JPWO2007102286A1 - アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
R3は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し;nは1また2を示す。)
Journal of Medicinal Chemistry、46巻、2774頁(2003年) Bioorganic & Medicinal Chemistry、12巻、6053頁(2004年)
R2はCONH2またはCNを示し;
XはCH2, CHFまたはCF2を示す。)
で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体、
式1で表される化合物が
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体であることを特徴とする(1)に記載のスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体、
R2はCONH2またはCNを示し;
Xは前記定義と同じ。)で表される、スルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体に、
nは1また2を示す。)
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる、
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法、
XはCH2, CHFまたはCF2を示す。)
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体に、
nは1また2を示す。)
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる、
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法、
で表される化合物をベンゼンスルホニル化剤によりベンゼンスルホニル化することにより、
で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体の製造方法、
で表される化合物をベンゼンスルホニル化剤によりベンゼンスルホニル化することにより、
で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、それを脱水することにより、
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造することを特徴とする(4)に記載のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法、
本発明における、1−(2−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジン誘導体を経由する式4(式中、X、R3は前記と同じ)で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法は、以下のように示すことができる(スキーム1)。
ウンデセン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたは1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンなどの3級アミン類が例示できる。
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが用いられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルが用いられる。各反応は−78〜150℃で行うことができ、好ましくは−40℃〜25℃で行うことができ、さらに好ましくは−20℃〜−5℃で行うことができる。
れる1−(2−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を製造した後、式3(式中、R3は前記と同じ。)で表されるアミン誘導体と反応させることにより、式8(式中、X、
R3は前記と同じ。)で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造することができる(工程4)。さらに、式8(式中、X、 R3は前記と同じ。)で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を、脱水することにより、式4(式中、X、
R3は前記と同じ。)で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造することができる(工程5)。
R3は前記と同じ。)で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体の製造に用いることができる。
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例において使用される原料化合物等の製造方法を参考例として示した。
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミドの合成
MS (CI+) m/z: 191 (MH+).
元素分析値(%):C7H11FN2O3として
計算値:C,44.21;H,5.83;N,14.73
実測値:C,43.95;H,5.73;N,14.60
(2S)−4、4−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミドの合成
(2S)−4、4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(1.61g)を脱水アセトニトリル(25mL)に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらトリエチルアミン(2.50mL)を滴下した後、さらに15分撹拌した。次いで反応混合物にアセトキシアセチルクロリド(0.91mL)を同温度で滴下した後、さらに1時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水(20mL)、次いで飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製した。溶出した淡褐色タール状物質を、アンモニアを飽和したメタノール(24mL)に溶解後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=5:1)で精製し、白色樹脂状物質の(4S)−4、4−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(収量1.66g、収率100%)を得た。
MS (CI+) m/z: 209 (MH+).
HRMS (ESI+) for C7H11F2N2O3:
calcd, 209.0738; found, 209.0736.
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリルの合成
(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミドの合成
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(4.10g)およびイミダゾール(3.27g)を脱水N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらtert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.62g)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解した。この酢酸エチル溶液を水(50mL)次いで飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、白色固体の(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(6.17g)を得た。
MS (CI+) m/z: 305 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H26FN2O3Si:
calcd, 305.1697; found, 305.1694.
(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルの合成
(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(6.05g)を脱水テトラヒドロフラン(130mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらトリエチルアミン(9.70mL)加え、トリフルオロ酢酸無水物(4.30mL)を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(400mL)に溶解した。この酢酸エチル溶液を水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、飽和食塩水(50mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、白色固体の(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル(5.63g)を得た。
MS (CI+) m/z: 287 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H24FN2O2Si:
calcd, 287.1591; found, 287.1633.
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル(5.50g)をテトラヒドロフラン(37mL)に溶解し、水(37mL)次いで酢酸(115mL)を加え、50℃で7.5時間、さらに70℃で9時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣の淡褐色タール状物質をジエチルエーテルでトリチュレートした。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して淡褐色固体の(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル(3.19g)を得た。
MS (CI+) m/z: 173 (MH+).
HRMS (CI+) for C7H10FN2O2:
calcd, 173.0726; found, 173.0698.
(2S、4S)−1−[2−[(4−クロロフェニル)スルホニルオキシ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルの合成
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル(259mg)、トリエチルアミン(0.42mL)、トリメチルアミン塩酸塩(143mg)及びアセトニトリル(5mL)を混合し、食塩−氷浴上で冷却しながら4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(350mg)を分割して加えた後、さらに1時間撹拌した。反応混合物に水(5mL)を加え、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩水(2×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、白色固体の(2S、4S)−1−[2−[(4−クロロフェニル)スルホニルオキシ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量256mg、収率49%)を得た。MS
(CI+) m/z: 347 (MH+).
HRMS (CI+)
for C13H13ClFN2O4S: calcd,
347.0269; found, 347.0236.
(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−[(2−ニトロフェニル)スルホニルオキシ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルの合成
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル(259mg)及び2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(366mg)を用い、参考例3と同様に反応を行い、淡黄色固体の(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−[(2−ニトロフェニル)スルホニルオキシ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル(収量81.2mg、収率15%)を得た。
MS (CI+) m/z: 358 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H13FN3O6S:
calcd, 358.0509; found, 358.0496.
A法:(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2
−カルボキサミド(381mg)及びトリメチルアミン塩酸塩(191mg)をアセトニトリル(10mL)に懸濁し、トリエチルアミン(0.56mL)を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド(0.28mL)を滴下した。同温度で1
時間撹拌した後、反応混合物に水(5mL)を加え、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、白色固体の(2S、4S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(収量528mg、収率80%)を得た。
B法:(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(381mg)をアセトニトリル(10mL)に懸濁し、N、N、N’、N’−テトラメチル−1,3−プロパンジアミン(34.0μL)及びトリエチルアミン(0.56mL)を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド(0.28mL)を滴下した。同温度で1時間撹拌した後、反応混合物に飽和食塩水(5mL)を加え、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、白色固体の(2S、4S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(収量599mg、収率91%)を得た。
C法:(2S,4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(100mg)及びトリエチルアミン(74mg)をアセトニトリル(1mL)に懸濁後、氷冷下、ベンゼンスルホン酸無水物(188mg)を加え、10分間撹拌した。その後、室温で1時間撹拌し、水(2mL)を加えた後、酢酸エチル(2×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し褐色油状物の(2S,4S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(収量147mg、収率85%)を得た。
MS (ESI+) m/z: 331 (MH+).
HRMS (ESI+) for C13H16FN2O5S:
calcd, 331.07639; found, 331.07953.
(2S)−4,4−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(1.66g)をアセトニトリル(40mL)に懸濁し、N、N、N’、N’−テトラメチル−1,3−プロパンジアミン(133μL)及びトリエチルアミン(2.20mL)を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド(1.20mL)を滴下した。同温度で1時間撹拌した後、反応混合物に飽和食塩水(20mL)を加え、酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル−メタノール混液(20:1、30mL)を加え、析出した結晶を濾取し、白色結晶の(2S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド(1.60g)を得た。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、さらに(2S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド(0.58g)を得た。合計収量2.18g(収率79%)。
MS (CI+) m/z: 349 (MH+).
HRMS (ESI+) for C13H15F2N2O5S:
calcd, 349.0670; found, 349.0665.
(2S、4S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(516mg)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.52mL)を加えた後、氷水浴上で冷却しながら、トリフルオロ酢酸無水物(0.27mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水(5mL)を加え、析出した結晶を濾取した。濾取した固体を水洗後、減圧乾燥し白色結晶の(2S、4S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量339mg、収率70%)を得た。
MS (CI+) m/z: 313 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H14FN2O4S:
calcd, 313.0658; found, 313.0628.
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(381mg)及びトリメチルアミン塩酸塩(191mg)をアセトニトリル(10mL)に懸濁し、トリエチルアミン(1.20mL)を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド(0.28mL)を滴下した。同温度で1時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水物(0.34mL)を滴下し、さらに1時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加えた後、減圧下でアセトニトリルを留去し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をジエチルエーテル(10mL)に懸濁して濾取し、減圧乾燥して白色結晶の(2S、4S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量472mg、収率75%)を得た。
本化合物は実施例3で得た化合物と一致した。
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(381mg)をアセトニトリルに懸濁し、N、N、N’、N’−テトラメチル−1,3−プロパンジアミン(34.0μL)及びトリエチルアミン(0.98mL)を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド(0.28mL)を滴下した。同温度で1時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水物(0.34mL)を滴下し、さらに1時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加えた後、減圧下でアセトニトリルを留去し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水、次いでジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の(2S、4S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量567mg、収率91%)を得た。
本化合物は実施例3で得た化合物と一致した。
(2S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4、4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド(872mg)をアセトニトリル(16mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.05mL)を加えた後、食塩−氷水浴上で冷却しながら、トリフルオロ酢酸無水物(0.53mL)を滴下した。同温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水(16mL)を加え酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、白色結晶の(2S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4、4−ジフルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量789mg、収率96%)を得た。
MS (CI+) m/z: 331 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H13F2N2O4S:
calcd, 331.0564; found, 331.0558.
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル塩酸塩(206mg)、炭酸カリウム(243.2mg)、ヨウ化カリウム(13.3mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を混合し、50℃で(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、白色固体の(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]
−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量260mg、収率92%)を得た。
MS (ESI+) m/z: 352 (MH+).
HRMS (ESI+) for C18H27FN3O3:
calcd, 352.20364; found, 352.20256.
