CZ20022178A3 - Způsob přípravy pyrazolopyridazinových derivátů - Google Patents

Způsob přípravy pyrazolopyridazinových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ20022178A3
CZ20022178A3 CZ20022178A CZ20022178A CZ20022178A3 CZ 20022178 A3 CZ20022178 A3 CZ 20022178A3 CZ 20022178 A CZ20022178 A CZ 20022178A CZ 20022178 A CZ20022178 A CZ 20022178A CZ 20022178 A3 CZ20022178 A3 CZ 20022178A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
carbon atoms
compound
groups
Prior art date
Application number
CZ20022178A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Mathews
Richard Anthony Ward
Andrew Jonathan Whitehead
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20022178A3 publication Critical patent/CZ20022178A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy pyrazolopyridazinových derivátů a meziproduktů pro použití při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Pyrazolopyridazinové deriváty obecného vzorce (I)
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterém
R° je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo skupina 0 (CH2) nNR4R5;
R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, S-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy ·· ·· uhlíku, skupiny C(O)H, C(O)-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované jedním nebo více atomy fluoru, 0(CH2)nC02alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (CH2)nSalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (CH2)nNR4R5, (CH2) nSalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny C(O)NR4R5; za předpokladu, že když R° je v poloze 4 a je jím atom halogenu, pak alespoň jeden z R1 a R2 je alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, 0(CH2) nC02alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 0 (CH2)nSalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupina (CH2)nNR4R5 nebo (CH2) „Salkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylové části, skupina C(O)NR4R5;
R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina NH2;
R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo, dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 4- až 8-členný nasycený kruh a n je 1 až 4;
jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce publikační číslo WO 99/12930, zahrnuté zde formou odkazu.
·· ·♦ ·· • · · · · • · · · · • * · · · · · · · · · ·· ·» «·
Pojmem farmaceuticky přijatelný derivát se míní jakákoli farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo ester, nebo sůl nebo solvát takového esteru, sloučenin obecného vzorce (I) nebo jakákoli další sloučenina, které po podání příjemci je schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její aktivní metabolit nebo zbytek.
Zjistí se, že pro farmaceutické použití budou solemi, na něž je výše odkazováno, fyziologicky přijatelné soli, ale další soli mohou dojít použití například při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) a jejích fyziologicky přijatelných solí.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují adiční soli s kyselinou vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami, výhodně anorganickými kyselinami, např. hydrochloridy, hydrobromidy a sírany.
Pojem atom halogenu se používá k předložení fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pojem „alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou mocnými a selektivními inhibitory COX-2. Jsou zajímavé z hlediska použití v humánním a veterinárním lékařství, ozvláště při • · léčení bolesti (jak chronické, tak akutní), horečky a zánětu při různých stavech a chorobách.
Ve WO 99/12390 jsou popsány různé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I).
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje obzvláště výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) dosud specificky nepopsaný, který zahrnuje oxidaci odpovídá j ícího dihydropyrazolopyridazinu.
Tudíž v prvním aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), který zahrnuje oxidaci za obvyklých podmínek sloučeniny obecného vzorce (II)
ve kterém R° až R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) ·
Příhodně se oxidace provádí v rozpouštědle, jako je halogenovaný alkan (např. dichlormethan), při teplotě místnosti až zvýšené teplotě, jako je teplota od 20 °C do teploty zpětného toku (např. okolo 25 °C), a za přítomnosti katalyzátoru, jako je aktivní uhlí nebo katalyzátor z přechodového kovu (např. palladium na • · ·· ·· · · • · · · · · · • · · · · · · • · ····· · ·· aktivním uhlí). Alternativně se může katalyzátor nahradit oxidačním činidlem, jako je zdroj kyslíku (např. vzduch), nebo jodem.
Způsob podle tohoto vynálezu je překvapivě výhodný, snadno se provádí a probíhá s dobrým výtěžkem.
Jak odborník v oboru zjistí, příprava farmaceuticky přijatelných derivátů obecného vzorce (I) se může příhodně provádět způsobem, který zahrnuje oxidaci za obvyklých podmínek odpovídajícího derivátu obecného vzorce (II) ·
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R° je v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu, jak je definováno u obecného vzorce (I) .
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 je v poloze 6 pyridazinového kruhu, jak je definováno u obecného vzorce (I) .
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R° atom fluoru, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo skupina 0 (CH2) i-3NR4R5; nebo, výhodněji, R° je atom fluoru, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru.
• ·
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 je alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, 0 (CH2) i_3C02alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 0 (CH2) i-3Salkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupina (CH2) i_3NR4R5, (CH2) i_3alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina C(O)NR4R5 nebo, když R° je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina 0 (CH2) nNR4R5, může také být atom vodíku; nebo, výhodněji, R1 je alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo, když R° je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo skupina 0 (CH2) nNR4R5, může také být atom vodíku.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 je atom vodíku.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R3 je methyl nebo skupina NH2.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R4 a R5 jsou nezávisle alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo, dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- nebo β-členný nasycený kruh.
• 9 ••99 99 • · · · · • 9 9 9 9 • · 9 9 9 ··
-7 * · 9 · / ······
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde n je 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy jedné skupiny sloučenin obecného vzorce (I) (skupina A), kde R° je atom fluoru, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo skupina 0 (CH2) nNR4R5; R1 je alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, 0(CH2) nC02alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 0(CH2) nSalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupina (CH2)nNR4R5, skupina (CH2) nSalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina C(O)NR4R5 nebo, když R° je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo skupina 0 (CH2) nNR4R5, může také být atom vodíku; R2 je atom vodíku; R3 je methyl nebo skupina NH2; R4 a R5 jsou nezávisle alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo, dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- nebo 6členný nasycený kruh a n je 1 až 3.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy jiné skupiny sloučenin obecného vzorce (I) (skupina AI), kde R° je atom fluoru, methyl, alkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupina OCHF2 nebo skupina (CH2) nNR4R5; R1 je methylsulfonylová skupina, skupina OCHF2, 0 (CH2)nC02alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, O(CH2)nSCH3, skupina (CH2)nNR4R5, skupina • · (CH2)nSCH3 nebo skupina C(O)NR4R5 nebo, když R° je methyl, alkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupina OCHF2 nebo skupina 0 (CH2) nN (CH3) 2, může také být atom vodíku; R2 je atom vodíku; R3 je methyl nebo skupina NH2; R4 a R5 jsou oba methyl nebo, dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- nebo 6-členný nasycený kruh a n je 1 nebo 2.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) (skupina A2) , kde R° je atom fluoru, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru; R1 je alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo, když R° je alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, může také být atom vodíku; R2 je atom vodíku a R3 je methyl nebo skupina NH2.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) spadající do skupin A, AI a A2, kde R° je výhodně v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu a R2 je v poloze 6 pyridazinového kruhu.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo[1.5-b]pyridazinu a jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
Sloučeniny obecného vzorce (II), včetně derivátů odpovídajících farmaceuticky přijatelným derivátům obecného vzorce (I), se mohou připravit jakýmkoli způsobem v oboru známým pro přípravu sloučenin analogické struktury.
Předložený vynález poskytuje obzvláště výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II), jak je ilustrováno na schématu 1, které následuje. Reakční podmínky a činidla zmíněná ve schématu 1 jsou pouze příkladné. Ve schématu 1 R° až R3 mají význam definovaný pro obecný vzorec (I) uvedený výše; Ph je fenyl a X je protiion.
X • · · · · · • · · · · · · · • · · · · ·· · • 9 ····· « ··« • · · · · · ·· ·· ·· ··
Schéma 1 - pokračování
Odkaz 1
H. Zimmer, J. P 686, 170 až 114
Bercz, (1965),
Leibigs Ann. Chem., zahrnuto zde formou odkazu.
Odkaz 2 - Friedelova Craftsova acylace za přítomnosti Lewisovy kyseliny (např. AICI3) .
Odkaz 3 - Vhodné anorganické báze zahrnují hydroxidy alkalických kovů (např. hydroxid sodný), vhodné organické báze zahrnují aminy (např. Ν,Ν,Ν,Ν-tetramethylethylendiamin).
Odborník v oboru zjistí, že iminy obecného vzorce (III) připravené z ethanonů obecného vzorce (V) nemusejí nutně být isolovány a mohou být při přípravě sloučenin obecného vzorce (II) využity in šitu.
Sloučeniny obecného vzorce (II) samotné nemusejí být nutně být isolovány a mohou být při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) využity in šitu jak je zde výše popsáno.
• · • · · ·♦ ·♦ • · · · • · * * · · • · · e · t 5 · ·
Protiiontem X- v N-aminopyridaziniových solích obecného vzorce (IV) je příhodně halogenid (např. I“) nebo, výhodněji, hexafluorfosfát (PF6‘) . N-Aminopyridaziniumhexafluorfosfátové soli obecného vzorce (IV) jsou nové a jejich použití podle schématu 1 je překvapivě výhodné. N-Aminopyridaziniumhexafluorfosfátové soli obecného vzorce (IV) se snadno připraví a umožňují snadnou konverzi ethanonů obecného vzorce (V) na sloučeniny obecného vzorce (II) přes iminy obecného vzorce (III) a s vysokým výtěžkem.
V dalším aspektu tudíž tento vynález poskytuje N-aminopyridaziniumhexafluorfosfátové soli obecného vzorce (IV), kde R° až R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) uvedeného výše, obzvláště N-aminopyridaziniumhexafluorfosfát.
Odborník v oboru zjistí, že sloučeniny obecného vzorce (II) mohou existovat jako četné isomery, například následuj icí:
r3o,s
(Hb) • * » « * * « • * * ·
• · * ·
Odborník v oboru dále zjistí, že takové isomery mohou za jistých podmínek existovat jako vyvážená směs.
Ještě dále odborník v oboru zjisti, že sloučeniny obecného vzorce (II) obsahují alespoň jedno chirální centrum, zde označené *, a že takové sloučeniny existují ve formě páru optických isomerů (tj. enantiomerů).
Rozumí se, že předložený vynález zahrnuje všechny isomery sloučeniny obecného vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, včetně polohových, geometrických, tautomerních, optických a diastereomerních forem a jejich směsí (např. racemických směsí).
N-Aminopyridaziniumhalogenidy obecného vzorce (IV) jsou buď známými sloučeninami nebo mohou být připraveny podle metod uvedených v literatuře, jako sloučeniny popsané například v Y. Kobayashi a kol., Chem. Pharm. Bull., 19(10), 2106 až 2115 (1971); T. Tsuchiya, J. Kurita a K. Takayama, Chem. Pharm. Bull., 28(9), 2676 až 2681 (1980) a K. Novitskii a kol., Khim. Geterotskil. Soedin., 2, 57 až 62 (1970); veškeré je zde zahrnuto formou odkazu.
N-Aminopyridaziniumhexafluorfosfáty obecného vzorce (IV) se mohou připravit reakcí odpovídajícího N-aminopyridaziniumsulfátu s kyselinou hexafluorfosforečnou nebo její vhodnou solí (např. hexafluorofosfátem draselným nebo hexafluorofosfátem amonným). Výše uvedené sírany se mohou připravit z pyridazinu obvyklými prostředky.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) jsou buď známými • * • · · · · · sloučeninami nebo mohou být připraveny podle metod uvedených v literatuře, jako sloučeniny popsané například v H. Forrest, A. Fuller, J. Walker, J. Chem. Soc., 1501 (1948), R. Dohmori, Chem. Pharm. Bull., 12, 591 (1954); a R. Bromilow, K. Chamberlain, S. Patil, Pestic. Sci., 30, (1990) .
Sloučeniny obecných vzorců (VI), (VIII) a (X) jsou buď známými sloučeninami nebo mohou být připraveny ze 5 známých sloučenin obvyklými chemickými postupy.
Jak odborník v oboru zjistí, může být nezbytné nebo žádoucí v jakémkoli stupni syntézy sloučenin obecného vzorce (I) chránit jednu nebo více citlivých skupin v molekuly k zabránění nežádoucích vedlejších reakcí.
Chrániči skupiny použité při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) mohou být použity obvyklým způsobem. Viz například postupy popsané v „Protective Groups in Organic Synthesis autorů Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, druhé vydání, (John Wiley and Sons, 1991), které jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Jisté meziprodukty popsané výše jsou novými sloučeninami a rozumí se, že všechny nové meziprodukty zde uvedené tvoří další aspekt předloženého vynálezu.
·> Sloučeniny obecného vzorce (II), (III) a (V), obzvláště sloučeniny, kde R° je ethoxyskupina, R1 a R2 jsou atom vodíku a R3 je methyl, jsou klíčovými meziprodukty a představují obzvláštní aspekt předloženého vynálezu.
Příhodně se sloučeniny obecného vzorce (I) isolují po zpracování ve formě volné báze. Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinou se mohou připravit za použití obvyklých prostředků.
Solváty (např. hydráty) sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou vytvořit během postupu zpracování v jednom z výše uvedených kroků způsobu.
Pokud se požaduje určitá isomerní forma sloučeniny, může se požadovaný isomer příhodně oddělit za použití preparativní kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC).
Následující příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej neomezují. Veškeré teploty jsou uvedeny ve °C. Blesková sloupcová chromatografie se provádí za použití oxidu křemičitého Merck 9385. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC)se provádí na deskách oxidu křemičitého. NMR se provádí na spektrometru Bruker 400M Hz, pokud není uvedeno jinak. Chemické posuny jsou uvedeny, s ohledem na tetramethylsilan jako vnitřní standard chemického posunu, v δ ppm. Jsou použity následující zkratky: Me, methyl; Et, ethyl; Ph, fenyl; IMS, průmyslové methylované lihy; TMEDA, N,N,N,N-tetramethylethylendiamin; DCM, dichlormethan; TFA, kyselina trifluoroctová; s, singlet; d, dublet; t, triplet a m, multiplet.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 • ·
N-Aminopyridaziniumhexafluorfosfát
Roztok hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny (73,4 g) ve vodě (80 ml) a oddělený roztok uhličitanu draselného (65,5 g) ve vodě (80 ml) se současně po kapkách přidá k roztoku pyridazinu (40,0 g) ve vodě (120 ml) při teplotě 50 °C, přičemž pH reakční směsi se udržuje na hodnotě od 3,5 do 4,0. Reakční směs se poté zahřívá na teplotu 40 °C 2 hodiny k získání roztoku N-aminopyridaziniumsulfátu, který se následně ochladí na teplotu 20 °C a zfiltruje. Filtrát se po kapkách přidá k roztoku hexafluorofosfátu draselného (91,9 g) ve vodě (460 ml) při teplotě 50 °C. Výsledná suspenze se pomalu ochladí na teplotu 5 °C během 2 hodin, 30 minut se míchá a produkt se isoluje filtrací. Filtrační koláč se po částech promyje vodou (320 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé krystalické tuhé látky
(69,9 g , 58 %) .
