KR0128542B1 - 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체

Info

Publication number
KR0128542B1
KR0128542B1 KR1019940003794A KR19940003794A KR0128542B1 KR 0128542 B1 KR0128542 B1 KR 0128542B1 KR 1019940003794 A KR1019940003794 A KR 1019940003794A KR 19940003794 A KR19940003794 A KR 19940003794A KR 0128542 B1 KR0128542 B1 KR 0128542B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methyl
formula
group
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1019940003794A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950025044A (ko
Inventor
김대기
감종식
김강혁
김영우
임진수
김훈택
김기협
Original Assignee
김준웅
주식회사선경인더스트리
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1019940003794A priority Critical patent/KR0128542B1/ko
Application filed by 김준웅, 주식회사선경인더스트리 filed Critical 김준웅
Priority to CA002159817A priority patent/CA2159817C/en
Priority to BR9408370A priority patent/BR9408370A/pt
Priority to JP7507220A priority patent/JP2683297B2/ja
Priority to DE69430587T priority patent/DE69430587T2/de
Priority to PCT/KR1994/000102 priority patent/WO1995023138A1/en
Priority to US08/545,682 priority patent/US5889013A/en
Priority to AU73512/94A priority patent/AU693107B2/en
Priority to EP94922386A priority patent/EP0748316B1/en
Publication of KR950025044A publication Critical patent/KR950025044A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0128542B1 publication Critical patent/KR0128542B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Abstract

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 항바이러스제에 관한 것이다.
상기식에서, R'은 에틸기 또는 이소프로필기이다.
R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐셀레네닐기이고, 치환기로는 C1∼C3의 알킬기 또는 할로겐원자이다.
R3은 수소원자, C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 하이드록시알킬기, 아실옥시알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기로서 치환기로는 C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 알콕시기 또는 할로겐원자이다.
X는 산소원자 또는 황원자이다.
단, 동시에 R'이 에틸기이고, R2가 페닐셀레네닐기이고 R3가 메틸기 또는 페닐기이고 X가 산소원자인 화합물은 제외한다.

Description

피리미딘 아사아클로뉴클레오시드 유도체
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 항바이러스제에 관한 것이다.
상기식에서, R'은 에틸기 또는 이소프로필기이다.
R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐셀레네닐기이고, 치환기로는 C1∼C3의 알킬기 또는 할로겐원자이다.
R3은 수소원자, C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 하이드록시알킬기, 아실옥시알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기로서 치환기로는 C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 알콕시기 또는 할로겐원자이다.
X는 산소원자 또는 황원자이다.
단, 동시에 R'이 에틸기이고, R2가 페닐셀레네닐기이고 R3가 메틸기 또는 페닐기이고 X가 산소원자인 화합물은 제외한다.
후천성면역결핍증후군(Acquired immunodeficiency syndrome, 이하 AIDS라함)은 사람면역결핍바이러스(이하 HIV라 함)에 의한 것으로 세계적으로 가장 심각한 건강문제로 대두되고 있다.
3'-데옥시-3'-아지도티미딘(이하 AZT라 함)은 AIDS 및 AIDS 관련 복합체를 보유하고 있는 환자의 임상적 : 면역적 상태를 개선시키는 화합물로서 잘 알려져 있지만, 빈혈증 및 백혈구 감소증과 같은 심각한 부작용으로 인하여 임상학적으로 이용하기에는 문제가 있다.
또한, 최근에는 2' ,3' -디데옥시이노신(이하 DDI라 함)과 2', 3' -디데옥시시티딘(이하 DDC라 함)이 AZT에 내성이 없는 환자에게 유용하다고 인정된 바 있으나 이들 화합물 역시 말초신경장애 및 췌장염과 같은 부작용을 갖고 있다.
따라서, 강한 항바이러스 활성을 보이면서도 숙주세포에 대하여 낮은 세포독성울 갖는 새로운 화합물 개발이 시급히 요구되고 있다.
이밖에도 레트로바이러스(retrovirus)에 대하여 효과적인 항바이러스 활성을 갖는 물질로서 피리미딘의 6번째 탄소위치에 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질기를 포함하는 다양한 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체가 개발된 바 있다[국제특허공개 89/09213, 유럽특허 420,763 A2, 유럽특허 449,726 A1].
이외에도 6-페닐셀렌닐기로 치환된 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 몇몇이 제조된 바 있으나[J. Med. Chem., 1991,, 3305-3309, Antiviral Chem. chemother, 1992,, 263-266 ; J. Heterocy-clic Chem., 1994,, 177-185], 레트로바이러스에 대한 항바이러스 활성에 있어서는 한계가 있었다.
이에 본 발명의 발명자들은 상기 종래 발명의 문제점을 해결하고자, 피리미딘의 5번째 탄소에 에틸기 또는 이소프로필기 또는 6번째 탄소위치에 치환되거나 치환되지 않은 페닐셀레네닐기를 포함하는 신규한 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체를 제조한 바, 대부분의 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체가 우수한 항레트로바이러스 활성을 갖고 있다는 것을 알게되어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체와 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 그리고 이를 유효성분으로 하는 항바이러스제를 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체를 그 특징으로 한다.
상기식에서, R', R2, R3및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 우수한 항바이러스 활성을 갖는 상기 구조식(I)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체에 관한 것으로 상기 구조식(I)에 있어서, R'은 에틸기 또는 이소프로필기이다. R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐셀레네닐기이고, 치환기로는 C1∼C3의 알킬기 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 , 또는 할로겐 원자 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자이다. R3는 수소원자; C1∼C3의 알킬기 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필기 ; C1∼C3의 하이드록시알킬기 예컨대 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 프로필기; C1∼C3의 하이드록시알킬기 예컨대 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필기; 아실옥시알킬기 예컨대 아세틸옥시메틸, 아셀틸옥시에틸, 아세틸옥시프로필, 프로피오닐옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸 또는 프로피오닐옥시프로필기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기로서 치환기로는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기와 같은 C1∼C3의 알킬기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭기와 같은 C1∼C3의 알콕시기, 또는 불소, 염료, 브롬 또는 요오드원자와 같은 할로겐원자이다.
X는 산소원자 또는 황원자이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 화합물의 대표적인 예는 다음 표 1과 같다.
[표 1]
본 발명에 따른 상기 구조식(I) 화합물의 제조과정은 다음 반응식 1 및 반응식 2와 같다.
[반응식 1]
[반응식 2]
상기식에서, R', R2, R3및 X는 상기에서 정의한 바와같고, M은 알카리 금속원자이고, W는 하이드록시기가 보호된 R3를 나타낸다.
상기 반응식 2에 있어서 사용되는 보호기 즉, R3의 하이드록시기를 보호하기 위해서 도입되는 보호기는 알카리 조건하에서 쉽게 이탈되지 않는 통상의 보호기로서 본 발명에서 사용되는 보호기는 아르알킬기 예컨대 벤질, 트리틸, 모노메톡시트리틸, 디메톡시트리틸 또는 트리메톡시트리틸기 등 ; 실릴기 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴기 등 ; 치환된 알킬기 예컨대 테트라하이드로 피란닐 또는 메톡시메틸기 등이다. 상기에서 나열된 보호기중 가장 바람직하기로는 실릴기이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법은 상기 반응식 1 또는 반응식 2에서 제시한 바와 같이 먼저 에테르 용매, -80℃ 내지 0℃ 온도 범위에서 상기 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 화합물에 이 화합물 1몰에 대하여 2 내지 5몰비의 유기 알카리금속 화합물을 첨가하여 0.1 내지 10시간동안 반응시킨다. 이때 에테르 용매로는 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸에테르를 사용하며, 유기 알카리금속화합물로는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드(이하 LDA라 함), 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드(이하 LTMP라 함)을 사용한다. 또한, 상기의 유기 알카리금속 화합물에 있어서 가장 바람직하기로는 LDA 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
그런다음 상기 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 화합물 1몰에 대하여 셀렌노아릴화제를 1 내지 5몰비 첨가하고 -80℃ 내지 30℃ 온도에서 0.1 내지 24시간 반응시켜 상기 구조식(I) 또는 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 제조한다.
이때 셀렌노아릴화제는 상기에서 정의한 R2기를 포함하는 화합물로서 수많은 디아릴 디셀렌노이드류 화합물이다.
그리고 상기 제조방법에 의해 제조된 상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물은 그 보호기를 제거하고 상기 구조식(I) 화합물을 제조하게 되는 바, 보호기 제거반응은 보호기의 종류에 따라 달라질 수 있으며 가수분해, 암모늄 플루오라이드로 처리 또는 촉매환원 반응과 같은 통상의 방법에 의해 진행된다.
상기 제조과정에 의해 제조된 본 발명의 목적 화합물인 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 분리·정제방법은 통상의 방법 즉, 컬럼 크로마토그래피법 및 재결정에 의한다.
또한 본 발명에 있어서 출발물질로 사용된 상기 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 통상의 방법에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있는 화합물이다.
본 발명의 화합물에 있어서, 상기 반응식 2에 의해 제조된 R3가 C1∼3의 하이드록시알킬기인 화합물은 다음 반응식 3에 의해 아실옥시알킬기를 포함하는 화합물로 전환할 수 있다.
[반응식 3]
상기식에서, R', R2및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, R4는 알킬기이고, n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 반응은 적당한 용매와, 출발물질에 대해 1 내지 10몰비의 염기존재하에 0℃ 내지 용매 끓는 온도범위내에서 0.1내지 24시간 진행되며, 적당한 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 피리딘, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴이며, 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등이다.
본 발명의 화합물에 있어서, 상기 반응식 1 또는 반응식 2에 의해 제조된 X가 황원자인 화합물은 다음 반응식 4에 의해 X가 산소원자인 화합물로 전환할 수 있다.
[반응식 4]
상기식에서, R', R2및 R3은 상기에서 정의한 바와같다.
상기 반응은 알카리 수용액에서 출발물질에 대해 1내지 20량의 30∼35% 과산화수소수를 사용하여 0내지 50℃ 온도범위내에서 0.1내지 24시간 반응시키며, 이때 알카리 수용액으로는 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체는 통상의 방법에 의해 약제학적으로 가능한 염으로 제조할 수 있다. 이러한 염의 종류로는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알카리금속염 ; 마그네슘염 등과 같은 알카리토금속염 ; 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 테트라메틸암모늄염 등과 같은 암모늄염이 있다.
또한 본 발명에 따른 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체는 레트로바이러스 등의 전염을 방지할 목적으로 또는 이러한 바이러스에 의해 발생되는 전염병을 치료할 목적으로 통상의 방법에 의해 환자에게 투입하는 바, 이러한 방법으로는 경구적, 비경구적 또는 국부적 투입방법이 있다.
본 발명에 따른 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 유효 투입량은 환자의 나이, 신체조건, 몸무게 등에 의해 매우 다양해질 수 있지만, 일반적으로 1내지 100㎎/㎏(몸무게)/1일 범위내에서 투입되며 바람직하기로는 5내지 50㎎/㎏(몸무게)/1일이다. 그리고 1일 유효투입량 범위내에서 하루에 한번 또는 하루에 여러번 나누어 투입한다.
또한 본 발명에 의해 제조된 화합물은 적당한 담체, 부형제 및 다른 부가제와 함께 약제하적 조성물을 제조한다. 이때 담체로는 락토스, 카올린, 슈프로스, 결정성 셀룰로스, 옥수수 전분, 탈크, 펙틴, 아가, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 레시틴, 염화나트륨 등의 고체담체와 글리세린, 땅콩유, 폴리비닐피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 물 등의 액체담체를 사용한다.
또한, 본 발명의 항바이러스제는 다양한 형태로 제조될 수 있는 바, 예를들면 고체담체를 사용할 경우 정제, 캡슐, 분말, 과립제, 좌약, 트로케제 등으로 제제할 수 있으며, 액체담체를 사용할 경우 유액, 시럽, 연질 젤라틴 캡슐, 겔, 페이스트, 주사액 등으로 약제화 할 수 있다.
본 발명에 따른 신규 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체는 바이러스 특히 레트로바이러스에 대하여 강한 활성을 갖으며 상대적으로 숙주세포에 대해서는 낮은 독성을 갖으므로 항바이러스제의 유효성분으로 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실[구조식(Ⅱ) 화합물, R'=C2H5, R3=CH3,X=S]
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(170ml)에 5-에틸-2-티오우라실(9.00g, 57.6mmol)과 (NH4)2SO4(1.20g)을 첨가하여 교반시킨 현탁액을 질소기류하에 16시간동안 환류가열하였다. 습기 배제하에 진공증류시켜 휘발성 물질을 제거한 다음 잔류유를 아세토니트릴(300ml)에 녹이고, 이 용액에 클로로메틸에틸에테르(6. 53g, 69.1mmol, 6.4ml)와 CsI(15.00g, 57.6mmol)을 첨가하였다. 질소기류하에서 2시간동안 환류가열시킨 후 상온으로 냉각시킨 다음, 반응용액을 물(300ml)에 투입하고 에틸아세테이트(3×300ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(300ml)으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카겔이 충전된 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름)로 분리·정제한 다음 2-프로판올로써 재결정한 결과 목적화합물 4.35g(수율 35%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1680㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ1.17(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH3), 1.25(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.42(dq, J=0.9Hz, J=7.5Hz, 2H, CH2CH3), 3.69(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 5.61(s, 2H, NCH3O), 7.26(d,J=0.9Hz, 1H, H-6), 9.62(br s, 1H, NH)
제조예 2 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-2-티오우라실[구조식(Ⅱ)화합물, R'=CH(CH3)2, R3=CH3, X =S]
상기 제조예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되, 5-에틸-2-티오우라실 대신에 5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 27%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1674㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ1.19(t,J=6.9Hz, 6H, CH2(CH3)2, 1.25(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.49((septet, J=6.9Hz, 1H, CH3CH2), 3.69(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 5.16(s, 2H, NCH2O), 7.23(s, 1H, H-6), 9.49(br s, 1H, NH)
제조예 3 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸-2-티오우라실[구조식(Ⅱ)화합물, R'=C2H5, R3=C6H5, X = S]
상기 제조예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되, 클로로메틸에틸에테르 대신에 벤질클로로메틸에테르를 사용하여 목적화합물(수율 29%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3448, 1654㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.13(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH3), 2.37(q,J=7.5Hz, 2H, CH3CH3), 4.72(s, 2H, CH2Ph), 5.71(s, 2H, NCH2O), 7.20(s, 1H, H-6), 7.25-7.45(m, 5H, ArH), 9.37(br s, 1H, NH)
제조예 4 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-2-티오우라실[구조식(Ⅱ)화합물, R'=CH(CH3)2, R3=C6H5, X=S]
상기 제조예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되, 5-에틸-2-티오우라실 대신에 5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하고, 클로로메틸에틸에테르 대신에 벤질클로로메틸에테르를 사용하여 목적화합물(수율 27%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3446,1678㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.15(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.90(septet, J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 4.72(s ,2H, CH2Ph), 5.72(s, 2H, NCH2O), 7.17(s, 1H, H-6), 7.36(m, 5H, ArH), 9.45(br s, 1H, NH)
제조예 5 1-(에톡시메틸)-5-에틸우라실[구조식(Ⅱ)화합물, R'=C2H5, R3=CH3, X=O]
디클로로메탄(30ml)에 5 -에틸우라실(3.50g, 2.50mmo1)과 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(11.19g, 55.0mmol, 13.6ml)을 현탁시킨 현택액을 질소기류하에 상온에서 2시간동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 아이오다이드(93㎎, 0.25mmol)과 클로로메틸에틸에테르(2.84g, 30.0mmol, 2.8ml)를 첨가하고 2시간동안 환류가열하였다. 반응용액의 온도를 상온까지 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml)과 얼음(5ml)을 첨가하여 30분동안 계속 교반하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액(15ml)으로 씻은 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조·감압증발하여 잔사를 얻었다. 에탄올로써 재결정한 결과 목적화합물 4.39g(수율 89%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3218,1694㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.15(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH3), 1.22(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.38(q,J=7.5Hz, 2H, CH2Ch3), 3.61(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 5.16(s, 2H, NCH2O), 7.10(s, 1H, H-6), 9.41(br s, 1H, NH)
13C NMR(CDCl3: δ 12.62, 14.89, 19.90, 64.99, 76.22, 117.36, 138.08, 151.20, 163.79,
제조예 6 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실 [구조식 (Ⅱ) 화합물, R'=CH(CH3)2), R3=CH3, X = O]
상기 제조예 5와 동일한 방법에 의해 제조하되, 5-에틸우라실 대신에 5-이소프로필우라실을 사용하여 목적화합물(수율 90%)을 얻었다.
1R(KBr) : 3230,1698㎝-l
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.17(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.23(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.92(septet, J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.62(q,J=7.1hz, 2H, OCH2)3, 5.16(s, 2H, NCH2O), 7.07(s, 1H, H-6), 9.35(br s, 1H, NH)
13C NMR(CDCl3: δ 14.90, 21.47, 25.72, 65.02, 76.31, 121.79, 137.19, 151.05, 163.39
제조예 7 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸우라실 [구조식 (Ⅱ) 화합물, R'=C2H5, R3=C6H5, X=O]
상기 제조에 5와 동일한 방법에 의해 제조하되, 클로로메틸에틸에테르 대신에 벤질클로로메틸에테르를 사용하여 목적화합물(수율 83%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3446, 1702, 1660㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.12(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH3), 2.35(q,J=7.5Hz, 2H, CH2CH3), 4.63(s, 2H,CH2Ph), 5.23(s, 2H, NCH2O), 7.05(s, 1H, H-6), 7.30-7.40(m, 5H, ArH), 8.94(br s, 1H, NH)
13C NMR(CHCl3: δ 12.56, 19.86, 71.59, 76.06, 117.38, 127.86, 128.10, 128.47, 136.73, 138.06, 151.18, 163.70
제조예 8 1-[(벤질옥시메틸]-5-이소프로필우라실 [구조식 (Ⅱ) 화합물, R' =CH(CH3)2, R3= C6H5, X =O]
상기 제조예 5와 동일한 방법에 의해 제조하되, 5-에틸우라실 대신에 5-이소프로필우라실을 사용하고, 클로로메틸에틸에테르 대신에 벤질클로로메틸에테르를 사용하여 목적화합물(수율 96%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3404, 1708, 1654㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.15(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.89(septet, J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 4.64(s, 2H, CH2Ph), 5.23(s, 2H, NCH2O), 7.01(s, 1H, H-6), 7.30-7.40(m, 5H, ArH), 8.64(br s, 1H, NH)
13C NMR(CDCl3: δ 21.45, 25.70, 71.68, 76.20, 121.81, 127.88, 128.14, 128.51, 136.75, 137.20, 150.94, 163.20
제조예 9 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸-2-티오우라실 [구조식(Ⅲ) 화합물, R1=C2H5, W = (t-부틸디메틸실록시)메틸, X =S]
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(110ml)에 5-에틸-2-티오우라실(6.00g, 38.4mmol)과 (NH4)2SO4(0.80g)을 첨가하여 교반시킨 현탁액을 질소기류하에 16시간동안 환류가열하였다. 습기 배제하예 진공증류시켜 휘발성 물질을 제거한 다음 잔류유를 아세토니트릴(300ml)에 녹이고, 이 용액을 -60℃까지 냉각시킨다음[2-(트리메틸실록시)에톡시]메틸 아이오다이드와 CsI(10.00g, 38.4mmol)을 첨가하였다.
이때 사용된 [2-(트리메틸실록시)에톡시]메틸 아이오다이드의 제조방법은 질소기류하에 시클로헥센(20ml) 용매에서 1,3-디옥소란(3.41g, 46.1mmol ,3.2ml)과 아이오도트리메틸실란(8.45g, 42.2mmol, 6.0ml)을 -78℃ 온도에서 15분동안 반응시켜 제조하였다.
반응용액의 온도를 서서히 상승시켜 상온으로 한 다음 질소기류하에 3시간 교반하였다. 반응용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100ml)에 투입하고 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 취한 다음 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류시켜 잔사 3.02g을 얻었다. N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 잔사를 녹인 다음 여기에 이미다졸(1.07g, 15.74mmol)과 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.37g, 15.74mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간 교반하였다. 물(100ml)에 반응용액을 붓고 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하여 유기층을 취한 다음 감압증발시켜 잔사를 얻고, 잔사는 실리카겔이 충전된 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/3)로 분리·정제한 결과 목적화합물 4.74g(수율 36%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3230, 1698㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.08(s, 6H, Si(CH3)2), 0.90(s, 9H, SIC(CH3)3), 1.16(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH3), 3.72(m, 2H, CH2OSi), 3.79(m, 2H, OCH2), 5.66(s, 2H, NCH2O), 7.29(s, 1H, H-6), 9.57(br s, 1H, NH)
제조예 10 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-이소프로필-2-티오우라실 [구조식(Ⅲ) 화합물, R'=CH(CH3)2, W=(t-부틸디메틸실록시)메틸, X=S]
상기 제조예 9와 동일한 방법에 의해 제조하되, 5-에틸-2-티오우라실 대신에 5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 33%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3226, 1694㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.08(s, 6H, Si(CH3)2), 0.90(s, 9H, SiC(CH3)3), 1.18(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.93(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.73(m, 2H, CH2OSi), 3.79(m, 2H, OCH2), 5.67(s, 2H, NCH2O), 7.24(s, 1H, H-6), 9.61(br s, 1H, NH)
제조예 11 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸우라실 [구조식 (Ⅲ) 화합물, R'=C2H5, W=(t-부틸디메틸실록시)메틸, X=O]
디클로로메탄(40ml)에 5-에틸우라실(4.50g, 32.1mmol)과 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(14.37g, 70.6mmol, 17.5ml)을 현탁시킨 현탁액을 질소기류하에 상온에서 2시간 교반하였다. 반용용액을 -60℃까지 냉각시킨 다음 [2-(트리메틸실록시)에톡시]메틸 아이오다이드를 첨가하였다.
이때 사용된 [2-(트리메틸실록시)에톡시]메틸 아이오다이드의 제조방법은 질소기류하에 시클로헥센(20ml) 용매에서 1,3-디옥소란(2.85g, 38.5mmol, 2.7ml)과 아이오도트리메틸실란(7.07g, 35.3mmol, 5.0ml)을 -78℃ 온도에서 15분등안 반응시켜 제조하였다.
반응용액의 온도를 30분에 걸쳐 상온까지 상승시킨 다음 질소기류하에 3시간 교반하였다. 반용용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(80ml)에 붓고 이어서 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 취한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류시켜 잔사 6.20g을 얻었다. N,N-디메틸포름아미드(80ml)에 잔사를 녹인 다음 여기에 이미다졸(2.62g, 38.5mmol)과 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(5.81g, 38.5mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간 교반하였다. 물(200ml)에 반응용액을 붓고 에틸 아세테이트(3×200ml)로 추출하여 유기층을 취한 다음, 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 감압증발하여 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카겔이 충전된 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/1)로 분리·정제한 결과 목적화합물 7.45g(수율 71%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3231, 1689㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.06(s, 6H, Si(CH3)2), 0.89(s, 9H, SiC(CH3)3), 1.14(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3, 2.37(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3, 3.65(m, 2H, CH2OSi), 3.77(m, 2H, OCH2), 5.21(s, 2H, NCH2O), 7.11(s, 1H, H-6), 9.50(br s, 1H, NH)
13C NMR(CDCl3) : δ -5.33, 12.60, 18.29, 19.90, 25.84, 62.36, 71.01, 76.77, 117.29, 138.12, 151.16, 163.79
제조예 12 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-이소프로필우라실 [구조식 (Ⅲ) 화합물, R'=CH(CH3)2, W=(t-부틸디메틸실록시)메틸, X=O]
상기 제조예 11과 동일한 방법에 의해 제조하되, 5-에틸우라실 대신에 5-이소프로필우라실을 사용하여 목적화합물(수율 87%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3270, 3221, 1688㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.07(s, 6H, Si(CH3)2), 0.89(s, 9H, SiC(CH3)3), 1.16(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.92(septet, J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.65(m, 2H, CH2OSi), 3.77(m, 2H,OCH2), 5.21(s, 2H, NCH2O), 7.07(s, 1H, H-6), 9.18(br s, 1H,NH)
13C NMR(CDCl3) : δ -5.28, 18.33, 21.46, 25.75, 25.89, 62.42, 71.11, 76.94, 121.74, 137.29, 150.95, 163.31
실시예 1 5-에틸-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실(화합물번호 1)
무수 테트라하이드로류란(4ml)에 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸-2-티오우라실(0.20g, 0.58mmol)을 녹인 다음, 질소기류하에서 LDA(0.97ml, 시클로헥산중의 1.5M 용액, 1.45mmol)을 한방울씩 서서히 첨가하되 -70℃를 초과하지 않도록 하였다. 반응용액을 1시간동안 교반시킨 다음, 무수 테트라하이드로퓨란(2ml)에 디페닐 디셀레나이드(0.27g, 0.87mmol)를 녹인 용액을 한방울씩 서서히 첨가하였다. -70℃ 이하에서 1시간 교반하고 상온까지 온도를 상승시킨다음, pH 1.2되도록 진한 염산을 첨가하여 산성화 하였다. 반응용액을 상온에서 2시간 교반하고 포화 탄산수소나트륨 수용액(15ml)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트(3×15ml)로 추출하여 유기층을 취하였다. 유기층은 염화나트륨 수용액(15ml)으로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조·감압증반하여 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카겔이 충전된 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/1)로 분리·정제한 결과 목적화합물 0.19g(수율 85%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3398, 1680, 1666㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.92(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 1.95(br s, 1H, OH), 2.68(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.60-3.80(m, 4H, OCH2CH2O), 6.20(br s, 2H, NCH2O), 7.25-7.40(m, 5H, ArH), 9.83(br s, 1H, NH)
실시예 2 5-에틸-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]-2-티오우라실(화합물번호 2)
상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 77%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3396, 1668㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.92(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 1.93(br s, 1H, OH), 2.34(s, 3H, CH3), 2.68(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.68-3.75(m, 4H, OCH2CH2O), 6.20(br s, 2H, NCH2O), 7.11-7.24(m, 4H, ArH), 9.62(br s, 1H, NH)
실시예 3 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-에틸-1-[(2하이드록시에톡시)메틸]-2-티오우라실(화합물번호 3)
상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 62%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3480, 1674㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.93(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 2.07(br s, 1H, 2OH), 2.29(s, 6H, 2CH3), 2.68(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.65-3.80(m, 4H, OCH2CH2O), 6.20(br s, 2H, NCH2O), 6.93(s, 1H, ArH), 6.97(s, 2H, ArH), 10.08(br s, 1H, NH)
실시예 4 1[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실(화합물번호 4)
상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 62%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3398, 1664㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.05(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.95(br s, 1H, OH), 3.39(septet, J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.65-3.80(m, 4H, OCH2CH2O), 6.29(br s, 2H, NCH2O), 7.27-7.45(m, 5H, ArH), 9.63(br s, 1H, NH)
실시예 5 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐-2-티오우라실(화합물번호 5)
상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-[[(2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[[(2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 59%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3391, 1664㎝-1
1H NMR(CDC13/TMS) : δ 1.06(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.93(br s, 1H, OH), 2.34(s, 3H, CH3, 3.39(septet, J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.68-3.82(m, 4H, OCH2CH2O), 6.29(br s, 2H, NCH2O) ,7.11-7.24(m, 4H, ArH), 9.54(br s, 1H, NH)
실시예 6 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필-2-티오우라실(화합물번호 6)
상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하고 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 67%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3547, 1652㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.07(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.08(br s, 1H, OH), 2.29(s, 6H, 2CH3), 3.39(septet, J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2, 3.70-3.80(m, 5H, OCH2CH2O), 6.29(br s, 2H, NCH2O), 6.93(s, 1H, ArH), 700(s, 2H, ArH), 9.97(br s, 1H, NH)
실시예 7 5-에틸-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐셀레네닐)우라실(화합물 번호 7)
무수 테트라하이드로퓨란(4ml)에 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸우라실(0.20g, 0.61mmol)을 녹인 다음, 질소기류하에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.52ml, 테트라하이드로퓨란중의 1.0M용액, 1.52mmol)을 서서히 첨가하여 -70℃를 초과하지 않도록 하였다. 반응용액을 1시간 교반시킨 다음, 무수 테트라하이드로퓨란(2ml)에 디페닐 디셀레나이드(0.29g, 0.91mmol)을 녹인 용액을 한방울씩 서서히 첨가하였다. 반응용액을 -70℃ 이하에서 1시간 교반하고 상온까지 온도를 상승시킨 다음, 16시간 더 교반한 후 pH 1.2되도록 진한 염산을 첨가하여 산성화하였다. 반응용액을 상온에서 2시간 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(51ml)를 첨가한 다음 에틸 아세테이트(3×15ml)로 추출하여 유기층을 취하였다. 유기층은 염화나트륨 수용액(15ml)으로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조·감압 증발하여 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카겔이 충전된 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=3/1)로 분리·정제한 결과 목적화합물 0.18g(수율 80%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3410, 1708, 1665㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.97(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH3), 2.06(br s, 1H, OH), 2.71(q,J=7.5Hz, 2H, CH2CH3), 3.63(s, 4H, OCH2CH2O), 5.61(s, 2H, NCH2O), 7.28-7.40(m, 5H, ArH), 9.11(br s, 1H, NH)
실시예 8 5-에틸-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]우라실(화합물 번호 8)
상기 실시예 7과 동일한 방법에 의해 제조하되, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 78%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3482, 1670㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.97(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 2.06(br s, 1H, OH), 2.33(s, 3H, CH3), 2.71(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.64(s, 4H, OCH2CH2O), 5.61(s, 2H, NCH2O), 7.08-7.22(m, 4H, ArH), 9.09(br s, 1H, NH)
실시예 9 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-에틸-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]우라실(화합물번호 9)
상기 실시예 7과 동일한 방법에 의해 제조하되, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 73%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3408, 1707, 1673㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.97(t,J=7,4Hz, 3H, CH2CH3), 2.23(br s, 1H, OH), 2.28(s, 6H, 2CH3, 2.71(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3. 66(s, 4H, OCH2CH2O), 5.61(s, 2H, NCH2O), 6.91(s, 1H, ArH), 6.95(s, 2H, ArH), 9.58(br s, 1H, NH)
실시예 10 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)우라실(화합물번호 10)
상기 실시예 7과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸우라실 대신에 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-이소프로필우라실을 사용하여 목적화합물(수율 64%)올 얻었다.
IR(KBr) : 3394, 1674㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.12(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.00(br s, 1H, OH), 3.46(septet, J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.66(s, 4H, OCH2CH2O), 5.69(s, 2H, NCH2O), 7.27-7.41(m, 5H, ArH), 8.82(br s, 1H, NH)
실시예 11 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]우라실(화합물번호 11)
상기 실시예 7과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸우라실 대신에 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-이소프로필우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 68%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3371, 1673㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.13(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.93(br s, 1H, OH), 2.33(s, 3H, CH3), 3.46(septet,J=6.9Hㅋ, 1H, CH(CH3)2), 3.67(s, 4H, OCH2CH2O), 5.68(s, 2H, NCH2O), 7.09-7.20(m, 4H, ArH), 8.56(br s, 1H, NH)
실시예 12 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필우라실(화합물번호 12)
상기 실시예 7과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-[[2-(t-부틸메틸실록시)에톡시]메틸]-5-에틸우라실 대신에 1-[[2-(t-부틸디메틸실록시)에톡시]메틸]-5-이소프로필우라실을 사용하고, 디페닐디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 45%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3420, 1709, 1667㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.14(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.21(br s, 1H, OH), 2.28(s, 6H, 2CH3), 3.46(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.68(s, 4H, OCH2CH2O), 5.69(s, 2H, NCH2O), 6.91(s, 1H, ArH), 6.98(s, 2H, ArH), 9.37(br s, 1H, NH)
실시예 13 1-(에톡시메틸)-5-에틸-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실(화합물번호 15)
무수 테트라하이드로퓨란(6ml)에 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실(0.2g, 0.93mmol)을 녹인다음, 질소기류하에서 LDA(1.56ml, 시클로헥산중의 1.5M 용액, 2.33mmol)을 서서히 첨가하여 -70℃를초과하지 않도록 하였다. 반응용액을 1시간 교반시킨 다음, 무수 테트라하이드퓨란(3ml)에 디페닐 디셀레나이드(0.44g, 1.41mmol)을 녹인 용액을 한방울씩 서서히 첨가하였다. -70℃ 이하에서 1시간 교반하고, 여기에 아세트산(0.27ml, 4.66mmol)을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음 상온까지 온도를 상승시켰다. 현탁액은 에틸 아세테이트(25ml)와 물(25ml)로 층을 분리시키고 물층은 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출하였다. 유기층은 포화 탄산수소나트륨 용액(25ml) 그리고 염화나트륨 수용액(25ml)으로 계속 씻은 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압증발하였다. 잔사는 실리카겔이 충전된 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/4)로 분리·정제한 결과 목적화합물 0.23g(수율 89%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1644㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.86(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 1.17(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.63(q,J=7,4Hz, 2H, CH2CH3), 3.67(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 6.20(br s, 2H, NCH2O), 7.30-7.40(m, 5H, ArH), 9.66(br s, 1H, NH)
실시예 14 1-(에톡시메틸)-5-에틸-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]-2-티오우라실 (화합물번호 16)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 63%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1673㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.86(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 1.18(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.33(s, 3H, CH3), 2.63(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.67(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 6.19(br s, 2H, NCH2O), 7.08-7.23(m, 4H, ArH), 9.58(br s, 1H, NH)
실시예 15 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-에틸-2티오우라실(화합물번호 17)
상시 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 74%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1650㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.87(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 1.19(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH3), 2.28(s, 6H, 2CH3), 2.64(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.68(q,J=6.9Hz, 2H, OCH2CH3), 6.20(br s, 2H, NCH2O), 6.92(s, 1H, ArH), 6.98(s, 2H, ArH), 10.03(br s, 1H, NH)
실시예 16 6-[(3,5-디플루오로페닐)셀레네닐-1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실(화합물번호 18)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디플루오로페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 26%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1644㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.95(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 1.16(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH3), 2.62(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.67(q,J=6.9Hz, 2H, OCH2CH3), 6.16(br s, 2H, NCH2O), 6.89(m, 2H, ArH), 6.75(m, 1H, ArH), 9.60(br s, 1H,NH)
실시예 17 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸-6-(페닐셀레네닐)2-티오우라실(화합물번호 19)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율38%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3448, 1672㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.82(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 2.57(q,J=7.4Hz , 2H, CH2CH3), 4.73(s, 2H, CH2Ph), 6.28(br s, 2H, NCH2O), 7.23-7.38(m, 10H, ArH), 9.46(br s, 1H, NH)
실시예 18 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]-2-티오우라실(화합물번호 20)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-디오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸-2-티오우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 31%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1641㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.83(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 2.29(s, 3H, CH3), 2.58(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 4.73(s, 2H, CH2Ph), 6.28(br s, 2H, NCH2O), 7.04-7.38(m, 9H, ArH), 9.51(br s, 1H, NH)
실시예 19 1-[(벤질옥시)메틸]-6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-에틸-2-티오우라실(화합물번호 21)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸-2-티오우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 43%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1700㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.84(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 2.25(s, 6H, 2CH3), 2.59(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 4.73(s, 2H, CH2Ph), 6.27(br s, 2H, NCH2O), 6.90(s, 1H, ArH), 6.93(s, 2H, ArH), 7.25-7.33(m, 5H, ArH), 9.48(br s, 1H, NH)
실시예 20 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실)화합물번호 22)
상기 실시예 13가 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 82%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1651㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0,99(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.20(t,J=7,1Hz, 3H, OCH2CH3), 3.35(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)3), 3.68(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 6.27(br s, 2H, NCH2O), 7.30-7.43(m, 5H, Ar H), 9.48(br s, 1H, NH)
실시예 21 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]-2-티오우라실(화합물번호 23)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하고,디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 73%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1646㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.00(d,J=6,9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.21(t,J=7,1Hz, 3H, OCH2CH3), 2,33(s, 3H, CH3), 3.35(septet,J=6,9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3,68(q,J=7,1Hz, 2H, OCH2CH3), 6,27(br s, 2H, NCH2O), 7,08-7.28(m, 4H, Ar H), 9.46(br s, 1H, NH)
실시예 22 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-2-티오우라실(화합물번호 24)
상시 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 83%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1651㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.01(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.21(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.28(s, 6H, 2CH3), 3.35(septet,J=6. 9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.69(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3, 6.27(br s, 2H, NCH2O), 6.92(s, 1H,ArH), 7.01(s, 2H, ArH), 9.44(br s, 1H, NH)
실시예 23 6-[(3,5-디플루오로페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-2-티오우라실(화합물번호 25)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디플루오로페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 34%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1653㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.09(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.18(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 3.27(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.68(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 6.22(br s, 2H, NCH2O), 6.76(, 1H, ArH), 6.95(m, 2H, ArH), 9.52(br s, 1H, NH)
실시예 24 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실(화합물번호 26)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여목적화합물(수율 39%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1700㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.96(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 3.31(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 4.73(s, 2H, CH2Ph), 6.37(br s, 2H, NCH2O), 7.28-7.40(m, 10H, ArH), 9.35(br s, 1H, NH)
실시예 25 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]-2-티오우라실(화합물번호 27)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 51%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1698㎝-1
HlNMR(CDCl3/TMS) : δ 0.98(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.30(s, 3H, CH3), 3.32(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 4.73(s, 2H, CH2Ph), 6.37(br s, 2H, NCH2O), 7.08-7.40(m, 9H, ArH), 9.37(br s, 1H, NH)
실시예 26 1-[(벤질옥시)메틸]-6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-이소프로필-2-티오우라실(화합물번호 28)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 20%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1645㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.99(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.25(s, 6H, 2CH3), 3.33(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 4.73(s, 2H, CH2Ph), 6.37(br s, 2H, NCH2O), 6.90(s, 1H, ArH), 6.97(s, 2H, ArH), 7.25-7.38(m, 5H, ArH), 9.35(br s, 1H, NH)
실시예 27 1-(에톡시메틸)-5-에틸-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]우라실(화합물번호 29)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-(에톡시메틸)-5-에틸우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 56%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1706, 1670㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.93(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 1.14(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.32(s, 3H, CH3), 2.67(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.57(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 5.56(s, 2H, NCH2O), 7.05-7.22(m, 4H, ArH), 8.60(br s, 1H, NH)
실시예 28 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-에틸우라실(화합물번호 30)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-(에톡시메틸)-5-에틸우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 67%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1709, 1646㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.94(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 1.16(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.28(s, 6H, 2CH3), 2.68(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.58(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 5.56(s, 2H, NCH2O), 6.90(s, 1H, ArH), 6.96(s, 2H, ArH), 8.59(br s, 1H, NH)
실시예 29 6-[(3,5-디플루오로페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-에틸우라실(화합물번호 32)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-(에복시메틸)-5-에틸우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디플루오로페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 20%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1714, 1652㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.99(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 1.11(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH3), 2.66(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 3.57(q,J=6.9Hz, 2H, OCH2CH3), 5.55(s, 2H, NCH2O), 6.73(m, 1H, ArH), 6.88(m, 2H, ArH), 9.41(br s, 1H, NH)
실시예 30 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]우라실(화합물번호 37)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3-메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 33%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1704, 1671㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.92(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 2.28(s, 3H, CH3), 2.64(t,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 4.63(s, 2H, CH2Ph), 5.64(s, 2H, NCH2O), 7.04-7.36(m, 9H, ArH), 8.46(br s, 1H, NH)
실시예 31 1-[(벤질옥시)메틸]-6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-에틸우라실(화합물번호 38)
상기 실시예 13과 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-에틸-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸우라실을 사용하고, 디페닐 디셀레나이드 대신에 비스(3,5-디메틸페닐)디셀레나이드를 사용하여 목적화합물(수율 20%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1708, 1667㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.92(t,J=7.4Hz, 3H, CH2CH3), 2.24(s, 6H, 2CH3), 2.64(q,J=7.4Hz, 2H, CH2CH3), 4.64(s, 2H, CH2Ph), 5.64(s, 2H, NCH2O), 6.88(s, 1H, ArH), 6.91(s, 2H, ArH), 7.24-7.35(m, 5H, ArH), 8.30(br s, 1H, NH)
실시예 32 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)우라실(화합물번호 48)
1N 수산화나트륨 용액(6ml)에 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실(0.26g, 0.68mmol)을 첨가하여 현탁시킨 용액에 35% 과산화수소(0.40ml, 4.08mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응용액에 진한 염산을 첨가하여 중화시킨 후 생성된 침전물을 여과하고 포화 탄산수소나트륨 용액(3×ml) 및 물(3×5ml)로 씻었다. 침전물은 P2O5가 존재하는 감압상태에서 건조시키고, 에틸 아세테이트/헥산 용매를 이용하여 재결정한 결과 목적화합물 0.22g(수율 88%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1712, 1644㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.07(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.16(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 3.42(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.59(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 5.64(s, 2H, NCH2O), 7.26-7.43(m, 5H, ArH), 8.54(br s, 1H, NH)
실시예 33 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]우라실(화합물번호 49)
상기 실시예 32와 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실 대신에 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 75%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1711, 1645㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.08(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.17(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.32(s, 3H, CH3), 3.42(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.59(q,J=7.1Hz, 2H,OCH2)3), 5.64(s, 2H, NCH2O), 7.05-7.23(m, 4H, ArH), 8.63(br s, 1H, NH)
실시예 34 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실(화합물번호 50)
상기 실시예 32와 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실 대신에 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 88%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1711, 1645㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.09(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.18(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 2.28(s, 6H, 2CH3), 3.43(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.59(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2)3), 5.64(S, 2H, NCH2O), 6.90(s, 1H, ArH), 6.99(s, 2H, ArH), 8.43(br s, 1H, NH)
실시예 35 6-[(3,5-디플루오로페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실(화합물번호 51)
상기 실시예 32와 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실 대신에 6-[(3,5-디플루오로페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 82%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1703, 1673㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.14(t,J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 1.15(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 3.35(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.58(q,J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 5.59(s, 2H, NCH2O), 6.74(m, 1H, ArH), 6.93(m, 2H, ArH), 8.48(br s, 1H, NH)
실시예 36 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)우라실(화합물번호 52)
상기 실시예 32와 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 36%)을 얻었다.
IR(KBr) : 1709, 1642㎝-1
H1NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.05(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 3.39(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 4.64(s, 2H, CH2Ph), 5.73(s, 2H, NCH2O), 7.25-7.40(m, 10H, ArH), 8.09(br s, 1H, NH)
실시예 37 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]우라실(화합물번호 53)
상기 실시예 32와 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 30%)을 얻었다.
IR(Kbr) : 1684㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.07(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.28(s, 3H, CH3), 3.40(septet,J=6.9Hz, 1H, CH(CH3)2), 4.64(s, 2H, CH2Ph), 5.74(s, 2H, NCH2O), 7.03-7.37(m, 9H, ArH), 8.80(br s, 1H, NH)
실시예 38 1-[(벤질옥시)메틸]-6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-이소프로필우라실(화합물번호 54)
상기 실시예 32와 동일한 방법에 의해 제조하되, 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)-2-티오우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여 목적화합물(수율 15%)을 얻었다.
IR(Kbr) : 1708, 1645㎝-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.08(d,J=6.9Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.24(s, 6H, 2CH3), 3.41(septet,J=6.9Hz, CH(CH3)2), 4 .64(s, 2H, CH2Ph), 5.73(s, 2H, NCH2O), 6.88(s, 1H, ArH), 6.96(s, 2H, ArH), 7.26-7.37(m, 5H, ArH), 8,81(br s, 1H, NH)
실시예 39 정제의 제조
상기에서 나열된 성분들을 잘게 부숴 혼합한 다음 직타법(direct tableting method)에 의해 정제를 제조하였다. 각 정제의 총량은 100㎎이었고, 그중 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실의 함유량은 10㎎이었다.
실시예 40 파우더 제조와 파우더로 채워진 캡슐제
상기에서 나열된 성분들을 잘게 부수고 혼합하여 파우더를 제조하였으며, 파우더 100㎎을 5번 경질 캡슐에 넣어 캡슐제를 만들었다.
실시예 41 HIV에 발생되는 세포병원에 대한 저해활성
바닥이 넓적한 미세희석판 위에서 가열하여 불활성화시킨 10% 소의 태아혈
청, 2mM L-글루타민, 100U/ml 페니실린 G 및 100㎍/ml 스트렙토마이신을 함유한 RPMI 1640배양액에 1×104/well 농도의 MT-4 세포를 첨가하였다. 그리고 TCID50가 500이 되도록- HIV-1(HTLV-Ⅲ5균주)로 감염시켰다.
바이러스 감염 즉시 실험하고자 하는 약제를 디메틸술폭사이드 용매에 녹여 원액(Stock Solution)을 만들고, 상기 배양액으로 일정비율로 희석시켜 각각 다른 4개의 미세희석판의 웰(well)에 첨가하였다. 37℃ 온도에서 6일동안 배양시킨 후, 대조세포(mock-infected cells)와 HIV로 감염된 세포의 생존율을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드(MTT)방법으로 측정하였다.
또한, HIV에 감염되지 않은 MT-4 세포의 약제에 의한 세포독성은 상기와 같은 방법으로 약제의 항바이러스 활성측정과 병행하여 평가하였다. 그 결과는 다음 표 2와 같다.
[표 2]

Claims (14)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기식에서, R'은 에틸기 또는 이소프로필기이다. R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐셀레네닐기이고, 치환기로는 C1∼C3의 알킬기 및 할로겐원자이다. R3는 수소원자, C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 하이드록시알킬기, 아실옥시알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기로서 치환기로는 C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 알콜시기 또는 할로겐원자이다. X는 산소원자 또는 황원자이다. 단, 동시에 R'이 에틸기이고, R2가 페닐셀레네닐기이고 R3가 메틸기 또는 페닐기이고 X가 산소원자인 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-에틸-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐)-1-(에톡시메틸)-5-에틸우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 1-[(벤질옥시)메틸]-6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-에틸우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염·
  7. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-6-[(3-메틸페닐)셀레네닐]우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 1-[(벤질옥시)메틸]-6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-이소프로필우라실 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 다음 구조식(I)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유된 항바이러스제.
    상기식에서, R', R2, R3및 X는 상기 제1항에서 정의한 바와같다.
  13. 다음 구조식(I)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염과 약제학적 부형제가 함유된 항바이러스성 조성물.
    상기식에서, R', R2, R3및 X는 상기 제1항에서 정의한 바와같다.
  14. 다음 구조식(I)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 바이러스 감염예방 또는 치료제.
    상기식에서, R', R2, R3및 X는 상기 제1항에서 정의한 바와같다.
KR1019940003794A 1994-02-28 1994-02-28 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 KR0128542B1 (ko)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019940003794A KR0128542B1 (ko) 1994-02-28 1994-02-28 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체
BR9408370A BR9408370A (pt) 1994-02-28 1994-07-29 Derivados aciclonucleosídeo de pirimidina
JP7507220A JP2683297B2 (ja) 1994-02-28 1994-07-29 ピリミジンアシクロヌクレオシド誘導体
DE69430587T DE69430587T2 (de) 1994-02-28 1994-07-29 Pyrimidin-acyclonukleosid-derivate
CA002159817A CA2159817C (en) 1994-02-28 1994-07-29 Pyrimidine acyclonucleoside derivatives
PCT/KR1994/000102 WO1995023138A1 (en) 1994-02-28 1994-07-29 Pyrimidine acyclonucleoside derivatives
US08/545,682 US5889013A (en) 1994-02-28 1994-07-29 Pyrimidine acyclonucleoside derivatives
AU73512/94A AU693107B2 (en) 1994-02-28 1994-07-29 Pyrimidine acyclonucleoside derivatives
EP94922386A EP0748316B1 (en) 1994-02-28 1994-07-29 Pyrimidine acyclonucleoside derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019940003794A KR0128542B1 (ko) 1994-02-28 1994-02-28 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950025044A KR950025044A (ko) 1995-09-15
KR0128542B1 true KR0128542B1 (ko) 1998-04-04

Family

ID=19378046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940003794A KR0128542B1 (ko) 1994-02-28 1994-02-28 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR0128542B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR950025044A (ko) 1995-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
KR910003428B1 (ko) 메발로노락톡의 이미다졸 유도체를 제조하는 방법
KR0128661B1 (ko) 시클로부탄 유도체 및 그 제조 방법
FI90422C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi
EA007953B1 (ru) Способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила
US5889013A (en) Pyrimidine acyclonucleoside derivatives
KR950006713B1 (ko) 6-치환 비환식 피리미딘뉴클레오시드 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 항 비루스제
KR0155168B1 (ko) 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제
EP0829476A2 (en) 6-Substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof
US5318972A (en) Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient
JP3078333B2 (ja) 抗ウイルス性２，４―ピリミジンジオン誘導体およびその製造方法
KR0128542B1 (ko) 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체
US5075446A (en) Synthesis of tetrahydro-2-furylated pyrimidine derivatives
KR0131391B1 (ko) 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법
EP0097039A1 (en) 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections
JP3468423B2 (ja) 抗ウィルス及び抗新生物剤としての炭素非環式ヌクレオシド誘導体類
KR0140021B1 (ko) 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체
KR100390096B1 (ko) 알파-치환된아릴메틸렌기로씨-6위치가치환된신규한항바이러스성2,4-피리미딘디온유도체및이의제조방법
JPH05271224A (ja) 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体
JPS609036B2 (ja) ウラシル誘導体の製法
JPS6222780A (ja) ウラシル誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20031024

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee