ES2354550B1 - Biblioteca de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para el descubrimiento de fármacos. - Google Patents
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Abstract
Continuamente se están buscando nuevos compuestos para el tratamiento y prevención de trastornos. La invención está relacionada con bibliotecas de N-(1-Fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas que son útiles para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevos compuestos cabeza de serie que podrían modular la actividad funcional de una diana biológica.
Description
Bibliotecas de N-(1-Fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para el descubrimiento de fármacos.
El campodelainvención esla química médica.Lainvención hace referenciaabibliotecasde N-(1-Fenil-2-oxo-3piperidil)sulfonamidas que pueden ser terapéuticamente activas.
Estado de la técnica anterior
Continuamente se estánbuscando nuevos compuestos para trataryprevenir enfermedadesydesórdenes. Las empresasfarmacéuticas interesadasenel desarrollode nuevas moléculas activas desarrollany adquieren bibliotecasde compuestos químicos para estudiar su actividad biológicaofarmacológica frentea una diana terapéutica determinada, con la finalidad de identificar nuevos productos industrialmente útiles en su sector. En este sentido, existe un mercado de empresas cliente para las cuales resulta clave la adquisición de bibliotecas de compuestos químicos novedosas e inexploradas biológicamente. Por tanto, para las empresas que basan sus líneasde negocio eneldiseñoypreparación de bibliotecas de compuestos químicos, la comercialización de estas bibliotecas presenta un claro interés industrial.
Enelcontextodelapresenteinvención,“biblioteca”seaplicaaungrupode compuestosqueestán estructuralmente relacionados en virtud de una estructura base principal(scaffold), pero que se diferencian entre ellos en virtud de la permutación de grupos sustituyentes específicos unidos a la estructura base.
Aunquemuchosgruposdeinvestigaciónestén trabajandoenlabúsquedadenuevoscompuestosparaser utilizados enel tratamientode enfermedadesya conocidaso nuevas enfermedades,el númerode nuevas entidades químicas activasenel mercadono aumentaenla misma proporción.Enlos últimos años,seha producido una progresiva reducción del número de medicamentos que entran en el mercado, principalmente debido a las exigencias regulatorias cada vez más rigurosas que han aumentado los requerimientos en cuantoala seguridadyla eficaciade nuevos medicamentos.
Las bibliotecas de compuestos aquí descritas son útiles para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevos compuestos cabeza de serie que puedan modular la actividad funcional de una diana biológica. Por ejemplo, las moléculas pueden ser terapéuticamente útiles como agentes antiinflamatorios o anticoagulantes, entre otras muchas aplicaciones. Además, las bibliotecas permiten aumentar la diversidad estructural de las moléculas con aplicabilidad enel sectorfarmacéuticoe incrementarlos elementosde reconocimiento estructuralespara estudiarsu interaccióncon dianas biológicasde interés industrialfarmacéuticoyde química médica.
La invención es útil para sintetizar de manera sistemática grandes bibliotecas de compuestos con aplicabilidad industrial.Lainvención es útil para generar las bibliotecasy posteriormentepara optimizar los compuestos quese consideren más relevantes según la diana de interés.
Las bibliotecas aquí descritas son útiles para ser exploradas biológicayfarmacológicamente,y por tanto, para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevas moléculas cabeza de serie capaces modular la actividad funcional de una diana biológica, dado que dichas moléculas constituyen nuevas fuentes de diversidad química no exploradas hasta la fecha. Las bibliotecas de la presente invención pueden ser exploradas por cualquier método de rastreo biológico conocido. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a, ensayos de afinidad a un receptor, ensayos ELISA, “southern”, “western”y“northern blot”,yensayosde unión competitiva.
US 7,126,006 B2 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base (scaffolds)en la preparación de bibliotecas combinatorias.
US 6,939,973 B1 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base (scaffolds)en la preparación de bibliotecas combinatorias.
Smallheer et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(7), 2428-2433) describen una serie de sulfonamidolactamas útiles como inhibidores delFactorde coagulación Xa.
WO2004041776 (Bristol-Myers Squibb Company) describe ciertassulfonilamino-valerolactamasque pueden ser utilizadas como inhibidorasde serina proteasas tipo tripsina, específicamentefactor Xa.
WO2002102380 (Bristol-Myers Squibb Pharma. Co.) revela carbociclosyheterociclos monocíclicosybicíclicos activos como inhibidores delFactor Xa.
Explicación de la invención
La presente invención hace referencia a bibliotecas de compuestos químicos donde cada miembro de la biblioteca es un compuestode fórmula(I):
ylas salesyestereoisómerosde los mismos, en los que
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-odiC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi, arilo, Het;
R2 esC3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido con C1−6alquilo; C1−6alquilo opcionalmente sustituido con C3−7cicloalquilo, arilooHet;C2−6alquenilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, arilooHet; arilo; Het;o -NR4aR4b, en los queR4ayR4b son, cada uno independientemente,C1−6alquilo,oR4ayR4b conjuntamente conel nitrógenoal cualestán unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;
R3 es hidrógeno,C1−6alquilcarbonilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con arilo,C1−6alcoxiC1−6alquilo, o C3−7cicloalquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-
R4b
temente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi, C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi;
cada Het como grupoo partede ungrupo es un anillo monocíclico con cincoo seisátomos enel anilloo un anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,o6miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoy azufre;ycualquierade los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo,hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi,yC3−7cicloalquilo.
La invención está además relacionada con métodos para la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicosy formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, sus intermediarios,y el uso de los intermediariosypreparaciónde los compuestosde fórmula (I).
La invención hace referencia a las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicosyformas estereoquímicamente isoméricasdelosmismos,parasuusocomo medicamento. Además, la invención hace referencia a los preparados farmacéuticos incluyendo los anteriormente mencionados compuestos para su administración a pacientes para el tratamiento de la inflamación.
La invención hace referencia también al uso de las bibliotecas de compuestos de fórmula (I), o a un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálicoyformas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para la fabricaciónde un medicamento parael tratamientode una enfermedad ocondición patológica comoinflamación o coagulación. Asimismo, la presente invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (I), o N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejometálicoyformas estereoquímicamente isoméricasdelos mismos, parasuuso enel tratamientode una enfermedado condiciones patológicas como inflamacióno coagulación.Olainvenciónhace referenciaaun métodoparael tratamientodeuna enfermedado condiciónpatológica como inflamacióno coagulación en un animal de sangre caliente, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálicoy formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
De ahora en adelante, en cualquier lugar que se utilice el término “bibliotecas de compuestos de fórmula (I)” o “bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I)” o “las presentes bibliotecas” o “los presentes compuestos” o términos similares, se pretende incluir en las bibliotecas los compuestos de fórmula(I), todosycada unodelos subgruposdelos mismos, sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicosyformas estereoquímicamente isoméricas.
Empleado en lo anterior y en lo sucesivo, las siguientes definiciones se aplican a no ser que se especifique lo contrario.
El término halo es genéricopara flúor, cloro, bromoyyodo.
El término “polihaloC1−6alquilo” como grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polihaloC1−6alcoxi, se define comoC1−6alquilo mono-o polihalosustituido, en particularC1−6alquilo sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco,seis,omásátomosdehalógeno,comometilooetiloconunoomásátomosdeflúor,porejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Preferentemente trifluorometilo.También se incluyen grupos perfluoroC1−6alquilo, que son gruposC1−6alquilo donde todos los hidrógenos están sustituidos por átomos de flúor, p. ej. pentafluoroetilo. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido al grupo alquilo dentro de la definición de polihaloC1−6alquilo, los átomos de halógeno pueden ser el mismo o diferente.
El término “C1−4alquilo” como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena linealo ramificadaque contienende1a4átomosde carbono como,por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo,1butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo; “C1−6alquilo” abarca radicalesC1−4alquiloyhomólogossuperioresdelmismo con5 ó6átomos de carbono como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-l-butilo, 2-metill-pentilo, 2-etil-l-butilo, 3-metil-2-fenilo,ysimilares. Entre losC1−6 alquilo esde interéselC1−4alquilo.
El término “C2−6alquenilo” como grupoo partede un grupo define radicaleshidrocarbonados saturadosde cadena linealoramificadaque contienen enlaces carbono-carbono saturadosyal menosun dobleenlace,yconteniendo entre2 y6átomosde carbono, como,por ejemplo,etenilo(o vinilo), 1-propenilo 2-propenilo(o alilo),1-butenilo,2-butenilo, 3-butenilo,2-metil-2-propenilo,2-pentenilo,3-pentenilo,2-hexenilo,3-hexenilo,4-hexenilo,2-metil-2-butenilo,2metil-2-penteniloysimilares.Se considerade interés entreC2−6alquenilo elC2−4alquenilo.
C3−7cicloalquilo es genéricopara ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexiloycicloheptilo.
C1−6alcoxi significaC1−6alquiloxi dondeC1−6alquilo es talycomo seha descrito anteriormente.
Se debe indicar que la posición de los radicales en cualquier estructura molecular utilizada en la definición puede estaren cualquierlugardedicha estructura siempreycuando sea químicamente estable.
Los radicales utilizados en la definición de las variables incluyen todos los posibles isómeros si no se indica lo contrario. Por ejemplo piridilo incluye2-piridilo,3-piridiloy4-piridilo; pentilo incluye1-pentilo,2-pentiloy3pentilo.
