KR0180581B1

KR0180581B1 - 신규한 항바이러스성 1-알킬-2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0180581B1
Application number: KR1019940026784A
Authority: KR
Inventors: 손종찬; 이일영; 이화자; 채영복
Original assignee: 강박광; 재단법인한국화학연구소
Priority date: 1994-10-20
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 1999-03-20
Also published as: KR960014106A

Abstract

본 발명은 항바이러스제로서, 특히 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용한 하기 일반식(I)의 신규의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.

상기식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐 원자; 히드록시기, C₁-C₁₀의 카르보닐옥시기, 아지도기, 시아노기, 할로겐 원자, 페닐기, C₃-C₁₀의 헤테로아릴기, C₁-C₁₀의 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₀의 알킬기; 히드록시기, 아지도기, 시아노기, 할로겐 원자, 페닐기, C₃-C₈의 헤테로아릴기, C₁-C₁₀의 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆의 알케닐기; 아지도기, 시아노기, 불소, 페닐기 또는 C₃-C₁₀의 헤테로아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 C₃-C₁₀의 시클로알킬기; 할로겐원자, C₁-C₁₀의 알킬기, 히드록시기, C₁-C₁₀의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₁₀의 알콕시카르보닐기 또는 C₁-C₁₀의 카르바모일기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기; 할로겐원자, C₁-C₁₀의 알킬기, C₁-C₁₀의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₁₀의 알콕시카르보닐기 또는 C₁-C₁₀의 카르바모일기로 치환되거나 치환되지 않은 C₃-C₁₀의 헤테로아릴기; C₂-C₂₀의 알콕시카르보닐기; 또는 C₁-C₂₀의 카르바모일기를 나타내며, R₃는 할로겐원자, C₁-C₁₀의 알킬기, C₃-C₁₀의 시클로알킬기, C₂-C₁₀의 알케닐기, C₂-C₈의 알키닐기 또는 벤질기를 나타내며, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C₁-C₁₀의 알킬기, 불소화메틸기, C₁-C₁₀의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C₂-C₈의 알콕시카르보닐기 또는 C₁-C₈의 카르바모일기를 나타내며, A는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, Z는 산소원자; 황원자; 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]

신규한 항바이러스성 1-알킬-2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(acquired immunodeficiency syndrome: AIDS) 치료제로 유용한 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 제조하는 방법 및 그러한 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

현재, AIDS 치료용으로 사용되고 있는 화학요법제로는 AZT (3'-azido-3'-deoxythymidine), DDC(2',3'-dideoxycytidine), DDI(2',3'-dideoxyinosine) 및 D4T(2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine)가 있다. 이러한 화학요법제들은 바이러스의 복제를 방해하는 작용을 하는 것으로 알려져 있는데, 장기간 복용할 경우 약물대사물질의 독성으로 인한 부작용이 있을 뿐만 아니라 바이러스의 약물에 대한 내성의 발현이 문제점으로 지적되고 있다.

따라서, 상기 문제점을 극소화시킨 화학요법제를 개발하고자 많은 연구가 행해지고 있다. 최근, 이러한 문제점 해결의 일환으로 발표된 연구논문들에 의하면, N-1 위치에 알콕시메틸기를 가진 2,4-피리미딘디온 계열의 화합물들이 인체 면역결핍 바이러스(human immuno-deficiency virus: HIV)에 뛰어난 생리활성도를 가지며 독성이 적은 것으로 보고되고 있다 (참고문헌: J. Med. Chem. 35, 4713, 1992; J. Med. Chem. 35, 337, 1992; J. Med. Chem. 34, 1508, 1991; J. Med. Chem. 34, 1394, 1991; J. Med. Chem. 34, 349, 1991; Tet. Lett. 35, 4351, 1994; Molecular Pharm. 39, 805, 1991; Molecular Pharm. 44, 694, 1993; EP 0,449,726 A1; EP 0,420,763 A1; WO 9302044; USP 5,278,167 및 USP 5,318,972A).

그러나, N-1 위치에 알콕시메틸기 대신 본 발명의 임의로 치환된 알킬기를 가진 2,4-피리미딘디온 유도체들은 아직까지 연구된 바 없으며, 상기 선행 방법들은 이러한 화합물을 합성하기에 적합하지 않다는 사실을 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 이들 화합물을 새로운 합성법에 의해 합성하고자 예의 노력한 결과, 그러한 유도체들이 HIV에 강력한 생리활성도를 가졌고 독성도 적다는 사실을 발견하게 되었다.

따라서, 본 발명의 주요목적은 HIV에 대한 선택성 및 생리 활성도가 뛰어난 하기 일반식(I)의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는데 있다.

상기식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐 원자; 히드록시기, C₁-C₁₀의 카르보닐옥시기, 아지도기, 시아노기, 할로겐 원자, 페닐기, C₃-C₁₀의 헤테로아릴기, C₁-C₁₀의 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₀의 알킬기; 히드록시기, 아지도기, 시아노기, 할로겐 원자, 페닐기, C₃-C₈의 헤테로아릴기, C₁-C₁₀의 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆의 알케닐기; 아지도기, 시아노기, 불소, 페닐기 또는 C₃-C₁₀의 헤테로아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 C₃-C₁₀의 시클로알킬기; 할로겐원자, C₁-C₁₀의 알킬기, 히드록시기, C₁-C₁₀의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₁₀의 알콕시카르보닐기 또는 C₁-C₁₀의 카르바모일기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기; 할로겐원자, C₁-C₁₀의 알킬기, C₁-C₁₀의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₁₀의 알콕시카르보닐기 또는 C₁-C₁₀의 카르바모일기로 치환되거나 치환되지 않은 C₃-C₁₀의 헤테로아릴기; C₂-C₂₀의 알콕시카르보닐기; 또는 C₁-C₂₀의 카르바모일기를 나타내며,

R₃는 할로겐원자, C₁-C₁₀의 알킬기, C₃-C₁₀의 시클로알킬기, C₂-C₁₀의 알케닐기, C₂-C₈의 알키닐기 또는 벤질기를 나타내며,

R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C₁-C₁₀의 알킬기, 불소화메틸기, C₁-C₁₀의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C₂-C₈의 알콕시카르보닐기 또는 C₁-C₈의 카르바모일기를 나타내며,

A는 산소원자 또는 황원자를 나타내며,

Z는 산소원자; 황원자; 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타낸다.

상기 일반식(I)에서, 바람직하기로는,

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐 원자; 히드록시기, C₁-C₁₀의 카르보닐옥시기, 아지도기, 시아노기, 할로겐 원자, 페닐기, C₁-C₁₀의 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₀의 알킬기; C₃-C₆의 시클로알킬기; 할로겐원자, C₁-C₄의 알킬기, C₁-C₄의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C₂-C₈의 알콕시카르보닐기 또는 C₁-C₈의 카르바모일기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; C₂-C₁₀의 알콕시카르보닐기; 또는 C₁-C₁₀의 카르바모일기를 나타내며,

R₃는 C₁-C₆의 알킬기, C₃-C₆의 시클로알킬기, C₂-C₈의 알케닐기, C₂-C₈의 알키닐기 또는 벤질기를 나타내며,

R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C₁-C₄의 알킬기, C₁-C₄의 알콕시기, 아미노기, C₂-C₅의 알콕시카르보닐기, 불소화메틸기 또는 C₁-C₃의 카르바모일기를 나타내며,

A는 산소원자 또는 황원자를 나타내며,

Z는 산소원자, 황원자, 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타낸다.

상기 일반식(I)에서 더욱 바람직하게는

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기, 히드록시메틸기, C₂-C₈의 카르보닐옥시메틸기, 할로겐화 메틸기, 아지도메틸기, C₂-C₆의 알킬기, C₂-C₁₀의 알케닐기, C₃-C₆의 시클로알킬기, 페닐기, C₁-C₁₀의 알콕시카르보닐기 또는 C₁-C₁₀의 카르바모일기를 나타내며,

R₃는 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내며,

R₄및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 C₁-C₃의 알콕시기를 나타내며,

A는 산소원자를 나타내며,

Z는 황원자, 산소원자, 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타낸다.

또한, 본 발명은 하기 일반식(I) 화합물의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 예를들면 하기 반응도식(1)과 같이 하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻은후, 이를 수소 첨가 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응도식(1)에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타낸다.

상기 반응에서 a단계는 무수 탄산칼륨과 같은 염기 및 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 상온에서 질소 분위기하에 상기 일반식(II)의 화합물과 상기 일반식(III)의 화합물을 1:0.8 내지 1:1.2의 몰비로 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

상기 a단계에서 수득한 상기 일반식(IV)의 화합물을 에탄올과 같은 극성 용매중에서 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 첨가 반응시킴으로써 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다 (b단계).

본 발명의 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 출발 물질로 사용된 상기 일반식(II)의 화합물은 Z기에 따라 예를들면 하기 반응도식(2)와 같이 3가지의 방법으로 제조할 수 있다.

상기 반응도식에서, R₃, R₄및 R₅는 상기 정의한 바와 같다.

우선, 제1방법에서는, 공지된 방법으로 합성될 수 있는 (Ber., 52B, 869(1919) 참조) 일반식(V)의 화합물을 염산과 같은 산으로 가수분해시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조한 후 (a단계), 이를 수산화칼륨과 같은 염기 존재하에 에탄올과 같은 알콜 용매중에서 아릴티오 화합물과 반응시켜 일반식(II-a)의 화합물을 제조할 수 있다(b단계).

제2방법으로는, 일반식(V)의 화합물을 질소 분위기하에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 아릴아세토니트릴 및 수소화나트륨과 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조한 후 (c단계), 이를 공기 또는 산소 분위기하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 수소화나트륨과 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 얻고 (d단계), 이를 염산과 같은 산으로 가수분해시켜 일반식(II-b)의 화합물을 제조할 수 있다 (e단계).

또한, 제3의 방법으로, 상기 (c)단계에서와 같이 하여 얻은 일반식(VII)의 화합물을 직접 염산과 같은 산으로 가수분해시켜 (f단계) 일반식(II-c)의 화합물을 제조할 수도 있다.

또한, 본 발명의 일반식(I) 화합물의 제조에서 상기 일반식(IV)의 화합물은 하기 반응도식(3)과 같이 하기 일반식(IX)의 화합물과 하기 일반식(X)의 화합물을 반응시킴으로써 수득할 수도 있다.

상기 반응도식(3)에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 Z는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응은 극성 용매 및 염기의 존재하에서 80 내지 150℃의 온도범위에서 반응물들을 환류시킴으로써 수행할 수 있다. 이때 사용될 수 있는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 있고, 용매의 예로는 무수에탄올과 같은 알콜 등이 있다. 상기 반응을 위해서는, 상기 일반식(IX)의 화합물과 상기 일반식(X)의 화합물을 1:1 내지 1:2의 몰비로 사용하는 것이 적합하다.

상기 일반식(IX)의 출발 화합물은 상기 반응도식(2)의 a단계를 거쳐 제조한 일반식(VI)의 화합물을 무수 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 할로겐화 또는 술포닐옥시화된 알릴 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

또다른 출발물질인 상기 일반식(III) 및 (X)의 화합물들은 시약용으로 시판되는 것들을 사용할 수 있다.

전술한 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 대표적인 예로는 하기 화합물들이 있으며 이들에 국한되는 것은 아니다.

1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온;

1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온;

1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-n-펜틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-(3-메틸-n-부틸)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-n-프로필-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-(3-메톡시카르보닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-n-부틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-(3-페닐-n-프로필)-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온;

1-n-프로필-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-(4-히드록시-n-부틸)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-n-부틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-(3-페닐-n-프로필)-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온; 및

1-(4-펜테닐)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온.

본 발명의 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 그의 알칼리 및 알칼리토 금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염 등이 있다. 일반식(I)의 화합물에서 R₁, R₂, R₃중 어느 하나에 아미노기가 존재하는 경우 일반식(I)의 화합물은 무기산 및 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 및 과염소산과 같은 무기 강산, 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락토산, 푸마르산, 4-히드록시벤조산, 메탄설폰산, 및 에탄설폰산과 같은 유기산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.

서두에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 항바이러스제, 특히 항 HIV 제로서 유효하다.

본 발명은 또한 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구용 조성물로는 예를 들면 정제 및 젤라틴 캅셀제가 있으며, 이들은 활성 성분이외에 희석제(예: 락토즈, 텍스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예; 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고, 정제는 또한 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘)를 함유하며, 경우에 따라서 붕해제(예: 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염) 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.

상기 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(예: 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화제 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제)를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.

상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1% 내지 50%의 활성성분을 함유한다. 약 50 내지 70kg의 포유 동물에 대한 단위 용량형은 약 10 내지 200mg의 활성성분을 함유한다.

하기 제조실시예 및 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 실시예에서, 온도는 섭씨이며, 달리 언급되어 있지 않는 한 모든 증발과정은 감압하, 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg 하에 수행한다.

[제조실시예 1]

[5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 5-에틸-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성

2,4-디메톡시-5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘 32g(0.16mol)을 진한 염산 130㎖에 녹이고 140℃의 기름중탕에서 약 4시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켜 흰색 침전을 생성시켰다. 침전을 여과하여 수득한 후 디클로로메탄-메탄올(1:1)에서 재결정시켜 18.4g(수율 67%)의 표제 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 218 내지 219℃

¹H-NMR(200MHz, CD₃OD) δ 1.06(3H, t, J=7.5Hz), 2.45(2H, q, J=7.5Hz))

IR(KBr) 3377(w, N-H), 1730 및 1630cm^-1(s, CO)

m/z(EI) 174(M⁺, 100%), 159(M-CH₃ ⁺, 94%)

단계 2) 5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성

수산화칼륨 2.02g(36 mmol)을 무수에탄올 100㎖에 녹이고 상기 단계 1에서 얻은 화합물 6.28g(36mmol)과 3,5-디메틸벤젠티올 5g(36mmol)을 가한 후 약 24시간동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증류해낸 다음, 물을 가하여 흰색 침전을 생성시켰다. 침전을 여과하여 수득한 후, 에탄올에서 재결정하여 7.5g(수율 75%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태를 얻었다.

융점 : 224 내지 225℃

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 1.14(3H, t, J=7.5Hz), 2.36(6H, S), 2.55(2H, q), 7.06(1H, s), 7.16-7.26(3H, m), 9.04(1H, s)

m/z(EI) 276(M⁺, 73%), 261(M-CH₃ ⁺, 100%)

[제조실시예 2]

[5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 2,4-디메톡시-5-에틸-6-(α-시아노-3,5-디메틸벤질)-1,3-피리미딘의 합성

2,4-디메톡시-5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘 13.26g(65.5mmol)과 3,5-디메틸페닐아세토니트릴 11.4g(78.6mmol)을 디메틸포름아미드(DMF) 120㎖에 녹이고 질소분위기하에서 반응용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 60% 수소화나트륨 3.14g(78.6mmol)을 조금씩 가한 다음 실온에서 약 14시간 교반하였다. 이어서, 아세트산을 가하여 중화시키고 DMF를 감압증류에 의해 제거한 다음, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트: 헥산(1:10)로 분리하여 13.2g(수율 65%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 86 내지 88℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.96(3H, t, J=7.4 Hz), 2.87(6H, s), 2.46-2.58(2H, m), 3.97(3H, s), 4.01(3H, s), 5.22(1H, s), 6.94(1H, s), 7.02(2H, s)

단계 2) 2,4-디메톡시-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-1,3-피리미딘의 합성

상기 단계 1에서 얻은 화합물 2.35g(7.56mmol)을 DMF 50㎖에 녹이고 60% 수소화나트륨 363mg(9.07mmol)을 조금씩 가한 다음 공기존재하의 실온에서 약 4시간 교반하였다. 이어서, 초산을 가하여 중화시키고, DMF를 감압하에 증류해낸 후, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:9))로 분리하여 1.96g(수율 86%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.

융점 : 97 내지 99℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.04(3H, t, J=7.5Hz), 2.33(6H, s), 2.41(2H, q, J=7.5Hz), 3.93(3H, s), 4.04(3H, s), 7.22(1H, s), 7.45(2H, s)

단계 3) 5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘의 합성

상기 단계 2에서 얻은 화합물 600mg(2mmol)을 1:2의 진한 염산-메탄올 혼합용매 15㎖에 녹이고 약 16시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압증류해낸 후 잔류물을 메탄올-클로로포름(5:1)에서 재결정하여 480mg(수율 88%)의 표제화합물을 흰색의 고체 형태로 얻었다.

융점 : 249 내지 250℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃/CD₃OD) δ 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 2.17(2H, q, J=7.4Hz), 2.39(6H, s), 7.32(1H, s), 7.50(2H, s)

m/z(EI) 272(M⁺, 42%), 257(M-CH₃ ⁺, 100%)

[제조실시예 3]

[5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-클로로-1,3-피리미딘의 합성

무수 메탄올 50㎖에 나트륨 0.46g(20mmol)을 가하여 메톡시화 나트륨을 제조한 다음 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-1,3-피리미딘 4.51g(20mmol)을 가하고 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 용매를 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:10))로 분리하여 4.11g(수율 95%)의 표제화합물을 오일 형태로 얻었다.

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.23(6H, d, J=7.1Hz), 3.40(1H, m), 3.94(3H, s), 3.97(3H, s)

단계 2) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-시아노-3,5-디메틸벤질)-1,3-피리미딘의 합성

상기 단계 1에서 얻은 화합물 2.9g(13.4mmol)과 3.5-디메틸페닐 아세토니트릴 2.32g(16.1mmol)을 DMF 26㎖에 녹이고 질소 분위기하에서 60% 수소화나트륨 643mg(16.1mmol)을 조금씩 가하고 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 아세트산을 가하여 중화시키고, 에테르 50㎖를 가한 후, 수세하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하여 노란색의 오일을 얻었다. 오일을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:10))로 분리하여 2.33g(수율 54%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.

융점 : 107 내지 108℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.11(3H, d, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J=7.0Hz), 2.29(6H, s), 3.07(1H, m), 4.00(3H, s), 4.04(3H, s), 5.37(1H, s),m 6.94(1H, s), 7.00(2H, s)

단계 3) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-1,3-피리미딘의 합성

상기 단계 2에서 얻은 화합물 198g(0.61mmol)을 DMF 6㎖에 녹이고 60% 수소화나트륨 24mg(0.63mmol)을 가한 다음 공기존재하의 실온에서 약 2시간 교반하였다. 이어서, 에테르 20㎖를 가하고 수세하여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하여 고체 형태의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트: 헥산(1:7))로 분리하여 190mg(수율 99%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.

융점 : 149 내지 150℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.20(6H, d, J=6.9Hz), 2.37(6H, s), 2.81(1H, m) 3.96(3H, s), 4.08(3H, s), 7.28(1H, s), 7.47(2H, s)

단계 4) 5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 3에서 얻은 화합물 186g(0.59mmol)을 1:2의 진한 염산-메탄올 15㎖에 녹이고 약 16시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압증류한 후 얻은 흰색의 고체를 클로로포름-헥산(1:1)에서 재결정하여 130mg(수율 77%)의 표제화합물을 흰색의 고체 형태로 얻었다.

융점 : 238 내지 239℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃/CD₃OD) δ 1.16(6H, d, J=6.9Hz), 2.35-2.49(7H, m), 7.35(1H, s), 7.53(2H, s)

m/z(EI) 286(M⁺, 100%), 271(M-CH₃₂+, 32%)

[제조실시예 4]

[5-에틸-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성]

상기 제조실시예 2의 단계 1에서 얻은 2,4-디메톡시-5-에틸-6-(α-시아노-3,5-디메틸벤질)-1,3-피리미딘 2g(6.43mmol)을 진한 염산 20㎖에 녹이고 72시간동안 기름 중탕에서 환류시켰다. 이어서, 반응액을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증류해낸 다음, 잔류물을 메탄올-클로로포름(4:1)에서 재결정하여 1.28g(수율 77%)의 표제 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 228 내지 229℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.02(3H, t, J=7.4Hz), 2.27(6H, s), 2.42(2H, q), 3.74(2H, s), 6.79(2H, s), 6.95(1H, s), 7.72(1H, s), 8.50(1H, s)

[제조실시예 5]

[1-알릴-5-에틸-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성]

상기 제조실시예 1의 단계 1에서 얻은 화합물 1.75g(10mmol)과 무수 탄산 칼륨 1.38g(10mmol)을 DMF 20㎖에 녹이고 알릴 브로마이드 0.87㎖(10mmol)를 적가한 다음 실온에서 약 16시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 녹인 후 수세하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 연황색 오일상 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에테르 : 헥산(1:1))로 분리하여 489mg(수율 23%)의 표제화합물을 흰색고체 형태로 얻었다.

융점 : 120 내지 122℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.07(3H, t, J=7.5Hz), 2.53(2H, q, J=7.5Hz), 4.65-4.70(2H, m), 5.18-5.28(2H, m), 5.78-5.97(1H, m), 9.78(1H, s)

IR(KBr) 1720, 1650cm^-1(s, CO)

[제조실시예 6]

[1-트란스-크로틸-5-에틸-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성]

상기 제조실시예 1의 단계 1에서 얻은 화합물 1.75g(10mmol)과 무수탄산칼륨 1.38g(10mmol)을 DMF 20㎖에 녹이고 85% 트란스-크로틸 브로마이드 1.21㎖(10mmol)을 적가한 후 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, DMF를 감압증류해내고 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시킨후, 수세하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 연황색 고체의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에테르헥산(1:1))로 분리하여 560mg(수율 24%)의 표제화합물을 흰색의 고체 형태로 얻었다.

융점 : 122 내지 124℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.08(3H, t, J=7.4Hz), 1.69-1.73(3H, m, 2.53(2H, q, J=7.4Hz), 4.58-4.61(2H, m), 5.45-5.76(2H, m), 9.11(1H, s), IR(KBr) 1720, 1650cm^-1(s, CO)

[제조실시예 7]

[1-트란스-신나밀-5-에틸-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성]

상기 제조실시예 1의 단계 1에서 얻은 화합물 1.75g(10mmol)과 무수탄산칼륨 1.38g(10mmol)을 DMF 20㎖에 녹이고 트란스-신나밀 브로마이드 1.97g(10mmol)을 가한 후 실온에서 약 17시간 교반하였다. 이어서, DMF를 감압증류해내고 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시킨후, 수세하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 연황색 오일상 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에테르-헥산(1:1))에서 재결정하여 1.92g(수율 66%)의 표제화합물을 흰색의 고체 형태로 얻었다.

융점 : 131 내지 133℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.09(3H, t, J=7.4Hz), 2.54(2H, q, J=7.4Hz), 4.83(2H, m), 6.23(1H, m), 6.65(1H, d, J=15.9Hz), 7.40-7.24(5H, m), 9.71(1H, s)

IR(KBr) 1700, 1650cm^-1(s, CO)

[제조실시예 8]

[1-(4-히드록시-트란스-2-부테닐)-5-에틸-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-(3-메톡시카르보닐알릴)-5-에틸-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 1의 단계 1에서 얻은 화합물 1.75g(10mmol)과 무수탄산칼륨 1.38g(10mmol)을 DMF 20㎖에 녹이고 85% 메틸 4-브로모크로토네이트 1.38㎖에 (10mmol를 적가한 다음 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서 에테르 50㎖를 가한후 수세하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 연황색 고체의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에테르헥산(1:1))로 분리하여 1.42g(수율 52%)의 표제화합물을 흰색의 고체 형태로 얻었다.

융점 : 124 내지 125℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.08(3H, t, J=7.5Hz), 2.53(2H, q, J=7.5Hz), 3.74(3H, s), 4.82-4.85(2H, m), 5.85-5.94(1H, m), 6.85-6.98(1H, m), 9.69(1H, s)

IR(KBr) 1720, 1650 cm^-1(s, CO)

단계 2) 1-(4-히드록시-트란스-2-부테닐)-5-에틸-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 얻은 화합물 545mg(2mmol)을 THF 10㎖에 녹이고 질소분위기하에서 -78`로 냉각시킨 후 디이소부틸알루미늄하이드리드(툴루엔중의 1.5M 용액) 4.7㎖(7mmol)를 적가하고 교반하면서 약 2시간에 걸쳐 실온으로 온도를 높여주었다. 이어서, 실온에서 약 14시간 교반한 후 용매를 감압증류하여 오일상의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에테르)로 분리하여 200mg(수율 41%)의 표제화합물을 흰색의 고체 형태로 얻었다.

융점 : 175 내지 175℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃/CD₃OD) δ 1.08(3H, t, J=7.5Hz), 2.51(2H, q, J=7.5Hz), 4.12-4.14(2H, m), 4.65-4.68(2H, m), 5.70-5.90(2H, m)

[제조실시예 9]

[1-트란스-클로틸-5-이소프로필-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성]

무수메탄올 50㎖에 나트륨 0.46g(20mmol)을 가하여 메톡시화 나트륨을 만든 다음, 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-1,3-피리미딘 4.51g(20mmol)을 가하고 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 용매를 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:10))로 분리하여 4.11g(수율 95%)의 표제화합물을 오일 형태로 얻었다.

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.23(6H, d, J=7.1Hz), 3.40(1H, m), 3.94(3H, s), 3.97(1H, s)

단계 2) 5-이소프로필-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 얻은 화합물 1.00g(4.619mmol)을 1:1의 진한 염산-메탄올 20㎖에 녹이고 약 4시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압증류해내고 잔류물을 메탄올-클로로포름(4:1)에서 재결정하여 581mg(수율 67%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.25(6H, d, J=7.1Hz), 3.13(1H, s)

m/z(EI), 188(M⁺, 39%), 173(M-CH⁺ ₃, 100%)

단계 3) 1-트란스-크로틸-5-이소프로필-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 2에서 얻은 화합물 377mg(2mmol)과 무수 탄산칼륨 304mg(2.2mmol을 DMF 5㎖에 녹이고 85% 크로틸 브로마이드 242㎕(2mmol)을 적가한 후 실온에서 약 17시간 교반하였다. 이어서, 용매를 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(2:5))로 분리하여 210mg(수율 43%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.29(6H, d, J=7.0Hz), 1.30(3H, s), 1.71(3H, d, J=5.1Hz), 3.21(1H,m ), 4.59-4.63(2H, m), 5.43-5.87(2H, m), 9.10(1H, s)

[제조실시예 10]

[1-트란스-신나밀-5-이소프로필-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성]

상기 제조실시예 9의 단계 2에서 얻은 화합물 189mg(1mmol)과 무수 탄산칼륨 138mg(1mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 트란스-신나밀 브로마이드 207mg(1.05mmol)을 가한 후 실온에서 약 16시간 교반하였다. 이어서, 용매를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(2:5))로 분리하여 135mg(수율 44%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.29(6H, d, J=7.0Hz), 3.20(1H, m), 4.83(2H, d, J=6.3Hz), 6.15-6.69(2H, m), 7.19-7.40(5H, m)

[실시예 1]

[1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-크로틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 1의 얻은 화합물 276mg(1mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 무수 탄산칼륨 138mg(1mmol)과 85% 트란스-크로틸 브로마이드 121㎕(1mmol)을 가한 후 실온에서 약 16시간 교반하였다. 이어서, DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에테르 : 헥산(1:1))로 분리하여 175mg(수율 53%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 158 내지 159℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.04(3H, t, J=7.5Hz), 1.62(3H, dd, J=1.3Hz, 6.2Hz), 2.29(6H, S), 2.70 (2H, q, J=7.5Hz),m 4.54(2H, m), 5.37-5.66(2H, m), 6.76(2H, s), 6.88(1H, s), 9.08(1H, s)

IR(KBr) 3200(w, NH), 1700, 1650cm^-1(s, CO)

단계 2) 1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.15151mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 48mg(수율 96%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 125 내지 126℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.06(3H, t, J=7.5Hz), 1.18-1.32(2H, m), 1.44-1.63(2H, m), 2.29(6H, S), 2.73 (2H, q, J=7.5Hz), 3.96(2H, t, J=7.7Hz), 6.78(2H, s), 6.88(1H, s), 10.04(1H, s)

[실시예 2]

[1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-신나밀-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 1에서 얻은 화합물 2.76g(10mmol)을 DMF 20㎖에 녹이고 무수 탄산칼륨 1.38g(10mmol)과 트란스-신나밀 브로마이드 1.97g(10mmol)을 가한 후 실온에서 약 16시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 2))로 분리하여 2.0g(수율 55%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 160 내지 162℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.03(3H, t, J=7.4Hz), 2.23(6H, s), 2.70(2H, q, J=7.5Hz), 4.73-4.76(2H, m), 6.04-6.10(1H, m), 6.42(1H, d, J=15.8Hz), 6.78(2H, s), 6.82(1H, s), 7.22(5H, m), 9.11(1H, s)

단계 2) 1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.1275mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 45mg(수율 90%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 147 내지 148℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.04(3H, t, J=7.5Hz), 1.82-1.97(2H, m), 2.25(6H, s), 2.54-2.75(4H, m), 3.90-3.98(2H, m), 6.61(2H, s), 6.85(1H, s), 7.08-7.30(5H, m), 9.21(1H, s)

[실시예 3]

[1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-크로틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 272mg(1mmol)과 무수탄산칼륨 138mg(1mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 85% 트란스-크로틸 브로마이드 145㎕(1.2mmol)을 적가한 후 실온에서 약 4시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:2))로 분리하여 267mg(수율 82%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 151 내지 152℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.51(3H, d, J=4.8Hz), 1.97-2.36(2H, m), 2.42(6H, s), 4.03-4.25(2H, m), 5.35-5.49(2H, m), 7.34(1H, s), 7.53(2H, s), 9.69(1H, s)

단계 2) 1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.1533mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 40mg(수율 80%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 192 내지 193℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.81(3H, t, J=7.3Hz), 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.09-1.28(2H, m), 1.49-1.63(2H, m), 2.05(1H, m), 2.24-2.42(7mH, m), 3.17(1H, m), 3.86(1H, m), 7.36(1H, s), 7.54(2H, s), 9.38(1H, s)

[실시예 4]

[1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-신나밀-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 272mg(1mmol)과 무수탄산칼륨 138mg(1mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 트란스-신나밀 브로마이드 197㎕(1mmol)을 가한 후 실온에서 약 4시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:2))로 분리하여 275mg(수율 71%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 171 내지 172℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.97-2.27(8H, m), 4.21-4.47(2H, m), 5.97(1H, m), 6.16(1H, d, J=16.0Hz), 7.07-7.49(8H, m), 9.88(1H, s)

단계 2) 1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.1288mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 45mg(수율 90%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 166 내지 167℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 1.84-2.07(3H, m), 2.20-2.56(9H, m), 3.17(1H, m), 7.06-7.26(5H, m), 7.32(1H, s), 7.42(2H, s), 9.71(1H, s)

[실시예 5]

[1-n-펜틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-2-펜테닐-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 272mg(1mmol)과 무수탄산칼륨 138mg(1mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 트란스-1-브로모-2-펜텐 118㎕(1mmol)를 가한 후 실온에서 약 16시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:2))로 분리하여 238mg(수율 70%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 163 내지 164℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.80(3H, t, J=7.5JHz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.84(2H, q, J=7.5Hz), 2.04(1H, m), 2.29(1H, m), 2.39(6H, s), 4.14(2H, m), 5.24-5.49(2H, m), 7.32(1H, s), 7.50(2H, s), 9.14(1H, s)

단계 2) 1-n-펜틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.147mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 40mg(수율 80%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 172 내지 173℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.81(3H, t, J=7.0Hz), 0.98(3H, t, J=7.2Hz), 1.05-1.29(4H, m), 1.49-1.85(2H, m), 2.05(1H, m), 2.28(1H, m), 2.42(6H, s), 3.18(1H, m), 3.81(1H, m), 7.38(1H, s), 7.54(2H, s), 9.49(1H, s)

[실시예 6]

[1-(3-메틸-n-부틸)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-(3,3-디메틸알릴)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 272mg(1mmol)과 무수탄산칼륨 138mg(1mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 4-브로모-2-메틸-2-부텐 115㎕(1mmol)를 적가한 후 실온에서 약 16시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:2))로 분리하여 204mg(수율 60%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 255 내지 260℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.96(3H, t, J=7.4Hz), 1.37(3H, s), 1.46(3H, s), 2.03(1H, m), 2.26(1H, m), 2.40(6H, s), 4.23-4.27(2H, m), 4.99(1H, m), 7.33(1H, s), 7.52(2H, s), 8.71(1H, s)

단계 2) 1-(3-메틸-n-부틸)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.147mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 45mg(수율 90%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 184 내지 185℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.77(6H, d, J=6.2Hz), 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.23-1.54(3H, m), 2.05(1H, m), 2.28(1H, m), 2.41(6H, s), 3.20(1H, s), 3.81(1H, m), 7.36(1H, s), 7.54(2H, s), 9.81(1H, s)

[실시예 7]

[1-n-프로필-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-알릴-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 272mg(1mmol)과 무수탄산칼륨 138mg(1mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 알릴 브로마이드 104㎕(1.2mmol)를 적가한 후 실온에서 약 4시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:2))로 분리하여 270mg(수율 54%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 177 내지 178℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 2.08(1H, m), 2.06(1H, m) 2.39(6H, s), 3.98(1H, m), 4.37(1H, m), 4.98-5.13(2H, m), 5.69(1H, m), 7.34(1H, s), 7.52(2H, s), 9.42(1H, s)

IR(KBr) 1700, 1650cm^-1(s, CO)

단계 2) 1-n-프로필-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.1602mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 40mg(수율 80%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 230 내지 231℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.78(3H, t, J=7.5Hz), 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 1.51-1.70(2H, m), 2.01(1H, m) 2.29(1H, m), 2.42(6H, s), 3.14(1H, m), 3.78(1H, m), 7.36(1H, s), 7.53(2H, s), 8.45(1H, s)

[실시예 8]

[1-(3-메톡시카르보닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-(-3-메톡시카르보닐알릴)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 272mg(1mmol)과 무수탄산칼륨 138mg(1mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 85% 메틸 4-브로모크로토네이트 138㎕(1.2mmol)를 적가한 후 실온에서 약 4시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(3:1))로 분리하여 151mg(수율 41%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 201 내지 202℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.96(3H, t, J=7.4 Hz), 2.00-2.31(2H, m), 2.37(6H, s), 3.67(3H, s), 4.22-4.38(2H, m), 5.65-5.73(1H, m), 6.60-6.73(1H, m), 7.32(1H, s), 7.49(2H, s)

단계 2) 1-(3-메톡시카르보닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.1351mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 30g(수율 60%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 얻었다.

융점 : 129 내지 131℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.95(3H, t, J=7.4 Hz), 1.83-2.04(3H, m), 2.21-2.32(3H, m), 2.39(6H, s), 3.21-3.28(1H, m), 3.61(3H, s), 3.87-3.91(1H, m), 7.34(1H, s), 7.51(2H, s), 9.24(1H, s)

[실시예 9]

[1-n-부틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-크로틸-5-이소프로필-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 3에서 얻은 화합물 100mg(0.3496mmol)과 무수탄산칼륨 51mg(0.3671mmol)을 DMF 3㎖에 녹이고 85% 트란스-크로틸브로마이드 44㎕(0.3671mmol)를 적가한 후 실온에서 약 5시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:2))로 분리하여 77mg(수율 65%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 195 내지 196℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.14(3H, d, J=6.8Hz), 1.50(3H, d, J=4.9Hz), 2.27-2.42(7H, m), 3.99-4.24(2H, m), 5.25-5.47(2H, m), 7.35(1H, s), 7.55(2H, s), 8.96(1H, s)

단계 2) 1-n-부틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.147mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 녹이고 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 40mg(수율 80%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 172 내지 174℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.82(3H, t, J=7.4Hz), 1.17(3H, d, J=6.8hz), 1.21-1.28(5H, m), 1.48-1.65(2H, m), 2.27-2.38(1H, m), 2.44(6H, s), 3.09-3.24(1H, m), 3.73-3.88(1H, m), 7.38(1H,s), 7.57(2H, s), 9.03(1H, s)

[실시예 10]

