KR20020074683A - 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 항바이러스 효과가 뛰어난 신규한 하기 화학식 1의 2,4-피리미딘디온 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다:
상기식에서
R1, R2, R3, A 및 Ar은 각각 명세서중에 정의된 바와 같다.

Description

항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 {Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for preparing same}
본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 항바이러스 효과가 뛰어난 신규한 하기 화학식 1의 2,4-피리미딘디온 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나 C1-C8-알킬을 나타내며 여기에서 알킬 치환체는 C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질옥시, 하이드록시, 하이드록시이미노, C1-C4-알칸디일 또는 옥소이거나, C1-C8-알콕시-메틸을 나타내며 여기에서 알콕시메틸의 치환체는 할로겐, C1-C4-알콕시, 페닐, 벤조일옥시, 하이드록시 또는 트리-C1-C4-알킬실릴이거나, C1-C4-알킬카보닐메틸을 나타내며 여기에서 알킬카보닐메틸의 치환체는 하이드록시 또는 벤질옥시이나, 단 R1, R2및 R3가 동시에 모두 동일하지는 않고,
A는 두 개의 수소원자를 나타내거나, CH2, O, S 또는 NH 를 나타내며,
Ar은 각각 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노 및 C1-C4-알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
B형 간염 바이러스(Hepatitis B Virus, 이하 HBV라 합니다)는 2000년 말 현재 전세계적으로 약 4억 정도의 인구가 감염되어 있고 매년 120만 명 정도를 사망시키는 B형 간염의 주된 병원체로서, 사람에 침입하여 급성 또는 만성 간염을 일으킬 뿐아니라 간경화 또는 간암으로의 이행에도 관여하는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 HBV는 이미 30여년 전에 확인되었고 예방 백신이 개발된 것도 거의 20년이 되어가지만 일단 감염이 된 후에는 화학 요법(chemotherapy)이 유일한 치료 수단이며 현재까지 완벽한 치료방법이 알려져 있지 않은 실정이다. 최초로 사용되기 시작한 인터페론(interferon)은 약효가 크지 않고 쉽게 내성이 생기며 최근에 개발된 핵산계 치료제인 라미부딘(lamivudine, 3TC)은 초기에는 효과적으로 바이러스의 양을 감소시키지만, 변형(mutant) 바이러스의 발현으로 인해 곧 내성(resistance)이 생기면 대체할 약물이 없다는 단점이 있다. 또한 라미부딘은 고가의 치료비 부담 이외에도 핵산계(nucleoside) 화합물 특유의 부작용 및 독성 문제 때문에 다른 작용기작을 갖는 치료제의 개발이 시급한 실정이다. 따라서, 비핵산계 (nonnucleoside) 화합물로서 HBV에 대한 저해작용을 갖는 화합물에 대한 관심이 높아지면서 페닐프로펜아미드 유도체, 퀴놀론 계열 화합물(robustaflavone) 등이 특허출원되어 있으나, 아직까지 뚜렷한 개발성과는 알려져 있지 않다.
이에, 본 발명자들은 HBV에 대한 선택적 억제능력 및 생리 활성도가 우수하면서도 독성이 낮은 비핵산계 화합물을 개발하기 위해 예의 노력하였으며, 그 결과 독특한 구조를 갖는 상기 화학식 1의 2,4-피리미딘디온 유도체에 의해 이러한 목적이 달성될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 HBV 증식억제효과가 우수한 화학식 1의 2,4-피리미딘디온 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 먼저 하기 화학식 1의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 1
상기식에서
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나 C1-C8-알킬을 나타내며 여기에서 알킬 치환체는 C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질옥시, 하이드록시, 하이드록시이미노, C1-C4-알칸디일 또는 옥소이거나, C1-C8-알콕시-메틸을 나타내며 여기에서 알콕시메틸의 치환체는 할로겐, C1-C4-알콕시, 페닐, 벤조일옥시, 하이드록시 또는 트리-C1-C4-알킬실릴이거나, C1-C4-알킬카보닐메틸을 나타내며 여기에서 알킬카보닐메틸의 치환체는 하이드록시 또는 벤질옥시이나, 단 R1, R2및 R3가 동시에 모두 동일하지는 않고,
A는 두 개의 수소원자를 나타내거나, CH2, O, S 또는 NH 를 나타내며,
Ar은 각각 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노 및 C1-C4-알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물 중에서도 A가 두 개의 수소원자인 화합물이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1에 나타내었다.
번호 R1 R2 R3 A Ar
1 H H CH3CH2 H2 페닐
2 H H (CH3)2CH H2 페닐
3 H H (CH3)2CH H2 2-나프틸
4 H H PhCH2 H2 페닐
5 H CH3 (CH3)2CH H2 페닐
6 H CH3(CH2)3CH2 CH3CH2 H2 페닐
7 H CH3(CH2)3CH2 (CH3)2CH H2 페닐
8 H CH3(CH2)3CH2 (CH3)2CH H2 2-나프틸
9 H CH3(CH2)3CH2 PhCH2 H2 페닐
10 H CH3(CH2)4CH2 CH3CH2 H2 페닐
11 H CH3(CH2)4CH2 (CH3)2CH H2 페닐
12 H CH3(CH2)4CH2 (CH3)2CH H2 2-나프틸
13 H CH3(CH2)4CH2 PhCH2 H2 페닐
14 H CH3(CH2)5CH2 (CH3)2CH H2 페닐
15 H CH3(CH2)6CH2 (CH3)2CH H2 페닐
16 H (CH3)2CHCH2 (CH3)2CH H2 페닐
17 H CH3CH2CH(CH3) (CH3)2CH H2 페닐
18 H (CH3)3CCH2CH(CH3)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
19 H (c-C6H11)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
20 H PhCH2 (CH3)2CH H2 페닐
21 H PhCH2OCH2CH2CH(OH)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
22 H HOCH2CH2CH(OH)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
23 H PhCH2OCH2CH2C(O)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
24 H HOCH2CH2C(O)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
25 H PhCH2OCH2CH2C(NOH)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
26 H HOCH2CH2C(NOH)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
27 H PhCH2OCH2CH2C(CH2)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
28 H HOCH2CH2C(CH2)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
29 H PhCH2OCH2CH2C(C2H4)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
30 H HOCH2CH2C(C2H4)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
31 H PhCH2OCH2CH2C(CH3)2CH2 (CH3)2CH H2 페닐
32 H HOCH2CH2C(CH3)2CH2 (CH3)2CH H2 페닐
33 H (PhCH2OCH2)2CHCH(OH)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
34 H (PhCH2OCH2)2CHC(O)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
35 H (HOCH2)2CHC(O)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
36 H (PhCH2OCH2)2CHC(CH2)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
37 H (HOCH2)2CHC(CH2)CH2 (CH3)2CH H2 페닐
38 H CH3CH2OCH2 (CH3)2CH H2 페닐
39 H CH3OCH2CH2OCH2 CH3CH2 H2 페닐
40 H CH3OCH2CH2OCH2 (CH3)2CH H2 페닐
41 H FCH2CH2OCH2 (CH3)2CH H2 페닐
42 H PhCH2OCH2 CH3CH2 H2 페닐
43 H PhCH2OCH2 (CH3)2CH H2 페닐
44 CH3(CH2)3CH2 H CH3CH2 H2 페닐
45 CH3(CH2)3CH2 H (CH3)2CH H2 페닐
46 CH3(CH2)3CH2 H (CH3)2CH H2 2-나프틸
47 CH3(CH2)3CH2 H PhCH2 H2 페닐
48 CH3(CH2)4CH2 H CH3CH2 H2 페닐
49 CH3(CH2)4CH2 H (CH3)2CH H2 페닐
50 CH3(CH2)4CH2 H (CH3)2CH H2 2-나프틸
51 CH3(CH2)4CH2 H PhCH2 H2 페닐
52 PhCH2OCH2 H (CH3)2CH H2 페닐
53 PhCOOCH2CH2OCH2 H (CH3)2CH H2 페닐
54 HOCH2CH2OCH2 H (CH3)2CH H2 페닐
55 ClCH2CH2OCH2 H (CH3)2CH H2 페닐
56 CH3OCH2 H (CH3)2CH H2 페닐
57 CH3CH2OCH2 H CH3CH2 H2 페닐
58 CH3CH2OCH2 H (CH3)2CH H2 페닐
59 CH3OCH2CH2OCH2 H (CH3)2CH H2 페닐
60 CH3(CH2)6CH2OCH2 H (CH3)2CH H2 페닐
61 (CH3)3SiCH2CH2OCH2 H (CH3)2CH H2 페닐
62 CH3 CH3OCH2CH2OCH2 CH3CH2 H2 페닐
63 CH3 H CH3CH2 H2 페닐
64 CH3 CH3(CH2)4CH2 (CH3)2CH H2 페닐
65 CH3(CH2)3CH2 CH3(CH2)3CH2 CH3CH2 H2 페닐
66 CH3(CH2)3CH2 CH3(CH2)3CH2 (CH3)2CH H2 페닐
67 CH3(CH2)4CH2 CH3(CH2)4CH2 (CH3)2CH H2 2-나프틸
68 CH3(CH2)3CH2 CH3(CH2)3CH2 PhCH2 H2 페닐
69 CH3(CH2)4CH2 CH3(CH2)4CH2 CH3CH2 H2 페닐
70 CH3(CH2)4CH2 CH3(CH2)4CH2 (CH3)2CH H2 페닐
71 CH3(CH2)3CH2 CH3(CH2)3CH2 (CH3)2CH H2 2-나프틸
72 CH3(CH2)4CH2 CH3(CH2)4CH2 PhCH2 H2 페닐
73 CH3OCH2 CH3(CH2)4CH2 (CH3)2CH H2 페닐
74 CH3OCH2CH2OCH2 CH3OCH2CH2OCH2 (CH3)2CH H2 페닐
75 PhCH2OCH2 PhCH2OCH2 CH3CH2 H2 페닐
76 PhCH2OCH2 PhCH2OCH2 (CH3)2CH H2 페닐
77 (CH3)3SiCH2CH2OCH2 CH3OCH2CH2OCH2 (CH3)2CH H2 페닐
78 H CH3OCH2CH2OCH2 CH3CH2 CH2 페닐
79 H CH3OCH2CH2OCH2 (CH3)2CH CH2 페닐
80 H CH3OCH2CH2OCH2 (CH3)2CH CH2 2-나프틸
81 H H CH3CH2 CH2 페닐
82 H H (CH3)2CH CH2 페닐
83 H H (CH3)2CH CH2 2-나프틸
84 H CH3(CH2)4CH2 CH3CH2 CH2 페닐
85 CH3(CH2)4CH2 CH3(CH2)4CH2 (CH3)2CH CH2 페닐
86 CH3 CH3OCH2CH2OCH2 (CH3)2CH CH2 페닐
87 H CH3OCH2CH2OCH2 (CH3)2CH CH2 페닐
88 CH3 CH3(CH2)4CH2 (CH3)2CH CH2 페닐
89 H CH3OCH2CH2OCH2 CH3CH2 O 페닐
90 H CH3OCH2CH2OCH2 (CH3)2CH O 페닐
상기 표 1에 기재된 각 화합물의 구체적인 명명은 다음과 같다:
5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(1);
5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(2);
5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(3);
5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(4);
3-메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(5);
3-노말펜틸-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(6);
3-노말펜틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(7);
3-노말펜틸-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(8);
3-노말펜틸-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(9);
3-노말헥실-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(10);
3-노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(11);
3-노말헥실-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(12);
3-노말헥실-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(13);
3-노말헵틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(14);
3-노말옥틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(15);
3-이소부틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(16);
3-sec-부틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(17);
3-(2,4,4-트리메틸펜틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(18);
3-사이클로헥실메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(19);
3-벤질-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(20);
3-(4-벤질옥시-1-하이드록시부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(21);
3-(2,4-디하이드록시부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(22);
3-(4-벤질옥시-1-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(23);
3-(4-하이드록시-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(24);
3-(4-벤질옥시-2-하이드록시이미노부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(25);
3-(4-하이드록시-2-하이드록시이미노부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(26);
3-(4-벤질옥시-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(27);
3-(4-하이드록시-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(28);
3-[1-(2-벤질옥시에틸)사이클로프로필메틸]-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(29);
3-[1-(2-벤질옥시에틸)사이클로프로필메틸]-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(30);
3-(4-벤질옥시-2,2-디메틸부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(31);
3-(4-하이드록시-2,2-디메틸부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(32);
3-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-하이드록시부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(33);
3-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(34);
3-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(35);
3-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(36);
3-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(37);
3-에톡시메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(38);
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(39);
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(40);
3-(2-플루오로에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(41);
3-(벤질옥시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(42);
3-(벤질옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(43);
1-(노말펜틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(44);
1-(노말펜틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(45);
1-(노말펜틸)-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(46);
1-(노말펜틸)-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(47);
1-(노말헥실)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(48);
1-(노말헥실)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(49);
1-(노말헥실)-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(50);
1-(노말헥실)-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(51);
1-(벤질옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(52);
1-(2-벤조일옥시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(53);
1-(2-하이드록시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(54);
1-(2-클로로에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(55);
1-(메톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(56);
1-(에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(57);
1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(58);
1-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(59);
1-(노말옥틸옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(60);
1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(61);
1-메틸-3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(62);
1-메틸-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(63);
1-메틸-3-노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(64);
1,3-디노말펜틸-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(65);
1,3-디노말펜틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(66);
1,3-디노말펜틸-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(67);
1,3-디노말펜틸-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(68);
1,3-디노말헥실-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(69);
1,3-디노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(70);
1,3-디노말헥실-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(71);
1,3-디노말헥실-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(72);
1-메톡시메틸-3-노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(73);
1,3-비스(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(74);
1,3-비스(벤질옥시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(75);
1,3-비스(벤질옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(76);
1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(77);
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(78);
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(79);
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일비닐)-2,4-피리미딘디온(80);
5-에틸-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(81);
5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(82);
5-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일비닐))-2,4-피리미딘디온(83);
3-노말헥실-5-에틸-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(84);
1,3-디노말헥실-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(85);
1-메틸-3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(86);
1-메틸-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(87);
1-메틸-3-노말헥실-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(88);
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(89); 및
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(90).
