MXPA05008307A - Compuestos de acidos carboxilicos. - Google Patents

Compuestos de acidos carboxilicos.

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MXPA05008307A
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Abstract

Un compuesto de acido carboxilico representado por la siguiente formula general (1); su sal aceptable farmaceuticamente, un proceso para producirlos y un farmaco que contiene el mismo como el ingrediente activo: en donde de R1 representa H o alquilo; m es 2 o 3; n es un entero de 0 a 2; R2 representa fenilo, naftilo, benzofurano o benzotiofeno, Q representa -CH2-O-Cyc1, -CH2-Cyc2 o -L-Cyc3; y R3a y R3b cada uno independientemente representa cada hidrogeno o alquilo; o R3a y R3b representan juntos tetrahidro-2H-pirano. Debido a que tiene un antagonismo especificamente para los receptores de PGE2 (en particular, receptor de EP3 el cual es uno de los subtipos de los mismos), compuestos representados por la formula general (I) son utiles para prevenir y/o tratar eczema, dolor, desorden urinario o enfermedades inducidas por tension.

Description

COMPUESTOS DE ACIDOS CARBOXILICOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos de ácidos carboxílicos . Más específicamente, la presente invención se relaciona a un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula (I) : en donde todos los símbolos tienen el mismo significado como se describe posteriormente; una sal del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, un método para producir un proceso de la preparación del mismo y un agente farmacéutico el cual comprende el mismo como un ingrediente activo . Antecedentes de la Invención La prostaglandina E2 (PGE2) ha sido conocida como un metabolito en la cascada del ácido araquidónico. Se ha conocido que la PGE2 posee actividad citoprotectora, actividad contráctil uterina, un efecto inductor de dolor, un efecto promotor en la peristalsis digestiva, un efecto de despertamiento, un efecto supresor en la secreción de ácido gástrico, actividad hipotensiva, y actividad diurética. En los estudios recientes, se encontró que el REF: 166118 receptor de la PEG2 se divide en algunos subtipos, los cuales poseen diferentes actividades físicas uno del otro. Hasta el momento, se conocen cuatro subtipos de receptores y se llaman EPi, EP2, EP3 y EP4 respectivamente [J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)]. Entre estos subtipos, se cree que el receptor EP3 está implicado en transduccion de señal del nervio periférico, control de reacción exotérmica en el nervio central, formación de memoria por expresión en neuronas cerebrales, vascularización, y reabsorción de orina por expresión en túbulos renales, contracción uterinas, producción de ACTH, agregación de plaquetas. Además, se expresa en músculos liso vascular, también corazón y tracto gastrointestinal. Por lo tanto, los compuestos que pueden enlazarse al receptor EP3 fuertemente y muestran la actividad antagonxzante son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inducidas por activación en exceso del receptor EP3. Se describen como un compuesto que posee actividad antagonista del receptor EP3 y/o EP4, en una especificación de la solicitud WO 02/16311, un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula (1A) : en donde R1A es COOH, COOR , R6A es alquilo de Cl-6; AA es un alquileno de Cl-6 etc; R2A es alquilo de Cl-6, alquenilo de Cl-6, alcoxi de Cl-6, átomo de halógeno, CF3, ciano, nitro, hidróxilo, R11AR12A, CO R11AR12A, S02NR11AR12A, o -s (0) XA- (alquilo de Cl-6); mA es 0, 1, ó 2; R11A y R12A cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo de Cl-4; Xa es 0, 1 ó 2; anillo BA es un anillo monocarbocíclico de C5-7 miembros; R3A es hidrógeno o alquilo de Cl-4; R4A es alquilo de Cl-8, alquenilo de C2-8; R5A es un anillo mono o bicarbocílico de C5-10 ó anillo mono- o biheterocíclico de 5-10 miembros que incluye por lo menos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, cada anillo que se substituye con 1-2 de R13A o substituido; R13A es alquilo de Cl-6, alcoxi de Cl-6, átomo de halógeno, CF3, ciano, alcoxi de Cl-4-alquilo de (Cl-4), fenilo, fenilo-alquilo (Cl-6), alquileno Cl-4)YA-J-alquenilo de Cl-8) ZA-R1 a, benzoilo, de tiofencarbonilo; o una sal no tóxica de los mismos . Descripción Detallada de la Invención En la presente invención se ha estudiado energéticamente el compuesto, el cual se enlaza al receptor de PGE2, el receptor EP3 específicamente y muestra una actividad antagonizante, para encontrar que el compuesto del ácido carboxílico de la fórmula (I) logra el propósito y completa la presente invención. La presente invención se relaciona a lo siguiente: Un compuesto de ácido carboxílico de la fórmul en donde R1 es hidrógeno o alquilo de Cl-4; R2 es fenilo, naftilo, benzofuranilo o benzotionilo, el cual no está substituido o substituido con 1-2 de alquilo de Cl-4 y/o halógeno; Q es (i) -CH2-0-Cycl, (ii) -C¾-Cyc2 o (iii) -L-Cyc3; Cycl es fenilo o piridilo, el cual no se substituye o substituye con 1-2 de R4; Cyc2 es indolilo el cual no está substituido o substituido con 1-2 de R4; Cyc3 es fenilo substituido con 1-2 de R4 L es -O- o -NH; R3a y R3b cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo de Cl-4 o R3a y R3b, tomados junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman tetrahidro-2H-pirano; m es 2 ó 3 ; n es 0, 1 ó 2; R4 es alquilo de Cl-4, alquiltio de Cl-4, halógeno o ciano, o cuando Cyc3 es fenilo substituido con dos R4, dos R4 tomados junto con fenilo pueden formar una sal de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos. (1) ácido 3 (4- (2 , 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -1- (naftalen-2-il) etil) amino) carbonil) fenil) propanoico, (2) ácido 3-(4-(2,5-diclorofenoximetil)-2-( ( (4- (3-metilfenil ) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (3) ácido 3- (4- (2-cloro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( (4- (3-metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (4) ácido 3- (4- (2-cloro-5-fluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (3-metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico (5) ácido 3-(4-(2,5-difluorofenoximetil)-2-( ( (4-feniltetrahidro-2H-piran~4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico (6) ácido 3-(4-(2,5-diclorofenoximetil)-2-( ( (4-feniltetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (7) ácido 3- (4- (2-cloro-5-fluorofenoximetil) -2- ( ( (4-feniltetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (8) ácido 3- (4- (2, 5-diclorofenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -3-metil-1- (3-metilfenil)butil)amino) carbonil) fenil) propanoico, (9) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -3-metil-1- (3-metilfenil) util) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (10) (8) ácido 3- (4- (2,5-dimetilfenoximetil)-2-( { ( (lR)-3-metil-l-(3-metilfenil)butil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (11) ácido 3-{4-(2,5-difluorofenoximetil)-2-( ( (4-(naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) mino) carbonil) fenil)propanoico, (12) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- (( (4- (3-metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil) ropanoico, (13) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil) -2- (( (4- (naftalen- 2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (14) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetra idro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (15) ácido 3-(4-(5-fluoroindol-l-ilmetil)-2-( ( ( (1R)-1- (3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (16) ácido 3- (4- (2 , -dimetilfenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -1· (3 , 5-dimetilfenil ) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico, (17) ácido 3- (2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4-fenoximetilfenil) ropanoico, (18) ácido 3- (2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3-piridiloximetil) fenil)propanoico, (19) ácido 3- (4- (3-clorofenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen 2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) mino) carbonil) fenil) ropanoico, (20) ácido 3- (4- (3 , -dimetilfenoximetil) -2- ( ( ( (IR) (3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil ) amino ) carbonil ) fenil ) propanoico , (21) ácido 3- (4- (2~cloro-5-fluorofenoximetil) -2 ( ( ( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil ) amino) carbonil ) fenil ) propanoico , (22) ácido 3-(2-( (( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (3-metilindol-l-ilmetil ) fenil ) ropanoico , (23) ácido 3- (4- (2, 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il) etil)amino) carbonil) fenil) propanoico, (24) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2 ( ( ( (IR) -1- (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) propanoico, (25) ácido 3- (2- (( (3, 5-dimetilfenil) tetrahidro-2H piran-4-il) amino) carbonil) -4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil ) fenil ) propanoico, (26) ácido 3- (4- (2~fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( (4 (3-metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (27) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzofuran-2-il) etrahidro-2H piran-4-il) amino) carbonil) -4- (2 , 5-difluorofenoximetil ) fenil ) propanoico , (28) ácido 3- (2- ({( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (4-fluoro-2-metilfenoximetil) fenil) ropanoico, (29) ácido 3-(2-( (( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) -4- ( (2-metilpiridin-3-il) oximetil) fenil)propanoico, (30) ácido 3-(2-( ( ( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) -4- ( (2-metilpiridin-5-il) oximetil) fenil) propanoico, (31) ácido 3- (4- (3-fluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (32) ácido 3- (4- (3-metilfenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (33) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- (( (4- (2· feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (34) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (2,5-dimetilfenoximetil) fenil) ropanoico, (35) ácido 3- (2- ( ( (4-benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H piran-4-il) amino) carbonil) -4- (2,5-dimetilfenoximetil) fenil) propanoico, (36) ácido 3- (4- (2, 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (2-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (37) ácido 3- {4- (2,5-dimetilfenoximetil)-2- ( ( (4- (2- (2 fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (38) ácido 3- (4- (2 , 5-dimetilfenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (4 fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (39) ácido 3- {4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- (( (4- (2- (3 fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (40) ácido 3-(4-(6-fluoroindol-l-ilmetil)-2-( ( (4-(2 feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (41) ácido 3-(4-(6-fluoroindol-3-ilmetil)-2-( ( (4- (2 feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (42) ácido 3-(4-(3-metilindol-l-ilmetil)-2-( ( (4- (2 feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico, (43) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil) -2- ( ( (4- (2 feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (44) ácido 3-(4-(6-fluoroindol-l-ilmetil)-2-( ( (4 (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran~4-il) amino) carbonil ) fenil)propanoico, (45) ácido 3- (4- (6-fluoroindol-3-ilmetil) -2- ( ( (4 (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil)propanoico, (46) ácido 3-(4-(3-metilindol-l-ilmetil)-2-( ( (4-(naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (47) ácido 3- (4- (6-fluoroindol-l-ilmetil) -2- ( ( (4- (2-(3-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran~4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (48) ácido 3- (2- (((4- (2- (3-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3-meti1indol-1-ilmeti1) feniIpropanoico, (49) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (3-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (50) ácido 4-(4-(l,3-dioxanindan-5-iloxi)-2-((((lR)-l- (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (51) ácido 4- (4- (3-metilfenoxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (52) ácido 4- (4- (3-cianofenoxi) -2- ( ( ( (1R)-1- (naftalen-1-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (53) ácido 4-(4-(3,4-dimetilfenoxi)-2-( ( ( (1R)-1-(naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil)butanoico, (54) ácido 4-(4-(indan-5-iloxi)-2-((((lR)-l-(naftalen-1-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (55) ácido 4- (4- (3 , 5-dimetilfenoxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) feniDbutanoico, (56) ácido 4- (4- (3-metiltiofenoxi) -2- ( ( ( (IR) -1 (naftalen-l-il)etil) amino) carboni1 ) feni1 ) but noico, (57) ácido 3-(2-( ( ( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (3-fluorofenilamino) fenil) ropanoico, (58) ácido 3-(2-( ( ( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (3-metilfenilamino) fenil) ropanoico, (59) ácido 3-(4-(3-cianofenilamino)-2-( ( ( (lR)-l-(3,5 dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) feniDpropanoico, (60) ácido 3-(4-(3, 5-difluorofenilamino) -2-( (( (IR) -1 ( 3 , 5-dimetilfenil) -3 -metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (61) ácido 3-(2-( (( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (1 , 3-dioxanindan-5-ilamino) fenil)propanoico, (62) ácido 3- (4- (3, 5-difluorofenoxi) -2- ( ( ( (lR)-l-(3,5 dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil )propanoico, (63) ácido 3- (4- (3-cianofenilamino) -2- ( ( ( (IR) -1- (3 , 5 dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (64) ácido 4-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-((((lR)-l (naftalen-2-il) -etil) amino) carbonil) fenil)butanoico, (65) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenoxi) -2- ( ( ( (1R)-1 (naf alen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (66) ácido 3-(4-(3,5-dimetillfenoxi)-2-((((lR)-l (naftalen-2-il) etil) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (67) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( ( (lR)-l-(3 metilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (68) ácido 3- (4- (3-metilfenilamino) -2- ( ( ( (4-(naftalen 2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) mino) carbonil) fenil) propanoico, (69) ácido 4-(4-(3-fluorofenilamino) -2-( (( (IR) -1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) utanoico, (70) ácido 4-(4-(3-metilfenilamino)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil)butanoico, (71) ácido 4- (4- (3, 5-difluorofenilamino) -2-( (( (IR) -1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (72) ácido 4- (4- (1 , 3-dioxanindan-5-ilamino) -2- ( ( ( (IR) 1- (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil ) butanoico, (73) ácido 4- (4- (3-cianofenilamino) -2- ( ( ( (IR) -1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) utanoico, (74) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenilamino) -2-( (( (IR) -1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil ) fenil)propanoico, (75) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenilamino) -2- ((( (IR) -1 (naftalen-2-il) etil)amino) carbonil) fenil) propanoico, (76) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenilamino) -2- (((4- (3, 5 dimetilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) mino) carbonil ) fenil) propanoico, (77) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenilamino) -2- (( (4- (3 metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) ropanoico , (78) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-(((4-(3-metilfenil ) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil) ropanoico, (79) ácido 3-(2-( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3 , 5-dimetilfenoxi) fenil) ropanoico, (80) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3,5-dimetilfenilamino) fenil) ropanoico, (81) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( (4- (2-feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (82) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( (4-(3,5-dimetilfetil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico , (83) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( ( (4-(2-feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico , (84) ácido 3-(2-(((4-(3,5-dimetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3-metilfenilamino) feni) ropanoico, (85) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3 , 5-dimetilfenilamino) fenil) propanoico, (86) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-(((4-(2-(4-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil ) ropanoico , (87) ácido 3-(4-(3,5-<iunetilfenilaiTiino)-2-(((4-(2-(4-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil) propanoico , (88) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-(((4-(2-(2-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil ) ropanoico , (89) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( (4-(2-(2-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil) propanoico , o (90) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( (4-(2-(3-fluorofenil ) etil ) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil ) ropanoico . una sal de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos; 2) El compuesto de ácido carboxílico de acuerdo a 1) anterior, el cual es (1) ácido 3- (2- ( ( ( (lR)-l-(3,5-dimetilfenil)-3-metilbutil) amino) carbonil) -4- (5-fluoro-2-metilfenoximetil ) fenil) propanoico, (2) ácido 3- (2- ( ( (4-benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (2, 5-dimetilfenoximetil) fenil ) propanoico. (3) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -3-metil-l- (3-metilfenil) butil) amino) carbonil) fenil) propanoico, <4) ácido 3- (4- (2, 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (2-(3-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (5) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-(((4-(2- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico, (6) ácido 3- (2- ( ( (4-benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3,5-dimeti1fenoximeti1) feni1) propanoico, (7) ácido 3- (4- (2, 5-difluorofenoximetil) -2- (( (4- (2 feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil propacoico (8) 3-(2-( ( ( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) -4- (3-piridiloximetil) fenil)propanoico, (9) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2 ( ( ( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico, (10) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenilamino) -2- ( (( (IR) -1 (3, 5-dimetilfenil) -3-metil butil) amino) carbonil) fenil) propanoico, (11) ácido 3- (4- ( 6-fluoroindol-l-ilmetil) -2- ( ( ( (IR 1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (12) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran- -il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (13) ácido 4-(4~(3,5-dimetilfeniamino)-2-((((lR)-l-il) etil) amino) carbonil) fenil)butanoico, (14) ácido 3- (4- (2-cloro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( ( (lR)-metil-l-(3-metilfenil)butil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (15) ácido 3- (4- (2, 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (4-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (16) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( ( ( (1R)-1- (3-metilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (17) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (18) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( ( (1R)-1- (3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico, o (19) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( ( (4- (2- (3-fluorpfenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico . 3) Una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto de ácido carboxílico de acuerdo a 1) anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. 4) La composición farmacéutica de acuerdo a 4) anterior, la cual es una antagonista del receptor EP3 5) La composición farmacéutica de acuerdo a 5) anterior, la cual es un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inducidas por activación en exceso del receptor EP3. 6) La composición farmacéutica de acuerdo con 6) anterior, en donde las enfermedades inducidas por activación en exceso del receptor EP3 son una o más seleccionadas de prurito, dolor, perturbación urinaria y enfermedad relacionada a tensión. 7) La composición farmacéutica de acuerdo a 7) anterior, en donde el dolor es dolor de artritis o dolor neuropático . 8) La composición farmacéutica de acuerdo con 7) anterior, en donde la perturbación urinaria es frecuencia urinaria . 9) Una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto de ácido carboxílico a 1) anterior, una sal de la misma, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, y uno o más medicamentos seleccionados de fármacos de esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroidales , inmunosupresores, fármacos antialérgicos, inhibidores de liberación de mediador, antagonistas del receptor de leucotrieno, fármacos de antihistamina, preparaciones de forskolin, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de óxido nítrico cintaza, estimuladores del receptor de canabinoide-2 , analgésicos no opioides, analgésicos no esteroidales , inhibidores de ciclooxigenasa, analgésicos de opioides, prostaglandinas, bloqueadores de calcio del tipo N, bloqueadores del receptor de al adrenalina, preparaciones de progesterona, agentes anticolinérgicos , antagonistas del receptor de muscarina, agonistas del receptor 5HTiA, agonistas del receptor el, agonistas del sistema nervioso de serotonina, antagonistas del receptor de factor de liberación, inhibidores de bomba de protones, antagonistas del receptor Mi, agentes citoprotectores , antidepresivos tricíclicos, y antidepresivos tetracíclicos . 10) Un método para prevenir y/o tratar enfermedades inducida por activación en exceso del receptor EP3 en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto de ácido carboxílico de acuerdo a l) anterior, o una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. 11) Uso del compuesto de ácido carboxílico de acuerdo a 1) anerior, o una sal del mismos, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo en la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de enfermedades inducidas por activación en exceso del receptor EP3. En la presente invención, alquilo de Cl-4 incluye metilo, etilo, propilo, butilo e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquiltio de Cl-4 incluye metilito, etiltio, propiltio, butiltio e isómeros de los mismos . En la presente invención, el halógeno incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. En - la presente invención, preferible que R1 sea hidrógeno, metilo o etilo. En la presente invención, preferible que n sea 0 ó 2. En la presente invención, un substituyente preferible de anillo representado por R2 es metilo o flúor. En la presente invención, preferible que R3a y R3b cada uno independientemente es hidrógeno, metilo, isobutilo o tetrahidro-2H-pirano el cual está representado por R3a y R3b con el átomo de carbono al cual se unen'. Más específicamente, como un grupo R^a' R^k es un grupo preferido. En la presente invención, es preferible que R4 sea metilo, tiometilo, flúor, cloro o ciano. A menos que se especifique otra cosa, la presente invención incluye todos los isómeros. Por ejemplo, alquilo incluye uno lineal o ramificado. Además, la presente invención también incluye isómeros en doble enlace, anillo, anillo fusionado (E-, Z-, cis-, trans-) , isómeros generados a partir de átomos de carbono asimétricos (R-, S-, configuración a-, ß-, enantiómero, diasterómero) , isómeros ópticamente activos (D-, L-, d-, 1-) , compuestos polares generados por separación cromatográfica (compuesto más polar, compuesto menos polar) , compuestos de equilibrio, isómeros rotacionales, mezclas de los mismos en cualesquiera proporciones y mezclas racémicas . En la presente invención, compuestos concretos son los compuestos descritos en los ejemplos y una sal aceptable farmacéuticamente. Sal: El compuesto de la presente invención puede ser convertido correspondientemente en una sal aceptable farmacéuticamente por métodos conocidos. Son preferibles sales no tóxicas y solubles en agua. En la presente invención, las sales son sales de metales alcalinos, sales de potasio, sodio, etc.; sales de metales alcalinotérreos , tales como calcio, magnesio, etc.; sales de amonio, aminas orgánicas aceptables f rmacéuticamente, tales como trimetilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciciopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil)metilamina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc. • En la presente invención, sales de adición de ácido preferibles son sales no tóxicas y solubles en agua. En la presente invención, sales de adición de ácido son sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromohidrato, sulfato, fosfato, nitrato, sales de ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, lactato, tar rato, oxalato, fumarato, maleato, citrato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato . El compuesto de la presente invención y una sal aceptable farmacéuticamente del mismo puede ser convertido en los hidratos correspondientes por medio convencional . Preparación del compuesto de la presente invención: El compuesto presente de la fórmula (I) puede ser preparado, por ejemplo, por el siguiente método. ( 1 ) En el compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 es hidrógeno, es decir, el compuesto de la fórmula (la) : en donde todos los símbolos tienen el mismo gnificado como se describe anteriormente; puede ser preparado por someter a desprotección bajo condiciones alcalinas al compuesto de la fórmula (Ib) : en donde R es alquilo de Cl-4 y todos los otros símbolos tienen el mismo significado como se describe anteriormente. Es conocida la desprotección bajo condiciones alcalinas, por ejemplo, puede ser realizada en solvente orgánico miscible en agua (por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de los mismos) , usando una solución acuosa de álcalis (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio) en la forma -10 a 90°C. compuesto representado por las fórmulas puede ser preparado, por ejemplo, por métodos de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción A-D.