Cuando una variable tiene lugar más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Una parte de esta invención comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) de esta invención, así como los N-óxidos, salesyposibles formas estereoisoméricasde los mismos. Otra parte de la invención, comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestosde fórmula(I)especificadosaquí,así comolas salesyposibles formas estereoisoméricasdelos mismos.
Los compuestos de fórmula (I) que conforman las bibliotecas de esta invención pueden tener uno o más centros de quiralidadypuedenexistir como formasestereoquímicamente isoméricas. Así pues,el término “formas estereoquímicamente isoméricas” taly como se utiliza aquí hace referenciaa todos los posibles compuestos formadosa partir de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de átomos pero teniendo estructuras tridimensionales diferentes queno son intercambiables,yquelos compuestosde fórmula(I) pueden poseer.
En referenciaa los casos en los que se utiliza(R)o(S)para designar la configuración absoluta de un átomo quiral dentro de un sustituyente, la asignación se realiza teniendo en cuenta el compuesto completoy no el sustituyente aislado.
Si no se indica lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto.Todas lasformas esteroquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como mezcla entre ellos, se pretenden englobar dentro delalcance de la presente invención.
Las formas estereoisoméricamente puras de los compuestosyde los intermedios mencionados anteriormente se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura básica molecular de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el termino “estereoisoméricamente puro” se refiere a compuestos e intermedios que poseen un exceso estereoisomérico de al menos el 80% (p. ej. mínimo del 90%de un isómeroymáximo del 10%de otros posibles isómeros) hasta unexceso estereoisomérico del 100%(es decir, 100%de un isómeroy nada del otro),más en concreto, compuestose intermediosque contengan unexceso estereoisomérico del 90% hasta 100%, más en concreto teniendoexceso estereoisomérico del 94% hastael 100%y más en particular teniendo un exceso estereoisomérico del 97% hasta el 100%. Los términos “enantioméricamente puro”y“diastereoméricamente puro” deben ser entendidosde una forma similar, pero haciendo referenciaalexceso enantiomérico,yalexceso diastereomérico, respectivamente,dela mezcla en cuestión.
Las formas estereoisoméricamente purasde los compuestose intermediariosdelas bibliotecasde estainvención pueden ser obtenidas aplicando procesos conocidos. Por ejemplo, la separación de enantiómeros se puede realizar mediante una cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de ello son el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartáricoy ácido camfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden ser separadospor técnicas cromatográficas utilizandofases estacionarias quirales. Dichas formas esteroquímicamente isoméricas pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, considerando que la reacción tiene lugar de forma estereoespecífica. Preferiblemente,si sedesea un estereoisómero específico, dichocompuesto será sintetizado por métodosde preparación estereoespecíficos. Estos métodos utilizaránde formaventajosa materialesde partida enantioméricamente puros.
Los racematos diastereoméricos de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por separado mediante métodosconvencionales.Los métodosde separación físicaquepuedenser utilizadosde maneraventajosason,porejemplo, cristalización selectivaycromatografía,p.ej. cromatografíaen columna.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o complejos metálicos,ylos intermediarios utilizados enla preparación del mismo,la configuración estereoquímica absolutano fue determinada experimentalmente. Un experto en la materia es capaz de determinar la configuración absoluta de dichos compuestos utilizando métodos conocidos del estadodela técnica como, porejemplo, difracciónde rayosX.
La presenteinvención también pretende incluir todoslos isótoposdelos átomosque contienenlos presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que poseen el mismo número atómico pero diferente número másico. De manera generalysin ninguna limitación,se incluyen como isótoposdel hidrógenoel tritioyel deuterio.Se incluyen como isótopos del carbonoel C-13yC-14.
El término “profármaco”talycomose utilizaenel presentetextohace referenciaa derivadosfarmacológicamente aceptables comoésteres, amidas,yfosfatos, de tal forma que el producto resultante de la biotransformación in vivo del derivadoesel fármaco activotaly comose defineenla fórmula(I).Se hace referencia ala definición general del término “profármaco” taly como aparece en el texto de Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”,p13-15). Preferiblemente los profármacos tienen unaexcelente solubilidad en agua, una biodisponibilidad aumentaday se metabolizan fácilmente in vivo. Los profármacos de un compuesto de la presente invención pueden ser preparados mediante la modificación de grupos funcionales presentesenloscompuestosde formaquelas modificacionesse escinden,bienpor manipulación rutinaria o in vivo, del compuesto de partida.
Son preferibles los profármacos de ésteres que sonfarmacéuticamente aceptables que son hidrolizables in vivo y que derivan de los compuestos de fórmula (I)que contienen un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster, que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcoholde partida. Ésteresfarmacéuticamente aceptablesadecuados para carboxilos incluyen ésteresdeC1−6alcoximetilo por ejemplo metoximetilo, ésteres deC1−6alcanoiloximetilo por ejemplo ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres deC3−8cicloalcoxicarboniloxiC1−6alquilo por ejemplo1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2onilmetilopor ejemplo5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilo;yésteresdeC1−6alcoxicarboniloxietilo por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo que pueden ser formados en cualquier grupo carboxilo de los compuestos de la presente invención.
Un grupo éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo incluye ésteres inorgánicos como ésteres fosfatoyéteresde α-aciloxialquiloycompuestos relacionadoslos cuales, como resultadode la hidrólisis in vivo del éster se rompen para formar el grupo hidroxilo de partida. Ejemplos de éteres de α-aciloxialquilos incluyen acetoximetoxiy2,2-dimetilpropioniloximetoxi.Una selecciónde grupos formadoresdeésteres hidrolizables in vivo para grupos hidroxilo incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetiloybenzoiloyfenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoiloy N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetiloycarboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes del grupo benzoilo incluyen morfolinoypiperacino unidosa través del átomode nitrógeno del anillo víael grupo metilenode las posiciones3-o 4-del anillo de benzoilo.
Son útiles para uso terapéutico aquellas sales de los compuestos de fórmula (I) donde el contraión esfarmacéuticamente aceptable.De todos modos, las salesde ácidoso bases queno sonfarmacéuticamente aceptables pueden encontrar también su aplicación, porejemplo, enla preparación o purificaciónde un compuestofarmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas en el alcance de la presente invención.
Las salesde adiciónfarmacéuticamente aceptablesde ácidosybases,talycomose mencionan anteriormente,pretenden incluirlas salesde adición terapéuticamenteactivasyno tóxicasde formas ácidasybásicasquelos compuestos de fórmula (I) son capaces de formar.
Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas convenientemente mediante el tratamiento de la forma básica con el ácido apropiado. Los ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos comohidrácidos,p.ej. ácido clorhídricooácido bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfóricoyácidos similares;o ácidos orgánicos como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácidobutanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoicoylos ácidos similares.
Inversamente, dichas formas de sal pueden ser convertidas mediante el tratamiento con la base apropiada en la forma básica libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden ser convertidos en sus sales de adicióndeaminao metálicasno tóxicas medianteel tratamientoconlasbasesorgánicaseinorgánicas apropiadas.Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales amónicas, las sales de metales alcalinosylas sales de metales alcalinotérreos, p. ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcioysimilares, sales con bases orgánicas, p. ej. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina,ysales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina, lisinaysimilares.
El término “sal de adición” taly como se ha usado en este documento también comprende los solvatos con los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos que se pueden formar.Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatosysimilares.
El término “amina cuaternaria” taly como seha utilizado con anterioridad define las salesde amonio cuaternarias que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula(I)y un agente cuaternizante apropiado, como,por ejemplo,unhalurode alquilo, halurode ariloo halurode alquilarilo opcionalmente sustituido,p.ej. yodurode metilooyodurode bencilo. Otros reactantes conbuenos grupos salientes también pueden ser utilizados, como por ejemplo trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo,y p-toluensulfonatosde alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente cargado. Los contraionesfarmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetatoy acetato. El contraión seleccionado puede ser incluido mediante resinas de intercambio iónico.
Las formas N-óxidodelos presentes compuestos comprendenlos compuestosde fórmula(I)enelque unoovarios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido.
Se tendrá en cuenta que los compuestos de fórmula (I)pueden tener propiedades de unión a metales, quelantes, o formadoresdecomplejosyporlotantopuedenexistircomocomplejosmetálicosoquelatos metálicos.Talesderivados metálicos de los compuestos de fórmula (I) se pretenden incluir en el alcance de la presente invención.
Algunos compuestosdefórmula(I)puedenexistir tambiénensuforma tautomérica.Talesformasaunquenoestén indicadasexplícitamente enla fórmula anterior se pretenden incluir enel alcancedela presenteinvención.
Una parte de la presente invención comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), donde una o más de las siguientes condiciones se aplican:
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-odiC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi, arilo, Het;
R2 esC3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido con C1−6alquilo; C1−6alquilo opcionalmente sustituido con C3−7cicloalquilo, arilooHet;C2−6alquenilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, arilooHet; arilo; Het;o -NR4aR4b, en los queR4ayR4b son, cada uno independientemente,C1−6alquilo,oR4ayR4b conjuntamente conel nitrógenoal cualestán unidos formando un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;
R3 es hidrógeno,C1−6alquilcarbonilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con arilo,C1−6alcoxiC1−6alquilo, o C3−7cicloalquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno;
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
es uno; p
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi, C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoy azufre;ycualquierade los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi,yC3−7cicloalquilo.
Una parte de la presente invención comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), donde una o más de las siguientes condiciones se aplican:
R1 es hidrógenoyC1−6alquilo;
R2 esC1−6alquilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, ariloo Het;C2−6alquenilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, ariloo Het; ariloyHet;
R3 es hidrógeno,C1−6alquiloycarboxilo;
R4 es hidrógeno;
n es uno o dos;
es uno; p
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi, C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoy azufre;ycualquierade los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi,yC3−7cicloalquilo.
Otra parte de la presente invención comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), donde una o más de las siguientes condiciones se aplican:
R1 es hidrógeno;
R2 esC2−6alquenilo opcionalmente sustituido con arilo o Het; arilo; o Het;
R3 es hidrógeno;
- R4
- es hidrógeno;
- n
- es uno o dos;
- p
- es uno;
cada arilo comoun grupoopartedeun grupoes feniloo naftilo,cada uno opcionalmente sustituido con unoomás sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono-o diC1−6alquilamino,ypolihaloC1−6alquilo;
cada Het comoun grupoo partedeungrupoesun anillo monocíclicode monocíclico con cincoa seisátomosenel anillooun anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendocadaunodelos anillos saturado,parcialmente insaturado,ocompletamente insaturado;al menosuno de los anillos conteniendode1a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoyazufre;ycualquieradelos anillos siendo opcionalmente sustituido con unoodos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entreel grupo consistente en haloypolihaloC1−6alquilo.
Las bibliotecas de compuestos de la presente invención pueden ser preparadas según los procedimientos que se describen a continuación que pretenden ser aplicables tanto para racematos, intermedios estereoquímicamente puros o productos finales, o cualquier mezcla estereoisomérica. Los racematos o mezclas estereoquímicas pueden ser separados en sus formas estereoisoméricas en cualquier etapa de los procedimientos sintéticos.
Según se muestra en la figura 1, elacoplamiento de un compuesto de fórmula [4] con el compuesto de tipo amina primaria de fórmula [5] rinde el compuesto derivado amida de fórmula [6]. La reacción de acoplamiento tiene lugar en un solvente orgánico, como un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, a una temperatura preferiblemente entre -10ºCy40ºC, más preferiblemente entre 0ºCy25ºC.El compuestode fórmula
[4] comprende un grupo -CO-R7 en la forma de un derivado carboxílico activado, como por ejemplo, clorurosde ácido, anhídridos o ésteres activados como O-acilisoureas o derivados aciloxifosfonio. En un caso particular, el compuesto carbonílico es un ácido carboxílico, el derivado carboxílico activado es O-acilisoureayel grupoactivanteesun reactivo de acoplamientotipo carbodiimidacomoporejemplo diciclohexilcarbodiimida(DCC),mientrasqueenotroelagente de acoplamiento es diisopropilcarbodiimida (DIPC).
La correspondiente reacciónde reduccióno desprotección del compuesto[6] rindeel alcoholde fórmula[7].En un caso particular,el grupoR6esun grupo protector bencílico,yla reacciónde desprotección comprendela reducción quimioselectiva del agente protector con un agente reductor como por ejemplo NaBH4 o Ca(BH4)2 en un disolvente polar prótico, como por ejemplo etanol o 2-propanol a una temperatura preferiblemente entre -10ºC y 25ºC, más preferiblemente entre 0ºCy10ºC.
Laactivacióndel compuesto[7]para formarel compuesto[8] tienelugar mediante halurosdesulfonilo, preferiblemente haluros de p-toluensulfonilo, haluros de metanosulfonilo o haluros de trifluorometanosulfonilos, en presencia de una base orgánica alifática o aromática, como por ejemplo piridina, imidazol o trietilamina. En un caso particular, el grupoR8esungrupo activantedetipo metanosulfonilo,y la reacción ocurreenun disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, en condiciones anhidras o no anhidras a una temperatura preferiblemente entre -10ºCy40ºCymás preferiblemente entre 0ºCy25ºC.
El tratamiento del compuesto [8] bajo condiciones de ciclación rinde el compuesto lactámico de fórmula [9]y el compuesto pirrolidínico de fórmula [10]. La reacción tiene lugar en presencia de una base orgánica o inorgánica, como hidruro sódico, terc-butóxido de potasio o diisopropilamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más preferiblemente entre -40ºC y 0ºC. El disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
La N-desprotección de los compuestos [9]y[10] rinde los compuestos de fórmula [11]y [12] respectivamente, dondeR5esungrupoprotectordeaminas, carbamato,derivadotipourea,amida,imidacíclica,alquilo,arilo,imina, enaminaoheteroátomo.Enun caso particularel grupo protectoresel grupo terc-butoxicarboniloyel agente desprotector es ácido trifluoroacético en un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, a una concentraciónde ácido trifluoroacéticopreferiblemente entre5%y90%,más preferiblemente entre15%y70%, a una temperatura preferiblemente entre 0ºCy45ºC, más preferiblemente entre 10ºCy30ºC.
La reacciónde sustituciónde[11]o[12]con compuestosde fórmulaR2-SO2-LG,dondeLG significagrupo saliente (“leaving group”), donde LG es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro, rinde las correspondientes sulfonamidas sustituidasde fórmula[13]y[14], respectivamente.El disolventede reacciónes un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida,a una temperatura preferiblemente entre 0ºCy40ºC, más preferiblemente entre10ºCy25ºC.
Bajo condicionesde sustitucióno acoplamientocon compuestosde fórmulaR3-Y,dondeYsignificagrupo saliente en reacciones de sustituciónygrupo activante en reacciones de acoplamiento, dondeYpreferiblemente es un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro en reacciones de sustitución o un derivado carbonílico activado en reaccionesde acoplamiento,los compuestos[13]y[14] son convertidosenlos compuestos finalesde fórmula[1]y[2] respectivamente. El disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más preferiblemente -78ºCy25ºC.
Tanto mezclas racémicas como compuestos enantioméricamente puros de los compuestos [1]y [2] pueden ser accesibles a través de esta aproximación dependiendo de la integridad estereoquímica del material de partida.
Alternativamente,lasbibliotecasde compuestosde fórmula[1]o[2]puedenser preparadasatravésdela aproximacióntalycomose indicaenla figura2.De acuerdo conel esquema2,el acoplamientodeun compuestode fórmula[4] con el compuesto de fórmula [5] rinde el compuesto derivado amida de fórmula [6]. La reacción de acoplamiento tiene lugar en un solvente orgánico, como un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo,a una temperatura preferiblemente entre -10ºCy40ºC,más preferiblementeentre0ºCy25ºC.El compuestode fórmula [4] comprende un grupo -CO-R7 en la forma de un derivado carboxílico activado, como por ejemplo, cloruros de ácido, anhídridos o ésteres activados como O-acilisoureas o derivados aciloxifosfonio. En un caso particular, el compuesto carbonílico es un ácido carboxílico, el derivado carboxílico activado es O-acilisoureayel grupo activante es un reactivo de acoplamiento tipo carbodiimida como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC), mientras que en otro el agente de acoplamiento es diisopropilcarbodiimida (DIPC).
La N-desprotección del compuesto [6] rinde el compuesto de fórmula [17]. En un caso particular el grupo protector es el grupo terc-butoxicarboniloyel agentedesprotectores ácido trifluoroáceticoenun disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, a una concentración de ácido trifluoroacético preferiblemente entre5%y90%, más preferiblemente entre 15%y70%,a una temperatura preferiblemente entre 0ºCy45ºC,más preferiblemente entre 10ºCy30ºC.
La reacción de acoplamiento de [17] con compuestosde fórmulaR2-SO2-LG, donde LG significa grupo saliente (“leaving group”), dondeLG es preferiblemente un átomode halógeno, más preferiblemente bromoo cloro, rinde las correspondientes sulfonamidas sustituidasde fórmula[13]y[14], respectivamente.El disolventede reacción es un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida,a una temperatura preferiblemente entre 0ºCy40ºC, más preferiblemente entre 10ºCy25ºC.
La correspondiente reacciónde reducciónodesproteccióndel compuesto[18]rindeel alcoholdefórmula[17].En un caso particular,el grupoR6esun grupo protector bencílico,yla reacciónde desprotección comprendela reducción quimioselectiva del agente protector con un agente reductor como por ejemplo NaBH4 o Ca(BH4)2 en un disolvente polar prótico, como por ejemplo etanol o 2-propanol a una temperatura preferiblemente entre -10ºC y 25ºC, más preferiblemente entre 0ºCy10ºC.
La activacióndel compuesto[19]para formarel compuesto[20] tienelugar mediantehalurosde sulfonilo, preferiblemente haluros de p-toluensulfonilo, halurosde metanosulfoniloo halurosde trifluorometanosulfonilo,en presencia de una base orgánica alifática o aromática, como por ejemplo piridina, imidazol o trietilamina. La reacción ocurre en un disolvente clorado, preferiblementediclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, en condiciones anhidraso no anhidrasa una temperaturapreferiblemente entre -10ºCy40ºCymás preferiblemente entre 0ºCy25ºC.
El tratamiento del compuesto [20] bajo condiciones de ciclación rinde el compuesto lactámico de fórmula [13]y el compuesto pirrolidínico de fórmula [14]. La reacción tiene lugar en presencia de una base orgánica o inorgánica, como hidruro sódico, terc-butóxido de potasio o diisopropilamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más preferiblemente entre -40ºC y 0ºC. El disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Bajo condicionesde sustitucióno acoplamientocon compuestosde fórmulaR3-Y,dondeYsignificagrupo saliente en reacciones de sustituciónygrupo activante en reacciones de acoplamiento, dondeYpreferiblemente es un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro en reacciones de sustitución o un derivado carboxílico activado en reaccionesde acoplamiento,los compuestos[13]y[14] son convertidosenlos compuestos finalesde fórmula[1]y[2] respectivamente. El disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más preferiblemente -78ºCy25ºC.
Tanto mezclas racémicas como compuestos enantioméricamente puros de los compuestos [1]y [2] pueden ser accesibles a través de esta aproximación dependiendo de la integridad estereoquímica del material de partida.
Delmismo modo, una partedelapresenteinvención hace referenciaal procesode preparacióndelas bibliotecas de compuestode fórmula(I)talycomose indicaaquí, dicho proceso incluye:
a) Reaccionar en un medio adecuado un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
y b) opcionalmente, en un medioadecuado continuarla reacción del producto del pasoa) conR3-Y;donde
R1,R2,R3,R4,myptienenla misma definición que enlo indicado anteriormente
LG es un grupo saliente;
Yes un grupo activante en reacciones de acoplamiento o un grupo saliente en reacciones de sustitución.
El medio adecuado de la reacción en el paso a) es un disolvente clorado anhidro o no, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofuranoo dimetilformamida,a una temperatura preferiblemente entre 0ºCy40ºC, más preferiblemente entre 0ºCy25ºC.
El medio adecuado de la reacción en el paso b) es en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente hidruro sódico, terc-butóxido potásico o diisopropilamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºCy 60ºC, más preferiblemente entre -78ºCy 25ºC. El disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
El término grupo saliente preferiblemente es un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro.
El termino “grupo activante” es preferiblemente pero no de forma limitada un activante carboxílico en reacciones de acoplamiento, preferiblemente en forma de cloruro de ácido, anhídrido, o ésteres activos, como derivados O-acilisoureas o aciloxifosfonio.
Los compuestos de fórmula (I) que conforman las bibliotecas se pueden interconvertir entre ellos siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidos. Por ejemplo, grupos amino pueden ser N-alquilados, grupos nitro reducidos a grupos amino, átomos de halógeno pueden ser intercambiados por otros halógenos.
Las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) pueden ser convertidas en las correspondientes bibliotecas de formas N-óxido siguiendo procesos conocidos para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente ser llevada a cabo por la reacción de un material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Como peróxido inorgánico apropiado se incluye, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxido de metal alcalino o peróxido de metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; como peróxido orgánico adecuado se incluyen peróxidos de ácidos como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoicoo ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógenos,p.ej. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácido peroxoalcanoico, p. ej. ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, ej. terc-butil hidroperóxido. Son solventes apropiados,por ejemplo, agua, alcoholesdebajopeso molecular,porejemplo etanolysimilares, hidrocarburos,p.ej. tolueno, cetonas,p.ej.2-butanona, hidrocarburos halogenados,p.ej. diclorometano,y mezclasde dichossolventes.
Bibliotecas de formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I)pueden obtenerse mediante procesos conocidos del estado del arte. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos físicos comocristalización selectivaotécnicas cromatográficas,p.ej. cromatografíaen contra corriente, cromatografíalíquida ysimilares.
Las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) pueden ser obtenidas como mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse el uno del otro siguiendo procesos resolutivos conocidos. Los compuestos racémicos de fórmula (I), que son suficientemente ácidos o básicos pueden ser convertidos en sus correspondientes sales diastereoméricas por una reacción con un ácido quiral adecuado, o base quiral adecuada respectivamente. Dichas sales diastereoméricas son subsecuentemente separadas, por ejemplo, por cristalización selectivao fraccionadaylos enantiómeros son liberados de las sales por un ácido o una base. Como una forma alternativa de separación de formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) se incluye la cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida empleando unafase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras podrían procederdela correspondiente forma estereoquímicamente isomérica pura del material de partida apropiado, asegurando que la reacción tiene lugar estereoespecíficamente. Preferiblemente si un estereoisómero específico es deseado, dicho compuesto puede ser sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos pueden emplear de forma ventajosa los materiales de partida enantioméricamente puros.
Desdeunpuntodevistamásallá,la presenteinvenciónhace referenciaauna composiciónfarmacéutica incluyendo una cantidad terapéuticamente eficazdeun compuestodefórmula(I) comose especifica aquí,oun compuestode cualquieradelos subgruposde compuestosde fórmula(I) comose especificaaquí,y unvehículofarmacéuticamente aceptable. Una cantidad terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para estabilizar, reducir
- o actuarde formaprofiláctica frentea una enfermedado condición patológica como inflamacióno coagulación.Más alláde esto, estainvenciónse refiereaunprocesode preparaciónde una composiciónfarmacéuticacomose especifica aquí, lo que incluye la estrecha mezcla de un vehículo farmacéutico aceptable con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o uno de los subgrupos de compuestos de fórmula
- (I)
- como se especifica aquí.
Porlo tanto, los compuestosdela presenteinvencióno cualquierade los subgruposdelos mismos pueden formularseenvarias formasfarmacéuticasconel objetivode ser administrados. Como composición apropiada deberían citarse todaslas composiciones utilizadas habitualmente parala administraciónde fármacos.Para prepararla composiciónfarmacéuticadeestainvención,una cantidadefectivadelcompuestoen particular, opcionalmenteenformadesal de adicióno complejo metálico, como ingrediente activoes mezclado íntimamente conelvehículofarmacéuticamente aceptable, donde el vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de administración que se desee. Estas composicionesfarmacéuticas son preferibles en forma de dosificación unitaria, particularmente, para administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de composiciones paraformas de dosificación unitaria orales, cualquiera de los mediosfarmacéuticos pueden ser utilizados como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholesysimilares en el caso de preparaciones orales líquidas como suspensiones, siropes, elixires, emulsionesy soluciones; ovehículos sólidos como almidón, azúcares, caolin, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantesy lo similar en caso de polvos, píldoras, cápsulas,y comprimidos. Debido a su sencilla administración,los comprimidosylas cápsulassonlas formasmásventajosaspara dosificaciones unitarias, en cuyo casoobviamente se empleanvehículosfarmacéuticos sólidos.Para composiciones parenterales,elvehículoa menudo incluirá agua estéril, al menos en una gran parte, aunque deben ser incluidos otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Por ejemplo, pueden ser preparadas soluciones inyectables donde el vehículo contiene soluciones salinas, solucionesde glucosao una mezclade solución salinayglucosa.También pueden ser preparadas suspensiones inyectables en cuyo caso podrían ser utilizados líquidos vehiculizantes apropiados, agentes suspensoresy similares.También están incluidas preparados de formas sólidas, que se pretende convertir, poco antes de su uso, en preparados de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aquellos aditivos que no producen un efecto dañino significativo en la piel.
Es especialmenteventajoso formular las anteriores composicionesfarmacéuticas en formade dosificación unitaria porsu fácil administraciónyla uniformidaddela dosis.La formade dosificación unitariataly comoseha utilizado anteriormente hace referencia a unidades físicas discretas apropiadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado asociado conelvehículofarmacéutico requerido. Ejemplosde este tipode formade dosificación unitaria son los comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, supositorios, sobres con polvos, obleas, solucionesinyectableso suspensionesysimilares,ymúltiplesvariacionesde los mismos.
Los compuestosdela presenteinvención pueden por consiguiente ser utilizadoso cualquier subgrupode los mismospodríapor consiguienteser utilizadocomo medicamentos.Dichousocomo medicamentoométodode tratamiento comprende una administración a un individuo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) para combatir las condiciones asociadas con distintas enfermedades, como inflamación o coagulación,
ylas salesyestereoisómerosde los mismos, en los que
R1 es hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6 alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6 alcoxi, arilo, Het;
R2 esC3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido con C1−6alquilo; C1−6alquilo opcionalmente sustituido con C3−7cicloalquilo, ariloo Het;C2−6alquenilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, arilooHet; arilo; Het;o -NR4aR4b, en los queR4ayR4b son, cada uno independientemente,C1−6alquilo,oR4ayR4b conjuntamente conel nitrógenoalcual están unidos formando un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;
R3 es hidrógeno,C1−6alquilcarbonilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con arilo,C1−6alcoxiC1−6alquilo, o C3−7cicloalquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmentesustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-
R4b
temente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi, C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoy azufre;ycualquierade los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi,yC3−7cicloalquilo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados o cualquier subgrupo de los mismos podría por consiguiente ser utilizado como medicamento. Dicho uso como medicamentoo métodode tratamiento comprende una administración a un individuo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) para combatir las condiciones asociadas con distintas enfermedades, como inflamación o coagulación,
donde
R1 es hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6 alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6 alcoxi, arilo, Het;
R2 esC3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido con C1−6alquilo; C1−6alquilo opcionalmente sustituido con C3−7cicloalquilo, arilooHet;C2−6alquenilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, arilooHet; arilo; Het;o -NR4aR4b, en los queR4ayR4b son, cada uno independientemente,C1−6alquilo,oR4ayR4b conjuntamente conel nitrógenoal cualestán unidos formando un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;
R3 es hidrógeno,C1−6alquilcarbonilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con arilo,C1−6alcoxiC1−6alquilo, o C3−7cicloalquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno,
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
es uno; p
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi, C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoy azufre;ycualquierade los anillos siendoopcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi,yC3−7cicloalquilo.
Deforma similar,lainvenciónhace referenciaalos compuestosde fórmula(I)incluidosenelpárrafo anteriorpara su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas tales como inflamación o coagulación.
Además,la presenteinvención hace referenciaal métodode tratamientode una enfermedado condición patológica como inflamacióno coagulaciónde animalesde sangre caliente, dicho método incluyela administraciónde una cantidad efectivade compuestode fórmula(I) comose indicabaenlos párrafos anteriores,odeun compuestode cualquiera de los compuestos de fórmula (I).
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” como se usa aquí hace referencia a la cantidad de compuesto o componenteo agentefarmacéutico activo que obtienela respuesta biológicao medicinal enel tejido, sistema, animal
o humano que se ha investigado, a la luz de la presente invención, por un investigador, veterinario, médico u otros clínicos,lo que incluyeelaliviode los síntomasdela enfermedad que está siendotratada.
Unapartedela presenteinvención concierneacompuestosde fórmula(IV)ocualquier subgrupode compuestosde fórmula(IV),ylassalesyestereoisómerosdelosmismos,dondesecumplenunaomásdelassiguientes condiciones:
donde
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6aquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi, arilo o Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-
R4b
temente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;
R5 es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo.
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n.
La invención además hace referencia a los compuestos de fórmula (IV) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias,complejos metálicos,yformas estereoquímicamente isoméricasdelosmismos,parasuusocomo intermediarios en la preparación de las bibliotecas de compuestos de fórmula (I).
Unapartedela presenteinvención conciernea compuestosde fórmula(V)o cualquier subgrupode compuestosde fórmula (V),ylas salesyestereoisómerosde los mismos, donde se cumplen unaomásde las siguientes condiciones:
donde
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi, arilo, Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-
R4b
temente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;
R5 es es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;
R8 es un grupo activante de hidroxilo, preferiblemente en forma de éster sulfonato, más preferiblemente paratoluensulfonilo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo.
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n.
La invención además hace referencia a los compuestos de fórmula (V) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias,complejos metálicos,yformas estereoquímicamente isoméricasdelosmismos,parasuusocomo intermediarios en la preparación de las bibliotecas de compuestos de fórmula (I).
Una parte de la presente invención concierne a compuestos de fórmula (VI) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (VI),ylas salesyestereoisómeros de los mismos, para su uso como intermediarios en la preparación de las bibliotecas de compuestos de fórmula (I), donde se cumplen una o más de las siguientes condiciones:
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi, arilo, Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-
R4b
temente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;
R5 es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n.
La invención además hace referencia a los compuestos de fórmula (VI) per se, los N-óxidos, sales de adición,
aminas cuaternarias,complejos metálicos,yformas estereoquímicamente isoméricasdelosmismos,parasuusocomo
intermediarios en la preparación de las bibliotecas de compuestos de fórmula (I).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrarla presenteinvencióny en ningún caso son limitantesde las especificacionesyreivindicaciones descritas en ella.
Ejemplo1
Preparación del intermedio [6a]: 4-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-(fenilamino)-5-oxopentanoato de bencilo
Sobre una disolución de Boc-L-glutamatode5-bencilo[4a](41g,122 mmol)en45mldeDCM anhidro(Diclorometano anhidro) a 0ºC, se adicionó gota a gota durante 15 minutos una disolución de DCC(30.1 g, 146 mmol) en DCM anhidro (45 ml). El sólido blanco formado se sometió a ultrasonidos durante cinco minutos. Posteriormente, anilina anhidra(11.1ml,11.3mmol)se añadiógotaagota durantediez minutos sobreelbalónde reaccióna0ºC.La mezcla se agitóa temperatura ambiente durante40minutos,yposteriormentese filtróa travésde Celite® para eliminarel material insoluble.El filtrado resultanteseevaporó hasta sequedadyse purificó cromatográficamente, rindiendo
47.2g(rendimiento 94%) del producto esperado.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ:8.40 (br, 1H, CONHPh), 7.43 (d, 2H, J=7.7 Hz, 2Ha), 7.28 (d, 2H, J=7.7 Hz,Hb),
4.26 (sa, 1H, CH2CHNHBoc), 2.60-2.52 (mc, 1H, 1xOCOCH2CH2), 2.46-2.38 (mc, 1H, 1x OCOCH2CH2), 2.21-2.12 (mc, 1H, 1xOCOCH2CH2), 1.99-1.90 (mc, 1H, 1x OCOCH2CH2), 1.40 (s, 9H, NHCO2C(CH3)3)ppm.
MS: Modo positivo[M+Na]+ = 435.
MS: Modo negativo[M+2H2O-H]− = 447.
CAS nr: [126349-57-3].
Ejemplo2
Preparación del intermedio [7a]: 1-(Fenilamino)-5-hidroxi-1-oxo-2-pentilcarbamato de terc-butilo
Sobreuna suspensióndedeNaBH4(12.5g,342mmol)en200mlde etanol(EtOH)a0ºCse añadióCaCl2molturado (19.9 g, 171 mmol) en varias porciones durante 15 min. Posteriormente el compuesto [6a] (35.2 g, 85.8 mmol) se adicionóenvarias porciones durante10 min.La reacciónsedejóenagitación durante3.5h, dejando aumentarla temperatura hastaambiente.El crudo se neutralizó a 0ºC usando HCl 0.1M.Lafase acuosa seextrajo con acetato de etilo (AcOEt)ylafaseorgánicaselavó con disoluciónde NaCl saturado,sesecó sobreNa2SO4 anhidroy seevaporó a sequedad. El residuo oleoso obtenido se purificó cromatográficamente sobre SiO2 en Hexano/AcOEt (40:60), rindiendo el producto deseado(17.4 g, 65%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:8.85 (br, 1H, CONHPh), 7.50 (dd, 2H,J1=8.7Hz, J2=1.2Hz, 2xHa), 7.27 (dd, 2H, J1=8.4Hz, J2=7.8 Hz, 2xHb), 7.08 (t, 1H, J1=7.2Hz,Hc),5.57(sa,1H, J=5.7 Hz, CHNHBoc), 4.41 (br, 1H, J=5.7 Hz, CHNHBoc), 3.74(m,2H,CH2OH), 2.94(br,1H,CH2OH),2.0-1.65(mc,4H,CH2CH2), 1.44(s,9H, NHCO2C(CH3) 3)ppm.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3), δ:170.6(CONHPh), 156.2(C(CH3)3), 137.7(NHCO2), 128.9(CAr-Hb), 124.3(CAr-Hc), 119.9(CAr-Ha), 62.4(CH2OH),54.6(CHNHBoc), 30.1(CH2CH2), 28.3 (NHCO2C(CH3)3), 28.0(CH2CH2)ppm.
MS: Modo positivo[M+H]+ = 309,[M+Na]+ = 331.
MS: Modo negativo [M-H]− = 307.
Ejemplo3
Preparación del intermedio [8a]: Metanosulfonato de 4-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(fenilamino)-5-oxopentilo
Sobre una solución del compuesto [7a] (0.98 g, 3.19 mmol) en 10 ml de DCM anhidro se añadió trietilamina (NEt3) anhidra (0.66ml, 4.76 mmol)a 0ºC. Posteriormentea 0ºC se adicionó clorurode mesilo (3.86 mmol)yel crudo se agitódurante2h aestatemperatura.A continuación,elcrudoseevaporóa sequedad,y se filtróatravésdeSiO2 usando AcOEt como eluyente.Unavezevaporadoel filtrado,se cristalizóen acetonaa0ºC, rindiendo1.12g(91%) de producto esperado.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.435 (s, 1H), 7.512 (dd, J1=7.8 Hz, J2=8.4 Hz, 2H), 7.293 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.091 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.375 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.306 (m, 2H), 3.302(s, 3H), 2.095-1.750 (m, 4H), 1.446 (s, 9H) ppm.
13C-NMR(75 MHz, CDCl3): δ 170.03,156.15, 137.63, 128.93, 124.41, 119.83, 69.18, 53.67, 37.46, 28.84, 28.28,
MS: Modo positivo[M+Na]+ = 409.
MS: Modo negativo [M+2H2O-H]− = 421.
Ejemplo4
Preparación del intermedio [9a]: 1-Fenil-2-oxo-3-piperidilcarbamato de terc-butilo
En condiciones de atmósfera inerte, sobre una disolución del compuesto [8a] (0.200 g, 0.52 mmol) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (5 ml) se adicionó a 0ºC una disolución de diisopropilamiduro de litio (LDA) en THF anhidro
(1.04 mmol,2 eq).La mezcladereacción se mantuvo en agitación durante 2.5h, dejando aumentarla temperatura hasta temperatura ambiente.Acontinuación,el crudo seevaporóa sequedadyel residuo resultante se purificó cromatográficamente sobreAl2O3 usandoHexano/AcOEtdesde 70/30a 50/50 como eluyente.Se obtuvieron 0.09g(60%) del producto esperado [9a]y0.06g(40%) del subproducto [10a].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (t, J=7.6 Hz, 2HAr), 7.25 (m, 3 HAr), 5.5 (br, 1H, NHBoc), 4.26 (m, 1H, CHNHBoc),3.71(m,2H, -CHCH2CH2CH2-),2.61(m,1H,CHCH2CH2CH2-),2.04(m,2H,-CHCH2CH2CH2-),1.71 (m, 1H, CHCH2CH2CH2-), 1.46 (s, 9H, tBu) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.94 (CONH), 155.94 (OCONH), 142.47(Cq,CAr), 129.15 (CH,CAr), 126.81 (CH,CAr), 125.64 (CH,CAr), 79.622(Cq, tBu), 51.90(-CHCH2CH2CH2-), 50.14(-CHCH2CH2CH2-), 28.36 (CH3, tBu), 27.39 (-CHCH2CH2CH2-), 21.14 ppm (-CHCH2CH2CH2-).
MS: Modo positivo [M+H]+=291, [M+Na]+=313.
Ejemplo5
Preparación del intermedio [10a]: 2-(Fenilcarbamoil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
En condicionesdeatmósferainerte,sobreuna disolucióndelcompuesto[8a](0.250g,0.65mmol)enTHF anhidro
(5.8 ml) se adicionó una disolución de terc-butóxido de potasio(tBuOK) (0.070 g, 0.65 mmol) en THF anhidro. La mezclade reacción se calentó hasta 50ºC,y se mantuvo enagitación durante1h, pasadala cualel crudo seevaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó cromatográficamente sobre SiO2 usando Hexano/AcOEt 50/50 como eluyente.Se obtuvieron 0.183g(97%) del producto esperado [10a].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.5 (br, NHPhe), 7.51 (dd, J1=8.9 Hz, J2=1.2 Hz, 2HAr), 7.31 (t, J=7.8 Hz,2HAr),
7.08 (t, J=7.2Hz,1HAr),4.4(br,1H,CH),3.4(br,2H,CH2),1.93(m,2H,CH2),1.49(s,9H, tBu),1.49(s,2H,CH2) ppm.
MS: Modo positivo [M+H]+=291, [M+Na]+=313.
MS: Modo negativo[M -H]−=289, [M+2H2O-H]− = 325.
Ejemplo6
Preparación del intermedio [11a]
Aunadisolucióndel compuesto[9a](0.08g,0.28mmol)en1.5mldeCH2Cl2se añadieronatemperatura ambiente
0.50mlde ácido trifluoroacético.El matrazde reacción se sellóyla mezcla seagitó durante 1.5h.Acontinuación,el crudo se evaporó a sequedad, formando un residuo oleoso de la sal orgánica [11a], que se precipitó usando diisopropil eter(iPr2O).El sólido resultantese utilizó sin ningún otro tratamientode purificación.
Ejemplo7
Preparación del intermedio [12a]
Auna disolucióndel compuesto[10a](0.90g,3.11mmol)en13mldeCH2Cl2se añadieronatemperatura ambiente
5.50mlde ácido trifluoroacético.El matrazde reacciónse sellóyla mezclase agitó durante1h.Acontinuación,el crudo se evaporó a sequedad, formando un residuo oleoso de la sal orgánica [12a], que se precipitó usando iPr2O. El sólido resultante se utilizó sin ningún otro tratamiento de purificación.
Ejemplo8
Preparación de N-(1-Fenil-2-oxo-3-piperidil)bencenosulfonamida
Bajo condicionesde atmósfera inerte, sobre una disolucióna 0ºC del compuesto [11a] (0.093g, 0.29 mmol) en1 mldeDMFanhidraseadicionóNEt3 anhidra(0.15ml,1.04mmol).Despuésdeagitarlamezcladurante5minutos,se añadióa0ºCPhSO2Cl(0.06ml,0.44mmol).La reacciónseagitó durante2h aestatemperatura. Posteriormente,el disolventeseevaporóa sequedadyel crudose purificó cromatográficamente sobreSiO2 usandoHexano/AcOEt50/50 como eluyente.Se obtuvieron 0.057g(63%) del producto deseado.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (dd, J1=8.1 Hz, J2=1.5 Hz, 2HAr),7.6-7.48 (m, 3HAr), 7.37(dd, J1=7.8 Hz, J2=7.2 Hz, 2HAr), 7.26 (tt, J1=8.1 Hz, J2= ∼1Hz, 1HAr), 7.16 (dd, J1=8.1 Hz, J2=1.5 Hz, 1HAr), ∼ 6(s, 1H, NHSO2), 3.8-3.54(mc,3H,1 xCHCH2CH2CH2-N+2 x CHCH2CH2CH2-N), 2.61(m,1H, -CHCH2CH2CH2-N),2.1-1.8(mc, 3H,1 xCHCH2CH2CH2-N+2 x -CHCH2CH2CH2-N) ppm.
MS: Modo positivo [M+H]+ = 331, [M+Na]+ = 353.
Ejemplo9
Preparación de N-(1-Fenil-2-oxo-3-piperidil)-2-naftalenosulfonamida
Siguiendoun procedimiento análogoalqueseha descritoenel Ejemplo8,elcorrespondiente compuestose obtuvo como un sólido blanco, con un 62% de rendimiento.
MS: Modo positivo [M+H]+ = 380, [M+Na]+ = 403.
Ejemplo 10
Preparación de N-(1-Fenil-2-oxo-3-piperidil)-8-quinolinasulfonamida
Siguiendoun procedimiento análogoalqueseha descritoenel Ejemplo8,elcorrespondiente compuestose obtuvo como un sólido blanco, con un 63% de rendimiento.
MS: Modo positivo [M+H]+ = 382, [M+Na]+ = 404.
Ejemplo 11
Preparación de 4-Cloro-N-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)bencenosulfonamida
Siguiendoun procedimiento análogoalqueseha descritoenel Ejemplo8,elcorrespondiente compuestose obtuvo como un aceite grisáceo, con un 90% de rendimiento.
MS: Modo positivo [M+H]+ = 365, [M+Na]+ = 387.
Ejemplo 12
Preparación de 5-(Dimetilamino)-N-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)-1-naftalenosulfonamida
Siguiendoun procedimiento análogoalqueseha descritoenel Ejemplo8,el correspondiente compuestose obtuvo como un aceite amarillento, con un 80% de rendimiento.
MS: Modo positivo [M+H]+ = 424, [M+Na]+ = 446.
Ejemplo 13
Preparación de 5-Cloro-N-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)-2-tiofenosulfonamida
Siguiendoun procedimiento análogoalqueseha descritoenel Ejemplo8,el correspondiente compuestose obtuvo como un aceite blanquecino, con un 80% de rendimiento.
MS: Modo positivo [M+H]+ = 371, [M+Na]+ = 393.
Ejemplo 14
Preparación de (E)-2-Fenil-N-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)etenosulfonamida
Siguiendoun procedimiento análogoalqueseha descritoenel Ejemplo8,el correspondiente compuestose obtuvo como un sólido blanco, con un 71%de rendimiento.
MS: Modo positivo [M+H]+ = 357, [M+Na]+ = 379.
Ejemplo 15
Preparación de N-Bencil-N-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)bencenosulfonamida
Bajo atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de NaH (2.5mg, 0.05 mmol) en 0.10 ml de DMF anhidra a 0ºC se adicionó una disolucióndelEjemplo8(0.02g,0.05mmol)en0.20mldeDMF anhidra.Pasadas1.5h a0ºC, se adicionó bromuro de bencilo (7 µl, 0.05 mmol)ala mezclade reacción.Pasadas2h en agitación,el disolvente se evaporó a sequedad. El crudo se purificó cromatográficamente sobre SiO2 usando Hexano/AcOEt 50/50 como eluyente.Se obtuvieron 0.016g(71%, pureza 92%) del producto esperado.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (dd, J1=8.1 Hz, J2=1.5 Hz, 2HAr),7.6-7.48 (m, 3HAr), 7.37(dd, J1=7.8 Hz, J2=7.2 Hz,4HAr), 7.26(tt, J1=8.1 Hz, J2= ∼1Hz, 2HAr), 7.16 (dd, J1=8.1 Hz, J2=1.5Hz,4HAr), 4.42(sa,2H,CH2Ph), 3.8-3.54(mc,3H,1 xCHCH2CH2CH2-N+2 x CHCH2CH2CH2-N), 2.61(m,1H, -CHCH2CH2CH2-N),2.1-1.8(mc, 3H,1 xCHCH2CH2CH2-N+2 x -CHCH2CH2CH2-N) ppm.
Ejemplo 16
Preparación de 4-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-[N-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)fenilsulfonilamido]-5-oxopentanoato de bencilo
Etapa 1: Bajo atmósfera inerte, a una suspensión a 0ºC de NaH (3 mg, 0.07 mmol) en 0.10 ml de DMF anhidra se adicionóuna disolucióndelEjemplo8(0.022g,0.06mmol)en0.20mldeDMF anhidra.Lareacciónsemantuvoa esta temperatura durante 1.5 h.
Etapa 2:Paralelamente, bajo condiciones de atmósfera inerte, se adicionó N,N’-Diisopropilcarbodiimida (12 µl,
0.08 mmol)a una disolución del éster5-bencílico del ácido Boc-L-Glutámico (0.022 g, 0.065 mmol) en 0.20 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La temperatura se mantuvo durante 1.5 h.
Etapa3:Pasadas1.5h,la mezcla obtenidaenla etapa1 se adicionóa temperatura ambienteala mezcla obtenida enla etapa2,y se mantuvola agitación durante6h,a partirde las cualesel disolvente seevaporóa sequedad.
El crudo obtenido se purificó cromatográficamente sobre Al2O3 usando Hexano/AcOEt 25/75 como eluyente,y rindiendo 0.025g(60%, pureza 93%) del producto esperado.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (dd, J1=8.1 Hz, J2=1.5 Hz, 2HAr),7.6-7.48 (m, 3HAr), 7.37(dd, J1=7.8 Hz, J2=7.2 Hz, 2HAr), 7.26 (tt, J1=8.1 Hz, J2= ∼1Hz, 1HAr), ∼ 7.20 (mc,7H,7xHAr), 5.35(d,1H, J=7.8 Hz, CHNHBoc),
5.04 (d, 2H, J=2.6Hz, BnOCH2), 4.26 (sa,1H,CH2CHNHBoc), 3.8-3.54 (mc,3H,1 xCHCH2CH2CH2-N +2 x CHCH2CH2CH2-N), 2.2-1.8 (mc, 8H), 1.40 (s,9H, NHCO2C(CH3)3)ppm.
Claims (19)
- REIVINDICACIONES1.Una bibliotecade compuestos dondecada miembrodela bibliotecaesun compuestode fórmula(I)ylas salesyestereoisómerosde los mismos, en los queR1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-odiC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi, arilo, Het;R2 esC3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido con C1−6alquilo; C1−6alquilo opcionalmente sustituido con C3−7cicloalquilo, arilooHet;C2−6alquenilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, arilooHet; arilo; Het;o -NR4aR4b, en los queR4ayR4b son, cada uno independientemente,C1−6alquilo,oR4ayR4b conjuntamente conel nitrógenoal cualestán unidos formando un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;R3 es hidrógeno,C1−6alquilcarbonilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con arilo,C1−6alcoxiC1−6alquilo, o C3−7cicloalquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con Het;R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-R4btemente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n;cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi, C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi;cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoy azufre;ycualquierade los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi,yC3−7cicloalquilo.
- 2. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, dondeR1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-odiC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi, arilo, Het;R2 esC3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido con C1−6alquilo; C1−6alquilo opcionalmente sustituido con C3−7cicloalquilo, ariloo Het;C2−6alquenilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, arilooHet; arilo; Het;o -NR4aR4b, en los queR4ayR4b son, cada uno independientemente,C1−6alquilo,oR4ayR4b conjuntamente conel nitrógenoalcual están unidos formando un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;R3 es hidrógeno,C1−6alquilcarbonilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con arilo,C1−6alcoxiC1−6alquilo, o C3−7cicloalquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con Het;R4 es hidrógeno;n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;es uno; pcada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi, C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi;cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoy azufre;ycualquieradelos anillos siendoopcionalmente sustituidoconuno,dosotres sustituyentescada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi,yC3−7cicloalquilo.
- 3. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con la reivindicaciones 1-2, dondeR1 es hidrógenoyC1−6alquilo;R2 esC1−6alquilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, ariloo Het;C2−6alquenilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, ariloo Het;ariloyHet;R3 es hidrógeno,C1−6alquiloycarboxilo;R4 es hidrógeno;n es uno o dos;es uno; pcada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi, C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi;cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoy azufre;ycualquierade los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi,yC3−7cicloalquilo.
- 4. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, dondeR1 es hidrógeno;R2 esC2−6alquenilo opcionalmente sustituido con arilo o Het; arilo; o Het;R3 es hidrógeno;R4 es hidrógeno;n es uno o dos;es uno; pcada arilo comoungrupoopartedeungrupoesfeniloonaftilo,cadauno opcionalmente sustituidoconunoomás sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono-o diC1−6alquilamino,ypolihaloC1−6alquilo;cada Het comoungrupoopartedeungrupoesunanillo monocíclicode monocíclicoconcincoaseisátomosenel anillooun anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendocadaunodelos anillos saturado,parcialmente insaturado,ocompletamente insaturado;al menosuno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno,oxígenoyazufre;ycualquieradelos anillossiendo opcionalmente sustituidoconunoodos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entreel grupo consistente en haloypolihaloC1−6alquilo.
- 5.Unpreparadofarmacéutico que comprende unvehículo,y como ingrediente activo una cantidad efectivade un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
- 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso como un medicamento.
- 7.Usodeun compuestode fórmula(I)ydesussalesydesusestereoisómeros,paralafabricacióndeun medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado patológicodondeR1 es hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6 alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6 alcoxi, arilo, Het;R2 esC3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido con C1−6alquilo; C1−6alquilo opcionalmente sustituido con C3−7cicloalquilo, arilooHet;C2−6alquenilo opcionalmente sustituido conC3−7cicloalquilo, arilooHet; arilo; Het;o -NR4aR4b, en los queR4ayR4b son, cada uno independientemente,C1−6alquilo,oR4ayR4b conjuntamente conel nitrógenoal cualestán unidos formando un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;R3 es hidrógeno,C1−6alquilcarbonilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con arilo,C1−6alcoxiC1−6alquilo, o C3−7cicloalquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido con Het;R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-R4btemente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n;cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi, C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi;cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendoun anillode6miembros fusionadoaun anillode4,5,ó6miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendode1 a4heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígenoy azufre;ycualquierade los anillos siendoopcionalmente sustituido con uno, doso tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo, polihaloC1−6alcoxi,yC3−7cicloalquilo.
-
- 8.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación7para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación o condiciones patológicas.
-
- 9.
- Un proceso para preparar una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, dicho proceso comprende
a) Reaccionar en un medio adecuado un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)donde el medio adecuado de la reacción en el paso a) es un disolvente clorado anhidro o no, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetanoo cloroformo,o un disolvente polar aprótico anhidroo no, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofuranoo dimetilformamida,a una temperatura preferiblemente entre 0ºCy40ºC, más preferiblemente entre 0ºCy25ºC;yb) opcionalmente, en un medio adecuado, siendo dicho medio adecuado en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente hidruro sódico, terc-butóxido potásico o diisopropilamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºCy60ºC, más preferiblemente entre -78ºCy25ºC, continuar la reacción del producto del pasoa) conR3-Y;dondeR1,R2,R3,R4,nyptienenla misma definicióndelo dispuesto en cualquierade las reivindicaciones 1-7;LG es un grupo saliente; preferiblemente un átomode halógeno, más preferiblementebromoo cloro;Yes un grupo activante en reacciones de acoplamiento o un grupo saliente en reacciones de sustitución; donde en reaccionesde sustituciónYes preferiblementeun átomode halógeno,más preferiblemente bromoo cloro;en reaccionesde acoplamientoYespreferiblementeperonodeforma limitadaunactivantedegrupocarboxilo, preferiblemente enformade clorurodeácido, anhídrido,ounésteractivo, preferiblemente O-acilisoureasoderivados aciloxifosfonios;donde el disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. - 10. Un compuesto de fórmula (IV) ylas salesyestereoisómeros del mismo, en los queR1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6aquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi, arilo o Het;R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-R4btemente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;R5 es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo.n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n.
-
- 11.
- Uso de un compuesto de fórmula (IV), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos,yformas estereoquímicamente isoméricasdelos mismos, como intermediarioenla preparacióndelas bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I).
-
- 12.
- Uso de una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (IV), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos,yformas estereoquímicamente isoméricas delos mismos,paraserexplorada biológica ofarmacológicamente enlabúsquedae identificaciónde compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos.
- 13. Un compuesto de fórmula (V)ylas salesyestereoisómeros del mismo, en los queR1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi, arilo, Het;R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-R4btemente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;R5 es es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;R8 es un grupo activante de hidroxilo, preferiblemente en forma de éster sulfonato, más preferiblemente paratoluensulfonilo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo.n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n.
- 14.Usodeun compuestodefórmula(V),los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, yformas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, como intermediario en la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I).
- 15. Uso de una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (V), los N-óxidos, salesde adición, aminas cuaternarias,complejos metálicos,yformas estereoquímicamente isoméricasde losmismos,paraserexploradabiológicaofarmacológicamenteenlabúsquedae identificaciónde compuestoscabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos.
- 16. Un compuesto de fórmula (VI)ylas salesyestereoisómeros del mismo, en los queR1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,C1−6alquilo,C1−6alcoxi,C1−6 alcoxiC1−6alquilo,C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6alquilo,ypolihaloC1−6alcoxi, arilo, Het;R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, C1−6alquilo, C1−6alcoxi, C1−6 alcoxiC1−6alquilo o C3−7cicloalquilo, C1−6alquilcarbonilo, amino, mono-o diC1−6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1−6 alquilo, polihaloC1−6alcoxi,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por arilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido por Het,C3−7cicloalquilo opcionalmente sustituido porC1−6alquilo,C1−6alquilo opcionalmente sustituido porC3−7cicloalquilo, ariloo Het,C2−6alquenilo opcionalmentesustituido porC3−7cicloalquilo o arilo; arilo; Het;C1−6alquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, dondeR4ayR4b son, cada uno independien-R4btemente, C1−6alquilo, o R4a y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturadode5-ó6-miembros;R5 es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n.
-
- 17.
- Uso de un compuesto de fórmula (VI), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos,yformas estereoquímicamente isoméricasdelos mismos, como intermediarioenla preparacióndelas bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I).
-
- 18.
- Uso de una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (VI), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos,yformas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para serexplorada biológicaofarmacológicamente enla búsquedae identificaciónde compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos.
OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 200901526ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 26.06.2009Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : Ver Hoja AdicionalDOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- X
- US 20040006062 A1 (SMALLHEER, J.M. et al.) 08.01.2004, párrafos [0002],[0238],[0187]-[0188],[0352], esquema 1, compuestos 1e y 1f. 1-9
- X
- ES 2315932 T3 (BAYER HEALTHCARE AG.) 01.04.2009, página 2, líneas 5-7; página 16, ejemplo 5A. 16,18
- X
- WO 2004022536 A1 (GLENMARK PHARMACEUTICALS LIMITED) 18.03.2004, página 1, líneas 8-12; página 7, fórmula I; páginas 88-91, compuestos 48-51. 16,18
- X
- PRADVA, Z. & RUDINGER, J. "Amino-acids and peptides. XIII. A synthesis of L-proline from L-glutamic acid". Collection Czechoslov Chemical Communications 1955, Volumen 20, páginas 1-8. Ver página 2, esquema, compuestos V y VII. 10,12,13,15
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones □ para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 28.02.2011
- Examinador G. Esteban García Página 1/5
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 200901526CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUDC07D211/76 (01.01.2006) C07C237/04 (01.01.2006) A61K31/451 (01.01.2006) A61K31/167 (01.01.2006)Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)C07D, C07C, A61KBases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)INVENES,EPODOC,WPI,REGISTRY,HCAPLUS,MEDLINE,BIOSIS,XPESP,NPL,EMBASE,CHEMSPIDERInforme del Estado de la Técnica Página 2/5OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 200901526Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 28.02.2011Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones 3,4,11,12,14,15,17,18 SI
- Reivindicaciones
- 1,2,5-10,13,16 NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones 11,14,17 SI
- Reivindicaciones
- 1-10,12,13,15,16,18 NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/5OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2009015261. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- US 20040006062 A1 08.01.2004
- D02
- ES 2315932 T3 01.04.2009
- D03
- WO 2004022536 A1 18.03.2004
- D04
- PRADVA, Z. & RUDINGER, J. Collection Czechoslov Chemical Communications 1955, Vol. 20, pp. 1-8 1955
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónEl objeto de la invención es una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es una sulfonamida de fórmula (I), un preparado farmacéutico que comprende el compuesto (I), el compuesto (I) para su uso como medicamento, el uso de dicho compuesto (I) para la preparación de un medicamento y un procedimiento para la preparación de una biblioteca de compuestos de fórmula (I); los compuestos de fórmulas (IV), (V)y (VI), su uso como intermedios en la preparación de las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) y el uso de una biblioteca de dichos compuestos de fórmulas (IV), (V) y (VI) para la identificación de compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos.Novedad (Artículo 6.1 de la Ley de Patentes):El documento D01 divulga una serie de sulfonilaminovalerolactamas y diversos derivados de las mismas, que son inhibidores de proteasas, así como las composiciones farmacéuticas que las comprenden y su uso como agentes anticoagulantes para el tratamiento de trastornos tromboembólicos (ver párrafo [0002]). Entre estos derivados se encuentran los compuestos N-fenil, N-piridil y N-ciclohexil sustituidos (ver párrafo [0238]), en el que G es un grupo aromático (arilo o heterocíclico) y G1 es H ó alquilo C1-C6 (ver párrafos [0187]-[0188]), que solapan con la fórmula general (I) de la invención (ver también los compuestos concretos [0246]-[0300]).Estos compuestos se sintetizan por reacción de la correspondiente amina 1d (equivalente al compuesto II de la invención) con el cloruro de sulfonilo apropiado GSO2Cl (compuesto III de la invención), que da lugar a la sulfonamida 1e (compuesto I de la invención en el que R3 es H), que puede ser posteriormente derivatizado por alquilación del N de la sulfonamida, vía tratamiento con un bromuro de alquilo en medio básico, obteniéndose así las sulfonamidas 1f (compuesto II de la invención, siendo R3 un grupo alquilo) (ver párrafo [0352], esquema 1).Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1, 2, 5-9 no son nuevos respecto a lo divulgado en el documento D01.El documento D02 divulga una serie de amidas del ácido pirazindicarboxílico y su uso para impedir la coagulación de la sangre y para la preparación de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades tromboembólicas (ver página 2, líneas 5-7). Entre los compuestos utilizados como intermedios se encuentra el [1-(4-aminofenil)-2-oxopiperidin-3il]carbamato de terc-butilo, que se engloba dentro de la fórmula general (VI) de la invención (donde R1 es NH2, n es 1, R4 es H y R5 es t-butoxicarbonilo; ver página 16, ejemplo 5A).En consecuencia, se considera que el objeto de la reivindicación 16 no es nuevo con respecto a lo divulgado en el documento D02.El documento D03 divulga compuestos heterocíclicos de fórmula general (I) con actividad como inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) y las composiciones farmacéuticas que los contienen (ver página 1, líneas 8-12; página 7, fórmula I). En concreto, en el documento se encuentran los compuestos 48-51, que se engloban dentro de la fórmula general (VI) de la invención, siendo R1 y R4 hidrógeno y R5 un grupo protector de aminas derivado de bencilcarbonilo (R5 es 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilcarboxilo en 48; 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenilcarboxilo en 49; 3-ciclopropilmetiloxi-4difluorometoxifenilcarboxilo en 50; 3,4-di(difluorometoxifenilcarboxilo en 51; ver páginas 88-91). El documento divulga además el compuesto 27, como intermedio para la preparación de I, que es exactamente el compuesto 9a de la solicitud, también responde a la fórmula VI de la invención, siendo R5 en este caso t-butoxicarbonilo (ver página 30, esquema 6).Informe del Estado de la Técnica Página 4/5OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 200901526El documento divulga además el compuesto 27, como intermedio para la preparación de I, que es exactamente el compuesto 9a de la solicitud, también responde a la fórmula VI de la invención, siendo R5 en este caso t-butoxicarbonilo (ver página 30, esquema 6).Por tanto, se considera que el objeto de la reivindicación 16 no presenta novedad según lo divulgado en el documento D03.El documento D04 divulga la N-p-toluensulfonil-δ-hidroxi-L-α-aminovaleranilida (V), que se corresponde con la fórmula general (IV) de la invención (R1 y R4 son H; R5 es p-toluensulfonilo), y el correspondiente p-toluensulfoniloxiderivado de ésta (VII), que se engloba en la fórmula general (V) de la invención (R1 y R4 son H; R5 y R8 son p-toluensulfonilo), como intermedios en la síntesis de L-prolina (ver página 2, esquema).Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 10 y 13 no es nuevo según lo divulgado en el documento D04.Por otro lado, la reivindicaciones 12, 15 y 18 se refieren al uso de una biblioteca de compuestos de fórmula (VI), (V)y (VI), respectivamente, para la búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos.Esta aplicación no aparece explícitamente divulgada en ninguno de los documentos citados D01-D04. Sin embargo, los documentos D02 y D03 divulgan la actividad farmacológica de determinados compuestos que se incluyen en la fórmula general (VI) de la invención. Además, es de sobra conocido por el experto en la materia que el descubrimiento de nuevos fármacos es un proceso en serie que consiste en la evaluación y optimización de compuestos partiendo de una biblioteca de compuestos químicos, y a través de ensayos biológicos.Por lo tanto, se considera que el objeto de las reivindicación 18 no presenta novedad según lo divulgado en cada uno de los documentos D02 y D03, en los que se recoge el compuesto de fórmula general VI.Siguiendo el razonamiento anterior, se considera que el objeto de las reivindicaciones 12 y 15 no es nuevo según lo divulgado en el documento D04, que recoge los compuestos IV y V.Actividad inventiva (Artículo 8.1 de la Ley de Patentes):Las reivindicaciones dependientes 3 y 4 se refieren a una biblioteca de compuestos de fórmula general (I) en los que el sustituyente R1 del anillo bencénico es hidrógeno y C1-6 alquilo. Aunque el documento D01 no divulga explícitamente ningún compuesto de fórmula (I) con dichos sustituyentes, se considera que la elección de los mismos no implica actividad inventiva, al tratarse de una selección arbitraria que el experto en la materia realizaría entre todas las posibles, más aún teniendo en cuenta que se trata de un radical que no afecta a los grupos funcionales de la estructura.En consecuencia, se considera que el objeto de las reivindicaciones 3 y 4 no tiene actividad inventiva con respecto a lo divulgado en el documento D01.Sin embargo, no se ha encontrado en el estado de la técnica divulgación ni evidencia alguna que pudiera dirigir al experto en la materia hacia el objeto de las reivindicaciones 11, 14 y 17, que se refieren al uso de un compuesto de fórmula (IV), (V) y (VI), respectivamente, como intermedio en la preparación de una biblioteca de compuestos de fórmula (I).Por lo tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 11, 14 y 17 reúne los requisitos de novedad y actividad inventiva exigidos por los Artículos 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes.Informe del Estado de la Técnica Página 5/5
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