한편, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3a의 화합물 또는 3b의 화합물과 함께 알킬화 반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있으며, 따라서, 이러한 제조방법을 제공하는 것도 본 발명의 또다른 목적이다.
상기 화학식 2 및 3에서
R3, A 및 Ar은 앞에서 정의한 바와 같고,
R은 수소를 제외한 R1또는 R2를 나타내며,
X는 할로겐원자를 나타낸다.
상기 방법은 치환기 R의 종류에 따라 하기 반응식 1 또는 2에 도시한 바와 같이 진행된다.
R1및 R2가 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C1-C4-알킬카보닐메틸인 경우
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, R1및 R2가 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C1-C4-알킬카보닐메틸인 경우, 화학식 2의 화합물을 화학식 3a 또는 3b의 화합물과 염기존재하에 반응시켜 N-3 위치가 치환된 화학식 1a의 화합물을 주생성물로 얻을 수 있다(단계 a). 이러한 알킬화반응은 공지의 알킬화 반응조건하에 수행될 수 있는데(참조: A. E.-S. Abdel-Megiedet al., Heterocycles1992, 34(4), 713), 예를들어, 수소화나트륨 염기존재하에 N,N-디메틸포름아미드 용매중에서 2 내지 24시간 동안 가열시키는 것이 바람직하다. 이때 수율은 14 내지 94% 정도로서 친전자체인 화학식 3의 화합물에 따라 차이를 보이며, 주요 부산물로서 화학식 1a 화합물의 위치이성체들인 화학식 1b 및 1c의 화합물이 얻어진다. 또한, 경우에 따라, 2-위치 옥소그룹에 알킬화 반응이 일어나 하기 화학식 4 또는 5의 화합물이 얻어질 수도 있다.
상기 화학식 4 및 5에서, R, R3, A 및 Ar은 앞에서 정의한 바와 같다.
한편, 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, R1및 R2가 임의로 치환된 C1-C8-알콕시-메틸인 경우, 화학식 2의 화합물을 먼저 실릴화반응시킨 후 화학식 3a 또는 3b의 화합물과 커플링 반응시켜 선택적으로 N-1 위치에 알킬화 반응을 수행함으로써 화학식 1d의 화합물을 수득할 수 있으며(단계 b), 수득된 화학식 1d의 화합물을 염기존재하에 다시 화학식 3a 또는 3b의 화합물과 반응시켜 N-3 위치에 알킬화반응을 수행함으로써 화학식 1e의 화합물을 수득할 수 있다(단계 c). 또한, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 선택적으로 화학식 1f 화합물의 N-1 위치 치환체를 제거하는 탈보호반응을 수행하면 화학식 1g의 화합물을 좋은 수율로 얻을 수 있다(단계 d).
R1및 R2가 임의로 치환된 C1-C8-알콕시-메틸인 경우
R1및 R2가 임의로 치환된 C1-C8-알콕시-메틸인 경우
반응식 2에서, 화학식 1d의 화합물은 공지의 실릴화 반응조건 하에서 얻어질 수 있는데, 예를들어, 화학식 2의 화합물과 2당량의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 상온의 디클로로메탄 용매중에서 약 1시간 교반하여 반응시킨 후 테트라부틸암모늄요오다이드 촉매하에 화학식 3a 또는 3b의 화합물과 상온에서 2 내지 6시간 동안 교반하여 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 그 후, 화학식 1d 화합물의 알킬화 반응은 상기 반응식 1에 대해 설명한 바와 마찬가지로 공지의 알킬화반응조건하에 수행될 수 있다. 즉, 수소화나트륨 염기존재하에 N,N-디메틸포름아미드 용매중에서 1 내지 2시간 동안 상온 또는 가열하에 반응을 진행시키는 것이 좋다.
반응식 3에서, 화학식 1f 화합물의 N-3 위치의 치환체 R2가 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이 아닌 알콕시메틸인 경우, N-1 위치 치환체의 선택적 탈보호화 반응은 공지된 탈실릴화 반응 조건하에 수행될 수 있다. 즉, 화학식 1f의 화합물을 과량의 테트라부틸암모늄플루오라이드 존재하에 테트라하이드로푸란이나 N,N-디메틸포름아미드를 용매로 하여 가열하여 수행하는 것이 바람직하다. 특히, N,N-디메틸포름아미드를 용매로 사용하는 경우, 상기 반응식 2의 (1d)→(1e) 단계 반응 후 반응마무리를 거치지 않고 상기 반응식 3의 반응이 수행되면, 화학식 1g의 화합물과 함께 예상 못했던 반응경로를 통해 하기 화학식 1h의 화합물이 40 내지 60%의 수율로 수득된다.
상기식에서
R3및 Ar은 앞에서 정의한 바와 같고,
R2는 임의로 치환된 C1-C8-알콕시-메틸을 나타낸다.
상기 화학식 1h 화합물의 생성 경로를 알기 위해, 하기 반응식 4에 나타낸바와 같이, 화학식 1g의 화합물을 수소화나트륨 및 테트라부틸암모늄플루오라이드 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드 용매중에서 가열시킨 결과, 예상과 달리 화학식 1h의 화합물이 아닌 화학식 1i의 화합물이 얻어지는 것을 관찰하였다(단계 e).
이와 같이 얻어진 화학식 1h 및 1i의 화합물을, 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 트리플루오로아세트산에 녹여 약 60℃에서 12시간가량 가열하면 화학식 2b 및 2c의 화합물이 좋은 수율로 얻어지고(단계 f), 이를 상기 반응식 1에서와 동일하게 염기존재하에 N-1 위치의 알킬화반응을 수행하면 R2가 임의로 치환된 C1-C8-알킬인 경우에도 A가 CH2또는 산소원자인 화합물을 얻을 수 있다(단계 g). 또한, 이 경우에도 화학식 4 또는 5의 화합물과 유사한 부산물들이 생성될 수 있다.
한편, 화학식 1의 화합물을 제조하는데 출발물질로 사용된 상기 화학식 2a의화합물은 공지된 방법을 사용하여 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 반응식 6에서 단계 h의 반응은 상업적으로 이용 가능한 화합물(6) 및 화합물(7)을 아연의 존재하에 테트라하이드로푸란 용매중에서 약 5시간 동안 가열 환류시킨 후 상온에서 염산으로 처리하는 과정을 통해 수행될 수 있다. 이때, 다른 부산물들이 함께 얻어지지만 별도의 정제 과정을 거치지 않고 다음 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이와 같이 불순물이 섞인 화합물(8)을 소듐에톡사이드 및 티오우레아와 함께 에탄올에 녹여 가열환류시키면 고리화반응을 통해 2-티오우라실 유도체의 화합물이 얻어지고, 이를 10% 클로로아세트산 수용액에서 약 24시간 동안 가열환류시켜 화학식 (2a)의 화합물을 고체 형태로 얻는다.
한편, 상기 반응식 1에서 사용되는 화학식 3의 화합물로서 상업적으로 이용하기 어려운 5가지 화합물들의 제조방법을 하기 반응식 7, 8, 9, 10 및 11에 나타내었으며, 이러한 방법을 통해 간단히 합성할 수 있다.
상기 반응식 7 내지 11에서 이용된 반응은 모두 공지된 것으로서 공지 문헌을 참조하여 쉽게 수행될 수 있으며, 예를 들어, 벤질화 반응(단계 j, m 및 w), 에폭시화 반응(단계 k 및 j), 산화 반응(단계 n 및 cc), 할로겐화 반응(단계 o, q, v 및 ff) 등은 대부분 좋은 수율로 반응이 수행될 수 있다.
또한, 하기 반응식 12에는 화학식 1의 화합물에 대해 추가적으로 반응을 수행함으로써 몇 가지 유도체를 만드는 방법을 도시하였다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법, 예를들어 반응물질, 반응용매, 염기, 반응물질의 사용량과 같은 반응조건들이 상기 설명된 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 당업계의 공지문헌에 개시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
또한, 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 B형 간염 바이러스의 억제제로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 B형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 조성물을 제공하는 것을 또다른목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 투여될 총 일일용량은 일반적으로 성인에게 10 내지 1000mg, 바람직하게는 50 내지 300㎎의 범위이나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제 및 결합제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로서 제조한다.
본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 B형 간염 바이러스에 대한 항바이러스효과를 얻고자 하는 경우에, 화학식 1의 활성화합물은 공지의 항-HBV 제제중에서 선택된 1종 이상의 성분과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 항바이러스제로는 라미부딘(Lamivudine; 3TC) 등을 들 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제제는 상술된 것으로 제한되는 것은 아니며, B형 간염 바이러스의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 온도는 섭씨(℃)이며, 달리 언급되어 있지 않는 한 모든 증발과정은 감압하, 바람직하게는 15 내지 100 mmHg 하에 수행한다.
실시예 1
5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 1)
문헌[Synthesis, 934 (1995)]에 공지된 방법에 따라 다음과 같이 제조하였다. 활성화된 아연 더스트(18g, 275mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(125㎖)에서 가열환류시키다가 몇 방울의 에틸 2-브로모부티레이트를 가하였다. 반응용액이 녹색을 나타낼 때(약 45분) 페닐아세토니트릴(0.53g, 4.50mmol)을 한번에 가하고 이어서 에틸 2-브로모부티레이트(1.95g, 10mmol)를 1시간 동안 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 더 가열환류시킨 후 테트라하이드로푸란(375㎖)에 희석시키고 탄산칼륨수용액(50%, 54㎖)를 가하였다. 45분간 강하게 교반하여 두 층을 분리시키고, 수층의 잔류물을 테트라하이드로푸란(2 x 100㎖)으로 추출한 후 합쳐진 유기층을 염산수용액(10%, 50㎖)과 상온에서 약 45분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류하고, 디클로로메탄(300㎖)에 희석하고, 탄산수소나트륨 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압증류하여 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 이용할 수 있는 액체상태의 잔류물을 얻었다.
나트륨(2g)을 무수 에탄올(45㎖)에 녹이고 티오우레아(4.63g, 60mmol)와 상기 반응의 잔류물을 가한 후 6시간 동안 가열환류시켰다. 감압증류 과정으로 대부분의 용매를 제거한 후 잔류물을 물(40㎖)에 녹였다. 농축 염산 수용액(7㎖)을 가하여 2-티오우라실을 침전시키고 아세트산을 가하여 용액의 pH를 4로 만들었다. 침전된 2-티오우라실을 클로로아세트산 수용액(10%, 100㎖)에서 24시간 동안 가열환류시켜 탈황화시켰다. 반응혼합물을 상온으로 식힌 후 침전물을 여과하고 차례로 차가운 에탄올, 디에틸에테르로 세척하여 흰색 고체상의 표제화합물(0.47g, 45%)을 수득하였다.
