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)洗涤。用EtOAc(30mL×3)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机物并真空浓缩。通过(通过PE/EA=1:1洗脱)来纯化残余物以得到固体的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(1.2g,66%产率)。质谱(ESI)m/z=578.8(M+1)。
步骤D:将7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(1.2g,2.08mmol)添加至POCl3(20mL),然后小心地添加N,N-二甲基苯胺(504mg,4.16mmol)。在90℃搅拌反应混合物4h。减压去除溶剂,并用DCM稀释残余物,缓慢倒入冰水中。用水和盐水洗涤有机层、干燥、浓缩并通过(通过PE/EA=1:1洗脱)来纯化以得到黄色油状的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(500mg,33.2%产率)。质谱(ESI)m/z=637.0(M+23)。
步骤E:向在乙醇(10mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(500mg,0.8mmol)溶液添加苄胺(105mg,0.96mmol)和DIPEA(205mg,1.6mmol)。然后将反应混合物回流4h。浓缩溶液并通过(通过PE/EA=2:1洗脱)来纯化以得到黄色固体的N-苄基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(400mg,73%产率)。质谱(ESI)m/z=685.7(M+1)。
步骤F:在-78℃向在DCM(6mL)中的N-苄基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-甲基氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(400mg,0.58mmol)溶液逐滴添加在DCM中的BCl3溶液(1M,5.8mL,5.8mmol)。然后在此温度搅拌反应混合物1h。小心地将DCM/MeOH(5mL,1:1)添加至反应混合物,并搅拌反应混合物30分钟。然后用在甲醇中的NH3中和至pH=7~8。浓缩得到的混合物,并通过(DCM/MeOH=10:1)来纯化以得到固体的(3R,4R,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)-3-甲基氧杂环戊烷-3,4-二醇(200mg,83%)。质谱(ESI)m/z=415.8(M+1)。
步骤G:在0℃向在磷酸三甲酯(1.5mL)中的(3R,4R,5R)-2-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-5-(羟甲基)-3-甲基氧杂环戊烷-3,4-二醇(100mg,0.24mmol)溶液逐滴添加在磷酸三甲酯(1mL)中的亚甲基双(二氯化膦)(299mg,1.2mmol)冷溶液。然后在0℃搅拌反应混合物1h。小心地将TEAC(0.5M,1.7mL)添加至反应混合物中并在此温度搅拌反应混合物15分钟,然后温热至室温并继续搅拌1h。使用叔丁基甲基醚(5mL×2)萃取磷酸三甲酯,并用氢氧化铵将水层碱化至pH~7-8,然后通过制备型HPLC使用85:15至60:40的在水中的0.2%甲酸/ACN梯度来纯化,汇集合适的级分并冻干以得到白色固体的[({[(2R,3R,4R,5S)-5-[4-(苄基氨基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基-4-甲基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸(45mg,33%产率)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,J=6.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.10(m,5H),4.93(s,1H),4.76(s,2H),4.35-4.12(m,2H),4.11-3.86(m,2H),2.33-2.11(m,2H),0.76(s,3H)。质谱(ESI)m/z=573.6(M+1)。
实施例S35
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用3-苯基吡咯烷代替步骤G中的苄胺来制备(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.99(s,1H),7.58–7.33(m,2H),7.30–7.24(m,2H),7.23–7.15(m,3H),4.78(d,J=7.0Hz,1H),4.23–4.15(m,2H),4.09–4.00(m,3H),3.97–3.55(m,3H),3.49–3.28(m,2H),2.42–2.24(m,1H),2.12(t,J=19.8Hz,2H),1.99–1.90(m,1H)。质谱(ESI)m/z=599.7(M+1)。
实施例S36
合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用1,2,3,4-四氢异喹啉代替步骤G中的苄胺,来制备[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06-8.02(m,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.18-7.02(m,4H),4.82-4.75(m,3H),4.32-4.29(m,1H),4.19-4.10(m,1H),4.09-4.06(m,3H),3.95-3.90(m,2H),2.99-2.90(m,2H),1.97(t,J=19.5Hz,2H)。质谱(ESI)m/z=586.0(M+1)。
实施例S37
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用(S)-四氢呋喃-3-胺代替步骤G中的苄胺来制备(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.45(s,1H),4.85–4.83(m,1H),4.66–4.63(m,1H),4.28–4.21(m,2H),4.18–4.05(m,3H),4.03–3.92(m,2H),3.91–3.74(m,2H),2.34(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),2.22–1.98(m,3H)。质谱(ESI)m/z=540.0(M+1)。
