KR20010006730A

KR20010006730A - 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체

Info

Publication number: KR20010006730A
Application number: KR1020000010614A
Authority: KR
Inventors: 손종찬; 신선실; 김신걸; 이종교; 김해수
Original assignee: 김충섭; 한국화학연구소
Priority date: 1999-03-04
Filing date: 2000-03-03
Publication date: 2001-01-26
Also published as: KR100368891B1

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항바이러스제 조성물에 관한 것으로, 일반식 (I)의 화합물은 바이러스, 특히 야생형 및 내성 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 우수하고 독성이 낮아서 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용하다.

(상기식에서, A, R¹, R², R³, R⁴및 Z는 명세서 중에서 정의한 바와 같다.)

Description

신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체{NOVEL ANTIVIRAL 2,4-PYRIMIDINEDIONE DERIVATIVES}

본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(acquired immunodeficiency syndrome : AIDS) 치료제로 유용한 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

현재, AIDS 치료용으로 사용되고 있는 화학요법제로는 AZT (지도부딘(Zidovudine): 3'-아지도-3'-데옥시티미딘), DDC (잘시타빈(Zalcitabine) : 2',3'-디데옥시시티딘), DDI (디다노신(Didanosine) : 2', 3'-디데옥시이노신), D4T (스타부딘(Stavudine) : 3'-데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘), 3TC(라미부딘(Lamivudine), 지아젠(Ziagen), 네비라핀(Nevirapine), 수스티바(Sustiva), 델라비르딘(Delavirdine), 인디나비르(Indinavir), 리토나비르(Ritonavir), 비라셉트(Viracept), 사퀴나비르(Saquinavir) 및 아제네라제(Agenerase)가 있으며, 이들은 바이러스의 복제를 방해하는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이들 약물을 장기간 복용할 경우 약물대사 물질의 독성으로 인한 부작용이 있을 뿐만 아니라 바이러스의 약물에 대한 내성이 발현되는 것도 문제점으로 지적되고 있다.

따라서, 이러한 문제점을 극소화시킨 화학요법제를 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다. 최근 발표된 관련 분야의 연구논문들에 의하면, 2,4-피리미딘디온 계열의 화합물이 인체 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus : HIV)에 뛰어난 생리활성도를 가지며 독성이 적은 것으로 보고되고 있다(참고문헌 : J. Med. Chem., 35, 4713, 1992; J. Med. Chem., 35, 337, 1992; J. Med. Chem., 34, 1508, 1991; J. Med. Chem., 34, 1394, 1991; J. Med. Chem., 34, 349, 1991; Molecular Pharm., 39, 805, 1991; Tet. Lett., 35, 4531, 1994; J. Med. Chem., 38, 2860, 1995; Nucleosides and Nucleotides, 14, 575, 1995; J. Med. Chem., 39, 2427, 1996; J. Med. Chem., 42, 4500, 1999; EP 0,449,726 A1; EP 0,420,763 A2; USP 5,112,835; USP 5,278,167; USP 5,318,972; USP 5,461,060; WO 95/18109 A1; USP 5,747,500; 및 USP 5,922,727).

본 발명자들은 기존에 개발된 2,4-피리미딘디온 유도체들보다 야생형(wild type) 및 내성(mutant) HIV-1에 대한 생리활성도가 더 강력하면서도 독성이 적은 화합물을 개발하기 위해 거듭 연구한 결과, 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체들이 야생형 및 내성 HIV-1에 대하여 강력한 생리활성도와 낮은 독성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 야생형 및 내성을 가진 HIV-1에 대한 선택성 및 생리 활성도가 우수하면서도 독성이 낮은 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식 (I)의 2,4-피리미딘디온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다;

화학식 1

상기식에서,

R¹은 C₆-C₁₀아릴기 또는 C₃-C₁₀헤테로아릴기; 할로겐원자, C₁-C₆의 알킬기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 C₁-C₆의 알킬기, C₃-C₆의 시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 티오히드록시기, 아지도기, C₁-C₆의 알콕시기, 옥시미노기, C₁-C₃의 알킬옥시미노기, O가 C₁-C₆의 알킬기로 치환된 옥시미노기, C₁-C₆의 알킬카르보닐기, C₃-C₆시클로알킬카르보닐기, 히드록시메틸기, 아지도메틸기, C₁-C₆의 알콕시메틸기, C₁-C₆의 아실옥시메틸기, 카바모일옥시메틸기, 아미노메틸기, N-(C₁-C₃의 알킬)아미노메틸기, N,N-디(C₁-C₃의 알킬)아미노메틸기, 카르복시기, C₁-C₆의 알콕시카르보닐기, 아지리딘기, 아미노기, 히드록시에틸아미노기, 시클로프로필아미노기, C₁-C₆의 알킬아미노기, 디(C₁-C₆의 알킬)아미노기, 트리플루오로아세트아미도기, C₁-C₆의 아실아미도기, 카바모일기, 히드록시에틸카바모일기, 시클로프로필카바모일기, C₁-C₆의 알킬카바모일기, 디(C₁-C₆의 알킬)카바모일기, 아미노카바모일, 디메틸아미노카바모일, 히드라지노기, 1,1-디메틸히드라지노기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기로 치환된 C₆-C₁₀아릴기 또는 C₃-C₁₀헤테로아릴기; 테트라히드로피리딜기 또는 피페리딜기; C₁-C₆의 알킬기 또는 C₁-C₆의 알콕시카르보닐기로 치환된 테트라히드로피리딜기 또는 피페리딜기; 테트라히드로피라닐기; 또는 테트라히드로푸릴기를 나타내고;

R²는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, C₁-C₃의 알콕시카보닐기, C₁-C₃의 알킬아미노기, 디(C₁-C₃의 알킬)아미노기, C₁-C₃의 알킬카바모일기, 디(C₁-C₃의 알킬)카바모일기, C₁-C₆의 알킬기, C₃-C₆의 시클로알킬기 또는 벤질기를 나타내며;

R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아세트아미도기, 트리플루오로아세트아미도기, 아지도기, C₁-C₃의 알킬기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 C₁-C₃의 알킬기, C₁-C₃의 알콕시카르보닐기, 카바모일기, C₁-C₃의 알킬카바모일기, 디(C₁-C₃의 알킬)카바모일기 또는 C₁-C₃의 알콕시기를 나타내며;

A는 O 또는 S를 나타내고;

Z는 O, S, C=O, NH 또는 CH₂를 나타낸다.