수율: 45%
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.80 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 5H), 10.75 (s, 1H), 11.01 (s, 1H)
MS m/z (ESI): 231[M++1]
실시예 2
5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 2)
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 39%
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.05 (d, J=6.9Hz, 6H), 2.80 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 7.23-7.32 (m, 5H), 10.72 (s, 1H), 10.90 (s, 1H)
MS m/z (ESI): 245[M++1]
실시예 3
5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온 (화합물 3)
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트와 2-나프틸아세토니트릴을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 42%
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.05 (d, J=6.9Hz, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 7.40-7.89 (m, 7H), 10.77 (s, 1H), 10.92 (s, 1H)
MS m/z (ApCI): 295[M++1)
실시예 4
5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 4)
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 36%
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.60 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.10-7.30 (m, 10H), 10.85 (s, 1H), 11.12 (s, 1H)
MS m/z (ESI): 291[M+-1]
실시예 5
3-메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 5)
실시예 2에서 수득한 화합물 2(250mg, 1.02mmol)를 상온에서 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중에서 교반하면서 차례로 수소화나트륨(40mg, 1.00mmol) 및 요오도메탄(142mg, 1.00mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열교반한 후 상온으로 식히고 물(20㎖)을 가해서 반응을 종료시켰다. 수층의 잔류물을 디에틸에테르(3 x 15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액(20㎖)으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하여 감압농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/헥산=8/1, v/v)로 분리하여 표제화합물(69mg, 26%)을 수득하였다.
수율: 26%
1H NMR(CDCl3): δ1.28(d, J=6.9Hz, 6H), 3.05(t, J=6.9Hz 1H), 3.20(s, 3H), 3.81(s, 2H), 7.34(m, 10H), 8.52(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 259[M++1]
실시예 6
3-노말펜틸-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 6)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 1과 1-브로모펜탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 37%
1H NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.3Hz, 3H), 1.06(t, J= 7.4Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.60(m, 2H), 2.51(q, J=7.4Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 3.86(t, J=7.8Hz, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 9.47(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 301[M++1]
실시예 7
3-노말펜틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 7)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 1-브로모펜탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 33%
1H NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32(m, 10H), 1.60(m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.86(t, J=7.8Hz, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 9.17(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 315[M++1]
실시예 8
3-노말펜틸-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온 (화합물 8)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 3과 1-브로모펜탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 42%
1H NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32(m, 10H), 1.60(m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.83(t, J=7.8Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 7.20-7.80(m, 7H), 9.09(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 365[M++1]
실시예 9
3-노말펜틸-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 9)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 4와 1-브로모펜탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 29%
1H NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32(m, 4H), 1.62(m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.88(m, 4H), 7.10-7.40(m, 10H), 8.04(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 363[M++1]
실시예 10
3-노말헥실-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 10)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 1과 1-브로모헥산을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 30%
1H NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 1.07(t, J= 7.4Hz, 3H), 1.25(m, 6H), 1.60(m, 2H), 2.51(q, J=7.4Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 3.86(t, J=7.8, 2H), 7.20 -7.40(m, 5H), 9.28(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 315[M++1]
실시예 11
3-노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 11)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 1-브로모헥산을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 37%
1H NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32(m, 12H), 1.60(m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.81(t, J=7.8Hz, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 9.46(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 329[M++1]
실시예 12
3-노말헥실-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온 (화합물 12)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 3과 1-브로모헥산을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 28%
1H NMR(CDCl3): δ 0.83(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32(m, 12H), 1.60(m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.84(t, J=7.8, 2H), 3.95(s, 2H), 7.30-7.80(m, 7H), 9.66(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 379[M++1]
실시예 13
3-노말헥실-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 13)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 4와 1-브로모헥산을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 25%
1H NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), 1.29(m, 6H), 1.62(m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.88(m, 4H), 7.10-7.40(m, 10H), 8.19(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 377[M++1]
실시예 14
3-노말헵틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 14)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 1-브로모헵탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 21%
1H NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.4Hz, 3H), 1.20-1.35(m, 6H), 1.30(d, J=6.9Hz, 6H), 1.62(m, 2H), 3.04(t, J=6.9Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.83(t, J=7.7, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.93(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 343 [M++1]
실시예 15
3-노말옥틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 15)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 1-브로모옥탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 21%
1H NMR(CDCl3): δ 0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.20-1.35(m, 8H), 1.30(d, J=6.9Hz, 6H), 1.63(m, 2H), 3.04(t, J=6.9Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.88(t, J=7.7, 2H), 7.25(m, 5H), 7.96(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 357[M++1]
실시예 16
3-이소부틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 16)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 1-브로모-2-메틸프로판을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 20%
1H NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), 1.25(m, 12H), 3.03(t, J=6.9Hz,1H), 3.80(s, 2H), 3.83(t, J=7.7Hz, 2H), 7.33(m, 5H), 8.13(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 315[M++1]
실시예 17
3-sec-부틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 17)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 1-브로모-1-메틸프로판을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 10%
1H NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), 1.28(d, J=6.9Hz, 6H), 1.42(d, J=7.3Hz, 3H), 1.62(m, 1H), 1.89(s, 1H), 2.00(m, 1H), 2.20(s, 2H), 3.03(t, J=6.4Hz, 1H), 4.87(m, 1H), 7.24(m, 5H), 8.24(s, 1H)
MS m/z (ESI): 301[M++1]
실시예 18
3-(2,4,4-트리메틸펜틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 18)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 1-브로모-2,4,4-트리메틸펜탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 22%
1H NMR(CDCl3): δ 0.86(s, 9H), 0.98(d, J=6.4Hz, 5H), 1.06(dd, J=6.8, 5.9Hz, 1H), 1.29(d, J=6.9Hz, 6H), 1.44(m, 1H), 3.03(t, J=6.9Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.86(m, 2H), 7.30(m, 5H), 8.28(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 371[M++1]
실시예 19
3-사이클로헥실메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 19)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 브로모메틸사이클로헥산을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 25%
1H NMR(CDCl3): δ 1.01(m, 2H), 1.16(m, 2H), 1.30(d, J=6.9, 6H), 1.50- 1.80(m, 7H), 3.04(m, J=6.9Hz, 1H), 3.72(d, J=7.3Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 7.20- 7.36(m, 5H), 7.81(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 341[M++1]
실시예 20
3-벤질-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 20)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 벤질브로마이드를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 23%
1H NMR(CDCl3): δ 1.28(d, J=6.9, 6H), 3.04((t, J=6.9Hz 1H), 3.79(s, 2H), 5.04(s, 2H), 7.26(m, 10H), 8.49(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 335[M++1]
실시예 21
3-(4-벤질옥시-2-하이드록시부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 21)
(단계 1) 4-벤질옥시-1-부텐의 합성
수소화나트륨(3.32g, 82mmol)을 디메틸포름알데히드(100㎖)에 적가한 후 3-부텐-1-올(5g, 69mmol)을 0℃에서 가하였다. 동온도에서 벤질브로마이드(8.1㎖, 69mmol)를 적가한 후 12시간동안 실온에서 교반하였다. 암모늄클로라이드로 반응을 중지시키고 용매를 감압증류한 다음 에틸아세테이트와 물로 세척하였다. 유기층에 남아있는 물을 마그네슘설페이트를 이용하여 제거한 후 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/15, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 10g을 수득하였다.
수율: 90%
1H NMR(CDCl3): δ 2.38(m, 2H), 2.52(t, J=6.6Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 5.04 (d, J=10.0Hz, 1H), 5.83(s, 1H), 7.33(m, 5H)
MS m/z (ESI): 163[M++1]
(단계 2)
단계 1에서 얻은 4-벤질옥시-1-부텐(3g, 18.4mmol)을 디클로로메탄(80㎖)에 녹인 후 3-클로로퍼옥시벤조산(4.78g, 27.6mmol)을 적가하고 12시간동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3포화용액으로 유기층을 세척한 후 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘설페이트로 제거하고, 여과하고, 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/10, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 2.16g을 수득하였다.
수율: 66%
1H NMR(CDCl3): δ 1.78(m, 1H), 2.52(t, J=4.1Hz, 2H), 2.77(t, J=4.1Hz, 1H), 3.06(m, 1H), 3.61(m, 2H), 4.51(m, 1H), 7.33(m, 5H)
MS m/z (ESI): 179[M++1]
(단계 3) 표제화합물의 합성
질소 분위기에서 화합물 2(0.25g, 1.4mmol)를 N,N-디메틸포름알데히드(10㎖)에 녹인 후 수소화나트륨(56mg, 1.40mmol)을 넣고 10분간 교반하였다. 여기에 단계 2에서 얻은 에폭사이드 화합물(0.25g, 1.43mmol)을 적가하고 2시간동안 끓인 후 용매를 감압증류하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/1, v/v)로 정제하여 표제화합물 89mg을 수득하였다.
수율: 15%
1H NMR(CDCl3): δ 1.87(d, J=0.9Hz, 3H), 2.75(t, J=6.8Hz, H), 3.79(s, 1H), 4.51(s, 2H), 4.53(s, 2H), 6.70(d, J=0.9Hz, 1H), 7.31(m, 5H), 8.33(s, 1H)
MS m/z (ESI): 423 [M++1]
실시예 22
3-(2,4-디하이드록시부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 22)
화합물 21(11mg, 0.026mmol)을 메탄올(2㎖)에 녹인 후 Pd/C(10mg)을 넣고 1기압에서 12시간동안 수소화반응을 수행하였다. 용액을 셀라이트 여과하고 분취용 TLC(용출액: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)에 적용하여 표제화합물 6.9mg을 수득하였다.
수율: 80%
1H NMR(MeOH-d4): δ 1.15(d, J=6.9Hz, 6H), 1.69(m, 2H), 2.93(t, J=6.9Hz, 1H), 3.30(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.84(s, 2H), 4.06(m, 2H), 7.25(m, 5H)
MS m/z (ESI): 333[M++1]
실시예 23
3-(4-벤질옥시-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 23)
<방법 A>
(단계 1)
디메틸설폭사이드(0.47㎖, 96.73mmol)를 무수 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 후 -78℃까지 온도를 내렸다. 옥살릴클로라이드(0.59g, 6.73mmol)를 적가하고 5분간 교반한 후 상기 실시예 21의 단계 2에서 얻어진 에폭사이드 화합물(300mg, 1.68mmol)을 메탄올(0.0013㎖, 0.336mmol)과 디클로로메탄(5㎖)에 녹여 천천히 적가하고 30분 교반하였다. 동온도에서 트리에틸아민(1.86㎖, 1.34mmol)을 적가하고 30분 교반한 다음 실온까지 승온시키고 30분간 교반하였다. 물과 디클로로메탄으로 추출한 후 1N 염산으로 세척하고, NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘설페이트로 제거한 후 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/5, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 266mg을 수득하였다.
수율: 74%
1H NMR(CDCl3): δ 2.84(t, J=5.9Hz, 2H), 3.76(t, J=5.9Hz, 2H), 4.13(s, 2H), 4.50(s, 2H), 7.31(m, 5H)
MS m/z (ESI): 213[M++1]
(단계 2) 표제화합물의 합성
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 상기 단계 1에서 얻어진 클로라이드 화합물을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 20%
1H NMR(CDCl3): δ 1.29(d, J=7.3Hz, 6H), 2.79(t, J=6.4Hz, 2H), 3.04(t, J=7.3Hz, 1H), 3.75(t, J=6.4Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 4.50(s, 2H), 4.71(s, 2H), 7.32(m, 10H), 7.36(s, 1H)
MS m/z (ESI): 421[M++1]
<방법 B>
화합물 21(36mg, 0.0852mmol)을 무수 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 후 피리디늄클로로크로메이트(91mg, 0.426mmol)를 가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 셀라이트를 넣고 교반한 후 여과하여 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 처리한 후 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트)로 정제하여 표제화합물(25mg, 70%)을 수득하였다.
수율: 70%
실시예 24
3-(4-하이드록시-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 24)
상기 실시예 22에서와 동일한 방법으로 화합물 23을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 94%
1H NMR(MeOH-d4): δ 1.13(d, J=6.8Hz, 6H), 2.77(t, J=6.4Hz, 2H), 2.92(m, 1H), 3.85(t, J=6.4Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 4.74(s, 2H), 7.25(m, 5H)
MS m/z (ESI): 331[M++1]
실시예 25
3-(4-벤질옥시-2-하이드록시이미노부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 25)
화합물 21(38mg, 0.092mmol)을 메탄올(2㎖)에 녹인 후 하이드록시아민 염산염(1.1당량)과 트리에틸아민(2.2당량)을 넣고 6시간동안 가열환류시켰다. 물과 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 마그네슘설페이트로 처리한 후 여과하고 감압증류 하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)로 정제하여 표제화합물 32mg을 수득하였다.