ESQUEMA DE REACCION A ESQUEMA DE REACCION B ESQUEMA DE REACCION C-1 ESQUEMA DE REACCION C-2 upo de (lb-3) ESQUEMA DE REACCIÓN D En los esquemas, Q1 es (i) -CH2-0-Cycl ó (ii) -CH2-Cyc2; Q2 es (iii-1) -0-Cyc3; Q3 es (iii-2)-NH-Cyc3; Q4 es (iii) -L-Cyc3 ; Y1 es un grupo protector de hidróxilo; Y2 es un grupo protector de amino; s es mesilo; Tf es trifluorometilsulfonilo; X es halógeno; Los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente. Toxicidad: Se ha confirmado que los compuestos de la presente invención tienen toxicidad suficientemente baja -y de esta forma son suficientemente seguros para usar como fármacos. Aplicabilidad Industrial Aplicación a fármacos : Los- compuestos de la presente invención muestran una actividad antagonizante por enlazar a un receptor de PGE2, particularmente a un subtipo EP3, y por lo tanto, son considerados para ser útiles para prevención y/o tratamiento de, por ejemplo, dolor (por ejemplo, dolor artrítico, dolor canceroso, dolor ante fractura de huesos, dolor ante operación, dolor después de la extracción de dientes, dolor neuropático, alodinia, hiperalgesia, dolor después de herpes, etc.)/ eczema, urticaria, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, conjuntivitis alérgica, varios síntomas ante diálisis, asma, rinitis, estornudo,, pollakiuria, cistitis, vejiga neurogénica, perturbación urinaria, perturbación eyaculatoria, defervescencia, reacción a inflamación sistémica, discapacidad de aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, generación de cáncer, proliferáción de cáncer, metástasis de cáncer a órganos, retinopatía, eritema de la piel, daño térmico, quemadura, quemadura esteroidal, insuficiencia renal, enfermedad renal, nefritis aguda, nefritis crónica, anormalidad sanguínea de electrolitos, suministro amenazado tempranadamente, absorción amenazada, hipermenorrea, dismenorrea, endometriosis , síndrome premenstrual, desorden genital, enfermedad de tensión, ansiedad, melancolía, maniaco-depresión, desorden sicosomático, desorden de pánico, desorden mental, trombosis, embolismo, ataque isquémico temporal, infarto cerebral, ateromatosis, transplante de órganos, infarto cardiaco, insuficiencia cardiaca, hipertensión, arteriesclerosis, desorden de circulación y úlcera acompañada por el mismo, neuropatía, demencia vascular, edema, varias enfermedades de artritis, sinovitis, reumatismo, osteoartritis , diarrea, constipación, perturbación de descarga biliar, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
Preferentemente, se consideran para ser más efectivos para prevención y/o tratamiento del dolor (dolor artrítico, dolor neuropático) , eczema, perturbación urinaria o enfermedades de tensión. Ejemplos del dolor artrítico incluyen reumatismo, osteoartritis y dolor acompañado por sinovitis . Ejemplos del dolor neuropático incluyen herpes zoster, neuralgia, neuralgia postherpética, atrofia simpatética reflexiva, causalgia, dolor después de toracotomía, dolor de extremidad fantasma, dolor de tálamo, dolor canceroso, dolor después de fractura de dolor, daño externo o quemadura, glosodinia (síndrome de quemadura intraoral) y neuralgia trigeminal. Ejemplos de la perturbación urinaria incluyen polaquiuria, por ejemplo, polaquiuria asociada con vejiga neuropática, vejiga neurogénico, vejiga estimulada, vejiga inestable y prostatismo. Ejemplos de las enfermedades de la tensión incluyen perturbación de tensión después de trauma psíquico, gastritis por tensión, úlcera por tensión, síndrome de intestino irritable, asma por tensión, alopecia por tensión, desorden psíquico por tensión, melancolía, desorden psicosomático, desorden por pánico, insomnio por tensión, hipertensión por tensión, dolor de cabeza por tensión, amenorrea por tensión, constipación por tensión, enfermedad por rechazo de alimentos, por tensión o insuficiencia por vómito de alimentos y función genital por tensión. Puede ser administrado un agente de combinación obtenido por combinar el compuesto presente o una sal del mismo con otros medicamentos para realizar los siguientes propósitos : 1) complementar y/o incrementar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto presente; 2) mejorar las cinéticas y/o absorción y reducir la dosis del compuesto presente; y/o 3) eliminar los efectos laterales del compuesto presente . Puede ser administrada una combinación del compuesto presente y otros medicamentos en la forma de las formulaciones que tienen estos compuestos incorporados en una preparación, o pueden ser administrados en preparaciones separadas . En el caso donde se administran estos medicamentos en preparaciones separadas, pueden ser administrados simultáneamente o en tiempos diferentes. En el último caso, el compuesto presente puede ser administrado antes que otros medicamentos. Alternativamente, los otros medicamentos pueden ser administrados antes del compuesto presente. El método para la administración de estos medicamentos es el mismo o diferente. Las enfermedades en las cuales el efecto preventivo y/o terapéutico de las preparaciones de combinación mencionadas anteriormente trabaja no son limitadas específicamente pero pueden ser aquellas para las cuales el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto presente es complementado /o mejorado. Ejemplos de otros fármacos para complementar y/o incrementar el efecto preventivo y/o terapéutico de los compuestos presentes en eczema, urticaria, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, conjuntivitis alérgica, varios síntomas ante diálisis, incluyen fármacos esteroidales, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, inmunosupresores, fármacos antialérgicos, inhibidores de liberación de mediador, antagonistas del receptor de leucotrieno, antihistaminas, preparaciones de forskolina, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de cintaza de óxido nítrico, estimuladores del receptor de canabinoide-2 y similares . Ejemplos de otros fármacos para complementar y/o incrementar el efecto preventivo y/o terapéutico de los compuestos presentes en dolor, incluyen analgésicos no opioides, tales como fármacos no esteroidales antiinflamatorios, inhibidores de ciclooxigenasa (COX) ; analgésicos opioides, prostaglandinas, bloqueadores de canal de calcio del tipo N, inhibidores de óxido nítrico cintaza, estimuladores del receptor de canabinoide-2 y similares . Ejemplos de otros fármacos para complementar y/o incrementar el efecto preventivo y/o terapéutico de los compuestos presentes en dolor neuropático, incluyen, antidepresivos tricíclicos y antidepresivos tetracíclicos, y similares . •Ejemplos de otros fármacos para complementar y/o incrementar el efecto preventivo lo terapéutico de los compuestos presentes en perturbación urinaria, incluyen, otros agentes terapéuticos para perturbación urinaria, tales como bloqueadores del receptor de al adrenalina, preparaciones de progesterona, agentes anticolinérgicos y antagonistas del receptor de muscarina, y similares. Ejemplos de otros fármacos para complementar y/o incrementar el efecto preventivo y/o terapéutico de los presentes compuestos en enfermedades de tensión, incluyen, otros agentes terapéuticos para enfermedades de tensión, tales como agonistas del receptor 5-HTiA, agonista del receptor s?, agonistas del sistema nervioso de serotonina, antagonistas del receptor de factor de liberación de corticotropina (CR por sus siglas en inglés) , inhibidores de bomba de protones, antagonistas del receptor Mi y agentes citoprotectores , y similares . Ejemplos de otros fármacos para complementar y/o incrementar el efecto preventivo y/o terapéutico de los compuestos presentes en generación de cáncer, proliferación de cáncer, metástasis de cáncer a órganos, incluyen agentes anticáncer, fármacos analgésicos, inhibidores de metaloproteinasa y similares . Ejemplos de los fármacos antiinflamatorios no esteroidales incluyen sasapirina, salicilato de sodio, aspirina, mezcla de aspirin-dialuminato, diflunisal, indometacina, esprofen, ufenamato, dimetilisopropilazuleno, bufexamac, felbinac, diclofenac, tometin sódico, clinoril, fenbufen, nabumetona, proglumetacina, indometacina, farnesil, acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenac sódico, mofezolac, etodolac, ibuproen, ibuprofen piconol, naproxeno, flurbiprofen axetil, cetoprofeno, fenoprofen cálcico, tiaprofen, oxaprozina, piranoprofeno, loxoprofeno sódico, alminoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico, mefenamato de aluminio, ácido tolfenámico, floctafenina, cetofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxam, tenoxicam, ampiroxicam, ungüento de napageln, epirizol, clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, migrenina, saridon, sedes G, amipilo N, sorbon, fármacos fríos en base a pilina, acetaminofen, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, agentes que contienen simetrida, fármacos fríos no a base de pilina y similares . Ejemplos de los fármacos esteroidales incluyen, por ejemplo, como fármacos para uso externo, propionato de clobetasol, acetato de diflorasona, fluocinonida, furancarboxilato de mometasona, dipropionato de betametasona, butirato propionato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, butirato y propionat de hidrocortisona, propionato de deprodona, valerato acetato de prednisolona, acetonida de fluocinolona, propionato de beclometasona, actonida de triamcinolona, pivalato de flumetasona, propionato de alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, propionato de beclometasona, fludroxicortides , y similares. Ejemplos de fármacos para uso interno e inyecciones incluyen acetato de cortisona, hidrocortisona, fosfato sódico hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, butil acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, trimacinolona, acetato de triamcinolona, acetonuro de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona, betametasona y similares . Ejemplos de inhalaciones incluyen beclometasona, propionato, propionato de fluticasona, budesonura, flunisolida, triamcinolona, ST-126P, ciclesonuro, palomitionato de dexametasona, furoato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, sleptanato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, y similares . Ejemplos de los inmunosupresores incluyen protópico (FK-506) , metotrexato, ciclosporina, ascomicina, leflunomida, bucilamina, salazosulfapiridina, y similares. Ejemplos de los inhibidores de liberación del mediador incluyen tranilast, cromoglicato de sodio, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast potásico y similares . Ejemplos de los antagonistas del receptor de leucotrieno incluyen hidrato de pranlukast, montelukast, zafirlukast, MCC-847, KCA-757, CS-615, Y -158, L-740515, CP-195494, L -1484, RS-635, A-93178, S-36496, VIL-284, ONO-4057, y similares . Ejemplos de las antihistaminas incluyen fumarato de cetotifen, mequitazina, clorhidrato de azelastina, oxatomida, terfernadina, fumarato de emedastina, clorhidrato de epinastina, astemizol, ebastina, clorhidrato de cetirizina, bepotastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, clorhidrato de olopatadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, furoato de mometasona, mizolastina, BP-294, andolast, auranofina, acrivastina y similares. Ejemplos del agente anticáncer incluyen agentes alquilantes (por ejemplo, nitrógeno mostaza, clorhidrato de N-óxido, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, tiotepa, carboquona, busulfan, etc.), derivados de nitrosurea (por ejemplo, clorhidrato de nimustina, ranimustina, etc.), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribósido, fluorouracilo, tegafur, UFT, carmofur, doxifluridina, citarabina, enocitabina, etc) , antibióticos anticáncer (actinomicina D, mitomicina C, clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, clorhidrato de aclarubicina, neocarzinostatina, pirarubicina, epirubicina, idarubicina, cromomicina A3, bleomicina, sulfato de peplomicina, etc.), alcaloides vegetales (por ejemplo, sulfato de vunblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, etc.), agentes hormonales (por ejemplo, sulfato de estramustina sódico, mepitiostano, epitiiostanol, citato de tamoxifen, fosfato de dietilestilbestro, acetato de medroxiprogesterona, anastrozol, fadrozol, leuproluro, etc.), inmunopotenciadores (por ejemplo, lentinana, picibanil, Krestina, esguizofilan, ubenimex, interferon, etc.) y otros (por ejemplo, L-asparaginasa, clorhidrato de procarbazina, clorhidrato de mitoxantrona, cisplatina, carboplatina, etc.). Ejemplos de los inhibidores de fosfodiesterasa incluyen inhibidores de PDE4 tales como roliplam, cilomilast (marca Ariflo) , Bay 19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cipanfilina (BRL-61063), atizoram (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294a, PD-168787, D-4396, IC-485, y similares. Ejemplos de los agentes analgésicos no opioides incluyen agentes analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, aspirina, alminoprofen, flurbiprofen axetil, •suprofen, lobenzarit disódico, tenoxicam, loxoprofen sódico, perbiprofen, flurbiprofen, piroxicam, indometacin farnesil, pranoprofen, sulindac, indometacina, nabumetona, etodolac, fenacetina, naixan, diclofenac sódico, etc) , ciclooxigenasa, inhibidores de (COX) (por ejemplo, zaltoprofen, nimesulida, zaltoprofen, zoliprofen, oxaprozina, miroprofen, cetoprofen, antolmetin guacil, mofezolac, lornoxicam, meloxicam, ampiroxicam, aceclofenac, celecoxib, parecoxib, etoricoxib, etc.), agentes analgésicos esteroidales (por ejemplo, rimexolona, prednisolona, etc) , hialuronato de sodio, auranofina, ipriflavona, orgoteina, actarit, subreum, salazosulfapiridina y leflunom da, y similares. Ejemplos de los agentes analgésicos de un tipo opioide incluyen fosfato de codeina, clorhidrato de buprenorfina, clorhidrato de pentazocxna, morfina (clorhidrato de morfina y sulfato de morfina) , fentanilo, clorhidrato de petidina y levorfanol, y similares. Ejemplos de los antidepresivos tricíclicos incluyen clorhidrato de imipramina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de clomipramina, maleatod e trimipramina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de lofepramina, amoxapina, clorhidrato de dosulepina, gabapentina, mexiletina, clonidina y cetamina, y similares. Ejemplos de los antidepresivos tetracíclicos incluyen maprotilina y mianserina y similares. Ejemplos de otros agentes terapéuticos para perturbamiento urinario son clorhidrato de terazosina, urapidilo, froxiprost, clorhidrato de tamsulosina, clorhidrato de prazosina, alilestrenol, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de terodilina, clorhidrato de propiverina, naftopidilo, acetato dé clormadinona, mesna, alfuzosin, NC-1800, tolterodina, silodosina, fiduxona, cloruro de trospio, TF-505, R-701 R-1554, TAK-802 y solifenacina y similares. Ejemplos de otros agentes terapéuticos para enfermedades para tensión son citrato de tandospirona, lesopitrón, igmesina, AP-521, PLD-116, ilaprazol, Me-3412, DMP-696, ME-3412, YJA-20379-8, clorhidrato de pirenzepina, lansoprazol, dosmalfato y osemozotan y similares. La proporción en peso del presente compuesto y los otros medicamentos no se limita específicamente. Puede ser administrada cualquier combinación de dos o más medicamentos diferentes . Adicionalmente, los otros medicamentos para complementar y/o incrementar el efecto preventivo y/o terapéutico del presente compuesto incluyen no solamente aquellos encontrados hasta ahora sino también aquellos los cuales serán encontrados en la base del mecanismo mencionado anteriormente. Para el propósito descrito anteriormente, el presente compuesto, o una combinación del presente compuesto y otros medicamentos pueden ser normalmente administrados sistemática o localmente, usualmente por administración oral o parental . Las dosis a ser administradas son determinadas dependiendo de, por Ejemplo, edades, pesos corporales, síntomas, los efectos terapéuticos deseados, la ruta de administración y la duración del tratamiento. Para el adulto humano, las dosis por persona son generalmente de 1 a 10 g, por administración oral, hasta varias veces por día, y de 0.1 g a 1 g, por administración parental, hasta varias veces por día, o administración continua 1 a 24 horas por día a partir de la vena. Como se menciona anteriormente, las dosis a ser usada depende varias condiciones. Por lo tanto, hay casos en los cuales dosis menores que o mayores que los intervalos especificados anteriores pueden ser usados . Para administrar el presente compuesto, o una combinación del presente compuesto y otros medicamentos, se hace uso de preparaciones sólidas para uso interno y preparaciones l quidas para uso interno para administración oral asi como también preparaciones para inyecciones, preparaciones externas, supositorios, gotas para ojos, inhalaciones y similares para administración parental. Ejemplos de las preparaciones sólidas para uso interno para administración oral incluyen tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos y similares. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas suaves . Tales preparaciones sólidos para uso interno son preparadas por un método de formulación empleado comúnmente por usar una o dos o más substancias activas ya sea como son o como una mezcla con un excipiente (lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón, etc.), un enlazador (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, metasilicato aluminato de magnesio, etc.), un agente desintegrante (glicolato de celulosa y calcio, etc) , un lubricante (estearato de magnesio, etc.), un estabilizante y un auxiliar de disolución (ácido glutámico, ácido aspártico, etc.). Si es necesario, puede ser recubierto con un agente de recubrimiento (sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.). Puede ser recubierto con dos o más capas. Por otra parte, cápsulas hechas de un material absorbible tales como una gelatina están implicados en el alcance de la misma. Las preparaciones líquidas para uso interno para administración oral incluyen soluciones acuosas, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires aceptables farmacéuticamente y similares. Tal preparación líquida se prepara por disolver, suspender o emulsificar una o más substancias activas en un diluyente empleado comúnmente (agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos, etc.). Tales formas líquidas pueden también comprender algunos aditivos tales como humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsificantes , agentes edulcorantes, agentes saborizantes, aroma, conservadores, amortiguadores y similares . Las formas de dosis de las preparaciones para administración parental para uso externo incluyen ungüentos, geles, cremas, fomentos, parches, linimentos, agentes atomizados, inhalacones, aspersones, aerosoles, gotas nasales y similares. Tal preparación contiene una o dos o más substancias activas y se prepara por un método bien conocido o una formulación empleada comúnmente. Se preparan ungüentos de acuerdo con una formulación bien conocida o una formulación empleada comúnmente. Por ejemplo, se preparan por suavizar o fundir una o dos o más substancias activas en una base. Se selecciona la base de ungüento a partir de una bien conocida o aquellos empleados comúnmente. Por ejemplo, se puede hacer uso de una base o una mezcla de dos o más de los mismos seleccionados de ácidos grasos superiores o ásteres de ácidos grasos superiores (ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ásteres de ácido adípico, ásteres de ácido mirístico, ásteres de ácido palmítico, ásteres de ácido esteárico, ásteres de ácido oleico, etc.), ceras (cera de abejas, cera de ballenas, cersina, etc.), tensioactivos (ásteres de ácido fosfórico de polioxietileno alquil éter, etc.), alcoholes superiores (cetanol, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, etc.), aceites de silicona (dimetilpolisiloxano, etc.), hidrocarburos (vaselina hidrofílica, vaselina blanca, lanolina refinada, parafina líquida, etc.), glicoles (etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol, etc.), aceites vegetales ( aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de turpentina, etc.), aceites animales (aceite de mink, aceite de yolk, esqualeno, , etc.), agua, promotores de absorpción e inhibidores de irritación de la piel. Los ungüentos pueden además contener un humectante, un conservador, un estabilizante, un antioxidante, un sabor, y similares . Se preparan los geles de acuerdo con una formulación bien conocida o una formulación empleada comúnmente. Por ejemplo, se preparan para fundir una o más substancias activas en una base. Se selecciona la base de gel a partir de una bien conocida o aquellas empleadas comúnmente. Por ejemplo, puede hacerse uso de una base o una mezcla de dos o más de los mismos seleccionados de alcoholes inferiores (etanol, alcohol isopropllico, etc.), agentes de gelificación (carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, etc.), agentes neutralizantes ( trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), tensioactivos (monoestearato de polietilenglicol , etc.), gomas, agua, promotores de absorción e inhibidores de irritación de la piel . Los geles pueden además contener un conservador, un antioxidante, un sabor, y similares. Se preparan las cremas de acuerdo con una formulación bien conocida o una formulación empleada comúnmente. Por ejemplo, se preparan por fundir o emulsificar una o más substancias activas en una base. La base de crema se selecciona de una bien conocida o aquellas empleadas comúnmente. Por ejemplo, puede hacerse uso de una base o una mezcla de dos o más de las mismas seleccionadas de ésteres de ácidos grasos superiores, alcoholes inferiores, hidrocarbonas , alcoholes polihídricos (propilenglicol , 1, 3-butilenglicol, etc.), alcoholes superiores (2-hexildecanol, cetano, etc.), emulsificantes (polioxietilen alquil éteres, ésteres de ácidos grasos, etc.), agua, promotores de absorción e inhibidores de irritación de la piel. Las cremas pueden además contener un conservador, un antioxidante, un sabor y similares.
