CN103038212A - 3-取代-4-氟吡咯烷衍生物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

提供价格便宜且工业上有利的可用作药物制造中间体的旋光性syn-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的制造方法。本发明涉及syn-1-保护-4-氟-3-(N-取代-N-硝基苯磺酰基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，或它们的盐的制造方法，其包含使用亲核氟化剂和具有脒或胍结构的有机碱将通式(6)所示的化合物(式中，PG1表示氨基的保护基团，R1表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基)或其对映异构体氟化的步骤。[化1]

Description

3-取代-4-氟吡咯烷衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的旋光体的新型制造方法，该3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷是用于制备不仅安全、显示出强效的抗菌活性，而且对常规抗菌剂难以生效的抗药细菌(resistant bacteria)也有效的7-(3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物的中间体。
背景技术
专利文献1和2公开了作为抗菌剂的10-(3-环丙基氨基甲基-4-取代1-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3-环丙基氨基甲基-4-取代1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物，其对抗药细菌显示出优异的抗菌活性并且具有高度安全性。
专利文献1和2中公开了作为有用中间体的(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的制备方法，但其合成路径从作为起始物质的N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺，经由3-叠氮甲基-4-羟基吡咯烷的氟化，直至(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成，需要九个步骤。
专利文献3 和4也公开了制备(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的改良方法。
专利文献3中公开的方法是使氟化剂与3-溴甲基-4-羟基吡咯烷衍生物反应，而形成3-溴甲基-4-氟吡咯烷衍生物，然后引入环丙基氨基的合成方法。然而，在该专利文献3记载的方法中，所有中间体都为油状物，难以纯化。
在专利文献4中，公开了使用了不对称氢化的(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成方法。在专利文献4中，氟基的引入使用全氟-1-辛烷磺酰氟在1-保护-3-(N-保护-N-环丙基)氨基甲基-4-羟基吡咯烷衍生物上进行。此时，使用芳烷基如苄基、芳氧基羰基如苄基氧基羰基，或烷氧基羰基如叔丁基氧基羰基作为环丙基氨基的保护基团。
即，在专利文献4中，作为syn-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的合成方法，表示了在下述方案1中所示的1-保护-3-(N-保护-N-环丙基)氨基甲基-4-羟基吡咯烷衍生物的氟化。
[化1]
Figure 95303DEST_PATH_IMAGE001
在通式(1)和(2)中，PG1表示氨基的保护基团，PG2 表示芳烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基或酰基。
同时，对于由氨基醇制造氟胺的方法，可以分类为在一旦将氨基保护后，将羟基氟化并使氨基的保护基团去保护的方法，和在氨基无保护的状态下直接将羟基氟化的方法。
作为在一旦将氨基保护后、将羟基氟化并使氨基去保护的方法，有用烷氧基羰基如叔丁基氧基羰基保护氨基来实施氟化反应的例子(专利文献5和非专利文献1和2)。另外，非专利文献6公开了用2-硝基苯磺酰基保护了氨基的N-(2-硝基苯磺酰基)氨基醇衍生物的氟化。
作为在氨基醇的氨基无保护的状态下进行羟基的氟化的现有技术，报道了使用氟化氢-吡啶络合物的方法 (非专利文献3)，使用四氟化硫衍生物的方法 (专利文献6)，和使用四氟化硫和液体氟化氢的方法(非专利文献4和5)。
在非专利文献3的方法中，收率是较为满意的，然而，存在需要数天来完成反应的问题。另外，在专利文献6中，使用作为四氟化硫衍生物的DAST将N-苄基-N-(2-羟基乙基)胺衍生物转换为N-苄基-N-(2-氟乙基)胺衍生物，然而其收率是低的，为17%。
非专利文献4和5中，通过在-78℃下使四氟化硫在液态氟化氢中反应来得到氟化胺，然而，产生氟化位置的重排。即，当使用3-羟基哌啶时，由于形成作为位置异构体的4-氟哌啶，因此作为目的化合物的3-氟哌啶的收率减少。
现有技术
专利文献
[专利文献1] WO2003/078439
[专利文献2] WO2005/026147
[专利文献3] 日本特开2005/239617号公报
[专利文献4] WO2007/102567
[专利文献5] WO2005/075426
[专利文献6] WO2006/13048
非专利文献
[非专利文献1] Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals，(2000)，43(10)，1047-1058，
[非专利文献2] Tetrahedron Letters，(1996)，37(43)，7743-7744，
[非专利文献3] J. Chem.Res.，246，1983，
[非专利文献4] Journal of Organic Chemistry，(1979)，44(5)，771-777，
[非专利文献5] Journal of Organic Chemistry，(1975)，40(25)，3808-3809，
[非专利文献6] Tetrahedron Letters，(2005)，46，4865-4869。
发明内容
本发明人等对于旋光性的syn-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的合成进行了研究，结果发现在使用了现有方法的氟化条件下，除了目的氟化化合物[例如方案1中由式(2)表示的化合物]以外，还形成了作为副产物的下述通式 (4)所示的3,4-消去化合物 (4)或下述通式 (5)所示的4,5-消去化合物 (5)，因此目的氟化化合物(2)的产量减少。
另外，发现3,4-消去化合物 (4)或4,5-消去化合物 (5)难以与目的氟化化合物分离，并且由于纯化操作增加，目的氟化化合物的收率降低。因此，本发明的目的在于提供新的旋光性的syn-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的合成方法，其在工业上是有利的，可以抑制3,4-消去化合物 (4)或4,5-消去化合物(5)的形成。
[化2]
Figure 74760DEST_PATH_IMAGE002
在通式 (4)中，PG1表示氨基的保护基团。
[化3]
Figure 854497DEST_PATH_IMAGE003
在通式 (5)中，PG1 表示氨基的保护基团，且PG2 表示芳烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基或酰基。
为了解决上述问题，本发明人等对旋光性的syn-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的新合成方法的工艺进行了大量研究。
作为结果，本发明人等发现当使用硝基苯磺酰基作为N-取代氨基上的保护基团[在通式 (1)中为PG2]时，在使用其他保护基团时形成的3,4-消去化合物 (4)不形成。另外，发现通过调整反应温度或溶剂量，4,5-消去化合物 (5)的形成也可以被抑制。
即，本发明人等发现通过使用例如全氟链烷磺酰氟的氟化剂将旋光性的anti-1-保护-3-(N-取代-N-硝基苯磺酰基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷氟化，可以以高的收率得到高纯度旋光性的syn-1-保护-3-(N-取代-N-硝基苯磺酰基氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物。
进一步地，通过使得到的旋光性的syn-1-保护-3-(N-取代-N-硝基苯磺酰基氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物与硫醇化合物反应，发现了价格便宜且工业上有利地用于制造旋光性的syn-1-保护-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的方法，从而完成本发明。
即，本发明包括下述发明。
1. 通式 (7)所示的化合物或其对映异构体、或它们的盐的制造方法，其包含步骤1：
(步骤1) 使用亲核氟化剂和具有脒或胍结构的有机碱将通式 (6)所示的化合物或其对映异构体氟化的处理、
[化4]
Figure 249707DEST_PATH_IMAGE004
[其中，在通式 (6)中，PG1 表示氨基的保护基团，R1表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns 表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基]，
[化5]
[其中，在通式 (7)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基]。
2. 通式 (8)所示的化合物或其对映异构体、或它们的盐的制造方法，其包含步骤1和步骤2：
(步骤1) 使用亲核氟化剂和具有脒或胍结构的有机碱将通式 (6)所示的化合物或其对映异构体氟化的处理；和
(步骤2) 使用硫醇化合物和碱将步骤1中得到的通式 (7)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的氨基上的保护基团去保护的处理，
[化6]
[其中，在通式 (6)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns 表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基]，
[化7]
Figure 527476DEST_PATH_IMAGE005
[其中，在通式 (7)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns 表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基]，
[化8]
Figure 726376DEST_PATH_IMAGE007
[其中在通式 (8)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基]。
3. 上述1或2中所述的制造方法，其中，在步骤1中，将全氟链烷磺酰氟用作亲核氟化剂。
4. 上述3所述的制造方法，其中，全氟链烷磺酰氟是九氟丁烷-1-磺酰氟。
5. 上述1～4中任一项所述的制造方法，其中，在步骤1中，反应温度为10℃以下。
6. 上述1～5中任一项所述的制造方法，其中，在步骤1中，溶剂的用量为通式 (6)所示的化合物或其对映异构体的15～25倍量。
7. 上述1～6中任一项所述的制造方法，其中，在步骤1中，将四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯用作有机碱。
8. 上述2～7中任一项所述的制造方法，其中，在步骤2中，硫醇化合物是巯基醋酸、C1～C24烷基硫醇或可被取代的苯硫醇。
9. 上述2～8中任一项所述的制造方法，其中，在步骤2中，碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐，或具有脒或胍结构的有机碱。
10. 上述8或9所述的制造方法，其中，在步骤2中，硫醇化合物是巯基醋酸或C1～C24烷基硫醇，且碱是碱金属氢氧化物。
11. 上述10所述的制造方法，其中C1～C24烷基硫醇是1-十二烷硫醇，且碱金属氢氧化物是氢氧化锂。
12. 上述8～11中任一项所述的制造方法，其中，在步骤2中，使用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂。
13. 上述12所述的制造方法，其中，在步骤2中，使用N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂。
14. 上述8或9所述的制造方法，其中，在步骤2中，硫醇化合物是可被取代的苯硫醇，且碱是碱金属碳酸盐。
15. 上述14所述的制造方法，其中，可被取代的苯硫醇是4-叔丁基苯硫醇，且碱金属碳酸盐是碳酸钾或碳酸铯。
16. 上述14或15所述的制造方法，其中，在步骤2中，使用低级醇、醚溶剂、腈溶剂、或它们的混合溶剂作为反应溶剂。
17. 上述16所述的制造方法，其中，使用低级醇和醚溶剂的混合溶剂作为反应溶剂。
18. 上述17所述的制造方法，其中，低级醇是乙醇或2-丙醇，且醚溶剂是四氢呋喃。
根据本发明，在通式 (6)所示的化合物或其对映异构体的氟化反应中，可以在没有形成作为副产物的3,4-消去化合物 (4)且还可抑制作为副产物的4,5-消去化合物 (5)的形成的情况下实施氟化反应。作为结果，以高收率制备高纯度的通式 (7)所示的化合物或其对映异构体是可能的。进一步地，通过将通式 (7)所示的化合物或其对映异构体的硝基苯磺酰基去保护，可以以低的成本大量制造通式 (8) 所示的化合物或其对映异构体。即，本发明可以提供工业上有利的、以低的成本制备用作药品制造中间体的高品质的旋光性的syn-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或它们的盐的方法。
具体实施方式
以下，具体说明本发明。
本发明提供下述通式 (7)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制造方法，其包括下述步骤1。
(步骤1) 使用亲核氟化剂和具有脒或胍结构的有机碱将通式 (6)所示的化合物或其对映异构体氟化的处理
[化9]
Figure 395255DEST_PATH_IMAGE008
在通式 (6)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基，或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns 表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基。
[化10]
Figure 201668DEST_PATH_IMAGE009
在通式 (7)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基，或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns 表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基。
另外，本发明提供下述通式(8)所示的化合物或其对映异构体，或它们的盐的制造方法，其包括下述步骤1和步骤2。
(步骤1) 使用亲核氟化剂和具有脒或胍结构的有机碱将通式 (6)所示的化合物或其对映异构体氟化的处理；
(步骤2) 使用硫醇化合物和碱将步骤1中得到的通式 (7)所示的化合物或其对映异构体，或它们的盐的氨基上的保护基团去保护的处理，
[化11]
Figure 955997DEST_PATH_IMAGE007
在通式 (8)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基，或可被取代的C3～C8环烷基。
在通式(6)～(8)中，所述“氨基的保护基团”没有特别限制，只要该保护基团是通常作为氨基的保护基团已知的基团即可，可以包括例如芳烷基如苄基和对甲氧基苄基，烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳烷氧基羰基如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对硝基苄氧基羰基，1-(烷氧基)烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、1-(乙氧基)乙基或甲氧基异丙基，酰基如乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基或甲基苯甲酰基等。
其中，特别优选芳烷氧基羰基或烷氧基羰基，更优选芳烷氧基羰基、甲氧基羰基，乙氧基羰基或叔丁基氧基羰基，进而更优选芳烷氧基羰基，特别优选苄氧基羰基。
在通式(6)～(8)中，所述“可被取代的C1～C6烷基”指可以具有1至5个取代基的C1～C6烷基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1～C6烷氧基、C3～C8 环烷基，可以被取代的芳氧基、C1～C6烷基羰基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷硫基、氨基、单-或二-取代C1～C6烷基氨基、可包括1～3个杂原子的C4～C9环状氨基、甲酰基氨基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷氧基羰基氨基、C1～C6烷基磺酰基氨基和可以被取代的芳基磺酰基氨基。
在通式(6)～(8)中，“可以被取代的C3～C8环烷基”是指可以具有1至5个取代基的C3～C8环烷基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1～C6烷氧基、可以被取代的芳氧基、C1～C6烷基羰基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷硫基、氨基、单-或二-取代C1～C6烷基氨基、可包括1-3个杂原子的C4～C9环状氨基、甲酰基氨基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷氧基羰基氨基、C1～C6烷基磺酰基氨基和可以被取代的芳基磺酰基氨基。
所述“C3～C8 环烷基” 指例如具有环烷基环的烷基，可以包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。其中优选是环丙基。
所述 “可被取代的芳氧基” 是指可具有1～5个选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6 烷氧基和C1～C6烷硫基中的取代基的芳氧基。
所述“芳氧基” 的例子包括苯氧基、萘氧基等。
所述 “C1～C6烷基羰基” 的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基等。
所述 “C1～C6 烷氧基羰基”的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
所述 “单或二取代 C1～C6烷基氨基”是指可具有1至2个取代基的C1～C6烷基氨基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氨基、可包括1-3个杂原子的C4～C9环状氨基、甲酰氨基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基磺酰基氨基、可以被取代的芳基磺酰基氨基等。
所述 “C1～C6烷基氨基”的例子包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基等。
所述 “C4～C9 环状氨基” 是指在环内含有1个以上的氮原子且环内还具有氧原子或硫原子的环状氨基。所述C4～C9 环状氨基的例子包括吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噁唑基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基等。
所述 “C1～C6烷基羰基氨基” 的例子包括乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基等。
所述“C1～C6 烷氧基羰基氨基” 的例子包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、己氧基羰基氨基等。
所述 “C1～C6烷基磺酰基氨基”的例子包括甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基等。
所述“可被取代的芳基磺酰基氨基”是指可具有1～5个选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6 烷氧基和C1～C6烷硫基中的取代基的芳基磺酰基氨基。
所述“芳基磺酰基氨基”的例子包括苯基磺酰基氨基、4-甲基苯基磺酰基氨基、萘基磺酰基氨基等。
所述“C1～C6烷基”是指直链或支链低级烷基。所述 C1～C6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙-1-基、叔丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基、己基等。其中，优选是乙基或叔丁基。
所述 “C1～C6 烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、己氧基等。
所述 “C1～C6烷硫基”的例子包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基等。
通式(6)和(7)中的Ns基是硝基苯磺酰基，包括例如2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基。在本发明中，通过在通式 (6)中用Ns基保护N-取代氨基上的保护基团，可以在没有形成作为副产物的3,4-消去化合物 (4)且还可抑制作为副产物的4,5-消去化合物 (5)的形成的情况下实施氟化反应。
本发明的制造方法示于方案2中。
[化12]
Figure 755326DEST_PATH_IMAGE010
方案2中，式(6)～(8)中的PG1和R1具有与上述相同的含义。
I. 步骤1
步骤1是使用亲核氟化剂和具有脒或胍结构的有机碱将通式 (6)所示的化合物或其对映异构体氟化，由此通过将通式 (6)所示的化合物或其对映异构体的羟基转化为氟基来得到通式 (7)所示的化合物或其对映异构体，或它们的盐的步骤。
所述“亲核氟化剂”只要是亲核氟化剂就没有特别限制，包括例如全氟链烷磺酰氟、三氟化硫衍生物、氟烷基胺衍生物，2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷 (DFI)或硫酰氟。其中，优选是全氟链烷磺酰氟。
所述全氟链烷磺酰氟的例子包括三氟甲烷磺酰氟，九氟丁烷-1-磺酰氟，十三氟己烷-1-磺酰氟，十七氟辛烷-1-磺酰氟，二十三氟十二烷-1-磺酰氟等。
其中，优选是九氟丁烷-1-磺酰氟、十三氟己烷-1-磺酰氟或十七氟辛烷-1-磺酰氟，更优选是九氟丁烷-1-磺酰氟。另外，由于能够以较低的成本获得，所述全氟链烷磺酰氟与其它氟化剂相比优选使用。
所述三氟化硫衍生物的例子包括(二甲基氨基)三氟化硫 (甲基 DAST)，(二乙基氨基)三氟化硫 (DAST)，吗啉基三氟化硫 (Morpho-DAST)，双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (Deoxo-Fluor)等。
所述氟烷基胺衍生物的例子包括Yarovenko试剂(2-氯-1,1,2-三氟乙基二乙基胺)，Ishikawa试剂 (1,1,2,3,3,3-六氟丙基二乙基胺)，1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺 (TFEDMA)，N,N-二乙基-α,α-二氟-3-甲基苄基胺 (DFMBA)等。
作为氟化剂的量，典型地，相对于通式 (6)所示的化合物优选使用1～5 当量，更优选使用1～2 当量，进而更优选使用1～1.6 当量。
所述具有脒或胍结构的有机碱的例子包括具有脒结构的碱，如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)、嘧啶、1-甲基咪唑或3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮、或具有胍结构的有机碱如1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)或胍基膦腈（guanidino phosphazene）。其中，优选是DBU，DBN或TMG，更优选是DBU。
在步骤1中，所述具有脒或胍结构的有机碱的用量相对于通式 (6)所示的化合物优选为1～5 当量，更优选1～2 当量，进而更优选1～1.6 当量。
在步骤1中，反应温度优选为-78℃～60℃的范围，更优选25℃以下，进而更优选10℃以下。通过降低反应温度，可以抑制通式 (9)所示的4,5-消去化合物的形成。
另外，在步骤1中，反应时间可以根据反应温度和试剂量进行适当调整。
步骤1中使用的反应溶剂只要是在反应条件下稳定、且惰性，从而不妨碍反应的反应试剂即可，没有特别限定。这种溶剂的例子包括烃类如己烷、环己烷或庚烷、芳族烃类如苯、甲苯或二甲苯，醚类如1,2-二甲氧基乙烷 (DME)，四氢呋喃 (THF)，二异丙基醚，2-甲基四氢呋喃，四氢吡喃，二甘醇二甲醚或环戊基甲基醚，酯类如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙基酯或乙酸丁酯，腈类如乙腈或丙腈，或卤代烃类如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷或1,1,1,3,3-五氟丁烷。
这些溶剂可以考虑反应发生的容易性来进行适当选择，其可以单独使用或作为混合溶剂使用。另外，在一些情况下，这些溶剂可以使用适当的脱水剂或干燥剂而作为非水溶剂。在步骤1中，优选甲苯、1,2-二甲氧基乙烷 (DME)或二氯甲烷，更优选甲苯。
在步骤1中，所用溶剂的量相对于使用的通式 (6)优选为5～45倍量，更优选10～30倍量，特别优选15～25倍量。通过增加所用溶剂的量，可以抑制下述通式 (9) 所示的4,5-消去化合物 (9)的形成。如果使用过剩量的溶剂，则所述氟化反应难以进行，因此优选使用适量的溶剂。
[化13]
在通式 (9)中，PG1 和R1 具有与上述相同的含义。
本说明书中记载的“倍量” 是指相对于用于反应中的化合物的重量（g）而使用的溶剂的体积 (mL)，并由下式算出。  
倍量 (v/w)=(溶剂的体积) (mL)/(反应中使用的化合物) (g)
在步骤1的反应结束后，通式 (7)所示的化合物或其对映异构体、或它们的盐可以根据需要通过使用分离的常规方法(例如萃取，再结晶，层析法等)进行纯化和分离。
II. 步骤2
步骤2 是使用硫醇化合物和碱将作为步骤1中得到的通式 (7)所示的化合物或其对映异构体，或它们的盐的氨基上的保护基团的Ns基去保护，而得到下述通式(8)所示的化合物或其对映异构体，或它们的盐的步骤。
在步骤2中，硫醇化合物作为去保护剂使用。该硫醇化合物的例子包括巯基醋酸、C1～C24烷基硫醇，可被取代的苯硫醇或可被取代的芳烷基硫醇。
所述C1～C24烷基硫醇的例子包括乙硫醇，1-丁硫醇，1-己硫醇，1-十二烷硫醇，1-十四烷硫醇，2-甲基-1-十三烷硫醇，1-二十烷硫醇，1-二十四烷硫醇，2-丙硫醇，2-丁硫醇，3-戊硫醇，2-癸硫醇，3-癸硫醇，4-癸硫醇，5-癸硫醇，2-十六烷硫醇，5-十六烷硫醇，8-十八烷硫醇等。
所述可被取代的苯硫醇是指可具有1～2个选自氢、卤原子、C1～C12烷基、羧基、C1～C6 烷氧基、C1～C6烷基氨基、三烷基甲硅烷基等中的取代基的苯硫醇。
所述“C1～C12烷基”是指直链或支链低级烷基。所述C1～C12烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙-1-基、叔丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基、戊基、己基、2-乙基丁基、4-甲基戊基、庚基、1-甲基己基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基等。其中，优选叔丁基或十二烷基，更优选叔丁基。
所述“C1～C6 烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、己氧基等。
所述“C1～C6烷基氨基”的例子包括甲基氨基，乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基等。
所述 “三烷基甲硅烷基”是用三个相同或不同的烷基取代的甲硅烷基。所述三烷基甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
所述可具有取代基的苯硫醇的例子包括苯硫醇，十二烷基苯硫醇，4-叔丁基苯硫醇，2-甲基-5-叔丁基苯硫醇，2-巯基苯甲酸，4-巯基苯甲酸，4-三甲基甲硅烷基苯硫醇等。
所述可被取代的芳烷基硫醇是指在环上可具有1～2个选自氢、卤原子、C1～C12烷基、羧基，C1～C6 烷氧基、C1～C6烷基氨基、三烷基甲硅烷基等中的取代基的芳烷基硫醇。
所述“C1～C12烷基”是指直链或支链低级烷基。所述C1～C12烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙-1-基、叔丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基、戊基、己基、2-乙基丁基、4-甲基戊基、庚基、1-甲基己基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基等。
所述 “C1～C6 烷氧基” 的例子包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、己氧基等。
所述“C1～C6烷基氨基” 的例子包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基等。
所述 “三烷基甲硅烷基” 是用三个相同或不同的烷基取代了的甲硅烷基。该三烷基甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
所述可具有取代基的芳烷基硫醇的例子包括4-正庚基苯基甲硫醇，4-三甲基甲硅烷基苯基甲硫醇、苄基硫醇等。
其中，优选是巯基醋酸、C1～C12烷基硫醇如1-十二烷硫醇或2-癸硫醇、苯硫醇、用C1～C12烷基取代了的苯硫醇、如十二烷基苯硫醇、4-叔丁基苯硫醇或2-甲基-5-叔丁基苯硫醇，或用羧基取代了的苯硫醇、如2-巯基苯甲酸或4-巯基苯甲酸。
另外，优选是巯基醋酸、C1～C12烷基硫醇，苯硫醇或用C1～C12烷基取代了的苯硫醇，更优选是C1～C12烷基硫醇或用C1～C12烷基取代了的苯硫醇，特别优选是1-十二烷硫醇或4-叔丁基苯硫醇。
作为所使用的硫醇化合物的量，典型地，相对于通式 (7)所示的化合物优选为1～5 当量，更优选为1～3 当量，进而更优选为1～2 当量。
在步骤2中，作为碱，可以使用有机碱或无机碱的任意碱。当使用无机碱时，与有机碱相比，通式 (8)所示的化合物可容易地与所用的无机碱分离，因此优选使用无机碱。
作为有机碱，优选是具有脒或胍结构的有机碱。所述具有脒或胍结构的有机碱的例子包括具有脒结构的碱，例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)，嘧啶，1-甲基咪唑或3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶，或具有胍结构的有机碱，例如1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)或胍基膦腈。其中，优选 DBU、DBN或TMG，更优选DBU。
所述无机碱的例子包括金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐。在所述金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐中，优选是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，更优选是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
所述金属氢氧化物的例子包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、氢氧化铝等。其中，优选是作为碱金属氢氧化物的氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷或氢氧化铯，更优选是氢氧化锂。
所述金属碳酸盐的例子包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶或碳酸钡。其中优选作为碱金属碳酸盐的碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铷或碳酸锂，更优选碳酸铯或碳酸钾，进而更优选碳酸钾。
所述金属碳酸氢盐的例子包括碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶或碳酸氢钡。其中，优选是作为碱金属碳酸氢盐的碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷或碳酸氢铯。
在步骤2中，当使用巯基醋酸或C1～C24烷基硫醇作为硫醇化合物时，优选组合使用作为碱的碱金属氢氧化物。作为更优选的组合，在使用巯基醋酸或C1～C24烷基硫醇作为硫醇化合物时，优选使用氢氧化锂作为碱。另外，更优选是1-十二烷硫醇和碱金属氢氧化物的组合，特别优选是1-十二烷硫醇和氢氧化锂的组合。
另一方面，当将可被取代的苯硫醇用作硫醇化合物时，优选组合使用碱金属碳酸盐作为碱。作为更优选的组合，在使用4-叔丁基苯硫醇作为该苯硫醇时，优选使用碱金属碳酸盐作为碱，更优选碳酸钾或碳酸铯。进一步地，更优选4-叔丁基苯硫醇、和碳酸钾或碳酸铯的组合。
步骤2中使用的反应溶剂只要是在反应条件下稳定、且惰性，从而不妨碍反应的反应溶剂即可，没有特别限制。所述溶剂的例子包括水、低级醇、醚溶剂、酯溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂等。这些溶剂可以考虑反应发生的容易性来进行适当选择，其可以单独使用或作为混合溶剂使用。
所述低级醇表示支链或直链的具有1～4个碳原子的脂肪族醇。所述低级醇的例子包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇等。
醚溶剂的例子包括醚溶剂，例如1,2-二甲氧基乙烷 (DME)、四氢呋喃 (THF)、二异丙基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二甘醇二甲醚或环戊基甲基醚。
酯溶剂的例子包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、乙酸丁酯等。
所述腈溶剂的例子包括乙腈、丙腈等。
所述酰胺溶剂的例子包括甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺等。
所述亚砜溶剂的例子包括二甲基亚砜、环丁砜等。
如果步骤2中使用的碱是碱金属氢氧化物，则使用的反应溶剂优选是低级醇、亚砜溶剂或酰胺溶剂。特别地，更优选是酰胺溶剂如N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)，N-甲基吡咯烷酮，或N,N-二甲基乙酰胺，进而更优选N,N-二甲基甲酰胺。
如果步骤2中使用的碱是碱金属碳酸盐，则优选使用低级醇、醚溶剂、腈溶剂，或它们的混合溶剂。更优选低级醇、四氢呋喃、乙腈、或它们的混合溶剂，进而更优选是低级醇、四氢呋喃、或它们的混合溶剂，特别优选是水、2-丙醇、乙醇、四氢呋喃、或四氢呋喃和水、2-丙醇或乙醇的混合溶剂，最优选是乙醇和四氢呋喃的混合溶剂或2-丙醇和四氢呋喃的混合溶剂。
另外，如果步骤2中使用的碱是具有脒或胍结构的有机盐，则优选使用腈溶剂，更优选使用乙腈。
在步骤2中，相对于通式 (7)所示的化合物，使用的溶剂量优选是1～20倍量，更优选2～8倍量。
在步骤2的反应开始时，有时产生通式 (7)所示的化合物的溶解性低，且不能实施搅拌的问题，然而通过使用合适的溶剂，可以避免该问题。
在步骤2中，反应温度优选是-78℃～溶剂沸点的范围，更优选是10～80℃，进而更优选是10～60℃，特别优选是20～60℃。
另外，在步骤2中，反应时间可以根据反应温度和试剂量适当调整。
在步骤2中，在反应结束后，通式 (8)所示的化合物或其对映异构体根据需要可以通过使用通常的分离方法(例如萃取，再结晶，色谱法等)纯化，而进行分离。
III.保护基团的除去
通式 (8)所示的化合物或其对映异构体可以通过适当除去保护基团 (PG1) 而转变为下述通式 (10)所示的化合物或其对映异构体、或它们的盐。这种保护基团的除去可以通过适当采用文献中记载的方法来实施 (Green，T. W.；Wuts，P. G. M. “Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd Ed.，Wiley Interscience Publication，John-Weiley & Sons，New York，1991，p309～348.)。
[化14]
Figure 708556DEST_PATH_IMAGE012
在通式 (10)中，R1 具有与上述相同的含义。
III-1.保护基团为芳烷氧基羰基或芳烷基的情况
例如，如果保护基团 (PG1) 是芳烷氧基羰基如苄基氧基羰基或芳烷基如苄基或对甲氧基苄基，则该保护基团可以通过在氢源的存在下催化氢化来除去。
使用的催化剂的例子包括钯催化剂如碳载钯、氧化铝载钯、钯黑或氧化钯。其中优选是碳载钯。
所述氢源的例子包括氢、甲酸/三乙基胺系、甲酸/α-苯乙基胺系、甲酸/三苯基胺系、2-丙醇等。其中，优选是氢。
作为反应的氢压，典型地，优选是大气压～100atm的范围，更优选是大气压～10 atm的范围，进而更优选大气压。
在该反应中，典型地，优选使用溶剂。溶剂的例子包括醇如甲醇、乙醇、叔丁基醇、乙二醇或二乙二醇、水、醚类如四氢呋喃、环戊基甲基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚、芳族烃类如苯、甲苯或二甲苯、烃类如己烷、庚烷或环己烷或它们的混合物。其中，优选是醇，更优选是乙醇。
作为反应温度，典型地，优选使用0℃～所用溶剂的沸点的范围，更优选是室温～所用溶剂的沸点的范围。
另外，为了防止产物的分解，可以添加酸如硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸或三氟乙酸，或碱如氨、吡啶、三乙基胺、氢氧化钠或氢氧化钾。优选添加酸，更优选盐酸。
III-2.保护基团为芳烷氧基羰基或烷氧基羰基的情况
另外，例如，如果保护基团 (PG1) 是芳烷氧基羰基如苄基氧基羰基或烷氧基羰基如叔丁氧基羰基，则该保护基团可以通过有机或无机酸除去。
可使用的酸的例子包括无机酸如盐酸、硫酸、溴化氢、三氟甲磺酸或碘化氢，或有机酸如乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸。其中，优选是盐酸。
在反应中，典型地，优选使用溶剂。所述溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、甲基乙基酮、四氢吡喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、甲基乙基酮、四氢吡喃、或它们的混合物，其中，优选是水。
作为反应温度，典型地，优选是0℃～所用溶剂的沸点的范围，更优选是室温～所用溶剂的沸点的范围。
实施例
下面，使用实施例描述本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
顺带提及，在参考例1～4中作为原料使用的(3S，4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯盐酸盐、在比较例1 中作为原料使用的(3S，4R)-3-(N-环丙基-N-苄基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯都可以根据WO2007/102567中公开的方法来制造。
(参考例1)
(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将120mL 1,2-二甲氧基乙烷和10.0mL水的混合物添加到15.0g (45.9mmol)(3S，4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯盐酸盐中，进行溶解，在搅拌下、在39～40℃添加碳酸氢钠溶液(将9.64g (0.115mmol)碳酸氢钠溶解在140mL水中而成的溶液)。
在41～43℃将12.7g 2-硝基苯磺酰氯的30.0mL 1,2-二甲氧基乙烷溶液滴加到反应混合物中，接着在41～43℃搅拌2小时。将该反应混合物用150mL叔丁基甲基醚萃取，并将无水硫酸镁添加到有机层中。
通过过滤分离该无水硫酸镁并用50.0mL叔丁基甲基醚洗涤。将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，得到为黄色油的22.5g (3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ：0.53-0.77 (4H, m)，3.42 (1H, dd,J=4.4，19.5 Hz)，2.52-2.67 (2H, m)，3.18-3.26 (2H, m)，3.36 (1H, ddd,J=4.6，11.2，11.5 Hz)，3.54 (1H, ddd,J=9.0，14.6，23.9 Hz)，3.70-3.83 (2H, m)，4.29-4.39 (1H, m)，5.11-5.17 (2H, m)，7.29-7.39 (5H, m)，7.63-7.66 (1H, m)，7.68-7.76 (2H, m)，8.11-8.17 (1H, m)。
HPLC 相对纯度：96.6% (RT：4.74min)，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～20分钟；溶液A∶溶液B=50∶50 (等度)，检测波长：220 nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min
顺便提及，该溶液A通过将磷酸用HPLC用蒸馏水稀释1000倍来制备。(本说明书中 “溶液A” 是指同样制备的磷酸的水溶液)。
(参考例2)
(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(4-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将8.00mL 1,2-二甲氧基乙烷添加到1.00g (3.06mmol) (3S，4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯盐酸盐中，使其悬浮，并在搅拌下加入碳酸氢钠溶液(将0.643g碳酸氢钠溶解在10.0mL水中而成的溶液)。
将0.848g (3.83mmol)4-硝基苯磺酰氯的2.00mL 1,2-二甲氧基乙烷溶液滴加到反应混合物中，然后在40～45℃搅拌2小时。用10.0mL叔丁基甲基醚萃取反应混合物，分离有机层，然后向其中加入无水硫酸镁。
通过过滤分离该无水硫酸镁，并用5.00mL叔丁基甲基醚洗涤。将该滤液和洗液合并，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析[SiO2，正己烷/乙酸乙酯/丙酮=1/2/1 (v/v)]纯化，得到为无色油的1.65g (3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(4-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ：0.73-0.97 (4H, m)，2.05-2.12 (1H, m)，2.24 (1H, dd,J=4.3，17.4 Hz)，2.56-2.66 (1H, m)，3.02 (1H, ddd,J=7.3，14.3，16.5 Hz)，3.17-3.45 (3H, m)，3.67-3.82 (2H, m)，4.25-4.37 (1H, m)，5.14 (2H，s)，7.26-7.39 (5H, m)，8.00-8.04 (2H, m)，8.38 (2H, dd,J=3.1，8.5 Hz)。
HPLC 相对纯度：96.2% (RT：4.77min)，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～20分钟；溶液A∶溶液B=50∶50 (等度)，检测波长：220 nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
(参考例3)
(3R，4R)-3-((N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将10.0mL四氢呋喃添加到1.00g (3.06mmol) (3S，4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯盐酸盐中，并使其悬浮，在搅拌下加入碳酸氢钠溶液(将0.643g碳酸氢钠溶解在10.0mL水中而成的溶液) 。
在反应混合物中滴加0.735g 二碳酸二叔丁基酯，接着在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用20.0mL乙酸乙酯和20.0mL饱和盐水萃取，分离有机层，然后向其中加入无水硫酸镁。通过过滤分离该无水硫酸镁并用10.0mL乙酸乙酯洗涤。
将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，得到为无色油的1.21g (3R，4R)-3-((N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ：0.56-0.65 (2H, m)，0.73-0.79 (2H, m)，1.40-1.49 (9H, m)，2.22-2.37 (1H, m)，2.50-2.57 (1H, m)，3.13-3.41 (4H, m)，3.65-3.82 (2H, m)，4.08-4.15 (1H, m)，5.09-5.16 (2H, m)，7.27-7.40 (5H, m)。
HPLC 相对纯度：98.1% (RT：5.22min)，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～20分钟；溶液A∶溶液B=60∶40 (等度)，检测波长：210 nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
(参考例4)
(3R，4R)-3-((N-环丙基-N-乙氧基羰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将10.0mL四氢呋喃加入到1.00g (3.06mmol) (3S，4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯盐酸盐中，使其悬浮，在搅拌下加入碳酸氢钠溶液(将0.643g 碳酸氢钠溶解在10.0mL水中而成的溶液)。
将0.366mL氯甲酸乙酯滴加到该反应混合物中，然后在40～43℃搅拌2小时。将该反应混合物用10.0mL乙酸乙酯萃取，分离有机层，并向其中加入无水硫酸镁。通过过滤分离该无水硫酸镁并用5.0mL乙酸乙酯洗涤。
将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，得到为无色油的1.06g (3R，4R)-3-((N-环丙基-N-乙氧基羰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ：0.59-0.69 (2H, m)，0.75-0.82 (2H, m)，1.22-1.32 (3H, m)，2.27-2.43 (1H, m)，2.54-2.61 (1H, m)，3.15-3.46 (4H, m)，3.65-3.79 (2H, m)，4.09-4.18 (3H, m)，5.10-5.17 (2H, m)，7.26-7.40 (5H, m)。
HPLC 相对纯度：98.6% (RT：3.43min)，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～20分钟；溶液A∶溶液B=60∶40 (等度)，检测波长：210 nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
(实施例1)
将(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂 (甲苯，10倍量)中，向其中依次加入碱 (DBU，1.5 当量)和氟化剂 (九氟丁烷-1-磺酰氟，1.5 当量)，然后在25℃搅拌2小时。进行该反应混合物的HPLC测定。结果示于表1。
(实施例2)
使用(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(4-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯作为基质，用与实施例1相同的方法实施反应，并进行该反应混合物的HPLC测定。结果示于表1中。
(比较例1)
使用(3S，4R)-3-((N-苄基-N-环丙基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯作为基质，用与实施例1相同的方法实施反应，并进行该反应混合物的HPLC测定。结果示于表1中。
(比较例2)
使用(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯作为基质，用与实施例1相同的方法实施反应，并进行该反应混合物的HPLC测定。结果示于表1中。
(比较例3)
使用(3R，4R)-3-((N-环丙基-N-乙氧基羰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯作为基质，用与实施例1相同的方法实施反应，并进行该反应混合物的HPLC测定。结果示于表1中。
在表1中，HPLC (%)是以基质、目的化合物、3,4-消去化合物和4,5-消去化合物的总面积百分率 (%) 作为100%而计算的值。  
各成分的面积百分率 (%)=(各成分的面积值)/(各成分的总面积值)×100。
对于可得到目的化合物的分离收率的这些例子，该收率记载于备注栏中。另外，使用的HPLC的测定条件如下所述。
实施例1和实施例2 的HPLC测定条件
柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相： 稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～20分钟；溶液A∶溶液B=60∶40 (等度)，检测波长：220 nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
比较例1的HPLC测定条件
柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相： 含有5mmol/L 辛磺酸的稀释的磷酸(1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～40分钟；溶液A∶溶液B=65∶35 (等度)，检测波长：210 nm，柱温：40℃，流速：1.0mL/min。
比较例2和比较例3的HPLC测定条件
柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～20分钟；溶液A∶溶液B=60∶40 (等度)，检测波长：210 nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
[表1]
Figure 261766DEST_PATH_IMAGE013
ND： 未检出。
如表1所示，当将2-硝基苯磺酰基 (实施例1) 和4-硝基苯磺酰基 (实施例2)用作N-取代氨基上的保护基团 [通式 (1)中为PG2]时，在虽然形成少量的4,5-消去化合物，但完全没有观察到3,4-消去化合物的情况下反应结束。
另一方面，当使用苄基 (比较例1)时，3,4-消去化合物和4,5-消去化合物的量分别增加。当使用叔丁氧基羰基 (比较例2) 和乙氧基羰基 (比较例3)时，反应不完全，且观察到4,5-消去化合物和其它杂质的量增加。
由这些结果发现，当使用硝基苯磺酰基作为N-取代氨基上的保护基团[在通式 (1)中为PG2]时，在使用苄基 (比较例1)时形成的3,4-消去化合物不形成，且与使用其他保护基团的情况相比，4,5-消去化合物的形成量也少。即，发现通过使用氟化剂将旋光性的anti-1-保护-3-(N-取代-N-硝基苯磺酰基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷氟化，可以以高收率得到高纯度旋光性的syn-1-保护-3-(N-取代-N-硝基苯磺酰基氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物。
以下，在表2～表4中，基质是指(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯，且目的化合物是指(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯。
HPLC (%)是以基质、目的化合物和4,5-消去化合物的总面积百分率 (%)为100%而计算的值。  
各成分的面积百分率(%)=(各成分的面积值)/(各成分的总面积值)×100。
另外，使用的HPLC和TLC的测定条件如以下所述。
HPLC条件
柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相： 稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～20分钟；溶液A∶溶液B=60∶40 (等度)，检测波长：220 nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
TLC条件
硅胶60，乙酸乙酯∶正己烷=2∶1。
(实施例3～7)
将(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在表2列出的溶剂中(10倍量)。依次加入表2列出的碱 (1.5 当量)和氟化剂 (九氟丁烷-1-磺酰氟，1.5 当量)，然后在25℃搅拌2小时。进行该反应混合物的HPLC测定。结果示于表2。
(比较例4～6)
将(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在表2列出的溶剂中(10倍量)。依次加入表2列出的碱 (1.5 当量) 和氟化剂 (九氟丁烷-1-磺酰氟，1.5 当量)，然后在25℃搅拌2小时。进行该反应混合物的HPLC测定或利用了TLC的反应监测。结果示于表2。
[表2]
Figure 536889DEST_PATH_IMAGE014
ND： 未检出
NT： 通过TLC确认反应不进行，因此不进行HPLC测定。
如表2所示，即使使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (实施例1)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (实施例3)和1,1,3,3-四甲基胍 (实施例4)作为碱时，反应也进行。另一方面，当使用二异丙基乙基胺 (比较例4) 和2,4,6－三甲基吡啶 (比较例5) 时，反应不进行。
另外，当使用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (比较例6) 时，反应不完全，且与使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (实施例1)的情况相比，4,5-消去化合物的量显著增加。
由这些结果发现，通过使用具有脒或胍结构的有机碱作为碱将通式 (6)所示的化合物或其对映异构体氟化，可以进行氟化反应，并且该氟化反应可以完成，因此能够抑制作为副产物的4,5-消去化合物的生成。
当使用甲苯 (实施例1)、1,2-二甲氧基乙烷 (实施例5)，二氯甲烷 (实施例6)、和乙酸异丙基酯 (实施例7)作为溶剂时，反应也进行，然而当使用乙酸异丙基酯 (实施例7)时，反应不完全。另外，发现当使用甲苯 (实施例1) 时，与实施例5～7相比，目的化合物的收率高，且作为副产物的4,5-消去化合物的量少。
由这些结果可知，在氟化反应中优选使用甲苯、1,2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷作为溶剂，更优选甲苯。
(实施例8～11)
将(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯以表3中列出的溶剂量溶解在甲苯中。依次加入碱 (DBU，1.5 当量) 和氟化剂 (九氟丁烷-1-磺酰氟，1.5 当量)，然后在表3列出的温度下搅拌2小时。进行该反应混合物的HPLC测定。结果示于表3。
[表3]
Figure 242677DEST_PATH_IMAGE015
ND： 未检出。
如表3所示，作为反应温度的研究结果，与25℃ (实施例1)的情况相比，在5℃ (实施例8)观察到4,5-消去化合物生成的抑制。由这些结果发现，通过将氟化反应的反应温度设置在10℃以下，可以有效地抑制作为副产物的4,5-消去化合物的生成。
另外，作为溶剂量的研究结果，与10倍量 (实施例8)的情况相比，当溶剂量增加到20倍量 (实施例10)和40倍量 (实施例11)时，观察到4,5-消去化合物生成的抑制。另一方面，如果溶剂量减少到5倍量 (实施例9)，则观察到消去化合物的形成的微量增加。另外，当溶剂量为40倍量 (实施例11)时，与20倍量 (实施例10)的情况相比，目的化合物的收率减少。
由这些结果发现，在通式 (6)所示的化合物或其对映异构体的氟化反应中，通过相对于通式 (6)所示的化合物或其对映异构体使用15～25倍量的溶剂，在可有效地抑制4,5-消去化合物作为副产物生成的同时，能够以高收率得到目的化合物。
(实施例12)
将(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(甲苯，20倍量)中。加入碱(DBU，1.5 当量)，冷却至5℃后，加入氟化剂 (十三氟己烷-1-磺酰氟，1.5 当量)，然后在相同温度下搅拌2小时。进行该反应混合物的HPLC测定。结果示于表4。
(实施例13)
将(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(甲苯，20倍量)中。加入碱 (DBU，1.5 当量)，在冷却至5℃后，加入氟化剂 (十七氟辛烷-1-磺酰氟，1.5 当量)，接着在相同温度下搅拌2小时。进行该反应混合物的HPLC测定。结果示于表4。
(比较例7)
将(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂 (甲苯，20倍量)中。加入碱 (DBU，1.5 当量)，冷却至5℃后，加入氟化剂 (对甲苯磺酰氟，1.5 当量)，接着在相同温度下搅拌2小时。结果示于表4。
[表4]
Figure 577843DEST_PATH_IMAGE016
ND： 未检出
NT： 通过TLC 确认该反应不进行，因此不进行HPLC测定。
当使用十三氟己烷-1-磺酰氟 (实施例12) 和十七氟辛烷-1-磺酰氟 (实施例13) 作为氟化剂时，与九氟丁烷-1-磺酰氟 (实施例10)的情况相比，可以得到几乎相同的结果。另一方面，当使用不是亲核氟化剂的对甲苯磺酰氟 (比较例7) 时，反应不进行。
以下，在表5～表8中，HPLC (%) 是反应结束时目的化合物 ((3S，4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯) 的面积百分率 (%)(源于溶剂的空白值用来进行修正)。对于可得到目的化合物的分离收率的这些例子，该收率记载于备注栏中。另外，使用的HPLC和TLC 的条件如下所述。
HPLC条件
柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相： 稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～10分钟；溶液A∶溶液B=82∶18 (等度)，10～30分钟；溶液A∶溶液B=82∶18 →20∶80 (线性梯度)，检测波长：215 nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
TLC条件
硅胶60，乙酸乙酯∶正己烷∶丙酮=1∶2∶1。
(实施例14)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(N,N-二甲基甲酰胺，5倍量)中。加入硫醇 (巯基醋酸，2 当量)和碱 (氢氧化锂一水合物，5 当量)，然后在25℃搅拌2小时。
向该反应混合物中加入碳酸氢钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。向有机层中加入无水硫酸钠，并在室温下放置几小时。在通过过滤分离无水硫酸钠后，用乙酸乙酯洗涤，将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，进行所得浓缩物的HPLC测定。结果示于表5。
(实施例15)
使用表5列出的溶剂(5倍量)和碱 (5 当量)，用与实施例14相同的方法实施反应。结果示于表5。
(参考例5～6)
使用表5列出的溶剂(5倍量)和碱 (5 当量)，用与实施例14相同的方法实施反应。结果示于表5。
[表5]
  硫醇 溶剂 碱 HPLC (%) 备注
实施例14 HSCH2CO2H DMF LiOH·H2O 88 72%
实施例15 HSCH2CO2H DMF CsOH·H2O NT 通过TLC确认反应进行。形成副产物，因此不进行HPLC测定。
参考例5 HSCH2CO2H 丙酮 LiOH·H2O NT 通过TLC确认反应不进行，因此不进行HPLC测定。
参考例6 HSCH2CO2H CH3CN LiOH·H2O NT 通过TLC确认反应不进行，因此不进行HPLC测定。
NT： 没有测试。
在表5中，对于下述情况的研究结果进行了总结，所述情况是在使用硫醇化合物 和碱将通式 (7)所示的化合物或其对映异构体的氨基上的保护基团去保护的反应中使用巯基醋酸作为硫醇化合物的情况。
如表5所示，通过使用氢氧化锂一水合物作为碱，在DMF中进行反应，可以得到目的化合物(实施例14)。另一方面，当使用氢氧化铯一水合物作为碱，在DMF中进行反应时，虽然形成了副产物（硝基的还原化合物），但反应进行(实施例15)。另外，当使用丙酮 (参考例5)或乙腈 (参考例6) 作为溶剂时，反应不进行。
由这些结果发现，在去保护反应中，当使用巯基醋酸作为硫醇化合物时，优选使用碱金属氢氧化物作为碱。另外，发现当使用碱金属氢氧化物作为碱时，优选使用酰胺溶剂作为溶剂。
(实施例16)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(N,N-二甲基甲酰胺，5倍量)中。向其中加入硫醇 (1-十二烷硫醇，1.5 当量)和碱(氢氧化锂一水合物，2 当量)，在25℃搅拌2小时后，提高温度，然后在50℃搅拌2小时。
将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，然后用3 mol/L 盐酸萃取。通过加入氢氧化钠溶液使水层为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将无水硫酸钠加入到有机层中并在室温下放置几小时。通过过滤分离无水硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤后，将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，进行所得浓缩物的HPLC测定。结果示于表6。
(实施例17～18)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(乙腈，5倍量)中。向其中加入表6列出的硫醇 (1.5 当量) 和碱(碳酸铯，2.0 当量)，然后在25℃搅拌2小时。
将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，然后用3 mol/L 盐酸萃取。通过加入氢氧化钠溶液使水层为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将无水硫酸钠加入到有机层中并在室温下放置几小时。通过过滤分离无水硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤后，将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，进行所得浓缩物的HPLC测定。结果示于表6。
(实施例19)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(乙腈，5倍量)中。向其中加入硫醇 (2-羧基苯硫醇，2.0 当量) 和碱(碳酸铯，5.0 当量)，在25℃搅拌2小时后，提高温度，然后在50℃搅拌2小时。
将水加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。在将有机层用碳酸氢钠溶液洗涤后，加入无水硫酸钠，并在室温下放置。在通过过滤将该无水硫酸钠分离后，用乙酸乙酯洗涤，将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，进行所得浓缩物的HPLC测定。结果示于表6。
(实施例20)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(乙腈，5倍量)中。向其中加入硫醇 (4-羧基苯硫醇，2.0当量)和碱(碳酸铯，5.0 当量)，在25℃搅拌2小时后，提高温度，接着在50℃搅拌2小时。结果示于表6。
[表6]
  硫醇 溶剂 碱 HPLC (%) 备注
实施例14 HSCH2CO2H DMF LiOH·H2O 88 72%
实施例16 C12H25SH DMF LiOH·H2O 68 -
实施例17 4-tBu－C6H4SH CH3CN Cs2CO3 92 91%
实施例18 C6H5SH CH3CN Cs2CO3 97 75%
实施例19 2-(CO2H)－C6H4SH CH3CN Cs2CO3 86 86%
实施例20 4-(CO2H)－C6H4SH CH3CN Cs2CO3 NT 通过TLC确认反应进行约70%。
NT： 没有测试。
在表6中，表示了下述情况的研究结果，所述情况是在使用硫醇化合物和碱将通式 (7)所示的化合物或其对映异构体的氨基上的保护基团去保护的反应中使用各种硫醇化合物的情况。
如表6所示，当在去保护反应中使用1-十二烷硫醇(实施例16) 作为硫醇化合物时，与使用巯基醋酸(实施例14)的情况相比，虽然目的化合物的收率降低，但反应进行。另外，当使用4-叔丁基苯硫醇 (实施例17)或苯硫醇 (实施例18)时，反应在25℃迅速进行，并且生成高纯度的目的化合物。
另外，当使用2-羧基-苯硫醇 (实施例19)或4-羧基-苯硫醇 (实施例20) 时，反应也进行，然而，当使用4-羧基-苯硫醇时，反应不完全。
由这些结果发现，在去保护反应中，优选使用巯基醋酸、C1～C24烷基硫醇或可被取代的苯硫醇作为硫醇化合物。
(实施例21)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(乙腈，5倍量)中。向其中加入硫醇(1-十二烷硫醇，1.5 当量)和碱(DBU，2.0 当量)，然后在25℃搅拌2小时。
将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，然后用3 mol/L 盐酸萃取。通过加入氢氧化钠溶液使水层为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将无水硫酸钠加入到有机层中并在室温下放置几小时。通过过滤分离无水硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤后，将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，进行所得浓缩物的HPLC测定。结果示于表7中。
(实施例22)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(乙腈，5倍量)中。向其中加入硫醇 (1-十二烷硫醇，1.5 当量) 和碱(TMG，2.0 当量)，在25℃搅拌2小时后，提高温度，然后在50℃搅拌2小时。
将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，然后用3 mol/L 盐酸萃取。通过加入氢氧化钠溶液使水层为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将无水硫酸钠加入到有机层中并在室温下放置几小时。通过过滤分离无水硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤后，将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，进行所得浓缩物的HPLC测定。结果示于表7中。
(实施例23)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(乙腈，5倍量)中。向其中加入硫醇 (1-十二烷硫醇，1.5 当量) 和碱(碳酸铯，2.0 当量)，在25℃搅拌2小时后，提高温度，然后在50℃搅拌2小时。结果示于表7。
(比较例8)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(四氢呋喃，5倍量)中。向其中加入硫醇(1-十二烷硫醇，1.5 当量) 和碱(叔丁醇锂，2.0 当量)，然后在25℃搅拌2小时。结果示于表7中。
[表7]
  硫醇 溶剂 碱 HPLC (%) 备注
实施例16 C12H25SH DMF LiOH·H2O 68 81%
实施例21 C12H25SH CH3CN DBU 80 -
实施例22 C12H25SH CH3CN TMG 88 -
实施例23 C12H25SH CH3CN Cs2CO3 NT 通过TLC确认反应不完全。
比较例8 C12H25SH THF LiOtBu NT 通过TLC确认反应不进行，因此不进行HPLC测定。
NT：没有测试。
在表7中，对于下述情况的研究结果进行了总结，所述情况是在使用硫醇化合物和碱将通式 (7)所示的化合物或其对映异构体的氨基上的保护基团去保护的反应中使用1-十二烷硫醇作为硫醇化合物的情况。
如表7所示，当使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (实施例21)、1,1,3,3-四甲基胍 (实施例22)和碳酸铯 (实施例23)作为碱时，反应也进行。当使用碳酸铯时(实施例23)，反应不完全。
另一方面，当使用叔丁醇锂(比较例8) 时，反应体系变为复杂的反应混合物。另外，当使用氢氧化锂一水合物作为碱 (实施例16)时，与使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (实施例21)和1,1,3,3-四甲基胍 (实施例22) 的情况相比，所用的碱和产物之间易于分离。
由这些结果发现，在去保护反应中，在使用C1～C24烷基硫醇作为硫醇化合物时，优选使用碱金属氢氧化物作为碱。
(实施例24)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(乙腈∶水=12∶1，5倍量)中。向其中加入硫醇 (4-叔丁基苯硫醇，1.5 当量)和碱(碳酸铯，2.0当量)，在25℃搅拌2小时后，提高温度，然后在50℃搅拌2小时。结果示于表8。
(实施例25～26)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在表8中列出的溶剂中(5倍量)。向其中加入硫醇 (4-叔丁基苯硫醇，1.5 当量) 和碱(碳酸铯，2.0 当量)，然后在25℃搅拌2小时。
将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，然后用3 mol/L 盐酸萃取。通过加入氢氧化钠溶液而使水层为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将无水硫酸钠加入到有机层中，在室温下放置几小时。通过过滤分离无水硫酸钠后，用乙酸乙酯洗涤，将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，进行所得浓缩物的HPLC测定。结果示于表8。
(实施例27～30)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在表8列出的溶剂(5倍量)中。向其中加入硫醇 (4-叔丁基苯硫醇，1.5 当量) 和碱(碳酸钾，2.0 当量)，在25℃搅拌2小时后，提高温度，然后在50℃搅拌2小时。
将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，然后用3 mol/L 盐酸萃取。通过加入氢氧化钠溶液使水层为碱性后，接着用乙酸乙酯萃取。将无水硫酸钠加入到有机层中并在室温下放置几小时。通过过滤将该无水硫酸钠分离并用乙酸乙酯洗涤，将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，进行所得浓缩物的HPLC测定。结果示于表8。
(实施例31)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(乙醇，5倍量) 中。向其中加入硫醇 (4-叔丁基苯硫醇，1.5 当量) 和碱(碳酸钾，2.0 当量)，然后在25℃搅拌2小时。
将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，然后用3 mol/L 盐酸萃取。通过加入氢氧化钠溶液使水层为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将无水硫酸钠加入到该有机层中并在室温下放置几小时。通过过滤将无水硫酸钠分离后，用乙酸乙酯洗涤，将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，进行所得浓缩物的HPLC测定。结果示于表8。
(实施例32)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(四氢呋喃，5倍量)中。向其中加入硫醇 (4-叔丁基苯硫醇，1.5 当量) 和碱(碳酸钾，2.0 当量)，然后在25℃搅拌2小时。结果示于表8。
(实施例33)
将(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂(乙腈，5倍量)中。向其中加入硫醇(4-叔丁基苯硫醇，1.5 当量)和碱(碳酸钾，2.0 当量)，在25℃搅拌2小时后，提高温度，然后在50℃搅拌2小时。结果示于表8。
[表8]
Figure 306765DEST_PATH_IMAGE017
NT： 没有测试。
在表8中，对于下述情况的研究结果进行了总结，所述情况是在使用硫醇化合物和碱将通式 (7)所示的化合物或其对映异构体的氨基上的保护基团去保护的反应中使用4-叔丁基苯硫醇作为硫醇化合物的情况。
如表8所示，当使用碳酸铯作为碱时，即使在四氢呋喃 (实施例25)或2-丙醇 (实施例26)中，反应也完成。在含水乙腈 (实施例24)中反应不完全。
当使用碳酸钾作为碱时，使用低级醇(实施例27和31)或低级醇与四氢呋喃的混合溶剂 (实施例28～30)时反应完成。另一方面，在四氢呋喃 (实施例32) 和乙腈 (实施例33)中反应不完全。
由这些结果发现，在去保护反应中，当将可被取代的苯硫醇作为硫醇化合物使用时，优选使用碱金属碳酸盐作为碱。另外，发现当使用碱金属碳酸盐作为碱时，优选使用低级醇，四氢呋喃，或它们的混合溶剂作为溶剂。
(实施例34)
(3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
将300mL甲苯加入到15.1g (相当于30.6mmol) 使用参考例1的方法合成的粗(3R，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯中，然后加热至45～50℃的内温并溶解，在20～25℃的内温下向其中加入6.85mL (45.9mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，然后冷却至内温-20～0℃。在-20～0℃的内温下向其中加入8.24mL (45.9mmol) 九氟丁烷-1-磺酰氟，然后在-20～0℃的内温下搅拌2小时。
将200mL 1mol/L 盐酸和100mL甲苯添加到反应混合物中，并分离有机层。将该有机层依次用100mL1 mol/L 盐酸和200mL6% 碳酸氢钠洗涤。将无水硫酸镁加入到该有机层中并放置几小时。过滤该无水硫酸镁并用50.0mL甲苯洗涤。
在将该滤液和洗液合并后，在减压下浓缩，加入40.0mL四氢呋喃再次在减压下浓缩，得到为黄色油的14.7g (3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ：0.62-0.77 (4H, m)，2.49-2.54 (2H, m)，2.68-2.83 (1H, m)，3.25 (1H, ddd,J=6.3，11.0，28.3 Hz)，3.44-3.59 (2H, m)，3.62-3.93 (4H, m)，5.11-5.25 (3H, m)，7.30-7.40 (5H, m)，7.61-7.65 (1H, m)，7.69-7.77 (2H, m)，8.11-8.14 (1H, m)。
HPLC 相对纯度：88.4% (保留时间：8.69分钟)，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相： 稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～20分钟；溶液A∶溶液B=60∶40 (等度)，检测波长：220nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
(实施例35)
(3S，4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐
将使用实施例34的方法合成的14.7g (相当于30.6mmol) (3R,4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在40.0mL四氢呋喃中，依次加入40.0mL乙醇、8.46g (61.2mmol) 碳酸钾和7.92mL (45.9mmol)4-叔丁基苯硫醇，然后在45～55℃的内温搅拌2小时。
将100mL 3mol/L 盐酸和20.0mL正己烷加入到该反应混合物中，并将水层分离。用50.0mL1 mol/L 盐酸萃取有机层，与水层合并，并用50.0mL正己烷洗涤。将100mL5 mol/L 氢氧化钠溶液加入到水层中，使其为碱性，然后用300mL叔丁基甲基醚萃取。
将无水硫酸镁加入到有机层中，并放置几小时。过滤该无水硫酸镁并用50.0mL叔丁基甲基醚洗涤。将该滤液和洗液合并，在减压下浓缩。将8.09g 残余物(总量) 溶解在40.5mL叔丁基甲基醚中，并在室温下加入20.2mL5% 氯化氢/甲醇，然后加热，并在35～45℃的内温下加入40.5mL二异丙基醚。
在结晶后，大致在发生结晶的温度下实施30分钟的搅拌。加入40.5mL二异丙基醚，在搅拌1小时后冷却，然后在1～10℃的内温下搅拌0.5小时。通过过滤分离析出的固体并用40.5mL二异丙基醚洗涤。在减压下、在40℃将该固体干燥，得到为白色粉末的6.58g (3 步骤，收率65%) (3S，4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐。
熔点(热板法)：161.7～162.9℃ (分解)。
[α]D 265.4o (c1.01，甲醇)。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ：0.69-0.75 (2H, m)，0.79-0.97 (2H, m)，2.67-2.87 (2H, m)，3.08-3.20 (2H, m)，3.25-3.31 (1H, m)，3.57-3.82 (3H, m)，5.06-5.12 (2H, m)，5.35 (1H, dd,J=2.4，53.0 Hz)，7.30-7.42 (5H, m)，9.34 (2H，brs)。
HPLC 相对纯度：93.8% (保留时间：10.78分钟)，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸 (1→1000) (溶液A)，乙腈 (溶液B)，0～10分钟；溶液A∶溶液B=82∶18 (等度)，10～30分钟；溶液A∶溶液B=82∶18→20∶80 (线性梯度)，检测波长：210 nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
(参考例8)
(3S，4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将4.00g (12.2mmol) (3R,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐溶解在32mL 1,2-二甲氧基乙烷中，然后加入碳酸氢钠溶液(将2.57g (30.6mmol) 碳酸氢钠溶解在40mL水中而成的溶液)，然后在室温下搅拌0.5小时。
将3.39g (15.3mmol)2-硝基苯磺酰氯的8mL 1,2-二甲氧基乙烷溶液滴加到所述混合物中，然后在35℃搅拌2小时。在搅拌下将40mL叔丁基甲基醚加入到反应混合物中，放置后分离有机层。
将无水硫酸镁加入到有机层中。过滤该无水硫酸镁，并用20mL叔丁基甲基醚洗涤。将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，得到为黄色油的6.25g (定量的) (3S，4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯。
[α]D 25-53.6o (c1.11，CHCl3)。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ：0.52-0.78 (4H, m)，2.48-2.71 (2H, m)，3.17-3.28 (2H, m)，3.31-3.39 (1H, m)，3.41-3.60 (2H, m)，3.68-3.86 (2H, m)，4.25-4.42 (1H, m)，5.14 (2H，s)，7.28-7.40 (5H, m)，7.61-7.76 (3H, m)，8.12-8.15 (1H, m)。
HPLC 相对纯度：94.0% (RT：11.5min)，柱：CERI L-column2 ODS2，4.6mm×250mm (3μm)，前置柱：CERI L-column2 ODS，4.0mm×10mm (3μm)，流动相：乙腈 (溶液C)，pH6.9的磷酸盐缓冲液 (溶液D)，0～40分钟；溶液C∶溶液D=50∶50→80∶20 (线性梯度)，检测波长：210 nm，柱温：40℃，流速：0.75mL/min。
(实施例36)
(3S，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
将120mL甲苯加入到6.25g (相当于12.2mmol) 使用参考例8的方法合成的粗 (3S，4S)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯，将其加热至50℃的内温，并溶解，然后冷却至20～25℃的内温。将2.75mL (18.4mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯加入到该混合物中，然后冷却至-16℃的内温。在-16～-10℃的内温下滴加3.23mL (18.4mmol)九氟丁烷-1-磺酰氟，然后在-10～4℃的内温下搅拌2小时。
将80mL 1mol/L 盐酸和40mL甲苯加入到反应混合物中，并分离有机层。将该有机层依次用40mL 1mol/L 盐酸和80mL 6% 碳酸氢钠洗涤，然后将其用无水硫酸镁干燥。过滤该无水硫酸镁并将残余物用20mL甲苯洗涤。
将该滤液和洗液合并，并在减压下浓缩，得到为黄色油的6.05g (定量的)(3S，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯。
[α]D 2711.0o (c1.13，CHCl3)。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ：0.59-0.80 (4H, m)，2.49-2.54 (1H, m)，2.63-2.86 (1H, m)，3.25 (1H, dt，J=8.5，20.0 Hz)，3.43-3.60 (2H, m)，3.62-3.73 (1H, m)，3.77-3.93 (2H, m)，5.14 (2H，s)，5.18 (2H, d，J=52.9 Hz)，7.30-7.40 (5H, m)，7.63 (1H，td，J=1.8，7.1 Hz)，7.67-7.77 (2H, m)，8.12 (1H, dd,J=1.8，7.5 Hz)。
HPLC 相对纯度：88.4% (RT：17.9min)，柱：CERI L-column2 ODS2，4.6mm×250mm (3μm)，前置柱：CERI L-column2 ODS，4.0mm×10mm (3μm)，流动相： 乙腈 (溶液C)，pH6.9的磷酸盐缓冲液 (溶液D)，0～40分钟；溶液C∶溶液D=50∶50→80∶20 (线性梯度)，检测波长：210 nm，柱温：40℃，流速：0.75mL/min。
(实施例37)
(3R，4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯盐酸盐
将6.05g (相当于12.2mmol) 使用实施例36的方法合成的粗(3S，4R)-3-(N-环丙基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在16mL四氢呋喃中，加入16mL乙醇和3.38g (24.2mmol)碳酸钾。
将3.17mL (18.4mmol)4-叔丁基苯硫醇在约30℃的内温下滴加到该混合物中，然后在50℃的内温下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，在加入40mL3 mol/L 盐酸和8mL正己烷后，分离水层。
将有机层用20mL 1mol/L 盐酸萃取，在与水层合并后，用20mL正己烷洗涤。通过添加40mL 5mol/L 氢氧化钠溶液使水层为碱性，然后用120mL叔丁基甲基醚萃取。将无水硫酸镁加入到有机层中并进行干燥。过滤该无水硫酸镁并将残余物用2mL叔丁基甲基醚洗涤。
将该滤液和洗液合并，在减压下浓缩。将残余物(3.58g)溶解在20mL叔丁基甲基醚中并在24～28℃的内温下加入11.2mL的5% 氯化氢/甲醇，然后加热至40℃的内温。将20mL二异丙基醚在约40℃的内温下加入到混合物中，在结晶后，在相同温度下实施30分钟的搅拌。
将20mL二异丙基醚加入到该混合物中，然后在约40℃搅拌1小时，然后逐渐冷却至内温10℃。通过过滤分离该析出的固体并用20mL二异丙基醚洗涤。将该固体在减压下、在40℃干燥，得到3.23g (3 步骤，收率80%，由(3R,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐计算) 为白色粉末的(3R，4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐。
熔点(热板法)：160.8～162.4℃ (分解)
[α]D 26-5.3o (c1.01，甲醇)。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ：0.68-0.80 (2H, m)，0.86-1.00 (2H, m)，2.65-2.90 (2H, m)，3.03-3.37 (3H, m)，3.52-3.72 (2H, m)，3.73-3.84 (1H, m)，5.09 (2H，s)，5.36 (1H, d，J=52.6 Hz)，7.28-7.42 (5H, m)，9.37 (2H，brs)。
HPLC 相对纯度：94.7% (RT：9.7min)，柱：CERI L-column2 ODS2，4.6mm×250mm (3μm)，前置柱：CERI L-column2 ODS，4.0mm×10mm (3μm)，流动相：乙腈 (溶液A)，pH6.9的磷酸盐缓冲液 (溶液B)，0～40分钟；溶液A∶溶液B=50∶50→80∶20 (线性梯度)，检测波长：210nm，柱温：40℃，流速：0.75mL/min。
使用特定的方式具体地描述了本发明，然而在不脱离本发明的范围和意图的情况下可进行各种变化和更改，这对于本领域技术人员而言是明显的。顺便提及，本申请基于在2010年5月31日申请的日本专利申请(日本专利申请号2010-123889)，其全部内容通过引用并入到本文中。
工业适用性
本发明是以低的成本地制造可用作药物制造中间体的旋光性的syn-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或它们的盐的工业上有利的方法。考虑到可以工业上有利地制造安全、显示出强力的抗菌活性，而且对常规抗菌剂难以生效的抗药细菌也有效的7-(3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物，从而本发明是有用的。

Claims (18)

1.通式(7)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制造方法，其包含步骤1，
所述步骤1是使用亲核氟化剂和具有脒或胍结构的有机碱将通式(6)所示的化合物或其对映异构体氟化的步骤，
[化1]
Figure 465725DEST_PATH_IMAGE001
在通式(6)中，PG1 表示氨基的保护基团，R1表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns 表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基，
[化2]
Figure 382866DEST_PATH_IMAGE002
在通式(7)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基。
2.通式(8)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制造方法，其包含步骤 1和步骤 2，
所述步骤 1是使用亲核氟化剂和具有脒或胍结构的有机碱将通式 (6)所示的化合物或其对映异构体氟化的步骤；和
所述步骤2是使用硫醇化合物和碱将步骤1中得到的通式 (7)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的氨基上的保护基团去保护的步骤，
[化3]
Figure 100286DEST_PATH_IMAGE003
在通式(6)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns 表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基，
[化4]
Figure 495495DEST_PATH_IMAGE002
在通式(7)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基，且Ns 表示2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基，
[化5]
Figure 309867DEST_PATH_IMAGE004
在通式 (8)中，PG1表示氨基的保护基团，R1 表示可被取代的C1～C6烷基或可被取代的C3～C8环烷基。
3.权利要求1或2所述的制造方法，其中，在步骤 1中，使用全氟链烷磺酰氟作为亲核氟化剂。
4.权利要求3所述的制造方法，其中，全氟链烷磺酰氟是九氟丁烷-1-磺酰氟。
5.权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，在步骤 1中，反应温度为10℃以下。
6.权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，在步骤 1中，溶剂的用量为通式 (6)所示的化合物或其对映异构体的15～25倍量。
7.权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，在步骤 1中，使用四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯作为有机碱。
8.权利要求2～7中任一项所述的制造方法，其中，在步骤 2中，硫醇化合物是巯基醋酸、C1～C24烷基硫醇或可被取代的苯硫醇。
9.权利要求2～8中任一项所述的制造方法，其中，在步骤 2中，碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或具有脒或胍结构的有机碱。
10.权利要求8或9所述的制造方法，其中，在步骤 2中，硫醇化合物是巯基醋酸或C1～C24烷基硫醇，且碱是碱金属氢氧化物。
11.权利要求10所述的制造方法，其中，C1～C24烷基硫醇是1-十二烷硫醇，且碱金属氢氧化物是氢氧化锂。
12.权利要求8～11中任一项所述的制造方法，其中，在步骤 2中，使用N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂。
13.权利要求12所述的制造方法，其中，在步骤 2中，使用N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂。
14.权利要求8或9所述的制造方法，其中，在步骤 2中，硫醇化合物是可被取代的苯硫醇，且碱是碱金属碳酸盐。
15.权利要求14所述的制造方法，其中，可被取代的苯硫醇是 4-叔丁基苯硫醇，且碱金属碳酸盐是碳酸钾或碳酸铯。
16.权利要求14或15所述的制造方法，其中，在步骤 2中，使用低级醇、醚溶剂、腈溶剂或它们的混合溶剂作为反应溶剂。
17.权利要求16所述的制造方法，其中，使用低级醇和醚溶剂的混合溶剂作为反应溶剂。
18.权利要求17所述的制造方法，其中，低级醇是乙醇或2-丙醇，且醚溶剂是四氢呋喃。
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