수율: 80%
1H NMR(CDCl3) Anti 화합물: δ 1.15(d, J=6.9Hz, 6H), 1.82(d, J=1.9Hz, 3H), 2.59(t, J=6.6Hz, 2H), 2.93(t, J=6.9Hz, 1H), 3.71(m, 2H), 3.85(s, 2H), 4.47(m, 3H), 6.94(s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.64(s, 1H)
Syn 화합물: δ 1.15(d, J=6.9Hz, 6H), 1.82(d, J=1.9Hz, 3H), 2.53(t, J=6.6Hz, 2H), 2.93(t, J=6.9Hz, 1H), 3.71(m, 2H), 3.85(s, 2H), 4.47(s, 1H), 4.57(s, 2H), 7.05(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.64(s, 1H)
MS m/z (ESI): 436[M++1]
실시예 26
3-(4-하이드록시-2-하이드록시이미노부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 26)
화합물 24(10mg, 0.032mmol)를 테트라하이드로푸란과 물의 혼합용액(3/1, v/v)(2㎖)에 녹인 후 소듐아세테이트(1.5당량)와 하이드록시아민 염산염(1.1당량)을 가하였다. 4일간 교반한 다음 분취용 TLC(용출액: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)로 분리하여 표제화합물 5mg을 수득하였다.
수율: 47%
1H NMR(MeOH-d4): δ 1.15(d, J=6.9Hz, 6H), 2.6(t, J=6.4Hz, 2H), 2.93(t, J=6.9Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.85(t, J=6.9Hz, 2H), 4.06(m, 2H), 4.62(s, 2H), 7.25(m, 5H)
MS m/z (ESI): 346[M++1]
실시예 27
3-(4-벤질옥시-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 27)
(단계 1)
수소화나트륨(3.57g, 89.2mmol)을 N,N-디메틸포름알데히드(100㎖)에 적가한 후 3-메틸-3-부텐-1-올(7g, 81.2mmol)을 0℃에서 가하였다. 동온도에서 벤질브로마이드(9.46㎖, 8.12mmol)를 적가한 후 12시간동안 실온에서 교반하였다. 암모늄클로라이드로 반응을 중지시키고 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 물로 세척하였다. 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘설페이트로 제거한 후 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/15, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 12.8g을 수득하였다.
수율: 90%
1H NMR(CDCl3): δ 1.74(s, 3H), 2.34(t, J=6.8Hz, 2H), 3.58(t, J=6.8Hz, 2H), 4.73(s, 1H), 4.77(s, 1H), 7.33(m, 5H)
MS m/z (ESI): 177[M++1]
(단계 2)
단계 1에서 얻은 화합물(5.9g, 33.5mmol)을 디클로로메탄(180㎖)에 녹이고 셀레늄디옥사이드(1.86g, 16.7mmol)를 적가하였다. 여기에 t-부틸퍼옥사이드(70% 수용액, 8.62g)를 적가한 후 2시간 30분간 교반하였다. 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 남아 있는 물을 제거한 후 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/2, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 1g을 수득하였다.
수율: 15%
1H NMR(CDCl3): δ 2.41(t, J=6.2Hz, 2H), 3.58(t, J=6.2Hz, 2H), 4.07(s, 2H), 4.52(s, 2H), 4.92(s, 1H), 7.33(m, 5H)
MS m/z (ESI): 193[M++1]
(단계 3)
무수 디클로로메탄(12㎖)에 테트라브로모메탄(1.38g, 4.16mol)을 가하고 0℃로 온도를 내린 후 트리페닐포스핀(1g, 4.16mmol)을 적가하였다. 여기에 단계 2에서 얻은 알콜 화합물(400mg, 2.08mmol)을 적가하고 1시간동안 동온도에서 교반하였다. 물을 적가한 후 디클로로메탄으로 추출하고 마그네슘설페이트로 남아 있는 물을 제거한 후 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/15, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 390mg을 얻었다.
수율: 73%
1H NMR(CDCl3): δ 2.41(t, J=6.2Hz, 2H), 3.58(t, J=6.2Hz, 2H), 4.07(s, 2H), 4.52(s, 2H), 4.92(s, 1H), 7.33(m, 5H)
MS m/z (ESI): 255[M++1]
(단계 4) 표제화합물의 합성
질소 분위기에서 화합물 2(45.7mg, 0.390mmol)를 N,N-디메틸포름알데히드(2㎖)에 녹인 후 수소화나트륨(15.6mg, 0.390mmol)을 가하고 10분간 교반하였다. 여기에 단계 3에서 얻은 알릴브로마이드(38mg, 0.148mmol)를 적가하고 2시간 끓인 후 용매를 감압증류로 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/1, v/v)에 적용하여 표제화합물 23mg을 수득하였다.
수율: 14%
1H NMR(CDCl3): δ 1.28(d, J=6.8Hz, 6H), 2.39(t, J=6.8Hz, 2H), 3.04(m, 1H), 3.65(t, J=6.8Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 4.46(s, 2H), 4.52(s, 2H), 4.75(s, 1H), 4.87(s, 1H), 7.31(m, 10H), 8.03(s, 1H)
MS m/z (ESI): 419[M++1]
실시예 28
3-(4-하이드록시-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 28)
상기 실시예 22에서와 동일한 방법으로 화합물 27을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 84%
1H NMR(MeOH-d4): δ 1.15(d, J=6.9Hz, 6H), 2.3(t, J=6.9Hz, 2H), 2.93(t, J=6.9Hz, 1H), 3.72(t, J=6.9Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.86(s, 1H), 5.47(s, 1H), 7.25(m, 5H)
MS m/z (ESI): 329[M++1]
실시예 29
3-[1-(2-벤질옥시에틸)사이클로프로필메틸]-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 29)
(단계 1)
상기 실시예 27의 단계 2에서 얻어진 알콜 화합물(70mg, 0.36mmol)을 무수 톨루엔(5㎖)에 녹인 후 0℃로 온도를 내리고 디에틸징크(0.22g, 0.18㎖)를 적가하였다. 60℃까지 온도를 올린 후 요오도메탄(0.997g, 3.64mmol)을 적가하고 12시간동안 교반하였다. 1N 염산으로 세척하고, NaHCO3포화용액으로 유기층을 세척한 다음, 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘설페이트로 제거하고, 여과하여 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/2, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 45mg을 수득하였다.
수율: 61%
1H NMR(CDCl3): δ 0.36(s, 1H), 0.47(s, 1H), 1.65(t, J=5.5Hz, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.59(t, J=6.4Hz, 2H), 7.34(m, 5H)
MS m/z (ESI): 207[M++1]
(단계 2)
무수 디클로로메탄(20㎖)에 테트라브로모메탄(1.69g, 4.08mol)을 가하고 0℃로 온도를 내린 후 트리페닐포스핀(1.33g, 4.08mmol)을 적가하였다. 여기에 단계 1에서 얻은 알콜 화합물(526mg, 2.54mmol)을 적가하고 1시간동안 동온도에서 교반하였다. 물을 적가한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 마그네슘설페이트로 남아 있는 물을 제거한다음, 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/15, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 430mg을 수득하였다.
수율: 62%
1H NMR(CDCl3): δ 2.41(t, J=6.2Hz, 2H), 3.58(t, J=6.2Hz, 2H), 4.07(s, 2H), 4.52(s, 2H), 4.92(s, 1H), 7.33(m, 5H)
MS m/z (ESI): 269[M++1]
(단계 3) 표제화합물의 합성
질소 분위기에서 화합물 2(90.75mg, 0.370mmol)를 N,N-디메틸포름알데히드(2㎖)에 녹이고 수소화나트륨(14.8mg, 0.370mmol)을 가한 다음 10분 동안 교반하였다. 여기에 단계 2에서 얻은 사이클로프로필브로마이드(50mg, 0.185mmol)를 적가하고 2시간동안 끓인 후 용매를 감압증류로 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/1, v/v)에 적용하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
수율: 18%
1H NMR(CDCl3): δ 0.36(s, 2H), 0.62(s, 2H), 1.29(t, J=7.3Hz, 6H), 1.61 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.03(m, 1H), 3.69(t, J=7.3Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 3.88(s, 2H), 4.48(s, 2H), 7.31(m, 10H), 7.66(s, 1H)
MS m/z (ESI): 433 [M++1]
실시예 30
3-[1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로필메틸]-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 30)
화합물 29(10mg, 0.23mmol)를 메탄올(2㎖)에 녹인 후 Pd/C(10mg)를 가하고 1기압에서 12시간동안 수소화반응을 수행하였다. 용액을 셀라이트 여과하여 표제화합물 7.5mg을 수득하였다.
수율: 95%
1H NMR(MeOH-d4): δ 0.34(s, 2H), 0.62(s, 2H), 1.15(d, J=6.9Hz, 6H), 1.51(t, J=7.1Hz, 2H), 2.91(m, 1H), 3.74(t, J=7.1Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.92(s, 2H), 7.23-7.31(m, 5H)
MS m/z (ESI): 343[M++1]
실시예 31
3-(4-벤질옥시-2,2-디메틸부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 31)
(단계 1)
상기 실시예 29의 단계 1에서 얻은 알콜 화합물(402mg, 1.94mmol)을 무수 디클로로메탄(20㎖)에 녹이고 0℃에서 피리딘(0.188㎖, 2.23mmol)을 적가한 후 디메틸아미노피리딘을 촉매량 가하였다. 여기에 아세트산무수물(0.21㎖, 2.32mmol)을 천천히 적가하여 실온에서 4시간 교반한 후 물로 반응을 중지시켰다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘설페이트로 제거한 후 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/15, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 430mg을 수득하였다.
수율: 62%
1H NMR(CDCl3): δ 0.46(s, 2H), 0.47(s, 2H), 1.70(t, J=6.8Hz, 2H), 2.0(s, 2H), 3.58(t, J=6.8Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.32(m, 5H)
MS m/z (ESI): 249[M++1]
(단계 2)
단계 1에서 얻은 화합물(55mg, 0.221mmol)을 아세트산(2㎖)에 녹인 후 플라티늄옥사이드(1.5mg)를 가하고 50psi의 수소대기하에서 12시간동안 수소화 반응을 수행하였다. 용액을 셀라이트로 여과한 후에 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 물을 가하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘설페이트로 제거한 후 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/5, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 15mg을 수득하였다.
수율: 43%
1H NMR(CDCl3): δ 0.95(s, 6H), 1.64(t, J=7.1Hz, 2H), 2.03(s, 2H), 3.52 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 4.48(s, 2H), 7.32(m, 5H)
MS m/z (ESI): 161[M++1]
(단계 3)
단계 2에서 얻은 화합물(88.5mg, 0.552mmol)을 무수 디클로로메탄(2㎖)에 녹였다. 여기에 벤질트리클로로아세트이미데이트(2.25㎖, 1.10mmol)를 적가한 후 트리플릭산(0.002㎖)을 적가하고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 물과 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘설페이트로 제거하고, 여과하고, 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/5, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 15mg을 수득하였다.
수율: 43%
1H NMR(CDCl3): δ 0.94(s, 6H), 1.64(t, J=7.1Hz, 2H), 2.03(s, 2H), 3.52 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 4.48(s, 2H), 7.32(m, 5H)
MS m/z (ESI): 251[M++1]
(단계 4)
탄산칼륨(1M 수용액, 1㎖) 및 메탄올(2㎖)에 단계 3에서 얻은 화합물(80mg, 0.31mmol)을 녹이고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 1N 염산으로 유기층을 세척한 후 마그네슘설페이트로 남아 있는 물을 제거하고, 여과하고, 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/5, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 37mg을 수득하였다.
수율: 57%
1H NMR(CDCl3): δ 0.89(s, 6H), 1.57(t, J=7.1Hz, 2H), 3.10(bs, 1H), 3.54(t, J=7.1Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.51(s, 2H), 7.32(m, 5H)
MS m/z (ESI): 209[M++1]
(단계 5)
무수 디클로로메탄(2㎖)에 테트라브로모메탄(421mg, 1.27mol)을 가하고 0℃로 온도를 내린 후 트리페닐포스핀(333mg, 1.27mmol)을 적가하였다. 단계 4에서 얻은 화합물(526mg, 2.54mmol)을 적가하여 1시간 동안 동온도에서 교반하였다. 물을 적가하고 디클로로메탄으로 추출한 후 마그네슘설페이트로 남아있는 물을 제거하고, 여과하고, 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/15, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 17mg을 수득하였다.
수율: 24%
1H NMR(CDCl3): δ 0.92(s, 6H), 1.94(td, J=6.2, 2.7Hz, 2H), 3.12(s, 2H), 3.38(td, J=6.2, 2.7Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 7.31(m, 5H)
MS m/z (ESI): 271[M++1]
(단계 6) 표제화합물의 합성
질소 분위기에서 화합물 2(27mg, 0.110mmol)를 N,N-디메틸포름알데히드(1㎖)에 녹이고 수소화나트륨(4.4mg, 0.055mmol)을 가하여 10분간 교반하였다. 여기에 단계 5에서 얻은 화합물(15mg, 0.055mmol)을 적가하고 2시간 동안 가열환류시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 후 분취용 TLC(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/4,v/v)에 적용하여 표제화합물 5.9mg을 수득하였다.
수율: 25%
1H NMR(CDCl3): δ 0.99(s, 6H), 1.29(t, J=7.3Hz, 6H), 3.04(m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.91(m, 2H), 4.50(s, 2H), 7.32(m, 10H), 7.94(s, 1H)
MS m/z (ESI): 435[M++1]
실시예 32
3-(4-하이드록시-2,2-디메틸부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 32)
화합물 31(4mg, 0.0092mmol)을 메탄올(2㎖)에 녹인 후 Pd/C(4mg)를 가하고 1기압에서 12시간 동안 수소화반응을 수행하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고 분취용 TLC(용출액: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)에 적용하여 표제화합물 2.7mg을 수득하였다.
수율: 80%
1H NMR(CDCl3): δ 0.91(s, 6H), 1.30(t, J=6.8Hz, 6H), 3.04(m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.87(m, 2H), 7.32(m, 5H), 7.80(s, 1H)
MS m/z (ESI): 345[M++1]
실시예 33
3-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-하이드록시부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 33)
(단계 1)
질소 분위기에서 전구체인 1-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-2-프로펜 화합물(8.54g, 29.8mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(500㎖)에 적가하고 실온에서 교반하면서 보란테트라하이드로푸란(14.9㎖, 14.9mmol)을 두 번에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 2시간 동안 교반하고 3N의 수산화나트륨 수용액(50㎖)과 과산화수소(35%, 50㎖)를 적가한 후 감압증류하여 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 유기용매를 감압증류로 제거한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/10, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 5.8g을 수득하였다.
수율: 68%
1H NMR(CDCl3): δ 2.18(m, 1H), 2.58(s, 1H), 3.8(0(m, 2H), 4.49(s, 4H), 7.30(m, 10H)
MS m/z (ESI): 287[M++1]
(단계 2)
디메틸설폭사이드(0.54㎖, 7.0mmol)를 무수 디클로로메탄(20㎖)에 녹인 후 -78℃까지 온도를 내렸다. 옥살릴클로라이드(0.36㎖, 4.18mmol)를 적가하고 5분간 교반한 다음 단계 1에서 얻은 화합물(1g, 3.49mmol)을 디클로로메탄(20㎖)에 녹여 천천히 적가하였다. 30분간 교반하고 동온도에서 트리에틸아민(1.92㎖, 13.96mmol)을 적가하였다. 30분간 교반하고 실온으로 승온시켜 30분 교반하였다. 물과 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 1N 염산으로 세척하고, NaHCO3용액으로 세척한 후, 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘설페이트로 제거하고 여과하여 감압증류하였다. 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(1당량)를 테트라하이드로푸란(20㎖)에 적가하고 0℃에서 n-BuLi(1.2당량)을 적가하여 얻어진 알데히드 화합물을 동온도에서 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후 디클로로메탄과 물로 추출하여 유기층을 감압농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/5, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 0.69g을 수득하였다.
수율: 70%
1H NMR(CDCl3): δ 2.60(m, 1H), 3.54(m, 4H), 4.50(s, 4H), 5.12(d, J=10.5 Hz, 1H), 5.16(d, J=10.5Hz, 1H), 5.82(m, 1H), 7.25(m, 10H)
MS m/z (ESI): 283[M++1]
(단계 3)
단계 2에서 얻은 화합물(510mg, 1.80mmol)을 디클로로메탄(20㎖)에 녹인 후 3-클로로퍼옥시벤조산(0.62g, 3.6mmol)을 적가하고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3용액으로 유기층을 세척하고 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하여 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/10, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 440mg을 수득하였다.
수율: 81%
1H NMR(CDCl3): δ 1.82(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.79(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.64(m, 2H), 4.45(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.31(m, 10H)
MS m/z (ESI): 299[M++1]
(단계 4) 표제화합물의 합성
질소 분위기에서 화합물 2(81mg, 0.330mmol)를 N,N-디메틸포름알데히드(2㎖)에 녹인 후 수소화나트륨(13.4mg, 0.335mmol)을 가하고 10분간 교반하였다. 여기에 단계 3에서 얻은 화합물(100mg, 0.335mmol)을 적가하고 2시간 동안 가열환류시킨 후 용매를 감압증류로 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/1, v/v)에 적용하여 표제화합물 26mg을 수득하였다.
수율: 14%
1H NMR(CDCl3): δ 1.28(d, J=6.9Hz, 6H), 2.11(d, J=6.8Hz, 1H), 3.02(d, J=6.4Hz, 1H), 3.42(d, J=5.9Hz, 1H), 3.67(m, 2H), 3.75(m, 4H) 4.07(m, 2H), 4.20(dd, J=12.1, 10.1Hz, 2H), 4.48(m, 4H), 7.29(m, 15H), 8.03 (bs, 1H)
MS m/z (ESI): 543[M++1]
실시예 34
3-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 34)
화합물 33(13.5mg, 0.0255mmol)을 무수 디클로로메탄(10㎖)에 녹이고 피리디늄클로로크로메이트(91mg, 0.426mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 셀라이트를 넣고 교반한 후 여과하여 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 처리한 후 여과하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트)로 정제하여 표제화합물 25mg을 수득하였다.
수율: 70%
1H NMR(CDCl3): δ 1.27(d, J=6.9Hz, 6H), 3.03(t, J=6.9Hz, H), 3.20(t, J=6.4Hz, 1H), 3.72(m, 4H), 3.78(s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.48(s, 2H), 7.30(m, 15H), 7.90(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 541[M++1]
실시예 35
3-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 35)
상기 실시예 22에서와 동일한 방법으로 화합물 34를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다(크로마토그래피 조건: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)
수율: 70%
1H NMR(MeOH-d4): δ 1.35(d, J=6.9Hz, 6H), 2.92(t, J=6.9Hz, 1H), 3.02(t, J=6.4Hz, 1H ), 3.83(m, 4H), 3.85(s, 2H), 7.30(m, 5H), 7.84(s, 1H)
MS m/z (ESI): 361[M++1]
실시예 36
3-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 36)
(단계 1)
상기 실시예 33의 단계 2에서 얻은 화합물(253mg, 0.895mmol)을 물-테트라하이드로푸란(각각 5㎖)의 혼합액에 적가하고 OsO4(2.5% in isopropanol, 0.4㎖)를 적가하였다. 여기에 N-메틸모폴린(0.447㎖)을 적가하고 12시간 동안 교반한 다음 감압증류하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 물로 추출하고 유기층을 감압 증류하여 목적하는 화합물 241mg을 수득하였다.
수율: 85%
1H NMR(CDCl3): δ 2.12(m, 1H), 2.55(bs, 1H), 3.19(bs, 1H), 3.60(m, 3H), 4.48(s, 2H), 4.50(s, 2H), 7.29(m, 10H)
MS m/z (ESI): 317[M++1]
(단계 2)
단계 1에서 얻은 화합물(1당량)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 녹이고 이미다졸(60mg, 0.087mmol)을 적가한 다음, 클로로테트라부틸디페닐실란(0.24g, 0.087mol)을 0℃에서 적가하여 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하고 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트 100%)로 정제하여 목적하는 화합물 316mg을 수득하였다.
수율: 80%
1H NMR(CDCl3): δ 1.03(s, 9H), 2.17(m, 1H), 3.0(d, J=4.6Hz, 1H), 3.70(m, 7H), 4.12(m, 1H), 4.41(s, 4H), 7.35(m, 20H)
MS m/z (ESI): 533[M++1]
(단계 3)
단계 2에서 얻은 화합물(276mg, 0.517mmol)을 무수 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 후 피리디늄클로로크로메이트(446mg, 2.068mmol)를 가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 셀라이트를 넣고 잠시 교반한 후 여과하여 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 처리한 후 여과하고 감압증류시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트)로 정제하여 목적하는 화합물 233mg을 수득하였다.
수율: 84%
1H NMR(CDCl3): δ 1.07(s, 9H), 3.28(t, J=6.4Hz, 2H), 3.35(d, J=6.4Hz, 1H), 3.57(t, J=6.9Hz, 2H), 3.59(d, J=6.9Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.39(s, 2H), 7.32(m, 20H)
MS m/z (ESI): 531[M++1]
(단계 4)
트리메틸포스포늄브로마이드(1당량)를 테트라하이드로푸란(15㎖)에 적가하고 0℃에서 n-BuLi(1.2당량)을 적가하였다. 여기에 단계 3에서 얻은 화합물(233mg, 4.38mmol)을 동온도에서 적가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄과 물로 추출하여 유기층을 감압증류한 후 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/6, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 172mg을 수득하였다.
수율: 71%
1H NMR(CDCl3): δ 1.04(s, 9H), 2.63(t, J=5.9Hz, 2H), 3.55(m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.42(s, 2H), 5.00(s, 2H), 5.33(s, 1H), 7.33(m, 20H)
MS m/z (ESI): 551[M++1]
(단계 5)
단계 4에서 얻은 화합물(172mg, 0.312mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5㎖)에 적가하고 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.2당량, 0.37㎖)를 적가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 감압증류한 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/1, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 90mg을 수득하였다.
수율: 92%
1H NMR(CDCl3): δ 2.80(t, J=6.4Hz, 1H), 3.57(dd, J= 8.7, 6.4Hz, 2H), 3.65(dd, J= 8.7, 6.4Hz, 2H), 4.50(s, 4H), 4.98(s, 1H), 5.15(s, 1H), 7.29(m, 10H)
MS m/z (ESI): = 313[M++1]
(단계 6)
무수 디클로로메탄(5㎖)에 테트라브로모메탄(0.191g, 0.576mol)을 가한 후 0℃로 온도를 내리고 트리페닐포스핀(0.151g, 0.576mmol)을 적가하였다. 여기에 단계 5에서 얻은 화합물(90mg, 0.288mmol)을 적가하여 1시간 동안 동온도에서 교반하였다. 물과 디클로로메탄을 이용하여 잔류물을 추출한 후 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과한 다음 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/노말헥산=1/15, v/v)로 정제하여 목적하는 화합물 97mg을 수득하였다.
수율: 89%
1H NMR(CDCl3): δ 2.1(t, J=6.4Hz, 1H), 3.62(dd, J=9.1, 6.4Hz, 1H), 3.68(dd, J=9.1, 6.4Hz, 1H), 4.03(s, 2H), 4.50(s, 4H), 5.09(s, 1H), 5.31(s, 1H), 7.33(m, 10H)
MS m/z (ESI): 376[M++1]
(단계 7) 표제화합물의 합성
상기 실시예 22에서와 동일한 방법으로 단계 6에서 얻은 화합물을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다(크로마토그래피 조건: 에틸아세테이트/노말헥산=1/1, v/v).
수율: 26%
1H NMR(CDCl3): δ 1.29(d, J=6.9Hz, 6H), 2.71(t, J=6.9Hz, 1H), 3.04(t, J=6.4Hz, 1H), 3.66(m, 4H), 3.78(s, 2H), 4.48(s, 4H), 4.78(s, 1H), 4.90(s, 1H), 7.29(m, 15H), 7.50(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 539[M++1]
실시예 37
3-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 37)
화합물 36(17mg, 0.0324mmol)을 무수 디클로로메탄(2㎖)에 녹이고 -78℃로 온도를 내렸다. 여기에 트리클로로보론(1M용액, 10당량)을 천천히 적가하고 동온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응종결을 확인한 후 에탄올과 디클로로메탄 (1:1, 1㎖)으로 반응을 종결시켰다. 반응액을 암모니아수로 중화시키고 용매를 감압하에 증류시킨 후 분취용 TLC(용출액: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)에 적용하여 표제화합물 8mg을 수득하였다.
수율: 68%
1H NMR(MeOH-d4): δ 1.14(d, J=6.9Hz, 6H), 2.45(t, J=6.9Hz, 1H), 2.93(t, J=6.4Hz, 1H), 3.71(d, J=6.4Hz, 2H), 3.72(d, J=6.4Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.87(s, 1H), 7.24(m, 5H)
MS m/z (ESI): 259[M++1]
실시예 38
3-에톡시메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 38)
(단계 1) 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온의 합성
화합물 2(489mg, 2.00mmol)와 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(1.08㎖, 4.40mmol)를 디클로로메탄(20㎖)에 녹이고 상온에서 약 1시간 교반하였다. 반응용액이 맑게 변하면 테트라부틸암모늄요오다이드(7mg, 0.02mmol)와 2-트리메틸실릴에톡시메틸클로라이드(0.39㎖, 2.20mmol)를 차례로 가하였다. 약 2시간 정도 상온에서 교반한 후 반응이 종료하면 반응용액을 디클로로메탄(40㎖)으로 희석시켰다.포화 탄산수소나트륨 수용액(2 x 30㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(30㎖)으로 세척하고 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 여과하고 감압농축하여 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/헥산=1/8, v/v)로 분리하여 목적하는 화합물(740mg, 99%)을 수득하였다.
수율: 99%
1H NMR(CDCl3): δ 0.05(s, 9H), 0.90(t, J=8.29Hz, 2H), 1.27(d, J=7.3Hz, 6H), 2.88(m, 1H), 3.63(t, J=7.8Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 5.09(bs, 2H), 7.09-7.35 (m, 5H), 8.19(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 375[M++1]
(단계 2) 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-3-에톡시메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1에서 얻은 화합물(450mg, 1.20mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 녹이고 수소화나트륨(50mg, 1.20mmol)을 가한 후 30분간 교반하였다. 여기에 클로로메틸에틸에테르(110mg, 1.20mmol)를 가하고 상온에서 30분간 더 교반하였다. 반응이 종료되면 물(20㎖)를 가해서 반응을 종료시켰다. 수층의 잔류물을 디에틸에테르(3 x 15㎖)로 추출하고 유기층을 합해서 포화 염화나트륨 수용액(20㎖)으로 세척하였다. 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하여 감압농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/헥산=8/1, v/v)로 분리하여 목적하는 화합물(480mg, 92%)을 수득하였다.
수율: 92%
1H NMR(CDCl3): δ 0.05(bs, 9H), 0.90(t, J=8.2Hz, 2H), 0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.27(d, J=7.3Hz, 6H), 2.88(m, 1H), 3.63(t, J=7.8Hz, 2H), 3.68(q, J=7.4Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 5.09(bs, 2H), 5.34(s, 2H), 7.09-7.35(m, 5H)
MS m/z (ESI): 455[M++Na]
(단계 3) 표제화합물의 합성
단계 2에서 얻은 화합물(250mg, 0.58mmol)과 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1M THF 용액 2.80㎖, 2.80mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 녹여 12시간 동안 약 80℃로 가열하였다. 반응이 종료되면 상온으로 식히고 물(20㎖)을 가하였다. 수층의 잔류물을 디에틸에테르(3 x 15㎖)로 추출하고 유기층을 합해서 포화 염화나트륨 수용액(20㎖)으로 세척하였다. 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하여 감압농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/헥산= 4/1, v/v)로 분리하여 표제화합물(126mg, 72%)을 수득하였다.
수율: 72%
1H NMR(CDCl3): δ 0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.27(d, J=7.3Hz, 6H), 2.88(m, 1H), 3.68(q, J=7.4Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 5.34(s, 2H), 7.09-7.35(m, 5H), 8.49 (bs, 1H)
MS m/z (ESI): 627[2M++Na]
실시예 39
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 39)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 1과 1-클로로메톡시-2-메톡시에탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 72% (3단계)
1H NMR(CDCl3): δ 1.10(t, J=7.4Hz, 3H), 2.52(q, J=7.3Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 3.52(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.80(s, 2H), 5.42(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.89(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 319[M++1]
실시예 40
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 40)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 1-클로로메톡시-2-메톡시에탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 69% (3단계)
1H NMR(CDCl3): δ 1.26(d, J=7.4Hz, 6H), 3.01(m, 1H), 3.33(s, 2H), 3.51(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.79(s, 2H), 5.39(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 8.90(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 333[M++1]
실시예 41
3-(2-플루오로에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 41)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 2-플루오로에톡시메틸클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 37% (3단계)
1H NMR(CDCl3): δ 1.26(d, J=7.4Hz, 6H), 3.07(m, 1H), 3.84(s, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.46(m, 2H), 4.62(m, 2H), 5.43(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.67(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 321[M++1]
실시예 42
3-(벤질옥시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 42)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 1과 클로로메틸벤질에테르를반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 74% (3단계)
1H NMR(CDCl3): δ 1.10(t, J=7.4Hz, 3H), 2.52(q, J=7.3Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 4.69(s, 2H), 5.44(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 8.10(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 351[M++1]
실시예 43
3-(벤질옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 43)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 클로로메틸벤질에테르를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 71% (3단계)
1H NMR(CDCl3): δ 1.26(d, J=7.4Hz, 6H), 3.07(m, 1H), 3.77(s, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.42(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 8.23(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 365[M++1]
실시예 44
1-(노말펜틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 44)
상기 실시예 6에서 합성하였다.
수율: 7%
1H NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=6.9Hz, 3H), 1.04(t, J=7.4Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.50(m, 2H), 2.45(q, J=7.4Hz, 2H), 3.59(t, J=7.8Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 7.10-7.40(m, 5H), 8.35(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 301[M++1]
실시예 45
1-(노말펜틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 45)
상기 실시예 7에서 합성하였다.
수율: 5%
1H NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.30(m, 10H), 1.53(m, 2H), 2.84(m, 1H), 3.61(t, J=7.8Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 7.10-7.40(m, 5H), 8.24(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 315[M++1]
실시예 46
1-(노말펜틸)-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온 (화합물 46)
상기 실시예 8에서 합성하였다.
수율: 10%
1H NMR(CDCl3): δ 0.80(t, J=6.9Hz, 3H), 1.10-1.45(m, 10H), 1.60(m, 2H), 2.89(m, 1H), 3.63(t, J=7.8Hz, 2H), 4.14(s, 2H), 7.10-7.90(m, 7H), 8.13(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 365[M++1]
실시예 47
1-(노말펜틸)-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 47)
상기 실시예 9에서 합성하였다.
수율: 7%
1H NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=6.9Hz, 3H), 1.30(m, 4H), 1.60(m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.88(s, 2H), 7.05-7.40(m, 10H), 7.87(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 363[M++1]
실시예 48
1-(노말헥실)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 48)
상기 실시예 10에서 합성하였다.
수율: 8%
1H NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=6.9Hz, 3H), 1.07(t, J=7.4Hz, 3H), 1.25(m, 6H), 1.60(m, 2H), 2.46(q, J=7.4Hz, 2H), 3.59(t, J=7.8Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 8.33(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 315[M++1]
실시예 49
1-(노말헥실)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 49)
상기 실시예 11에서 합성하였다.
수율: 9%
1H NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32(m, 12H), 1.60(m, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.61(t, J=7.8Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 7.10-7.40(m, 5H), 8.24(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 329[M++1]
실시예 50
1-(노말헥실)-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온 (화합물 50)
상기 실시예 12에서 합성하였다.
수율: 6%
1H NMR(CDCl3): δ 0.83(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32(m, 12H), 1.60(m, 2H), 2.88(m, 1H), 3.63(t, J=7.8Hz, 2H), 4.14(s, 2H), 7.10-7.90(m, 7H), 8.54(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 379[M++1]
실시예 51
1-(노말헥실)-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 51)
상기 실시예 13에서 합성하였다.
수율: 4%
1H NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=6.9Hz, 3H), 1.07(t, J= 7.4Hz, 3H), 1.25(m, 8H), 1.60(m, 2H), 2.46(q, J=7.4Hz, 2H), 3.59(t, J=7.8Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.99(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 377[M++1]
실시예 52
1-(벤질옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 52)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 클로로메틸벤질에테르를반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 94%
1H NMR(CDCl3): δ 1.25(d, J=7.4Hz, 6H), 2.84(m, 1H), 4.16(s, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.19(bs, 2H), 7.00-7.40(m, 5H), 8.47(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 365[M++1]
실시예 53
1-(2-벤조일옥시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 53)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 2-벤조일옥시에톡시메틸클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 97%
1H NMR(CDCl3): δ 1.25(d, J=7.4Hz, 6H), 2.82(m, 1H), 3.94(m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.43(m, 2H), 5.19(bs, 2H), 7.07-8.10(m, 5H), 8.57(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 423[M++1]
실시예 54
1-(2-하이드록시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 54)
화합물 53(28mg, 0.066mmol)과 소듐메톡사이드(36mg, 0.66mmol)를 메탄올(5㎖)에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 아세트산으로 반응용액을 중화시키고 감압농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(20㎖)를 용출액으로 사용하여 짧은 실리카겔 칼럼을 통과시킨 후 감압농축하여 표제화합물(18mg, 87%)을 수득하였다.
수율: 87%
1H NMR(CDCl3): δ 1.25(d, J=7.4Hz, 6H), 2.82(m, 1H), 3.70(m, 4H), 4.15 (s, 2H), 5.19(bs, 2H), 7.10-7.40(m, 5H), 9.07(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 319[M++1]
실시예 55
1-(2-클로로에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 55)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 2-클로로에틸클로로메틸에테르를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 99%
1H NMR(CDCl3): δ 1.25(d, J=7.4Hz, 6H), 2.87(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.85(m, 2H), 4.19(s, 2H), 5.17(bs, 2H), 7.10-7.40(m, 5H), 9.04(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 337[M++1]
실시예 56
1-(메톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 56)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 클로로메틸메틸에테르를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 89%
1H NMR(CDCl3): δ 1.26(d, J=7.4Hz, 6H), 2.85(m, 1H), 3.39(s, 3H), 4.14 (s, 2H), 5.08(bs, 2H), 7.10-7.30(m, 5H), 9.77(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 289[M++1]
실시예 57
1-(에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 57)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 1과 클로로메틸에틸에테르를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 92%
1H NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=6.9Hz, 3H), 1.17(t, J=6.9Hz, 3H), 2.46(q,J=6.9Hz, 2H), 3.59(q, J=6.9Hz, 2H), 4.15(s, 2H), 5.09(bs, 2H), 7.10-7.30(m, 5H), 8.55(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 293[M++1]
실시예 58
1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 58)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 클로로메틸에틸에테르를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 92%
1H NMR(CDCl3): δ 1.19(t, J=6.9Hz, 3H), 1.25(d, J=7.4Hz, 6H), 2.87(m, 1H), 3.61(m, 2H), 4.17(s, 2H), 5.11(bs, 2H), 7.10-7.40(m, 5H), 8.49(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 303[M++1]
실시예 59
1-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 59)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 1-클로로메톡시-2-메톡시에탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 68%
1H NMR(CDCl3): δ 1.27(d, J=7.4Hz, 6H), 2.84(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.17(s, 2H), 5.16(bs, 2H), 7.10-7.40(m, 5H), 9.16(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 333[M++1]
실시예 60
1-(노말옥틸옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 60)
상기 실시예 38에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 클로로메틸옥틸에테르를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 76%
1H NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.4Hz, 3H), 1.27(m, 16H), 1.52(m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.52(t, J=6.9Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 5.10(bs, 2H), 7.10-7.40(m, 5H), 8.38(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 387[M++1]
실시예 61
1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 61)
상기 실시예 38의 단계 1에서 합성하였다.
수율: 99%
1H NMR(CDCl3): δ 0.05(s, 9H), 0.90(t, J=8.2Hz, 2H), 1.27(d, J=7.3Hz, 6H), 2.88(m, 1H), 3.63(t, J=7.8Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 5.09(bs, 2H), 7.09-7.35 (m, 5H), 8.19(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 375[M++1]
실시예 62
1-메틸-3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 62)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 39와 요오도메탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 72%
1H NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.4Hz, 3H), 2.51(q, J=7.4Hz, 2H), 3.24(s, 2H), 3.37(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.84(m, 2H), 4.01(s, 2H), 5.53(s, 2H), 7.11- 7.61(m, 5H)
MS m/z (ApCI): 333[M++1]
실시예 63
1-메틸-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 63)
화합물 62(13mg, 0.039mmol)를 트리플루오로아세트산(1㎖)과 물(0.1㎖)에 녹여 12시간 동안 가열환류시켰다. 반응이 종료되면 반응 혼합물을 감압증류하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(10㎖)를 용출액으로 사용하여 짧은 실리카겔 칼럼을 통과시킨 후 감압농축시켜 표제화합물(8mg, 84%)을 수득하였다.
수율: 84%
1H NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.4Hz, 3H), 2.51(q, J=7.4Hz, 2H), 3.22(s, 3H), 4.01(s, 2H), 7.11-7.61(m, 5H), 9.19(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 245[M++1]
실시예 64
1-메틸-3-노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 64)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 11과 요오도메탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 47%
1H NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30(m, 12H), 1.65(m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.94(t, J=7.2Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 5.53(s, 2H), 7.11- 7.40(m, 5H)
MS m/z (ESI): 343[M++1]
실시예 65
1,3-디노말펜틸-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 65)
상기 실시예 6에서 합성하였다.
수율: 3%
1H NMR(CDCl3): δ 0.83(t, J=6.9Hz, 3H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H), 1.04(t, J=7.4Hz, 3H), 1.15-1.65(m, 12H), 2.47(q, J=7.4Hz, 2H), 3.61(t, J=7.8Hz, 2H), 3.97(m, 4H), 7.20-7.40(m, 5H)
MS m/z (ESI): 371[M++1]
실시예 66
1,3-디노말펜틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 66)
상기 실시예 7에서 합성하였다.
수율: 2%
1H NMR(CDCl3): δ 0.83(t, J=6.9Hz, 3H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.65 (m, 18H), 2.92(m, 1H), 3.61(t, J=7.8Hz, 2H), 3.97(m, 4H), 7.20-7.40(m, 5H)
MS m/z (ESI): 385[M++1]
실시예 67
1,3-디노말펜틸-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온 (화합물 67)
상기 실시예 8에서 합성하였다.
수율: 3%
1H NMR(CDCl3): δ 0.81(t, J=6.9Hz, 3H), 0.91(t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.65 (m, 18H), 2.92(m, 1H), 3.66(t, J=7.8Hz, 2H), 3.97(m, 2H), 4.13(s, 2H), 7.25- 7.85(m, 7H)
MS m/z (ESI): 435[M++1]
실시예 68
1,3-디노말펜틸-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 68)
상기 실시예 9에서 합성하였다.
수율: 4%
1H NMR(CDCl3): δ 0.82(t, J=6.9Hz, 3H), 0.90(t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.75 (m, 12H), 3.63(t, J=7.8Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.99(t, J=7.8Hz, 2H), 7.05-7.45(m, 5H)
MS m/z (ApCI): 433[M++1]
실시예 69
1,3-디노말헥실-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 69)
상기 실시예 10에서 합성하였다.
수율: 3%
1H NMR(CDCl3): δ 0.83(t, J=6.9Hz, 3H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H), 1.04(t, J=7.4Hz, 3H), 1.15-1.65(m, 16H), 2.47(q, J=7.4Hz, 2H), 3.61(t, J=7.8Hz, 2H), 3.97(m, 4H), 7.20-7.40(m, 5H)
MS m/z (ESI): 399[M++1]
실시예 70
1,3-디노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 70)
상기 실시예 11에서 합성하였다.
수율: 2%
1H NMR(CDCl3): δ 0.83(t, J=6.9Hz, 3H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.65 (m, 22H), 2.92(m, 1H), 3.61(t, J=7.8Hz, 2H), 3.97(m, 4H), 7.20-7.40(m, 5H)
MS m/z (ESI): 413[M++1]
실시예 71
1,3-디노말헥실-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온 (화합물 71)
상기 실시예 12에서 합성하였다.
수율: 5%
1H NMR(CDCl3): δ 0.83(t, J=6.9Hz, 3H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.65 (m, 22H), 2.92(m, 1H), 3.61(t, J=7.8Hz, 2H), 3.97(m, 4H), 7.20-7.40(m, 7H)
MS m/z (ESI): 463[M++1]
실시예 72
1,3-디노말헥실-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 72)
상기 실시예 13에서 합성하였다.
수율: 4%
1H NMR(CDCl3): δ 0.82(t, J=6.9Hz, 3H), 0.90(t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.75 (m, 16H), 3.63(t, J=7.8Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.99(t, J=7.8Hz, 2H), 7.05-7.45(m, 5H)
MS m/z (ApCI): 461[M++1]
실시예 73
1-메톡시메틸-3-노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 73)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 56과 1-브로모헥산을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 62%
1H NMR(CDCl3): δ 0.83(t, J=6.9Hz, 3H), 1.21-1.36(m, 12H), 1.65(m, 1H), 2.88(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.94(t, J=7.8Hz, 2H), 4.14(s, 2H), 5.10(s, 2H), 7.09-7.39(m, 5H)
MS m/z (ApCI): 373[M++1]
실시예 74
1,3-비스(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(화합물 74)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 2당량의 1-클로로메톡시-2-메톡시에탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 47%
1H NMR(CDCl3): δ 1.26(d, J=6.9Hz, 6H), 2.86(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.48(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.17(s, 2H), 5.19(bs, 2H), 5.49(s, 2H), 7.09-7.39(m, 5H)
MS m/z (ESI): 443[M++Na]
실시예 75
1,3-비스(벤질옥시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 75)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 1과 2당량의 클로로메틸벤질에테르를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 77%
1H NMR(CDCl3): δ 1.03(t, J=7.4Hz, 3H), 2.44(q, J=7.4Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 4.63(s, 2H), 4.74(s, 2H), 5.20(bs, 2H), 5.51(s, 2H), 7.00-7.35(m, 5H)
MS m/z (ESI): 471[M++1]
실시예 76
1,3-비스(벤질옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 76)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 2당량의 클로로메틸벤질에테르를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 77%
1H NMR(CDCl3): δ 1.26(d, J=6.9Hz, 6H), 2.86(m, 1H), 4.13(s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.74(s, 2H), 5.20(bs, 2H), 5.50(s, 2H), 7.00-7.35(m, 5H)
MS m/z (ESI): 485[M++1]
실시예 77
1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온 (화합물 77)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 61과 1-클로로메톡시-2-메톡시에탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 82%
1H NMR(CDCl3): δ 0.05(s, 9H), 0.90(t, J=8.2Hz, 2H), 1.27(d, J=7.3Hz, 6H), 2.88(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.63(t, J=7.8Hz, 2H), 3.85(m,2H), 4.17(s, 2H), 5.09(bs, 2H), 7.09-7.35(m, 5H)
MS m/z (ESI): 535[M++Na]
실시예 78
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 78)
(단계 1) 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 실시예 38의 단계 1에서와 동일한 방법으로 화합물 2를 반응시켜 목적하는 화합물을 합성하였다.
수율: 97%
1H NMR(CDCl3): δ 0.05(s, 9H), 0.90(t, J=8.29Hz, 2H), 1.03(t, J=7.4Hz, 3H), 2.44(q, J=7.4Hz, 2H), 3.63(t, J=7.8Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 5.09(bs, 2H), 7.09-7.35(m, 5H), 8.19(bs, 1H)
MS m/z (ESI): 361[M++1]
(단계 2) 표제화합물의 합성
단계 1에서 얻은 화합물(174mg, 0.48mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 용액에 수소화나트륨(24mg, 0.60mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 여기에 1-클로로메톡시-2-메톡시에탄(63mg, 0.51mmol)을 가하고 2시간 동안 약 80℃로 가열하였다. 반응액을 상온으로 식히고 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 용액, 4.80㎖)를 가한 후 12시간 동안 반응 온도를 80℃로 유지하면서 가열교반하였다. 반응이 종료되면 반응액을 상온으로 식히고, 물(20㎖)을 가하고, 유기물을 디에틸에테르(3 x 15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해서 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 디에틸에테르)로 분리하여 표제화합물(64mg, 40%)을 수득하였다.
수율: 40%
1H NMR(CDCl3): δ 0.97(t, J=7.4Hz, 3H), 2.30(q, J=7.4Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.81(m, 2H), 5.44(s, 2H), 5.50(s, 1H), 5.92(s, 1H), 7.35(bs, 5H), 7.91(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 331[M++1]
실시예 79
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 79)
상기 실시예 78에서와 동일한 방법으로 화합물 2를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 37%
1H NMR(CDCl3): δ 1.22(d, J=6.9Hz, 6H), 2.75(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78(m, 2H), 5.33(s, 2H), 5.41(s, 1H), 5.87(s, 1H), 7.35(bs, 5H), 8.50(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 345[M++1]
실시예 80
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 80)
상기 실시예 78에서와 동일한 방법으로 화합물 3을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 29%
1H NMR(CDCl3): δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H), 2.75(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78(m, 2H), 5.47(s, 2H), 5.55(s, 1H), 6.08(s, 1H), 7.50-8.00(m, 7H), 8.61(s, 1H)
MS m/z (ApCI): 395[M++1]
실시예 81
5-에틸-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 81)
상기 실시예 63에서와 동일한 방법으로 화합물 78을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 62%
1H NMR(CDCl3): δ 0.97(t, J=7.4Hz, 3H), 2.27(q, J=7.4Hz, 2H), 5.50(s, 1H), 5.93(s, 1H), 7.35(bs, 5H), 8.27(bs, 1H), 8.69(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 243[M++1]
실시예 82
5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 82)
상기 실시예 63에서와 동일한 방법으로 화합물 79를 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 59%
1H NMR(CDCl3): δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H), 2.75(m, 1H), 5.50(s, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.35(bs, 5H), 8.27(bs, 1H), 8.69(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 257[M++1]
실시예 83
5-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일비닐))-2,4-피리미딘디온 (화합물83)
상기 실시예 63에서와 동일한 방법으로 화합물 80을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 66%
1H NMR(CDCl3): δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H), 2.75(m, 1H), 5.54(s, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.50-8.00(m, 5H), 8.23(bs, 1H), 8.63(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 307[M++1]
실시예 84
3-노말헥실-5-에틸-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 84)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 81과 1-브로모헥산을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 19%
1H NMR(CDCl3): δ 0.88(m, 3H), 0.97(t, J=7.4Hz, 3H), 1.25-1.40(m, 6H), 1.60(m, 2H), 2.30(q, J=7.4Hz, 2H), 3.92(t, J=7.4Hz, 2H), 4.20(m, 2H), 5.50(s, 1H), 5.92(s, 1H), 7.35(m, 5H), 8.27(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 327[M++1]
실시예 85
1,3-디노말헥실-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 85)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 82와 2당량의 1-브로모헥산을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 61%
1H NMR(CDCl3): δ 0.80(t, J=7.4Hz, 3H), 0.88(m, 3H), 1.05-1.40(m, 20H), 1.60(m, 2H), 2.72(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.95(t, J=7.4Hz, 2H), 5.34(s, 1H), 6.04(s, 1H), 7.38(m, 5H)
MS m/z (ApCI): 425[M++1]
실시예 86
1-메틸-3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 86)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 79와 요오도메탄을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 54%
1H NMR(CDCl3): δ 1.22(dd, J=11.5, 6.9Hz, 6H), 2.75(m, 1H), 3.14(s,3H), 3.39(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.86(m, 2H), 5.41(s, 1H), 5.53(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.38(bs, 5H)
MS m/z (ApCI): 359[M++1]
실시예 87
1-메틸-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 87)
상기 실시예 63에서와 동일한 방법으로 화합물 86을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 62%
1H NMR(CDCl3): δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H), 2.75(m, 1H), 3.15(s, 3H), 5.50 (s, 1H), 5.93(s, 1H), 7.35(bs, 5H), 8.27(bs, 1H), 8.69(bs, 1H)
MS m/z (ApCI): 271[M++1]
실시예 88
1-메틸-3-노말헥실-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온 (화합물 88)
상기 실시예 5에서와 동일한 방법으로 화합물 87과 1-브로모헥산을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 3H), 1.20(d, J=6.9Hz, 3H), 1.24(d, J=6.9Hz, 3H), 2.74(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.96(t, J=7.3Hz, 2H), 5.34(s, 1H), 6.06(s, 1H), 7.37(bs, 5H)
MS m/z (ApCI): 355[M++1]
실시예 89
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온 (화합물 89)
화합물 39(10mg, 0.030mmol), 수소화나트륨(12mg, 0.30mmol) 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 용액, 0.3㎖)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에서 12시간 동안 가열교반하였다. 반응이 종료되면 반응액을 상온으로 식히고 물(5㎖)을 가하였다. 수용액중의 유기물질을 디에틸에테르(3 x 5㎖)로 추출하고 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하고 감압농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 디에틸에테르)로 분리하여 표제화합물(5mg, 50%)을 수득하였다.