Se preparan los fomentos de acuerdo con una formulación bien conocida o una formulación empleada comúnmente. Por ejemplo, se preparan por fundir una o más substancias activas en una base, amasar y después aplicar y dispersar la materia amasada o un substrato. Se selecciona la base de fomento a partir de unas bien conocidas o aquellas empleadas comúnmente. Por ejemplo, puede hacerse uso de una base o una mezcla de dos o más de las mismas seleccionadas de espesantes (ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma de acacia, almidón, gelatina, metilcelulosa, etc.), agentes de humectación (urea, glicerina, propilenglicol, etc.), agentes de rellena (caolina, óxido de zinc, talco, calcio, magnesio, etc.), agua, auxiliares de disolución, pegamentos e inhibidores de irritación de la piel. Los fomentos pueden además contener un conservador, un antioxidante, un sabor, y similares . Se preparan los parches de acuerdo con una formulación bien conocida o una formulación empleada comúnmente. Por ejemplo, se preparan por fundir una o más substancias activas en una base y después aplicar y dispersar en un substrato. La base de parche se selecciona de una bien conocida o aquellas empleadas comúnmente. Por ejemplo, puede hacerse uso de una o una mezcla de dos o más de las mismas seleccionadas de bases de polímero, grasas y aceites, ácidos grasos superiores, inhibidores de irritación de piel y pegamentos. Los parches pueden además contener un conservador, un antioxidante, un sabor y similares. Se preparan los linimentos de acuerdo con una formulación .bien conocida o una formulación empleada comúnmente. Por ejemplo, se preparan por disolver, suspender o emulsificar una o dos o más substancias en uno o más medios seleccionados de agua, alcoholes (etanol, polietilenglicol, etc) , ácidos grasos superiores, glicerina, sopa, emulsificantes, agentes de suspensión, y similares. Los linimentos pueden además contener un conservador, un antioxidante, un sabor y similares. Agentes atomizados, inhalaciones y dispersiones pueden contener, además a un diluyente empleado comúnmente, un estabilizante tal como sulfito hidrógeno de sodio, un agente de amortiguamiento para impartir isotonicidad, por Ejemplo, un agente isotónico tal como cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico . Se describen métodos para producir una dispersión en detalle en, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 2 , 868 , 691 y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 3 , 095 , 355 . Las inyecciones para administración parental incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones e inyecciones sólidas para ser disueltas o suspendidas antes de uso. Tal inyección es usada por disolver, suspender o emulsificar una o más substancias activas en un solvente. El solvente incluye, por Ejemplo, agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceites vegetales, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol y etanol, y mezclas de los mismos. La inyección puede además contener un estabilizante, un auxiliar de disolución (ácido glutámico, ácido aspártico, Polisorbato 80, (marca registrada), etc) , un agente de suspensión, un emulsificante, un agente de soothing, un amortiguador, un conservador y similares. Tal inyección puede ser producida por esterilizar en la etapa final o emplear un proceso aséptico. Alternativamente, es también posible que un producto sólido aséptico tal como producto secado por congelamiento sea producido o esterilizado o disuelto en agua destilada aséptica para inyección u otro solvente antes de uso . Las inhalaciones para administración parental incluyen aerosoles, polvos para inhalación y líquidos para inhalación. Tales inhalaciones pueden ser disueltas o suspendidas en agua u otro medio adecuado para uso. Las inhalaciones pueden ser preparadas de acuerdo con un método bien conocido. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inhalación pueden ser, si es necesario, preparadas por seleccionar apropiadamente un conservador (cloruro de benzalconio, parabeno, etc.), un colorante, un agente de amortiguamiento (fosfato sódico, acetato de sodio, etc.), un agente isotónico (cloruro de sodio, glicerina concentrada, etc.), un espesante (polímero de carboxivinilo, etc.), un promotor de absorción, y similares . Los polvos para inhalación pueden ser preparados, si es necesario, por seleccionar apropiadamente un lubricante (ácido esteárico y su sal, etc.), un enlazador (almidón, dextrina, etc.), un excipiente (lactosa, celulosa, etc.), un colorante, un conservador (cloruro de benzalconio, parabeno, etc.), un promotor de absorción, y similares. Cuando los líquidos para inhalación son administrados, se usa usualmente un dispersor (atomizador, nebulizador) . Cuando los polvos para inhalación son usados, se usa usualmente un aparato administrador de inhalación para agentes de polvo. Otras composiciones para administración parental incluyen supositorios y pesarios para administración vaginal, los cuales contienen una o más substancias, y se preparan de acuerdo con formulaciones comunes . Mejor modo para llevar a cabo la Invención Ahora, se describe la presente invención con mayor detalle con referencia a los Ejemplos de referencia, Ejemplos, Ejemplos de formulación y Ejemplos de prueba, aunque la presente invención no se construye como que se restringe a la misma. El nombre y compuestos usados en la presente especificación se designan de acuerdo a las regulaciones IUPAC . Solventes dados en paréntesis de acuerdo a la separación cromatográfica y TLC indican cada uno el solvente de elusión o el solvente de desarrollo empleado y la proporción se expresa en proporción por volumen. Solventes dados en paréntesis con relación a NRM indican cada uno de los solventes empleados en la medición. Ejemplo 1 de Referencia 7-bromometilcumarina se agregan a una solución de 7-metilcumarina (50 g) en acetonitrilo (1.2 L) , N-bromosuccinimida (56 g) y a,a'-azobisisobutilonitrilo (510 mg) , y se agita la mezcla por 30 minutos en 78 °C de temperatura interior. Se concentra la mezcla de reacción, y se agrega agua. Se recolecta el cristal por filtración para dar el compuesto título (76 g) el cual tiene los siguientes datos físicos .
R (300 Hz, CDC ): d 7.69 (d, 9.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.43 (d, 9.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H). Ejemplos de Referencia 2 7- (2 , 5-difluorofenoximetil) cumarina Se disuelven el compuesto preparado en el Ejemplo 1 de Referencia 1 (40 g) , 2 , 5-difluorofenol (21.8 g) y carbonato de potasio (46.4 g) en dimetilformamida (DMF, 250 mi), y se calienta la mezcla por 50 minutos en 60°C. Después se enfría la mezcla de reacción en temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla. Se recolecta el sólido por filtración. Se seca el sólido para dar el compuesto título (43.9 g) el cual tiene los siguientes datos físicos : NM (300 MHz, DMSO-d(¡)-. d 8.05 (d, J - 9.6 U , 1H), 7.74 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.46 (Jan, 1H), 7.41 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 6.78 (m, 1 H), 6.49 (d, J = 9.6 Ejemplo de Referencia 3 Ácido 3- (4- (2 , 5-difluorofenoximetil) -2-hidroxifenil) propenoico metil áster Se agrega bajo una atmósfera de argón, a una solución de hidruro de sodio (18.2, 60% de aceite) en tetrahidrofurano (THF, 150 mi), metanol (24.6 mi), en temperatura ambiente. Se agita la mezcla por 30 minutos en 50°C. Se enfría la mezcla en temperatura ambiente, y se agrega en gotas una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 (43.9 g) en DMF (750 mi) a la mezcla. Se agita la mezcla por 30 minutos en 50°C. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se agrega ácido clorhídrico 1N a la mezcla en baño de hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica y y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada en sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se cristaliza un sólido obtenido por una mecía de t-butil metil éter/hexano para dar el compuesto título (46.5 g) el cual tiene los siguientes datos físicos.
NMR (300 MHz, DMS0-d&): d 10.4 (s, 1H), 7.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, I II), 7.26 (m, 1 H), 7. 16 (m, IH), 6.98 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.77 (m, 1H), 6.61 (d,. J = 16.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 4 Ácido 3- (4- (2, 5-difluorofenoximetil) -2-hidroxifenil) propanoico metil éster agregan lentamente a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3 (46.5 g) en THF (400 mi) metanol (100 mi), dicloro níquel hexahidratado (41.3 g) y borohidruro de sodio (21. 9 g) . Se agita la mezcla por 2.5 horas. Se diluye la solución de reacción con t-butil metil éter y se filtra a través de celita (marca registrada) . Se diluye el filtrado con acetato de etilo, se lava con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo: hexano=l:l) para dar el compuesto título (23.6 g) el cual tiene los siguientes datos físicos : NMR (300 MHz, CDCb): d 7.20 (s, 1H), 7. 10 (d,-J = 7.8 Hz, I H), 7.01 (ddd, J - 10.5, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 211), 6.71 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.70 (s, 311), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H).
Ejemplos 5 de Referencia Ácido 3- (2-carboxi-3- (2,5-difluorofenoximetil) fenil)propanoico metil éster Bajo ma atmósfera de argón, se agregan en 0°C a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4 de Referencia (250 mg) en piridina (1.55 mi), sulfonato de trifluorometano (144 µ?) . Se agita la mezcla por 60 minutos en temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lava la solución diluida con agua, ácido clorhídrico 1N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto obtenido en DMF (2.5 mi), se agregan sucesivamente acetato de potasio (380 mg) , bis (difenilfosfino) ferroceno (41 mg) y acetato de paladio (II) (8.7 mg) . Se agita la mezcla durante la noche en 90°C bajo una atmósfera de gas de monóxido de carbono. Se diluye la mezcla de reacción con t-butil metil éter, y se filtra a través de celita (marca registrada) . Se lava el filtrado con una solución de cloruro de amonio saturada, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l) para dar el compuesto título (193 mg) el cual tiene los siguientes datos físicos . R (300 Hz, CDC13): d 8.1 1 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, I II), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.62 (m, 1 H), 5.11 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3:38-3.33 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H).
Ejemplo 6 de Referencia 4-hidroxi-4- (3 , 5-dimetilfenil) tetrahidro-2H-pirano : Bajo una atmósfera de argón, se agrega en -78°C a una solución de 5-bromo-m-xileno (5.55 g) en THF (60 mi), n-butil litio (17.8 mi). Se agita la mezcla por 1 hora. Se agrega el tetrahidropiran-4-?? (2.0 g) a la mezcla de reacción, y se agita la mezcla por 3 horas. Se agrega el agua a la mezcla de reacción, y se diluye la solución con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l) para dar el compuesto título (2.6 g) que tiene los siguientes datos físicos : TLC: Rf 0.51 (acetato de etilo :hexano=l : 1) ; NMR (300 MHz, CDC!3): 57.10 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.99-3.82 (m, 511), 2.3-3 (s, 6H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H).
Ejemplo 7 de Referencia N- (4- (3 , 5-dimetilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) cloroacetamida : Se agrega lentamente a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 6 de Referencia (1.51 g) en cloroacetonitrilo (5 mi) y ácido acético (10 mi) , ácido sulfúrico (3 gotas) con el baño de hielo. Se agita la mezcla durante la noche en temperatura ambiente. Se vacía la mezcla de reacción en agua de hielo, y se basifica por agregar solución acuosa 5N de hidróxido de sodio. Se extrae la mezcla con t-butil metil éter. Se lava la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l:3) para dar el compuesto título (288 mg) el cual tiene los siguientes datos físicos : TLC: Rf 0.54 (acetato de etilo :hexano=l : 1) ; N R (300 MHz, CDC13): d 6.98 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (bs, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (di, J - 12.0, 3.3 Hz, 211), 3.72 (dt, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.29-2.13 (m, 2H).
Ejemplo 8 de Referencia 4-amino-4- (3, 5-dimetilfenil) tetrahidro-2H-pirano: Se agrega al compuesto preparado en el Ejemplo 7 de Referencia (250 mg) en etanol (2 mi) y ácido acético (0.4 mi), tiourea (81.2 mg) . Se agita la mezcla durante la noche en 70°C. Se diluye la mezcla de reacción con t-butil metil éter basificado por agregar solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y capa orgánica separada. Se lava la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio y se concentra para dar el compuesto título (160 mg) el cual tiene los siguientes datos físicos : TLC : Rf 0.54 (metanol : cloroformo=l : 5 ) ; MR (300 MHz, CDC13): 67.07 (s, 2H), 6.90 (s, 1H).3.92 (dt, J = 11.4, 2.4 Hz, 2H), 3.79 (dt,J= 11.4, 4.2 Hz,2H), 2.34 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H).
Ejemplo 9 de Referencia (2R) -3-aza-4- (3 , 5-dimetilfenil) -2-f enil-3 -buten- 1-ol; Se lleva a reflujo 3, 5-dimetilbenzaldehído (30.0 g) y (R) -fenilglicinol (30.7 g) en tolueno (200 mi) con destilación de una mezcla azeotrópica con agua por 3 horas . Se concentra la mezcla de reacción para dar el compuesto título (59.7 g) el cual tiene los siguientes datos físicos: TLF: Rf 0.69 (hexano : acetato de etilo=4:l) . Ejemplo 10 de Referencia: Clorhidrato de (2R, 4R) -3-aza-6-metil-4- (3 , 5-dimetilfenol) -2-fenil-6-hepten-l-ol Se agrega en gotas ba o una atmósfera de argón, a una solución de magnesio (40.8 g) en THF anhidro (800 mi), una solución de 3-cloro-2-metil-l-propeno (60.8 g) , THF anhidro (450 mi) en baño de hielo con cloruro de sodio. Se agita la mezcla por 1.5 horas en baño de hielo, y por una hora en temperatura ambiente para preparar el agente de Grignard. Bajo una atmósfera de argón, se agrega en gotas a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 9 de Referencia en tolueno anhidro (300 mi) , el agente de Grignard (1120 mi) durante 3 horas y se agita la mezcla por 30 minutos en baño de hielo con cloruro de sodio. Se agrega una solución de cloruro de amonio saturado y agua a la mezcla de reacción, y se separa la capa orgánica. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo, y se combina con la capa orgánica anterior. Se lava la capa orgánica combinada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se agrega a una solución del residuo en acetato de etilo (500 mi) , ácido clorhídrico 4N/dioxano (100 mi) bajo el baño de hielo. Se concentra la solución y se recristaliza con isopropanol-hexano para dar el compuesto título (60.9 g) el cual tiene los siguientes datos físicos. TLF: Rf 0.80 (hexano : acetato de etilo=l:2); MR (300 MHz, CDC13): 59.52 (brs, 2H), 7.39-7.20 (m, 5H), 6.94 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (ra, 1H), 3.11 (dd, J = 14, 4.4 Hz, 111), 2.94 (dd, J = 14, 11 Hz, III), 2.17 (s, 6H), 1.49 (s, 3H).
Ejemplo 11 de Referencia Clorhidrato de (IR) -3-metil-l- (3 , 5-dimetilfenil) butilamina Bajo una atmósfera de gas hidrógeno, se agita una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 10 de Referencia (33.0 g) y óxido de platino (IV) (4.60 g) en etanol (330 mi) por 40 horas en 60°C. Se filtra la mezcla de reacción a través de celite (Marca registrada) , y se concentra el filtrado. Se recristaliza el residuo con etanol/acetato de etilo para dar el compuesto título (7.30 g) el cual tiene los siguientes datos físicos : TLF: Rf 0 . 30 (cloroformo :metanol=9 . 1 ) NMR (300 MHz, DMS0-d6): d 8.41 (brs, 3H), 7.1 1 (s, 211), 7.01 (s. I H), 4. 10 (m, I H), 2.27 (s, -6H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.31 (m, IH), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, .1 = 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 1 ácido 3 ( 4- ( 2 , 5-difluorofenoximetil) -2 - ( ( ( (IR) -1- (naftalen-2-il) etil) amino) carbonil) fenil)propanoico metil éster Bajo una atmósfera de argón, se agita una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 5 de Referencia ( 80 mg) , (1R) -1- (naftalen-2-il) etilamina (47mg) , l-etil-3 -[3- (dimetilamino)propil]carbodiimida ( 66 mg) , e 1-hidroxibenzotriazol ( 46 mg) en DMF ( 1 mi) en temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lava la solución diluida con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se seca en sulfato de magnesio y se concentra para dar el compuesto título el cual tiene los siguientes datos físicos : TLF :Rf 0 . 35 (hexano :acetato de etilo=l:l); NMR (300 Ml iz, CDC13): d 7.87-7.58 (ni, 4H), 7.55-7.39 (m, 5H), 7.27 (m, IH), 7.02 (m, IH), 6.80-6.68 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, IH), 5.50 (m, IH), 5.05 (s, 2H), 3.59 (s, 311), 3.06 (t, J - 7.2 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
E emplo 2 ácido 3- ( 4- (2 , 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( ( ( 1R) -1- (naftalen-2-il) etil)amino) carbonil) fenil)propanoico Se agrega a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1 en metanol ( 1 ml)/THF ( 1 mi), solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio ( 1 mi) , y se agita la mezcla durante la noche en temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla de reacción por agregar ácido clorhídrico 1N, y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. Se recristaliza el residuo con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto título ( 83 mg) el cual tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0 . 47 (cloroformo:metanol=10 : 1 ) ; NMR (300 MHz, CDC1,): d 1.70 (d, J = 6.96 Hz, 3H), 2.76 (l, J - 7.51 Hz, 211), 3.07 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.49 (m, 1H), 6.59 (m, 2H), 6.72 (m, 111), 7.02 (m, 1H), 7 30 (d, .T - 7 8 7 Hz, 1H). 749 (m, 5?), 7 83 (m, 4H .
Ejemplo 2 ( 1 ) a 2 ( 59 ) Se obtienen los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 1 de Referencia — Ejemplo 2 de Referencia —> Ejemplo 3 de Referencia ? Ejemplo 4 de Referencia —» Ejemplo 5 de Referencia —> Ejemplo 1 —» Ejemplo 2 usando compuestos correspondientes .
Ejemplo 2 (1) ácido 3 - (4- (2 , 5-diclorofenoximetil.) -2- ( ( (4- (3- metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico : TLC: f 0.57 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) ; NMR (300 MHz, DMS0-d6): d 1.93 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.48 (ni, 2H), 2.86 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 3.76 (m, 4H), 5.27 (s, 2H) 7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.64 (s, 1H).
Ejemplo 2(2) ácido 3- (4- (2-cloro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( (4- (3- metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico, TLC: Rf 0.60 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) ; NMR (300 MHz, DMSO-d(l): d 193 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 2.86 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 3.76 (ra, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.79 (dds J = 7.97, 1.10 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.87 Hz, lH), 7.13 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 732 (m, 2H) 7.44 (m, 1H), 7.53 (d, J - 1.65 Hz, lH), 8.62 (s, 1H), 12.10 (s, lH).
Ejemplo 2(3) ácido 3- (4- (2-cloro-5-fluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (3- metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico TLC: Rf 0.59 (cloroformo :metanol=10 : 1) NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1.92 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.86 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 3.76 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.02 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 8.64 (s, 111).
Ejemplo 2(4) ácido 3- (4- (2 , 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4- feniltetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico, TLC: Rf 0.23 (hexano: acetato de etilo ¡ácido acético=50 : 50 : 1) ; NMR (300 Mllz, CDCh): d 2.26 (ni, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.69 (í, J = 7.28 Hz, 2H), 3.00 (t, J - 7.28 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.75 (m, III), 7.05 (m, 1H) 7.27 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.50 (m, 3H).
Ejemplo 2(5) ácido 3- (4- (2, 5-diclorofenoximetil) -2- ( ( (4- feniltetrahidro-2H-piran-4- il ) amino) carbonil) fenil)propanoico, TLF : Rf 0.35 (hexano: acetato de etilo: ácido acético=50:50:l) ; NMR (300 MHz, CDC13): d 2.26 (m, 2H), 2. 1 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.1 ) (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 0.94 (dd, J = 8.52, 2.20 Hz, 1H) 6.99 (d, J - 2.20 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.65 Hz, 1H).
Ejemplo 2(6) ácido 3- (4- (2-cloro-5-fluorofenoximetil) -2- ( ( (4- feniltetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico, TLC: Rf 0.36 (hexano : acetato de etilo: ácido acético= 50:50:1) : NMR (300 MHz, CDC13): d 2.26 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.70 (1, J = 7.28 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.28 llz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.70 (rn, 211), 7.34 (m, 6H) 7.51 (m, 2H), 7.61 (d, J - 1.65 Hz, 1H).
Ejemplo 2 (7) ácido 3-(4-(2,5-difluorofenoximetil)-2-( ( ( (IR) -3-metil- 1- ( 3-metilfenil)butil) amino) carbonil) fenil) propanoico, TLC: Rf 0.52 (hexano : cetato de etilo= 1:1) ; NMR (300 MHz, CDCI3): d 0.99 (d, J - 6.41 Hz, 6H), 1.71 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.40 (d, J =* 8.79 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 741 (m, 2H).
Ejemplo 2 (8) ácido 3- (4- (2-cloro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -3- metil-1- (3- metilfenil) util) amino) carbonil) fenil) propanoico, TLC: Rf 0.31 (hexano : acetato de etilo= 1:1); NMR (300 MHz, CDC13): d 0.98 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.99 (d, J " 6.41 Hz, 3H), 1.75 (?p, 3H) 2.31 (s, 3H), 2.35 (s, 3?), 2.72 (m, 211), 3.04 (m, 211), 5.09 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.37 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.26 (m, 311), 7.42 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.65 Hz, 1H).
Ejemplo 2 (9) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil)-2- ( ( ( (IR) -3-metil-l- (3- metilfenil) butil) amino) carbonil) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.32 (hexano : acetato de etilo= 1:1); NMR (300 Hz, CDC]3): d 0.99 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 1.72 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.21 (m, 1H), 6.37 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.09 (brd, J = 7.87 Hz, 1H) 7.17 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.3S (m, 3H).
Ejemplo 2 (10) ácido 3-(4-(2,5-dimetilfenoximetil)-2-( ( ( (IR) -3-metil- 1- (3-metilfenil )butil) amino) carbonil) fenil)propanoico: TLC: Rf 0.39 (hexano : acetato de etilo= 1:1); NMU (300 MH¾ CDCl3): d 0.98 (d, 3 ~ 6.41 Hz, 3H\ 0.99 (d, 3-6.41 H¿, 311), 1.72 (m, 3H) 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.04 (.«, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.21 (m, ¡H) 6.28 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 7.06 (m, 2H) 7.14 (m, 2H), 7.23 (d, J - 769 Hz, 1H), 7.28 (ra, ]H), 7.42 (m, 2H).
Ejemplo 2 (11) ácido 3- (4- (2 , 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen- 2-il) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico: TLC: Rf 0.60 (cloroformo :metanol= 9:1) ; NM (300 MIlz, CDC13): d 2.37 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 3.00 (t, J = 7.14 Uz, 2H), 3.87 (m, 2H) 3.97 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.06 Hz, 1H) 7.44 (m, 3H), 7.53 (d, 3 = 1.65 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.70, 1.92 Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.93 (d, J= 1.83 Hz, 1H).
Ejemplo 2 (12) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- ( ( (4- (3- metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico : TLC: Rf 0.52 (cloroformo :metanol= 9:1) ; NMR (300 MHz, CDC13): d 2.24 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 6.47 (s, Ití), 6.72 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.43 (dd, J « 7.87, 1.65 Hz, 1H), 7.54 (s, IH).
¦Ejemplo 2 (13) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen-2- il) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil ) fenil ) ropanoico : TLC: Rf 0.13 (hexano : acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) ; NMR (300 MHz, CDC13): d 2.37 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.7] (t, J = 7.14 Hz, 2H), 300 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.92 (m, 411), 5.04 (s, 2H), 6.S3 (s, IH), 7.19 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.43 (ni, 5H) 7.63 (dd, J = 8.70, 1.74 Hz, IH), 7.83 (m, 3H), 7.94 (s, IH).
Ejemplo 2 (14) ácido 3-(4-(2/5-dimetilfenoximetil)-2-( ( (4- (naftalen-2- il) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil )propanoico : TLC: Rf 0.33 (hexano : acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) ; NMR (300 MHz, CDC13): d 2.26 (s, 311), 2.32 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H) 3.98 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.59 (s, III) 6.73 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.87 Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.06 Hz, IH), 7.45 (m„ 3H), 7.56 (d, J = 1.46 Hz, IH), 7.62 (dd, J = 8.60, 1.83 Hz, IH), 7.83 (m, 3H), 7.93 (d, J = 1.83 Kz, IH).
Ejemplo 2 (15) ácido 3- (4- (5-fluoroindol-l-ilmetil)-2- ( ( ( (IR) -1- (3,5- dimetilfenil) -3- metilbutil) amino) carbonil) fenil) ropanoico : TLC: Rf 0.42 (hexano : acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) ; NMR (300 MHz, CDCI3): d 0.93 (d, J - 6.41 Hz, 6H), 1.60 (ra, 3H), 2,28 (s, 6H), 2.65 (m, 2H), 2.95 (ra, 2H), 5.09 (ra, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.15 (d, J - 8.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.11, 0.73 Hz, 1H), 6.90 (m, 4H), 7.00 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 9.52, 2.56 Hz, 1H).
Ejemplo 2(16) ácido 3-(4-(6-fluoroindol-l-ilmetil)-2-( ( ( (IR) -1- (3,5- dimetilfenil) -3- metilbutil) amino) carbonil) feniDpropanoico: TLC: Rf 0.44 (hexano : acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) NMR (300 MHz, CDCb): d 0.93 (d, J = 6.59 Hz, 611), 1.60 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.65 (jen, 2H), 2.95 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.14 (d, J - 8.42 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 6.88 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 7.08 (d, J » 3.11 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.42, 5.31 Hz, 1H).
Ejemplo 2 (17) ácido 3- (2- ( ( ( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3- metilbutil) amino) carbonil) -4- (3- piridiloximetil ) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol= 9:1); NMH (300 MHz, DMSO-d6). d 0.91 (m, 611), 1.42 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 243 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.39 (m, 5H), 8.17 (d, J = 4.03 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H).
Ejemplo 2 (18) ácido 3-(4-(2,4-dimetilfenoximetil)-2-( ( ( (lR)-l-(3,5- dimetilf enil) -3- metilbutil ) amino ) carbonil ) f enil ) propanoico : TLC: Rf 0.61 (cloroformo :metanol= 9:1) ; NMR (300 MHz, CDCb): d 0.98 (d, J = 6.31 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.31 Hz, 3H), 1.70 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.15 (ra, 1H), 6.24 (d, J = 8.79 Hz, III), 6.75 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.94 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 2H).
Ejemplo 2 (19) ácido 3- (2- ( ( (4- (naf talen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4- i 1 ) amino ) carboni 1 ) - 4 - f enoxime i 1 f eni 1 ) r opano ico: TLC: Rf 0.26 (cloroformo :metanol= 19:1) ; NMR (300 MHz, CDClj): d 2.35 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.99 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.91 (m, 411), 5.04 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.61 (dd, J = S.60, 2.01 Hz, 1H), 7.82 (ni, 3H), 7.92 (d7 J = 1.46 Hz, 1H). Ejemplo 2(20) ácido 3- (2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4- il) mino) carbonil) -4- (3- piridiloximetil) f enil) propanoico : TLC: Rf 0.43 (hexano: acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) ; NMR (300 MHz, DMSO-d,,): 6 2.06 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.87 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7 48 (m, 5H), 7 65 (dd, J = 8.70, 1 74 Hz, III), 7.8S (m, 4H), 8 18 (dd, J - 4 58, 1.28 Hz, 1H), 8.37 (d, J - 2.75 Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H) E emplo 2 (21) ácido 3-(4-(3-clorofenoximetil)-2-( ( (4- (naftalen-2- il) tetra idro-2H-piran-4- il ) amino ) carbonil ) fenil ) propanoico : TLC: f 0 . 60 (hexan : acetato de etilo= 1:, ácido acético al 1%) NMR (300 MHz, CDC ): d 2.37 (m, 2H), 2.62 (d, J ~ 12.63 Hz, 2H), 2.70 (t, J - 7.14 Hz, 2H), 3.00 (1, J = 7.60 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H)3 3.97 (m, 2H) 5.03 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.62 (ra, 1H), 7.83 (m, 3K), 7.93 (¡s, ]H).
Ejemplo 2 (22) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( ( (1R)-1- (3 , 5-dimetilfenil) -3- metilbutil ) amino) carbonil ) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0 . 59 (hexano : acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) NMR (300 MHz, CDC¾): d 0.98 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 1.72 (m, 3H) 2.29 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.16 (m, 111), 6.31 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 7.87, 1.83 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.97 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H).
Ejemplo 2 (23) ácido 3-(4-(3,4-dimetilfenoximetil)-2-( ( ( (lR)-l-(3,5- dimetilfenil) -3- metilbutil ) amino ) carbonil ) fenil ) propanoico -. TLC: Rf 0.59 (hexano: acetato de etilo= 1:1, ácido acético- al 1%) NMR (300 MHz, CDC13): 50.97 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.69 (m, 3H) 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.71 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.16 (m, 1H) 6.28 (d, J = S.42 Hz, JH), 6.69 (dd, J = 8.15, 2.84 Hz, JH), 6.78 (d, J = 2.56 Hz, III), 6.90 (s, !H), 6.95 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.27 (m, W), 7.4] (m, 2H).
Ejemplo 2 (24) ácido 3- (4- (2-cloro-5~fluorofenoximetil) -2- ( ( ( (1R)-1- (3 , 5-dimetilfenil ) -3- metilbutil ) amino) carbonil ) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.59 (hexano: acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) NM.R (300 MHz, CDC13): d 0.98 (d, J - 6.32 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 1.73 (m, 3H) 2.31 (5, 6H), 2,72 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 6.30 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 6.67 (ra, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (m, IH), 7.49 (d,J- 1.65 Hz, 1H).
Ejemplo 2(25) ácido 3- (2- ( ( ( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3- metilbutil) amino) carbonil) -4- (3-metilindol-l- ilmetil ) fenil ) propanoico : TLC : -Rf 0.45 (hexano : acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) ; NMR (300 MHz, CDCI3): 60.93 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 1.58 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.33 (d, J = 0.73 Hz, 3H), 2.66 (l, J = 7.32 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 5.07 (m, IH), 5.22 (s? 2H), 6.10 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.87 (s, 4H), 7.04 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.58 (ra, III).
Ejemplo 2 (26) ácido 3- (4- (2 , 5-dif luorof enoximetil) -2- ( ( ( (IR) -1- (naf talen-l-il) etil ) amino) carbonil) f enil) propanoico: TLC: Rf 0.47 (cloroformo :metanol= 10:1) NMR (300 MHz, CDCb): d 1.80 (d, J = 6.77 Hz, 3H), 2.77 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.09 (t, .T = 7.32 Hz, 2H), 5.00 (s, 211), 6.14 (m, 1H), 6.37 (d, J - 8.06 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.69 Hz, IH), 7.50 (m, 6H), 7.S2 (d, J = 8.24 Hz, III), 7.88 (d, J - 7.69 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.24 Hz, 1H).
Ejemplo 2 (27) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilf enoximetil) -2- ( ( ( (1R)-1- (naf talen-l-il) amino) carbonil) fenil)propanoico: TLC: Rf 0.41 (cloroformo :metanol= 10:1) NMR (300 MHz, CDCb): d 1.80 (d, J = 6.77 Hz, 3H), 2.25 (s.3H), 2.77 (t, J - 705 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.05 Hz, 211), 5.01 (s, 2H), 6.14 (m, 1H), 6.37 (d, J - 8.06 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.93 (dd, J = II .26, 8.15 Hz, IH), 7.27 (m, I ), 7.51 (m, 615), 7.82 (d, J = 8.42 Hz, IH) 7.88 (d, i = 6.96 Hz, 1 H), S.22 (d, 3 = 8.60 Hz, H).
Ejemplo 2 (28) ácido 3- (4- (2-f luoro-5-metilf enoximetil) -2- ( ( ( (IR) -3- metil-1- (3- metilf enil ) butil ) mino) carbonil ) f enil ) propanoico : TLC: Rf 0.41 (cloroformo :metanol= 10:1) NMR (300 MHz, CDCb): d 0.99 (d, J = 6.41 Hz, 6H), 1.74 (ni, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.72 (t, 3 = 7.69 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.20 (m, IH), 6.35 (d, J = 8.60 Hz, H) 6.74 (m, IH), 6.81 (dd, 3 = 7.96, 2.1 \ Hz, H), 6.97 (dd, J = 11.26, 8.15 Hz, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.42 (m, 2H).
Ejemplo 2(29) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( (4- (naftaleno-2-il) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil ) fenil)propanoico : TLC: Rf 0.41 (cloroformo :metanol= 10:1) NMR (300 MHz, CDCh): d 2.30 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.20 Hz, 211) 2.99 (t, 3 - 7.20 Hz, 2H), 3.91 (m, 4H), 5.09 (s; 2H), 6.68 (m, 2H), 6.83 (d, 3 = 8.06 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 11.26, 8.15 ÍIz, i H), 7.27 (d, J = 7.20 Hz, J H) 7.51 (m, 5H), 7.87 (m.4HV Ejemplo 2 (30) ácido 3- (2- ( ( (3 , 5-dimetilfenil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil ) -4- (2-fluoro-5- meti 1fenoxime i 1) feni 1) propanoico: TLC: Rf 0.41 (cloroformo :metanol= 10:1 NMR (300 MHz, CDCh): d 2.23 (m, 211), 2.30 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.45 (m, 211), 2.70 (t, J - 7.23 Hz, 2H), 3.03 (l, J - 7,23 Hz, 2H), 3.86 (m, 4H) 5.10 (e, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.73 (m, 1H) 6.83 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.98 (dd, i = 11.17, 8.24 Hz, IH), 7.08 (s, 2H), 7.29 (d, .1 - 8.06 Hz, IH), 7.43 (dd, J - 7.87, 1.83 Hz, IH), 756 (s, 111).
Ejemplo 2 (31) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( (4- (3- metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4- il) araino) carbonil ) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.41 (cloroformo :metanol= 10:1) NMR (300 MHz, CDC13): 52.23 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.69 (t, ] = 7.32 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.S9 (m, 4H) 5.09 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.73 (m, 1H) 6.84 (dd, J = 7.96, 1.92 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.17, 8.24 Hz, 1H), 708 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.43 (m, 1K), 7.55 (d, J= 1.65 Iiz, 1H).
Ejemplo 2 (32) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H-piran— 4 il) amino) carbonil) -4- (2,5- difluorofenoximetil) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.52 (cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 MHz, CDC13): d 2.48 (m, 4H), 2.72 (t, .1 = 7.14 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.86 (ra, 4H), 5.07 (s, 2H), 6.62 (ra, 1H), 6.74 (m, 3H), 7.04 (ni, 111), 7.24 (ni, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.54 (m, 2H).
Ejemplo 2 (33) ácido 3- (4- (2, 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (2 feniletil) tetrahidro-2H-piran-4~ il) amino) carbonil ) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol= 10:1) NMR (300 MHz, DMSO-dó): d 1.53 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.26 (d, J = 13.73 Hz, 2H), 257 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.22 (m, 7H), 7.35 (d, J ¦ 8.42 Hz, 1H), 7.43 (ni, 2H), 8.06 (s, 1H).
Ejemplo 2 (34) ácido 3- (2- ( ( ( (IR) -1- (3,5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (4-fluoro-2- metilfenoximetil) fenil) ropanoico : TLC: Rf 0.57 (cloroformo :metanol= 9:1) MR (300 MIlz, CDCb): 50.98 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 099 (d, J = 6.32 Hz, 3H), ) 69 (m, 311) 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.75 (t, J - 751 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), .37 (m, 1H), 6.27 (d, J - 7.69 Hz, 1H), 6.82 (m.4H), 6.95 (s, 2H), 7.29 (d, J = S 42 Hz, 1H), 7.41 (s, 211). Ejemplo 2(35) ácido 3- ( ( ( (IR) -1- (3,5-dimetilfenil)-3 metilbutil) amino) carbonil) -4- ( (2-metilpiridina-3- il ) oximetil) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.61 (cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 MHz, DMSO-d6): 60.89 (d, J = 6.22 Hz, 311), 0.93 (d, J « 6.22 Hz, 311), 1.40 (m, 1H), 172 (m, 2H), 2.25 (m, 6H), 2.39 (s, 3H)52.44 (d, J = 6.96 Hz, 211), 2.84 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H) 5.15 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 8.06, 4.76 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 8.01 (m, 1H) 8.79 (d, J = 8.79 Hz, 1H).
Ejemplo 2 (36) ácido 3-(2-{ ( ( (lR)-l-(3,5-dimetilfenil)-3 metilbutil) amino) carbonil) -4 ( (2-metilfenil-5- il) oximetil) fenil) ropanoico: TLC: Rf 0.57 (cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 MHz, DMSO-d6): 80.89 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.93 (d, J - 6. 1 Hz, 311), 1.38 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.84 (t, 3 = 7.87 Hz, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.15 (s, 2H) 6.84 (s, 1H, 6.95 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 842, 4.76 • Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H) 8.00 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 8.80 (d, J - 8.06 Hz, JH).
Ejemplo 2 (37) ácido 3-(2-( ( ((lR)-l-(3,5-dimetilfenil)-3- metilbutil) amino) carbonil) -4- (5-fluoro-2- metilfenoximetil ) fenil ) propanoico : (posteriormente en la presente, el compuesto (1) ) : TLC: Rf 0.57 (cloroformo :metanol= 9:1) N R (300 MHz, DMSO-d6): d 0.90 (d, J = 6.68 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.CS Hz, 3H), 139 (m, 1H), 1.70 (m, 211), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, CU), 2.42 (t, J- 7.32 Hz, 2H), 2.S1 (t, J - 7.05 Hz, 2HX 4.97 (ni, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.66 (m, ÍH), 6.83 (s, 1H), 6.92 (dd, J -11.44, 2.47 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.15 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.31 (ra, 2H), 7.38 (m, 1H).
Ejemplo 2 (38) ácido 3- (4- (3-fluorofenoximetil ) -2- ( ( (4- (naftalen-2- il) tetrahidro-2H-piran-4-il) - amino) carbonil ) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.54 ( cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 MHz, DMSO-d,). d 2.06 (m, 2H)} 2.53 (m, 4H), 2.85 ([, J =~ 7.69 Hz; 2H), 3.81 (d, J = 8.79 Hz, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.78 (m, IH), 6.90 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 8.79, 1.65 Hz, 1H), 7.88 (m, 4H), 8.79 (s, 1H).
Ejemplo 2 (39) ácido 3- (4- (3-metilfenoxiirtetil)-2- ( ( (4- (naftalen-2- il) tetrahidro-2H-piran-4- il ) amino) carbonil ) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.59 (cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 MHz, DMSO-df>): S 2.06 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.97 H¾ 4H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 3?), 7. ! 7 (t, J -- 7.7S ffc, 1H), 7.31 (d, J = 7.51 Hz, 1H), 7.46 (ra, 4H), 7.65 (dd, J = 8.79, 1.83 Hz, 1H), 7.88 (m, 4H), 8.78 (s, 1H).
Ejemplo 2(40) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil)-2- ( ( (4- (2 feniletil ) tetrahidro-2H-piran-4- il ) amino) carbonil ) fenil ) ropanoico : TLC: Rf 0.53 (cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 ???, DMSO-d6)' d 1.5] (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.28 (m, 5H), 2.58 (m, 4H), 2.98 (t, J = S.24 Hz, 2H), 3.62 (m, 411), 5.10 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.8S (s, IH), 7.00 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (d, .1 = 806 Hz, 1H), 7.43 (m, III), 7.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
Ejemplo 2(41) ácido 3- (2- ( ( (4- (ben.zofuran-2-il) tetrahidro -2H-piran 4-il) amino) carbonil) -4- (2,5- dimetilfenoximetil) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.53 (cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 MIIz, D SO-dtí): d 2.09 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (m, 211), 2.52 (m, 2H), 2.90 (t, J - 7.69 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 6.59 IIz, 411), 5.10 (s, 2H), 6.66 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.76 ( s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.32 IIz, 1H, 7.22 (ni, 2H), 7.33 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.82 (s, 1H).
Ejemplo 2 (42) ácido 3-(2-( ( (4- (benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran- 4-il) amino) carbonil) -4- (2 , 5- difluorofenoximetil) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.48 (cloroformo :metanol= 10:1) NMR (300 MHz, DMSO-dr,): d 2.06 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.91 (t, J = 7.96 Hz, 211), 3.77 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.46 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.S6 (d, J = 7.51 H z, 111), 8.90 (s, 1H).
Ejemplo 2(43) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran- 4-il) amino) carbonil) -4- (2,5- dimetilfenoximetil ) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.48 (cloroformo :metanol= 10:1) NMR (300 MHz, DMSO-dú): d 2.07 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.92 (l, .1 = 8.06 Hz, 2H), 3.77 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 6.67 (d, J = 7.51 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.32 Hz, 111), 7.32 (a, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.77 Hz, 1H), 7.85 (d, J - 7.32 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H).
Ejemplo 2(44) ácido 3- (4- {2, 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4-(2-(2- fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) - amino) carbonil) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.35 (hexano : cetato de etilo; ácido acético al 1%) NMR (300 MHz, CDC13).51.83 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.S7 (t, J ·= 7.41 Hz, 2H), 3.14 (t, I = 7.51 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.&S (m, 2H), 5.10 (¾, 2H), 6.07 s, IH), 6.62 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.46 (m, lH), 7.51 (d, J = 1.83 Hz, 1H).
Ejemplo' 2 (45) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (2- fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.40 (hexano : acetato de étilo= 1:1, ácido al acético al 1%) NMR (300 MHz, CDC13): d 1.82 (m, 2H), 2.26 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (m, 211), 2.87 (t, J - 7.14 Hz, 2H), 3.14 (t, J - 7.14 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 5.06 s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.22 Hz, 2H), 7.02 (m, 3H), 7.J8 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.54 (m, 1H).
Ejemplo 2 (46) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (4- fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4- il ) amino) carbonil) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.50 (cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 MHz, CDC]3): 5 1.80 (m, 2H), 2.26 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.37 Hz, 2H), 3.13 (l, J = 7.37 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.33 (d, J- ¦ 7.87 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.10, 1.50 Hz, 1H), 7.51 (d, J - 1.28 Hz, 111) Ejemplo 2 (47) ácido 3- (4- (2, 5-difluorometil) -2- ( ( (4- (2- (3- fluorofenil) etil) -tetrahidro-2H-piran-4~ il) amino) carbonil ) fenil ) ropanoico : TLC: Rf 0.50 (cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 MHz, CDCb): d 1.80 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 3.13 (t, .1 - 7.23 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.11 (s, IHj, 6.62 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.98 (m, 4H).7.21 (m, 1H), 7.33 (rf, J = 806 Hz, 111), 7.46 (m, 2H).
Ejemplo 2 (48) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2-( ( (4- (2, (3- fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil ) fenil) propanoico TLC: Rf 0.50 (cloroformo :metanol= 9:1) NMR (300 MHz, CDCI3); d 1.80 (t?, 2H), 2.27 (m, 10H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (t, J - 7.11 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.14 Hz, 211), 3.68 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 506 (s, 211), 5.98 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.94 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.69 Hz, III), 7.47 (d, J = 8.06 Hz, IH), 7.51 (s, 1H).
Ejemplo 2 (49) ácido 3- (4- (6-fluoroindol-l-ilmetil) -2- ( ( (4- feniletil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil ) fenil ) propanoico : MR (300 MHz, CDCb): d 1.72 (m, 2H), 2.16 (ra, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 343 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 5.2S (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 3.20, 0.82 Hz, 1H), 6.87 (m, 3H), 7.20 (m, 8H), 7.54 (dd, J = 8.88, 5.58 Hz, III).
Ejemplo 2 (50) ácido 3- (4- (6-fluoroindol-3-ilmetil)-2- ( ( (4- (2- feniletil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil ) fenil ) propanoico : NMR (300 MIIz, CDC13): 51.73 (m, 2H), 2.1S (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 3.08 (l, J = 756 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.61, 2.29 Hz, 1H), 7.26 (m, 10H), 8.03 (s, 1H).
' Ejemplo 2 (51) ácido 3- (4- (3-metilindol-l-ilmetil)-2- ( ( (4- (2- feniletil) tetrahidro-2H-piran-4- il ) amino) carbonil ) fenil ) propanoico : NMR (300 MHz, CDC13): d 1.69 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 218 (m, 2H), 2.31 (d..1 - 1.10 Hz, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.S0 (í, J = 7.23 Hz, 2H), 3.06 (1, J = 7.23 Hz, 2 ), .3S (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.46 Hr, 1H), 6.90 (d, J - 1.10 Hz, 1H), 7.18 (m, 10H), 7.59 (m, III).
Ejemplo 2 (52) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil) -2- ( ( (4- (2- feniletil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenilpropanoico: NMR (300 MHz, CDCh): d 182 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.67 ( , 2IJ), 2.87 (t, J = 7.18 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.18 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H).3.85 (m, 2H), 5.06 (s, 2K), 6.16 (s, 1I-I), 7.30 (m, 12H). Ejemplo 2 (53) ácido 3-(4-(6-fluoroindol-l-ilmetil)-2-( ( (4- (naftalen- 2-il) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil) propanoico : NMR (300 MHz, CDCI3): d 2.28 (m, 2?), 2.47 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.18 Hz, 211), 2.94 (í, J = 7.18 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.58 (d, J » 3.11 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.10 (ni, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.59 (dd, J - 8.60,5.31Hz, 1H), 7.81 (m,4H.
Ejemplo 2(54) ácido 3- (4- (6-fluoroindol-3-ilmetil) -2- ( ( (4- (naf talen 2-il) tetrahidro-2H-piran-4- il ) mino ) carbonil ) f enil ) propanoico : NMR (300 MHz, CDC!3): d 2.32 (m, 2H)72.51 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 2.96 (t, J - 7.2S Hz, 2B\ 3.69 (m, ZH), 3.91 (m, ZH), 4.10 (s, ZH), 6.40 (s, IH), 6.85 (ra, 1H), 6.92 (d, J = 1.S3 H2, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.88, 5.03 Hz; 1H), 7.47 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.97, 1.83 Ilz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 8.04 (s, 1H).
Ejemplo 2 (55) ácido 3- (4- (3-metilindol-l-ilmetil) -2- ( ( (4- (naf al en- 2 il) tetrahidro-2H-piran-4- il ) amino ) carbonil ) f enil ) propanoico NMR (300 MHz, CDCU): d 2.25 (m, 2H), 2.37 (d, J = 1.10 Hz, 3H), 2.42 (m.2H), 2.62 (t, J -= 7.23 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 6.68, 1.1 Hz, 211), 7.17 (m, 5H), 7.44 (m, 3H), 7.63 (m, JH), 7.80 (m, 4H).
Ejemplo 2(56) ácido 3- (4- (6-fluoroindol-l-ilmetil) -2- ( ( (4- (2- (3 f luorof enil ) etil ) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) f enil) propanoico : NMR (300 ???, CDC!3): & 1.70 (m, 2H), 2.16 (m, 411).2.51 (m, 2H), 2.SO (t, I - 7.32 Hz, 2H), 3.07 (t, J - 7.32 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.76 (ra, 2H), 5.29 (s, 211), 5.76 (s, 1H), 6.54 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 6.89 (m, 6H), 7.11 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.61, 5.31 Hz, 1H). -Ejemplo 2(57) ácido 3-(2-(((4-(2-(3-fluorofenil)etil)tetrahidro-2H- piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3-metilindol-l- ilmetil) fenil)propanoico NMR (300 MHz, CDC13): d 1.67 (m, 2H), 2.11 (m, 411), 2.30 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.62 (s, IH), 6.88 (m, 5H), 7.15 (m, 6H).7.5S (d, J = 6.96 Hz, 1H).
Ejemplo 2(58) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (3- fluorofenil ) etil ) tetrahidro-2H-piran-4- il ) amino) carbonil ) fenil ) propanoico NMR (300 MHz, CDC13): 51.80 (m, 2H), 2.29 (m, 411), 2.66 (m, 2H), 2.87 (l, J = 7.28 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.21 (s, IHJ, 6.92 (m, 3H), 7.30 (m, 8H).
Ejemplo 2(59) ácido 3- (4- (2, 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (4- fluorofenil) etil ) tetrahidro-2H-piran-4- il ) amino) carbonil ) fenil ) ropanoico NMR (300 MHz. CDCb): d 1.82 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.S4 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.13 (t, J - 7.32 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.09 (s, IH), 6.62 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.32 (d, J - 7.87 Hz, 1H), 7/15 (m, 211).
Ejemplo 12 de Referencia 7-metoximetoxicumarina:- · Bajo una atmósfera de argón, se agrega en gotas a ¦una solución de 7-hidroxicumarina (100 g) , isopropiletilamina (161 mi) en DMF anhidro (500 mi) , cloruro de metoximetilo (70.3 mi) en 0°C. Se agita la mezcla por 4 horas en temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregan una mezcla de hexano/acetato de etilo (2/1) , y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica cona gua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el compuesto título (74.1 g) que tiene los siguientes datos físicos : TLC: Rf 0.50 (hexano: acetato de etilo= 3:2) ; R (300 MHz, CDCb): 57.64 (d, J = 9.6 Hz, JH), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J - 2.4 Ilz, IB), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
Ejemplo 13 de Referencia Ácido 3- (4-metoximetoxi-2-hidroxifenil) propenoico metil éster : Se obtiene el compuesto título (100 g) que tiene los siguientes datos físicos, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 12 de Referencia (74.1 g) , por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 3 de Referencia: TLC: Rf 0.38 (hexano: acetato de etilo= 2:1) NMR (300 Hz, CDCI3): d 7.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.39 (d, J " 8.5 Hz, 6.62 (dd, J - 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.01 (s.1H), 5.17 (s, 2H), 3.81 (s,3H), 3.47 (s, 3H).
Ejemplo 14 de Referencia Ácido 3- (4-metoximetoxi-2-hidroxifenil)propanoico metil éster Se agita una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 13 de Referencia (90 g) y 10% de carbono de paladio (8.4 g) en metanol (1000 mi) por 7 horas en temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. Se filtra la mezcla de reacción a través de celite (marca registrada) . Se concentra el filtrado para dar el compuesto título (92.1 g) el cual tiene los siguientes datos físicos : TLC: Rf 0.47 (hexano : acetato de etilo= 3:2) NMR (300 MHz, CDC!3); d 7.24 (s, 1H), 6.97 (d, J - 8.2 Hz, III), 6.61 (d, J - 2.5 IIz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 211).
Ejemplo 15 de Referencia Ácido 3- (4-metoximetoxi-2-carboxifenil)propanoico metil éster Se obtiene el compuesto título (51.4 g) el cual tiene los siguientes datos físicos, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 14 de Referencia (82.8 g) , por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 5 de Referencia.
TLC: Rf 0.34 (hexano: cetato de etilo= 1:1) MJt (300 MHz, CDC13): d 7.71 (d, J - 2.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J - 8.7 Hz, III), 7.17 (dd, 3 = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.67 (a, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.27 (v, J = 7.6 Hz, 2H), 2.6S (l, J - 7.6 Hz, 2H). Ejemplo 16 de Referencia ácido 3-(2-( ( ( (lR)-l-(naftalen-l- il) etil) amino) carbonil) -4-metoximetoxifenil)propanoico metil éster: Se obtiene el compuesto del título (15.9 g) el cual tiene los siguientes datos físicos, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 15 de Referencia (10 g) , por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 1. TLC: Rf 0.69 (hexano : cetato de etilo= 1:1) NMR (300 MHz, CDClj): d 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92-7.7S (m, 211), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74-2.56 (ni, 2H), 1.80 (d, J = 6.6Hz, 3H).
Ejemplo 17 de Referencia 3-(2-( ( ( (IR) -1- (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) -4- metoximetoxifenil ) ropanol Bajo una atmósfera de argón, se agrga a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 16 de Referencia (15.9 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml9, borohidruro de litio (2.03 g) en baño de hielo. Se agita la mezcla por 4 horas en 60°C. Se agrega a la mezcla de reacción, agua y uan solución saturada de cloruro de amonio. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica cona gua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el compuesto título ( 13 . 2 g) que tiene los siguientes datos físicos: TLC: Rf 0 . 32 (hexano :acetato de etilo=l:l); NMR (300 Hz, CDC13): d 8.21 (d, J - 8.4 ??, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J - 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J - 2.8 Hz, 1H), 6.23-6.04 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.59-3.43 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.88-2.71 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1 .79 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 18 de Referencia 3 - ( 2- ( ( ( (lR)-l-(naftalen-l-il)etil)amino)carbonil)-4-metoximetoxifenil)propil metansulfonato Bajo una atmósfera de argón, se agrega en gotas a una solución del compuesto preparado en el ejemplo 17 de Referencia ( 13 . 2 g) y trietilamina (7 . 80 mi) en THF anhidro ( 80 mi), cloruro de mesilo ( 3 . 18 mi) en baño de hielo. Se agita la mezcla por 10 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lava la solución diluida cona gua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el compuesto título ( 22 . 3 g) el cual tiene los siguientes datos físicos. TLC: RF 0 . 50 (hexxano : acetato de etilo=l:l) Ejemplo 19 de Referencia 4-(2-( ( ( (lR)-l-(naftalen-l-il)etil)amino)carbonil)-4-metoximetoxifenil)butanonitrilo : Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agita una solución del compuesto preparado en el ejemplo 18 de Referencia ( 22.3 g) y cianuro de sodio ( 2.01 g) en dimetilsulfoxido anhidro ( 100 mi) por 5 horas en 80°C. Se agrega a la mezcla de reacción, agua en baño de hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se cristaliza el residuio con t-butil metil éter/hexano para dar el compuesto titulo (10. 2 g) el cual tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.32 (hexano :acetato de etilo =1:1); NMR (300 MHz, CDC13): d 8.22 (d. J = 8.7 Hz, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.64-7.44 (m, 4H), 7. 12 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J - 8.1, 2.5 I-Iz, 1 H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.18-5.99 (m, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.79 (i, J - 7.5 Hz, 2H), 2.30-2.12 (ra, 2H), 2.00-1.86 (ra, 2H), 1.80 (d, J - 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 20 de Referencia Ácido 4- ( 2- ( ( (IR) -1- (naftalen-1-il) etil) amino) carbonil) -4-metoximetoxifenil)butanoico; A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 19 de Referencia (7.13 g) en etanol (30 mi), se agrega solución acuosa al 33% de hidróxido de potasio (10 mi) . Se agita la mezcla durante la noche en 80°C. A la mezcla de reacción, se agregan ácido clorhídrico 6M, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio anhidro, y se concentra para dar el compuesto título (9.39 g) el cual tiene los siguiente datos físicos: TLF: Rf 0.33 (cloroformo :metanol=19 : 1 ) MR (300 MHz, CDC13): d 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.78 (m, 2H), 7.63-7.42 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.19-6.02 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.37-2.17 (m, 2H), 1.97.182 (m, 211), 1.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 21 de Referencia Ácido 4--(2- ( ( ( (IR) -1- (naftalen-1-il) etil) amino) carbonil) -4-hidroxifenil)butanoico metil éster: Se agrega a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 20 de Referencia (9.39 g) en metanol (40 mi), ácido sulfúrico concentrado (1 ml9. Se agita la mezcla durante la noche en 60°C. Se agrega a la mezcla de reacción, agua en baño de hielo, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se cristaliza el residuo con hexano para dar el compuesto título (6.45 g) elcual tiene los siguientes datos físicos: TLC: Rf 0.45 (hexano : acetato de etilo=l:l); NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90-7.76 (m, 2H), 7.59-7 40 (m, 4H), 6.96 (m, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H), 6.27-6.04 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.75-2.54 (m, 2H), 2.28-2.07 (ra, 2H), 1.87-1.67 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 22 de Referencia: Ácido 2-bromo-5-nitrobenozico bencil éster Se agregan bajo una atmósfera de argón, a una solución de ácido 2-bromo-5-nitrobenzoico (5 . 14 g) en DMF, bromuro de bencilo ( 2 . 73 mi) y carbonato de potasio ( 4 . 33 g) .