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル臭化水素酸塩(612mg)、炭酸カリウム(608mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)を混合し、40℃で(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル(625mg)を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、析出晶を濾取し、水(5mL)で洗浄後、50℃で減圧乾燥し、無色粉末の(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]
−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量581mg、収率83%)を得た。
本化合物は実施例7で得た化合物と一致した。
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルベンゼンスルホン酸塩(609mg)と(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル(783mg)を用い、実施例7と同様の方法で(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]
−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量609mg、収率87%)を得た。
本化合物は実施例7で得た化合物と一致した。
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸酸塩(685mg)、(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(ベンゼンスルホニルオ
キシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル(625mg)とヨウ化カリウム(33.2mg)を用い、実施例7と同様の方法で(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]
−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量511mg、収率73%)を得た。
本化合物は実施例7で得た化合物と一致した。
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルメタンスルホン酸塩(645mg)、(2S、4S)−4−フルオロ−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル(625mg)とヨウ化カリウム(33.2mg)を用い、実施例7と同様の方法で(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]
−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量553mg、収率79%)を得た。
本化合物は実施例7で得た化合物と一致した。
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル塩酸塩(232mg)、炭酸カリウム(274mg)、ヨウ化カリウム(15.0mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)を混合し、50℃で(2S)−1−[2−(ベンゼンスルホニル
オキシ)アセチル]ピロリジン−4、4−ジフルオロ−2−カルボニトリル(297mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:酢酸エチル:ヘキサン=2:1)で精製し、白色結晶の(2S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]
−4、4−ジフルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量301mg、収率91%)を得た。
MS (ESI+) m/z: 370 (MH+).
HRMS (ESI+) for C18H26F2N3O3:
calcd, 370.19422; found, 370.19348.
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル塩酸塩(4.63g)、炭酸カリウム(5.47g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)を混合し、40℃で(2S、4S)−1−[2−(ベンゼンスルホニルオキシ)アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(5.93g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を加え、45℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水(50mL)を加え、結晶を濾取し、水(30mL)で洗浄後、50℃で減圧乾燥した。得られた粗結晶を酢酸エチル(40mL)から再結晶し、酢酸エチル(20mL)で洗浄後、室温で減圧乾燥し、無色粉末の白色固体の(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]
−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(1.81g)を得た。濾液と洗液を合一し、20mLまで濃縮後、析出晶を濾取し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル(1:1、20mL)で洗浄し、さらに1.19gを得た。総収量3.00g、収率45%。
MS (ESI+) m/z: 370 (MH+).
(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル] −4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(100mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(80μL)を加え、室温で2時間、40℃で1.5時間撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物(40μL)を追加し、さらに30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩
水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアミノ化シリカゲルカラム(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=30:1)で精製し、無色固体の(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]
−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(収量63.7mg、収率67%)を得た。
本化合物は実施例7で得た化合物と一致した。
(1)アミノアセチルピロリジン誘導体製造工程における効果
式4で示すアミノアセチルシアノピロリジン誘導体を製造する工程(スキーム中、工程3)における1−(2−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボニトリル誘導体の有用性について示す。特許文献9に記載の1−(2−クロロアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル誘導体あるいは1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル誘導体と対応するアミンを反応させる製造方法では、副反応としてトリアルキル体が形成し、収率の低下と精製効率の低下を招いていた。表1には1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル誘導体(比較例1)、1−(2−クロロアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル誘導体(比較例2)または1−(2−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボニトリル誘導体(参考例6)を用いた場合のトリアルキル体の生成比率を示した。参考例6、比較例1および2において、それぞれの生成比率は、4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル(514
mg, 2.20 mmol)および炭酸カリウム(608 mg, 4.40 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)懸濁液に、被験化合物(2.00
mmol)を加え、浴温30℃にて撹拌し、反応をHPLCにてモニタリングして被験化合物の消失を確認後、反応液を減圧濃縮し、生成物中のジアルキル体およびトリアルキル体のHPLCにおけるピーク強度比を測定し、算定した。なお、算定の際には、トリアルキル体の紫外線吸収強度がジアルキル体よりも強い為(重量比)、トリアルキル体のピーク強度比に補正比0.577を乗じて補正した。
ベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を用いた場合には、その製造工程においても大幅な効率性の向上が見られた。
Claims (10)
- 式2のR2がCNである請求項2記載のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体。
- 式2のXがCHFまたはCF2である請求項3記載のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体。
-
R2はCONH2またはCNを示し;
XはCH2, CHFまたはCF2を示す。)で表される、スルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体に、
nは1また2を示す。)
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる、
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法。 -
XはCH2, CHFまたはCF2を示す。)
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体に、
nは1また2を示す。)
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法。 - ベンゼンスルホニル化剤が、ベンゼンスルホニルクロリドである、請求項7記載の製造方法。
- ベンゼンスルホニル化剤が、ベンゼンスルホニルクロリドである、請求項9記載の製造方法。
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