1H-NMR (CDC13) ; δ 8,11 (1 H) m, J
8,46 (1 H) m, J = 8,4 Hz, J = 6,4
6,4 Hz; δ 9,24 (1H) m, J = 5 ,4 Hz;
19f-nmr (CDC13) ; δ 70,55 (6F, PF6)
Příklad 2
N-Aminopyridaziniumhexafluorofosfát
Použitím hexafluorofosfátu amonného (50,9 g) ve vodě (50 ml) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá krystalická tuhá látka (51,7 g, 68,7 %, vztaženo k pyridazinu) způsobem z příkladu 1 a je se sloučeninou tam připravenou spektroskopicky identická.
• · · ·
Příklad 3
N-Aminopyridaziniumhexafluorofosfát
Použitím hmotnostně 60% vodného roztoku kyseliny hexafluorofosforečné (15,2 g) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá krystalická tuhá látka (10,4 g, 68,8% vztaženo k pyridazinu) způsobem z příkladu 1 a je se sloučeninou tam připravenou spektroskopicky identická.
Příklad 4
1-(4-Ethoxyfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon
K míchané suspensi 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny1 (10 g) v DCM (80 ml) se přidá dimethylformamid (0,18 ml). Tato směs se zahřívá na teplotu 30 °C, zpracuje se s thionylchloridem (3,6 ml) a míchá se 1,5 hodiny. Výsledný roztok se ochladí na teplotu 15 °C, zpracuje se s granulovaným chloridem hlinitým (11,8 g) a míchá se dalších 15 minut. Přidá se ethoxybenzen (7,1 ml) výsledná směs se ohřeje na teplotu 20 °C a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu 10 °C a po kapkách se zpracuje s IMS (17 ml). Tato směs se poté naředí DCM (120 ml) a poté se přidá voda (60 ml) během 20 minut. Tato směs se ohřeje na teplotu 30°C a vrstvy se rozdělí. Organická vrstva se promyje 5M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 40 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a poté se odpaří destilací při atmosférickém tlaku na objem 40 ml. Tato směs se ochladí na teplotu 22 °C a nechá se stát 18 hodin. Produkt se isoluje filtrací, promyje se • · · · · • · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 směsí DCM:isooktan (1:1, 2 x 20 ml) a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé krystalické tuhé látky (10,3 g, 69 %).
MH+ 319, 1H-NMR (CDC13) δ: 7,98 (m, J = 9, 1 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 7,91 (m, J = 8,5 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 7,47 (m, J = 8,5 Hz, 2H,
2x 20 p-disubstituovaná aromatická CH); 6,95 (m, J = 9,1 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 4,34 (s, 2H,
CH2) ; 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H, ethoxy-CH2) ; 3,05 (s, 3H,
CH3) ; 1 ,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H, ethoxy-CH3) .
Odkaz 1: H. Forrest, A. Fuller, J. Walker, J. Chem. Soc.,
1501 (1948)..
Příklad 5
Roztok 1-(4-ethoxyfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanonu (0,5 g) v DCM (10 ml) se zpracuje s triethylaminem (0,22 ml), následuje chlorid titaničitý (0,52 ml). K výslednému tmavě červenému roztoku se přidá N-aminopyridaziniumjodid1 (0,26 g) a tato směs se zahřívá za teploty zpětného toku 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a po kapkách se zpracuje s vodou (5 ml). Organická fase se promyje roztokem hydroxidu sodného (2N, 5 ml), odpaří do sucha a vzorek výsledné tuhé látky se analyzuje pomocí HPLC-NMR.
Odkaz 1: Y. Kobayashi a kol., Chem. Farm. Bull., 19(10), 2106 až '2015 (1971) .
Sloupec
Inertsil ODS-2 20cm x 0,46 cm (5 μΜ)
Rychlost průtoku 1 ml za minutu
Detekce UV a NMR (Bruker DRX600 NMR Spectrometr)
Čas (min) MeCN + obj. 0,05% TFA (%) D2O + obj. 0,05% TFA (%)
0 10 90
10 10 90
20 90 10
25 90 10
26 10 90
Dva píky se pozorují a charakterizují následovně:
a) Rt 9,74 min: imin obecného vzorce (III), kde R° je OEt,
R1 a R2 jsou atom vodíku a R3 je Me:
^-NMR (MeCN/D2O) δ 9,45 (1H) d, J = 6 Hz; 8 9,36 (1H) d, J
= 6 Hz; δ 8,60 (1H) m, J = 8 Hz, J = 6 Hz; δ 8,44 (1H) m, J
= 8 Hz, J = 6 Hz; δ 8,03 (2H) d, J = 8,2 Hz; δ 7,79 (2H) d,
J = 8,2 Hz; δ 7,42 (2H) d, J = 8,2 Hz; δ 7,05 (2H) d, J =
8,2 Hz; δ 4,28 (2H) s; δ 4,13 (2H) q, J = 7,0 Hz; δ 3,12
(3H) s; δ 1,35 (3H) t, J = 7, 0 Hz; M 396.
b) Rt 15,17 min: 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-3,3a-dihydropyrazolo[1.5-b]pyridazin (Eluuje se současně s 1-(4-ethoxyfenyl)-2-[4-(methyfsulfonyl)fenyl]ethanonem).
« · 1H-NMR (CH3CN/D2O) δ 8,02 (2H) d, J = 8,8 Hz; δ 7,87 (2H) d, J = 7,6 Hz; δ 7,51 (2H) d, J = 7,6 Hz; δ 7,02 (2H) d, J =
8,8 Hz; δ 6,72 (1H) m; δ 5,85 (1H) m; δ 5,56 (1H) m; δ 4,87 (1H) d, J = 10,6 Hz; δ 4,69 (1H) m; δ 4,12 (2H) q, ethyl (částečně zakryt plkem vody); δ 3,12 (3H) s; δ 1,37 (3H) t, J = 7,0 Hz; MH+ 396.
Odborník v oboru zjistí, že sloučeniny pojmenované v záhlaví mohou za jistých podmínek existovat jako vyvážená směs (diskutováno výše na str. 11 a 12).
Příklad 6
2-(4-Ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo[1.5-b]pyridazin (i) 2-(4-Ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-3,3a-dihydropyrazolo[1.5-b]pyridazin
Roztok 1-(4-ethoxyfenyl)-2-{4-methansulfonylfenyl) ethanonu (0,25 g) v DCM (5 ml) se zpracuje s triethylaminem (0,11 ml) následovaným chloridem titaničitým (0,26 ml). K výslednému tmavě črvenému roztoku se přidá N-aminopyridaziniumjodid (0,26 g) a tato směs se zahřívá 18 hodin na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a po kapkách se zpracuje s vodou (5 ml). Organická fáze se oddělí, promyje roztokem hydroxidu sodného (2N, 5 ml) a ve vakuu odpaří do sucha. Vzorek produktu se analyzuje hmotnostní spektrometrií, přičemž vykazuje jedinou hlavní složku, MH+ 396, což odpovídá sloučenině pojmenované v záhlaví. Odborník v oboru zjistí, že sloučenina pojmenovaná v záhlaví mohou • · • « za jistých podmínek existovat jako vyvážená směs (diskutováno výše na str. 11 a 12).
(ii) 2-(4-Ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo[1.5-b]pyridazin
Odparek z příkladu 6 (i), 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl) -3,3a-dihydropyrazolo[1.5-b]pyridazin, se znovu rozpustí v DCM (5 ml) a přidá se palladium na uhlí (10% hmotnostních, 0,25 g). Tato směs se zahřívá 18 hodin na teplotu zpětného toku, načež analýza této směsi hmotnostní spektrometrií ukáže přítomnost hlavní složky, MH+ 394, což odpovídá sloučenině pojmenované v záhlaví. Reakčni směs se vyčistí přímo chromatografii na silikagelu (ethyl-acetát/cyklohexan 2:1), k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,181 g, 59 %).
MH+ 394, XH-NMR (CDC13) δ: 8,30 (dublet dubletu, J = 4,4 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, aromatická CH); 7,98 (m, J = 8,5 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 7,91 (dublet dubletu, J =
9,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1 H, aromatická CH); 7,58 (m, J = 8,5 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 7,55 (m, J =
8,8 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 7,07 (dublet dubletu, J = 9,1 Hz, J = 4,4 Hz, 1H) ; 6,89 (m, J =8,8 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H, ethoxy-CH2) ; 3,13 (s, 3H, CH3) ; 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H, ethoxy-CH3) .
Příklad 7
2-(4-Ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo• · • * « · · · * · * • · ······ · · • · « · · ♦ · · · · [ 1.5-b]pyridazin
Chlorid titaničitý {12,0 ml) se přidá k míchané suspensi 1-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-methansuifonylfenyl)ethanonu (10,0 g) , N-aminopyridaziniumhexafluorofosfátu (8,3 g) a triethylaminu (4,4 ml) v DCM (200 ml) při teplotě 20 °C a reakční směs zahřívá na teplotu 40 °C 4,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu 28°C, po kapkách se zpracuje s TMEDA (2,4 ml) a zahřívá se na teplotu 40 °C 18 hodin k získání roztoku iminu z příkladu 5(a). Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, po kapkách se zpracuje s dalším TMEDA (21,3 ml) a míchá se při teplotě 25 °C 3 hodiny k získání roztoku 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl-3,3a-dihydropyrazolo[1.5-b]pyridazinu).
Přidá se jod (8,0 g) a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C 20 hodin. Po kapkách se přidá IMS (25 ml) a reakční směs se poté odpaří na 16 objemů destilací při atmosférickém tlaku. Reakční směs se ochladí na teplotu 30 °C a poté se zpracuje s 3,33M kyselinou chlorovodíkovou (150 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje DCM (60 ml). Spojené organické extrakty se zpracují s aktivním uhlím (5 g) a odpaří na 5 objemů destialcí při atmosférickém tlaku. Koncentrát se naředí ethyl-acetátem (200 ml) a znovu se odpaří na 5 objemů destilací při atmosférickém tlaku. Koncentrát se dále naředí ethylacetátem (150 ml), zahřeje na teplotu 60 °C, zfiltruje přes podložku z rozsivkové zeminy a filtrační koláč z podložky z rozsivkové zeminy se promyje teplým ethylacetátem (100 ml). Spojený filtrát a výplachy se zahřívají na teplotu 60 °C, promyjí 2M hydroxidem sodným (50 ml),
20% vodným thiosíranem sodným (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a odpaří na 4 objemy destilací při atmosférickém tlaku. Suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté při teplotě 5 °C 3,5 hodiny. Produkt se isoluje filtrací, filtrační koláč se promyje studeným ethylacetátem (20 ml) a produkt se vysuší ve vakuu při teplotě °C k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle hnědé tuhé látky (8,8 g, 71 %) .
MH+ 394, 1H-NMR (CDC13) δ: 8,30 (dublet dubletu, J = 4,4 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, aromatická CH) ; 7,98 (m, J = 8,5 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 7,91 (dublet dubletů, J =
9,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1 H, aromatická CH); 7,58 (m, J = 8,5 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 7,55 (m, J =
8,8 Hz, 2H, 2x p-disubstituovaná aromatická CH); 7,07 (dublet dubletů, J = 9,1 Hz, J = 4,4 Hz, 1 H); 6,89 (m, J =8,8 Hz, 2H, 2x p-di-substituovaná aromatická CH); 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H, ethoxy-CH2) ; 3,13 (s, 3H, CH3) ; 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H, ethoxy-CH3) .
Příklad 8
2-(4-Ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo[1.5-b]pyridazin
Chlorid titaničitý (26 ml) se přidá k míchané suspensi 1-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-methansulfonyifenyl)ethanonu (75,0 g), N-aminopyridaziniumhexafluorofosfátu (59,6 g) v DCM (1125 ml) při teplotě okolo 20 °C. Přidá se N-methylpyrrolidinon (23 ml) a během 4 hodin se přidá TMEDA (50 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C 4,5 hodiny. Reakční směs se míchá při teplotě okolo 20 °C asi 2 hodiny a během asi 15 minut se přidá další TMEDA (93 ml). Tato směs se míchá asi 18 hodin a přidá se jod (63 g). Po dalších asi 5 hodinách se přidá IMS (55 ml) následované 3,3M kyselinou chlorovodíkovou (1125 ml) a vrstvy se rozdělí. Organický extrakt se dále promyje 3,3M kyselinou chlorovodíkovou (375 ml), vodným roztokem uhličitanu sodného (20% (hmotnost/objem), 375 ml), vodným roztokem thiosíranu sodného (20% (hmotnost/objem), 2 x 375 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (3% (hmotnost/objem) , 2 x 375 ml). Organický extrakt se poté odpaří destilací na zbytkový objem okolo 450 ml a přidá se isooktan (okolo 187 ml) při teplotě okolo 38 °C. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu od asi 0 do asi 5 °C a zfiltruje se. Surový produkt se promyje směsí DCM/isooktan (1:1, 2 x 150 ml) a isooktanem (400 ml), vysuší a poté se rozpustí v acetonu (1200 ml). Tento roztok se zahřívá na teplotu okolo 50 °C a zpracovává s aktivním uhlím (19 g) asi 1 hodinu, než se zfiltruje. Aktivní uhlí se promyje horkým acetonem (750 ml) a spojený filtrát a výplach se odpaří destilací na zbytkový objem okolo 825 ml. Ke koncentrátu se přidá další aceton (375 ml), který se znovu odpaří na zbytkový objem okolo 825 ml. Ke koncentrátu se přidá další aceton (375 ml), koncentrát se znovu odpaří na zbytkový objem okolo 825 ml. Při udržování teploty okolo 50 °C se přidá voda (450 ml) během 1 hodiny, což navodí krystalizaci produktu. Po ochlazení suspenze na teplotu od asi 0 do asi 5 °C se produkt isoluje filtrací, promyje se vychlazenou směsí aceton/voda (1:1, 2 x 150 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 65 °C k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žluté krystalické tuhé látky (63,6 g, 68,6 %), spektroskopicky identické s produktem z příkladu 7.
Příklad 9
00 00 00 * 0 000*· · 0000*
2-(4-Ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-3,3a-dihydropyrazolo[1,5b]pyridazin
Chlorid titaničitý (3,45 ml) se přidá k míchané směsi 1-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (10,0 g), N-aminopyridaziniumhexafluorofosfátu (7,95 g) v dichlormethanu (150 ml) při teplotě okolo 20 °C. N-Methylpyrrolidinon (3,0 ml) se přidá při teplotě okolo 20 °C. Poté se přidá TMEDA (6,7 ml) během 4 hodin při teplotě okolo 20 °C. Po 1 hodině míchání této směsi se přidá druhý díl TMEDA (12,3 ml) během 20 minut a reakční směs se míchá při teplotě okolo 20 °C asi 16 hodin.
Vzorek reakční směsi se vyčistí hmotnostně
řízenou preparativní HPLC:
Sloupec: CDS-2 IK-5; 15 x 2cm (5 gm)
Detekce: Hmotnostní spektroskopie ZMD) (spektrometr Micromass
Rychlost průtoku: 8 ml za minutu
Teplota: teplota místnosti
Čas (min) voda + objemově 0,04% TFA (%) MeCN + objemově 0,04% TFA(%)
0 50 50
15 10 90
25 10 90
Spouštěcí impulz frakční kolekce: m/z = 396 (elektro-
sprayová ionizace)
Práh spouštěcího impulzu frakční kolekce: 2000 počtů
Frakce obsahující sloučeninu vykazující m/z 396 • · se vysuší do sucha k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví.
1H-NMR (CDC13) δ 7,88 (2H) d, J = 8,3 Hz; δ 7,59 (2H) d, J = 8,8 Hz; δ 7,39 (2H) d , J = 8,3 Hz; δ 6,81 (2H) d, J =
8,8 Hz; δ 6,74 (1H) m; δ 5,83 (1H) m; δ 5,37 (1H) m; δ 4,74 (1H) m, δ 4,59 (1H) d, J = 10,8 Hz; δ 4,00 (2H) q, J = 6,8 Hz; δ 3,04 (3H) s; δ 1,39 (3H) t, J = 6,5 Hz;
MH+ 396.
• ·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) a jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, ve kterém
    R° je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo skupina 0 (CH2) nNR4R5;
    R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, S-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny C(O)H, C(0)-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované jedním nebo více atomy fluoru, 0(CH2) nC02alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    0 (CH2) nSalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (CH2)nNR4R5, (CH2)nSalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové • · * · • ·
    27 ·· ·· ·· ·· ·<►··· části nebo skupiny C(O)NR4R5; za předpokladu, že když R° je v poloze 4 a je jím atom halogenu, pak alespoň jeden z R1 a R2 je alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, O (CH2) nC02alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, O(CH2) nSalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupina (CH2)nNR4R5 nebo (CH2) nSalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylové částí, skupina C(O)NR4R5;
    R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina NH2;
    R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo, dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 4- až 8-členný nasycený kruh a n j e 1 a ž 4 ;
    vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci za obvyklých podmínek sloučeniny nebo jejího derivátu obecného vzorce (II) (II) • · ·· · * ·· » » ···· ve kterém R° až R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) výše.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) se připraví zpracováním iminu obecného vzorce (III) s bází a dále tím, že imin obecného vzorce (III) se připraví reakcí ethanonu obecného vzorce (V) s N-aminopyridaziniovou solí obecného vzorce (IV).
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo[1.5-b]pyridazinu a jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci za obvyklých podmínek sloučeniny obecného vzorce (II), kterou je nebo její odpovídající derivát.
  4. 4. 2-(4-Ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo[1.5-b]pyridazin nebo jeho derivát odpovídající farmaceuticky přijatelnému derivátu sloučeniny obecného vzorce (I) jejímž je 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl) pyrazolo[1.5-b]pyridazin přímým prekurzorem.
  5. 5. Imin obecného vzorce (III) • · · · « (III) ve kterém R° je v poloze 4 a je jím ethoxyskupina, R1 a R2 jsou atom vodíku a R3 je methyl a X’ je protiion, nebo jeho derivát, který odpovídá farmaceuticky přijatelnému derivátu sloučeniny obecného vzorce (I), jehož prekurzorem je imin.
  6. 6. 1-(4-Ethoxyfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)feny]1)ethanon nebo jeho derivát odpovídající farmaceuticky přijatelnému derivátu sloučeniny obecného vzorce (I) jehož prekurzorem je 1-(4-ethoxyfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon.
  7. 7. N-Aminopyridaziniová sůl obecného vzorce (IV)
    X
    NHZ (IV) (IV) ve kterém
    R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, S-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny C(O)H, C(0)-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsul30 fonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované jedním nebo více atomy fluoru, O(CH2) nC02alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    O (CH2) nSalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (CH2)nNR4R5, (CH2) nSalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny C(O)NR4R5 a
    X je PF6'.
  8. 8. N-Aminopyridaziniumhexafluorofosfát.
CZ20022178A 1999-12-22 2000-12-20 Způsob přípravy pyrazolopyridazinových derivátů CZ20022178A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9930358.8A GB9930358D0 (en) 1999-12-22 1999-12-22 Process for the preparation of chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022178A3 true CZ20022178A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=10866856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022178A CZ20022178A3 (cs) 1999-12-22 2000-12-20 Způsob přípravy pyrazolopyridazinových derivátů

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6803463B2 (cs)
EP (1) EP1242424B1 (cs)
JP (1) JP2003518121A (cs)
KR (1) KR20020062362A (cs)
CN (1) CN1197864C (cs)
AT (1) ATE299506T1 (cs)
AU (1) AU776777B2 (cs)
BR (1) BR0016549A (cs)
CA (1) CA2395569A1 (cs)
CZ (1) CZ20022178A3 (cs)
DE (1) DE60021286T2 (cs)
ES (1) ES2243343T3 (cs)
GB (1) GB9930358D0 (cs)
HK (1) HK1047586B (cs)
HU (1) HUP0203407A3 (cs)
IL (1) IL150274A0 (cs)
MX (1) MXPA02006132A (cs)
NO (1) NO323412B1 (cs)
NZ (1) NZ519691A (cs)
PL (1) PL356141A1 (cs)
WO (1) WO2001046194A2 (cs)
ZA (1) ZA200204911B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
ATE325115T1 (de) 2002-08-19 2006-06-15 Glaxo Group Ltd Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0229808D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
US7145762B2 (en) * 2003-02-11 2006-12-05 Taser International, Inc. Systems and methods for immobilizing using plural energy stores
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
DE102006040754B3 (de) * 2006-08-31 2008-03-27 Knorr-Bremse Systeme für Nutzfahrzeuge GmbH Scheibenbremse, insbesondere für ein Nutzfahrzeug

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58134094A (ja) 1982-02-02 1983-08-10 Mitsubishi Paper Mills Ltd ３―ホルミル―ピラゾロ〔１，５―ｂ〕ピリダジン類
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
KR920702621A (ko) 1989-06-13 1992-10-06 스튜어트 알. 슈터 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JPH05508153A (ja) 1990-06-12 1993-11-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ５―リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介される疾患の阻害
GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CN1186492A (zh) * 1995-04-04 1998-07-01 葛兰素集团有限公司 咪唑并[1,2－α]吡啶衍生物
US6136839A (en) 1995-06-12 2000-10-24 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
WO1996041645A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
ES2231757T3 (es) * 1997-09-05 2005-05-16 Glaxo Group Limited Composiciones farmaceutica que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina.
ATE261444T1 (de) * 1999-02-27 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2243343T3 (es) 2005-12-01
HUP0203407A3 (en) 2004-12-28
WO2001046194A3 (en) 2002-05-30
CA2395569A1 (en) 2001-06-28
GB9930358D0 (en) 2000-02-09
ATE299506T1 (de) 2005-07-15
HK1047586B (zh) 2005-12-16
HK1047586A1 (en) 2003-02-28
EP1242424A2 (en) 2002-09-25
CN1197864C (zh) 2005-04-20
AU776777B2 (en) 2004-09-23
KR20020062362A (ko) 2002-07-25
NZ519691A (en) 2004-06-25
US20030078267A1 (en) 2003-04-24
WO2001046194A2 (en) 2001-06-28
DE60021286T2 (de) 2005-12-29
NO20023041L (no) 2002-08-16
US6803463B2 (en) 2004-10-12
EP1242424B1 (en) 2005-07-13
NO20023041D0 (no) 2002-06-21
AU2675101A (en) 2001-07-03
ZA200204911B (en) 2004-02-13
HUP0203407A2 (hu) 2003-01-28
BR0016549A (pt) 2002-09-17
JP2003518121A (ja) 2003-06-03
IL150274A0 (en) 2002-12-01
DE60021286D1 (de) 2005-08-18
NO323412B1 (no) 2007-04-30
MXPA02006132A (es) 2002-12-05
PL356141A1 (en) 2004-06-14
CN1413215A (zh) 2003-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2848811B2 (ja) トリアゾール系抗真菌薬製造に有用な中間体
HU213186B (en) Process for the preparation of fenoxy-pyrimidine derivatives
GB2140416A (en) Polycyclic aromatic compounds
FR2563521A1 (fr) Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant
CZ20022178A3 (cs) Způsob přípravy pyrazolopyridazinových derivátů
EP2158194B1 (fr) Dérivés de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur préparation et leur application en thérapeutique
HU190541B (en) Process for preparing disubstituted proline derivatives
FR2561647A1 (fr) Derives de 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- ou -thiazino(4,3,a)isoquinoleine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CZ283281B6 (cs) Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů
JP3030780B2 (ja) 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
AU3760793A (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
KR19990016074A (ko) 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린
KR100233068B1 (ko) 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법
JPS6212773A (ja) ヘキセン酸、その製造法及びこれを含有する製薬組成物
HUT61997A (en) Process for producing benzopyran derivatives, as well as antihypertensive and vasodilator pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR0126665B1 (ko) 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법
JP3527255B2 (ja) ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法
KR100320772B1 (ko) (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법
JP4241975B2 (ja) ２−スルホニルピリジン誘導体の製造方法
US4127721A (en) Derivatives of thiadiazolo[3,4-d]pyrimidine
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
KR850000032B1 (ko) 사이클로알카[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린의 제조방법
EP1756029B1 (fr) Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d&#39;heterocycles a groupement perfluoro-alkyle.
JPH08253483A (ja) 二環性複素環化合物
FR2511372A1 (fr) Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation