ES2243343T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolo(1,5-b)piridazina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolo(1,5-b)piridazina.

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ES2243343T3 ES00990004T ES00990004T ES2243343T3 ES 2243343 T3 ES2243343 T3 ES 2243343T3 ES 00990004 T ES00990004 T ES 00990004T ES 00990004 T ES00990004 T ES 00990004T ES 2243343 T3 ES2243343 T3 ES 2243343T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R0 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, o O(CH2)nNR4R5; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, S- alquilo C1-6, C(O)H, C(O)-alquilo C1-6, alquil(C1-6)- sulfonilo, alcoxi C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2-alquilo C1-6, O(CH2)nS-alquilo C1-6, (CH2)nNR4R5, (CH2)nS-alquilo C1-6 o C(O)NR4R5; con la condición de que cuando R0 esté en la posición 4 y es halógeno, al menos uno de R1 y R2 es alquil(C1-6)- sulfonilo, alcoxi C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2-alquilo C1-6, O(CH2)nS-alquilo C1-6, (CH2)nNR4R5 o (CH2)nS-alquilo C1-6, C(O)NR4R5; R3 es alquilo C1-6 o NH2; R4 y R5 se seleccionan, independientemente, entre H o alquilo C1-6 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-8 miembros; y n es 1-4; que comprende oxidar en condiciones convencionales el correspondiente compuesto, o su sal o solvato, de fórmula (II) en la que R0 a R3 son como se definieron para la anterior fórmula (I).

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de pirazolo[1,5-b]piridazina.
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de la pirazolopiridazina y a productos intermedios de uso en la presente invención.
En la publicación de la solicitud de Patente Internacional Nº WO99/12930 se describen derivados de la pirazolopiridazina de fórmula (I):
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y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{0} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, o O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5};
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, entre H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)-alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-sulfonilo, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-6}, o C(O)NR^{4}R^{5}; con la condición de que cuando R^{0} está en la posición 4 y es halógeno, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquil(C_{1-6})-sulfonilo, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5} o (CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-6}, C(O)NR^{4}R^{5};
R^{3} es alquilo C_{1-6} o NH_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente, entre H o alquilo C_{1-6} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-8 miembros; y n es 1-4.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales referidas anteriormente serán las sales fisiológicamente aceptables, pero pueden encontrar uso otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables.
Las sales adecuadas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, preferentemente ácidos inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos y sulfatos.
El término halógeno se usa para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo", como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores potentes y selectivos de COX-2. Son de interés para usar en medicina humana y en veterinaria, en particular en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), fiebre e inflamación de diversas dolencias y enfermedades.
En el documento WO99/12930 se describen varios procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I).
La presente invención proporciona un procedimiento particularmente ventajoso para preparar compuestos de fórmula (I), hasta ahora no descritos específicamente, que comprende la oxidación de una dihidro-pirazolopiridazina correspondiente.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende oxidar en condiciones convencionales un compuesto de fórmula (II)
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en la que R^{0} a R^{3} son como se definieron para la fórmula (I).
La oxidación se efectuó de forma conveniente en un disolvente, tal como un alcano halogenado (por ejemplo diclorometano); desde temperatura ambiente a elevada, tal como de 20ºC a reflujo (por ejemplo hasta aproximadamente 25ºC); y en presencia de un catalizador, tal como carbono activado, o un catalizador de metal de transición (por ejemplo, paladio sobre carbono activado). Como alternativa, el catalizador se puede reemplazar por un agente oxidante, tal como una fuente de oxígeno (por ejemplo, aire), o yodo.
El procedimiento según la invención es sorprendentemente ventajoso, siendo fácil de realizar el ensayo y transcurriendo con buen rendimiento.
Como se apreciará por parte de los expertos en la materia, la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables de fórmula (I), se puede efectuar de forma conveniente mediante un procedimiento que comprende oxidar en condiciones convencionales un derivado correspondiente de fórmula (II).
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para prepara un compuesto de fórmula (I), donde R^{0} está en la posición 3 o en la posición 4 del anillo fenilo, como se definió en la fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), donde R^{1} está en la posición 6 del anillo de piridazina, como se definió en la fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), donde R^{0} es F, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, o O(CH_{2})_{1-3}NR^{4}R^{5} o, más preferentemente, R^{0} es F, alcoxi C_{1-3}, o alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), donde R^{1} es alquil(C_{1-4})-sulfonilo, alcoxi C_{1-4} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{1-3}CO_{2}-alquilo C_{1-4}, O
(CH_{2})_{1-3}S-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{1-3}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{1-3}S-alquilo C_{1-4} o C(O)NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, puede ser también H; o más preferentemente, R^{1} es alquil(C_{1-4})-sulfonilo, alcoxi C_{1-4} sustituido por uno o más átomos de flúor o cuando R^{0} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, también puede ser H.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), donde R^{2} es H.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), donde R^{3} es metilo o NH_{2}.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), donde R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo C_{1-3} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5-6 miembros.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), donde n es 1-3, más preferentemente 1 ó 2.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo A), en el que: R^{0} es F, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, o O(CH_{2})_{n}
NR^{4}R^{5}; R^{1} es alquil(C_{1-4})-sulfonilo, alcoxi C_{1-4} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-4}, o C(O)NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, o O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, puede ser también H; R^{2} es H, R^{3} es metilo o NH_{2}; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo C_{1-3} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5-6 miembros; y n es 1-3.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar otro grupo de compuestos (grupo A1), en el que R^{0} es F, metilo, alcoxi C_{1-2}, OCHF_{2}, o O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}; R^{1}es metilsulfonilo, OCHF_{2}, O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{n}SCH_{3}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}SCH_{3}, o C(O)NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es metilo, alcoxi C_{1-2}, OCHF_{2}, o O(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2}, también puede ser H; R^{2} es H; R^{3} es metilo o NH_{2}; R^{4} y R_{5} son, ambos, metilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5-6 miembros y n es 1-2.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) dentro del grupo (grupo A2), en el que R^{0} es F, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, R^{1} es alquil(C_{1-4})-sulfonilo, alcoxi C_{1-4} sustituido por uno o más átomos de flúor, o cuando R^{0} es alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, puede ser también H; R^{2} es H y R^{3} es metilo o NH_{2}.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) dentro de los grupos A, A1 y A2, en la que R^{0} está, preferentemente, en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo y R^{2} está en la posición 6 del anillo de piridazina.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (II), incluyendo derivados correspondientes a derivados farmacéuticamente aceptables de fórmula (I), se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la materia para la preparación de compuestos de estructura análoga.
La presente invención proporciona un procedimiento particularmente ventajoso para la preparación de compuestos de fórmula (II), como se ilustra en el Esquema 1 que sigue. Las condiciones de reacción y reactivos mencionados en el Esquema 1 son únicamente a modo de ejemplo. En el Esquema 1, R^{0} a R^{3} son como se definieron anteriormente para la fórmula (I); Ph es fenilo; y X^{-} es un contraión.
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Esquema 1
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Ref 1 H. Zimmer, J.P. Bercz, Liebigs Ann. Chem. 1965, 686, 107-114, incorporada en este documento como referencia.
Ref 2 Acilación de Friedel Crafts en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, AlCl_{3}).
Ref 3 Las bases inorgánicas adecuadas incluyen hidróxidos alcalinos (por ejemplo, NaOH); las bases orgánicas adecuadas incluyen aminas (por ejemplo, N,N,N,N-tetrametiletilendiamina).
Se apreciará por parte de los expertos en la materia que las iminas de fórmula (III) preparadas a partir de las etanonas de fórmula (V) no necesitan, necesariamente, estar aisladas y se pueden emplear in situ en la preparación de compuestos de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (II), ellos mismos, no necesitan, necesariamente estar aislados y se pueden emplear in situ en la preparación de compuestos de fórmula (I), como se describió aquí anteriormente.
