KR100390096B1 - 알파-치환된아릴메틸렌기로씨-6위치가치환된신규한항바이러스성2,4-피리미딘디온유도체및이의제조방법 - Google Patents
알파-치환된아릴메틸렌기로씨-6위치가치환된신규한항바이러스성2,4-피리미딘디온유도체및이의제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(I)의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스제 조성물에 관한 것으로, 일반식(I)의 화합물은 바이러스, 특히 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 우수하고 독성이 낮아서 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용하다.
상기식에서,
R1은 C1-C10의 알콕시메틸, C1-C10의 알케닐메틸, C1-C10의 알킬, C1-C10의 알키닐메틸 또는 C1-C10의 알콕시카르보닐메틸이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C3-C6의 시클로알킬, C2-C8의 알케닐, C2-C8의 알키닐 또는 벤질이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 아미노, C1-C3의 알킬, 불소화알킬, C1-C8의 알콕시, C2-C8의 알케닐, C2-C8의 알키닐 또는 벤질이고;
X는 할로겐, 아지도, 시아노, 아미노, C1-C4의 알킬에스테르, C1-C10의 알킬아미드또는 C1-C20의 알콕시이다.
Description
본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(acquired immunodeficiency syndrome : AIDS) 치료제로 유용한 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
현재, AIDS 치료용으로 사용되고 있는 화학요법제로는 AZT [지도부딘(zidovudine) : 3'-아지도-3'-데옥시티미딘], DDC [잘시타빈(zalcitabine) : 2',3'-디데옥시시티딘], DDI [디다노신(didanosine) : 2', 3'-데옥시이노신], D4T [스타부딘(stavudine) : 3'-데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘], 3TC [라미부딘(lamivudine)], 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 인디나비르(Indinavir), 리토나비르(Ritonavir) 및 사퀴나비르(Saquinavir)가 있다. 이러한 화학요법제들은 바이러스의 복제를 방해하는 작용을 하는 것으로 알려져 있는데, 장기간 복용할 경우 약물대사 물질의 독성으로 인한 부작용이 있을 뿐만 아니라 바이러스의 약물에 대한 내성이 발현되는 것도 문제점으로 지적되고 있다.
따라서, 이러한 문제점을 극소화시킨 화학요법제를 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다. 최근 발표된 관련 분야의 연구논문들에 의하면, N-1 위치에 알콕시메틸렌기를 가진 2,4-피리미딘디온 계열의 화합물이 인체 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus : HIV)에 뛰어난 생리활성도를 가지며 독성이 적은 것으로 보고되고 있다(H. Tanaka et al.,J. Med. Chem., 35, 4713 (1992); H. Tanaka et al.,J. Med. Chem., 35, 337 (1992); H. Tanaka et al.,J. Med. Chem., 34, 1508 (1991); H. Tanaka et al.,J. Med. Chem., 34, 1394 (1991); H. Tanaka et al.,J. Med. Chem., 34, 349 (1991); M. Baba et al.,Molecular Pharm., 39, 805 (1991); R. Pontikis et al.,Tet. Lett., 35, 4531 (1994); H. Tanaka et al.,J. Med. Chem., 38, 2860, (1995); M. Baba et al.,Nucleosides and Nucleotides, 14, 575 (1995); K. Danel et al.,J. Med. Chem., 39, 2427 (1996); EP 0,449,726 A1; EP 0,420,763 A2; USP 5,318,972 및 WO 95/18109 A1).
본 발명자들은 기존에 개발된 2,4-피리미딘디온 유도체들보다 HIV에 대한 생리활성도가 더 강력하면서도 독성이 적은 화합물을 개발하기 위해 거듭 연구한 결과, C-6 위치에 α-치환된 아릴메틸렌기로 치환된 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체들이 강력한 생리활성도와 낮은 독성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 HIV에 대한 선택성 및 생리활성도가 우수하면서도 독성이 낮은 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식(I)의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 1
(I)
상기식에서,
R1은 C1-C10의 알콕시메틸, C1-C10의 알케닐메틸, C1-C10의 알킬, C1-C10의 알키닐메틸 또는 C1-C10의 알콕시카르보닐메틸이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C3-C6의 시클로알킬, C2-C8의 알케닐, C2-C8의 알키닐 또는 벤질이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 아미노, C1-C3의 알킬, 불소화알킬, C1-C8의 알콕시, C2-C8의 알케닐, C2-C8의 알키닐 또는 벤질이고;
X는 할로겐, 아지도, 시아노, 아미노, C1-C4의 알킬에스테르, C1-C10의 알킬아미드 또는 C1-C20의 알콕시이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식(II)의 화합물을 헥사메틸디실라잔(HMDS)과 반응시켜 하기 일반식(III)의 화합물을 얻고, 하기 화합물(III)을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 커플링 반응시키는 단계를 포함하는 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기식에서, R2, R3, R4및 X는 상기 정의한 바와 같고, R5는 C1-C8의 알콕시 또는 벤질옥시이고, Y는 할로겐 또는 아세테이트이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 상기 일반식(I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물인 상기 일반식(II)의 화합물을 제공한다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물중에서 특히 X가 할로겐, 아지도, 시아노 또는 메톡시인 화합물이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 화합물중, R1이 알콕시메틸이고 R2가 C1-C7의 알킬인 화합물이 보다 바람직하다. 본 발명의 보다 바람직한화합물중, R1이 에톡시메틸이고, R2가 에틸 또는 이소프로필이고, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메톡시, 불소화메틸 또는 메틸인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르는 상기 일반식(I)의 화합물은 광학활성을 가진 그의 이성질체를 포함한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 하기 반응식에 도시된 바와 같이 일반식(II)의 화합물을 HMDS와 클로로트리메틸실란 또는 황산 암모늄과 같은 촉매존재하에 140℃에서 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조한 후, 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 일반식(II)의 화합물을 HMDS과 반응시켜 상기 일반식(III)의 화합물을 제조하고 아세토니트릴과 같은 극성용매중에 0 내지 30℃에서 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 1:0.8 내지 1:1.2의 몰비로 1 내지 24 시간동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 출발물질로 사용된 일반식(II)의 화합물은 치환기 X에 따라 하기 반응식에 도시된 바와 같은 방법 (i) 내지 (v)의 5가지 방법으로 제조할 수 있다.
상기식에서, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
우선, 방법 (i)에서는, 공지된 방법으로 합성될 수 있는 상기 일반식(V)의 화합물을 공지된 방법(A.V. Merkatz, Ber., 52B,869(1919) 및 H. Gershon et al.,J. Med. Chem., 7, 808(1964))에 따라, 메탄올 중에서 나트륨메톡사이드와 같은 메탄올의 알칼리금속염과 상온에서 반응시켜 상기 화합물(VI)을 제조한다(a단계). 화합물(VI)을 질소분위기하에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서, 수소화나트륨과 같은 강염기 존재하에 치환되거나 치환되지 않은 아릴아세토니트릴과 상온에서 커플링반응시켜 상기 화합물(VII)을 제조한 후(b단계), 화합물(VII)을 아세틸브로미드와 같은 할로겐화유기산과 반응시켜, 화합물(II)중 X가 시아노기인 화합물(II-a)을 제조할 수 있다(c단계).
방법(ii)에서는, 상기 화합물(VII)을 공기 또는 산소분위기하에 톨루엔 같은 비극성 용매중에서 테트라부틸암모니움브로미드와 같은 상전이 촉매 존재하에 50% 수산화나트륨수용액과 같은 염기와 반응시켜 상기 화합물(VIII)을 제조한 후(d단계), 화합물(VIII)을 수소화붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시켜 상기 화합물(IX)을 제조하고(e단계), 화합물(IX)을 디에틸아미노티오트리플로리드(DAST)와 반응시켜 상기 화합물(X)을 제조한 다음(f단계), 화합물(X)을 아세틸브로미드와 같은 할로겐화유기산과 반응시켜, 화합물(II)중 X가 플로리드인 상기 화합물(II-b)을 제조할 수 있다(g단계).
방법(iii)에서는, 상기 화합물(IX)을 수소화나트륨 및 요오드화메틸과 같은 할로겐화알킬과 반응시켜 상기 화합물(XI)을 제조한 후(h 단계), 화합물(XI)을 아세틸브로미드와 같은 할로겐화유기산과 반응시켜, 화합물(II)중 X가 메톡시인 상기 화합물(II-c)을 제조할 수 있다(i 단계).
방법(iv)에서는, 상기 화합물(IX)을 티오닐클로리드와 반응시켜 상기화합물(XII)을 제조한 후(j 단계), 화합물(XII)을 아세틸브로미드와 같은 할로겐화유기산과 반응시켜, 화합물(II)중 X가 클로리드인 상기 화합물(II-d)을 제조할 수 있다(k 단계).
방법(v)에서는, 상기 화합물(XII)을 아지도나트륨과 반응시켜 상기 화합물(XIII)을 제조한 후(l 단계), 화합물(XIII)을 아세틸브로미드와 같은 할로겐화유기산과 반응시켜, 화합물(II)중 X가 아지도인 화합물(II-e)을 제조할 수 있다(m 단계).
한편 본 발명의 일반식(I)의 화합물 제조에 있어서, 또 다른 출발물질인 상기 일반식(IV)의 화합물은 시약용으로 시판되는 것들을 사용할 수 있다.
전술한 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 일반식(I)의 화합물들은 대표적으로 하기 화합물들을 예로 들 수 있으며 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 이의 알칼리 및 알칼리토금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염이 포함된다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항바이러스제, 특히 항 HIV제로 유용하다.
따라서, 본 발명에서는 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스제 조성물을제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 활성성분이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활탁제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70kg의 포유동물에 대한 단위제형은 약 10 내지 200mg의 활성성분을 함유한다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단, 이들 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다. 실시예에서, 온도는 섭씨(℃)이며, 달리 언급되어 있지 않는 한 모든 농축과정은 감압하, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg 하에 수행한다.
제조예 1: 5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1) 2,4-디메톡시-5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-1,3-피리미딘
문헌[A.V. Merkatz,Ber., 52B,869(1919) 및 H. Gershon et al.,J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라, 2,4,6-트리클로로-5-에틸-1,3-피리미딘으로부터 제조된 2,4-디메톡시-5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘 30.4g(0.15M)과 3,5-디메틸페닐아세토니트릴 21.8g(0.15M)을 디메틸포름아미드(DMF) 150ml에 녹이고 질소분위기하에 얼음중탕으로 냉각시킨 후 60% 수소화나트륨 12g(0.3M)을 교반하면서 조금씩 가하고 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온에서 16시간 더 교반한 후 빙초산을 가하여 중화시키고, 디에틸 에테르를 가한 다음 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:10))로 분리하여 33.9g(수율 70%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 86 내지 88℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.96(3H, t, J=7.4Hz), 2.87 (6H, s), 2.46-2.58(2H, m), 3.97(3H, s), 4.01(3H, s), 5.22(1H, s), 6.94(1H, s), 7.02(2H, s).
단계 2) 5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 311mg(1mmol)을 아세틸브로미드에 가하고 교반하면서 24시간 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄:메탄올 (95:5))로 분리하여 198mg(수율 70%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점 : 204 내지 205 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.14(3H, t, J = 7.3Hz), 2.34 (6H, s), 2.50-2.59(2H, m), 5.22(1H, s), 7.01 (2H, s), 7.05 (1H, s).
제조예 2: 5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-1,3-피리미딘의 합성
문헌[A.V. Merkatz,Ber., 52B,869(1919) 및 H. Gershon et al.,J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라, 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-1,3-피리미딘으로부터 제조된 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-클로로-1,3-피리미딘 26.8g(0.18M)과 3,5-디메틸페닐아세토니트릴 26.1g(0.18M)을 DMF 200ml에 녹인 다음 반응물을 질소분위기하에 얼음중탕으로 냉각시킨 다음 60% 수소화나트륨 14.8g(0.37M)을 조금씩 가하고 약 1시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온에서 16시간 교반한 후 빙초산을 가하여 중화시키고, 디에틸 에테르를 가하고, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:9))로 분리하여 42g(수율 70%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 107 내지 108℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.11(3H, d, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J = 7.0Hz), 2.29(6H, s), 3.07(1H, m), 4.00(3H, s), 4.04(3H, s), 5.37(1H, s), 6.94(1H, s), 7.00(2H, s).
단계 2) 5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 2g(6mmol)을 아세틸브로미드 35ml에 가하고 교반하면서 24시간 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:3))로 분리하여 1.45g(수율 79%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 207 내지 209 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.94(3H, d, J = 6.8Hz), 1.20(3H, d, J =6.8Hz), 2.26(6H, s), 2.75-2.92(1H, m), 3.23(1H, s), 6.97(3H, s).
제조예 3: 5-이소프로필-6-(α-플루오로-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-1,3-피리미딘의 합성
상기 제조예 2의 단계 1에서 얻은 화합물 15g(46mmol)을 톨루엔 150ml에 녹이고 테트라부틸암모니움브로미드 2.37g(7.4mmol)과 50% 수산화나트륨 수용액 10g을 가한 다음 공기존재하에 상온에서 17시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 디에틸 에테르를 가하고 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 디에틸에테르:헥산(1:3))로 분리하여 13.8g(수율 95%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 149 내지 150℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20(6H, d, J = 6.9Hz), 2.37(6H, s), 2.81 (1H, m), 3.96(3H, s), 4.08(3H, s), 7.28 (1H, s), 7.47 (2H, s).
단계 2) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-히드록시-3',5'-디메틸벤질)-1,3-피리미딘의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 9g(28.66mmol)을 40ml의 메탄올에 녹이고 얼음중탕으로 냉각시킨 다음, 테트라히드로소디움보로히드리드 1.6g(42.29mmol)을 조금씩 가하고 30분 교반하였다. 이어서, 상온에서 2시간 더 교반하고, 염화암모늄을 과량 가한 다음 30분 교반하였다.
다음에, 에테르를 가하고 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에테르)로 분리하여 8.5g(수율 94%)의 화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 23 내지 24℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.81(3H,t,J=6.9Hz), 1.23 (3H,d,J=6.9Hz), 2.27(6H,s), 2.85-3.05(1H,m), 4.01(3H,s), 4.06(3H,s), 5.33 (1H,d,J=7.3Hz), 6.86-6.89(3H,m).
단계 3) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-플루오로-3',5'-디메틸벤질)-1,3-피리미딘의 합성
상기 단계 2에서 얻은 화합물 1.5g(4.75mmol)을 디클로로메탄 15ml에 녹이고 질소분위기하에 -78 ℃로 냉각시키고, DAST 1.26ml(9.54mmol)를 가하였다. 이어서, 4시간 동안에 반응물의 온도를 상온으로 높이고, 디클로로메탄을 더 가하였다. 다음에 반응물을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:5))로 분리하여 850mg(수율 56%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점 : 46 내지 47 ℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.02(3H, d, J=7.0Hz), 1.12(3H, d, J=7.0Hz), 2.44(6H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.94(6H, s), 6.46(1H, d, J=48Hz), 6.89-6.95 (3H, m).
단계 4) 5-이소프로필-6-(α-플루오로-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 3에서 얻은 화합물 370mg(1.16 mmol)을 아세틸브로미드 3ml에 녹이고 5시간 저어주면서 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 클로로포름에 녹이고 중탄산나트륨의 포화수용액과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 메탄올:디클로로메탄(4:96))로 분리하여 300mg(수율 89%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 174 내지 175 ℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.00(3H, d, J=6.9Hz), 1.28 (3H, d, J=6.9Hz), 2.32(6H, s), 2.61(1H, m), 6.42(1H, d, J=47.0Hz), 6.96(2H, s), 7.05(1H, s), 8.42(1H, s), 9.00(1H, s).
제조예 4: 5-이소프로필-6-(α-메톡시-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-메톡시-3',5'-디메틸벤질)-1,3-피리미딘의합성
상기 제조예 3의 단계 2에서 얻은 화합물 632mg(2mmol)을 DMF 5ml에 녹이고 질소분위기하에 반응물을 얼음중탕으로 냉각시킨 후 60%수소화나트륨 120mg(3mmol)을 가한 다음, 요오드화메틸 187㎕(3mmol)을 가하고 2시간 교반하였다. 이어서, 에테르를 가하고 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에테르:헥산(1:2))로 분리하여 630mg(수율 95%)의 표제화합물을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.94(3H, d, J=7.0Hz), 1.11(3H, d, J=7.0Hz), 2.23(6H, s), 3.21-3.39(4H, m), 3.94(3H, s), 3.96(3H, s), 5.38(1H, s), 6.83-6.96 (3H, m).
단계 2) 5-이소프로필-6-(α-메톡시-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 490mg(1.48mmol)을 아세틸브로미드 3ml에 녹이고 5시간 저어주면서 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 클로로포름에 녹이고 중탄산나트륨의 포화수용액과 물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액,메탄올:디클로로메탄(4:96))로 분리하여 439mg(수율 98%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점 : 193 내지 194℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.94(3H, d, J=6.9Hz), 1.28 (3H, d, J=6.9Hz), 2.28(6H, s), 2.68-2.83(1H, m), 3.35(3H, s), 5.20(1H, s), 6.89-6.95(3H, m), 8.54(1H, s), 9.33(1H, s).
제조예 5: 5-이소프로필-6-(α-클로로-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-클로로-3',5'-디메틸벤질)-1,3-피리미딘의 합성
상기 제조예 3의 단계 2에서 얻은 화합물 302mg(1mmol)을 디클로로메탄 3ml에 녹이고 질소분위기하에서 얼음중탕으로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 278㎕을 가하고 10분후 티오닐클로리드 156㎕을 첨가한 후 약 50분간 저어주었다. 이어서, 디클로로메탄을 가하고 물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에테르:헥산(1:3))으로 분리하여 317mg(수율 98%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 66 내지 68 ℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.11(3H, d, J=5.5Hz), 1.14(3H, d, J=5.5Hz), 2.25(6H, s), 3.10-3.29(1H, m), 3.92(6H, s), 6.15(1H, s), 6.87(1H, s),7.08(2H, s)
단계 2) 5-이소프로필-6-(α-클로로-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 600mg(1.79mmol)을 아세틸브로미드 10ml에 녹 이고 24시간 교반하면서 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:3))로 분리하여 476mg(수율 86%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 194 내지 196 ℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30 (6H, s), 2.99 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.99 (3H, s), 8.29 (1H, s), 9.89 (1H, s).
제조예 6: 5-이소프로필-6-(α-아지도-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1) 2,4-디메톡시- 5-이소프로필-6-(α-아지도-3',5'-디메틸벤질)-1,3-피리미딘
상기 제조예 5의 단계 1에서 얻은 화합물 800mg(2.5mmol)을 DMF 5ml에 녹이고 소디움아지드 325mg(5mmol)을 가한 다음 상온에서 16시간 교반하였다. 이어서 에테르를 가하고 수세후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에테르:헥산(1:1))로 분리하여 740mg(수율 91%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 90 내지 93 ℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.99(3H, d, J=6.9Hz), 1.17(3H, d, J=7.0Hz), 2.29(6H, s), 2.90-3.05(1H, m), 3.99(3H, s), 4.05(3H, s), 5.49(1H, s), 6.93(3H, s)
단계 2) 5-이소프로필-6-(α-아지도-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 457mg(1.34mmol)을 아세틸브로미드 3ml에 녹이고 5시간 저어주면서 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 클로로포름에 녹이고 중탄산나트륨의 포화수용액과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 메탄올:디클로로메탄(3:97))로 분리하여 330mg(수율 78%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 196 내지 198℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.95(3H, d, J=6.9Hz), 1.26 (3H, d, J=6.9Hz), 2.29(6H, s), 2.65-2.82(1H, m), 5.74(1H, s), 6.90-6.99(3H, m), 8.92(1H, s), 10.05(1H, s).
제조예 7: 5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1) 2,4-디메톡시-5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-1,3-피리미딘의합성
문헌[A.V. Merkatz,Ber., 52B,869(1919) 및 H. Gershon et al.,J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라 2,4,6-트리클로로-5-에틸-1,3-피리미딘으로부터 제조된 2,4-디메톡시-5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘 4.05g(20mmol)과 3,5-플루오로메틸페닐아세토니트릴 3.13g(21mmol)을 DMF 40ml에 녹이고 질소분위기하에 반응물을 얼음중탕으로 냉각시키고 교반하면서 60% 수소화나트륨 1.68g(42mmol)을 조금씩 가하였다. 이어서, 반응물을 상온에서 22시간 더 교반하고 빙초산을 가하여 중화시켰다. 다음에, 에테르를 가하고 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산(1:15))로 분리하여 5.23g(수율 83%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 98 내지 100℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.00(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.32(3H, s), 2.50-2.59(2H, m), 4.00 (3H, s), 4.02(3H, s), 5.34(1H, s), 6.81-7.07(3H, m).
단계 2) 5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 500mg(1.58mmol)을 아세틸브로미드 7ml에 녹이고 24시간 교반하면서 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 메탄올:클로로포름(3:97))로 분리하여 270mg(수율 59%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 213 내지 214 ℃
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.08(3H, t, J = 7.4Hz), 2.34(3H, s), 2.40-2.54(2H, m), 5.24(1H, s), 6.87-7.02(3H, m).
제조예 8: 5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-1,3-피리미딘의 합성
문헌[A.V. Merkatz,Ber., 52B, 869(1919) 및 H. Gershon et al.,J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-1,3-피리미딘으로부터 제조된 2,4-디메톡시-5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘 4.33g(20mmol)과 3,5-플루오로메틸페닐아세토니트릴 3.13g(21mmol)을 DMF 40ml에 녹이고 질소분위기하에 반응물을 얼음중탕으로 냉각시키고 교반하면서 60% 수소화나트륨 1.68g(42mmol)을 조금씩 가하였다. 이어서, 반응물을 상온에서 22시간 더교반하고 빙초산을 가하여 중화시켰다. 다음에, 에테르를 가하고 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:15))로 분리하여 5.74g(수율 87%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 112 내지 113℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.12(3H, d, J = 7.0Hz), 1.17(3H, d, J = 7.0Hz), 2.36(3H, s), 3.03(1H, m), 4.02(3H, s), 4.03(3H, s), 5.37(1H, s), 6.84-7.01(3H, m).
단계 2) 5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 500mg(1.51mmol)을 아세틸브로미드 7ml에 녹이고 교반하면서 24시간 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 메탄올:클로로포름(3:97))로 분리하여 253mg(수율 56%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 210 내지 214 ℃
1H NMR (200MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.06(3H, d, J = 6.9Hz), 1.31(3H, d, J = 6.9Hz), 2.39(3H, s), 2.84(1H, s), 5.29(1H, s), 6.91-6.99(3H, m).
실시예 1: 1-에톡시메틸-5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 141mg(0.5mmol)을 HMDS 6ml에 가하고 클로로트리메틸실란(TMSCl) 5방울을 가한 다음 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, HMDS를 증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸에틸에테르 51㎕(0.06mmol)와 염화주석(디클로로메탄의 1M 용액) 50㎕(0.05mmol)를 가한 다음 상온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 과량의 중탄산나트륨을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 다음에, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:2))로 분리하여 58mg(수율 34%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 178 내지 179 ℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86(3H, t, J = 7.3Hz), 1.18(3H, t, J = 7.0Hz), 2.31-2.43(8H, m), 3.65(2H, q, J = 7.0Hz), 5.23(1H, d, J = 11.6Hz), 5.46(1H, d, J = 11.6Hz), 5.74(1H, s), 6.91(2H, s), 6.98(1H, s), 9.81(1H, s).
실시예 2: 1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 634mg (2.16mmol)을 HMDS 10ml에 가하고 TMSCl 5방울 가한 다음 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, HMDS를 감압증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 10ml에 녹이고 클로로메틸에틸 에테르 240㎕(2.59mmol)와 염화주석(디클로로메탄의 1M 용액) 216㎕ (0.216mmol)를 가한 다음 상온에서 20시간 교반하였다. 다음에 반응물에 중탄산나트륨을 과량 가하고 30분 교반후 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:4))로 분리하여 634mg(수율 68%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 189 내지 191℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.77(3H, d, J=6.7Hz), 1.19 (3H, t, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J=6.8Hz), 2.31(6H, s), 2.75(1H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 5.22(1H, d, J=11.64Hz), 5.54(1H, d, J=11.6Hz), 5.74(1H, s), 6.89(2H, s), 6.98(1H, s), 7.24(1H, s).
실시예 3: 1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-플루오로-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 제조예 3에서 얻은 화합물 225 mg(0.77mmol)을 HMDS 5ml에 가하고 황산암모늄을 촉매량 가한 다음 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, HMDS를 감압증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 에톡시메틸아세테이트 109㎕(0.93mmol)와 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf) 14㎕(0.07mmol)를 가한 다음 상온에서 24시간 교반하였다. 다음에 반응물에 중탄산나트륨을 과량 가하고 30분 교반후 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄:에틸아세테이트:헥산(1:1:3))로 분리하여 55mg(수율 20%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 158 내지 160℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.04(3H, d, J=6.8Hz), 1.12 (3H, t, J=7.0Hz), 1.27(3H, d, J=7.0Hz), 2.33(6H, s), 2.92(1H, m), 3.56-3.68 (2H, m), 5.04(1H, d, J=10.5Hz), 5.44(1H, d, J=10.5Hz), 6.82(1H, d, J=47.12Hz), 6.94(2H, s), 7.03(1H, s), 9.69(1H, s).
실시예 4: 1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-메톡시-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 279 mg(0.92mmol)을 HMDS 8ml에 가하고 TMSCl 4 내지 5방울 가한 다음 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, HMDS를 감압증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸에틸 에테르 102㎕(1.10mmol)와 염화주석(디클로로메탄중의 1M용액) 92㎕(0.92mmol)를 가한 다음 상온에서 24시간 교반하였다. 다음에 반응물에 중탄산나트륨을 과량 가하고 30분 동안 교반후 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:3))로 분리하여 181mg(수율 54%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점 : 174 내지 175℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.97(3H, d, J=6.6Hz), 1.11 (3H, t, J=6.9Hz), 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 2.27(6H, s), 3.04(1H, m), 3.53-3.65 (5H, m), 4.98(1H, d, J=10.7Hz), 5.51(1H, d, J=10.7Hz), 6.74(1H, s), 6.89(3H, s), 10.32(1H, s).
실시예 5 : 1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-클로로-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 306mg(1mmol)을 HMDS 8ml에 가하고 TMSCl 4 내지 5방울 가한 다음 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, HMDS를 감압증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸에틸 에테르 111㎕(1.2mmol)과 염화주석(디클로로메탄중의 1M용액) 100㎕(0.01mmol)을 가한 다음 상온에서 24시간 교반하였다. 다음에 반응물에 중탄산나트륨를 과량 가하고 30분 교반후 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:3))로 분리하여 179mg(수율 50%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 161 내지 163℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.74(3H, d, J=6.0Hz), 1.17 (3H, t, J=7.0Hz), 1.22(3H, d, J=6.6Hz), 2.33(6H, s), 2.80(1H, m), 3.68(2H, m), 5.35(1H, d, J=10.7Hz), 5.53(1H, d, J=10.7Hz), 6.52(1H, s), 6.96(1H, s), 7.00 (2H, s), 9.19(1H, s).
실시예 6: 1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-아지도-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 283mg (0.76mmol)을 HMDS 8ml에 가하고 TMSCl 4 내지 5방울 가한 다음 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, HMDS를 감압증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸에틸 에테르 84㎕(0.91mmol)와 염화주석(디클로로메탄중의 1M용액) 80㎕(0.91mmol)를 가한 다음 상온에서 24시간 교반하였다. 다음에 반응물에 중탄산나트륨을 과량 가하고 30분 교반후 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:3))로 분리하여 161mg(수율 57%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점 : 184 내지 185℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.83(3H, d, J=6.8Hz), 1.97 (3H, t, J=7.0Hz), 1.27(3H, d, J=6.8Hz), 2.29(6H, s), 2.78(1H, m), 3.58-3.78 (2H, m), 5.05(1H, d, J=11.56Hz), 5.71(1H, d, J=11.56Hz), 6.30(1H, s), 6.86 (2H, s), 6.93(1H, s).
실시예 7: 1-에톡시메틸-5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 제조예 7에서 얻은 화합물 143mg(0.5mmol)을 HMDS 6ml에 가하고 TMSCl 5방울을 가한 다음 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, HMDS를 감압증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸에틸에테르 51㎕(0.6mmol)와 염화주석(디클로로메탄중의 1M용액) 50㎕(0.05mmol)를 가한 다음 상온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 과량의 중탄산나트륨을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 다음에, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:2))로 분리하여 50mg(수율 30%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 157 내지 158 ℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.22(3H, t, J =7.1Hz), 2.34-2.42(5H, m), 3.71(2H, q, J = 7.1Hz), 5.34(1H, d, J = 11.6Hz), 5.49(1H, d, J = 11.6Hz), 5.80(1H, s), 6.88-7.00(3H, m), 9.75(1H, s).
실시예 8: 1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 제조예 8에서 얻은 화합물 150mg(0.5mmol)을 HMDS 6ml에 가하고 TMSCl 5방울을 가한 다음 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, HMDS를 감압증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸에틸에테르 51㎕(0.6mmol)와 염화주석(디클로로메탄중의 1M용액) 50㎕(0.05mmol)를 가한 다음 상온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 과량의 중탄산나트륨을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다, 다음에, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 에틸아세톄이트:헥산(1:2))로 분리하여 120mg(수율 67%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점 : 167 내지 168 ℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.81(3H, d, J = 6.8Hz), 1.22(3H, t, J = 7.0Hz), 1.34(3H, d, J = 6.8Hz), 2.40(3H, s), 2.72(1H, m), 3.73(2H, q, J = 7.0Hz), 5.35(1H, d, J = 11.6Hz), 5.54(1H, d, J = 11.6Hz), 5.79(1H, s), 6.85-7.28(3H, m), 9.70(1H, s).
효과시험 및 독성시험
본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위해 공지된 방법 (H. Tanaka et al.,J. Med. Chem., 34, 349(1991))에 따라 다음과 같이 시험관내 HIV-1 억제 효과시험을 실시하였다. 숙주 세포로는 MT-4 세포를 사용하여 본 발명의 화합물이 바이러스에 감염된 MT-4 세포의 세포독성을 저해하는 정도를 조사하였다.
먼저, 배양 배지에 MT-4 세포를 1× 104세포/웰의 농도로 분산시킨 다음, 500 TCID50(세포의 50%가 감염되는 농도)/웰이 되도록 HIV-1을 접종하였다. 접종 즉시 본 발명의 화합물의 시료가 들어있는 편편한 미세역가판에 세포분산액을 100㎕씩 옮기고 약 4일 내지 5일간 37 ℃에서 배양한 후, MTT 방법을 이용하여 바이러스 억제 효과를 판정하였다. 또한 실험적으로 바이러스를 감염시킨 세포의 생존성을 MTT방법으로 측정함으로써 세포독성도 판정하였다. 비교 화합물로는 네비라핀(Nevirapine)을 사용하였다.
시험 결과는 하기 표 1과 같다.
| 화합물의실시예 번호 | CD50(μg/ml)* | ED50(μg/ml)** | S.I. (CD50/ED50)*** |
| 1 | 215.4 | 0.0257 | 8,381 |
| 2 | 230.85 | 0.01295 | 17,826 |
| 3 | 99.4 | 0.0017 | 58,470 |
| 4 | 11.1 | 0.0064 | 1,734 |
| 5 | 141.15 | 0.0535 | 2,638 |
| 6 | > 337 | 0.0164 | > 20,548 |
| 7 | 37.8 | 0.05945 | 635 |
| 8 | 33.6 | 0.039 | 861 |
| 네비라핀 | > 37.6 | 0.0458 | > 821 |
| *CD50: MT-4 세포에 대한 50% 세포 손상 농도**ED50: HIV-1의 감염을 50% 억제하는 농도***S.I. : 선택도(selectivity index) = CD50/ED50 |
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 세포독성은 낮으면서 HIV-1 억제효과는 우수하여 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 높음을 알 수 있다.
C-6 위치가 α-치환된 아릴메틸렌기로 치환된 본 발명의 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체들은 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 높고 독성이 낮아서 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용하다.
Claims (6)
- 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:화학식 1(I)상기식에서,R1은 C1-C10알콕시메틸이고;R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬이고;R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 불소화알킬이고;X는 할로겐, 아지도, 시아노 또는 C1-C10알콕시이다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 에톡시메틸이고, R2가 에틸 또는 이소프로필이고, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 불소화메틸 또는 메틸이고, X는 할로겐, 아지도, 시아노 또는 C1-C10알콕시인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서,1-에톡시메틸-5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온,1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온,1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-플루오로-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온,1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-메톡시-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온,1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-클로로-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온,1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-아지도-3',5'-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온,1-에톡시메틸-5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-2,4-피리미딘디온, 및1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-플루오로메틸벤질)-2,4-피리미딘디온으로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
- 하기 일반식(II)의 화합물을 헥사메틸디실라잔과 반응시켜 하기 일반식(III)의 화합물을 얻고, 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 커플링 반응시키는 것을 포함하는 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법.화학식 2(II)화학식 3(III)화학식 4R5CH2Y (IV)상기식에서, R2, R3, R4및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R5는 C1-C8의 알콕시 또는 벤질옥시이고, Y는 할로겐 또는 아세테이트이다.
- 하기 일반식(II)의 화합물:화학식 2상기식에서, R2, R3, R4및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스제 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1019980007843A KR100390096B1 (ko) | 1998-03-10 | 1998-03-10 | 알파-치환된아릴메틸렌기로씨-6위치가치환된신규한항바이러스성2,4-피리미딘디온유도체및이의제조방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101257378B1 (ko) | 2006-04-19 | 2013-04-23 | 삼진제약주식회사 | 항바이러스성 피리미딘디온 유도체 및 이의 제조 방법 |
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| JPH03279366A (ja) * | 1989-09-29 | 1991-12-10 | Mitsubishi Kasei Corp | ６―置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 |
| KR950032144A (ko) * | 1994-05-11 | 1995-12-20 | 강박광 | 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법 |
| KR0180581B1 (ko) * | 1994-10-20 | 1999-03-20 | 강박광 | 신규한 항바이러스성 1-알킬-2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR100219922B1 (ko) * | 1996-05-16 | 1999-09-01 | 이서봉 | 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법 |
-
1998
- 1998-03-10 KR KR1019980007843A patent/KR100390096B1/ko not_active IP Right Cessation
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