KR20130086532A - 3-치환-4-플루오로피롤리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

3-치환-4-플루오로피롤리딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20130086532A
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 의약품의 제조 중간체가 될 수 있는 syn-3-(N-치환-아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 광학 활성체의 저렴하고 공업적으로 유리한 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를, 친핵적인 불소화제와 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 이용하여 불소화하는 공정을 포함하는, syn-1-보호-4-플루오로-3-(N-치환-N-니트로벤젠술포닐)피롤리딘 유도체 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00037

(식 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타냄)

Description

3-치환-4-플루오로피롤리딘 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED-4-FLUOROPYRROLIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 안전하고 강력한 항균 작용을 나타낼 뿐만 아니라, 종래의 항균제가 효력을 나타내기 어려운 내성균에 대해서도 유효한 7-(3-(N-치환-아미노메틸)-4-플루오로피롤리디닐)퀴놀론카르복실산 유도체의 제조에 유용한 중간체인 3-(N-치환-아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘의 광학 활성체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1 및 2에는 내성균에 우수한 항균 활성을 나타내고, 안전성이 높은 항균제로서, 10-(3-시클로프로필아미노메틸-4-치환-1-피롤리디닐)피리도벤즈옥사진카르복실산 유도체, 7-(3-시클로프로필아미노메틸-4-치환-1-피롤리디닐)퀴놀론카르복실산 유도체가 개시되어 있다.
특허문헌 1 및 2에는 유용한 중간체인 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 제조 방법이 기재되어 있으며, 그의 합성 경로는 N-메톡시메틸-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민을 출발 원료로 하고, 3-아지드메틸-4-히드록시피롤리딘의 불소화를 거쳐서, (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 합성에 이를 때까지 9 공정을 필요로 한다.
특허문헌 3 및 4에는 또한 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 개량 합성법에 대하여 개시되어 있다.
특허문헌 3에 기재된 방법은 3-브로모메틸-4-히드록시피롤리딘 유도체에 불소화제를 반응시켜, 3-브로모메틸-4-플루오로피롤리딘 유도체로 유도한 후, 시클로프로필아미노기를 도입하는 제조 방법이다. 그러나, 특허문헌 3에 기재된 방법에서는 모든 중간체가 유상물이며, 정제가 용이하지 않았다.
특허문헌 4에는 비대칭 수소화를 이용한 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 합성법이 기재되어 있다. 특허문헌 4에서는, 불소기의 도입은 1-보호-3-(N-보호-N-시클로프로필)아미노메틸-4-히드록시피롤리딘 유도체를 퍼플루오로-1-옥탄술포닐플루오라이드를 이용하여 행하고 있다. 이 때, 시클로프로필아미노기의 보호기로서, 벤질기 등의 아르알킬기, 벤질옥시카르보닐기 등의 아르알콕시카르보닐기, 또는 tert-부틸옥시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기를 이용하고 있다.
즉, 특허문헌 4에는, syn-3-(N-치환-아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘의 합성법으로서, 하기 반응식 1에 나타내는 1-보호-3-(N-보호-N-시클로프로필)아미노메틸-4-히드록시피롤리딘 유도체의 불소화가 개시되어 있다.
Figure pct00001
상기 화학식 (1) 및 (2) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, PG2는 아르알킬기, 아르알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐기 또는 아실기를 나타낸다.
그러나, 아미노알코올로부터 플루오로아민을 제조하는 방법에 대해서는, 아미노기를 1회 보호한 후, 히드록실기를 불소화하고, 아미노기의 보호기를 탈보호하는 방법과, 아미노기 비보호인 채로 히드록실기를 직접적으로 불소화하는 방법으로 분류된다.
아미노기를 1회 보호한 후, 히드록실기를 불소화하고, 아미노기를 탈보호하는 방법에 대해서는, 아미노기를 tert-부틸옥시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기로 보호하여, 불소화 반응을 행하고 있는 예가 있다(특허문헌 5, 비특허문헌 1, 2). 또한, 비특허문헌 6에는, 아미노기를 2-니트로벤젠술포닐기로 보호한 N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노알코올 유도체의 불소화가 개시되어 있다.
아미노알코올을 아미노기 비보호인 채로 히드록실기의 불소화를 행하는 선행 기술로서는, 불화수소-피리딘 착체를 이용하는 방법(비특허문헌 3), 4불화황 유도체를 이용하는 방법(특허문헌 6), 4불화황과 액체 불화수소를 이용하는 방법(비특허문헌 4, 5)이 보고되어 있다.
비특허문헌 3의 방법은, 수율은 비교적 양호하지만, 반응 완결에 수일을 요한다는 문제가 있다. 또한, 특허문헌 6에서는 4불화황 유도체인 DAST를 이용하여, N-벤질-N-(2-히드록시에틸)아민 유도체를 N-벤질-N-(2-플루오로에틸)아민 유도체로 변환하고 있지만, 그의 수율은 17 ％로 낮은 것이다.
비특허문헌 4, 5에서는, 4불화황을 액체 불화수소 중 -78 ℃에서 반응시켜 불소화 아민을 얻는 방법이지만, 불소화 위치의 전위가 일어난다. 즉, 3-히드록시피페리딘을 이용한 경우, 위치 이성체인 4-플루오로피페리딘이 생성되기 때문에, 목적물인 3-플루오로피페리딘의 수율이 저하된다.
국제 공개 제2003/078439호 국제 공개 제2005/026147호 일본 특허 공개 제2005-239617호 공보 국제 공개 제2007/102567호 국제 공개 제2005/075426호 국제 공개 제2006/13048호
Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, (2000), 43(10), 1047-1058. Tetrahedron Letters, (1996), 37(43), 7743-7744. J.Chem.Res., 246, 1983. Journal of Organic Chemistry, (1979), 44(5), 771-777. Journal of Organic Chemistry, (1975), 40(25), 3808-3809. Tetrahedron Letters, (2005), 46, 4865-4869.
본 발명자들이 syn-3-(N-치환-아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 광학 활성체의 합성에 대하여 검토를 진행한 바, 종래법에 의한 불소화 조건에서는 목적으로 하는 불소화체[예를 들면, 반응식 1에서 화학식 (2)로 표시되는 화합물] 이외에, 하기 화학식 (4)로 표시되는 3,4-탈리체 (4) 또는 하기 화학식 (5)로 표시되는 4,5-탈리체 (5)가 부생하고, 목적으로 하는 불소화체 (2)의 생성량이 감소된다는 것이 판명되었다.
또한, 3,4-탈리체 (4) 또는 4,5-탈리체 (5)는 목적으로 하는 불소화체와의 분리가 곤란하고, 정제 조작의 증가에 의해 목적으로 하는 불소화체의 수율이 저하된다는 것이 판명되었다. 따라서, 본 발명은, 3,4-탈리체 (4) 또는 4,5-탈리체 (5)의 생성을 억제한 공업적으로 유리한 syn-3-(N-치환-아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 광학 활성체의 합성법을 새롭게 제공하는 것을 과제로 한다.
Figure pct00002
화학식 (4) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
Figure pct00003
화학식 (5) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, PG2는 아르알킬기, 아르알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐기 또는 아실기를 나타낸다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, syn-3-(N-치환-아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 광학 활성체의 신규 합성법의 공정 연구를 거듭하였다.
그 결과, N-치환-아미노기 상의 보호기[화학식 (1)에서의 PG2]로서 니트로벤젠술포닐기를 이용한 경우에는, 기타 보호기를 이용한 경우에 생성된 3,4-탈리체 (4)가 생성되지 않는 것을 발견하였다. 또한, 반응 온도 또는 용매량을 조정함으로써, 4,5-탈리체 (5)에 대해서도 그의 생성을 억제할 수 있다는 것을 발견하였다.
즉, anti-1-보호-3-(N-치환-N-니트로벤젠술포닐아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘 광학 활성체를 퍼플루오로알칸술포닐플루오라이드 등의 불소화제를 이용하여 불소화함으로써, 고수율이며 고순도의 syn-1-보호-3-(N-치환-N-니트로벤젠술포닐아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 유도체 광학 활성체가 얻어진다는 것을 발견하였다.
또한, 얻어진 syn-1-보호-3-(N-치환-N-니트로벤젠술포닐아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 광학활성 유도체와 티올 화합물을 반응시킴으로써, syn-1-보호-3-(N-치환-아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 광학 활성체를 저렴하고 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하의 발명을 함유한다.
1. (공정 1) 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를, 친핵적인 불소화제와 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 이용하여 불소화하는 공정을 포함하는, 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염의 제조 방법.
Figure pct00004
[화학식 (6) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타냄]
Figure pct00005
[화학식 (7) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타냄]
2. 공정 1 및 공정 2를 포함하는, 화학식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염의 제조 방법:
(공정 1) 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를, 친핵적인 불소화제와 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 이용하여 불소화하는 공정
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염의 아미노기 상의 보호기를 티올 화합물 및 염기를 이용하여 탈보호하는 공정.
Figure pct00006
[화학식 (6) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타냄]
Figure pct00007
[화학식 (7) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타냄]
Figure pct00008
[화학식 (8) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타냄]
3. 공정 1에서 친핵적인 불소화제로서 퍼플루오로알칸술포닐플루오라이드를 이용하는 것을 특징으로 하는, 상기 항 1 또는 2에 기재된 제조 방법.
4. 퍼플루오로알칸술포닐플루오라이드가 노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드인 것을 특징으로 하는, 상기 항 3에 기재된 제조 방법.
5. 공정 1에서 반응 온도를 10 ℃ 이하로 하는 것을 특징으로 하는, 상기 항 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
6. 공정 1에서 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체에 대하여 용매를 15 내지 25배량 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 항 1 내지 5 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
7. 공정 1에서 유기 염기로서 테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔을 이용하는 것을 특징으로 하는, 상기 항 1 내지 6 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
8. 공정 2에서 티올 화합물이 티오글리콜산, C1 내지 C24의 알킬티올 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올인, 상기 항 2 내지 7 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
9. 공정 2에서 염기가 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 탄산염 또는 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기인, 상기 항 2 내지 8 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
10. 공정 2에서 티올 화합물이 티오글리콜산 또는 C1 내지 C24의 알킬티올이고, 염기가 알칼리 금속의 수산화물인, 상기 항 8 또는 9에 기재된 제조 방법.
11. C1 내지 C24의 알킬티올이 1-도데칸티올이고, 알칼리 금속의 수산화물이 수산화리튬인, 상기 항 10에 기재된 제조 방법.
12. 공정 2에서 반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 이용하는 것을 특징으로 하는, 상기 항 8 내지 11 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
13. 공정 2에서 반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 이용하는 것을 특징으로 하는, 상기 항 12에 기재된 제조 방법.
14. 공정 2에서 티올 화합물이 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올이고, 염기가 알칼리 금속의 탄산염인, 상기 항 8 또는 9에 기재된 제조 방법.
15. 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올이 4-tert-부틸벤젠티올이고, 알칼리 금속의 탄산염이 탄산칼륨 또는 탄산세슘인, 상기 항 14에 기재된 제조 방법.
16. 공정 2에서 반응 용매로서 저급 알코올, 에테르계 용매 또는 니트릴계 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하는 것을 특징으로 하는, 상기 항 14 또는 15에 기재된 제조 방법.
17. 반응 용매로서 저급 알코올과 에테르계 용매의 혼합 용매를 이용하는, 상기 항 16에 기재된 제조 방법.
18. 저급 알코올이 에탄올 또는 2-프로판올이고, 에테르계 용매가 테트라히드로푸란인 것을 특징으로 하는, 상기 항 17에 기재된 제조 방법.
본 발명에 따르면, 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체의 불소화 반응에서 3,4-탈리체 (4)를 부생하지 않고, 4,5-탈리체 (5)의 부생도 억제한 불소화 반응이 가능해진다. 이에 따라, 고수율이며 고순도의 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체의 니트로벤젠술포닐기를 탈보호함으로써, 화학식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를 저렴하게 대량으로 제조할 수 있다. 즉, 본 발명은 의약품 제조 중간체로서 유용한 고품질의 syn-3-(N-치환-아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 광학 활성체, 또는 이들의 염의 저렴하고 공업적으로 유리한 제조 방법을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 이하의 공정 1을 포함하는, 하기 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
(공정 1) 하기 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를, 친핵적인 불소화제와 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 이용하여 불소화하는 공정.
Figure pct00009
상기 화학식 (6) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타낸다.
Figure pct00010
상기 화학식 (7) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 이하의 공정 1 및 공정 2를 포함하는, 하기 화학식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
(공정 1) 상기 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를, 친핵적인 불소화제와 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 이용하여 불소화하는 공정
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 상기 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염의 아미노기 상의 보호기를 티올 화합물 및 염기를 이용하여 탈보호하는 공정.
Figure pct00011
상기 화학식 (8) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타낸다.
상기 화학식 (6) 내지 (8)에서 「아미노기의 보호기」란, 아미노기의 보호기로서 통상 알려져 있는 보호기이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 벤질기 또는 p-메톡시벤질기 등의 아르알킬기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, 이소프로필옥시카르보닐기, 부틸옥시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기 또는 tert-부틸옥시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아르알콕시카르보닐기, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 1-(에톡시)에틸기 또는 메톡시이소프로필기 등의 1-(알콕시)알킬기, 또는 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 벤조일기 또는 메틸벤조일기 등의 아실기 등을 들 수 있다.
그 중에서도, 특히 아르알콕시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐기가 바람직하고, 아르알콕시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 tert-부틸옥시카르보닐기가 보다 바람직하고, 아르알콕시카르보닐기가 더욱 바람직하고, 벤질옥시카르보닐기가 특히 바람직하다.
상기 화학식 (6) 내지 (8)에서 「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기」란, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1 내지 C6의 알콕시기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴옥시기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐기, C1 내지 C6의 알콕시카르보닐기, C1 내지 C6의 알킬티오기, 아미노기, 1 또는 2 치환된 C1 내지 C6의 알킬아미노기, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 C4 내지 C9의 환상 아미노기, 포르밀아미노기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있을 수도 있는 아릴술포닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기를 의미한다.
상기 화학식 (6) 내지 (8)에서 「치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기」란, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1 내지 C6의 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴옥시기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐기, C1 내지 C6의 알콕시카르보닐기, C1 내지 C6의 알킬티오기, 아미노기, 1 또는 2 치환된 C1 내지 C6의 알킬아미노기, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 C4 내지 C9의 환상 아미노기, 포르밀아미노기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있을 수도 있는 아릴술포닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 의미한다.
「C3 내지 C8의 시클로알킬기」로서는, 예를 들면 시클로알킬환을 갖는 알킬기를 의미하고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 시클로프로필기가 바람직하다.
상기「치환되어 있을 수도 있는 아릴옥시기」란, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C6의 알콕시기 및 C1 내지 C6의 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 아릴옥시기를 의미한다.
상기「아릴옥시기」로서는, 예를 들면 페녹시기 또는 나프틸옥시기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬카르보닐기」로서는, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기 또는 이소발레릴기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알콕시카르보닐기」로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 「1 또는 2 치환된 C1 내지 C6의 알킬아미노기」란, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1 내지 C6의 알콕시기, C1 내지 C6의 알킬티오기, 아미노기, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 C4 내지 C9의 환상 아미노기, 포르밀아미노기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있을 수도 있는 아릴술포닐아미노기 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬아미노기를 의미한다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬아미노기」로서는, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, n-부틸아미노기, sec-부틸아미노기, n-펜틸아미노기 또는 n-헥실아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「C4 내지 C9의 환상 아미노기」란, 환 내에 1 이상의 질소 원자를 함유하고, 또한 환 내에 산소 원자, 황 원자가 존재하고 있을 수도 있는 환상 아미노기를 의미한다. C4 내지 C9의 환상 아미노기로서는, 예를 들면 아지리딜기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 모르폴릴기, 옥사졸릴기, 아자비시클로헵틸기 또는 아자비시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬카르보닐아미노기」로서는, 예를 들면 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기 또는 부티릴아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알콕시카르보닐아미노기」로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 또는 헥실옥시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬술포닐아미노기」로서는, 예를 들면 메틸술포닐아미노기 또는 에틸술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「치환되어 있을 수도 있는 아릴술포닐아미노기」란, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C6의 알콕시기 및 C1 내지 C6의 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 아릴술포닐아미노기를 의미한다.
상기 「아릴술포닐아미노기」로서는, 예를 들면 페닐술포닐아미노기, 4-메틸페닐술포닐아미노기 또는 나프틸술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬기」란, 직쇄 또는 분지된 저급 알킬기를 의미한다. C1 내지 C6의 알킬기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로판-1-일기, tert-부틸기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 부틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 에틸기 또는 tert-부틸기가 바람직하다.
상기 「C1 내지 C6의 알콕시기」로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 부톡시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬티오기」로서는, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 또는 이소프로필티오기 등을 들 수 있다.
화학식 (6) 및 (7)에서 Ns기란 니트로벤젠술포닐기이며, 예를 들면 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 들 수 있다. 본 발명에서는, 화학식 (6)에서 N-치환-아미노기 상의 보호기를 Ns기로 보호함으로써, 3,4-탈리체 (4)를 부생하지 않고, 4,5-탈리체 (5)의 부생도 억제한 불소화 반응이 가능하다.
본 발명의 제조 방법을 반응식 2에 나타낸다.
Figure pct00012
반응식 2 중, 화학식 (6) 내지 (8)에서의 PG1, R1은 상술한 것과 동일한 의미이다.
I. 공정 1
공정 1은 상기 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를, 친핵적인 불소화제와 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 이용하여 불소화함으로써, 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체의 수산기를 불소기로 변환하여, 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체 또는 이들의 염을 얻는 공정이다.
상기 「친핵적인 불소화제」로서는, 친핵적인 불소화제이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 퍼플루오로알칸술포닐플루오라이드, 술퍼트리플루오라이드 유도체, 플루오로알킬아민 유도체, 2,2-디플루오로-1,3-디메틸이미다졸리딘(DFI) 또는 술푸릴플루오라이드를 들 수 있다. 이들 중에서도, 퍼플루오로알칸술포닐플루오라이드가 바람직하다.
상기 퍼플루오로알칸술포닐플루오라이드로서는, 예를 들면 트리플루오로메탄술포닐플루오라이드, 노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드, 트리데카플루오로헥산-1-술포닐플루오라이드, 헵타데카플루오로옥탄-1-술포닐플루오라이드 또는 트리코사플루오로도데칸-1-술포닐플루오라이드 등을 들 수 있다.
이들 중에서도, 노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드, 트리데카플루오로헥산-1-술포닐플루오라이드 또는 헵타데카플루오로옥탄-1-술포닐플루오라이드가 바람직하고, 노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드가 보다 바람직하다. 또한, 퍼플루오로알칸술포닐플루오라이드는 비교적 저렴하게 입수 가능하기 때문에, 기타 불소화제에 비해 즐겨 이용된다.
상기 술퍼트리플루오라이드 유도체로서는, 예를 들면 (디메틸아미노) 술퍼트리플루오라이드(메틸 DAST), (디에틸아미노) 술퍼트리플루오라이드(DAST), 모르폴리노 술퍼트리플루오라이드(모르포(Morpho)-DAST) 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노 술퍼트리플루오라이드(데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)) 등을 들 수 있다.
상기 플루오로알킬아민 유도체로서는, 예를 들면 야로벤코(Yarovenko) 시약(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸디에틸아민), 이시카와 시약(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필디에틸아민), 1,1,2,2,-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민(TFEDMA) 또는 N,N-디에틸-α,α-디플루오로-3-메틸벤질아민(DFMBA) 등을 들 수 있다.
불소화제의 양으로서는, 화학식 (6)으로 표시되는 화합물에 대하여 통상 1 내지 5 당량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 내지 2 당량이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.6 당량을 사용할 수 있다.
상기 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기로서는, 예를 들면 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리미딘, 1-메틸이미다졸 또는 3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-온 등의 아미딘 구조를 갖는 염기 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG) 또는 구아니디노포스파젠 등의 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 들 수 있다. 이들 중에서도 DBU, DBN 또는 TMG가 바람직하고, DBU가 보다 바람직하다.
공정 1에서 사용하는 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기의 양은, 화학식 (6)으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 5 당량으로 하는 것이 바람직하고, 1 내지 2 당량으로 하는 것이 보다 바람직하고, 1 내지 1.6 당량으로 하는 것이 더욱 바람직하다.
공정 1에서 반응 온도는 -78 ℃ 내지 60 ℃의 범위로 하는 것이 바람직하고, 25 ℃ 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 10 ℃ 이하로 하는 것이 더욱 바람직하다. 반응 온도를 낮춤으로써, 화학식 (9)로 표시되는 4,5-탈리체의 생성을 억제할 수 있다.
또한, 공정 1에서 반응 시간은 반응 온도 및 시약량에 따라 적절하게 조정할 수 있다.
공정 1에서 이용하는 반응 용매는 해당 반응 조건하에 안정적이고, 불활성이며 반응을 방해하지 않는 반응 용매이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄 등의 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 1,2-디메톡시에탄(DME), 테트라히드로푸란(THF), 디이소프로필에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디글라임, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르류, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 또는 아세트산부틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴류 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 1,1,1,3,3-펜타플루오로부탄 등의 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있다.
이들 용매를 반응의 발생 용이함에 따라 적절하게 선택하고, 단일 또는 혼합하여 이용한다. 또한, 경우에 따라서는 적당한 탈수제나 건조제를 이용하여 비수용매로서 이용한다. 공정 1에서는 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄(DME) 또는 디클로로메탄이 바람직하고, 톨루엔이 보다 바람직하다.
공정 1에서 사용하는 용매의 양은, 화학식 (6)에 대하여 용매를 5 내지 45배량으로 하는 것이 바람직하고, 10 내지 30배량으로 하는 것이 보다 바람직하고, 15 내지 25배량으로 하는 것이 특히 바람직하다. 사용하는 용매량을 늘림으로써, 하기 화학식 (9)로 표시되는 4,5-탈리체 (9)의 생성을 억제할 수 있다. 용매를 과잉량 이용하면 불소화 반응이 진행되기 어려워지기 때문에, 적절한 용매량을 이용하는 것이 바람직하다.
Figure pct00013
상기 화학식 (9) 중, PG1 및 R1은 상술한 것과 동일한 의미이다.
본 명세서 중에 표시되는 「배량」이란, 반응에 이용하는 화합물의 중량(g)에 대하여 이용한 용매의 용적(mL)을 의미하며, 이하의 식으로부터 산출하고 있다.
배량(v/w)=(용매의 용적)(mL)/(반응에 이용하는 화합물)(g)
공정 1의 반응 종료 후, 목적에 따라 통상의 분리 수단(예를 들면, 추출, 재결정 또는 크로마토그래피 등)을 이용함으로써, 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체 또는 이들의 염을 정제하고, 단리할 수 있다.
II. 공정 2
공정 2는, 공정 1에서 얻어진 상기 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염의 아미노기 상의 보호기인 Ns기를 티올 화합물 및 염기를 이용하여 탈보호하여, 하기 화학식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염을 얻는 공정이다.
공정 2에서는 탈보호 시약으로서 티올 화합물을 이용한다. 티올 화합물로서는, 예를 들면 티오글리콜산, C1 내지 C24의 알킬티올, 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올 또는 치환되어 있을 수도 있는 아르알킬티올을 들 수 있다.
C1 내지 C24의 알킬티올로서는, 예를 들면 에탄티올, 1-부탄티올, 1-헥산티올, 1-도데칸티올, 1-테트라데칸티올, 2-메틸-1-트리데칸티올, 1-이코산티올, 또는 1-테트라코산티올, 2-프로판티올, 2-부탄티올, 3-펜탄티올, 2-데칸티올, 3-데칸티올, 4-데칸티올, 5-데칸티올, 2-헥사데칸티올, 5-헥사데칸티올 또는 8-옥타데칸티올 등을 들 수 있다.
치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올이란, 수소, 할로겐 원자, C1 내지 C12의 알킬기, 카르복실기, C1 내지 C6의 알콕시기, C1 내지 C6의 알킬아미노기 및 트리알킬실릴기 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수도 있는 벤젠티올을 의미한다.
상기 「C1 내지 C12의 알킬기」란, 직쇄 또는 분지된 저급 알킬기를 의미한다. C1 내지 C12의 알킬기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로판-1-일기, tert-부틸기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 2-에틸부틸기, 4-메틸펜틸기, 헵틸기, 1-메틸헥실기, 옥틸기, 데실기, 운데실기 또는 도데실기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, tert-부틸기 또는 도데실기가 바람직하고, tert-부틸기가 보다 바람직하다.
상기 「C1 내지 C6의 알콕시기」로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 부톡시기, 및 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬아미노기」로서는, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, n-부틸아미노기, sec-부틸아미노기, n-펜틸아미노기 또는 n-헥실아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「트리알킬실릴기」란, 동일하거나 상이한 3개의 알킬기로 치환된 실릴기이다. 트리알킬실릴기로서는, 예를 들면 트리메틸실릴기 또는 tert-부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수도 있는 벤젠티올로서는, 예를 들면 벤젠티올, 도데실벤젠티올, 4-tert-부틸벤젠티올, 2-메틸-5-tert-부틸벤젠티올, 2-머캅토벤조산, 4-머캅토벤조산 또는 4-트리메틸실릴벤젠티올 등을 들 수 있다.
치환되어 있을 수도 있는 아르알킬티올이란, 환 위에 수소, 할로겐 원자, C1 내지 C12의 알킬기, 카르복실기, C1 내지 C6의 알콕시기, C1 내지 C6의 알킬아미노기 및 트리알킬실릴기 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬티올을 의미한다.
상기 「C1 내지 C12의 알킬기」란, 직쇄 또는 분지된 저급 알킬기를 의미한다. C1 내지 C12의 알킬기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로판-1-일기, tert-부틸기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 2-에틸부틸기, 4-메틸펜틸기, 헵틸기, 1-메틸헥실기, 옥틸기, 데실기, 운데실기 또는 도데실기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알콕시기」로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 부톡시기, 및 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬아미노기」로서는, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, n-부틸아미노기, sec-부틸아미노기, n-펜틸아미노기 또는 n-헥실아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「트리알킬실릴기」란, 동일하거나 상이한 3개의 알킬기로 치환된 실릴기이다. 트리알킬실릴기로서는, 예를 들면 트리메틸실릴기 또는 tert-부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수도 있는 아르알킬티올로서는, 예를 들면 4-n-헵틸페닐메탄티올, 4-트리메틸실릴페닐메탄티올 또는 벤질티올 등을 들 수 있다.
이들 중에서도, 티오글리콜산, 1-도데칸티올 또는 2-데칸티올 등의 C1 내지 C12의 알킬티올, 벤젠티올, 도데실벤젠티올, 4-tert-부틸벤젠티올 또는 2-메틸-5-tert-부틸벤젠티올 등의 C1 내지 C12의 알킬기로 치환된 벤젠티올 또는 2-머캅토벤조산 또는 4-머캅토벤조산 등의 카르복실기로 치환된 벤젠티올이 바람직하다.
또한, 티오글리콜산, C1 내지 C12의 알킬티올, 벤젠티올 또는 C1 내지 C12의 알킬기로 치환된 벤젠티올이 바람직하고, C1 내지 C12의 알킬티올 또는 C1 내지 C12의 알킬기로 치환된 벤젠티올이 더욱 바람직하고, 1-도데칸티올 또는 4-tert-부틸벤젠티올이 특히 바람직하다.
티올 화합물의 사용량으로서는, 화학식 (7)로 표시되는 화합물에 대하여 통상 1 내지 5 당량이 바람직하고, 1 내지 3 당량이 보다 바람직하고, 1 내지 2 당량이 더욱 바람직하다.
공정 2에서 염기로서는, 유기 염기 또는 무기 염기 중 어떠한 염기를 사용할 수도 있다. 무기 염기를 이용한 경우, 유기 염기를 사용한 경우에 비해 사용한 무기 염기와 화학식 (8)로 표시되는 화합물과의 분리가 용이하기 때문에, 무기 염기의 사용이 바람직하다.
유기 염기로서는, 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기가 바람직하다. 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기로서는, 예를 들면 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리미딘, 1-메틸이미다졸 또는 3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘 등의 아미딘 구조를 갖는 염기, 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG) 또는 구아니디노포스파젠 등의 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 들 수 있다. 이 중에서도, DBU, DBN 또는 TMG가 바람직하고, DBU가 보다 바람직하다.
상기 무기 염기로서는, 예를 들면 금속의 수산화물, 금속의 탄산염 또는 금속의 탄산수소염을 들 수 있다. 금속의 수산화물, 금속의 탄산염 또는 금속의 탄산수소염 중, 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 탄산염 또는 알칼리 금속의 탄산수소염이 바람직하고, 알칼리 금속의 수산화물 또는 알칼리 금속의 탄산염이 보다 바람직하다.
금속의 수산화물로서는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘, 수산화베릴륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨 또는 수산화알루미늄 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 알칼리 금속의 수산화물인 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐 또는 수산화세슘이 바람직하고, 수산화리튬이 보다 바람직하다.
금속의 탄산염으로서는, 예를 들면 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬 또는 탄산바륨을 들 수 있다. 이들 중에서도, 알칼리 금속의 탄산염인 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산루비듐 또는 탄산리튬이 바람직하고, 탄산세슘 또는 탄산칼륨이 보다 바람직하고, 탄산칼륨이 더욱 바람직하다.
금속의 탄산수소염으로서는, 예를 들면 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소루비듐, 탄산수소세슘, 탄산수소베릴륨, 탄산수소마그네슘, 탄산수소칼슘, 탄산수소스트론튬 또는 탄산수소바륨을 들 수 있다. 이들 중에서도 알칼리 금속의 탄산수소염인 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소루비듐 또는 탄산수소세슘이 바람직하다.
공정 2에서 티올 화합물로서, 티오글리콜산 또는 C1 내지 C24의 알킬티올을 이용하는 경우에는, 염기로서 알칼리 금속의 수산화물을 조합하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 조합으로서는, 티올 화합물로서 티오글리콜산 또는 C1 내지 C24의 알킬티올을 이용하는 경우에는, 염기로서 수산화리튬을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 1-도데칸티올과 알칼리 금속의 수산화물의 조합이 더욱 바람직하고, 1-도데칸티올과 수산화리튬의 조합이 특히 바람직하다.
한편, 티올 화합물로서, 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올을 이용한 경우에는, 염기로서 알칼리 금속의 탄산염을 조합하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 조합으로서는, 벤젠티올로서 4-tert-부틸벤젠티올을 이용한 경우에는, 염기로서 알칼리 금속의 탄산염을 이용하는 것이 바람직하고, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이 보다 바람직하다. 또한, 4-tert-부틸벤젠티올과 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 조합이 더욱 바람직하다.
공정 2에서 사용하는 반응 용매는 해당 반응 조건하에서 안정적이고, 불활성이며 반응을 방해하지 않는 반응 용매이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 물, 저급 알코올, 에테르계 용매, 에스테르계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매 또는 술폭시드계 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 반응의 발생 용이함에 따라 적절하게 선택하고, 단일 또는 혼합하여 이용된다.
저급 알코올이란, 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 직쇄의 지방족 알코올을 나타낸다. 저급 알코올로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올 등을 들 수 있다.
에테르계 용매로서는, 예를 들면 1,2-디메톡시에탄(DME), 테트라히드로푸란(THF), 디이소프로필에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디글라임 또는 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매를 들 수 있다.
에스테르계 용매로서는, 예를 들면 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 또는 아세트산부틸 등을 들 수 있다.
니트릴계 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등을 들 수 있다.
아미드계 용매로서는, 예를 들면 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다.
술폭시드계 용매로서는, 예를 들면 디메틸술폭시드 또는 술포란 등을 들 수 있다.
공정 2에서 사용하는 염기가 알칼리 금속의 수산화물인 경우에는, 사용하는 반응 용매는 저급 알코올, 술폭시드계 용매 또는 아미드계 용매가 바람직하다. 특히, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매가 보다 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드가 더욱 바람직하다.
공정 2에서 사용하는 염기가 알칼리 금속의 탄산염인 경우에는, 저급 알코올, 에테르계 용매 또는 니트릴계 용매, 또는 이들의 혼합 용매의 사용이 바람직하다. 저급 알코올, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합 용매가 보다 바람직하고, 저급 알코올 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합 용매가 더욱 바람직하고, 물, 2-프로판올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로푸란과 물, 2-프로판올 또는 에탄올의 혼합 용매가 특히 바람직하고, 에탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매, 또는 2-프로판올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매가 가장 바람직하다.
또한, 공정 2에서 사용하는 염기가 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기염인 경우에는, 니트릴계 용매의 이용이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
공정 2에서 사용하는 용매의 양은, 화학식 (7)로 표시되는 화합물에 대하여 용매를 1 내지 20배량으로 하는 것이 바람직하고, 2 내지 8배량으로 하는 것이 보다 바람직하다.
공정 2의 반응 개시시, 화학식 (7)로 표시되는 화합물의 용해성이 낮고, 교반할 수 없게 된다는 문제가 발생하는 경우가 있지만, 적절한 용매를 이용함으로써 회피 가능하다.
공정 2에서 반응 온도는 -78 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위로 하는 것이 바람직하고, 10 내지 80 ℃로 하는 것이 보다 바람직하고, 10 내지 60 ℃로 하는 것이 더욱 바람직하고, 20 내지 60 ℃로 하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 공정 2에서 반응 시간은 반응 온도 및 시약량에 따라 적절하게 조정할 수 있다.
공정 2에서 반응 종료 후, 목적에 따라 통상의 분리 수단(예를 들면, 추출, 재결정 또는 크로마토그래피 등)을 이용함으로써 정제하여, 화학식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를 단리할 수 있다.
III. 보호기의 제거
화학식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체는 보호기(PG1)를 적절하게 제거하여, 하기 화학식 (10)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체 또는 이들의 염으로 변환할 수 있다. 이들 보호기의 제거는 문헌에 기재된 방법을 적절하게 채용하여 행할 수 있다(문헌 [Green, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991, p 309-348.]).
Figure pct00014
상기 화학식 (10) 중, R1은 상술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
III-1. 보호기가 아르알콕시카르보닐기 또는 아르알킬기인 경우
예를 들면, 보호기(PG1)가 벤질옥시카르보닐기 등의 아르알콕시카르보닐기, 또는 벤질기 또는 p-메톡시벤질기 등의 아르알킬기는 수소원 존재하에 접촉 수소 첨가에 의해 제거할 수 있다.
이용하는 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 카본, 팔라듐 알루미나, 팔라듐 블랙 또는 산화 팔라듐 등의 팔라듐 촉매를 들 수 있다. 그 중에서도, 팔라듐 카본이 바람직하다.
수소원으로서는, 예를 들면 수소, 포름산/트리에틸아민계, 포름산/α-페네틸아민계, 포름산/트리페닐아민계 또는 2-프로판올 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 수소가 바람직하다.
반응의 수소압은 통상 상압 내지 100 atm이 바람직하고, 상압 내지 10 atm이 보다 바람직하고, 상압이 더욱 바람직하다.
반응은 통상 용매를 이용하는 것이 바람직하다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, tert-부틸알코올, 에틸렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜 등의 알코올류, 물, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디글라임 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산 등의 탄화수소류, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중에서도 알코올류가 바람직하고, 에탄올이 보다 바람직하다.
반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 사용하는 용매의 비점의 범위가 바람직하고, 실온 내지 사용하는 용매의 비점의 범위가 보다 바람직하다.
또한, 생성물의 분해 방지를 위해, 황산, 염산, 인산, 과염소산 또는 트리플루오로아세트산 등의 산류, 또는 암모니아, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 염기를 가할 수 있다. 산의 첨가가 바람직하고, 염산이 보다 바람직하다.
III-2. 보호기가 아르알콕시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐기인 경우
또한, 예를 들면 보호기(PG1)가 벤질옥시카르보닐기 등의 아르알콕시카르보닐기, 또는 tert-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기는 유기산 또는 무기산에 의해 제거가 가능하다.
사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 브롬화수소트리플루오로메탄술폰산 또는 요오드화수소 등의 무기산, 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 그 중에서도, 염산이 바람직하다.
반응은 통상 용매를 이용하는 것이 바람직하다. 용매로서는, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세토니트릴, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 술포란, 메틸에틸케톤, 테트라히드로피란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 술포란, 메틸에틸케톤 또는 테트라히드로피란 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 그 중에서도 물이 바람직하다.
반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 사용하는 용매의 비점의 범위가 바람직하고, 실온 내지 사용하는 용매의 비점의 범위가 보다 바람직하다.
[실시예]
이어서, 본 발명을 실시예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
또한, 참고예 1 내지 4에서 원료로서 사용되고 있는 (3S,4R)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염과, 비교예 1에서 원료로서 사용되고 있는 (3S,4R)-3-(N-시클로프로필-N-벤질아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질은 모두 국제 공개 제2007/102567호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
(참고예 1)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질
(3S,4R)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염 15.0 g(45.9 mmol)에 1,2-디메톡시에탄 120 mL 및 물 10.0 mL의 혼합액을 가하여 용해시키고, 39 내지 40 ℃에서 탄산수소나트륨 용액(탄산수소나트륨 9.64 g(0.115 mmol)을 물 140 mL에 용해시킨 것)을 가하여 교반하였다.
반응액에 41 내지 43 ℃에서 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 12.7 g의 1,2-디메톡시에탄 30.0 mL 용액을 적하하고, 41 내지 43 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 tert-부틸메틸에테르 150 mL를 가하여 추출하고, 유기층에 무수 황산마그네슘을 가하였다.
무수 황산마그네슘을 여과 분별하고, tert-부틸메틸에테르 50.0 mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 (3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 황색 오일로서 22.5 g 얻었다.
Figure pct00015
HPLC 상대 순도: 96.6 ％(RT: 4.74분), 칼럼: 이너트실(Inertsil) ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 20분; A액:B액=50:50(아이소크라틱), 측정 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
또한, A액은 인산을 HPLC용 증류수로 1000배로 희석하여 제조하였다(본 명세서에서 「A액」이란, 동일하게 제조한 인산 수용액을 의미함).
(참고예 2)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(4-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질
(3S,4R)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염 1.00 g(3.06 mmol)에 1,2-디메톡시에탄 8.00 mL를 가하여 현탁시키고, 탄산수소나트륨 용액(탄산수소나트륨 0.643 g을 물 10.0 mL에 용해시킨 것)을 가하여 교반하였다.
반응액에 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 0.848 g(3.83 mmol)의 1,2-디메톡시에탄 2.00 mL 용액을 적하하고, 40 내지 45 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 tert-부틸메틸에테르 10.0 mL를 가하여 추출하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘을 가하였다.
무수 황산마그네슘을 여과 분별하고, tert-부틸메틸에테르 5.00 mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[SiO2, n-헥산/아세트산에틸/아세톤=1/2/1(v/v)]로 정제하여, (3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(4-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 무색 오일로서 1.65 g 얻었다.
Figure pct00016
HPLC 상대 순도: 96.2 ％(RT: 4.77분), 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 20분; A액:B액=50:50(아이소크라틱), 측정 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
(참고예 3)
(3R,4R)-3-((N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질
(3S,4R)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염 1.00 g(3.06 mmol)에 테트라히드로푸란 10.0 mL를 가하여 현탁시키고, 탄산수소나트륨 용액(탄산수소나트륨 0.643 g을 물 10.0 mL에 용해시킨 것)을 가하여 교반하였다.
반응액에 2탄산디-tert-부틸 0.735 g을 적하하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 20.0 mL 및 포화식염수 20.0 mL를 가하여 추출하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘을 가하였다. 무수 황산마그네슘을 여과 분별하고, 아세트산에틸 10.0 mL로 세정하였다.
여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 (3R,4R)-3-((N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 무색 오일로서 1.21 g 얻었다.
Figure pct00017
HPLC 상대 순도: 98.1 ％(RT: 5.22분), 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 20분; A액:B액=60:40(아이소크라틱), 측정 파장: 210 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
(참고예 4)
(3R,4R)-3-((N-시클로프로필-N-에톡시카르보닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질
(3S,4R)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염 1.00 g(3.06 mmol)에 테트라히드로푸란 10.0 mL를 가하여 현탁시키고, 탄산수소나트륨 용액(탄산수소나트륨 0.643 g을 물 10.0 mL에 용해시킨 것)을 가하여 교반하였다.
반응액에 클로로포름산에틸 0.366 mL를 적하하고, 40 내지 43 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 10.0 mL를 가하여 추출하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘을 가하였다. 무수 황산마그네슘을 여과 분별하고, 아세트산에틸 5.0 mL로 세정하였다.
여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 (3R,4R)-3-((N-시클로프로필-N-에톡시카르보닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 무색 오일로서 1.06 g 얻었다.
Figure pct00018
HPLC 상대 순도: 98.6 ％(RT: 3.43분), 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 20분; A액:B액=60:40(아이소크라틱), 측정 파장: 210 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
(실시예 1)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(톨루엔, 10배량)에 용해시키고, 염기(DBU, 1.5 당량) 및 불소화제(노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드, 1.5 당량)를 순차 가하여, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
(실시예 2)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(4-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 기질로서, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하여 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
(비교예 1)
(3S,4R)-3-((N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 기질로서, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하여 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
(비교예 2)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 기질로서, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하여 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
(비교예 3)
(3R,4R)-3-((N-시클로프로필-N-에톡시카르보닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 기질로서, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하여 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1에서 HPLC(％)란, 기질, 목적물, 3,4-탈리체 및 4,5-탈리체의 면적 백분율(％)을 합계 100 ％로 하여 계산한 값이다.
각 성분의 면적 백분율(％)=(각 성분의 면적값)/(각 성분의 합계 면적값)×100
목적물의 단리 수율이 얻어진 것에 대해서는 비고란에 기재하였다. 또한, 사용한 HPLC의 측정 조건은 하기와 같다.
실시예 1 및 실시예 2의 HPLC 측정 조건
칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 20분; A액:B액=60:40(아이소크라틱), 측정 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
비교예 1의 HPLC 측정 조건
칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 5 mmol/L 옥탄술폰산나트륨 함유 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 40분; A액:B액=65:35(아이소크라틱), 측정 파장: 210 nm, 칼럼 온도: 40 ℃, 유량: 1.0 mL/분
비교예 2 및 비교예 3의 HPLC 측정 조건
칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 20분; A액:B액=60:40(아이소크라틱), 측정 파장: 210 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
Figure pct00019
표 1에 나타낸 바와 같이, N-치환-아미노기 상의 보호기[화학식 (1)에서의 PG2]로서 2-니트로벤젠술포닐기(실시예 1) 및 4-니트로벤젠술포닐기(실시예 2)를 이용한 경우, 4,5-탈리체는 소량 생성되지만, 3,4-탈리체의 생성은 전혀 관찰되지 않고 반응이 완결되었다.
한편, 벤질기(비교예 1)를 이용한 경우, 3,4-탈리체 및 4,5-탈리체가 각각 증가하였다. tert-부톡시카르보닐기(비교예 2) 및 에톡시카르보닐기(비교예 3)를 이용한 경우, 반응이 완결되지 않을 뿐만 아니라 4,5-탈리체 및 기타 불순물의 증가가 관찰되었다.
이들 결과로부터, N-치환-아미노기 상의 보호기[화학식 (1)에서의 PG2]로서 니트로벤젠술포닐기를 이용한 경우에는, 벤질기(비교예 1)를 이용한 경우에 생성되는 3,4-탈리체가 생성되지 않고, 기타 보호기를 이용한 경우에 비해 4,5-탈리체의 생성량도 적다는 것을 알 수 있었다. 즉, anti-1-보호-3-(N-치환-N-니트로벤젠술포닐아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘 광학 활성체를 불소화제를 이용하여 불소화함으로써, 고수율이며 고순도의 syn-1-보호-3-(N-치환-N-니트로벤젠술포닐아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 유도체 광학 활성체가 얻어진다는 것을 알 수 있었다.
이하, 표 2 내지 표 4에서 기질이란 (3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질, 목적물이란 (3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 말한다.
HPLC(％)란, 기질, 목적물 및 4,5-탈리체의 면적 백분율(％)을 합계 100 ％로서 계산한 값이다.
각 성분의 면적 백분율(％)=(각 성분의 면적값)/(각 성분의 합계 면적값)×100
또한, 사용한 HPLC 및 TLC의 측정 조건은 하기와 같다.
HPLC 조건
칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 20분; A액:B액=60:40(아이소크라틱), 측정 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
TLC 조건
실리카 겔 60, 아세트산에틸:n-헥산=2:1
(실시예 3 내지 7)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 표 2에 기재된 용매(10배량)에 용해시켰다. 표 2에 기재된 염기(1.5 당량)와 불소화제(노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드, 1.5 당량)를 순차 가하고, 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 4 내지 6)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 표 2에 기재된 용매(10배량)에 용해시켰다. 표 2에 기재된 염기(1.5 당량)와 불소화제(노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드, 1.5 당량)를 순차 가하고, 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정 또는 TLC에 의한 반응 모니터링을 행하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00020
표 2에 나타낸 바와 같이, 염기로서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(실시예 1), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(실시예 3) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(실시예 4)을 이용하여도 반응은 진행되었다. 한편, 디이소프로필에틸아민(비교예 4) 및 2,4,6-콜리딘(비교예 5)을 이용한 경우, 반응은 진행되지 않았다.
또한, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(비교예 6)을 이용한 경우, 반응이 완결되지 않을 뿐만 아니라 4,5-탈리체가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 이용한 경우(실시예 1)에 비해 현저히 증가하였다.
이들 결과로부터, 염기로서 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 이용하여 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를 불소화함으로써, 불소화 반응을 진행시킬 수 있음과 동시에, 불소화 반응을 완결시킬 수 있으며, 4,5-탈리체의 부생을 억제할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
용매로서, 톨루엔(실시예 1), 1,2-디메톡시에탄(실시예 5), 디클로로메탄(실시예 6) 및 아세트산이소프로필(실시예 7)을 이용한 경우에도 반응은 진행되었지만, 아세트산이소프로필(실시예 7)을 이용한 경우에는 반응이 완결되지 않았다. 또한, 톨루엔(실시예 1)을 이용한 경우, 실시예 5 내지 7에 비해 목적물의 수율이 높고, 4,5-탈리체의 부생량도 낮다는 것을 알 수 있었다.
이 결과로부터, 불소화 반응에 이용하는 용매는 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 또는 디클로로메탄이 바람직하고, 톨루엔이 보다 바람직하다는 것을 알 수 있었다.
(실시예 8 내지 11)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 표 3에 기재된 용매량의 톨루엔에 용해시켰다. 염기(DBU, 1.5 당량)와 불소화제(노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드, 1.5 당량)를 순차 가하고, 표 3에 기재된 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00021
표 3에 나타낸 바와 같이 반응 온도의 검토를 행한 결과, 25 ℃인 경우(실시예 1)에 비해 5 ℃인 경우(실시예 8)에 4,5-탈리체의 생성 억제가 관찰되었다. 이 결과로부터, 불소화 반응의 반응 온도를 10 ℃ 이하로 함으로써, 4,5-탈리체의 부생을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
또한, 용매량의 검토를 행한 결과, 10배량의 경우(실시예 8)에 비해 20배량(실시예 10), 40배량(실시예 11)으로 증가함에 따라, 4,5-탈리체의 생성 억제가 관찰되었다. 한편, 용매량을 5배량(실시예 9)으로 감소시킨 경우에는, 다소 탈리체의 생성 증가가 관찰되었다. 또한, 용매량이 40배량(실시예 11)인 경우, 20배량(실시예 10)인 경우에 비해 목적물의 수율이 저하되었다.
이 결과로부터, 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체의 불소화 반응에 있어서, 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체에 대하여 용매를 15 내지 25배량 사용함으로써 4,5-탈리체의 부생을 효과적으로 억제할 수 있음과 동시에, 고수율로 목적물이 얻어진다는 것을 알 수 있었다.
(실시예 12)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(톨루엔, 20배량)에 용해시켰다. 염기(DBU, 1.5 당량)를 가하여 5 ℃까지 냉각한 후, 불소화제(트리데카플루오로헥산-1-술포닐플루오라이드, 1.5 당량)를 가하여 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
(실시예 13)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(톨루엔, 20배량)에 용해시켰다. 염기(DBU, 1.5 당량)를 가하여 5 ℃까지 냉각한 후, 불소화제(헵타데카플루오로옥탄-1-술포닐플루오라이드, 1.5 당량)를 가하여 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
(비교예 7)
(3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(톨루엔, 20배량)에 용해시켰다. 염기(DBU, 1.5 당량)를 가하여 5 ℃까지 냉각한 후, 불소화제(p-톨루엔술포닐플루오라이드, 1.5 당량)를 가하여 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure pct00022
불소화제로서 트리데카플루오로헥산-1-술포닐플루오라이드(실시예 12) 및 헵타데카플루오로옥탄-1-술포닐플루오라이드(실시예 13)를 사용한 경우, 노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드를 이용한 경우(실시예 10)와 거의 동등한 결과를 제공하였다. 한편, 친핵적인 불소화제가 아닌 p-톨루엔술포닐플루오라이드(비교예 7)로는 반응이 진행되지 않았다.
이하, 표 5 내지 표 8에서 HPLC(％)란, 반응 종료시에서의 목적물((3S,4S)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질)의 면적 백분율(％)이다(용매 유래의 블랭크는 보정). 목적물의 단리 수율이 얻어진 것에 대해서는 비고란에 기재하였다. 또한, 사용한 HPLC 및 TLC의 조건은 하기와 같다.
HPLC 조건
칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 10분; A액:B액=82:18(아이소크라틱), 10 내지 30분; A액:B액=82:18→20:80(선형 구배), 측정 파장: 215 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
TLC 조건
실리카 겔 60, 아세트산에틸:n-헥산:아세톤=1:2:1
(실시예 14)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(N,N-디메틸포름아미드, 5배량)에 용해시켰다. 티올(티오글리콜산, 2 당량) 및 염기(수산화리튬 1수화물, 5 당량)를 가하여, 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고, 실온에서 수시간 정치하였다. 무수 황산나트륨을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여, 얻어진 농축물의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 15)
실시예 14와 동일한 방법으로 표 5에 기재된 용매(5배량)와 염기(5 당량)를 사용하여 반응을 행하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
(참고예 5 내지 6)
실시예 14와 동일한 방법으로 표 5에 기재된 용매(5배량)와 염기(5 당량)를 사용하여 반응을 행하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure pct00023
표 5에 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체의 아미노기 상의 보호기를 티올 화합물 및 염기를 이용하여 탈보호하는 반응에 있어서, 티올 화합물로서 티오글리콜산을 사용한 경우의 검토 결과를 정리하였다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 염기로서 수산화리튬 1수화물을 이용하여 DMF 중에서 반응을 행함으로써, 목적물을 얻을 수 있었다(실시예 14). 한편, 염기로서 수산화세슘 1수화물을 이용하여 DMF 중에서 반응을 행한 경우에는 부생성물(니트로기의 환원체)이 생성되었지만, 반응이 진행되었다(실시예 15). 또한, 용매로서 아세톤(참고예 5) 또는 아세토니트릴(참고예 6)을 이용한 경우에는, 반응은 진행되지 않았다.
이 결과로부터, 탈보호 반응에서 티올 화합물로서 티오글리콜산을 이용하는 경우, 염기로서 알칼리 금속의 수산화물을 이용하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있었다. 또한, 염기로서 알칼리 금속의 수산화물을 이용하는 경우, 용매는 아미드계 용매를 이용하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있었다.
(실시예 16)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(N,N-디메틸포름아미드, 5배량)에 용해시켰다. 티올(1-도데칸티올, 1.5 당량) 및 염기(수산화리튬 1수화물, 2당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 승온시켜 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 3 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 용액을 가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고, 실온에서 수시간 정치하였다. 무수 황산나트륨을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 얻어진 농축물의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 17 내지 18)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(아세토니트릴, 5배량)에 용해시켰다. 표 6에 기재된 티올(1.5 당량) 및 염기(탄산세슘, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 3 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 용액을 가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고, 실온에서 수시간 정치하였다. 무수 황산나트륨을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 얻어진 농축물의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 19)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(아세토니트릴, 5배량)에 용해시켰다. 티올(2-카르복시벤젠티올, 2.0 당량) 및 염기(탄산세슘, 5.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 승온시켜 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 가하고, 실온에서 정치하였다. 무수 황산나트륨을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 얻어진 농축물의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 20)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(아세토니트릴, 5배량)에 용해시켰다. 티올(4-카르복시벤젠티올, 2.0 당량) 및 염기(탄산세슘, 5.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 승온시켜 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure pct00024
표 6에 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체의 아미노기 상의 보호기를 티올 화합물 및 염기를 이용하여 탈보호하는 반응에 있어서, 다양한 티올 화합물을 사용한 경우의 검토 결과를 나타낸다.
표 6에 나타낸 바와 같이, 탈보호 반응에서 티올 화합물로서 1-도데칸티올을 사용한 경우(실시예 16), 티오글리콜산을 이용한 경우(실시예 14)에 비해 목적물의 수율은 저하되지만 반응은 진행되었다. 또한, 4-tert-부틸벤젠티올(실시예 17) 또는 벤젠티올(실시예 18)을 사용한 경우, 반응은 25 ℃에서 빠르게 진행되고, 순도가 높은 목적물을 제공하였다.
또한, 2-카르복시-벤젠티올(실시예 19) 또는 4-카르복시-벤젠티올(실시예 20)을 사용한 경우도 반응은 진행되었지만, 4-카르복시-벤젠티올을 사용한 경우에는 반응이 완결되지 않았다.
이들 결과로부터, 탈보호 반응에서 티올 화합물로서 티오글리콜산, C1 내지 C24의 알킬티올 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올을 이용하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있었다.
(실시예 21)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(아세토니트릴, 5배량)에 용해시켰다. 티올(1-도데칸티올, 1.5 당량) 및 염기(DBU, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 3 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 용액을 가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고, 실온에서 수시간 정치하였다. 무수 황산나트륨을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 얻어진 농축물의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
(실시예 22)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(아세토니트릴, 5배량)에 용해시켰다. 티올(1-도데칸티올, 1.5 당량) 및 염기(TMG, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 승온시켜 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 3 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 용액을 가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고, 실온에서 수시간 정치하였다. 무수 황산나트륨을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 얻어진 농축물의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
(실시예 23)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(아세토니트릴, 5배량)에 용해시켰다. 티올(1-도데칸티올, 1.5 당량) 및 염기(탄산세슘, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 승온시켜 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
(비교예 8)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(테트라히드로푸란, 5배량)에 용해시켰다. 티올(1-도데칸티올, 1.5 당량) 및 염기(리튬 tert-부톡시드, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure pct00025
표 7에 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체의 아미노기 상의 보호기를 티올 화합물 및 염기를 이용하여 탈보호하는 반응에 있어서, 티올 화합물로서 1-도데칸티올을 사용한 경우의 검토 결과를 정리하였다.
표 7에 나타낸 바와 같이, 염기로서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(실시예 21), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(실시예 22) 및 탄산세슘(실시예 23)을 이용하여도 반응은 진행되었다. 탄산세슘을 이용한 경우(실시예 23)에는, 반응은 완결되지 않았다.
한편, 리튬 tert-부톡시드를 이용한 경우(비교예 8)에는 복잡한 반응 혼합물이 되었다. 또한, 염기로서 수산화리튬 1수화물을 이용한 경우(실시예 16), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(실시예 21) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(실시예 22)을 이용한 경우에 비해 사용한 염기와 생성물의 분리가 용이하였다.
이들 결과로부터, 탈보호 반응에서 티올 화합물로서 C1 내지 C24의 알킬티올을 이용하는 경우에는, 염기로서 알칼리 금속의 수산화물을 이용하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있었다.
(실시예 24)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(아세토니트릴:물=12:1, 5배량)에 용해시켰다. 티올(4-tert-부틸벤젠티올, 1.5 당량) 및 염기(탄산세슘, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 승온시켜 50 ℃로 2시간 동안 교반하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
(실시예 25 내지 26)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 표 8에 기재된 용매(5배량)에 용해시켰다. 티올(4-tert-부틸벤젠티올, 1.5 당량) 및 염기(탄산세슘, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 3 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 용액을 가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고, 실온에서 수시간 정치하였다. 무수 황산나트륨을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 얻어진 농축물의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
(실시예 27 내지 30)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 표 8에 기재된 용매(5배량)에 용해시켰다. 티올(4-tert-부틸벤젠티올, 1.5 당량) 및 염기(탄산칼륨, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 승온시켜 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 3 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 용액을 가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고, 실온에서 수시간 정치하였다. 무수 황산나트륨을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 얻어진 농축물의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
(실시예 31)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(에탄올, 5배량)에 용해시켰다. 티올(4-tert-부틸벤젠티올, 1.5 당량) 및 염기(탄산칼륨, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 3 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 용액을 가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고, 실온에서 수시간 정치하였다. 무수 황산나트륨을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 얻어진 농축물의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
(실시예 32)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(테트라히드로푸란, 5배량)에 용해시켰다. 티올(4-tert-부틸벤젠티올, 1.5 당량) 및 염기(탄산칼륨, 2.0 당량)를 가하여 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
(실시예 33)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 용매(아세토니트릴, 5배량)에 용해시켰다. 티올(4-tert-부틸벤젠티올, 1.5 당량) 및 염기(탄산칼륨, 2.0 당량)를 가하여 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 승온시켜 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure pct00026
표 8에 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체의 아미노기 상의 보호기를 티올 화합물 및 염기를 이용하여 탈보호하는 반응에 있어서, 티올 화합물로서 4-tert-부틸벤젠티올을 사용한 경우의 검토 결과를 정리하였다.
표 8에 나타낸 바와 같이 염기로서 탄산세슘을 사용한 경우에는, 테트라히드로푸란(실시예 25) 또는 2-프로판올(실시예 26) 중에서도 반응이 완결되었다. 물 함유 아세토니트릴(실시예 24) 중에서는 반응이 완결되지 않았다.
염기로서 탄산칼륨을 사용한 경우에는, 저급 알코올(실시예 27, 31) 또는 저급 알코올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매를 이용한 경우(실시예 28 내지 30)에 반응이 완결되었다. 한편, 테트라히드로푸란(실시예 32) 또는 아세토니트릴(실시예 33) 중에서는 반응이 완결되지 않았다.
이들 결과로부터, 탈보호 반응에서 티올 화합물로서 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올을 이용하는 경우에는, 염기로서 알칼리 금속의 탄산염을 이용하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있었다. 또한, 염기로서 알칼리 금속의 탄산염을 이용하는 경우에는, 용매로서 저급 알코올 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있었다.
(실시예 34)
(3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질
참고예 1의 방법에 의해 합성한 조정제된 (3R,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질 15.1 g(30.6 mmol 상당)에 톨루엔 300 mL를 가하여 내온 45 내지 50 ℃에서 가열 용해시키고, 내온 20 내지 25 ℃에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 6.85 mL(45.9 mmol)를 가하여 내온 -20 내지 0 ℃로 냉각하였다. 내온 -20 내지 0 ℃에서 노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드 8.24 mL(45.9 mmol)를 가하고, 내온 -20 내지 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응액에 1 mol/L 염산 200 mL 및 톨루엔 100 mL를 가하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 1 mol/L 염산 100 mL 및 6 ％ 탄산수소나트륨 200 mL로 순차 세정하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘을 가하고, 수시간 정치하였다. 무수 황산마그네슘을 여과 분별하고, 톨루엔 50.0 mL로 세정하였다.
여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축 후에 테트라히드로푸란 40.0 mL를 가하여 재차 감압 농축하여, (3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 황색 오일로서 14.7 g 얻었다.
Figure pct00027
HPLC 상대 순도: 88.4 ％(유지 시간: 8.69분), 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 20분; A액:B액=60:40(아이소크라틱), 측정 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
(실시예 35)
(3S,4S)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염
실시예 34의 방법에 의해 합성한 (3R,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질 14.7 g(30.6 mmol 상당)을 테트라히드로푸란 40.0 mL에 용해시키고, 에탄올 40.0 mL, 탄산칼륨 8.46 g(61.2 mmol) 및 4-tert-부틸벤젠티올 7.92 mL(45.9 mmol)을 순차 가하여 내온 45 내지 55 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응액에 3 mol/L 염산 100 mL 및 n-헥산 20.0 mL를 가하고, 수층을 분취하였다. 유기층을 1 mol/L 염산 50.0 mL로 추출하고, 수층을 합일하고, n-헥산 50.0 mL로 세정하였다. 수층에 5 mol/L 수산화나트륨 용액 100 mL를 가하여 염기성으로 하고, tert-부틸메틸에테르 300 mL로 추출하였다.
유기층에 무수 황산마그네슘을 가하고, 수시간 정치하였다. 무수 황산마그네슘을 여과 분별하고, tert-부틸메틸에테르 50.0 mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하였다. 잔류물 8.09 g(전량)을 tert-부틸메틸에테르 40.5 mL에 용해시키고, 실온에서 5 ％ 염화수소/메탄올 20.2 mL를 가한 후, 가열하고, 내온 35 내지 45 ℃에서 디이소프로필에테르 40.5 mL를 가하였다.
결정 정석 후, 정석 부근의 온도에서 30분간 교반하였다. 디이소프로필에테르 40.5 mL를 가하고, 1시간 동안 교반한 후 냉각하고, 내온 1 내지 10 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 석출 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르 40.5 mL로 세정하였다. 40 ℃에서 감압 건조하여, 백색 분말의 (3S,4S)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염을 6.58 g(3 공정 수율 65 ％)으로 얻었다.
융점(열판법): 161.7 내지 162.9 ℃(분해).
Figure pct00028
HPLC 상대 순도: 93.8 ％(유지 시간: 10.78분), 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.6 mm×150 mm, 프리 칼럼: 이너트실 ODS-3, 4.0 mm×10 mm, 이동상: 묽게 한 인산(1→1000)(A액), 아세토니트릴(B액), 0 내지 10분; A액:B액=82:18(아이소크라틱), 10 내지 30분; A액:B액=82:18→20:80(선형 구배), 측정 파장: 210 nm, 칼럼 온도: 30 ℃, 유량: 1.0 mL/분
(참고예 8)
(3S,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질
(3R,4S)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염 4.00 g(12.2 mmol)에 1,2-디메톡시에탄 32 mL에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액(탄산수소나트륨 2.57 g(30.6 mmol)을 물 40 mL로 용해시킨 것)을 가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다.
혼합물에 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 3.39 g(15.3 mmol)의 1,2-디메톡시에탄 8 mL 용액을 적하하고, 그 후 35 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 tert-부틸메틸에테르 40 mL를 가하여 교반하고, 정치 후 유기층을 분취하였다.
유기층에 무수 황산마그네슘을 가하였다. 무수 황산마그네슘을 여과 분별하고, tert-부틸메틸에테르 20 mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 (3S,4S)-3-[N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸]-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 황색 오일로서 6.25 g(정량적) 얻었다.
Figure pct00029
HPLC 상대 순도: 94.0 ％(RT: 11.5분), 칼럼: CERI L-칼럼2 ODS2, 4.6 mm×250 mm(3 ㎛), 프리 칼럼: CERI L-칼럼2 ODS, 4.0 mm×10 mm(3 ㎛), 이동상: 아세토니트릴(C액), pH 6.9의 인산 완충액(D액), 0 내지 40분; C액:D액=50:50→80:20(선형 구배), 측정 파장: 210 nm, 칼럼 온도: 40 ℃, 유량: 0.75 mL/분.
(실시예 36)
(3S,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질
참고예 8의 방법에 의해 합성한 조정제된 (3S,4S)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질 6.25 g(12.2 mmol 상당)에 톨루엔 120 mL를 가하고, 내온 50 ℃로 가열 용해시킨 후, 내온 20 내지 25 ℃로 냉각하였다. 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 2.75 mL(18.4 mmol)를 가하고, 내온 -16 ℃로 냉각하였다. 내온 -16 내지 -10 ℃에서 노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드 3.23 mL(18.4 mmol)를 적하하고, 그 후 내온 -10 내지 4 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응액에 1 mol/L 염산 80 mL 및 톨루엔 40 mL를 가하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 1 mol/L 염산 40 mL 및 6 ％ 탄산수소나트륨 80 mL로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무수 황산마그네슘을 여과 분별하고, 잔사를 톨루엔 20 mL로 세정하였다.
여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하여 (3S,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질을 황색 오일로서 6.05 g(정량적) 얻었다.
Figure pct00030
HPLC 상대 순도: 88.4 ％(RT: 17.9분), 칼럼: CERI L-칼럼2 ODS2, 4.6 mm×250 mm(3 ㎛), 프리 칼럼: CERI L-칼럼2 ODS, 4.0 mm×10 mm(3 ㎛), 이동상: 아세토니트릴(C액), pH 6.9의 인산 완충액(D액), 0 내지 40분; C액:D액=50:50→80:20(선형 구배), 측정 파장: 210 nm, 칼럼 온도: 40 ℃, 유량: 0.75 mL/분.
(실시예 37)
(3R,4R)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염
실시예 36의 방법에 의해 합성한 조정제된 (3S,4R)-3-(N-시클로프로필-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질 6.05 g(12.2 mmol 상당)을 테트라히드로푸란 16 mL에 용해시키고, 에탄올 16 mL 및 탄산칼륨 3.38 g(24.2 mmol)을 첨가하였다.
혼합물에 4-tert-부틸벤젠티올 3.17 mL(18.4 mmol)을 내온 30 ℃ 부근에서 적하하고, 그 후 내온 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 3 mol/L 염산 40 mL 및 n-헥산 8 mL를 가한 후, 수층을 분취하였다.
유기층을 1 mol/L 염산 20 mL로 추출하고, 수층을 합일한 후, n-헥산 20 mL로 세정하였다. 수층에 5 mol/L 수산화나트륨 용액 40 mL를 가하여 염기성으로 하고, tert-부틸메틸에테르 120 mL로 추출하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 무수 황산마그네슘을 여과 분별하고, 잔사를 tert-부틸메틸에테르 2 mL로 세정하였다.
여과액과 세정액을 합일하고, 감압 농축하였다. 잔류물(3.58 g)을 tert-부틸메틸에테르 20 mL에 용해시키고, 내온 24 내지 28 ℃에서 5 ％ 염화수소/메탄올 11.2 mL를 가한 후, 가열하여 내온 40 ℃로 하였다. 혼합물에 내온 40 ℃ 부근에서 디이소프로필에테르 20 mL를 가하고, 결정 정석 후, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다.
혼합물에 디이소프로필에테르 20 mL를 가하고, 40 ℃ 부근에서 1시간 동안 교반한 후, 서서히 내온 10 ℃까지 냉각하였다. 석출 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르 20 mL로 세정하였다. 40 ℃에서 감압 건조하여, 백색 분말의 (3R,4R)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염을 3.23 g(3 공정 수율 80 ％, (3R,4S)-3-(시클로프로필아미노메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질염산염으로부터의 산출) 얻었다.
융점(열판법): 160.8 내지 162.4 ℃(분해)
Figure pct00031
HPLC 상대 순도: 94.7 ％(RT: 9.7분), 칼럼: CERI L-칼럼2 ODS2, 4.6 mm×250 mm(3 ㎛), 프리 칼럼: CERI L-칼럼2 ODS, 4.0 mm×10 mm(3 ㎛), 이동상: 아세토니트릴(A액), pH 6.9의 인산 완충액(B액), 0 내지 40분; A액:B액=50:50→80:20(선형 구배), 측정 파장: 210 nm, 칼럼 온도: 40 ℃, 유량: 0.75 mL/분.
본 발명을 특정한 양태를 이용하여 상세히 설명했지만, 본 발명의 의도와 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경 및 변형이 가능하다는 것은 당업자에게 있어서 분명하다. 또한, 본 출원은 2010년 5월 31일자로 출원된 일본 특허 출원(일본 특허 출원 제2010-123889호)에 기초하고 있으며, 그의 전체가 인용에 의해 원용된다.
본 발명은 의약품의 제조 중간체가 될 수 있는 syn-3-(N-치환 아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘 광학 활성체 또는 이들의 염을 저렴하고 공업적으로 유리하게 제조하는 방법이다. 본 발명에 의해 안전하고 강력한 항균 작용을 나타내며, 종래의 항균제가 효력을 나타내기 어려운 내성균에 대해서도 유효한 7-(3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리디닐)퀴놀론카르복실산 유도체를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있어 유용하다.

Claims (18)

  1. (공정 1) 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를, 친핵적인 불소화제와 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 이용하여 불소화하는 공정을 포함하는, 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염의 제조 방법.
    Figure pct00032

    [화학식 (6) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타냄]
    Figure pct00033

    [화학식 (7) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타냄]
  2. 공정 1 및 공정 2를 포함하는, 화학식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염의 제조 방법:
    (공정 1) 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체를, 친핵적인 불소화제와 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기를 이용하여 불소화하는 공정
    (공정 2) 공정 1에서 얻어진 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체, 또는 이들의 염의 아미노기 상의 보호기를 티올 화합물 및 염기를 이용하여 탈보호하는 공정.
    Figure pct00034

    [화학식 (6) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타냄]
    Figure pct00035

    [화학식 (7) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기 또는 4-니트로벤젠술포닐기를 나타냄]
    Figure pct00036

    [화학식 (8) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타냄]
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 1에서 친핵적인 불소화제로서 퍼플루오로알칸술포닐플루오라이드를 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 퍼플루오로알칸술포닐플루오라이드가 노나플루오로부탄-1-술포닐플루오라이드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 1에서 반응 온도를 10 ℃ 이하로 하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 1에서 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 거울상 이성체에 대하여 용매를 15 내지 25배량 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 1에서 유기 염기로서 테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔을 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 2에서 티올 화합물이 티오글리콜산, C1 내지 C24의 알킬티올 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올인 제조 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 2에서 염기가 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 탄산염 또는 아미딘 또는 구아니딘 구조를 갖는 유기 염기인 제조 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 공정 2에서 티올 화합물이 티오글리콜산 또는 C1 내지 C24의 알킬티올이고, 염기가 알칼리 금속의 수산화물인 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, C1 내지 C24의 알킬티올이 1-도데칸티올이고, 알칼리 금속의 수산화물이 수산화리튬인 제조 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 2에서 반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 공정 2에서 반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제8항 또는 제9항에 있어서, 공정 2에서 티올 화합물이 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올이고, 염기가 알칼리 금속의 탄산염인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 치환되어 있을 수도 있는 벤젠티올이 4-tert-부틸벤젠티올이고, 알칼리 금속의 탄산염이 탄산칼륨 또는 탄산세슘인 제조 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 공정 2에서 반응 용매로서 저급 알코올, 에테르계 용매 또는 니트릴계 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 반응 용매로서 저급 알코올과 에테르계 용매의 혼합 용매를 이용하는 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 저급 알코올이 에탄올 또는 2-프로판올이고, 에테르계 용매가 테트라히드로푸란인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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