Se agita la mezcla por 30 minutos en temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla de reacción, agua, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua y una soluciona cuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. Se lava el residuo con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto título ( 6 . 59 g) que tiene los siguientes datos físicos: TLC: Rf 0.62 (hexano : acetato de etilo=4:l); NMR (300 MHz, CDCI3): d S.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J - 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.S6 (d, J -= 8.7 Hz, 2H), 7.49-7.39 (m, 5H), 5.42 (s, 2H).
Ejemplo 23 de Referencia Ácido 2 - ( 2-etoxicarboniletenil) -5-nitrobenzoico bencil éster) Bajo una atmósfera de argón, se agregan a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 22 de Referencia ( 5 . 57 g) en sulfóxido de dimetilo ( 30 mi), éster etilo de ácido acrílico ( 3 . 6 mi), acetato de paladio (II ) ( 186 mg) , 1 , 1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno ( 460 mg) y trietilamina ( 11 . 6 ml) . Se agita la mezcla por 4 horas en 80 °C . Se agregan a la mezcla de reacción, acetato de etilo y agua, y se filtra la mezcla a través de celite (marca registrada) . Se extrae el filtrado con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice para dar el compuesto título 85 . 33 g) el cual tiene los siguientes datos físicos . TLF: Rf 0 . 45 (hexano ¡acetato de etilo=6:l); MR (300 MH2, CDC ): d 8.82 (d, .1 = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J -= 15.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J - 8.7, 2. 1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, IB), 7.49-7.39 (m, 5H), 6.38 (d, J = 1.5.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 211), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7 2 Hz, 3H).
Ejemplo 24 de Referencia Ácido 2- ( 2-etoxicarboniletil) -5-aminobenzoico : Se agrega a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 23 de Referencia ( 5 . 33 g) en etanol ( 40 ml) /acetato de etilo ( 10 ml) , carbono de paladio . al 10% ( 500 mg) . Se agita la mezcla por 4 horas en temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita (marca registrada) . Se concentra el filtrado. Se lava el residuo con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto título (2 . 72 g) que tiene los siguientes datos físicos: TLC: Rf 0.70 (acetato de etilo); R (300 MHz, CDC ): d 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 81 Hz, 1H), 6.81 (dd, .7 - H 1, 2.7 IIz, III), 4.11 (q, J * 7.2 Hz, 2H), 320 (t, J = 7.5 Hz; 2H), 2.64 (t, J = 7.5 IIz, 2H), 1.23 (t,J = 7.2 Hz,3H).
Ejemplo 25 de Referencia Ácido 2- (2-etoxicarboniletil) -5- (t-butoxicarbonilamino) enzoico Se agita una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 24 de Referencia (4.00 g) y dicarbonato de t-butilo (5.52 g) en THF (8 mi) por 2 horas en 65 °C. Se concentra la mezcla de reacción. Se cristaliza el residuo con t-butil metil éter/hexano para dar el compuesto título (4.86 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.38 8hexano : acetato de etilo=l:2) ; NMR (300 MHz, CDCh): d 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 111), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J - 7.4 Hz, 1H), 6.63 (brs, IH), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.5 Hz, 2JI), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 3 4-(4-(l,3-dioxaindan-5-iloxi)-2-( ( ( (IR) -1- (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil)butanoico metil éster; Se agita una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 21 de Referencia (250 mg) , ácido 3,4- (metilendioxi) fenilborónico (318 mg) , acetato de cobre (II) (116 mg) , trietilamina (445 µ?) y tamices moleculares de 4Á (63 mg) en cloruro demetileno anhidro por 3 días en temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita (Marca registrada) , y se diluye el filtrado con acetato de etilo. Se lava la solución diluida en una solución saturada de cloruro de amonio, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se seca en sulfato de magnesio anhidro, y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo=3:l) para dar el compuesto título (85 mg) el cual tiene los siguientes datos físicos: TLC: Rf 0.44 (hexano : acetato de etilo=2:l); NMR (300 MHz, CDC13): d 8.20 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 4H), 7.12 (m, IH), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.72 (d, J = S.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J - 8.4, 2.4 Hz, III), 6.16-6.02 (m, 2H), 5.99-5.95 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.84-2.63 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ejemplo 4 Ácido 4- (4- (1, 3-dioxaindan-5-iloxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil)butanoico Se obtiene el compuesto título (74 mg) que tiene los siguientes datos físicos, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 3 (80 mg) , . por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 2 de Referencia. TLC : Rf 0.56 (cloroformo :metanol=9 : 1) . NMR (300 MHz, CDC½): d 1.77 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.75 (m, 211), 5.96 (d, J = 1.37 Hz, 2H), 6.07 (m.2H), 6.40 (dd, J - 8.45, 2.40 Hz, IH), 6.49 (d, J = 2.40 Hz, IH), 6.71 (d, J = 8.45 Hz, IH), 6.85 (m, 2H), 7.12 (d, J - 8.52 Hz, IH), 7.51 (ni, 4H), 7.84 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.97 Hz, UI).
Ejemplo 4 ( 1 ) a 4 ( 48 ) Se obtiene los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como una serie de . reacciones del Ejemplo 16 de Referencia -? Ejemplo 21 de Referencia ? Ejemplo 3 ? Ejemplo 4 , usando el compuesto preparado en el Ejemplo 15 de Referencia y un compuesto correspondiente, o por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 16 de Referencia —> Ejemplo 3 —» Ejemplo 4 , usando el compuesto preparado en el Ejemplo 24 de Referencia y un compuesto correspondiente o por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 16 de Referencia —» Ejemplo 17 de Referencia ? Ejemplo 18 de Referencia —> Ejemplo 19 de Referencia ? Ejemplo 20 de Referencia —» Ejemplo 21 de Referencia —» Ejemplo 3 —> Ejemplo 4 , usando el compuesto preparado en el Ejemplo 15 de Referencia o Ejemplo 25 de Referencia y un compuesto correspondiente. Ejemplo 4 ( 1 ) Ácido 4- ( 4- ( 3-metilfenoxi) -2 - ( ( ( (IR) -1- (naftalen-1-il) etil) amino) carbonil) fenil)butanoico TLC: Rf 0 . 50 (cloroformo: metanol=9 : 1 ) ; NMR (300 Hz, CDC13): d 1 -77 (d, J - 6.59 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (m, 211), 2.77 (m, 2H), 6.08 (ra, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.91 (m. 3H), 7.1 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.86 (m, 1 H), 8.19 (m, 1H).
Ejemplo 4(2) Ácido 4- (4- (3-cianofenoxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (naf talen il) etil) amino) carbonil) fenil) utanoico TLC: Rf 0.25 (hexano : acetato de etilo=l:l) NMR (300 MHz, CDC!3): d 1.79 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.31 (m, 211), 2.78 (m, 211), 6.03 (d, J = 8.52 Hz, IH), 6.12 (m, III), 6.95 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.79 ???, IH) 7.45 (m, 6H), 7.82 (d, J = 8.24 IIz, 1H), 7.87 (m, 1H) 8.20 (m, 1H).
Ejemplo 4(3) Ácido 4-4-(3-,4-dimetilfenoxi)-2-( ( ( (1R)-1 (naf talen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico TLC: Rf 0.44 (hexano : acetato de etilo=l:l) NMR (300 MHz, CDCh): 61.76 (d, J - 6.41 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 6.08 (m, 2H), 6.67 (dd, j = 8.24, 2.56 IIz, IH), 6.74 (d, J = 2.56 Hz , IH), 6.88 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.06 Hz, IH), 7.12 (d, J - 8.24 Hz, IH), 7.50 (m, 4H), 7.80 (d, J - 8.06 Hz, IH), 7.86 (m, IH), 8.1 (m, IH).
Ejemplo 4(4) Ácido 4- (4- (indan-5-iloxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (naf talen-1 il) etil) mino) carbonil) fenil) butanoico TLC: Rf 0.42 (hexano : acetato de etilo=l:l) NMR (300 MHz, CDC13): d 1.77 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.76 (ni, 2H), 2.86 (q, J = 7.38 Hz, 4H)7606 (m, 2H), 6.72 (dd, .1 S.06, 2.38 IIz, IH), 6.79 (m , IH), 6.89 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 751 (m, 4H), 7.80 (d, J - 8.24 Hz, IH), 7.87 (m, IH), 8.19 (m, IH).
Ejemplo 4(5) Ácido 4-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il ) etil) amino) carbonil ) fenil) butanoico TLC: f 0.39 (hexano : acetato de etilo= 1.1, ácido acético al 1%) NMR (300 MHz, CDCh): d 1.77 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.25 (s, 611), 23] (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 6.00 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 6.10 (ra, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.S7 (m, 1H), 8.20 (m, 1H). Ejemplo 4(6) Ácido 4- (4- (3-metiltiofenoxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (naftalen- l-il) etil) amino) carbonil) fenil) utanoico TLC: Rf 0.35 (hexano: acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) NMR (300 MHz, CDCI3): d 1.78 (d, J - 6.59 Hz, 3H), 1.92 (m, 211), 2. 1 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 6.01 (ra, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.42, 2.20 Hz, III), 6.83 (t, J = 3.83 Hz , 1H), 6.94 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.50 (ra, 4tí), 7.81 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.87 (ra, 1H), 8.20 (d, J = 8.06 Hz, 1H).
Ejemplo 4(7) Ácido 3-(2-( ( ( (1R)-1- (3,5-dimetilfenil)-3- metilbutil) amino) carbonil) -4- (3- fl orofenilamino ) fenil) propanoico TLC: Rf 0.53 (cloroformo: metanol= 9:1), NMR (300 MHz, DMSO-d«): d 0.89 (d, J = 6.43 TTz, 3H).0.92 (d, .) - 6.41 Hz, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.72 (ra, 2H), 2.23 (s, CH), 2.42 (ra, 2H), 277 (t. J = 7.78 llz, 2H), 4.96 (m, 1H), 6.58 (ni, 111), 6.86 (ra, 3H), 6.93 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), S.4S (s, 3H), 8.73 (d, J = 7.51 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H).
Ejemplo 4(8) Ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( (·( (IR) -1- (3,5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico TLC: Rf 0.37 (cloroformo: metanol=19 :1) ; NMR (300 MHz, CDCJ3): d 0.96 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.68 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 2.70 (t, J - 7.14 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.61 (s, H), 6.67 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.02 Ejemplo 4(9) Ácido 3-(2-((((lR)-l-(3,5-dimetilfenil)-3-metilbutil ) amino) carbonil ) -4- ( 3 -metilfenilamino) fenil) ropanoico : TLC: Rf 0.33 (cloroformo: metanol= 19:1) TCMR (300 MHz, CDC13): d 0.96 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.97 (d, J - 6.41 Hz, 3H), 1.67 (m? 3H), 2.29 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 2.95 (m, 2?), 5.14 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 6.85 (m, 6H), 7.02 (m, 2H), 7.15 (m, 2ÍI).
Ejemplo 4(10) Ácido 3- (4- (3-cianofenilamino) -2- ( ( ( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico TLC: Rf 0.61 (hexano : acetato de etilo= 1:1, ácido acético al 1%) ; NMR (300 MHz, DMSO-de): S 0.91 (m, 6H), US (p?, IH), 1.69 (m, 2H),2,23 (s, 6H), 2.42 (t, J = 7.78 Hz, 2HJ.2.78 (t, J = S.06 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.00 (d. J = 2.38 ¾ 1H), 7.08 (m, 1H), 7.20 (d, J - S.24 Hz, 2H), 7.37 (m, 3H), 8.62 (s, 1H), 8.77 (d,J= 8.79 Hz, 1H).
Ejemplo 4(11) Ácido 3-(4-(3,5-difl orofenilamino)-2-( ( ( (1R)-1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico: TLC: Rf 0.76 (hexano: acetato de etilo=l:l, ácido acético) : N R (300 MHz, DMSO-de): 50.90 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.69 (ms 2H), 2.23 (s, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.67 (dd, J - 10.25, 2.20 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.02 (d, J-= 2.20 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.21 (d, J- 8.24 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (m, 1H).
Ejemplo 4(12) Ácido 3- (2- ( ( ( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) -4- (1, 3-dioxaindan-5-ilamino) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.52 (cloroformo: metanol=9 : 1) ; NMR (300 MHz, CDC13); 50.96 (d, J = 6.31 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.3] Hz, 3H), 1.68 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.68 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.27 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.24, 2.20 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.24 Hz, I H), 6.89 (m, 5H), 7.08 (d, J - 8.24 Hz, 1H).
Ejemplo (13) Ácido ' 3- (4- (3, 5-dimetilfenoxi) -2- ( (( (IR) -1- (3,5-dimetilfenil) -3-metilbutil ) amino) carbonil) fenil) propanoico, TLC: Rf 0.47 (hexano : acetato de etilo =1:1, ácido acético al 1%) ; MR (300 MHz, CDC13): d 0.95 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 0.96 (d, J « 6.32 Hz, 3H), 1.67 (m, 3H) 2.28 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 6. ] 9 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.93 (m, 4H), 7.00 (d, J = 2.56 Hz, ]11), 7.20 (d,J- 8.42 Hz, 1H).
Ejemplo 4(14) Ácido 3- (4- (e,t-difluorofenoxi)-2- ( ( ( (lR)-l-(3,5-dimetilfenil) -3~metilbut.il) amino) carbonil) fenil)propanoico : TLC: Rf 0.47 (hexano: acetato de etilo=l:l, ácido acético al 1%) , NMR (300 MHz. CDC13): d 0.97 (d, J = 6.41 Hz.6H), 1.67 (m, 3H), ?.30 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 301 (m.2H), 5.15 (m, 1H), 6.28 (ó, J = 8.97 Hz.1H).6.52 (m.3H).6.90 (s. IH), 6.94 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.27 (m, IH).
Ejemplo 4(15) Ácido 3 - (4- (3-cianofenoxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (3,5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico; TLC: Rf 0.44 (hexano : acetato de etilo=l:l, ácido acético al 1%) ; NMR (300 MHz, CDC13): d 0.97 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 1.69 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.73 (ro, 2H), 3.01 (m, 2H), 5.15 (m, IH), 6.32 (d, J = 8.79 Hz, !H), 6.90 (s, IH), 6.94 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.27 (m, IH), 7.41 (m, 211).
Ejemplo 4(16) Ácido 4- (4- (3, 5-dimetilfenoxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (naftalen-2-il) etil) amino) carbonil) fenil)butanoico TLC: Rf 0.47 (cloroformo :metanol=10 : 1) NMR (300 MHz, CDC1,); d 1.67 (d, J - Ó.77 Hz, 3H), 1.92 (m, 211), 227 (s, 6H), ?.31 (1, J - 7.20 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.10 Hz, 2H), 5.45 (m, 1H), 6.11 (d, J « 7.69 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.75 (s, 1B), 6.94 (dd, J = 8.42, 2.56 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.17 (d, J =·- 8.42 Hz, JH), 7.48 (m, 3H), 7.82 (m, 4H).
Ejemplo 4(17) Ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -1 (naftalen-l-il ) etil ) amino) carbonil ) fenil ) propanoico , TLC Rf 0.47 (cloroformo :metanol=10 : 1) ; NMR (300 MHz, CDC13): 61.78 (d, J = 6.77 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.77 (t, J = 7.78 Hz, 2H) 3.0Ó (t, J = 7.78 Hz, 2H), 6.12 (m, IH), 6.27 (d, J - 8.06 Hz, I H), 6.55 (s, ZH), 6.74 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.81 (d, .! = 8.06 Hz, JH), 7.87 (m, IH), S.17 (d, J = 8.60 Hz, IH).
Ejemplo 4(18) Ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenoxi) -2- ( ( (4-naftalen-2 il) tetra idro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, TLC: Rf 0.45 (cloroformo :metanol=10 : 1) NMR (300 MHz, CDC13): d 2.29 (s, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.67 (1, J = 7.23 Hz, 2H) 2.96 (t, J - 7.23 Hz, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 6.55 (s, IH), 6.63 (s, 2H), 6.79 (s, III) 6.95 (dd, .1 = 8.42, 2.56 Hz, IH), 7.11 (d, J = 2.56 Hz, JH), 7.19 (d, J = 42 IIz, IH), 7.46 (ra, 2H), 7.59 (dd, J - 8.60, 1.83 Hz, IH), 7.82 (m, 311), 7.91 (d, J = 165 Hz, 111). Ejemplo 4(19) Ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenoxi ) -2- ( (( (1R)-1 (naftalen-2-il) etil) amino) carbonil) feoil) ropanoico TLC: Rf 0.47 (cloroformo: metanol=10 : 1) NMR 00 MHz, CDCI3): d 1.68 (d, J - 6.96 Hz, 3H), 2.27 (s, 611), 2.75 (m, J = 7.41, 7.41 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.41 Hz, 211), 5.45 (m, IH), 6.43 (d, J = 7.S7 IIz, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.60, 2.75 Hz, III), 7.06 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.21 (d, J = S.60 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.83 (m, 4H).
Ejemplo 4(20) Ácido 3- (4- (3 , 5-dimetilfenoxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (3-metilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico: TLC: Rf 0.47 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) ; NMR (300 MHz, CDC13): d 0.96 (d, J = 6.30 Hz, 6H), 1.68 (m, 311), 2.28 (s> 6H), 2.34 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 2.9S (m, 2H), 5.17 (m, III), 6.23 (d, J - 860 Hz, 1H), 6.6) (s, 2H) 6.77 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.42, 2.56 Hz, ]H), 7.00 (d, J = 2.56 Hz, JH), 7.17(m, 5H).
Ejemplo 4(21) Ácido 3- (4- (3 -metilfenil) -2- ( ( (4-naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.48 (cloroformo :metanol=10 : 1) NMR (.100 MHz, DMS0-d6): d 2.05 (m, 2?), 225 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 6.67 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.06 Hz: 1H), 7.02 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.64 (dd, I = 8.60, 1.65 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H) 8.21 (S, IH), 8.71 (s, 1H), 12.06 (s, 111). Ejemplo 4(22) Ácido 3- (4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico : TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol=10 :1) NMR (300 MIIz, DMSO-de): d 2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.47 (m, 4H), 2.76 (t, J - 7.S7 H, 2H 3.80 (m, 4H), 6.50 (s, ]H), 6.77 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 8.42, 2.20 Hz, IH), 7.13 (d, ) - 8.42 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.20 Hz, III), 7.48 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.79, 1.S3 llz, 1H), 7.87 (m, 4H), 8.13 (s, III), 8.71 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
Ejemplo 4(23) Ácido 4-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il ) etil) amino) carbonil ) fenil) butanoico : TLC: Rf 0.52 (cloruro de metileno :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, CDC¾): d 1.76 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.29 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 6.07 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.91 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.40, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.84 (m, 2H), 8.22 (d,J = 8.42 ??,??). Ejemplo 4(24) Ácido 4- (4- (3-fluorofenilamino) -2- ( ( ( (IR) -1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.48 (cloruro de metileno :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, CDC13): d 1.77 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.90 (m.2H), 2.28 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 570 (s.111), 6.09 (m, 2H), 6.61 (m, 3H), 6.94 (d, .1 - 220 Hz, UJ), 7.10 (m, 311), 7.53 (m, 4H), 7.84 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.42 Hz, 1H).
Ejemplo 4(25) Ácido 4- (4- (3-metilfenilamino)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico; TLC: Rf 0.44 (cloruro de metileno: metanol= 9.1); NMR (300 MHz, CDC13): d 1.76 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 229 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 6.08 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 6,91 (d, J - 2.20 Hz, 1H), 7.06 (m, 3H), 7.51 (ra, 4H), 7.84 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.42 Hz, 1H).
Ejemplo 4(26) Ácido 4- (4- (3, 5-difluorofenilamino) -2- ( ( ( (IR) -1- (naf talen-l-il ) etil ) amino ) carbonil ) f enil ) butanoico : TLC: Rf 0.44 (cloruro de metileno :metanol=9 : 1) NMR (300 JIz, CDC13): d 1.77 (d, J = 6.22 Uz, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.10 (m, 2H), 6.34 (m, 3H), 6.94 (d, J - 2.40 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.40, 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.83 (m, 2H), 8.21 (d, J - 8.42 Hz, 1H).
Ejemplo 4(27) Ácido 4- (4- (1, 3-dioxainda-5-ilarru.no) -2- ( ( ( (1R)-1- (naf talen-l-il) etil) amino) carbonil) f enil-butanoico : TLC: Rf 0.52 (cloruro de metileno :metanol=9 : 1) NMR (300 Hz, CDCI3): d 1.76 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.89 (ra, 2H, 2.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.06 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 8.06, 2.20 Hz, lH), 6.57 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 6.6S (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 6.86 (dd, J - 8.40, 2.10 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.84 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.42 Hz, 1H). Ejemplo 4(28) Ácido 4- (4- (3-cianof enilamino) -2- ( ( ( (IR) -1- (naf talen-l-il) etil) amino) carbonil) f enil) butanoico : TLC: Rf 0.54 (cloruro de metileno :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, CDC13): d 1.77 (d, J - 6.22 IIz, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.12 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.16 (m, 6H), 7.49 (m, 411), 7.84 (m, 2H), 8.21 (d, J - 8.42 H , 1H).
Ejemplo 4(29) Ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-(( ( (lR)-l-(3- metilf enil) -3-metilbutil) amino) carbonil) f enil) propanoico: TLC: f 0.56 { cloroformo :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, DMS0-dc): d 0.91 (dd, ) = 10.25, 6.41 Hz, 6H), 1.38 (m, 1H), 1.70 (m, 2?), 2.19 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 8.97, 6.77 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.46 (s, 1H) 6.71 (s, 2H), 6.98 (m, 3H), 7.13 (m, 4H), 8.07 (s, ¦1H), 8.74 (d, J- 8.97 Hz, 1H).
Ejemplo 4(30) Ácido 3- (4- (3 , 5-dimetilf enilamino) -2- ( ( ( (IR) -1- (naf talen-l-il ) etil ) amino ) carbonil ) f enil ) propanoico : TLC: Rf 0.51 (cloroformo: metanol=9 : 1) ; NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1.54 (d, J = 6.96 Hz, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.45 (m, 2H). 2.79 (1, J = 7.69 Hz, 2H), 5.91 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.54 (m, 411), 7.82 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.94 (dd, J - 787, 1.28 Hz, 1H) 8.05 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.06 Ilz, 1H), 8.99 (m, 1H).
Ejemplo 4(31) Ácido 3- (4- (3, 5-dimetilf enilamino) -2- ( ( ( (1R)-1- (naf talen-2-il) etil) amino) carbonil) f enil) butanoico: TLC : Rf 0.53 ( clof ormo :metanol=9 : 1 ) MR (300 MHz, DMSO-de).51.50 (d, J = 6.96 Hz, 3H), 2.18 (s, 61!), 2.44 (m, 211), 2.79 (I, J - 7.69 Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.01 (m, 2H).7.12 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.57 (dd, J - 8.42, 1.65 Hz, 1H)47.86 (m, AH), 8.06 (s, 1H), 8.91 (d, J- 8.06 Hz, 1H).
Ejemplo 4(32) Ácido 3- (4- (3, 5-dimetilf enilamino) -2- ( ( ( (4- (3, 5-dimetilf enil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico: TLC: Rf 0.53 (cloroformo :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, DMSO-dü): d 1.89 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.24 (s, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.33, 2.29 Hz, 1H), 7.03 (s , 2H), 7.12 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 220 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.54(s, IH).
Ejemplo 4(33) Ácido 4- (4- (3 ,5-dimetilfenilamino) -2- ( ( (4- (3- metilfenil ) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil ) fenil ) ropanoico : TLC: Rf 0.44 (cloroformo :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1.92 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.76 (ni, 2H), 3.75 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.21 (m, 5H), 8.12 (s, 1JI).
Ejemplo 4(34) Ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenoxi) -2- ( ( (4- (3- metilfenil) tetra idro-2H-piran-4- il) amino) carbonil ) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol=9 :1) ; NMR (300 MHz, CDCb): d 2.22 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H) 3.91 (m, 2H), 6.40 (s, IH), 6.63 (m, 2H) 6.78 (m, 1H), 6.95 (dd, J - 8.51, 2.65 Hz, 1H), 7.08 (ni, 2H) 7.20 (d, J --- 8!42 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H).
Ejemplo 4(35) Ácido 3- (2- ( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H- piran-4-il)amino) carbonil) -4- (3,5- dimetilf enoxi) f enil)propanoico : TLC: Rf 0.52 (cloroformo :irtetanol=9 : 1 ) NMR (300 MHz, CDC ): d 2.2S (s, 6H), 2.48 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.14 Hz; 211), 2.98 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.83 (m, 4H)36.61 (m, 3H), 6.76 (m, 211), 6.95 (dd, J - 8.-12.2.56 Hz, 1H), 7.09 (d, J - 2.56 Hz, lH), 7.22 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
Ejemplo 4(36) Ácido 3- (2- ( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) -4- (3 , 5-dimetilf enilamino) - f enil) ropanoico : TLC: Rf 0.50 ( cloroformo :metanol=9 : 1 ) N (300 MHz, CUCfe): d 2.27 (s, 6H), 2.48 (rn, 4H), 2.69 {í, J ·= 7.10 Hz, 2H), 2.94 (t, J - 7.10 Hz, 2H), 3.84 (m, 4H), 6.63 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.74 (d, J = 0.73 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
Ejemplo 4(37) Ácido 3- (4- (3, 5-dimetilf enoxi) -2- (( (4- (2-f eniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) f eniDpropanoico : TLC: Rf 0.50 (cloroformo :metanol=10 : 1) NMR (300 MHz, DMSO-dr,)- 51.50 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.22 (s, 611), 2.26 (ni, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.92 (d, .1 = 2.56 Hz, 1H), 6.97 (dd, J - 8.40, 2.56 Hz, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.26 (m.3H).8.01 (s.1H . Ejemplo 4(38) Ácido 3- (4- (3, 5-dimetilf enoxi) -2- ( ( (4-(3,5-dimetil f enil) tetrahidro-2H-piran-4-il)amino) carbon.il) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.50 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) NMK. (300 MHz, DMSO-d,,). d 1.89 (m, 211), 2.21 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.35 (d. J = 12.63 Hz.2H), 2.44 (m, 2H), 2.S4 (t, J = 7.96 Hz, 2H), 3.69 (m, 4H) 6.69 (s.2H), 6.81 . (m, 2H), 6.89 (d, J - 2.75 Hz, 111), 6.98 (m, 311), 729 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 854 (s, IH). Ejemplo 4(39) ' Ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenilamino)-2- ( ( (4- (2-feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.48 (cloroformo :metanol=10 : 1) NMR (300 MHz, DMSO-dfi): d 1.49 (m, 211), 201 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.27 (d, J = 14.10 Hz, ZH)f 2.57 (m, 4H), 2.88 (t, J = 7.87 Hz; 211), 3.62 (m, 4H), 6.44 (s, 111), 6.75 (s, 2??), 6.9S (dd, J = 8.42, 2.38 Hz, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.24 (m, 2H) 799 (s, IH), S.ll (s, ni). Ejemplo 4(40) Ácido 3-(2-( ( (4- (3,5-dimetilfenil) tetrahidro-2H~ piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3-metilfenilamino) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, DMS0-d,): d 1.90 (ta, 2H), 2.24 (s, 9H), 2.42 (m, 411), 2.78 (t, J - 8.06 Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 665 (d, J = 6.96 Hz, !H), 6.83 (s, 1H), 6.90 (d, J - 9.15 Hz, JH), 7.01 (m, 4H), 7.12 ( m, 311), 8.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
Ejemplo 4(41) Ácido 3- (2- ( ( (4- (benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) mino) carbonil) - (3 , 5-dimeti 1enoxi) feni 1 )propanoico: TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol=10 : 1) NMR (300 MHz, DMSO-de): 52.05 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.54 (m, 4H), 2.87 (l, J = 7.87 Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 6.68 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.32 (m, 411), 7.75 (ni, 1H), 7.84 (dd, J = 8.06, 0.92 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
Ejemplo 4(42) Ácido 3- (2- ( ( (4- (benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3 , 5-dimetilfenilamino) fenil ) ropanoico : TLC: Rf 0.47 (cloroformo :metanol=10 : 1) NMR (300 MHz, DMSO-dr,): 52.04 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.59 (m, 4H), 28 ] (m, 2H), .1.75 (ni, 4TT), 6.49 (s, lH), 6.76 (s? 2H), 7.00 (dd, J = 8.33, 2.29 Hz, 711), 7.13 (d, J - 8.42 Hz, 1H), 7.19 (d, J =2.38 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 6.96, 1.65 Hz, 1H), 7.82 (d, J- 8.42 Hz, IH), 8.14 (s, 1H), 8.82 (s, lH).
Ejemplo 4(43) Ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-(((4-(2-(4-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil ) propanoico : TLC: Rf 0.52 (cloroformo :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, CDC13): d 1.79 (m, 211), 2.23 (ra, 411), 2.28 (s, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.40 IIz, 2H), 3.08 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 3.65 (m, 211), 3.S2 (m, 2H), 5.90 (s, IH), 6.64 (s, 2H), 6.78 (s, IH), 6.95 (m, 311), 7.06 (d, J - 2.56 Hz, IH), 7.12 (m, 2H), 7.22 (d,J = 8.60 Hz, \H).
Ejemplo 4(44) Ácido 3- (4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -2- ( ( (4-fluorofenil ) etil ) tetrahidro-2H-piran-4- il ) amino ) carbonil ) f enil } ropanoico : TLC: Rf 0.50 (cloroformo :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, CDCh): d 178 (m, 2H), 2.24 (m, 10H), 2.60 (m, 211)., 281 (t, .1 = 7.32 IIz, 211), 3.01 (t, J - 7.32 H2, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.10 (m, 5H).
Ejemplo 4(45) Ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( ( (4- (2- (2-fluorof enil) etil) tetrah.idro-2H-piran.-4-il ) amino ) carbonil ) f enil ) propanoico : TLC: Rf 0.36 (hexano : acetato de etilo=l:l, ácido acético al 1%) ; NMR (300 MHz, CDC13): d 1.80 (m, 211), 2.24 (m, 10H), 2.68 (m, 2H), 2.830, J = 7.2S Hz, 211), 305 (t, J = 7.2S Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 384 (m, 2H), 5.96 (s, IH), 6.63 (s, 3H), 6.71 (s, 2H), 7.09 (m, 7H).
Ejemplo 4(46) Ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( (4- (2- (2-fluorof enil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) f enil) propanoico : TLC: Rf 0.39 (hexano : acetato de etilo=l:l, ácido acético al 1%) ; NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1.30 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.25 (m, 8H), 2.56 (m, 4¡l), 2.92 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 6.67 (d, J = 0.73 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, J = S.42 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
Ejemplo 4 (47) Ácido 3- (4- (3,5-dimetilfenoxi) -2- ( ( (4- (2- (3-fluorofenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico : TLC: Rf 0.52 (cloroformo :metanol=9 : 1) NMR (300 MHz, CDCb): d 1.78 (m, 211), 2.24 (m, 411), 2.28 (s, 6H), 2.63 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.99 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.99 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.96 (s, 1H , 6.64 (s, 2H), 6.78 (s. 1 H), 6. 1 (m, 4H), 7.05 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H).
Ejemplo 4(48) Ácido 3- (4- (3,5-dimetilamino) -2- ( ( (4- (2- (3-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran~4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico : TLC: Rf 0.52 (cloroformo :metanol=9 : 1) NMR (300 Hz, CDC13): d 1 77 (m, 2H), 2.24 (m, 10H), 2.6] (m, 2H), 2.82 (t, J = 7 36 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.81 (ni, 2H , 5.99 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.05 (m, 7H).
Ejemplo 1 de Formulación Se mezclan los siguientes componentes en un método convencional y se troquelan para obtener 100 tabletas cada una que contiene 5 mg del ingrediente activo. El compuesto de la presente invención 500 mg Carboximetilcelulosa cálcica (agente de desintegración) 200 mg Estearato de magnesio (agente lubricante) 100 mg Celulosa microcristalina 9.2 g Ejemplo 2 de Formulación Se mezclan los siguientes componentes en un método convencional. Se esteriliza la solución en una forma convencional, se colocan porciones de 5 mi en ampolletas y se secan por congelamiento para obtener 100 ampolletas cada una que contiene 20 mg del ingrediente activo. El compuesto de la presente invención 2 . 0 g Manitol 20 g Agua destilada 500 mi Ejemplo 1 de Prueba Se confirma que los compuestos presentes se enlazan fuertemente y muestran una actividad antagonizantes en el receptor de PEG2, especialmente, el receptor EP3, por ejemplo, por los siguientes experimentos. (i) Ensayo de enlace que usa células que expresan los subtipos del receptor de prostanoides Se realiza la preparación de la fracción membranar de acuerdo al método de Sugimoto et al. [J. Biol . Chem. , 267 , 6463 -6466 (1992 ) ] , usando células CHO que expresan subtipos del receptor de prostanoides (EPi, EP2, EP3 y EP4 de ratón) . La mezcla de ensayo estándar la cual contiene la fracción membranar (50 µ? ) , [3H]-PGE2, en un volumen final de 150 µ? se incuba por 1 hora en temperatura ambiente. Se termina la reacción por adición de 3 mi de amortiguador enfriado con hielo. Se filtra rápidamente la mezcla a través de un filtro de vidrio (GF/B) bajo presión reducida. Las radioactividades asociadas con los agentes de relleno son medidos por contador de escintilacion liquida. Se determinan los valores Kd y Bmax a partir de gráficas Scatchard [Ann. N.Y. Acad. Sci, 51, 660(1949)]. Se determina el enlace no específico como la cantidad de enlace en la presencia de un exceso (10 de PGE2 no etiquetado. En el experimento para competición de ensayo de enlace de enlace [3H]-PGE2, se agrega [3H]-PGE2 en una concentración de 2.5 nM y se agrega un compuesto de prueba de la presente invención en varias concentraciones . Se usa el siguiente amortiguador en todas las reacciones. Amortiguador: fosfato de potasio 10 mM (pH 6.0), EDTA 1 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 0.1 M. [C] es el concentrado de [3H]-PGE2. La constante de inhibición (ki) de cada compuesto es calculada por la siguiente ecuación. Ki= ic50/ (1+([C]/Kd) ) Como un resultado, se nota que Ki del compuesto presente está abajo de 100 nM y se enlaza fuertemente al receptor EP3. (ii) Ensayo de actividad antagonizante de EP3 usando células que expresan los subtips del receptor de prostanoides . Se realiza la preparación de células CHO que expresan el subtipo del receptor EP3 de ratón de acuerdo al método de Sugimoto et al. [J. Biol.. Chem. , 267, 6463-6466 (1992)]. Se cultivan las células en microplacas de 96 pozos (104 células/pozo) por dos días antes de los experimentos. Después de lavar cada pozo con 100 µ? de PBS, se agrega Fura-2AM para ser tomada en la célula por 60 minutos. Después de lavar cada pozo con HEPES, se agrega entonces un compuesto de prueba y PGE2 (10 nM) en 37°C. Se mide una medición de concentración de calcio intracelular . Es decir, excitación con una longitud de onda de 340/380 nm realizada, y se mide la fluorescencia de 510 nm, después se calcula una proporción de intensidad de fluorescencia. Al mismo tierno, se calcula la actividad antagonizante de un compuesto de prueba y después se calcula el valor ICSD- Como resultado, se nota que la IC50 del compuesto presente está debajo de 100 nM y el presente compuesto tiene una actividad fuerte en el receptor EP3. E emplo 2 de Prueba Se investiga un efecto supresor del compuesto de la presente invención para reacción al dolor de un modelo de artritis inducida por adyuvante se investiga el modelo de dolor que es para artritis crónica como sigue usando una reacción de chillido como un índice. Se usan ratas macho Lewis de siete semanas de edad. Se mide después un volumen de la pata trasera izquierda de cada rata, se inyectan 600 µg/100 µ? de células secas de Mycobacterium butyricum (Difeo) suspendidas en parafina líquida como un adyuvante en la piel de la garra de una pata izquierda derecha para preparar una rata con artritis por adyuvante. Después de 22 días después de la inyección del adyuvante, se realizan doblado y estirado de una articulación de la rodilla de la pata trasera izquierda por cinco veces antes de la administración oral de una substancia de prueba, y las rastas las cuales chillan por las cinco veces son sometidas al experimento. Dependiendo del volumen de edema de la pata trasera izquierda en el día previo, se realiza el agrupamiento donde un grupo comprende diez ratas. Cada compuesto de la presente invención (1, 3, 10 y 30 mg/kg) y una solución acuosa al 0.5% de metilcelulosa (5 ml/kg) como un cntrol se administra oralmente. Se observa una reacción de chillido después de 1, 2, 3 y 4 horas a partir de la administración. Se realiza el juicio del efecto analgésico donde se usa la reacción de chillido como un índice en la siguiente forma que, en cada etapa de la observación, doblado y estirado de la articulación de la rodilla de la extremidad trasera izquierda realizado por cinco veces y el caso en donde no se note chillido para todas las cinco veces es definido como negativo para la reacción de chillido mientras que el individuo donde la reacción de chillido es negativa en un punto de evaluación o más se define como positivo para la reacción de chillido.
Como resultado no individual el cual fue positivo para la acción analgésica se notó en el grupo control mientras que en un grupo al que se le administró el compuesto (I), por ejemplo, individual el cual fue positivo para la acción analgésica, se notó desde 10 mg/kg o menor en donde una acción analgésica de un antagonista del receptor EP3 en el modelo de* artritis inducida-coadyuvante se notó. Ejemplo 3 de Prueba Se investiga un efecto analgésico del compuesto de la presente invención para modelo de hiperalgesia inducida por carragenina el cual es un modelo de dolor de inflamación aguda como sigue usando latencia o como un índice. Se usan ratas macho de una cepa SD de siete semanas de edad. Se irradia con estimulación térmica a la extremidad trasera derecha de cada rata usando un dispositivo de medición para una prueba plantar y se mide el tiempo hasta que el escape elevando la pata y se usa como latencia de escape. Dependiendo de la latencia de escape, se realiza el agrupamiento donde cada grupo comprende 7 a 8 ratas y cada uno de los componentes de la presente invención (3, 10 y 30 mg/kg) y una soluciona cuosa al 0.5% de metilcelulosa (5 ml/kg) como un control administrado oralmente. Después de un ahora se inyecta subcutáneamente la administración roal de una substancia de prueba, carragenina (2 mg/100 µ?) disuelta en una solución salina fisiológica a la única pata trasera derecha de la rata. Se mide la latencia de escape durante 3 horas después de la inyección de carragenina. Como un resultado, se nota una disminución en la latencia de escape en el grupo de control por inyección de carragenina y se induce hiperalgesia mientras, en el grupo administrado con el compuesto (I) por ejemplo, su latencia de escape es significativamente alta comparada con el grupo de control como no más de 10 mg/kg donde se nota una acción de mejora de un antagonista del receptor EP3 a la hiperalgesia inducida por carragenina. Ejemplo 4 de Prueba Se investiga una acción supresora del compuesto de la presente invención a un modelo de polaguiuria inducida por sulprostona como sigue. Se usan ratas macho Crj : CD (SD) IGS de peso corporal de aproximadamente 300 g. Cada uno de los compuetos de la presente invención (3, 10, 30 y 100 mg/kg) y una solución acuosa al 0.5% de metilcelulosa (5 ml/kg) como un control se administran oralmente. Después de 0.5 horas de administración oral de una substancia de prueba, se administra subcutáneamente sulprostona (0.2 mg/4 ml/kg). Como un grupo, no inducido, se administra oralmente una solución acuosa al 0.5% de metilcelulosa y, después, y horas, se administra subcutáneamente una solución salina fisiológica. Se realiza la medición de orina a partir de inmediatamente después de la administración de sulprosftna hasta 3 horas después de esta. Se hace la medición de orina en tal forma que, bajo la condición de no dar ni alimento ni agua, se colocan los animales en una jaula metálica equipado con un egistro que usa un sistema de recolección de datos. Incidentalmente, se hacen números de casos para cada grupo 3 a 4 casos . El resultado es que se nota un incremento en la frecuencia de la orina por administración subcutánea de la sulprostona en el grupo de control mientras, en el grupo administrado con el compuesto (I) por ejemplo, la frecuencia de orina muestra bajos valores como no más de 30 mg/kg. Como un resultado del mismo, se nota una acción supresora de un antagonista del receptor EP3 para polaquiuria inducida por sulprostona. Ejemplo 5 de Prueba Es capaz de ser investigada una acción supresora del compuesto de la presente invención para incrementos en ACTH y corticosterona inducidos por sulprostona. Se usan ratas Crj : Cd (SD) ISG. Se administra oralmente un compuesto de la presente invención o solución acuosa de NaOH como un control, y, después de 1 hora, se administra subcutáneamente la sulprostona. Como un grupo no inducido, se administra oralmente una solución acuosa de NaOH y, después de 1 hora, se administra subcutáneamente, solución salina fisiología. Después de 1 hora a partir de la administración de sulprostona, se decapitan las ratas y se recolecta la sangre. Después se agregan ED A y aprotinina a la sangre seguido por centrifugación y se mide la concentración de ACTH o corticosterona en el sobrenadante líquido del mismo. Ejemplo 6 de Prueba Una acción supresora del compuesto de la presente invención para un encogimiento espontáneo de ratones Nc donde la dermatitis aparece espontánemanete es capaz de ser investigada. Son usados ratones NC machos donde aparece espontáneamente la dermatitis . Se colocan los ratones en una jaula de observación y se aclimatan al ambiente por 30 minutos y se registra un comportamiento de encogimiento durante 1 hora por videocinta bajo una circunstancia no atendida. Como un resultado de la cinta de video. Como un resultado de la puesta de la videocinta, se juzga una serie de comportamientos de un ratón el cual encoge la cara, orejas, parte trasera del cuello, y áreas circundantes de los mismos por su pata trasera como un comportamiento de encogimiento y se cuenta su frecuencia. Se administra oralmente cada 30 minutos, el compuesto de la presente invención o una solución acuosa al 0.5% de celulosa metilo como un control por 3 a 5 veces como un todo. Se realiza el grabado de la videocinta por 1 a 3 horas como a partir de inmediatamente la segunda administración y se cuentan tiempos de encogimiento por el ratón.
Ejemplo 7 de Prueba Cuando se aplica repetidamente dinitrofluorobenceno al 0 .3% (DNFB) en la peí de la cabeza de ratas Brown Norway (BN) para, inducir la dermatisis, se nota un incremento en el comportamiento de encogimiento espontáneo dentro de 24 a 247 horas después de la aplicación. Un efecto supresor del compuesto de la presente invención es capaz de ser investigado . Se aplica a la piel de cabeza cortada de ratas BN macho, DNFB al 0 .3% disuelto en una mezcla de acetona con aceite de oliva como un hapteno. Como un grupo no inducido, se aplica una mezcla de acetona con aceite de oliva. Después de una semana, se aplica contra la piel de la cabeza y, después de eso, se repiten tres aplicaciones cada día. Dentro de 24 a 27 horas después de la cuarta aplicación, se toman Is ratas por video bajo una circunstancia no atendida. Como un resultado de una exhiición de videocinta, se juzga una serie de comportamiento de una rata la cual encoge el área alrededor del sitio al cual se aplica el hapteno por su pata trasera como un comportamiento de encogimiento y se cuenta su frecuencia. Después de 12 a 48 horas a partir de la tercera a sexta aplicaciones, el compuesto de la presente invención o una solución acuosa de metilcelulosa como un control es administrado oralmente. Se administra oralmente a un grupo no inducido, una solución acuosa al 0 . 5% de metilcelulosa. El grabado del video es realizado por 30 minutos a 3 horas después de la administración y se cuentan tiempos de encogimiento para la rata. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la- solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de ácido carboxílico caracterizado porgue tiene la fórmula (1) : en donde R1 es hidrógeno o alquilo de Cl-4; R2 es fenilo, naftilo, benzofuranilo o benzotionilo, el cual no está substituido o substituido con 1-2 de alquilo de Cl-4 y/o halógeno; Q es (i) -Ofc-O-Cycl, (ii) -C¾-Cyc2 o (iii) -L-Cyc3 ; Cycl es fenilo o piridilo, el cual no se substituye o substituye con 1-2 de R4; Cyc2 es indolilo el cual no está substituido o substituido con 1-2 de R4; Cyc3 es fenilo substituido con 1-2 de R4; L es -O- o -NH; R3a y R3b cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo de Cl-4 o R3a y R3b, tomados junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman tetrahidro-2H-pirano; m es 2 ó 3; n es 0 , 1 ó 2 ; R4 es alquilo de Cl-4, alquiltio de Cl-4, halógeno o ciano, o cuando Cyc3 es fenilo substituido con dos R4, dos R4 tomados junto con fenilo pueden formar una sal de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos . 2. El compuesto de ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (1) ácido 3 (4- (2, 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -1- (naftalen-2-il) etil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (2) ácido 3- ( - (2, 5-diclorofenoximetil) -2- ( ( (4- (3- metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (3) ácido 3- (4- (2-cloro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( (4- (3-metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4- il) mino) carbonil) fenil) ropanoico, (4) ácido 3- (4- (2-cloro-5-fluorofenoximetil) -2- (( (4- (3-metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico (5) ácido 3- (4- (2, 5-difluoro enoximetil) -2- ( ( (4- feniltetrahidro-2H-piran-4- il) mino) carbonil ) fenil ) propanoico (6) ácido 3-(4-(2,5-diclorofenoximetil)-2-( ( (4-feniltetráhidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil ) ropanoico, (7) ácido 3- (4- (2-cloro-5-fluorofenoximetil) -2- ( ( (4-feniltetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (8) ácido 3- (4- (2-cloro-5-fluorofenoximetil) -2- ( ( ( (4-feniltetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (9) ácido 3-(4-(3-cianofenoximetil)-2-( ( ( (IR) -3-metil-1- (3-metilfenil)butil) amino) carbonil) fenil) propanoico, (10) ácido 3-(4-(2,5-dimetilfenoximetil)-2-( ( ( (lR)-3-metil-1- (3-metilfenil)butil)amino) carbonil) fenil) propanoico, (11) ácido 3- (4- (2,5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (12) ácido 3-(4-(2,5-dimetilfenoximetil)-2-( ( (4- (3-metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (13) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen- 2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (14) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (15) ácido 3- (4- (5-fluoroindol-l-ilmetil) -2- ( ( ( (1R)-1-(3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico, (16) ácido 3- (4- (2, -dimetilfenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -1-(3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico, (17) ácido 3- (2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4-fenoximetilfenil)propanoico, (18) ácido 3- (2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3-piridiloximetil) fenil ) ropanoico, (19) ácido 3- (4- (3-clorofenoximetil) -2- (( (4- (naftalen 2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico, (20) ácido 3- (4- (3, 4-dimetilfenoximetil) -2- ((( (IR) -1 (3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (21) ácido 3- (4- (2-cloro-5-fluorofenoximetil) -2 ( ( ( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil ) fenil) ropanoico , (22) ácido 3-(2-((((lR)-l-(3,5-dimetilfenil)-3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (3-metilindol-l-ilmetil ) fenil ) ropanoico, (23) ácido 3-(4-(2,5-difluorofenoximetil)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il) etil)amino) carbonil) fenil) propanoico, (24) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2-( ( ( (IR) -1- (naftalen-1-i1 ) eti1 ) amino) carboni1 ) feni1 ) propanoico, (25) ácido 3- (2- ( ( (3 , 5-dimetilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil ) fenil ) propanoico , (26) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( (4-(3 -metilfenil) tetra idro-2H-piran-4-il ) amino ) carbonil ) fenil ) propanoico , (27) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (2,5-difluorofenoximetil ) fenil ) propanoico , (28) ácido 3-(2-( (( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (4-fluoro-2-metilfenoximetil ) fenil ) propanoico , (29) ácido 3-(2-( ( ( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- ( (2-metilpiridin-3-il ) oximetil ) fenil ) propanoico , (30) ácido 3-(2-( (( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- ( (2-metilpiridin-5-il ) oximetil ) fenil ) propanoico , (31) ácido 3- ( 4- (3-fluorofenoximetil) -2- (( (4 (naftalen-2-il) tetra idro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (32) ácido 3- (4- (3-metilfenoximetil) -2- ( ( (4- (naftalen 2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (33) ácido 3-(4-(2,5-dimetilfenoximetil)-2-(((4-(2-feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (34) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (2, 5-dimeti1fenoxime i1) feni1) propanoico, (35) ácido 3- (2- ( ( (4-benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (2, 5-dimeti1fenoximeti1) feni1)propanoico, (36) ácido 3-(4-(2,5-difluorofenoximetil)-2-( ( (4-(2- (2-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (37) ácido 3- (4- (2 , 5-dimetilfenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (2 fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (38) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- (( (4- (2- ( fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil) propanoico, (39) ácido 3- (4- (2, 5-dimetilfenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (3 fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) mino) carbonil) fenil) propanoico, (40) ácido 3- (4- (6-fluoroindol-l-ilmetil)-2- ( ( (4- (2 feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) feniDpropanoico, (41) ácido 3-(4-(6-fluoroindol-3-ilmetil)-2-( ( (4-(2-feniletil ) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil) propanoico, (42) ácido 3- (4-(3-metilindol-l-ilmetil)-2- ( ( (4- (2-feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (43) ácido 3-(4-(3-cianofenoximetil)-2-( ( (4-(2-feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil) propanoico, (44) ácido 3-(4-(6-fluoroindol-l-ilmetil)-2-( ( (4-(naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (45) ácido 3- (4- (6-fluoroindol-3-ilmetil) -2- ( ( (4-(naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil ) propanoico, (46) ácido 3- (4- (3-metilindol-l-ilmetil) -2-( ( (4-(naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (47) ácido 3- (4-(6-fluoroindol-l-ilmetil) -2- ( ( (4- (2- (3-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (48) ácido 3- (2- (((4- (2- (3-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4-(3-metilindol-l-ilmetil) fenil) propanoico, (49) ácido 3- (4- (3-cianofenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (3 fluorofe il) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, -(50) ácido 4- (4- (l,3-dioxanindan-5-iloxi)-2- ( ( ( (1R)-1 (naf alen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (51) ácido 4-(4-(3-metilfenoxi)-2-( ( ( (IR) -1- (naftalen 1-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (52) ácido 4- (4- (3-cianofenoxi) -2- ((( (IR) -1- (naftalen-l-il) etil)amino) carbonil) fenil) butanoico, (53) ácido 4-(4-(3,4-dimetilfenoxi)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (54) ácido 4- (4- (indan-5-iloxi) -2- ( ( ( (IR) -1- (naftalen 1-il) etil) amino) carbonil) fenil)butanoico, (55) ácido 4-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil ) fenil) butanoico, (56) ácido 4- (4- (3-metiltiofenoxi) -2- ( (( (IR) -1 (naf alen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (57) ácido 3-(2-( ( ( (lR)-l-(3,5-dimetilfenil)-3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (3-fluorofenilamino) fenil) ropanoico, (58) ácido 3- (2- ( ( ( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3 metilbutil) amino) carbonil) -4- (3-metilfenilamino) fenil) ropanoico, (59) ácido 3- (4- (3-cianofenilamino) -2- ((( (IR) -1- (3, 5 dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (60) ácido 3- (4- (3, 5-difluorofenilamino) -2- ( ( ( (1R)-1 (3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (61) ácido 3- (2- ( ( ( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3 metilbuti1) amino) carbonil)-4-(l,3-dioxanindan-5-ilamino) fenil)propanoico, (62) ácido 3-(4-(3,5-difluorofenoxi)-2-( ( ( (lR)-l-(3,5 dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (63) ácido 3-(4-(3-cianofenoxi)-2-( ( ( (lR)-l-(3,5 dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (64) ácido 4- (4- (3, 5-dimetilfenoxi) -2-( (( (IR) -1 (naftalen-2-il) -etil) amino) carbonil ) fenil) butanoico, (65) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il) etil)amino) carbonil) fenil)propanoico, (66) ácido 3- (4- (3 , 5-dimetillfenoxi) -2- ( ( ( (IR) -1 (naftalen-2-il) etil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (67) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-((((lR)-l-(3 metilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) feniDpropanoico, (68) ácido 3- (4- (3-metilfenilamino) -2- ((( (4-(naftalen 2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (69) ácido 4- (4- (3-fluorofenilamino) -2- ((( (IR) -1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (70) ácido 4- (4-(3-metilfenilamino) -2-( (( (IR) -1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (71) ácido 4- (4-(3, 5-difluorofenilamino) -2-((((lR)-l (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (72) ácido 4- (4- (1, 3-dioxanindan-5-ilamino) -2- ( ( ( (IR) 1- (naftalen-l-il ) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (73) ácido 4-(4-(3-cianofenilamino)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il) etiDamino) carbonil) feniDbutanoico, (74) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-l-il) etil) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (75) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( ( ( (1R)-1 (naftalen-2-il) etil) amino) carbonil) fenil (propanoico, (76) ácido 3- (4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -2- ( ( (4- (3, 5 dimetilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (77) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( ( (4- (3 metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) ropanoico, (78) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( (4- (3 metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil)propanoico, (79) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3 , 5-dimetilfenoxi) fenil)propanoico, (80) ácido 3-(2-( ( (4- (benzofuran-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) -4- (3,5-dimetilfenilamino) fenil)propanoico, (81) ácido 3- (4- (3,5-dimetilfenoxi)-2- ( ( (4- (2 feniletil ) tetrahidro-2H~piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) ropanoico , (8-2) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( (4- (3 ,5 dimetilfetil ) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico , (83) ácido 3- (4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -2- ( ( (4- (2-feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico , (84) ácido 3-{2-(((4-(3,5-dimetilfenil)tetrahidro-2H piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3-metilfenilamino) feni)propanoico, (85) ácido 3- (2- ( ( (4- (benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H piran-4-il) amino) carbonil) -4- (3 , 5-dimetilfenilamino) fenil) propanoico , (86) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-(((4-(2-(4 fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil ) propanoico, (87) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenilamino) -2- (( (4- (2- (4 fluorofenil) etil) etrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico , (88) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenilamino) -2- (( (4- (2- (2 fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico, (89) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-( ( (4- (2- (2- fluorofenil) etil) tetrahi<±ro-2H-piran-4- il) amino) carbonil) fenil)propanoico, o (90) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-(((4-(2-(3- fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4- il) amino) carbonil ) fenil)propanoico; una sal solvato o profármaco del mismo.
  3. 3. El compuesto de ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: (1) ácido 3- (2- ( ( ( (IR) -1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) -4- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) fenil)propanoico, (2) ácido 3- (2- ( ( (4-benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) mino) carbonil ) -4- (2 , 5-dimetilfenoximetil) fenil) propanoico, (3) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( ( (IR) - 3-metil-l- (3-metilfenil)butil)amino) carbonil) fenil) propanoico, (4) ácido 3- (4- (2 ,5-difluorofenoximetil) -2- ( ((4- (2- (3-fluorofenil) etil) etrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (5) ácido 3-(4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-( ( (4-(2- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil)propanoico, (6) ácido 3- (2- ( ( (4-benzotiofen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) -4- (3,5-dimetilfenoximetil) fenil) ropanoico, (7) ácido 3-(4-(2,5-difluorofenoximetil)-2-(((4-(2-feniletil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil) fenil propacoico (8) 3-(2-( (( (IR) -l-(3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) -4- (3-piridiloximetil) fenil)propanoico, (9) ácido 3- (4- (2-fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil ) fenil) propanoico, (10) ácido 3- <4- (3, 5-dimetilfenilamino) -2- ( ( ( (1R)-1- (3 , 5-dimetilfenil) -3-metil butil) mino) carbonil ) fenil) propanoico, (11) ácido 3-(4-(6-fluoroindol-l-ilmetil)-2-((( (1R-1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (12) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenoxi) -2- ( ( (4- (naftalen-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil) fenil) propanoico, (13) ácido 4- (4- (3, 5-dimetilfeniamino) -2-( (( (1R)-1-il) etil) amino) carbonil) fenil) butanoico, (14) ácido 3- (4- (2-cloro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( ( (IR) -metil-1- (3-metilfenil) butil) amino) carbonil) fenil) propanoico, (15) ácido 3- (4- (2 , 5-difluorofenoximetil) -2- ( ( (4- (2- (4-fluorofenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) carbonil ) fenil) propanoico, (16) ácido 3- (4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -2- ( ( ( (IR) -1- (3-metilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil)propanoico, (17) ácido 3- (4- (2--fluoro-5-metilfenoximetil) -2- ( ( (4-(naftalen-2-i1) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil ) propanoico, (18) ácido 3-(4- (3, 5-dimetilfenoxi)-2-( (( (1R)-1- (3, 5-dimetilfenil) -3-metilbutil) amino) carbonil) fenil) propanoico, o (19) ácido 3- (4- (3, 5-dimetilfenilamino) -2- ( ( (4- (2- (3-fluorpfenil) etil) tetrahidro-2H-piran-4-il ) amino) carbonil ) fenil) propanoico una sal de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos .
  4. 4. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.
  5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque es un antagonista del receptor EP3
  6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque es un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inducidas por activación en exceso del receptor EP3.
  7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porgue las enfermedades inducidas por activación en exceso del receptor EP3 son una o más seleccionadas de prurito, dolor, perturbación urinaria y enfermedad relacionada a tensión.
  8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 , caracterizada porque el dolor es dolor de artritis o dolor neuropático.
  9. 9. ' La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la perturbación urinaria es frecuencia urinaria.
  10. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, un sol ato del mismo o un profármaco del mismo, y uno o más medicamentos seleccionados de fármacos de esteroides, fármacos an iinflamatorios no esteroidales, inmunosupresores , fármacos antialérgicos, inhibidores de liberación de mediador, antagonistas del receptor de leucotrieno, fármacos de antihistamina, preparaciones de forskolin, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de óxido nítrico cintaza, estimuladores del receptor de canabinoide-2 , analgésicos no opioides, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, inhibidores de ciclooxigenasa, analgésicos de opioides, prostaglandinas , blogueadores de calcio del tipo N, bloqueadores del receptor de al adrenalina, preparaciones de progesterona, agentes anticolinérgicos, antagonistas del receptor de muscarina, agonistas del receptor 5HTiA, agonistas del receptor s?, agonistas del sistema nervioso de serotonina, antagonistas del receptor de factor de liberación, inhibidores de bomba de protones, antagonistas del receptor Mi, agentes citoprotectores, antidepresivos tricíclicos, y antidepresivos tetracíclicos .
  11. 11. Un método para prevenir y/o tratar enfermedades inducidas por activación en exceso del receptor EP3 en un mamífero, caracterizado porgue comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto de ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.
  12. 12. Uso del compuesto de ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo en la fabricación de un agente terapéutico y/o preventivo para enfermedades inducidas por activación en exceso del receptor EP3.
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