수율: 50%
1H NMR(CDCl3): δ 0.99(t, J=7.4Hz, 3H), 2.21(q, J=7.4Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.44(m, 2H), 3.71(m, 2H), 5.35(s, 2H), 7.35(t, J=7.3Hz, 2H), 7.69(t, J=7.3Hz, 1H), 7.95(d, J=8.2Hz, 2H)
MS m/z (ApCI): 333[M++1]
실시예 90
3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온 (화합물 90)
상기 실시예 89에서와 동일한 방법으로 화합물 40을 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
수율: 47%
1H NMR(CDCl3): δ 1.25(d, J=6.9Hz, 6H), 2.52(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.73(m, 2H), 5.36(s, 2H), 7.56(t, J=7.3Hz, 2H), 7.70(t, J=7.3Hz, 1H), 7.96(d, J=7.8Hz, 2H)
MS m/z (ApCI): 347[M++1]
실험예 1
세포배양 및 약물처리
B형 간염 바이러스를 생성하는 세포주인 HepG2.2.15세포(M.A Shells et al., P.N.A.S. 84, 1005(1987))를 T-75 플라스크에서 10% FBS(Fetus bovine serum,GIBCO BRL, #16000-044), 1% ABAM(Antibiotic-Antimycotic, GIBCO BRL, #16000-028), 400㎍/㎖의 제네티신(geneticin, Sigma, #G-9516)을 첨가한 DMEM배지(GIBCO BRL, #430-2200)중에서 3일 간격으로 1:3의 비율로 나누어 5% CO2배양기에서 37℃로 배양하였다. 96웰 플레이트에 4×104개/웰이 되도록 분주한 후 세포밀도가 80-90%로 되었을 때 2% FBS, 1% ABAM, 400㎍/㎖의 제네티신을 포함한 DMEM 배지200㎕로 바꾸어준 다음 약물을 100μM에서부터 5배씩 연속적으로 희석하여 0.16μM까지 처리하였다. 각 처리 약물별로 2-3회의 반복 수를 두어 실험오차를 최소화하였다. 2일 간격으로 배지를 갈아주고 약물을 처리한지 10일째에 배지 100㎕를 수집하여 PCR(Polymerase Chain Reaction)을 통해 약물에 의한 바이러스 증식의 억제 정도를 조사하였다.
실험예 2
약물의 세포독성 조사
10일째에 배지 100㎕를 수집한 후, 7.5mg/㎖의 MTT(Thiazolyl Blue Tetrazolium Broide, Amresco, #0793-5G) 용액을 30㎕씩 각 웰에 가하고 37℃, 5% CO2배양기에서 2시간 배양하여 염색하였다. 용액을 버린 후 10% Triton X-100, 4㎖ HCl을 포함한 이소프로판올 용액을 120㎕/웰씩 가하고 2시간 동안 흔들어 염색된 세포를 녹여내었다. 효소면역측정기(Molecular Devices, E09013)로 540nm에서 흡광도를 조사하였다.
실험예 3
PCR을 통한 B형 간염 바이러스 복제 억제 효과의 정량화
시료 처리 후 10일째 수집한 세포 배양액을 이용하여 B형 간염 바이러스의 복제 억제 정도를 분석하였다. 각 시료를 처리한 세포의 배양액을 증류수로 10배 희석한 후 95℃에서 15분간 끓여 세포를 파괴하는 전처리 과정을 거친 후, B형 간염바이러스의 모든 아종에 공통적인 염기서열을 나타내는 2001번 염기서열위치와 핵 항원 유전자와 폴리머라아제 유전자사이의 2319번 염기서열 위치를 각각 5' 말단 프라이머와 3' 말단 프라이머로 사용하여 약 320bp의 유전자 절편이 PCR에 위해 증폭되도록 하였다. 그 후, B형 간염 바이러스 게놈 DNA를 정량함으로써 각 시료의 B형 간염 바이러스의 복제 억제 역가를 분석하였다.
우선 시료를 처리하지 않은 B형 간염 바이러스 세포 배양액을 연속적으로 희석시켜 PCR로 증폭시켰다. 증폭된 DNA를 2% 아가로즈겔에서 전기영동한 후 에티듐 브로마이드(EtBr, ethidium bromide)로 염색하여 디지탈 영상화 시스템(Digital Imaging System)인 IS-1000(Innotech Scientific Corporation)으로 분석하였다. 선형(linear) 상관관계가 성립하는 구간의 희석배수(dilution fold)를 사용하여 시료를 처리한 세포 배양액의 분석에 들어갔다. 동일한 PCR 방법에 의하여 증폭된 실험군의 DNA를 2% 아가로즈겔에서 전기영동한 후 에티듐 브로마이드로 염색하여 IS-1000으로 분석하고 B형 간염 바이러스 복제 억제 정도를 시료를 처리하지 않은 대조군과의 비로 나타냄으로써 각 시료의 복제 억제 정도를 정량화하였다. 각 화합물의 억제효능을 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 번호 EC50(μM) CC50(μM) SI
1 >100 >100
2 >100 >100
3 <20 >100 >5
4 >100 >100
5 >100 >100
6 <50 >100 >2
7 <10 >100 >10
8 >100 >100
9 >100 >100
10 <50 >100 >2
11 6.9 >100 >14.5
12 >100 >100
13 >100 >100
14 <20 >100 >5
15 >100 >100
16 >100 >100
17 >100 >100
18 >100 >100
19 >100 >100
20 >100 >100
21 >100 >100
22 >100 >100
23 >100 >100
24 >100 >100
25 >100 >100
26 >100 >100
27 >100 >100
28 >100 >100
29 >100 >100
30 >100 >100
31 >100 >100
32 >100 >100
33 >100 >100
34 >100 >100
35 >100 >100
36 >100 >100
37 >100 >100
38 >100 >100
39 >100 >100
40 >100 >100
41 >100 >100
42 >100 >100
43 >100 >100
44 >100 >100
45 >100 >100
46 >100 >100
47 >100 >100
48 >100 >100
49 >100 >100
50 >100 >100
51 >100 >100
52 >100 >100
53 >100 >100
54 >100 >100
55 >100 >100
56 <15 >100 >6.7
57 >100 >100
58 >100 >100
59 >100 >100
60 >100 >100
61 >100 >100
62 >100 >100
63 >100 >100
64 <50 >100 >2
65 >100 >100
66 >100 >100
67 >100 >100
68 >100 >100
69 >100 >100
70 >100 >100
71 >100 >100
72 >100 >100
73 >100 >100
74 >100 >100
75 >100 >100
76 >100 >100
77 >100 >100
78 >100 >100
79 >100 >100
80 >100 >100
81 >100 >100
82 >100 >100
83 >100 >100
84 >100 >100
85 >100 >100
86 >100 >100
87 >100 >100
88 >100 >100
89 >100 >100
90 >100 >100
3TC 0.05 >100 >2000
PMEA 2.0 >100 >50
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 2,4-피리미딘디온 유도체는 B형 간염 바이러스(HBV)의 증식에 대해 우수한 억제활성을 나타내며, 세포독성도 모두 100μM 이상으로서 안전성이 매우 우수한 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 2,4-피리미딘디온 유도체는 그의 우수한 항 HBV 활성 및 세포에 대한 무독성으로 인하여 B형 간염의 치료 및 예방에 매우 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    화학식 1
    상기식에서
    R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나 C1-C8-알킬을 나타내며 여기에서 알킬 치환체는 C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질옥시, 하이드록시, 하이드록시이미노, C1-C4-알칸디일 또는 옥소이거나, C1-C8-알콕시-메틸을 나타내며 여기에서 알콕시메틸의 치환체는 할로겐, C1-C4-알콕시, 페닐, 벤조일옥시, 하이드록시 또는 트리-C1-C4-알킬실릴이거나, C1-C4-알킬카보닐메틸을 나타내며 여기에서 알킬카보닐메틸의 치환체는 하이드록시 또는 벤질옥시이나, 단 R1, R2및 R3가 동시에 모두 동일하지는 않고,
    A는 두 개의 수소원자를 나타내거나, CH2, O, S 또는 NH 를 나타내며,
    Ar은 각각 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노 및 C1-C4-알킬아미노로구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(1);
    5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(2);
    5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(3);
    5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(4);
    3-메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(5);
    3-노말펜틸-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(6);
    3-노말펜틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(7);
    3-노말펜틸-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(8);
    3-노말펜틸-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(9);
    3-노말헥실-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(10);
    3-노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(11);
    3-노말헥실-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(12);
    3-노말헥실-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(13);
    3-노말헵틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(14);
    3-노말옥틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(15);
    3-이소부틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(16);
    3-sec-부틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(17);
    3-(2,4,4-트리메틸펜틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(18);
    3-사이클로헥실메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(19);
    3-벤질-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(20);
    3-(4-벤질옥시-1-하이드록시부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(21);
    3-(2,4-디하이드록시부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(22);
    3-(4-벤질옥시-1-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(23);
    3-(4-하이드록시-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(24);
    3-(4-벤질옥시-2-하이드록시이미노부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(25);
    3-(4-하이드록시-2-하이드록시이미노부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(26);
    3-(4-벤질옥시-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(27);
    3-(4-하이드록시-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(28);
    3-[1-(2-벤질옥시에틸)사이클로프로필메틸]-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(29);
    3-[1-(2-벤질옥시에틸)사이클로프로필메틸]-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(30);
    3-(4-벤질옥시-2,2-디메틸부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(31);
    3-(4-하이드록시-2,2-디메틸부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(32);
    3-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-하이드록시부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(33);
    3-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(34);
    3-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-옥소부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(35);
    3-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(36);
    3-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌부틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(37);
    3-에톡시메틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(38);
    3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(39);
    3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(40);
    3-(2-플루오로에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(41);
    3-(벤질옥시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(42);
    3-(벤질옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(43);
    1-(노말펜틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(44);
    1-(노말펜틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(45);
    1-(노말펜틸)-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(46);
    1-(노말펜틸)-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(47);
    1-(노말헥실)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(48);
    1-(노말헥실)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(49);
    1-(노말헥실)-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(50);
    1-(노말헥실)-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(51);
    1-(벤질옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(52);
    1-(2-벤조일옥시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(53);
    1-(2-하이드록시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(54);
    1-(2-클로로에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(55);
    1-(메톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(56);
    1-(에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(57);
    1-(에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(58);
    1-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(59);
    1-(노말옥틸옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(60);
    1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(61);
    1-메틸-3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(62);
    1-메틸-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(63);
    1-메틸-3-노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(64);
    1,3-디노말펜틸-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(65);
    1,3-디노말펜틸-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(66);
    1,3-디노말펜틸-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(67);
    1,3-디노말펜틸-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(68);
    1,3-디노말헥실-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(69);
    1,3-디노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(70);
    1,3-디노말헥실-5-이소프로필-6-(나프탈렌-2-일메틸)-2,4-피리미딘디온(71);
    1,3-디노말헥실-5,6-디벤질-2,4-피리미딘디온(72);
    1-메톡시메틸-3-노말헥실-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(73);
    1,3-비스(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(74);
    1,3-비스(벤질옥시메틸)-5-에틸-6-벤질-2,4-피리미딘디온(75);
    1,3-비스(벤질옥시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(76);
    1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤질-2,4-피리미딘디온(77);
    3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(78);
    3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(79);
    3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일비닐)-2,4-피리미딘디온(80);
    5-에틸-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(81);
    5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(82);
    5-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일비닐))-2,4-피리미딘디온(83);
    3-노말헥실-5-에틸-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(84);
    1,3-디노말헥실-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(85);
    1-메틸-3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(86);
    1-메틸-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(87);
    1-메틸-3-노말헥실-5-이소프로필-6-(1-페닐비닐)-2,4-피리미딘디온(88);
    3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(89); 및
    3-(2-메톡시에톡시메틸)-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(90)으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3a의 화합물 또는 3b의 화합물과 함께 알킬화 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    화학식 2
    화학식 3a
    화학식 3b
    상기 화학식 2 및 3에서
    R3, A 및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R은 수소를 제외한 R1또는 R2를 나타내며,
    X는 할로겐원자를 나타낸다.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 B형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR0151811B1 (ko) * 1993-12-21 1998-10-15 강박광 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법
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KR20010006730A (ko) * 1999-03-04 2001-01-26 김충섭 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체

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