实施例S38
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用(R)-四氢呋喃-3-胺代替步骤G中的苄胺来制备(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.50(s,1H),4.90–4.86(m,1H),4.56–4.46(m,1H),4.33–4.28(m,1H),4.25–4.21(m,1H),4.19–4.07(m,3H),4.06–3.95(m,2H),3.94–3.79(m,2H),2.40–2.34(m,1H),2.21–1.96(m,3H)。质谱(ESI)m/z=540.0(M+1)。
实施例S39
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(环戊基氨基)-2-环丙基喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1步骤A-G中的流程,将步骤G中的苄胺替换为环戊胺来合成7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-N-环戊基喹唑啉-4-胺。
步骤A:向在二噁烷(10mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-N-环戊基喹唑啉-4-胺(1g,1.5mmol)溶液添加碳酸钾(425mg,3mmol),环丙基硼酸(265mg,3mmol)和四(三苯基膦)钯(88mg,0.07mmol)。反应混合物在微波反应器中在140℃搅拌3h。然后将反应混合物浓缩并通过(20g,梯度洗脱,EA/PE=0-30%)纯化以得到黄色油状物的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-N-环戊基-2-环丙基喹唑啉-4-胺(1.12g,82%产率)。质谱(ESI)m/z=656.2(M+1)。
步骤B和C:通过与实施例S1步骤H和步骤I中所述类似的流程将7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-环戊基-2-环丙基喹唑啉-4-胺转化为标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),4.86(d,J=6.6Hz,1H),4.52–4.43(m,1H),4.34–4.28(m,1H),4.24–4.18(m,1H),4.17–4.06(m,3H),2.12–1.94(m,5H),1.73–1.62(m,2H),1.60–1.45(m,4H),1.14–1.11(m,2H),1.07–1.01(m,2H)。质谱(ESI)m/z=572.1(M-1)。
实施例S40
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:向4-甲氧基苯甲醛(3g,22.05mmol)和环戊胺(2.06g,24.26mmol)在EtOH(100mL)中的混合物中小心地加入硼氢化钠(1.25g,33.08mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时。然后用饱和NH4Cl(10mL)溶液淬灭反应,过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(120g,DCM/MeOH=20:1)纯化粗产物以得到白色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊胺(3g,39.8%产率)。质谱(ESI)m/z=206.0(M+1)。
步骤B:向在氮气下搅拌的7-溴-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.36g,4.87mmol)和三乙胺(986mg,9.74mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加7-溴-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(1g,4.87mmol)。在20℃搅拌反应混合物18小时。然后将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱(40g,PE/EA=10:1)纯化以得到黄色油状的7-溴-2-氯-N-环戊基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.5g,产率62.0%)。质谱(ESI)m/z=447.0(M+1)。
步骤C:在氮气气氛下于-78℃向在THF(15mL)中的7-溴-2-氯-N-环戊基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.4g,3.13mmol)溶液加入正丁基锂(1.43mL,3.44mmol,2.4M)。在-78℃搅拌反应混合物30分钟。然后在氮气下于-78℃加入在THF(5mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-酮(1.44g,3.44mmol)溶液。在-78℃搅拌反应混合物2小时。通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭反应并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。粗产物经硅胶柱色谱(40g,PE/EA=3:1)纯化以得到黄色油状的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-{2-氯-4-[环戊基(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基}氧杂环戊烷-2-醇(1.4g,51.1%产率)。质谱(ESI)m/z=787.1(M+1)。
步骤D:在氮气氛围下于-78℃向在DCM(30mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-{2-氯-4-[环戊基(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基}氧杂环戊烷-2-醇(1.4g,1.78mmol)加入三氟化硼乙醚合物(2.2g,7.10mmol,46%)和三乙基硅烷(826mg,7.10mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1小时,并在20℃再搅拌1小时。然后通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭反应并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。通过(20g,PE/EA=5:1)纯化粗产物以得到黄色油状的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-N-环戊基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1g,65.9%产率)。质谱(ESI)m/z=771.2(M+1)。
步骤E和步骤F:通过类似于实施例S1步骤H和步骤I中所述的流程将7-[(3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-N-环戊基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺转化为标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.77(s,1H),7.88(s,1H),4.94(d,J=6.7Hz,1H),4.36–4.33(m,2H),4.28–4.03(m,4H),2.11–1.87(m,4H),1.72–1.60(m,6H)。质谱(ESI)m/z=539.0(M+1)。
实施例S41
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:向在DMF(400mL)中的3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸(45g,0.21mol)和碳酸铯(89g,0.27mol)的混合物逐滴加入碘乙烷(34.39g,0.22mol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后用EA(1500mL)稀释反应混合物,用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(400g,PE/EA=2:1)纯化粗产物,得到黄色固体状的3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸乙酯(50g,85.7%产率)。质谱(ESI)m/z=244.9(M+1)。
步骤B:向在1,4-二噁烷(200mL)中的3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸乙酯(50g,0.2mol)的混合物中小心地加入氢氧化铵(500mL,3.6mol)。在100℃搅拌反应混合物48h。然后将反应浓缩并通过硅胶柱色谱(400g,用DCM/MeOH=10:1洗脱)纯化,得到黄色固体状的3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺(36g,75.0%产率)。质谱(ESI)m/z=215.9(M+1)。
步骤C:将3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺(18g,0.08mol)和三光气(202g,0.68mol)的混合物在160℃搅拌4小时。然后将反应冷却至室温并用MeOH(200mL)稀释。将所得混合物搅拌2小时,然后过滤。固体在减压下干燥以得到黄色固体状的7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(18g,87.5%产率)。质谱(ESI)m/z=241.7(M+1)。
步骤D:向在氮气下搅拌的在甲苯(20mL)中的7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(16g,66.11mmol)和DIEA(17.09g,132.22mmol)的混合物中小心地加入氧氯化磷(40.55g,264.44mmol)。在110℃搅拌反应混合物4小时。然后将反应浓缩并用DCM(400mL)稀释。溶液用冰/水淬灭。有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash(120g,PE/EA=3:1)纯化粗产物以得到黄色固体状的7-溴-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(8.5g,41.2%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J=2.1Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H)。
步骤E:向在EtOH(10mL)中的7-溴-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(500mg,1.79mmol)和三乙胺(398.5g,3.94mmol)的混合物中加入环戊基-甲基-胺(186.4mg,1.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩,通过(12g,PE/EA=4:1)纯化残余物以得到黄色固体状的7-溴-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(600mg,88.3%产率)。质谱(ESI)m/z=341.0(M+1)。
步骤F:在氮气下于-78℃向在THF(5mL)中的7-溴-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(400mg,1.17mmol)溶液逐滴加入正丁基锂(0.49mL,1.17mmol,2.4M)。在-78℃搅拌反应混合物30分钟。然后在氮气下于-78℃加入在THF(5mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-酮(514.1mg,1.23mmol)溶液。在-78℃搅拌反应混合物2小时,然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。粗产物通过(12g,PE/EA=3:1)纯化以得到黄色油状的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-{2-氯-4-[环戊基(甲基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基}氧杂环戊烷-2-醇(610mg,69.2%产率)。质谱(ESI)m/z=681.1(M+1)。
步骤G:在氮气下于-78℃向在DCM(15mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-{2-氯-4-[环戊基(甲基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基}氧杂环戊烷-2-醇(610mg,0.89mmol)小心地加入三氟化硼乙醚合物(1088.6mg,3.58mmol,46.7%)。然后在氮气下于-78℃加入三乙基硅烷(416.5mg,3.58mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。然后用饱和NaHCO3溶液淬灭反应并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。通过(12g,PE/EA=3:1)纯化粗产物以得到黄色油状的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(470mg,71.5%产率)。质谱(ESI)m/z=665.2(M+1)。
步骤H和步骤I:通过类似于实施例S1步骤H和步骤I所述的流程将7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺转化为标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.73(s,1H),8.14(s,1H),5.83(s,1H),4.97(d,J=6.9Hz,1H),4.35–4.22(m,2H),4.20–4.01(m,3H),3.40(s,3H),2.14(t,J=19.7Hz,2H),2.03-1.94(m,2H),1.72-1.56(m,6H)。质谱(ESI)m/z=553.1(M+1)。
实施例S42
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸也通过类似于实施例S1中描述的流程,其中用4-(氨基甲基)环己-1-醇代替步骤G中的苄胺来制备。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.99(d,J=9.2Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),4.94(d,J=6.9Hz,1H),4.22-4.08(m,4H),3.94-3.81(m,2H),3.41(d,J=7.0Hz,2H),2.20–2.04(m,4H),1.93–1.84(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.46–1.34(m,2H),1.19–1.10(m,2H)。质谱(ESI)m/z=580.0(M-1)。
实施例S43
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((3-羟基环戊基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用3-氨基环戊-1-醇代替步骤G中的苄胺来制备(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((3-羟基环戊基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,J=6.9Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),4.86(d,J=7.4Hz,1H),4.51–4.42(m,1H),4.36–4.25(m,2H),4.23–4.19(m,1H),4.15–4.02(m,3H),2.41–2.33(m,1H),2.18–2.02(m,3H),1.91–1.73(m,3H),1.66–1.60(m,1H)。质谱(ESI)m/z=554.0(M+1)。
实施例S44
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((3-羟基环丁基)甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
通过类似于实施例S1中所述的流程,其中用3-(氨基甲基)环丁-1-醇代替步骤G中的苄胺来制备(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((3-羟基环丁基)甲基)氨基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.48(s,1H),4.85(d,J=7.1Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),4.21-4.19(m,1H),4.14-3.99(m,4H),3.51-3.49(m,2H),2.36-2.32(m,2H),2.12-2.10(m,1H),2.01-1.99(m,2H),1.59-1.57(m,2H)。质谱(ESI)m/z=551.9(M-1)。
实施例S45
合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(苄基氨基)-2-环丙基喹唑啉-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰)甲基)膦酸
步骤A:向在二噁烷(20mL)中的N-苄基-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(实施例S1,步骤G,2.8g,4.16mmol)的溶液中添加K2CO3(1.72g,12.48mmol)、环丙基硼酸(430mg,5.0mmol)和四(三苯基膦)钯(960mg,0.83mmol)。将反应混合物在微波反应器中搅拌3小时。然后加入水,混合物用EA(3×120mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(PE/EA=5:1)纯化残余物,得到黄色油状的N-苄基-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-环丙基喹唑啉-4-胺(1.2g,42%产率)。质谱(ESI)m/z=678.1(M+1)。