El contraión X^{-} en las sales de N-aminopiridazinio de fórmula (IV) es, convenientemente, un haluro (por ejemplo, I^{-}) o, más preferentemente, hexafluorofosfato (PF_{6}^{-}). Las sales de hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio de fórmula (IV) son nuevas y su uso según el Esquema 1 resulta sorprendentemente ventajoso. Así, las sales de hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio de fórmula (IV) se preparan fácilmente, y hacen posible la conversión de etanonas de fórmula (V) en compuestos de fórmula (II) a través de las iminas de fórmula (III) para que transcurra fácilmente con un alto rendimiento.
Se apreciará, por parte de los expertos en la materia, que los compuestos de fórmula (II) pueden existir como varios isómeros, por ejemplo, como sigue:
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Se apreciará además por parte de los expertos en la materia que tales isómeros pueden existir, en ciertas condiciones, como una mezcla equilibradora.
Se apreciará, además, por parte de los expertos en la materia, que los compuestos de fórmula (II) contienen al menos un centro quiral, designado por * en este documento, y que tales compuestos existen en forma de un par de isómeros ópticos (es decir, enantiómeros).
Se entenderá que la presente invención abarca isómeros de los compuestos de fórmula (II) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, que incluyen todas la formas geométricas, tautoméricas, ópticas y diastereoisoméricas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas).
Los haluros de N-aminopiridazinio de fórmula (IV) son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos descritos en la bibliografía, tales como los descritos, por ejemplo, por Y. Kobayashi y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. (1971), 19(10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita y K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676-2681 (1980); y K. Novitskii y colaboradores, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57-62.
Los hexafluorofosfatos de N-aminopiridazinio de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente sulfato de N-aminopiridazinio con ácido hexafluorofosfórico o una sal adecuada del mismo (por ejemplo, hexafluorofosfato de potasio o hexafluorofosfato de amonio). Los sulfatos anteriormente mencionados se pueden preparar a partir de la piridazina por medios convencionales.
Los compuestos de fórmula (VII) son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos descritos en la bibliografía, tales como los descritos, por ejemplo, por H. Forrester, A. Fuller, J. Walker, J. Chem. Soc., 1948, 1501; R. Dohmori, Chem. Pharm. Bull., 1964, (12), 591; y R. Bromilow, K. Chamberlain, S. Patil, Pestic. Sci., 1990, (30), 1.
Los compuestos de las fórmulas (VI), (VIII) y (X) son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos mediante la química convencional.
Como se apreciará por parte de los expertos en la materia, puede ser necesario, o deseable, en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I), proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para impedir reacciones secundarias indeseables.
Los grupos protectores usados en la preparación de compuestos de fórmula (I) se pueden usar de forma convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos protectores en Síntesis Orgánica), por Teodora W. Green y Peter G. M. Wuts, segunda edición, (John Wiley and Sons. 1991), incorporado aquí como referencia, en el que también se describen procedimientos para la separación de tales grupos.
Ciertos productos intermedios anteriormente descritos son compuestos nuevos, y se entenderá que todos los nuevos productos intermedios de este documento forman aspectos adicionales de la presente invención. Los compuestos de fórmulas (II), (III) y (V), en los que R^{0} es etoxi, R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es metilo, son productos intermedios claves, y representan un aspecto particular de la presente invención.
De forma conveniente, los compuestos de fórmula (I) se aíslan siguiendo una preparación en forma de base libre. Las sales farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar usando medios convencionales.
Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de un compuesto de fórmula (I) se pueden formar durante el procedimiento de preparación de una de las etapas del procedimiento mencionado anteriormente.
Cuando se desea una forma isómera en particular de un compuesto, el isómero requerido se puede separar convenientemente usando una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Los siguientes ejemplos ilustran, pero en ningún modo limitan, la invención. Todas las temperaturas están en ºC. Se llevó a cabo una cromatografía ultrarrápida en columna usando sílice 9385 de Merck. Se llevó a cabo una cromatografía en capa fina (CCF) sobre placas de sílice. Se llevó a cabo una RMN en un espectrómetro Bruker de 400 MHz, a menos que se indique otra cosa. Se dan los desplazamientos químicos, con respecto al tetrametilsilano como referencia interna del desplazamiento químico, en \delta ppm. Se usan las siguientes abreviaturas: Me, metilo; Et, etilo; Ph, fenilo; IMS: destilados industriales metilados; TMEDA, N,N,N,N-tetrametiletilendiamina; DCM, diclorometano; TFA, ácido trifluoroacético; s, singlete; d, doblete; t, triplete; y m, multiplete.
Ejemplo 1 Hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio
Se añadieron simultáneamente, gota a gota, una solución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (73,4 g) en agua (80 ml) y una solución, por separado, de carbonato de potasio (65,5 g) en agua (80 ml), a una solución de piridazina (40,0 g) en agua (120 ml) a 50ºC, manteniendo un pH de la mezcla de reacción de 3,5-4,0. Se calentó luego la mezcla de reacción a 40ºC durante 2 horas para dar una solución de sulfato de N-aminopiridazinio, que se enfrió a continuación a 20ºC y se filtró. El filtrado se añadió, gota a gota, a una solución de hexafluorofosfato de potasio (91,9 g) en agua (460 ml) a 50ºC. La suspensión resultante se dejó enfriar lentamente a 5ºC durante un periodo de 2 horas, se agitó durante 30 minutos y el producto se aisló por filtración. La torta del filtro se lavó en porciones con agua (320 ml) y el producto se secó a vacío a 40ºC para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (69,9 g, 58%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 8,11(1H) m, J = 8,4 Hz, J = 5,4 Hz; \delta 8,46(1H) m, J = 8,4 Hz, J = 6,4 Hz; \delta 9,09(1H) d, J = 6,4 Hz; \delta 9,24(1H) m, J = 5,4 Hz; \delta 9,84(2H, NH_{2}) s.
RMN ^{19}F (CDCl_{3}); \delta 70,55(6F, PF_{6}^{-}) d, J_{P-F} = 711 Hz.
Ejemplo 2 Hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio
Usando hexafluorofosfato de amonio (50,9 g) en agua (50 ml), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (51,7 g, 68,7% basado en la piridazina) de la forma del Ejemplo 1 y era espectroscópicamente idéntico a éste.
Ejemplo 3 Hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio
Usando una solución acuosa al 60% (p/p) de ácido hexafluorofosfórico (15,2 g), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (10,4 g, 68,8% basado en la piridazina) de la forma del Ejemplo 1 y se sometió a un proceso espectroscópicamente idéntico a éste.
Ejemplo 4 1-(4-etoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona
A una suspensión en agitación de ácido 4-metilsulfonilfenilacético^{1} (10 g) en DCM (80 ml) se añadió dimetilformamida (0,18 ml). Se calentó la mezcla a 30ºC, se trató con cloruro de tionilo (3,6 ml) y se agitó durante 1½ horas. La solución resultante se enfrió a 15ºC, se trató con cloruro de aluminio granular (11,8 g) y se agitó durante 15 minutos más. Se añadió etoxibenceno (7,1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 20ºC y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se trató, gota a gota, con IMS (17 ml). Se diluyó luego la mezcla con DCM (120 ml) y se añadió luego agua (60 ml) durante 20 minutos. La mezcla se calentó a 30ºC y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 5 M (2 \times 40 ml), con solución saturada de bicarbonato de sodio (40 ml) y luego se concentró por destilación a presión atmosférica hasta 40 ml. Se enfrió luego la mezcla a 22ºC y se dejó envejecer durante 18 horas. El producto se aisló por filtración, se lavó con DCM:iso-octano (1:1, 2 \times 20 ml) y se secó a vacío a 40ºC, para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (10,3 g, 69%). MH^{+} 319.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,98(m, J = 9,1 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 7,91(m, J = 8,5 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 7,47(m, J = 8,5 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 6,95(m, J = 9,1 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 4,34(s, 2H, CH_{2}); 4,12(c, J = 7,2 Hz, 2H, etoxi-CH_{2}); 3,05(s, 3H, CH_{3}); 1,45(t, J = 7,2 Hz, 3H, etoxi-CH_{3}).
Ref 1: H. Forrest, A. Fuller, J. Walker, J. Chem. Soc., 1948, 1501.
Ejemplo 5
Una solución de 1-(4-etoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona (0,5 g) en DCM (10 ml) se trató con trietilamina (0,22 ml) seguido de tetracloruro de titanio (0,52 ml). A la solución de color rojo intenso resultante se le añadió yoduro de N-aminopiridazinio^{1} (0,26 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió aproximadamente a 20ºC y se trató, gota a gota, con agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con solución de hidróxido sódico (2 N, 5 ml), se concentró a sequedad y se analizó una muestra del sólido en bruto resultante por HPLC-RMN.
Ref 1: Y. Kobayashi y colaboradores, Chem. Pherm. Bull. (1971) 19(10), 2106-15.
Columna Inertsil ODS-2 20 cm \times 0,46 cm (5 \muM)
Caudal 1 ml/minuto
Detección UV y RMN (Espectrómetro RMN Bruker DRX600)
Tiempo (min) MeCN+0,05% v/v TFA (%) D_{2}O+0,05% v/v TFA (%)
0 10 90
10 10 90
20 90 10
25 90 10
26 10 90
Se observaron dos picos y se caracterizaron como sigue:
a) T.r. 9,74 min: La imina de fórmula (III) en la que R^{0} es OEt, R^{1} y R^{2} son H y R^{3} es Me
5
RMN ^{1}H (MeCN/D_{2}O) \delta 9,45(1H) d, J = 6 Hz; \delta 9,36(1H) d, J = 6 Hz; \delta 8,60(1H) m, J = 8 Hz, J = 6 Hz; \delta 8,44(1H) m, J = 8 Hz, J = 6 Hz; \delta 8,03(2H) d, J = 8,2 Hz,; \delta 7,79(2H) d, J = 8,2 Hz; \delta 7,42(2H) d, J = 8,2 Hz; \delta 7,05(2H) d, J = 8,2 Hz; \delta 4,28(2H), s; \delta 4,13(2H) c, J = 7,0 Hz; \delta 3,12(3H) s; \delta 1,35(3H) t, J = 7,0 Hz; M 396.
b) T.r. 15,17 min: 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulonil-fenil)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-b]piridazina
(co-eluidos con 1-(4-etoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona)
RMN ^{1}H (CH_{3}CN/D_{2}O) \delta 8,02(2H) d, J = 8,8 Hz; \delta 7,87(3H) d, J = 7,6 Hz; \delta 7,51(2H) d, J = 7,6 Hz; \delta 7,02 (2H) d, J = 8,8 Hz; \delta 6,72(1H) m; \delta 5,85(1H) m; \delta 5,56(1H) m; \delta 4,87(1H) d, J = 10,6 Hz; \delta 4,69(1H) m; \delta 4,12(2H) c, etilo (pico parcialmente oscurecido bajo el agua); \delta 3,12(3H) s; \delta 1,37(3H) t, J = 7,0 Hz; MH^{+} 396.
Los expertos en la materia apreciarán que el compuesto del título puede, en ciertas condiciones, existir como una mezcla equilibradora (discutida anteriormente en las páginas 8 y 9).
Ejemplo 6 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (i) 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3,3a-dihidro-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se trató una solución de 1-(4-etoxifenil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)etanona (0,25 g) en DCM (5 ml) con trietilamina (0,11 ml) seguido de tetracloruro de titanio (0,26 ml). A la solución de color rojo intenso resultante se le añadió yoduro de N-aminopiridazinio (0,26 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 20ºC y se trató, gota a gota, con agua (5 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con solución de hidróxido sódico (2 N, 5 ml) y se concentró a vacío hasta sequedad. Se analizó una muestra del residuo por espectrometría de masas, mostrando un único componente mayoritario, MH^{+} 396, que correspondía al compuesto del título. Los expertos en la materia apreciarán que el compuesto del título puede, en ciertas condiciones, existir como una mezcla equilibradora (como se discutió anteriormente en las páginas 8 y 9).
(ii) 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
El residuo procedente del Ejemplo 6(i), 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-b]piridazina, se volvió a disolver en DCM (5 ml) y se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, 0,25 g). Se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas, después de lo cual el análisis de la mezcla por espectrometría de masas mostró la presencia de un componente principal. MH^{+} 394, que correspondía al compuesto del título. Se purificó directamente la mezcla de reacción por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,181 g, 59%). MH^{+} 394
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30(d de d, J = 4,4 Hz, 1H, CH aromático); 7,98(m, J = 8,5 Hz, 2H, 2 \times CH aromático p-di-sustituido); 7,91(d de d, J = 9,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CH aromático); 7,58(m, J = 8,5 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 7,55(m, J = 8,8 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 7,07(d de d, J = 9,1 Hz, J = 4,4 Hz, 1H); 6,89(m, J = 8,8 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 4,06(c, J = 7,0 Hz 2H, etoxi-CH_{2}); 3,13(s, 3H, CH_{3}); 1,43(t, J = 7,0 Hz, 3H, etoxi-CH_{3}).
Ejemplo 7 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se añadió tetracloruro de titanio (12,0 ml) a una suspensión agitada de 1-(4-etoxifenil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona (10,0 g), hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio (8,3 g) y trietilamina (4,4 ml) en DCM (200 ml) a 20ºC, y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 28ºC, se trató gota a gota con TMEDA (2,4 ml) y se calentó a 40ºC durante 18 horas para dar una solución de la imina del ejemplo 5(a). La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se trató gota a gota con más TMEDA (21,3 ml) y se agitó a 25ºC durante 3 horas para dar una solución de (2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil-3,3a-dihidro-pirazolo[1,5-b]piridazina). Se añadió yodo (8,0 g) y se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 20 horas. Se añadió, gota a gota, IMS (25 ml) y la mezcla de reacción se concentró luego hasta 16 volúmenes por destilación a presión atmosférica. Se enfrió la reacción a 30ºC y luego se trató con ácido clorhídrico 3,33 M (150 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo además con DCM (60 ml). Los extractos orgánicos combinados se trataron con carbón vegetal (5 g) y se concentraron a 5 volúmenes por destilación a presión atmosférica. El concentrado se diluyó adicionalmente con acetato de etilo (200 ml) y se volvió a concentrar a 5 volúmenes por destilación a presión atmosférica. El concentrado se diluyó adicionalmente con acetato de etilo (150 ml), se calentó a 60ºC, se filtró a través de una almohadilla de celite, y la torta del filtro de celite se lavó con acetato de etilo templado (100 ml). El filtrado y los lavados combinados se calentaron a 60ºC, se lavó con hidróxido sódico 2 M (50 ml), tiosulfato de sodio acuoso al 20% (2 \times 50 ml), agua (2 x 50 ml) y se concentró a 4 volúmenes por destilación a presión atmosférica. La suspensión se agitó durante una noche a temperatura ambiente y luego a 5ºC durante 3,5 horas. El producto se aisló por filtración, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo frío (20 ml) y el producto se secó a vacío a 45ºC para dar el compuesto del título como un sólido cristalino de color pardo pálido (8,8 g, 71%). MH^{+} 394.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30(d de d, J = 4,4 Hz, 1H, CH aromático); 7,98(m, J = 8,5 Hz, 2H, 2 \times CH aromático p-di-sustituido); 7,91(d de d, J = 9,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CH aromático); 7,58(m, J = 8,5 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 7,55(m, J = 8,8 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 7,07(d de d, J = 9,1 Hz, J = 4,4 Hz, 1H); 6,89(m, J = 8,8 Hz, 2H, 2\times CH aromático p-di-sustituido); 4,06(c, J = 7,0 Hz 2H, etoxi-CH_{2}); 3,13(s, 3H, CH_{3}); 1,43(t, J = 7,0 Hz, 3H, etoxi-CH_{3}).
Ejemplo 8 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se añadió tetracloruro de titanio (26 ml) a una suspensión agitada de 1-(4-etoxifenil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona (75,0 g), hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio (59,6 g) en DCM (1125 ml) a aproximadamente 20ºC, se añadió N-metil-pirrolidona (23 ml) y se añadió TMEDA (50 ml) durante un periodo de aproximadamente 4 horas, y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 4,5 horas. Se agitó la mezcla de reacción a aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 2 horas y se añadió más TMEDA (93 ml) durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se agitó durante aproximadamente 18 horas y se añadió yodo (63 g). Después de aproximadamente 5 horas más, se añadió IMS (55 ml), seguido de ácido clorhídrico 3,3 M (1125 ml) y se separaron las capas. El extracto orgánico se lavó además con ácido clorhídrico 3,3 M (375 ml), una solución acuosa de carbonato de sodio (20% p/v, 375 ml), una solución acuosa de tiosulfato de sodio (20% p/v, 2 \times 375 ml) y una solución acuosa de cloruro sódico (3% p/v, 2 \times 375 ml). Luego se concentró el extracto orgánico por destilación hasta un volumen residual de aproximadamente 450 ml, y se añadió iso-octano (aproximadamente 187 ml) a aproximadamente 38ºC. Se enfrió la suspensión resultante a aproximadamente 0-5ºC y se filtró. El producto en bruto se lavó con DCM/iso-octano (1:1, 2 \times 150 ml) e iso-octano (400 ml), se secó, y luego se disolvió en acetona (1200 ml). Esta solución se calentó a aproximadamente 50ºC y se trató con carbón vegetal (19 g) durante aproximadamente 1 hora antes de filtrar. El carbón vegetal se lavó con acetona caliente (750 ml) y los filtrados combinados y los lavados se concentraron por destilación hasta un volumen residual de aproximadamente 825 ml. Se añadió más acetona (375 ml) al concentrado, el cual se concentró de nuevo hasta un volumen residual de aproximadamente 825 ml. Manteniendo la temperatura a aproximadamente 50ºC, se añadió agua (450 ml) durante aproximadamente 1 hora, dando lugar a que el producto cristalice. Después de enfriar la suspensión a aproximadamente 0-5ºC, se aisló el producto por filtración, se lavó con acetona/agua refrigerada (1:1, 2 \times 150 ml), y se secó a vacío a 65ºC para dar el compuesto del título como un sólido cristalino color amarillo pálido (63,6 g, 68,6%), espectroscópicamente idéntico al producto del Ejemplo 7.
Ejemplo 9 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3,3a-dihidro-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se añadió tetracloruro de titanio (3,45 ml) a una mezcla agitada de 1-(4-etoxifenil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)etanona (10,0 g), hexafluorofosfato de N-amino-piridazinio (7,95 g) en diclorometano (150 ml), a aproximadamente 20ºC. Se añadió N-metil-pirrolidona (3,0 ml) a aproximadamente 20ºC. Luego se añadió TMEDA (6,7 ml) durante un periodo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 20ºC. Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 1 hora, se añadió una segunda porción de TMEDA (12,3 ml) durante aproximadamente 20 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 16 horas.
Se purificó una muestra de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa dirigida a masas:
Columna: ODS-2 IK-5; 15 \times 2 cm (5 \mum)
Detección: espectroscopía de masas (espectrómetro Micromass ZMD)
Caudal: 8 ml/minuto
Temperatura: ambiente
Tiempo (min) agua + TFA(%) al 0,04% v/v MeCN + TFA(%) al 0,04% v/v
0 50 50
15 10 90
25 10 90
Señal de recogida de fracciones: m/z = 396 (ionización por electrorrociado)
Umbral de la seña de recogida de fracciones: 2000 cuentas.
Se combinaron los compuestos que contenían fracciones que exhibían m/z 396 y se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 7,88(2H) d, J = 8,3 Hz; \delta 7,59(2H) d, J = 8,8 Hz; \delta 7,39(2H) d, J = 8,3 Hz; \delta 6,81 (2H) d, J = 8,8 Hz; \delta 6,74(1H) m; \delta 5,83(1H) m; \delta 5,37(1H) m; \delta 4,74(1H) m; \delta 4,59(1H) d, J = 10,8 Hz; \delta 4,00(2H) c, J = 6,8 Hz; \delta 3,04(3H) s; \delta 1,39(3H) t, J = 6,8 Hz; MH^{+} 396.

Claims (6)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
6
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, o O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5};
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, entre H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)-alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-sulfonilo, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-6} o C(O)NR^{4}R^{5}; con la condición de que cuando R^{0} esté en la posición 4 y es halógeno, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquil(C_{1-6})-sulfonilo, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5} o (CH_{2})_{n}S-alquilo C_{1-6}, C(O)NR^{4}R^{5};
R^{3} es alquilo C_{1-6} o NH_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente, entre H o alquilo C_{1-6} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-8 miembros; y
n es 1-4;
que comprende oxidar en condiciones convencionales el correspondiente compuesto, o su sal o solvato, de fórmula (II)
7
en la que R^{0} a R^{3} son como se definieron para la anterior fórmula (I).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara tratando una imina de fórmula (III)
8
con una base,
y en el que la imina de fórmula (III) se prepara por reacción de una etanona de fórmula (V) con una sal de N-aminopiridazinio de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{0} a R^{3} son como se definieron en la reivindicación 1, y X^{-} es un contraión.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, que comprenden oxidar en condiciones convencionales el compuesto de fórmula (II) que es
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
o una correspondiente sal o solvato de la misma.
4. Un compuesto de fórmula (II) que es 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3,3a-dihidro-pirazolo[1,5-b]piridazina, o una sal o solvato de la misma.
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una imina de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{-} es un contraión, o una sal o solvato de la misma.
6. Un compuesto de fórmula (V) que es 1-(4-etoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona o una sal o solvato de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
13
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
ATE325115T1 (de) 2002-08-19 2006-06-15 Glaxo Group Ltd Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0229808D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
US7145762B2 (en) * 2003-02-11 2006-12-05 Taser International, Inc. Systems and methods for immobilizing using plural energy stores
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
DE102006040754B3 (de) * 2006-08-31 2008-03-27 Knorr-Bremse Systeme für Nutzfahrzeuge GmbH Scheibenbremse, insbesondere für ein Nutzfahrzeug

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58134094A (ja) 1982-02-02 1983-08-10 Mitsubishi Paper Mills Ltd ３―ホルミル―ピラゾロ〔１，５―ｂ〕ピリダジン類
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
KR920702621A (ko) 1989-06-13 1992-10-06 스튜어트 알. 슈터 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JPH05508153A (ja) 1990-06-12 1993-11-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ５―リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介される疾患の阻害
GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CN1186492A (zh) * 1995-04-04 1998-07-01 葛兰素集团有限公司 咪唑并[1,2－α]吡啶衍生物
US6136839A (en) 1995-06-12 2000-10-24 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
WO1996041645A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
ES2231757T3 (es) * 1997-09-05 2005-05-16 Glaxo Group Limited Composiciones farmaceutica que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina.
ATE261444T1 (de) * 1999-02-27 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
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