[1-(3-페닐-n-프로필)-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-신나밀-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 3에서 얻은 화합물 50mg(0.175mmol)과 무수탄산칼륨 24mg(0.175mmol)을 DMF 2㎖에 녹이고 트란스-신나밀브로마이드 34㎕(0.175mmol)를 가한 후 실온에서 약 5시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:2))로 분리하여 60mg(수율 86%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 187 내지 189℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.14(3H, d, J=6.8Hz), 2.24(3H, d, J=6.8Hz), 2.29-2.39(7H, m), 4.28-4.51(2H, m), 5.91-6.05(1H, m), 6.16(1H, d, J=16.0Hz), 7.08-7.27(6H, m), 7.53(2H, s), 9.74(1H, s)

단계 2) 1-(3-페닐-n-프로필)-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.1243mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 녹이고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 30g(수율 60%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 174 내지 175℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.15(3h, d, J=6.8Hz), 1.22(3H, d, J=6.8Hz), 1.87-1.96(2H, m), 2.28-2.56(9H, m), 3.17(1H, m), 3.77(1H, m), 7.00-7.27(5H, m), 7.34(1H, s). 7.44(2H, s), 8.71(1H, s)

[실시예 11]

[1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-크로필-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 4에서 얻은 화합물 258mg(1mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 무스 탄산칼륨 138㎕(1mmol)과 85% 트란스-크로필브로마이드 121㎕(1mmol)를 가한 다음 실온에서 약 45시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:1))로 분리하여 43mg(수율 14%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 145 내지 146℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.06(3H, t, J=7.5Hz), 1.68(3H, m), 2.30(6H, s), 2.46(2H, d), 3.92(6H, s), 4.23(2H, m), 5.48-5.62(2H, m), 6.69(6H, s), 6.91(1H, s), 9.23(1H, s)

상기 단계 1에서 수득한 화합물 30mg(0.1006mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 28g(수율 93%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 111 내지 113℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.06(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.31(2H, m), 1.43-1.55(2H, m), 2.29(6H, s), 2.47(2H, q, J=7.4Hz), 3.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.90(2H, s), 6.69(2H, s), 6.91(1H, s), 9.51(1H, s).

[실시예 12]

[1-n-프로필-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-알릴-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 5에서 얻은 화합물 215mg(1mmol)을 무수에탄올 10 ㎖에 녹이고 수산화나트륨 80mg(2mmol)과 3,5-디메틸 페놀 366mg(3mmol)을 가한 다음 약 24시간 환류시켰다. 이어서 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(2:5))로 분리하여 95mg(수율 32%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 184 내지 186℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 2.16-2.30(8H, m), 4.31-4.34(2H, m), 5.09-5.18(2H, m), 5.79(1H, m), 6.54(2H, m), 6.77(1H, s), 9.32(1H, s)

IR(KBr) 1720, 1640cm^-1(s, CO)

단계 2) 1-n-프로필-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 40mg(0.1333mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 녹이고 10% 팔라듐 촉매 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 32g(수율 80%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 195 내지 196℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.84-0.98(6H, m), 1.55-1.70(2H, m), 2.22(2H, q, J=7.5Hz), 2.31(6H, s), 3.68(2H, t, J=7.5Hz), 6.55(2H, s), 6.78(1H, s), 8.93(1H, s)

[실시예 13]

[1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-크로틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 6에서 얻은 화합물 114mg(0.5mmol)을 무수에탄올 5㎖에 녹이고 수산화나트륨 80mg(2mmol)과 3,5-디메틸페놀 366mg(3mmol)을 가한 다음 약 60시간 환류시켰다. 이어서 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(2:5))로 분리하여 120mg(수율 76%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 165 내지 166℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.61(2H, d, J=6.0Hz), 2.14-2.30(8H, m), 4.23-4.26(2H, m), 5.40-5.60(2H, m), 6.53(2H, s), 6.77(2H, s), 8.88(1H, s)

IR(KBr) 1700, 1650cm^-1(s, CO).

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.1592mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 녹이고 10% 팔라듐 촉매 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 45mg(수율 90%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 163 내지 164℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.85-1.00(6H, m), 1.20-1.39(2H, m), 1.52-1.67(2H, m), 2.23(22H, q, J=7.3Hz), 2.31(6H, s), 3.71(2H, t, J=7.5Hz), 6.55(2H, s), 6.79(1H, s), 9.48(1H, s)

[실시예 14]

[1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-신나밀-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 7에서 얻은 화합물 291mg(1mmol)을 무수에탄올 5㎖에 녹이고 수산화나트륨 56mg(1mmol)과 3,5-디메틸페놀 183mg(1.5mmol)을 가한 다음 약 16시간 환류시켰다. 이어서 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:1))로 분리하여 188mg(수율 50%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 174 내지 175℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 2.16-2.25(8H, m), 4.49(2H, m), 6.13(1H, m), 6.38(1H, d, J=15.8Hz), 6.55(2H, s), 6.42(1H, s), 7.20-7.30(5H, m), 9.39(1H, s)

단계 2) 1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.1329mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 녹이고 10% 팔라듐 촉매 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 40mg(수율 80%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 162 내지 163℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.88-2.04(2H, m), 2.21(2H, q, J=7.5Hz), 2.29(6H, s), 2.60(2H, t, J=7.6hz), 3.75(2H, t, J=7.6Hz), 6.45(2H, s), 6.76(1H, s), 7.07-7.29(5h, m), 9.60(1H, s)

[실시예 15]

[1-(4-히드록시-n-부틸)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-(4-히드록시-트란스-2-부페닐)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 8에서 얻은 화합물 122mg(0.5mmol)을 무수에탄올 5㎖에 녹이고 수산화나트륨 20mg(0.5mmol)과 3,5-디메틸페놀 122mg(1mmol)을 가한 다음 약 16시간 환류시켰다. 이어서 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:1))로 분리하여 100mg(수율 61%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 125 내지 126℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 2.15-2.30(8H, m), 4.04-4.06(2H, m), 4.33-4.35(2H, m), 5.67-5.72(2H, m), 6.54(2H, s), 6.77(1H, s), 9.06(1H, s)

단계 2) 1-(4-히드록시-n-부틸)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg(0.1515mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 녹이고 10% 팔라듐 촉매 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 30mg(수율 60%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 얻었다.

융점 : 131 내지 132℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.75(4H, m), 2.04-2.30(9H, m), 3.60-3.80(4H, m), 6.55(2H, s), 6.78(1H, s), 9.73(1H, s)

[실시예 16]

[1-n-부틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-크로틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 9에서 얻은 화합물 133mg(0.548mmol)과 3,5-디메틸페놀 134mg(1.097mmol)을 무수 에탄올 5mg에 녹이고 수산화칼륨 46mg(0.823mmol)을 가한다음 약 24시간 환류시켰다. 이어서 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(2:5))로 분리하여 66mg(수율 40%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 141 내지 143℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.13(6H, d, J=7.0Hz), 1.59(3H, d, j=6.0Hz), 2.29(6H, s), 2.66-2.80(1H, m), 4.20(2H, d, J=5.5Hz), 5.34-5.61(2H, m), 6.51(2H, s), 6.75(1H, s), 9.00(1H, s)

단계 2) 1-n-부틸)-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 30mg(0.0914mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 녹이고 10% 팔라듐 촉매 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 27mg(수율 90%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 136 내지 138℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.15(6H, d, J=7.0Hz), 1.22-1.33(2H, m), 1.53-1.61(2H, m), 2.31(6H, s), 2.79(1H, m), 3.66(2H, t, J=7.3Hz), 6.53(2H, s), 6.78(1H, s), 8.67(1H, s)

[실시예 17]

[1-(3-페닐-n-프로필)-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성]

단계 1) 1-트란스-신나밀-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 제조실시예 10에서 얻은 화합물 80mg(0.263mmol)과 3,5-디메틸페놀 64mg(0.525mmol)을 무수 에탄올 2mg에 녹이고 수산화칼륨 22mg(0.394mmol)을 가한다음 약 24시간 환류시켰다. 이어서 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(2:5))로 분리하여 51mg(수율 50%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 157 내지 158℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.15(6H, d, J=7.0Hz), 2.27(6H, s), 2.79(1H, m), 4.46(2H, d, J=6.2Hz), 6.11(1H, m), 6.37(1H, d, J=15.9Hz), 6.56(2H, s), 6.75(1H, s), 7.21-7.32(5H, m)

단계 2) 1-(3-페닐-n-프로필)-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 1에서 수득한 화합물 30mg(0.0769mmol)을 5㎖의 무수 에탄올에 녹이고 10% 팔라듐 촉매 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 27mg(수율 90%)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 146 내지 147℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.16(6H, d, J=7.0Hz), 1.88-2.03(2H, m), 2.30(6H, s), 2.60(2H, t, J=7.4Hz), 2.79(1H, m), 3.72(2H, t, J=7.5Hz), 6.44(2H, s), 6.77(1H, s), 7.08-7.29(5H, m), 9.38(1H, s)

[실시예 18]

[1-(4-펜테닐)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성]

상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 190mg(0.7mmol)과 무수 탄산칼륨 126mg(0.8mmol을 DMF 5㎖에 녹이고 1-메틸술포닐-4-펜텐 126mg (0.8mmol)을 DMF 5㎖에 녹이고 1-메틸술포닐-4-펜텐 126mg(0.8mmol) 및 요오드화리튬 47mg(0.35mmol)을 가한 후 실온에서 약 17시간 교반하였다. 이어서 DMF를 감압증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트 : 헥산(1:3))로 분리하여 100mg(수율 42%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 166 내지 167℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.61-1.74(2H, m), 1.76-2.06(3H, m), 2.32(1H, m), 2.41(6H, s), 3.21(1H, m), 3.80(1H, m), 4.87-4.98(2H, m), 5.60(1H, m), 7.36(1H, s), 7.53(2H, s), 8.45(1H, s)

[효과시험 및 독성시험]

본 발명의 화합물의 시험관내 항 HIV 억제효과 시험은 문헌에 공지된 방법에 의해 하기와 같이 수행한다 [참고문헌 : J. Med. Chem. 34. 357, 1991]. 즉, 바이러스에 감염된 MT-4 세포의 세포독성을 본 발명의 약제가 어느정도 저해하는가를 판정한다. 배양액에 MT-4 세포를 2.5x10⁵세포/㎖의 농도로 분산시킨 후, 1000 CCID₅₀(세포의 50%가 감염됨)가 되도록 HIV를 접종시킨다. 즉시 여러가지 시료 약제가 들어 있는 편편한 미세역가판에 세포분산액을 100㎕씩 옮긴다. 약 4일 내지 5일동안 37℃에서 배양한 후 MTT 방법을 이용하여 약효를 판정한다. 세포독성시험도 병행하여, 실험적으로 감염시킨 감염된 세포의 생존성을 MTT 방법으로 측정함으로써 세포독성을 판정한다.

상기 시험방법에 의해 본 발명의 화합물을 시험한 결과는 다음 표 1과 같다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐 원자; 히드록시기, 할로겐 원자, 페닐기, C₁-C₁₀의 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₀의 알킬기; C₂-C₆의 알케닐기; 할로겐원자, C₁-C₃의 알킬기, 히드록시기, C₁-C3의 알콕시기, 아미노기 또는 니트로기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기; 또는 C₁-C₁₀의 알콕시카르보닐기를 나타내며, R₃는 할로겐원자, C₁-C₁₀의 알킬기, C₂-C₁₀의 알케닐기, C₂-C₈의 알케닐기 또는 벤질기를 나타내며, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C₁-C₁₀의 알킬기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, A는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, Z는 산소원자; 황원자; 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타낸다.
제1항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 비닐기, 페닐기 또는 메톡시카르보닐기를 나타내며, R3가 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내며, R₄및 R₅가 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, A가 산소원자를 나타내며, Z가 산소원자, 황원자, 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온;1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온;1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;1-n-펜틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;1-(3-메틸-n-부틸)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;1-n-프로필-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;1-(3-메톡시카르보닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;1-n-부틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;1-(3-페닐-n-프로필)-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온;1-n-프로필-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;1-n-부틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;1-(3-페닐-n-프로필)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;1-(4-히드록시-n-부틸)-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;1-n-부틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;1-(3-페닐-n-프로필)-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온; 및1-(4-펜테닐)-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-22,4-피리미딘디온으로 이루어진 군중에서 선택된 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻은 후 이를 수소 첨가 반응 시킴을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법:

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타낸다.
하기 일반식(IX)의 화합물과 하기 일반식(X)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻은후, 이를 수소 첨가 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법:

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항 내지 제3항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 항 바이러스 효과량 및 그의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.