상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 염기 존재하에 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 화합물과 커플링반응시키는 단계를 포함하는 상기 일반식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다;

R¹-CH₂-Y (III)

상기식에서,

R¹, R², R³, R⁴및 A는 상기 정의한 바와 같고;

Z'는 상기 정의된 Z와 동일하나, 단 A가 산소원자인 경우 아세트아미도기일 수 있으며;

Y는 적합한 이탈기, 예를 들면 할로겐원자, 메탄술포닐기, 톨루엔술포닐기 또는 트리플루오로메탄술포닐기이다.

상기 또다른 목적에 따라, 본 발명에서는 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스제 조성물을 제공한다.

이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

본원 발명에 따른 상기 일반식 (I)의 화합물 중에서, R¹이 페닐기, 피리딜기 또는 N-옥소피리딜기이거나 상기 일반식 (I)에 열거된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기, 피리딜기 또는 N-옥소피리딜기인 화합물이 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, A, Z, Z' 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응은 상기 일반식 (II)의 화합물을 아세토니트릴, 헥사메틸포스포아미드(HMPA), 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 극성용매중에서 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 강염기의 존재하에 -10℃ 내지 100℃에서, 상기 일반식 (II)의 화합물과 상기 일반식 (III)의 화합물을 1: 0.8 내지 1: 1.2의 몰비로 1 내지 24 시간동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

상기 일반식 (II)의 화합물 일부는 USP 제5,747,500호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 다르게는, 특별한 경우에 하기 반응식 2에 설명된 방법으로 제조할 수 있다.

상기식에서,

R², R³및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응식 2의 방법 (i)에 따르면, 공지된 방법(Ber., 52B, 869 (1919)) 및 J. Med. Chem., 7, 808 (1964) 참조)으로 합성할 수 있는 일반식 (IV)의 화합물을 질소분위기하에서 디메틸포름아미드와 같은 극성용매 중에서 수소화나트륨과 같은 강염기 존재하에 아릴포름아미드 유도체와 반응시켜 일반식 (V)의 화합물을 제조한 후(단계 (a)), 이를 메탄올에서 소디움메톡시드와 반응시켜 일반식 (VI)의 화합물을 제조하고(단계 (b)), 이를 아세틸브로미드와 반응시켜 일반식(II-a)의 화합물을 제조할 수 있다(단계 (c)).

또한, 상기 반응식 2의 방법 (ii)에 따르면, 일반식 (IV)의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 극성용매 중에서 수소화나트륨과 같은 강염기 존재하에 아릴아세토니트릴 유도체와 반응시켜 일반식 (VII)의 화합물을 제조한 후(단계 (d)), 이를 메탄올에서 소디움메톡시드와 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 제조하고(단계 (e)), 이를 산소 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 극성용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 일반식 (IX)의 화합물을 제조하고(단계 (f)), 이를 염산과 같은 산과 반응시켜 일반식 (II-b)의 화합물을 제조할 수 있다(단계 (g)).

상기 일반식 (II-a) 및 (II-b)의 화합물 각각은 추가의 반응을 거쳐 다양한 치환기를 함유하는 일반식 (II)의 화합물 중의 하나로 전환될 수 있다.

이와 관련하여, 본 발명에 따르면, 하기 일반식 (II)의 화합물이 제공된다;

화학식 2

상기식에서,

R'²는 에틸기 또는 이소프로필기이고;

R'³은 니트로기, 아미노기, 아세트아미도기, 트리플루오로아세트아미도기 또는 C₁-C₃알콕시카르보닐기이고;

R'⁴는 메틸기 또는 할로겐원자이고;

Z"는 C=O, NH 또는 아세트아미도기이다.

또한, 상기 일반식 (III)의 화합물은 알려진 방법(Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 2)으로 합성하거나 시약용으로 시판되는 것들을 사용할 수 있다.

전술한 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 예를 하기 표 1에 나타내었으며, 이들에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 이의 알칼리 또는 알칼리토금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염이 포함된다.

본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항바이러스제, 특히 항 HIV-1제로 유용하다. 더욱이, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 야생형 HIV-1 뿐 아니라 내성 HIV-1에 대해서도 효과를 나타낸다.

따라서, 본 발명에서는 또한 유효량의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스제 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화할 수 있다.

경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 활성성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)와 같은 첨가제를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.

상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.

상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70kg의 포유동물에 대한 단위제형은 약 10 내지 200mg의 활성성분을 함유한다.

이하 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단, 이들 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다. 실시예에서, 온도는 섭씨(℃)이며, 달리 언급되어 있지 않는 한 모든 증발과정은 감압하, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg하에 수행하였다.

제조예

융점 및 NMR 데이터와 함께 하기 표 2에 보여지는 구조식 (A) 내지 (U), (II-a-1), (II-a-2) 및 (II-b-1)의 일반식 (II)의 화합물이 본 발명의 일반식 (I)의 각각의 화합물을 제조하는데 사용되었다.

제조예 1 내지 21

특정 구조식 (A) 내지 (U)를 갖는 각각의 화합물을 미국 특허 제5,747,500호에 기술된 방법에 따라 제조하였다.

제조예 22 : 5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페닐아세트아미도)-2,4-피리미딘디온(화합물 (II-a-1))의 합성

단계 1) 2,4-디클로로-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페닐포르밀아미도)피리미딘의 합성

DMF 80ml에 3,5-디메틸포름아닐린 8.94g(60mmol)을 녹이고 질소분위기하에얼음중탕으로 냉각시키고, 60% 수소화나트륨 2.88g(72mmol)을 조금씩 가하고 10분간 교반하였다. 이어서, 5-이소프로필-2,4,6-트리클로로피리미딘 16.2g(72mmol)을 가한다음 상온에서 24시간 교반하였다. 다음에, 에테르를 가하고 물로 씻어주고 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 다음에 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에테르:헥산(1:15))로 분리하여 3.3g(수율 17%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 151 내지 153 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.12-1.24(6H, m), 2.30(6H, s), 3.22(1H, m), 6.72(2H, s), 6.96(1H, s), 8.70(1H, s)

m/z(EI) 338(M⁺).

단계 2) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페닐아미노)피리미딘의 합성

메탄올 40ml에 나트륨 1.02g(44.4mmol)을 가하여 소디움메톡시드를 만들고 상기 단계 1)에서 얻은 화합물 3g(8.88mmol)을 가한 다음 4시간동안 교반하면서 환류시켰다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고 과량의 염화암모늄을 가하여 중화시킨다음 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:15))로 분리하여 2.6g(수율 97%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 126 내지 127 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.31(6H, d, J=7.1Hz), 2.31(6H, s), 3.12(1H, m), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 6.44(1H, s), 6.70(1H, s), 7.21(2H, s)

m/z(EI) 301(M⁺).

단계 3) 5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페닐아세트아미도)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 2)에서 얻은 화합물 2.6g(8.6mmol)을 아세틸브로미드 30ml에 녹이고 19시간동안 교반하면서 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (용출액, 에틸아세테이트:헥산(2:1))로 분리하여 2.6g(수율 96%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

제조예 23 : 5-에틸-6-(3',5'-디메틸페닐아세트아미도)-2,4-피리미딘디온(화합물 (II-a-2))의 합성

5-에틸-2,4,6-트리클로로피리미딘을 상기 제조예 22와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

제조예 24 : 5-이소프로필-6-(3'-니트로-5'-메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 (II-b-1))의 합성

단계 1) 2,4-디클로로-5-이소프로필-6-(α-시아노-3'-니트로-5'-메틸벤질)피리미딘의 합성

3-니트로-5-메틸페닐아세토니트릴 2.64g(15mmol)과 5-이소프로필-2,4,6-트리클로로피리미딘 4.05g(18mmol)을 DMF 30ml에 녹이고 질소분위기하에 얼음중탕으로 냉각시킨 다음 60% 수소화나트륨 1.15g(30mmol)을 조금씩 가한 다음 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온에서 16시간 더 교반한 다음 염화암모늄 수용액을 가하여 중화시켰다. 다음에, 에테르를 가하고 물로 씻어주고 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:4))로 분리하여 3.99g(수율73%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 124 내지 125 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.23(3H, d, J=7.2Hz), 1.38(3H, d, J=7.2Hz), 2.51(3H, s), 3.34(1H, m), 5.60(1H, s), 7.57(1H, s), 7.99(1H, s), 8.07(1H, s)

m/z(EI) 365(M⁺).

단계 2) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-시아노-3'-니트로-5'-메틸벤질)피리미딘의 합성

상기 단계 1)에서 얻은 화합물 3.65g(10mmol)을 무수메탄올 60ml에 녹이고 소디움메톡시드 3.24g(60mmol)을 가한 다음 질소분위기하에 24시간 환류시켰다. 이어서, 과량의 염화암모늄을 가하여 중화시키고 감압농축한 다음 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에테르:헥산(1:3))로 분리하여 1.8g(수율50%)의 표제화합물을 옅은 노란색의 고체형태로 얻었다.

융점 : 134 내지 135 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.15(3H, d, J=6.7Hz), 1.20(3H, d, J=6.7Hz), 2.49(3H, s), 3.05(1H, m), 4.00(3H, s), 4.01(3H, s), 5.48(1H, s), 7.62(1H, s), 8.00(2H, s)

m/z(EI) 356(M⁺).

단계 3) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(3'-니트로-5'-메틸벤조일)피리미딘의 합성

상기 단계 2)에서 얻은 화합물 1.7g(4.7mmol)을 DMF 20ml에 녹이고 질소분위기하에 60% 수소화나트륨 283mg(7.1mmol)을 가하였다. 이어서, 반응물을 산소 존재하에 상온에서 5시간 교반하였다. 다음에, 염화암모늄 수용액을 가하여 반응물을 중화시키고 에테르를 가한 다음 물로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 후 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄:메탄올(97:3))로 분리하여 1.03g(수율62%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 111 내지 112 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.21(6H, d, J=6.9Hz), 2.54(3H, s), 2.88(1H, m), 3.93(3H, s), 4.09(3H, s), 8.05(1H, s), 8.27(1H, s), 8.44(1H, s)

m/z(EI) 345(M⁺).

단계 4) 5-이소프로필-6-(3'-니트로-5'-메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성

상기 단계 3)에서 얻은 화합물 630mg(1.8mmol)을 진한 염산 6ml에 녹이고 약 4시간 교반하면서 환류시켰다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하여 모으고 증류수와 헥산으로 씻어준 후 감압건조시켜 560mg(수율98%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

실시예 1 : 1-(4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온 (화합물 1)의 합성

상기 제조예 1에서 얻은 화합물 (A) 286mg(1mmol)을 DMF 5ml에 녹이고 무수탄산칼륨 276mg(2mmol), 요오드화리튬 134mg(1mmol) 및 4-피콜릴클로라이드의 염산염 164mg(1mmol)을 가한 후, 상온에서 16시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산(3:1))로 분리하여 120mg(수율 32%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 264 내지 265 ℃

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 1.12(3H, d, J=6.7Hz), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 2.30-2.40(7H, m), 4.66(1H, d, J=16.3Hz), 4.88(1H, d, J=16.3Hz), 6.98-7.36(5H, m), 8.41-8.44(2H, m), 9.91(1H, s)

m/z(EI) 377(M+).

실시예 2 : 1-(3'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온 (화합물 2)의 합성

3-피콜릴클로라이드의 염산염을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.

융점 : 179 내지 180 ℃

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 1.12(3H, d, J=6.9Hz), 1.22(3H, d, J=6.9Hz), 2.20-2.38(7H, m), 4.71(1H, d, J=16.0Hz), 4.93(1H, d, J=16.0Hz), 7.09-7.56(5H, m), 8.29-8.43(2H, m), 10.18(1H, s)

m/z(EI) 377(M+).

실시예 3 : 1-(2'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온 (화합물 3)의 합성

2-피콜릴클로라이드의 염산염을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.

융점 : 214 내지 215 ℃

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 1.12(3H, d, J=6.9Hz), 1.23(3H, d, J=6.9Hz), 2.20-2.40(7H, m), 4.77(1H, d, J=16.8Hz), 5.16(1H, d, J=16.8Hz), 7.01-7.48(6H, m), 8.36(2H, m), 9.90(1H, s)

m/z(EI) 377(M+).

실시예 4 내지 65

상기 실시예 1과 유사한 반응을 수행하여 실시예 4 내지 65의 2,4-피리미딘디온 유도체를 제조하였으며, 이들을 하기 표 3에 나타내었다.

실시예 66 : 1-(4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페닐아미노)-2,4-피리미딘디온(화합물 66)의 합성

상기 제조예 22에서 얻은 화합물 (II-a-1) 630mg(2mmol)을 DMF 10ml에 녹이고 무수탄산칼륨 552mg(4mmol), 요오드화리튬 268mg(2mmol) 및 4-피콜릴클로이드의 염산염 328mg(2mmol)을 가한 다음 상온에서 24시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트)로 분리하여 1-(4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페닐아세트아미도)-2,4-피리미딘디온 276mg(수율34%)을 얻었다. 이어서, 상기에서 얻은 화합물을 무수메탄올 10ml에 녹이고 소디움메톡시드 110mg(2mmol)을 가한 다음 상온에서 6시간 교반하였다. 다음에, 과량의 염화암모늄을 가하여 중화시키고 감압농축후 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올:에테르(8:92))로 분리하여 280mg(수율88%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 272 내지 273℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃/CD₃OD) δ 1.20(6H, d, J=6.9Hz), 2.24(6H, s), 2.90(1H, m), 4.90(2H, s), 6.27(2H, s), 6.61(1H, s), 7.04-7.06(2H, m), 8.42-8.45(2H, m)

m/z(EI) 364(M⁺).

실시예 67 : 1-(4'-피콜릴)-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페닐아미노)-2,4-피리미딘디온(화합물 67)의 합성

상기 제조예 23에서 얻은 화합물 (II-a-2)을 사용하여 상기 실시예 66과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 250 내지 251℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃/CD₃OD) δ 0.99(3H, t, J=7.5Hz), 2.24(6H, s), 2.37(2H, q, J=7.5Hz), 4.91(2H, s), 6.31(2H, s), 6.62(1H, s), 7.04-7.07(2H, m), 8.40-8.43(2H, m)

m/z(EI) 350(M⁺).

실시예 68 : 1-(N-옥소-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 68)의 합성

상기 실시예 1에서 얻은 화합물 2.26g(6mmol)을 디클로로메탄 120ml에 녹이고 메타클로로퍼벤조산 2.72g(9mmol)을 가한 다음 상온에서 6시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 클로로포름:메탄올(93:7))로 분리하여 2g(수율84%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 254 내지 255℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.12(3H, d, J=6.7Hz), 1.22(3H, d, J=6.7Hz), 2.25-2.36(7H, m), 4.69(2H, s), 7.05-7.41(5H, m), 8.05-8.09(2H, m), 9.52(1H, s)

m/z(EI) 393(M⁺).

실시예 69 : 1-(N-옥소-3'-메틸-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 69)의 합성

상기 실시예 45에서 얻은 화합물 834mg(2.13mmol)을 디클로로메탄 40ml에 녹이고 메타클로로퍼벤조산 969mg(3.2mmol)을 가한 다음 상온에서 5시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:메탄올(7:1))로 분리하여 860mg(수율 99%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 223 내지 224 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.13(3H, d, J=6.7Hz), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 2.25-2.40(10H, m), 4.56(1H, d, J=16.0Hz), 4.85(1H, d, J=16.0Hz), 6.93(1H, m), 7.31(1H, s), 7.37(2H, s), 8.10(1H, m), 10.08(1H, s)

m/z(EI) 407(M⁺).

실시예 70 : 1-(N-옥소-3',5'-디메틸-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 70)의 합성

상기 실시예 55에서 얻은 화합물 840mg(2mmol)을 디클로로메탄 40ml에 녹이고 메타클로로퍼벤조산 942mg(3mmol)을 가한 다음 상온에서 21시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄:메탄올(15:1))로 분리하여 800mg(수율95%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 241 내지 242 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.12(3H, d, J=6.7Hz), 1.22(3H, d, J=6.7Hz), 2.30-2.34(13H, m), 4.41(1H, d, J=16.0Hz), 4.98(1H, d, J=16.0Hz), 6.80(2H, s), 7.27(1H, s), 7.34(2H, s), 9.21(1H, s)

m/z(EI) 421(M⁺).

실시예 71 : 1-(N-옥소-3',5'-디메틸-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3'-클로로-5'-메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 71)의 합성

상기 실시예 59에서 얻은 화합물 860mg(2mmol)을 디클로로메탄 40ml에 녹이고 메타클로로퍼벤조산 942mg(3mmol)을 가한 다음 상온에서 20시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:메탄올(10:1))로 분리하여 870mg(수율98%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 225 내지 226 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.13(3H, d, J=6.9Hz), 1.22(3H, d, J=6.9Hz), 2.22-2.36(10H, m), 4.39(1H, d, J=16.0Hz), 5.04(1H, d, J=16.0Hz), 6.80(2H, s), 7.33-7.54(3H, m), 9.14(1H, s)

m/z(EI) 441(M⁺).

실시예 72 : 1-(3'-아세톡시메틸-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일) -2,4-피리미딘디온(화합물 72)의 합성

상기 실시예 69에서 얻은 화합물 800mg(1.96mmol)울 무수초산 10ml에 가하고 120-140℃의 oil bath에서 4시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(2:1))로 분리하여 150mg(수율 17%)의 표제화합물을 흰색의 시럽형태로 얻었다.

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.14(3H, d, J=6.7Hz), 1.28(3H, d, J=6.7Hz), 2.16(3H, s), 2.22-2.40(7H, m), 4.68(1H, d, J=16.2Hz), 4.88(1H, d, J=16.2Hz), 5.08(2H, s), 7.00-7.02(2H, m), 7.26(1H, s), 7.36(2H, s), 8.44(1H, m)

m/z(EI) 449(M⁺).

실시예 73 : 1-(3'-아세톡시메틸-5'-메틸-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 73)의 합성

상기 실시예 70에서 얻은 화합물 300mg(0.71mmol)을 무수초산 3ml에 가하고 120-130℃의 oil bath에서 2시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:1))로 분리하여 110mg(수율33%)의 표제화합물을 포움 형태로 얻었다.

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ1.13(3H, d, J=6.9Hz), 1.23(3H, d, J=6.9Hz), 2.10-2.41(10H, m), 4.53(1H, d, J=16.0Hz), 4.96(1H, d, J=16.0Hz), 5.00(2H, s), 6.78-6.81(2H, m), 7.24(1H, s), 7.34(2H, s)

m/z(EI) 463(M⁺).

실시예 74 : 1-(3'-아세톡시메틸-5'-메틸-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3'-클로로-5'-메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 74)의 합성

상기 실시예 71에서 얻은 화합물 700mg(1.58mmol)을 무수초산 10ml에 가하고 120-130℃의 oil bath에서 5시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(2:1))로 분리하여 115mg(수율15%)의 표제화합물을 흰색의 포움 형태로 얻었다.

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.14(3H, d, J=6.9Hz), 1.24(3H, d, J=6.9Hz), 2.16(3H, s), 2.20-2.32(4H, m), 2.42(3H, s), 4.48(1H, d, J=16.3Hz), 5.00(2H, s), 5.06(1H, d, J=16.3Hz), 6.76(2H, d, J=5.9Hz), 7.32(1H, s), 7.39(1H, s), 7.52(1H, s), 9.46(1H, s)

m/z(EI) 483(M⁺).

실시예 75 : 1-(3'-히드록시메틸-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일) -2,4-피리미딘디온(화합물 75)의 합성

상기 실시예 72에서 얻은 화합물 100mg(0.22mmol)을 메탄올 5ml에 녹이고 암모니아수 0.5ml를 가한 다음 상온에서 6시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 메탄올-클로로포름에서 재결정하여 70mg(수율 77%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 256 내지 257 ℃

¹H-NMR(200MHz, DMSO-d₆) δ 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.11(3H, d, J=6.8Hz), 2.15(1H, m), 2.28(6H, s), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 4.59(1H, d, J=16.7Hz), 4.70(1H, d, J=16.7Hz), 5.35(1H, t, J=5.5Hz), 6.90(1H, m), 7.15(1H, s), 7.32(1H, s), 7.55(2H, s), 8.25(1H, m), 11.66(1H, s)

m/z(EI) 407 (M⁺).

실시예 76 : 1-(3'-히드록시메틸-5'-메틸-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 76)의 합성

상기 실시예 73에서 얻은 화합물 150mg(0.32mmol)을 메탄올 5ml에 녹이고 암모니아수 0.5ml를 가한 다음 상온에서 5시간 교반하였다. 다음에 반응물을 감압농축하고 잔류물을 메탄올-클로로포름에서 재결정하여 100mg(수율 74%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 234 내지 236 ℃

¹H-NMR(200MHz, DMSO-d₆) δ 1.05(3H, d, J=6.7Hz), 1.11(3H, d, J=6.7Hz), 2.15(1H, m), 2.26(9H, s), 4.37(2H, J=5.3Hz), 4.51(1H, d, J=17.1Hz), 4.72(1H, d, J=17.1Hz), 5.29(1H, t, J=5.3Hz), 6.72(1H, s), 6.93(1H, s), 7.30(1H, s), 7.51(2H, s), 11.64(1H, s)

m/z(EI) 421 (M⁺).

실시예 77 : 1-(3'-히드록시메틸-5'-메틸-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3'-클로로-5'-메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 77)의 합성

상기 실시예 74에서 얻은 화합물 100mg(0.21mmol)을 메탄올 5ml에 녹이고 암모니아수 0.5ml를 가한 다음 상온에서 6시간 교반하였다. 다음에 반응물을 감압농축하고 잔류물을 메탄올-클로로포름에서 재결정하여 78mg(수율 85%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 238 내지 240 ℃

¹H-NMR(200MHz, DMSO-d₆) δ 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.10(3H, d, J=6.8Hz), 2.11(1H, m), 2.27(3H, s), 2.49(3H, s), 4.37(2H, d, J=5.7Hz), 4.47(1H, d, J=17.1Hz), 4.82(1H, d, J=17.1Hz), 5.27(1H, t, J=5.7Hz), 6.75(1H, s), 6.93(1H, s), 7.56(1H, s), 7.66(1H, s), 7.74(1H, s), 11.63(1H, s)

m/z(EI) 441 (M⁺).

실시예 78 : 1-(3'-메톡시카르보닐-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 78)의 합성

상기 실시예 62에서 얻은 화합물 100mg(0.25mmol)을 메탄올 5ml에 녹이고 무수탄산칼륨 138mg(1mmol)과 증류수 0.5ml를 가한 다음 상온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙초산으로 중화시키고 감압농축한 다음 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(4:1))로 분리하여 74mg(수율 68%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 138 내지 140 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.14(3H, d, J=6.9Hz), 1.23(3H, d, J=6.9Hz), 2.28-2.38(7H, m), 3.98(3H, s), 4.68(1H, d, J=16.0Hz), 5.00(1H, d, J=16.0Hz), 7.21-7.33(4H, m), 7.73(1H, s), 8.54(1H, m), 9.45(1H, s)

m/z(EI) 435 (M⁺).

실시예 79 : 1-(3'-카바모일-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 79)의 합성

상기 실시예 62에서 얻은 화합물 60mg(0.15mmol)에 진한 황산(1ml)을 가하고 80℃의 oil bath에서 10분간 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시킨다음 10ml의 증류수에 가하였다. 다음에, 생성된 침전물을 여과하여 모으고 증류수와 헥산으로 씻어준 후 감압건조시켜 38mg(수율61%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 295 내지 296 ℃

¹H-NMR(500MHz, DMSO-d₆) δ 1.03(3H, d, J=6.9Hz), 1.10(3H, d, J=6.9Hz), 2.14(1H, m), 2.25(6H, s), 4.67(1H, d, J=17.6Hz), 4.75((1H, d, J=17.6Hz), 7.26(1H, dd, J=5.0Hz, J=1.7Hz), 7.29(1H, s), 7.53(2H, s), 7.63(1H, d, J=2.5Hz), 7.69(1H, s), 8.04(1H, d, J=2.1Hz), 8.40(1H, d, J=5.0Hz), 11.71(1H, s)

m/z(EI) 420 (M⁺).

실시예 80 : 1-(3'-카바모일-4'-피콜릴)-5-이소프로필-6-(3'-클로로-5'-메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 80)의 합성

상기 실시예 63에서 얻은 화합물 90mg(0.21mmol)에 진한 황산(1ml)을 가하고 80℃의 oil bath에서 10분간 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시킨다음 10ml의 증류수에 가하였다. 다음에, 생성된 침전물을 여과하여 모으고 증류수와 헥산으로 씻어준 후 감압건조시켜 87mg(수율 92%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 284 내지 285 ℃

¹H-NMR(500MHz, DMSO-d₆) δ 1.03(3H, d, J=6.8Hz), 1.10(3H, d, J=6.8Hz), 2.12(1H, m), 2.29(3H, s), 4.68(1H, d, J=17.3Hz), 4.76(1H, d, J=17.3Hz), 7.29(1H, dd, J=5.0Hz, J=1.7Hz), 7.58(1H, s), 7.63(1H, d, J=2.5Hz), 7.71(1H, s), 7.74(1H, s), 7.80(1H, s), 8.04(1H, d, J=2.5Hz), 8.41(1H, d, J=5.0Hz), 11.72(1H, s)

m/z(EI) 440 (M⁺).

실시예 81 : 1-(4'-아미노벤질)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 81)의 합성

상기 실시예 38에서 얻은 화합물 50mg(0.12mmol)을 무수메탄올 5ml에 녹이고 PtO₂(10mg)를 가한 다음 수소분위기하의 상온에서 4시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 celite pad를 통하여 여과하고 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:1))로 분리하여 32mg(수율 70%)의 표제화합물을 노란색의 고체형태로 얻었다.

융점 : 173 내지 175 ℃

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.07(3H, d, J=6.9Hz), 1.20(3H, d, J=6.9Hz), 2.20-2.40(7H, m), 3.57(2H, s), 4.46(1H, d, J=15.2Hz), 5.00(1H, d, J=15.2Hz), 6.35(2H, d, J=8.3Hz), 6.81(2H, d, J=8.3Hz), 7.21(1H, s), 7.26(2H, s), 8.86(1H, s)

m/z(EI) 391 (M⁺).

항바이러스 활성 및 세포독성 시험

본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위해 공지된 방법(J. Med. Chem., 34, 349(1991))에 따라 다음과 같이 시험관내 HIV-1 억제 효과시험을 실시하였다. 숙주 세포로서 MT-4 세포를 사용하여 본 발명의 화합물이 바이러스에 감염된 MT-4 세포의 세포독성을 저해하는 정도를 조사하였다.

먼저, 배양 배지에 MT-4 세포를 1× 10⁴세포/㎖의 농도로 분산시킨 다음, 500 TCID₅₀(세포의 50%가 감염되는 농도)/웰이 되도록 HIV-1을 접종하였다. 접종 즉시 본 발명의 화합물의 시료가 들어있는 편편한 미세역가판에 세포분산액을 100㎕씩 옮기고 약 4일 내지 5일간 37 ℃에서 배양한 후, MTT 방법을 이용하여 항바이러스 활성을 판정하였다. 동시에, mock-감염된 숙주 세포의 생존성을 MTT 방법으로 측정함으로써 세포독성도 판정하였다. 참고 화합물로는 MKC-442(6-벤질-1-에톡시메틸-5-이소프로필우라실)를 사용하였다. 시험결과를 하기 표 4에 요약하였다.

실시예 번호(화합물)	CD₅₀(㎍/㎖)^*	ED₅₀(㎍/㎖)^**	S.I. (CD₅₀/ED₅₀)^***
1	22.6	0.0026	8,600
2	27.2	0.0036	7,578
3	26.1	0.0055	4,788
4	64.0	0.0027	23,940
5	18.7	0.012	1,553
6	28.2	0.0127	2,215
7	22.7	0.0034	6,597
8	28.16	0.008	3,451
9	40.5	0.0119	3,401
10	51.7	0.0101	5,133
11	47.4	0.0178	2,658
12	38.9	0.0542	716
13	42.3	0.0124	3,414
14	29.81	0.049	612
15	49.87	0.053	943
16	50.6	0.0601	841
17	74.3	0.112	663
18	93.2	0.1189	784
19	11.28	0.003	3,394
20	32.9	0.012	2,758
21	55.07	0.0023	23,501
22	92.8	0.002	48,305
MKC-442	27.7	0.005	5,544
^CD₅₀: MT-4 세포에 대한 50% 세포손상 농도^ED₅₀: HIV-1의 증식을 50% 억제하는 농도^**S.I. : 선택도 = (CD₅₀/ED₅₀)

실시예 번호(화합물)	CD₅₀(㎍/㎖)^*	ED₅₀(㎍/㎖)^**	S.I. (CD₅₀/ED₅₀)^***
23	52.1	0.003	15,245
24	15.8	0.010	1,628
25	＞100	0.018	＞5,557
26	6.5	0.003	2,112
27	8.5	0.002	5,747
28	12.5	0.004	3,516
29	44.9	1.867	24
30	52.3	1.935	27
31	11.7	1.8	6
32	40.4	0.003	12,039
33	57.1	0.011	5,073
34	37.4	0.014	2,663
35	＞100	0.0606	＞1,650
36	8.01	0.004	2,170
37	5.78	0.003	2,066
38	5.65	0.005	1,172
39	7.46	0.003	2,654
40	7.97	0.0348	229
41	4.63	0.009	497
42	2.14	0.002	921
43	7.16	0.0035	2,057
44	8.17	1.80	5
MKC-442	27.7	0.005	5,544
^CD₅₀: MT-4 세포에 대한 50% 세포손상 농도^ED₅₀: HIV-1의 증식을 50% 억제하는 농도^**S.I. : 선택도 = (CD₅₀/ED₅₀)

실시예 번호(화합물)	CD₅₀(㎍/㎖)^*	ED₅₀(㎍/㎖)^**	S.I. (CD₅₀/ED₅₀)^***
45	＞100	0.0098	＞10,170
46	22.9	0.0024	9,691
47	93.75	0.0027	35,133
48	12.07	0.0030	4,021
49	64.39	0.0076	8,440
50	47.68	0.0029	16,351
51	17.1	0.0010	17,812
52	14.3	0.0010	14,684
53	37.8	0.0031	12,110
54	8.7	0.0017	4,992
55	9.9	0.0010	10,274
56	87.2	0.0044	19,648
57	9.46	0.0028	3,411
58	36.03	0.0025	14,300
59	8.68	0.0021	4,126
60	17.5	0.0026	6,739
61	37.5	0.0151	2,475
62	9.15	0.0016	5,858
63	8.55	0.0029	2,966
64	46	0.0096	4,801
65	44.08	0.0075	5,916
66	＞100	0.08	＞1,287
MKC-442	27.7	0.005	5,544
^CD₅₀: MT-4 세포에 대한 50% 세포손상 농도^ED₅₀: HIV-1의 증식을 50% 억제하는 농도^**S.I. : 선택도 = (CD₅₀/ED₅₀)

실시예 번호(화합물)	CD₅₀(㎍/㎖)^*	ED₅₀(㎍/㎖)^**	S.I. (CD₅₀/ED₅₀)^***
67	54.5	0.42	130
68	56.9	0.0145	3,928
69	48.25	0.0125	3,853
70	25.84	0.0055	4,712
71	25.44	0.0082	3,092
72	38.49	0.0088	4,365
73	39.65	0.0067	5,903
74	28.81	0.0134	2,152
75	42.06	0.0031	13,444
76	38.39	0.0084	4,561
77	23.51	0.0115	2,052
78	40.79	0.0075	5,414
79	＞100	0.0091	＞10,942
80	27.83	0.0111	2,507
81	9.63	0.015	648
MKC-442	27.7	0.005	5,544
^CD₅₀: MT-4 세포에 대한 50% 세포손상 농도^ED₅₀: HIV-1의 증식을 50% 억제하는 농도^**S.I. : 선택도 = (CD₅₀/ED₅₀)

내성 HIV-1에 대한 항바이러스 활성

항-HIV-1 비뉴클레오시드, 예를 들면 네비라핀에 대해 높은 내성을 갖는 대표적인 내성 HIV-1인 Y181C에 대한 본 발명 화합물의 항바이러스 활성을 MTT 방법에 의해 측정하였다. 참고 화합물로는 MKC-442를 인용하였다. 대표적인 시험결과를 하기 표 5에 요약하였다.

화합물	EC₅₀(μM)^*
1	0.005 - 0.014
4	0.010 - 0.041
MKC-442	13.4^**
^EC₅₀: 내성 HIV-1의 증식을 50% 억제하는 농도^*참고문헌 : J. Med. Chem., 42, 4500(1999)

상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 세포독성은 낮으면서 야생형 HIV-1 및 내성 HIV-1 억제효과는 우수함을 알 수 있다.

이상에서 살펴본 바와같이, 본 발명의 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체들은 야생형 HIV-1 및 내성 HIV-1 에 대한 생리 활성도가 높고 독성이 낮아서 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용하다.

Claims

하기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

화학식 1

상기식에서,

R¹은 C₆-C₁₀아릴기 또는 C₃-C₁₀헤테로아릴기; 할로겐원자, C₁-C₆의 알킬기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 C₁-C₆의 알킬기, C₃-C₆의 시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 티오히드록시기, 아지도기, C₁-C₆의 알콕시기, 옥시미노기, C₁-C₃의 알킬옥시미노기, O가 C₁-C₆의 알킬기로 치환된 옥시미노기, C₁-C₆의 알킬카르보닐기, C₃-C₆시클로알킬카르보닐기, 히드록시메틸기, 아지도메틸기, C₁-C₆의 알콕시메틸기, C₁-C₆의 아실옥시메틸기, 카바모일옥시메틸기, 아미노메틸기, N-(C₁-C₃의 알킬)아미노메틸기, N,N-디(C₁-C₃의 알킬)아미노메틸기, 카르복시기, C₁-C₆의 알콕시카르보닐기, 아지리딘기, 아미노기, 히드록시에틸아미노기, 시클로프로필아미노기, C₁-C₆의 알킬아미노기, 디(C₁-C₆의 알킬)아미노기, 트리플루오로아세트아미도기, C₁-C₆의 아실아미도기, 카바모일기, 히드록시에틸카바모일기, 시클로프로필카바모일기, C₁-C₆의 알킬카바모일기, 디(C₁-C₆의 알킬)카바모일기, 아미노카바모일, 디메틸아미노카바모일, 히드라지노기, 1,1-디메틸히드라지노기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기로 치환된 C₆-C₁₀아릴기 또는 C₃-C₁₀헤테로아릴기; 테트라히드로피리딜기 또는 피페리딜기; C₁-C₆의 알킬기 또는 C₁-C₆의 알콕시카르보닐기로 치환된 테트라히드로피리딜기 또는 피페리딜기; 테트라히드로피라닐기; 또는 테트라히드로푸릴기를 나타내고;

R²는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, C₁-C₃의 알콕시카보닐기, C₁-C₃의 알킬아미노기, 디(C₁-C₃의 알킬)아미노기, C₁-C₃의 알킬카바모일기, 디(C₁-C₃의 알킬)카바모일기, C₁-C₆의 알킬기, C₃-C₆의 시클로알킬기 또는 벤질기를 나타내며;

R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아세트아미도기, 트리플루오로아세트아미도기, 아지도기, C₁-C₃의 알킬기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 C₁-C₃의 알킬기, C₁-C₃의 알콕시카르보닐기, 카바모일기, C₁-C₃의 알킬카바모일기, 디(C₁-C₃의 알킬)카바모일기 또는 C₁-C₃의 알콕시기를 나타내며;

A는 O 또는 S를 나타내고;

Z는 O, S, C=O, NH 또는 CH₂를 나타낸다.
제 1 항에 있어서,

R¹이 페닐기, 피리딜기 또는 N-옥소피리딜기; 할로겐원자, C₁-C₆의 알킬기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 C₁-C₆의 알킬기, C₃-C₆의 시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 티오히드록시기, 아지도기, C₁-C₆의 알콕시기, 옥시미노기, C₁-C₃의 알킬옥시미노기, O가 C₁-C₆의 알킬기로 치환된 옥시미노기, C₁-C₆의 알킬카르보닐기, C₃-C₆시클로알킬카르보닐기, 히드록시메틸기, 아지도메틸기, C₁-C₆의 알콕시메틸기, C₁-C₆의 아실옥시메틸기, 카바모일옥시메틸기, 아미노메틸기, N-(C₁-C₃의 알킬)아미노메틸기, N,N-디(C₁-C₃의 알킬)아미노메틸기, 카르복시기, C₁-C₆의 알콕시카르보닐기, 아지리딘기, 아미노기, 히드록시에틸아미노기, 시클로프로필아미노기, C₁-C₆의 알킬아미노기, 디(C₁-C₆의 알킬)아미노기, 트리플루오로아세트아미도기, C₁-C₆의 아실아미도기, 카바모일기, 히드록시에틸카바모일기, 시클로프로필카바모일기, C₁-C₆의 알킬카바모일기, 디(C₁-C₆의 알킬)카바모일기, 아미노카바모일, 디메틸아미노카바모일, 히드라지노기, 1,1-디메틸히드라지노기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기로 치환된 페닐기, 피리딜기 또는 N-옥소피리딜기; 테트라히드로피리딜기 또는 피페리딜기; C₁-C₆의 알킬기 또는 C₁-C₆의 알콕시카르보닐기로 치환된 테트라히드로피리딜기 또는 피페리딜기; 테트라히드로피라닐기; 또는 테트라히드로푸릴기인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 페닐기, 피리딜기 또는 N-옥소피리딜기; 또는 할로겐원자, C₁-C₃의 알킬기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 C₁-C₃의 알킬기, 히드록시메틸기, 아세톡시메틸기, 아미노기, 시클로프로필아미노기, C₁-C₃의 알킬아미노기, 디(C₁-C₃의 알킬)아미노기, C₁-C₄의 알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, C₁-C₄의 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 시클로프로필카바모일기, C₁-C₄의 알킬카바모일기 또는 디(C₁-C₄의 알킬)카바모일기로 치환된 페닐기, 피리딜기 또는 N-옥소피리딜기이고;

R²가 C₁-C₆의 알킬기이고;

R³및 R⁴가 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아세트아미도기, 트리플루오로아세트아미도기, C₁-C₃의 알킬기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 C₁-C₃의 알킬기 또는 C₁-C₃의 알콕시카보닐기이고;

A가 O 또는 S이고;

Z가 O, S, C=O 또는 NH인 화합물.
제 3 항에 있어서,

R¹이 페닐기, 피리딜기 또는 N-옥소피리딜기; 또는 메틸기, 아미노기, 니트로기, 메톡시기, 트리플로로메틸기, 염소원자, 불소원자, 시아노기, 히드록시메틸기, 아세톡시메틸기, 메톡시카르보닐기 또는 카바모일기로 치환된 페닐기, 피리딜기 또는 N-옥소피리딜기이고;

R²가 에틸기 또는 이소프로필기이고;

R³및 R⁴가 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 플로로메틸기, 트리플로로메틸기 또는 니트로기이고;

A가 O이고;

Z가 O, S, C=O 또는 NH인 화합물.
염기 존재하에 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 화합물과 커플링반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 제조방법:

화학식 2

화학식 3

R¹-CH₂-Y (III)

상기식에서,

R¹, R², R³, R⁴및 A는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

Z'는 제 1 항에 정의된 Z와 동일하나, 단 A가 산소원자인 경우 아세트아미도기일 수 있으며;

Y는 할로겐원자, 메탄술포닐기, 톨루엔술포닐기 또는 트리플루오로메탄술포닐기이다.
하기 일반식 (II)의 화합물;

화학식 2

상기식에서,

R'²는 에틸기 또는 이소프로필기이고;

R'³은 니트로기, 아미노기, 아세트아미도기, 트리플루오로아세트아미도기 또는 C₁-C₃알콕시카르보닐기이고;

R'⁴는 메틸기 또는 할로겐원자이고;

Z"는 C=O, NH 또는 아세트아미도기이다.
활성성분으로서 항바이러스 효과량의 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스제 조성물.