步骤B和步骤C:通过与实施例S1步骤H和步骤I中描述的方法相似的方法将N-苄基-7-[(2S,3S,4R,5R)-3-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-环丙基喹唑啉-4-胺转化为标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.93(d,J=9.1Hz,1H),7.54(d,J=7.4Hz,2H),7.33(d,J=7.1Hz,2H),7.27(t,J=7.4Hz,2H),7.21-7.19(m,1H),4.84(d,J=6.7Hz,1H),4.63(s,2H),4.32–4.28(m,1H),4.20–4.16(m,1H),4.14-4.06(m,3H),2.03–1.90(m,3H),0.94–0.87(m,4H)。质谱(ESI)m/z=564.1(M-1)。
实施例S46
合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(环戊基氨基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰)甲基]膦酸
步骤A:将环戊胺(146mg,1.8mmol)和TEA(251mg,2.49mmol)加入到在EtOH(15mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(1g,1.66mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂,用硅胶柱色谱(PE/EA=2:1)纯化粗残余物,得到白色固体状的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-N-环戊基喹唑啉-4-胺(1g,92%产率)。质谱(ESI)m/z=650.2(M+1)。
步骤B:在氮气氛围下于-78℃向在DCM(10mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-基]-2-氯-N-环戊基喹唑啉-4-胺(900mg,1.38mol)的溶液中逐滴添加在DCM中的BCl3(1M,13.8mL,13.8mmol)溶液。将混合物在相同温度搅拌2小时,然后用DCM/MeOH(1:1,20mL)淬灭。将反应混合物温热至室温,然后用甲醇中的NH3(10%,40mL)中和并浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH=10:1)纯化残余物,以得到白色固体状的(2S,3R,4S,5R)-2-[2-氯-4-(环戊基氨基)喹唑啉-7-基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(400mg,74%产率)。质谱(ESI)m/z=378.1(M+1)。
步骤C:将Pd/C(126mg)加入在MeOH(10mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-[2-氯-4-(环戊基氨基)喹唑啉-7-基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(420mg,1.11mmol)的溶液中。在H2气氛下室温搅拌反应混合物3小时。滤出催化剂,浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH=10:1)纯化残余物,以得到白色固体状的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(环戊基氨基)喹唑啉-7-基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(310mg,79%产率)。质谱(ESI)m/z=346.2(M+1)。
步骤D:通过类似于实施例S1步骤I中描述的流程将(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(环戊基氨基)喹唑啉-7-基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇转化为标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.29(s,1H),8.02(d,J=7.9Hz,1H),7.75–7.58(m,2H),4.89(d,J=6.8Hz,1H),4.43–4.29(m,2H),4.23–4.05(m,4H),2.09–1.92(m,4H),1.74–1.52(m,6H)。质谱(ESI)m/z=502.1(M-1)。
生物学实施例
可使用各种测定来评估化合物对CD73的抑制作用。本公开的化合物在以下测定中显示出对CD73的抑制。
实施方案B1.CD73酶测定
可溶性重组CD73催化单磷酸腺苷(AMP)转化成腺苷和无机磷酸盐。磷酸盐检测试剂PiColorLockTM(Innova Bioscience,目录#303-0125)是基于染料孔雀绿在无机磷酸盐(Pi)存在的情况下的吸光度变化,且此特性可用于测量任何产生Pi的酶。在酶测定中使用重组人类5’-核苷酸酶(CD73)(R&D#5795-EN,衍生自CHO的CD73(Trp27-Lys547),其中具有C端6-His标记)。此测定以384孔板的形式(NBSTM384孔板,目录#3640)运行。基本的测定流程包括两个步骤:1)酶反应:在化合物存在或不存在的情况下培养CD73酶(R&D#5795-EN)。添加AMP(sigma,目录#01930)以开始激酶反应。2)检测步骤:将“Gold mix”添加至测定系统,然后添加稳定剂。培养后,在OD 635nm处读取溶液的吸光度。所记录的OD信号与酶活性成比例。
简而言之,将在酶缓冲液(20mM Tris,25mM NaCl,1mM MgCl2,pH 7.5,0.005%吐温-20)中的25μl人类CD73(终浓度0.5nM)与各种浓度的测试化合物(溶于100%DMSO中)混合。在25℃将这些溶液培养15分钟,然后添加25μl AMP(终浓度30μM)以开始反应。在37℃将酶-基体-化合物的最终反应混合物培养20分钟。同时,在使用前不久,通过添加1/100体积的加速剂至PiColorLockTMGold试剂,来制备“Gold mix”。将12μL/孔的“Gold mix”添加至含有50μL酶反应缓冲液的测定板中,且在25℃培养5分钟。将5μL/孔的稳定剂添加至测定板,且在25℃培养30分钟。于Spark 10M仪器(TECAN)在635nm处测量孔溶液的吸光度。
相对于各个测定板中所含有的最大(Max)和最小(Min)对照孔中的OD值,计算化合物在各个浓度下的抑制百分比(%)。最大对照孔含有酶和基体作为0%抑制,最小对照孔仅含有基体而没有酶作为100%抑制。绘制测试化合物的浓度和抑制百分比值,并用四参数对数剂量响应方程式来确定达到50%抑制(IC50)所需的化合物浓度。下表2中提供了某些化合物的结果。
表2
化合物编号 | 效力 | 化合物编号 | 效力 | 化合物编号 | 效力 |
1 | b | 2 | b | 3 | b |
4 | a | 5 | b | 6 | b |
7 | b | 8 | a | 9 | b |
10 | b | 11 | d | 12 | b |
13 | c | 14 | d | 15 | c |
16 | d | 17 | b | 18 | b |
19 | c | 20 | c | 21 | b |
22 | a | 23 | a | 24 | a |
25 | a | 26 | b | 27 | c |
28 | a | 29 | b | 30 | c |
31 | a | 32 | c | 33 | c |
34 | d | 35 | b | 36 | b |
37 | b | 38 | b | 39 | b |
40 | b | 41 | b | 42 | b |
43 | c | 44 | b | 45 | b |
46 | a |
“a”是指<10nM的IC50;“b”是指10-99nM的IC50;“c”是指100-999nM的IC50;且“d”是指I>1000nM的IC50
实施例B2.CD73细胞测定
细胞表面CD73催化单磷酸腺苷(AMP)转化为腺苷和无机磷酸盐。U87MG人神经胶母细胞瘤细胞表达高水平的CD73。在96孔测定板中用化合物处理细胞,并将上清液收集到384孔检测板中。使用磷酸盐检测试剂PicolorlockTM(Innova Bioscience,目录#303-0125)测定上清液中无机磷酸盐(Pi)的浓度。
简而言之,在测定当天,收集U87MG细胞并将其重悬于由20mM HEPES,pH=7.4,137mM NaCl,5.4mM KCl,1.3mM CaCl2,4.2mM NaHCO3和0.1%葡萄糖组成的测定缓冲液中。为了测试化合物对细胞CD73酶活性的影响,将500nL/孔溶解在DMSO中的化合物加入到96孔TC处理的微孔板中(Corning#3599)。接下来,将测定缓冲液中80μL/孔的U87 MG细胞加入到测定板中。在37℃,5%CO2气氛中培养30分钟后,将测定缓冲液中的20μL/孔的150μM AMP(腺苷5’-一磷酸一水合物,Sigma,目录#01930)加入到测定板中。最终测定条件由在0.5%DMSO和30μM AMP底物中每孔5000个细胞组成。在37℃,5%CO2气氛中孵育50分钟后,将50μL/孔的上清液转移到384孔检测板(NBSTM384孔板,目录#3640)。同时,在使用前不久,通过添加1/100体积的加速剂至PiColorLockTMGold试剂,来制备“Gold mix”。将12μL/孔的“Gold mix”添加至含有50L/孔的上清液的检测板中,并在25℃培养5分钟。将5μL/孔的稳定剂添加至测定板,且在25℃培养30分钟。于Spark 10M仪器(TECAN)在635nm处测量孔溶液的吸光度。
相对于各个测定板中所含有的最大和最小对照孔中的OD值,计算化合物在各个浓度下的抑制百分比(%)。最大对照孔含有细胞和基体作为0%抑制,最小对照孔仅含有细胞作为100%抑制。绘制测试化合物的浓度和抑制百分比值,并用四参数对数剂量响应方程式来确定达到50%抑制(IC50)所需的化合物浓度。下表3中提供了某些化合物的结果。
表3
“a”是指<10nM的IC50;“b”是指10-99nM的IC50;“c”是指100-999nM的IC50;且“d”是指>1000nM的IC50
所有参考文献,例如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请,通过引用全部并入本文。
Claims (30)
1.式(I)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中:
X1、X2和X3各自独立地为H、-CN、C1-6烷基、-OR’或卤素,其中R’为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、或C6-14芳基;
Y为-CRY-或N,其中RY为H、C1-6烷基或卤素;
Z为-CRZ-或N,其中RZ为H、C1-6烷基或卤素;
R1为-NR1aR1b或-OR1a,其中R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中所述C1-6烷基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被R6取代,或
R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被R6取代;
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR2a、-SR2a、-NR2aR2b、-OC(O)R2a、-NR2aC(O)R2b、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aS(O)R2b、-NR2aS(O)2R2b、-C(O)NR2aR2b、-C(O)NR2aS(O)2R2b、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被R7取代,且其中:
R2a和R2b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基;
每个R6独立地为氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR6a、-SR6a、-NR6aR6b、-NO2、-C=NH(OR6a)、-C(O)R6a、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6aR6b、-OC(O)NR6aR6b、-NR6aC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-S(O)R6a、-S(O)2R6a、-NR6aS(O)R6b、-C(O)NR6aS(O)R6b、-NR6aS(O)2R6b、-C(O)NR6aS(O)2R6b、-S(O)NR6aR6b、-S(O)2NR6aR6b、-P(O)(OR6a)(OR6b)、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-14芳基各自独立任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代,且其中:
R6a和R6b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R6a和R6b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代;
每个R7独立地为氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-OR7a、-SR7a、-NR7aR7b、-NO2、-C=NH(OR7a)、-C(O)R7a、-OC(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7aR7b、-OC(O)NR7aR7b、-NR7aC(O)R7b、-NR7aC(O)OR7b、-S(O)R7a、-S(O)2R7a、-NR7aS(O)R7b、-C(O)NR7aS(O)R7b、-NR7aS(O)2R7b、-C(O)NR7aS(O)2R7b、-S(O)NR7aR7b、-S(O)2NR7aR7b、-P(O)(OR7a)(OR7b)、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,其中:
R7a和R7b各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-14芳基,或
R7a和R7b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或-CN取代。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中Y为-CRY-。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中RY为H。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中Z为-CRZ-。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中RZ为H或卤素。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中X1为H或-OH。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中X2为H、卤素或C1-6烷基。
10.权利要求1-9中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中X3为H或-CN。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1为–NR1aR1b。
12.权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1为–OR1a。
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1a为C1-6烷基、C3-12环烷基或3至12元杂环基,其中每一个独立任选地被R6取代。
14.权利要求1-13中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R6为-OR6a、C3-6环烷基、3至12元杂环基或C6-14芳基,且R6的所述C3-6环烷基、3至12元杂环基和C6-14芳基各自独立任选地被卤素或羟基取代,且其中R6a为H或C1-6烷基。
16.权利要求1-11和13-15中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1b为H或C1-6烷基。
17.权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环基,此3至12元杂环基任选地被R6取代。
19.权利要求1-18中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R2为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6烯基,其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-6烯基各自独立任选地被R7取代。
20.权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R2为H、氯、–CH3、–CH2CH3、环丙基或-CH=CH2。
21.权利要求1-20中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R3为H。
22.权利要求1-21中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R4为H。
23.权利要求1-22中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其中R5为H。
24.选自表1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
25.药物组合物,其包括至少一种根据权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐,其任选地进一步包括药学上可接受的赋形剂。
26.试剂盒,其包含至少一种根据权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
27.在有需要的个体中治疗由CD73介导的疾病的方法,其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐。
28.权利要求27所述的方法,其中所述疾病为癌症。
29.抑制CD73的方法,包括使CD73与根据权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐接触。
30.权利要求1-24中任一项的化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或前述任一者的药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
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