JP2015500795A - 置換ビアリールアルキルアミド - Google Patents

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Abstract

置換ビアリールアルキルアミド化合物、置換ビアリールアルキルアミド化合物を合成する方法、ならびに置換ビアリールアルキルアミド化合物で疾患および／または症状を処置する方法が本明細書中に開示される。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第61/548,076号に対する優先権の利益を主張し、この出願はこれによりその全体が本明細書において参照として援用される。
分野
本願は、化学、生化学および医学の分野に関する。より詳細には、置換ビアリールアルキルアミド化合物、１つ以上の置換ビアリールアルキルアミド化合物を含む薬学的組成物およびそれを合成する方法が本明細書中に開示される。置換ビアリールアルキルアミド化合物で疾患および／または症状を処置する方法も本明細書中に開示される。
背景
ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）は、多くの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす。このＵＰＳは、多くの生物学的タンパク質の安定性、相互作用および局在化に影響する。このＵＰＳは、多くの疾患（例えば、腫瘍性疾患、加齢関連疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症）において混乱していることがある。したがって、ＵＰＳを効果的に調節する化合物および組成物を開発する必要性がある。
要旨
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｖ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の構造を有する式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、被験体におけるユビキチン−プロテアソーム系を阻害するための方法に関し、その方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／もしくは（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を、その被験体におけるユビキチン−プロテアソーム系を阻害するのに十分な治療有効量でその被験体に投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトであり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するための方法に関し、その方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／もしくは（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を、その被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するのに十分な治療有効量でその被験体に投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃｄｃ３４は、ｈＣｄｃ３４であり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、被験体における細胞増殖を阻害するための方法に関し、その方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／もしくは（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を、前記被験体における細胞増殖を阻害するのに十分な治療有効量でその被験体に投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトであり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、腫瘍性疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症の中から選択される症状を回復させるための方法に関し、その方法は、その症状に苦しんでいる被験体に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／もしくは（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、腫瘍性疾患は、癌であり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトであり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、治療的化合物候補を同定するための方法に関し、その方法は、ＳＣＦＳｋｐ２Ｅ３複合体によるｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化の程度に対する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／もしくは（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を測定する工程を含み得、その化合物が、ユビキチン化の程度を有意に低下させる場合、その化合物は、治療的化合物候補として同定される。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、治療的化合物候補の効果を測定するための方法に関し、その方法は、ユビキチン鎖の開始（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｈａｉｎ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）またはユビキチン鎖の長さの程度に対する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／もしくは（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を測定する工程を含み得、その化合物が、前記ユビキチン鎖の開始またはユビキチン鎖の長さの程度を有意に低下させる場合、その化合物は、治療的化合物候補として同定される。
図１は、ＳＫ−ＭＥＬ−２８（転移性黒色腫）細胞株における増殖アッセイの結果を図示している。化合物Ｂ１〜Ｂ１４をそれぞれ２０μＭおよび１０μＭ濃度において試験した。
図２Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（乳癌）細胞株における増殖アッセイの結果を図示している。化合物Ｂ３、Ｂ５、Ｂ７、Ｂ１１およびＢ１２をそれぞれ２０μＭおよび１０μＭ濃度において試験した。
図２Ｂは、Ｐａｎｃ−１（膵癌）細胞株を使用した増殖アッセイの結果を図示している。化合物Ｂ３、Ｂ５、Ｂ７、Ｂ１１およびＢ１２をそれぞれ２０μＭおよび１０μＭ濃度において試験した。
図３は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８−ＮＦｋＢ−Ｌｕｃ２ｐ細胞株におけるＴＮＦ−α誘導性ＮＦｋＢレポーターアッセイの結果を図示している。化合物Ｂ１〜Ｂ１４をそれぞれ２０μＭおよび５μＭ濃度において試験した。
好ましい実施形態の詳細な説明
定義
本明細書中で使用されるとき、通常の有機物の省略形を以下のとおり定義する：
Ａｃ アセチル
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ａｑ． 水溶液
Ｂｎ ベンジル
Ｂｚ ベンゾイル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ ｎ−ブチル
ｃａｔ． 触媒性
Ｃｂｚ カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
℃ 摂氏度での温度
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ 塩化メチレン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ｅｅ％ 鏡像体過剰率
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ 酢酸エチル
ｇ グラム
ｈまたはｈｒ 時間
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＰｒ イソプロピル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍまたはｍｉｎ 分
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍＬ ミリリットル
ＭＴＢＥ メチル第３級ブチルエーテル
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＰＥ 石油エーテル
ＰＧ 保護基
Ｐｄ／Ｃ 活性炭担持パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｈ フェニル
ｐｐｔ 沈殿物
ＰＭＢＣ ４−メトキシベンジルクロリド
ＲＣＭ 閉環メタセシス
ｒｔ 室温
ｓＢｕＬｉ ｓｅｃ−ブチリチウム
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＣＤＩ １，１’−チオカルボニルジイミダゾール
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
Ｔｅｒｔ、ｔ 第３級
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＮＣＯ トリメチルシリルイソシアネート
μＬ マイクロリットル。
別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本明細書中で参照されるすべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、別段述べられない限り、それらの全体が参照により援用される。本明細書中の用語に対して複数の定義が存在する場合、別段述べられない限り、この項における定義に従う。
本願、特に、添付の請求項において使用される用語および句ならびにそれらの変化形は、別段明確に述べられない限り、限定とは対照的に、オープンエンド（ｏｐｅｎ ｅｎｄｅｄ）と解釈されるべきである。前述の例として、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含むが限定されない」、「挙げられるが限定されない」などを意味すると読み取られるべきであり；本明細書中で使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする」と同義であり、それは、包括的であるかまたはオープンエンドであり、それは、列挙されていないさらなるエレメントまたは方法工程を排除せず；用語「有する」は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり；用語「含む」は、「含むがそれに限定されない」と解釈されるべきである；用語「例」は、討論中の項目の例示的な実例を提供するために使用されるものであって、その網羅的または限定的なリストではなく；「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」または「望ましい」のような用語および類似の意味の単語の使用は、ある特定の特徴が、本発明の構造または機能にとって決定的であるか、必須であるかまたは重要でさえあることを暗示していると理解されるべきでなく、その代わりに、本発明の特定の実施形態において利用されるかもしれないしされないかもしれない代替的または追加的な特徴を強調すると単に意図されると理解されるべきである。さらに、用語「含む」は、句「少なくとも有する」または「少なくとも含む」の同意語として解釈されるべきである。プロセスの文脈において使用されるとき、用語「含む」は、そのプロセスが、列挙されている工程を少なくとも含むが、さらなる工程も含むことがあることを意味する。化合物または組成物の文脈において使用されるとき、用語「含む」は、その化合物または組成物が、列挙されている特徴または構成要素を少なくとも含むが、さらなる特徴または構成要素も含むことがあることを意味する。同様に、接続詞「および」で連結される項目の群は、それらの項目の各々およびすべてのものがその群の中に存在することを必要とすると読み取られるべきでなく、むしろ、別段明確に述べられない限り「および／または」と読み取られるべきである。同様に、接続詞「または」で連結される項目の群は、その群の中の相互排他性を必要とすると読み取られるべきでなく、むしろ、別段明確に述べられない限り「および／または」と読み取られるべきである。
本明細書中における実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または適用にとって適切であるとき、複数形から単数形へ、および／または単数形から複数形へ変換することができる。様々な単数形／複数形の置換が、明確にするために本明細書中に明確に示され得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数形を排除しない。単一のプロセッサーまたは他のユニットが、請求項に列挙されるいくつかの項目の機能を履行し得る。ある特定の基準が、相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、これらの基準の組み合わせを有利に使用することができないことを示唆しない。請求項における任意の参照符号は、その範囲を限定すると解釈されるべきでない。
本明細書中で使用されるとき、任意の「Ｒ」基（例えば、限定ではないが、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９）は、示される原子に結合され得る置換基を表す。Ｒ基は、置換または非置換であり得る。２つの「Ｒ」基が、「一体となる」と記載される場合、それらのＲ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し得る。例えば、限定ではないが、ＮＲ１ａＲ１ｂ基のＲ１ａおよびＲ１ｂが、「一体となる」と示される場合、それは、それらが互いに共有結合的に結合されて環：
Figure 2015500795
 を形成することを意味する。
ある基が、「必要に応じて置換される」と記載されるときはいつでも、その基は、非置換であり得るか、または示される置換基の１つ以上で置換され得る。同様に、ある基が、「非置換または置換」と記載されるとき、置換される場合、置換基は、１つ以上の示される置換基から選択され得る。置換基が示されない場合、示されている「必要に応じて置換される」または「置換される」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基、ならびにそれらの保護された誘導体から個別に独立して選択される１つ以上の基で置換され得ることを意味する。
本明細書中で使用されるとき、「Ｃａ〜Ｃｂ」（「ａ」および「ｂ」は整数である）とは、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルもしくはアリール基の環における炭素原子の数、またはヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリシクリル基における炭素原子およびヘテロ原子の総数のことを指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロアリシクリルの環は、「ａ」〜「ｂ」個の（ａおよびｂを含む）炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基とは、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−のことを指す。「ａ」および「ｂ」が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基に関して指し示されていない場合、これらの定義に記載されている最も広い範囲が想定されるべきである。
本明細書中で使用されるとき、「アルキル」とは、完全に飽和した（二重結合または三重結合が無い）炭化水素基を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のことを指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（それが本明細書中に現れるときはいつでも、「１〜２０」などの数値の範囲は、所与の範囲内の各整数のことを指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義は、数値の範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中型のアルキルでもあり得る。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または同様の呼称として指し示され得る。単なる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示唆する。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖に１つ以上の二重結合を含むアルキル基のことを指す。アルケニル基は、非置換または置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖に１つ以上の三重結合を含むアルキル基のことを指す。アルキニル基は、非置換または置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した（二重結合または三重結合が無い）単環式または多環式の炭化水素環系のことを指す。それらの環は、２つ以上の環から構成されるとき、縮合形式で互いに連結され得る。シクロアルキル基は、環に３〜１０個の原子または環に３〜８個の原子を含み得る。シクロアルキル基は、非置換または置換であり得る。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環に１つ以上の二重結合を含む単環式または多環式の炭化水素環系のことを指す；が、それらの二重結合は、２つ以上存在する場合、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成できない（そうでなければ、その基は、本明細書中で定義される「アリール」になり得る）。それらの環は、２つ以上の環から構成されるとき、縮合形式で互いに接続され得る。シクロアルケニル基は、非置換または置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つの環に１つ以上の三重結合を含む単環式または多環式の炭化水素環系のことを指す。２つ以上の三重結合が存在する場合、それらの三重結合は、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成できない。それらの環は、２つ以上の環から構成されるとき、縮合形式で互いに連結され得る。シクロアルキニル基は、非置換または置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「アリール」とは、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式の（すべて炭素の）単環式または多環式の芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）のことを指す。アリール基における炭素原子の数は、様々であり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換または非置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロアリール」とは、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素（窒素、酸素および硫黄が挙げられるがこれらに限定されない）を含む単環式または多環式の芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）のことを指す。ヘテロアリール基の環における原子の数は、様々であり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環に４〜１４個の原子、環に５〜１０個の原子または環に５〜６個の原子を含み得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環または少なくとも２つのヘテロアリール環）が、少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」とは、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式および三環式環系（ここで、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子とともに前記環系を構成する）のことを指す。複素環は、しかしながら、完全に非局在化したπ電子系がすべての環にわたって存在しないように位置する１つ以上の不飽和結合を必要に応じて含み得る。ヘテロ原子は、炭素以外の元素であり、それらとしては、酸素、硫黄および窒素が挙げられるがこれらに限定されない。複素環は、その定義にオキソ系およびチオ系（例えば、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミドおよび環式カルバメート）を含めさせるように、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含み得る。それらの環は、２つ以上の環から構成されるとき、縮合形式で互いに連結され得る。さらに、ヘテロ脂環式における任意の窒素が、四級化され得る。ヘテロシクリルまたはヘテロ脂環式基は、非置換または置換であり得る。そのような「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書中で使用されるとき、「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、上記のように定義される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである）のことを指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシは、置換または非置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「アシル」とは、置換基としてカルボニル基を介して接続される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールのことを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは、置換または非置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子の１つ以上がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキル基のことを指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるがこれらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換または非置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルキル」とは、水素原子の１つ以上がハロゲンによって置き換えられているアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおよびトリ−ハロアルキル）のことを指す。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが挙げられるがこれらに限定されない。ハロアルキルは、置換または非置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「アミノアルキル」とは、置換基として低級アルキレン基を介して接続される必要に応じて置換されるアミノ基のことを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または（Ｂｏｃ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、ここで、ｎは、１〜６の範囲の整数である。
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルコキシ」とは、水素原子の１つ以上がハロゲンによって置き換えられているアルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）のことを指す。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが挙げられるがこれらに限定されない。ハロアルコキシは、置換または非置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、ＲＯ−およびＲＳ−のことを指し、ここで、Ｒは、アリール（例えば、フェニルであるがこれに限定されない）である。アリールオキシとアリールチオの両方が、置換または非置換であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「アリールアルコキシ」とは、水素原子の１つ以上がアリール基によって置き換えられているアルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ２Ｐｈ）のことを指す。
本明細書中で使用される用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基のことを指す。
本明細書中で使用されるとき、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基のことを指す。
「シアノ」基とは、「−Ｃ≡Ｎ」基のことを指す。
本明細書中で使用される用語「アジド」とは、−Ｎ３基のことを指す。
本明細書中で使用される用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、元素周期表の縦列７の放射安定性（ｒａｄｉｏ−ｓｔａｂｌｅ）原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）のいずれか１つのことを意味する。
置換基の数が明記されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じまたは異なるハロゲンを含み得る。別の例として、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１、２または３個の原子を含む１つ以上の同じまたは異なるアルコキシ基を含み得る。
本明細書中で使用されるとき、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物に対する省略形は、別段示されない限り、それらの通常の使用法、認められている省略形またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）（この開示の全体が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）に従う。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、特に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の薬学的に許容され得る塩について言及するとき、化合物の任意の薬学的に許容され得る塩のことを指す。例示的な塩としては、化合物の酸付加塩が挙げられる。薬学的塩は、化合物を無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸）と反応させることによって得ることができる。薬学的塩は、化合物を有機酸（例えば、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン（ｔｏｌｕｅｎｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸）と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、塩（例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン）の塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジン）との塩）を形成することによっても得ることができる。例示的な薬学的に許容され得る塩は、アルカリ金属塩（ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（カルシウムまたはマグネシウム）、またはアンモニアもしくは薬学的に許容され得る有機アミン、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンもしくはトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタンから得られる、アンモニウム塩である。塩基性アミンである化合物に関して、例示的な薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る無機酸または有機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、または脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸の酸付加塩である。
用語「薬学的組成物」とは、他の化学成分（例えば、希釈剤またはキャリア）を含む本明細書中に開示される１つ以上の化合物の混合物のことを指す。
用語「生理的に許容され得る」は、化合物の生物学的活性および特性を無効にしないキャリア、希釈剤または賦形剤を定義する。
本明細書中で使用されるとき、「キャリア」とは、細胞または組織への化合物の取り込みを促進する化合物のことを指す。
本明細書中で使用されるとき、「賦形剤」とは、限定ではないが、かさ、稠性、安定性、結合能、潤滑、崩壊能などを組成物に提供するために薬学的組成物に加えられる不活性物質のことを指す。
「希釈剤」は、賦形剤の１タイプである。「希釈剤」とは、薬理学的活性を欠くが薬学的に必要であり得るかまたは望ましい場合がある、薬学的組成物中の一成分のことを指す。
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」とは、哺乳動物のことを指す。例示的な哺乳動物としては、ヒト、家庭内の動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）または実験動物（例えば、サル、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する」、「処置」、「治療的」または「治療」は、必ずしも、疾患または症候の完全な治癒または消滅を意味しない。疾患または症状の任意の望まれない徴候または症状の任意の軽減は、いかなる程度であっても、処置および／または治療であると考えられ得る。さらに、処置は、患者の幸福の全体的な感覚または外観を悪化させ得る作用を含み得る。
用語「治療有効量」は、生物学的または医学的な応答を誘発する、活性な化合物または薬学的物質の量を示すために使用される。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書中に記載される任意の化合物において、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置もしくはＳ配置またはそれらの混合であり得ることが理解される。したがって、本明細書中に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、鏡像異性的に富化され得るか、ラセミ混合物であり得るか、ジアステレオ異性的に純粋であり得るか、ジアステレオ異性的に富化され得るか、または立体異性混合物であり得る。さらに、ＥまたはＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する本明細書中に記載される任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、それらの混合物であり得ることが理解される。同様に、記載される任意の化合物において、すべての互変異性体が含められるとも意図されることが理解される。
本明細書中に記載される方法および組み合わせは、結晶性形状（ある化合物の同じ元素組成の種々の結晶充填配置を含む多形としても知られる）、アモルファス相、塩、溶媒和物および水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和の形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、非溶媒和の形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）を用いた結晶化のプロセスの間に形成され得る。溶媒が水であるとき、水和物が形成されるか、または溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。さらに、本明細書中に提供される化合物は、非溶媒和の形態ならびに溶媒和の形態で存在し得る。通常、溶媒和の形態は、本明細書中に提供される化合物および方法の目的では、非溶媒和の形態と等価であると考えられる。
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限および下限ならびにその上限と下限との間の介在するすべての値が、実施形態の中に包含されると理解される。
ＩＩ．ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）
ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）は、実質的にすべての細胞プロセスにわたる多くの数千のタンパク質の安定性、相互作用および局在化を支配する。このＵＰＳは、損傷したタンパク質を分解し、転写、翻訳および／または折り畳みの誤りによって生成される機能不全のタンパク質を除去するために重要な生物学的機序を提供する。
ＵＰＳは、損傷したタンパク質のリジン残基上にユビキチンを結合体化する。ユビキチンは、真核細胞に豊富に存在する高度に保存された７６アミノ酸のポリペプチドである。ＵＰＳによるユビキチンの結合体化は、少なくとも３クラスの酵素：（ｉ）Ｅ１、（ｉｉ）Ｅ２、および（ｉｉｉ）Ｅ３の酵素カスケードによって触媒される。Ｅ１酵素は、ユビキチンをチオエステルとして活性化し、活性化されたユビキチンをＥ２の触媒性システイン残基に転移する。Ｅ２酵素は、ユビキチン運搬体として働く。Ｅ３酵素は、活性化されたユビキチンを損傷したタンパク質に付着するユビキチンタンパク質リガーゼである。得られたユビキチン化されたタンパク質は、リソソームまたはプロテアソームに標的化され得る。
ある特定の疾患では、ＵＰＳが損なわれて、不必要なタンパク質の過剰な蓄積または望ましいタンパク質の異常な分解がもたらされる。ＵＰＳの混乱は、いくつかの腫瘍性疾患、加齢関連疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症に関わる。例えば、過剰に活性のＵＰＳは、望ましいタンパク質の分解（例えば、腫瘍抑制因子タンパク質の分解）をもたらし得る。あるいは、過剰に不活性のＵＰＳは、望まれないタンパク質の蓄積（例えば、発癌性タンパク質の蓄積）をもたらし得る。機能不全のＵＰＳは、無秩序な細胞増殖および１つ以上の新生物の形成をもたらし得る。したがって、ＵＰＳを制御し得る化合物および組成物が必要とされている。そのような化合物および組成物の望ましい生物学的特性としては、以下のうちの１つ以上が挙げられる：高い有効性、高い効力、低い毒性、高い安定性、ＵＰＳの構成要素に対する特異性、および長い生物学的半減期。
ＩＩＩ．化合物
式（Ｉ）の化合物は、ＵＰＳを制御し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、Ｅ３酵素のカリン−ＲＩＮＧリガーゼ（ＣＲＬ）スーパーファミリークラスに対する主要なＥ２酵素であるＣｄｃ３４を阻害し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｈＣｄｃ３４を阻害し得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し、
Figure 2015500795
 ここで：ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され得；各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノおよびアジドから選択され得；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり得；Ｒ２は、必要に応じて置換される（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、必要に応じて置換される（アリールオキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ３−７ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ３−７シクロアルキル、必要に応じて置換されるハロアルキルおよび必要に応じて置換されるアミノアルキルから選択され得；Ｒ３は、水素または−ＯＨであり得；Ｒ４は、必要に応じて置換されるＣ３−６シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ３−６ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、
Figure 2015500795
 から選択され得るか；またはＲ３およびＲ４は、一体となって、必要に応じて置換されるＣ３−６複素環式環を形成し；Ｒ５は、水素または−ＯＨであり得；Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨＲ７、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシ、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されるアリールオキシまたは必要に応じて置換されるアリールアルコキシから選択され得；Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルであり得；ｔは、０、１、２、３、４および５から選択され得るが；ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨまたは
Figure 2015500795
 であり、Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６が、−ＯＨ、−ＮＨＲ７またはメトキシである場合；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；さらにただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルまたはフェニルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が−ＯＨである場合；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、一体となって、必要に応じて置換される複素環式環を形成する場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ５が−ＯＨである場合、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３または−ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２であり得ず；ただし、ｎが２である場合、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がメトキシである場合、化合物は、
Figure 2015500795
 であり得ない。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し、ここで：ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され得；各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノおよびアジドから選択され得；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり得；Ｒ２は、必要に応じて置換される（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリールおよび必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールから選択され得；Ｒ３は、水素または−ＯＨであり得；Ｒ４は、必要に応じて置換されるＣ３−６シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ３−６ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールおよび
Figure 2015500795
 から選択され得；Ｒ５は、水素または−ＯＨであり得；Ｒ６は、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ２−６アルコキシ、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールから選択され得；Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルであり得るが；ただし、Ｒ４が
Figure 2015500795
 である場合、Ｒ３およびＲ５は、同じであり得ない。
いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４および５からなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、ｎは、１または２であり得る。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり得る。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、ハロであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、クロロ、フルオロまたはブロモであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、クロロであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は各々、−ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｚ３およびＺ４は各々、−ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｚ３およびＺ４は各々、−Ｎ−である。いくつかの実施形態において、Ｚ３は、−ＣＨ−であり得、Ｚ４は、−Ｎ−であり得る。いくつかの実施形態において、Ｚ３は、−Ｎ−であり得、Ｚ４は、−ＣＨ−であり得る。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の各々は、−ＣＨ−であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシメチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、エトキシメチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ６−１０アリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ５−１０ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フラニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（アリールオキシ）Ｃ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェノキシメチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−７ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されるテトラヒドロフラニルまたは必要に応じて置換されるピロリジニルから選択される。いくつかの実施形態において、ピロリジニルにおける窒素原子は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基で保護されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ３または−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３から選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されるアミノアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３および−ＣＨ（Ｂｏｃ−ＮＨ）ＣＨ３から選択され得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シクロヘキシルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−６ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１，４，−ジオキサン−２−オン−３−イルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フェノール−２−イルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−１０ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2015500795
 であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2015500795
 であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2015500795
 であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨＲ７、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨ２Ｐｈであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換Ｃ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ５−１０ヘテロアリールの中から選択される１つ以上の基で置換され得；ここで、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１−６アルキルは、−ＣＯＯＨまたはＣ５−１０ヘテロアリールで置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ６−１０アリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＲ７であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の基で置換され得；ここで、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、必要に応じて置換されるＣ３−６複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造またはその薬学的に許容され得る塩を有し得る：
Figure 2015500795
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造またはその薬学的に許容され得る塩を有し得る：
Figure 2015500795
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の構造またはその薬学的に許容され得る塩を有し得る：
Figure 2015500795
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の構造またはその薬学的に許容され得る塩を有し得る：
Figure 2015500795
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の構造またはその薬学的に許容され得る塩を有し得る：
Figure 2015500795
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）のＲ４は、
Figure 2015500795
 または
Figure 2015500795
 から選択されるから選択され得る。
式（Ｉ）の化合物の例としては、以下：
Figure 2015500795
 ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の例は、表１の化合物Ｂ１〜Ｂ１５から選択される。
Figure 2015500795
Figure 2015500795
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の例は、表２の化合物Ｃ１〜Ｃ５から選択される。
Figure 2015500795
いくつかの実施形態において、例示的な化合物は、他の立体異性体不純物の量と比べて＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％の量で示される立体化学に富化され得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し：
Figure 2015500795
 ここで：ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され得；各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノおよびアジドから選択され得；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ｒ２は、必要に応じて置換される（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、必要に応じて置換される（アリールオキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ３−７ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ３−７シクロアルキル、必要に応じて置換されるハロアルキルおよび必要に応じて置換されるアミノアルキルから選択され得；Ｒ３は、水素または−ＯＨであり得；Ｒ４は、必要に応じて置換されるＣ３−６シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ３−６ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、
Figure 2015500795
 から選択され得るか；またはＲ３およびＲ４は、一体となって、必要に応じて置換されるＣ３−６複素環式環を形成し；Ｒ５は、水素または−ＯＨであり得；Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨＲ７、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されるアリールオキシまたは必要に応じて置換されるアリールアルコキシから選択され得；Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルであり得；ｔは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され得るが、ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ５が−ＯＨである場合、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３または−ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２であり得ず；ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がメトキシである場合、その化合物は、
Figure 2015500795
 であり得ない。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物に関する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉｄ）の化合物に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し、ここで：ｎは、２であり得；両方のＲ１は、クロロであり得；Ｒ２は、メトキシメチルであり得；Ｒ３は、−ＯＨであり得；Ｒ４は、
Figure 2015500795
 であり得；Ｒ５は、−ＯＨであり得；Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨＲ７またはメトキシであり得；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−であり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し、ここで：ｎは、２であり得；両方のＲ１は、クロロであり得；Ｒ２は、メトキシメチルまたはフェニルであり得；Ｒ３は、水素であり得；Ｒ４は、
Figure 2015500795
 であり得；Ｒ５は、水素であり得；Ｒ６は、−ＯＨであり得；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−であり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し、ここで：ｎは、２であり得；両方のＲ１は、クロロであり；Ｒ２は、メトキシメチルであり得；Ｒ３およびＲ４は、一体となって、必要に応じて置換される複素環式環を形成し；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−であり得る。
いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４および５からなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、ｎは、１または２であり得る。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり得る。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、ハロであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、クロロ、フルオロまたはブロモであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、クロロであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は各々、−ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｚ３およびＺ４は各々、−ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｚ３およびＺ４は各々、−Ｎ−である。いくつかの実施形態において、Ｚ３は、−ＣＨ−であり得、Ｚ４は、−Ｎ−であり得る。いくつかの実施形態において、Ｚ３は、−Ｎ−であり得、Ｚ４は、−ＣＨ−であり得る。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の各々は、−ＣＨ−であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシメチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、エトキシメチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ６−１０アリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ５−１０ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フラニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（アリールオキシ）Ｃ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェノキシメチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−７ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されるテトラヒドロフラニルまたは必要に応じて置換されるピロリジニルから選択される。いくつかの実施形態において、ピロリジニルにおける窒素原子は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基で保護されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ３または−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３から選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されるアミノアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３および−ＣＨ（Ｂｏｃ−ＮＨ）ＣＨ３から選択され得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シクロヘキシルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−６ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１，４，−ジオキサン−２−オン−３−イルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フェノール−２−イルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−１０ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2015500795
 であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2015500795
 であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2015500795
 であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨＲ７、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨ２Ｐｈであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換Ｃ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ５−１０ヘテロアリールの中から選択される１つ以上の基で置換され得；ここで、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１−６アルキルは、−ＣＯＯＨまたはＣ５−１０ヘテロアリールで置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ６−１０アリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＲ７であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の基で置換され得；ここで、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、必要に応じて置換されるＣ３−６複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る）は、任意のキラル炭素原子に関して（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーまたはジアステレオマーとして富化され得る。例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、任意のキラル炭素原子において、（Ｒ）または（Ｓ）配置の他方の量と比べて、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％の量の（Ｒ）または（Ｓ）配置として富化され得る。式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいくつかの化合物は、２つ以上のキラル炭素原子を有するジアステレオマーとして富化され得る。いくつかの実施形態において、その化合物は、式（Ｉ）の化合物の単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの総濃度と比べて９９％超の濃度で含み得る。他の実施形態において、その化合物は、２つ以上のジアステレオマーの混合物を含み得る。例えば、その化合物は、他のジアステレオマーの総濃度と比べて＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％の濃度の１つのジアステレオマーを含み得る。いくつかの実施形態において、その化合物は、２つのジアステレオマーの１：１混合物を含む。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関して、いくつかの実施形態において、それらの化合物は、任意のキラル炭素に関して（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーまたはジアステレオマーとして富化されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基の窒素原子に接続されたｓｐ３混成炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得る。いくつかの実施形態において、富化は、他の立体異性体の総濃度と比べて、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％であり得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３およびＲ４に接続された炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得る。いくつかの実施形態において、富化は、他の立体異性体の総濃度と比べて、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％であり得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＲ４が、
Figure 2015500795
 または
Figure 2015500795
 であるとき、その式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｒ５および（ＣＨ２）ｔ−ＯＨに接続された炭素またはＲ５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ６に接続された炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得る。いくつかの実施形態において、富化は、他の立体異性体の総濃度と比べて、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％であり得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基の窒素原子に接続されたｓｐ３混成炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得；その化合物は、Ｒ３およびＲ４に接続された炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得る。いくつかの実施形態において、富化は、他の立体異性体の総濃度と比べて、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％であり得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＲ４が、
Figure 2015500795
 または
Figure 2015500795
 であるとき、その式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｒ５および（ＣＨ２）ｔ−ＯＨに接続された炭素またはＲ５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ６に接続された炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得；その化合物は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基の窒素原子に接続されたｓｐ３混成炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得る。いくつかの実施形態において、富化は、他の立体異性体の総濃度と比べて、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％であり得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＲ４が、
Figure 2015500795
 または
Figure 2015500795
 であるとき、その式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｒ５および（ＣＨ２）ｔ−ＯＨに接続された炭素またはＲ５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ６に接続された炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得；その化合物は、Ｒ３およびＲ４に接続された炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得る。いくつかの実施形態において、富化は、他の立体異性体の総濃度と比べて、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％であり得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＲ４が、
Figure 2015500795
 または
Figure 2015500795
 であるとき、その式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｒ５および（ＣＨ２）ｔ−ＯＨに接続された炭素またはＲ５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ６に接続された炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得；その化合物は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基の窒素原子に接続されたｓｐ３混成炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得；その化合物は、Ｒ３およびＲ４に接続された炭素において（Ｒ）または（Ｓ）配置に富化され得る。いくつかの実施形態において、富化は、他の立体異性体の総濃度と比べて、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％であり得る。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物は、他の立体異性体不純物の量と比べて＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％の量で示される立体化学に富化され得る。いくつかの実施形態において、その化合物は、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９９％の量で示される立体化学に富化され得る。
ＩＶ．スクリーニング
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る）は、Ｃｄｃ３４を阻害する能力についてスクリーニングされ得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、ハイスループット（ＨＴＰ）適合性アッセイを使用することによって、スクリーニングされ得る。このアッセイは、Ｓｋｐ１−Ｃｕｌｌｉｎ１−Ｆ−ボックス（ＳＣＦ）Ｅ３複合体であるＳＣＦＳｋｐ２によるヒトサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化に基づき得る。ＳＫＰ２遺伝子座は、しばしば、ヒト癌において増幅され、過剰発現されており、ゆえに、ＳＣＦＳｋｐ２は、治療的介入に対する候補である。
ＨＴＰアッセイは、ビオチン化されたユビキチン、Ｅ１酵素Ｕｂａ１、Ｅ２酵素ｈＣｃｄ３４、ＳＣＦＳｋｐ２複合体、サイクリン依存性キナーゼ調節サブユニット１（Ｃｋｓ１）、およびサイクリンＥ−Ｃｄｋ２によってリン酸化されるｐ２７Ｋｉｐ１を含み得る。ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化は、抗ｐ２７Ｋｉｐ１抗体親和性表面への捕捉およびユウロピウム−ストレプトアビジン結合体を用いた定量的検出によって評価され得る。Ｃｅｃｃａｒｅｌｌｉら、“Ａｎ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｃｄｃ３４ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ，”Ｃｅｌｌ １４５：１０７５−１０８７，２０１１（この開示は、その全体が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物が、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化の程度を有意に低下させる場合、その化合物は、治療的化合物候補であり得る。式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物が、ｐ２７Ｋｉｐ１におけるユビキチン鎖の開始またはユビキチン鎖の長さの程度を有意に低下させる場合、その化合物は、治療的化合物候補であり得る。式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物をＵＰＳに対するそれらの効果についてスクリーニングするための方法は、Ｃｅｃｃａｒｅｌｌｉら、“Ａｎ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｃｄｃ３４ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ，”Ｃｅｌｌ １４５：１０７５−１０８７，２０１１（この開示は、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。
Ｖ．特性
１０年超にわたって、研究者は、癌におけるユビキチン−プロテアソーム経路を標的化する方法を開発している。しかしながら、たった１つの販売治療薬しか、実際にこの経路に対して作用していない（それは、Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．のＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが販売する、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫を処置するプロテアソーム阻害剤Ｖｅｌｃａｄｅボルテゾミブ（［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝−アミノ）ブチル］ボロン酸）である）。Ｋｏｔｚ，“Ｃｅｌｇｅｎｅ ｓｋｉｐｓ ＳＫＰ２”，ＳｃｉＢＸ ４（２８）２０１１（この開示は、その全体が参照により本明細書中に援用される）。Ｖｅｌｃａｄｅの広範な副作用プロファイルは、より良い代替物の探索を促している。
研究者は、プロテアソームの上流の点におけるユビキチン−プロテアソーム経路の標的化に関心がある。Ｃｅｃｃａｒｅｌｌｉらは、ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）をいくらか制御することができる少数の化合物を同定した。Ｃｅｃｃａｒｅｌｌｉら、“Ａｎ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｃｄｃ３４ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ，”Ｃｅｌｌ １４５：１０７５−１０８７，２０１１。詳細には、Ｃｅｃｃａｒｅｌｌｉらは、化合物ＣＣ０６５１が、Ｅ２ユビキチン結合体化酵素ｈＣｄｃ３４を阻害することを証明した。しかしながら、Ｃｅｃｃａｒｅｌｌｉのチームは、ＣＣ０６５１を臨床に最適化することは難しすぎると考え、続いて、それらのプログラムを断念した。Ｋｏｔｚ，“Ｃｅｌｇｅｎｅ ｓｋｉｐｓ ＳＫＰ２，”ＳｃｉＢＸ ４（２８）２０１１。
ＣＣ０６５１は、Ｅ２酵素の標的化に向かう唯一の第１工程であり、さらに一層強力な薬物様分子が、臨床上の治療のために必要である。Ｋｏｔｚ，“Ｃｅｌｇｅｎｅ ｓｋｉｐｓ ＳＫＰ２，”ＳｃｉＢＸ ４（２８）２０１１ ａｔ ｐａｇｅ １。さらに、Ｃｅｌｇｅｎｅの研究部門主幹（Ｖｉｃｅ Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｅａｒｃｈ）であるＤａｖｉｄ Ｗｅｂｂは、「マイクロモル濃度未満のＩＣ５０を得ることに対する方法を見出すことが困難である」ので弊社はＣＣ０６５１を薬物リードまたはＣｄｃ３４標的として追跡するつもりはないと述べた。同上。Ｗｅｂｂは、次に「その化学物質は、それが薬物にとって必要な効力をもたらしそうであるようには期待させなかった」と述べた。同上。Ｃｅｌｇｅｎｅは、そのプロジェクトに７年間取り組み、１１−タンパク質アッセイを使用し、数多くのライブラリーを２回スクリーニングしたが、得られたいずれの化合物も前進させられなかった。同上。ナノモル濃度の効力の阻害剤を生成する試みが２つ失敗した後、このＣｅｌｇｅｎｅプログラムは中止された。同上。Ｗｅｂｂは、「ユビキチンリガーゼ自体を薬物にするのは途方もなく困難であり；我々は、それらを薬物にすることは比較的できないと考える」と話した。同上。
ＶＩ．合成
本明細書中に記載される化合物は、様々な方法で調製され得る。式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る）に至る一般的な合成経路、ならびに式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を合成するために使用される材料および中間体のいくつかの例が、スキーム１〜１０に示され、本明細書中に記載される。本明細書中に示されるおよび記載される経路は、単に例証であって、いかなる様式でも請求項の範囲を限定すると意図されないし、そのように解釈されるべきでない。当業者は、開示される合成法の変法を認識することおよび本明細書中の開示に基づいて代替経路を考案することができるだろう；そのような変法および代替経路のすべてが、請求項の範囲内である。
スキーム１
Figure 2015500795
式（Ｅ）の化合物を調製するためのいくつかの方法をスキーム１に示す。スキーム１において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびｎは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されたようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびｎと同じであり得る。式（Ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」について（Ｒ）配置を有し得る。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」について（Ｓ）配置を有し得る。式（ＢＩ）の化合物は、式（Ａ）の化合物をＨＰＯ（ＯＥｔ）２と反応させることによって調製され得る。式（ＢＩＩ）の化合物は、式（Ａ）の化合物を塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）と反応させることによって調製され得る。
式（Ｄ）の化合物は、式（ＢＩ）、（ＢＩＩ）または（ＢＩＩＩ）の化合物を式（Ｃ）の化合物と反応させることによって調製され得る。式（ＢＩ）、（ＢＩＩ）または（ＢＩＩＩ）の化合物と式（Ｃ）の化合物との反応によって、炭素「ａ」について立体化学の逆転が生じる。式（Ｅ）の化合物は、式（Ｄ）の化合物を還元することによって調製され得る。好適な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）が挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム２
Figure 2015500795
式（Ｌ）または（Ｍ）の化合物を調製するための方法をスキーム２に示す。スキーム２において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されたようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎと同じであり得る。スキーム２において、Ｒ６は、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリールまたは必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールであり得る。スキーム２において、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」、「ｂ」、および「ｃ」は、各々独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し得る。式（Ｌ）の化合物は、式（Ｉ）のＲ４が
Figure 2015500795
 である式（Ｉ）の化合物であり得る。
式（Ｇ）の化合物は、式（Ｅ）の化合物を式（Ｆ）の化合物と反応させることによって調製され得る。式（Ｈ）の化合物は、式（Ｇ）の化合物からｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去することによって調製され得る。好適な脱保護試薬としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸および硫酸が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｋ）の化合物は、式（Ｈ）の化合物を式（Ｊ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
式（Ｌ）の化合物は、Ｒ３およびＲ５が両方とも水素であるように式（Ｋ）の化合物をＨ２で還元することによって調製され得る。
あるいは、式（Ｌ）の化合物は、Ｒ３およびＲ５が両方ともヒドロキシルであるように式（Ｋ）の化合物をＯｓＯ４またはＫＭｎＯ４と反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｋ）の化合物をＯｓＯ４またはＫＭｎＯ４と反応させることにより、それぞれ炭素「ｂ」および「ｃ」について（Ｒ，Ｒ）配置を有する式（Ｌ）の化合物が単離され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｋ）の化合物をＯｓＯ４またはＫＭｎＯ４と反応させることにより、それぞれ炭素「ｂ」および「ｃ」について（Ｓ，Ｓ）配置を有する式（Ｌ）の化合物が単離され得る。例えば、ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル（（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６およびＭｅＳＯ２ＮＨ２の存在下において式（Ｋ）の化合物をＯｓＯ４と反応させることにより、炭素−炭素二重結合についてシン付加が生じ得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｋ）の化合物をＯｓＯ４と反応させることにより、それぞれ炭素「ｂ」および「ｃ」について（Ｒ，Ｓ）配置を有する式（Ｌ）の化合物が単離され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｋ）の化合物をＯｓＯ４と反応させることにより、それぞれ炭素「ｂ」および「ｃ」について（Ｓ，Ｒ）配置を有する式（Ｌ）の化合物が単離され得る。例えば、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）の存在下において式（Ｋ）の化合物をＯｓＯ４と反応させた後、ＮａＨＳＯ３で処理することにより、炭素−炭素二重結合についてシン付加が生じ得る。
式（Ｍ）の化合物は、式（Ｌ）の化合物を加水分解することによって調製され得る。好適な加水分解試薬としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｈ２ＳＯ４およびＨＣｌが挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム３
Figure 2015500795
式（Ｍ）の化合物を調製するための方法をスキーム３に示す。スキーム３において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されたようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎと同じであり得る。スキーム３において、Ｒ６は、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリールまたは必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールであり得る。スキーム３において、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」、「ｂ」、および「ｃ」は、各々独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し得る。式（Ｍ）の化合物は、式（Ｉ）のＲ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ６が−ＯＨである、式（Ｉ）の化合物であり得る。
式（Ｎ）の化合物は、式（ＢＩＶ）の化合物を式（Ｊ）の化合物と反応させることによって調製され得る。式（Ｏ）の化合物は、式（Ｎ）の化合物を式（Ｃ）の化合物と反応させることによって調製され得る。式（Ｎ）の化合物と式（Ｃ）の化合物との反応によって、炭素「ａ」について立体化学の逆転が生じる。
式（Ｐ）の化合物は、式（Ｏ）の化合物を還元することによって調製され得る。好適な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｋ）の化合物は、式（Ｐ）の化合物を式（Ｆ）の化合物と反応させることによって調製され得る。式（Ｑ）の化合物は、式（Ｋ）の化合物のエポキシ化によって調製され得る。好適なエポキシ化試薬としては、ペルオキシ酸（例えば、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素およびアルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよびエチルベンゼンヒドロペルオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｍ）の化合物は、Ｒ３およびＲ５が両方ともヒドロキシであるように式（Ｑ）の化合物を酸水溶液と反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｑ）の化合物を酸水溶液と反応させることにより、それぞれ炭素「ｂ」および「ｃ」について（Ｒ，Ｓ）配置を有する式（Ｍ）の化合物が単離され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｑ）の化合物を酸水溶液と反応させることにより、それぞれ炭素「ｂ」および「ｃ」について（Ｓ，Ｒ）配置を有する式（Ｍ）の化合物が単離され得る。
あるいは、式（Ｍ）の化合物は、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ５が水素であるように、式（Ｑ）の化合物をＳｍＩ２およびジメチルエタノールアミン（ＤＭＡＥ）に続いてＮａＯＨと反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｑ）の化合物をＳｍＩ２およびジメチルエタノールアミン（ＤＭＡＥ）に続いてＮａＯＨと反応させることにより、炭素「ｂ」について（Ｒ）配置を有する式（Ｍ）の化合物が単離され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｑ）の化合物をＳｍＩ２およびジメチルエタノールアミン（ＤＭＡＥ）に続いてＮａＯＨと反応させることにより、炭素「ｂ」について（Ｓ）配置を有する式（Ｍ）の化合物が単離され得る。
スキーム４
Figure 2015500795
式（Ｌ）または（Ｍ）の化合物を調製するための１つの方法をスキーム４に示す。スキーム４において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されたようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎと同じであり得る。スキーム４において、Ｒ６は、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリールまたは必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールであり得る。スキーム４において、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」および「ｃ」は、各々独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し得る。式（Ｌ）の化合物は、式（Ｉ）のＲ４が
Figure 2015500795
 である式（Ｉ）の化合物であり得る。
式（Ｌ）の化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がヒドロキシであるように、式（Ｋ）の化合物をＢＨ３・ＳＭｅ２に続いてＮａＯＨ水溶液と反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｌ）の化合物をＢＨ３・ＳＭｅ２に続いてＮａＯＨ水溶液と反応させることにより、炭素「ｃ」について（Ｒ）配置を有する式（Ｌ）の化合物が単離され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｌ）の化合物をＢＨ３・ＳＭｅ２に続いてＮａＯＨ水溶液と反応させることにより、炭素「ｃ」について（Ｓ）配置を有する式（Ｌ）の化合物が単離され得る。
式（Ｍ）の化合物は、式（Ｌ）の化合物を加水分解することによって調製され得る。好適な加水分解試薬としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｈ２ＳＯ４およびＨＣｌが挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム５
Figure 2015500795
式（Ｍ’）の化合物を調製するための方法をスキーム５に示す。スキーム５において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびｎは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されるようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびｎと同じであり得る。スキーム５において、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」、は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し得、炭素「ｂ」および「ｃ」は、示される立体化学を有し得る。式（Ｍ’）の化合物は、式（Ｉ）のＲ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が各々ヒドロキシルである、式（Ｉ）の化合物であり得る。
式（Ｒ）の化合物は、式（ＢＶ）の化合物を式（Ｃ）の化合物と反応させることによって調製され得る。式（ＢＶ）の化合物を式（Ｃ）の化合物と反応させることにより、炭素「ａ」について立体化学の逆転が生じる。式（Ｓ）の化合物は、式（Ｒ）の化合物を還元することによって調製され得る。好適な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｔ）の化合物は、式（Ｓ）の化合物を１−ヒドロキシプロパン−２−オンと反応させることによって調製され得る。式（Ｕ）の化合物は、式（Ｔ）の化合物をＮａＯＨ水溶液中のＢｒ２と反応させた後、臭化ベンジルで処理することによって調製され得る。式（Ｖ）の化合物は、式（Ｕ）の化合物をアセトン中の２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）と反応させることによって調製され得る。
式（Ｗ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物からベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護基を除去することによって調製され得る。好適な脱保護試薬としては、触媒水素化分解、ＫＯＨおよびＨＢｒが挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｘ）の化合物は、式（Ｗ）の化合物を式（Ｊ）の化合物と反応させることによって調製され得る。式（Ｍ’）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を酸水溶液と反応させることによって調製され得る。
スキーム６
Figure 2015500795
式（ＡＦ）の化合物を調製するための方法をスキーム６に示す。スキーム６において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびｎは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されるようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびｎと同じであり得る。スキーム６において、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」および「ｂ」は、各々独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し得る。
式（Ｚ）の化合物は、式（Ｙ）の化合物をアセトン中のＣｕＳＯ４と反応させた後、Ｋ２ＣＯ３およびＨ２Ｏ２で処理し、続いて、ヨウ化エチルで処理することによって調製され得る。式（ＡＡ）の化合物は、式（Ｚ）の化合物を２−クロロ酢酸、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）と反応させた後、エタノール中のトリエチルアミンで処理することによって調製され得る。式（ＡＢ）の化合物は、式（ＡＡ）の化合物を臭化ベンジルおよび酸化銀と反応させることによって調製され得る。炭素「ｂ」において（Ｓ）立体化学を有する式（ＡＤ）の化合物は、式（ＡＢ）の化合物を還元することによって調製され得る。好適な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）が挙げられるが、これらに限定されない。
式（ＡＣ）の化合物は、式（Ｚ）の化合物を臭化ベンジルおよび酸化銀と反応させることによって調製され得る。炭素「ｂ」において（Ｒ）立体化学を有する式（ＡＤ）の化合物は、式（ＡＣ）の化合物を還元することによって調製され得る。好適な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）が挙げられるが、これらに限定されない。
式（ＡＦ）の化合物は、式（ＡＤ）の化合物を式（ＡＥ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
スキーム７
Figure 2015500795
式（ＡＭ）または（Ｍ”）の化合物を調製するための方法をスキーム７に示す。スキーム７において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されたようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２およびｎと同じであり得る。スキーム７において、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」および「ｂ」は、各々独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し得る。式（ＡＭ）の化合物は、式（Ｉ）のＲ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ３およびＲ５が各々ヒドロキシルであり、Ｒ６がメトキシである、式（Ｉ）の化合物であり得る。式（Ｍ”）の化合物は、式（Ｉ）のＲ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が各々ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物であり得る。
式（ＡＧ）の化合物は、式（ＡＦ）の化合物を塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）と反応させることによって調製され得る。式（ＡＨ）の化合物は、式（ＡＧ）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させることによって調製され得る。式（ＡＩ）の化合物は、ＬｉＢＨ４などの還元剤で式（ＡＨ）の化合物を還元することによって調製され得る。式（ＡＪ）の化合物は、式（ＡＩ）の化合物を式（Ｊ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
式（ＡＫ）の化合物は、式（ＡＪ）の化合物からアセトニド保護基を除去することによって調製され得る。好適な脱保護試薬としては、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、酢酸、トリフルオロ酢酸および陽イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。式（ＡＬ）の化合物は、式（ＡＫ）の化合物を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）および塩化テトラブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＴＢＡＣｌ）と反応させた後、ＮａＣｌＯ２、ＮａＨ２ＰＯ４およびＨ２Ｏ２で処理し、続いて、ＣＨ２Ｎ２で処理することによって調製され得る。
式（ＡＭ）の化合物は、式（ＡＬ）の化合物からベンジル保護基を除去することによって調製され得る。好適な脱保護条件としては、例えば、触媒水素化分解が挙げられる。式（Ｍ”）の化合物は、式（ＡＭ）の化合物を加水分解することによって調製され得る。好適な加水分解試薬としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｈ２ＳＯ４およびＨＣｌが挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム８
Figure 2015500795
式（ＡＱ）の化合物を調製するための方法をスキーム８に示す。スキーム８において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｔは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されたようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｔと同じであり得る。スキーム８において、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」、「ｂ」、および「ｃ」は、各々独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し得る。式（ＡＱ）の化合物は、式（Ｉ）のＲ４が
Figure 2015500795
 である式（Ｉ）の化合物であり得る。
式（ＡＯ）の化合物は、式（Ｅ）の化合物を式（ＡＮ）の化合物と反応させることによって調製され得る。式（ＡＰ）の化合物は、式（ＡＯ）の化合物からｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去することによって調製され得る。好適な脱保護試薬としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸および硫酸が挙げられるが、これらに限定されない。式（ＡＱ）の化合物は、式（ＡＰ）の化合物を式（Ｊ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
スキーム９
Figure 2015500795
式（ＡＷ）の化合物を調製するための方法をスキーム９に示す。スキーム９において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されたようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎと同じであり得る。スキーム９において、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」および「ｂ」は、各々独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し得る。式（ＡＷ）の化合物は、式（Ｉ）のＲ４が、必要に応じて置換されるＣ３−６シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ３−６ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリールまたは必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物であり得る。
Ｒ３がヒドロキシルである式（ＡＳ）の化合物は、式（Ｅ）の化合物を式（ＡＲ）の化合物と反応させることによって調製され得る。Ｒ３がヒドロキシルである式（ＡＴ）の化合物は、式（ＡＳ）の化合物からｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去することによって調製され得る。好適な脱保護試薬としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸および硫酸が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ３がヒドロキシルである式（ＡＷ）の化合物は、式（ＡＴ）の化合物を式（Ｊ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
Ｒ３が水素である式（ＡＵ）の化合物は、式（ＡＳ）の化合物をＢａｒｔｏｎ−ＭｃＣｏｍｂｉｅ条件（例えば、塩化プロパンチオイルに続いてアゾビス−イソブチロニトリル（ＡｉＢＮ）および水素化トリブチルスズ）に供することによって調製され得る。Ｒ３が水素である式（ＡＶ）の化合物は、式（ＡＵ）の化合物からｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去することによって調製され得る。好適な脱保護試薬としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸および硫酸が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ３が水素である式（ＡＷ）の化合物は、式（ＡＶ）の化合物を式（Ｊ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
スキーム１０
Figure 2015500795
式（ＡＸ）の化合物を調製するための方法をスキーム１０に示す。スキーム１０において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびｎは、式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されたようなＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびｎと同じであり得る。スキーム１０において、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、立体特異的であり得、炭素「ａ」、「ｂ」、および「ｃ」は、各々独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し得る。式（ＡＸ）の化合物は、式（Ｉ）のＲ４が
Figure 2015500795
 であり、Ｒ６が−ＮＨＲ７である、式（Ｉ）の化合物であり得る。スキーム１０に示されているように、式（ＡＸ）の化合物は、式（Ｍ）の化合物をＲ７−ＮＨ２と反応させることによって調製され得る。
ＶＩＩ．薬学的組成物
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩）および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含み得る薬学的組成物に関する。治療的な使用にとって許容され得るキャリアおよび希釈剤は、薬学分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）（この開示は、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。キャリアは、細胞または組織への化合物の取り込みを促進し得る。例えば、限定ではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する一般に使用されるキャリアである。希釈剤は、質量が製造および／または投与にとって小さすぎる強力な薬物のかさを高めるために使用され得る。それは、注射、経口摂取または吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。当該分野における希釈剤の通常の形態は、緩衝水溶液（例えば、限定ではないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝食塩水）である。保存剤、安定剤、色素および香味料も、薬学的組成物に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが、保存剤として加えられ得る。さらに、酸化防止剤および懸濁剤が使用され得る。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る）の単一のジアステレオマーまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの総濃度と比べて９９％超の濃度で薬学的組成物中に存在する）。他の実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物またはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。例えば、薬学的組成物は、他のジアステレオマーの総濃度と比べて＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％の濃度の１つのジアステレオマーを含み得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物の２つのジアステレオマーの１：１混合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
薬学的組成物は、生物への本明細書中に記載される１つ以上の化合物の投与を容易にし得る。薬学的組成物は、本明細書中に記載される化合物を無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸）と反応させることによって得ることができる。薬学的組成物は、通常、意図される特定の投与経路に合わせられるだろう。
本明細書中に記載される薬学的組成物は、それ自体で、あるいはそれらが併用療法におけるような他の活性成分、またはキャリア、希釈剤、賦形剤もしくはそれらの組み合わせと混合されている薬学的組成物として、ヒト患者に投与され得る。適切な配合は、選択される投与経路に依存する。本明細書中に記載される化合物の製剤化および投与のための手法は、当業者に公知である。
本明細書中に開示される化合物および組成物は、経口投与用の錠剤、カプセルまたはエリキシル剤；直腸投与用の坐剤；注射可能な投与用の滅菌された溶液、懸濁液；経皮的投与用のパッチ、および皮下沈着物などとして、製剤化され得、使用され得る。注射可能物質は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射もしくは注入の前に液体に溶解もしくは懸濁するのに適した固体の形態、またはエマルジョンとしての、従来の形態で調製され得る。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン、ヒト血清アルブミンなどである。さらに、所望であれば、注射可能な薬学的組成物は、微量の無毒性の補助物質（例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤など）を含んでもよい。所望であれば、吸収促進調製物（例えば、リポソーム）を利用してもよい。
非経口投与用の薬学的製剤には、水溶性の形態の化合物の水溶液が含まれる。さらに、化合物の懸濁液が、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、または他の有機油（例えば、ダイズ油、グレープフルーツ油またはアーモンド油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、またはリポソームが挙げられる。水溶性の注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、懸濁液は、好適な安定剤、または高度に濃縮された溶液の調製を可能にする化合物の溶解性を高める物質も含み得る。
経口使用のための薬学的調製物は、化合物を固体賦形剤と混和し、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、所望であれば、好適な補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって得られることがある。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望であれば、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を加えてもよい。糖衣錠のコアは、好適なコーティングとともに提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含み得る濃縮された糖の溶液が使用され得る。色素または染料が、識別のため、または活性な化合物の用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられ得る。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含み得る濃縮された糖の溶液が使用され得る。色素または染料が、識別のため、または活性な化合物の用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられ得る。そのような製剤は、当該分野で公知の方法を使用して作製され得る。
本明細書中に開示される薬学的組成物は、それ自体公知である様式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入または打錠プロセスを用いて、製造され得る。さらに、活性成分は、意図される目的を達成するのに効果的な量で含められる。本明細書中に開示される薬学的組み合わせにおいて使用される化合物の多くは、薬学的に適合性の対イオンとの塩として提供され得る。
化合物を投与する複数の手法が当該分野に存在し、それらとしては、経口、直腸、局所的、エアロゾル、注射および非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、鞘内、直接脳（心）室内（ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、腹腔内、鼻腔内および眼内注射を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物は、全身様式ではなく局所的にも（例えば、しばしばデポー製剤または徐放製剤として、化合物を感染範囲に直接注射して）投与され得る。さらに、化合物は、標的化薬物送達系、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて、投与され得る。そのリポソームは、臓器に対して標的化されており、臓器によって選択的に取り込まれ得る。
上記化合物または組成物は、所望であれば、活性成分を含む１つ以上の単位剤形を備え得るパッケージまたはディスペンサーデバイスとして提供され得る。本明細書中に記載される化合物または組成物は、単独で包装され得るか、あるいは別の化合物または別の成分もしくは添加物とともに包装され得る。そのパッケージは、薬学的組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を備え得る。そのパッケージは、例えば、金属箔またはプラスチック箔（例えば、ブリスター包装）を備え得る。そのパッケージまたはディスペンサーデバイスは、投与のための指示書（例えば、腫瘍性疾患を処置するために化合物または組成物を投与するための指示書）を伴い得る。そのパッケージまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の、容器に関連づけられた警告（この警告は、ヒトまたは動物への投与のための薬物の形態に関する、行政機関による承認を反映するものである）も伴い得る。例えば、そのような警告は、処方薬に対してＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認されたラベル表示、または承認された製品挿入物であり得る。適合性の薬学的キャリア中に製剤化された本明細書中に記載される化合物を含み得る組成物もまた、調製され、適切な容器に入れられ、および示される症状の処置について表示され得る。
ＶＩＩＩ．使用方法
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、疾患または症状を処置するおよび／または回復させる方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、その疾患または症状は、腫瘍性疾患、加齢関連疾患、神経疾患、免疫疾患または感染症であり得る。ある実施形態において、腫瘍性疾患は、癌であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、Ｂ細胞関連癌であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍性疾患は、固形腫瘍などの腫瘍であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、黒色腫であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌または膵癌であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、多発性骨髄腫であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、非ホジキンリンパ腫であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、マントル（ｍａｎｔｅｌ）細胞リンパ腫であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍は、神経膠腫であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される特定の疾患（例えば、黒色腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、マントル細胞リンパ腫または神経膠腫）は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る）もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物によって、ユビキチン−プロテアソーム系を阻害することによって回復し得る。いくつかの実施形態において、癌は、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡ発現を有するタイプ（例えば、肺癌、結腸癌または乳癌）であり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、被験体におけるユビキチン−プロテアソーム系を阻害するための方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与して、前記被験体におけるユビキチン−プロテアソーム系を阻害する工程を含み得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するための方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与して、前記被験体におけるＣｄｃ３４を阻害する工程を含み得る。１つの実施形態において、Ｃｄｃ３４は、ｈＣｄｃ３４であり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、被験体における細胞増殖を阻害するための方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上の化合物化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含むその薬学的組成物を被験体に投与して、前記被験体における細胞増殖を阻害する工程を含み得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、治療的化合物候補を同定するための方法に関し、その方法は、ＳＣＦＳｋｐ２Ｅ３複合体によるｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化の程度に対する本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））の有効量を測定する工程を含み得、ここで、前記化合物が、前記ユビキチン化の程度を有意に低下させる場合、前記化合物は、治療的化合物候補として同定される。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、治療的化合物候補の効果を測定するための方法に関し、その方法は、ユビキチン鎖の開始またはユビキチン鎖の長さの程度に対する本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））の有効量を測定する工程を含み、ここで、前記化合物が、前記ユビキチン鎖の開始またはユビキチン鎖の長さの程度を有意に低下させる場合、前記化合物は、治療的化合物候補として同定される。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、治療的化合物候補の効果を測定するための方法に関し、その方法は、細胞増殖の程度に対する本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））の有効量を測定する工程を含み得、ここで、前記化合物が、前記細胞増殖の程度を有意に低下させる場合、前記化合物は、治療的化合物候補として同定される。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、腫瘍性疾患を回復させるまたは処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物）を腫瘍性疾患に罹患している被験体に投与する工程を含み得る。ある実施形態において、腫瘍性疾患は、癌であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍性疾患は、固形腫瘍などの腫瘍であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、黒色腫、乳癌または膵癌であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、多発性骨髄腫であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、非ホジキンリンパ腫であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡ発現を有するタイプ（例えば、肺癌、結腸癌または乳癌）であり得る。いくつかの研究は、Ｃｄｃ３４タンパク質レベルが、ｌｅｔ−７の過剰発現によって強くダウンレギュレートされ得ることを示唆している。レポーターアッセイは、ｌｅｔ−７によるｃｄｃ３４の３’−非翻訳領域の直接的な制御を証明した。Ｌｅｇｅｓｓｅ−Ｍｉｌｌｅｒら、“ｌｅｔ−７ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅａｄｓ ｔｏ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｇ２／Ｍ，ｄｉｒｅｃｔ ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｄｃ３４，ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗｅｅ１ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９，２８４（１１）：６６０５−６６０９を参照のこと。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、腫瘍の成長を阻害する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、または本明細書中に記載される１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を、腫瘍を有する被験体に投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、腫瘍は、神経膠腫であり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ユビキチン−プロテアソーム系を阻害するための医薬の調製における、有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物の使用に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するための医薬の調製における、有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物の使用に関する。１つの実施形態において、Ｃｄｃ３４は、ｈＣｄｃ３４であり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、細胞増殖を阻害するための医薬の調製における、有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物の使用に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、腫瘍性疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症の中から選択される症状を回復させるための医薬の調製における、有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物の使用に関する。いくつかの実施形態において、腫瘍性疾患は、癌である。いくつかの実施形態において、癌は、黒色腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、神経膠腫、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡを有する癌、肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病から選択される。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ユビキチン−プロテアソーム系を阻害する際に使用するための、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、被験体におけるＣｄｃ３４を阻害する際に使用するための、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、Ｃｄｃ３４は、ｈＣｄｃ３４であり得る。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、細胞増殖を阻害する際に使用するための、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または記載される化合物を含む薬学的組成物に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、腫瘍性疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症の中から選択される症状を回復させる際に使用するための、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態において、腫瘍性疾患は、癌である。いくつかの実施形態において、癌は、黒色腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、神経膠腫、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡを有する癌、肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病から選択される。
本明細書中に記載される式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る）の投与による、本明細書中に記載される処置方法のいずれかにおいて、その方法は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含み得る）に加えて、少なくとも１つのさらなる治療薬を投与する工程をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））である。Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）は、化学療法剤として臨床での使用に至った最初のプロテアソーム阻害剤である。ボルテゾミブは、多発性骨髄腫の処置において使用される。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、リトナビルである。リトナビル（Ｒｉｔｏｎｏｖｉｒ）は、プロテアソームならびに遊離プロテアーゼを阻害すると示されている。いくつかの研究は、リトナビルが、神経膠腫細胞の成長に対して阻害効果を有し得ることを示唆している。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、シスプラチンである。シスプラチンは、ユビキチン依存性分解を妨げることによってＡＴＦ５タンパク質の発現を増加させると報告されており、このことは、Ｅ２ユビキチン結合体化酵素Ｃｄｃ３４の核から細胞質への移行の促進およびＡＴＦ５とＣｄｃ３４との相互作用の減少に関連し得る。ＡＴＦ５のプロテアソーム媒介性分解のダウンレギュレーションは、シスプラチン誘導性アポトーシスに寄与し得、これは、シスプラチン誘導性アポトーシスの新しい機序を提供する。Ｗｅｉら、“Ｃｄｃ３４−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＦ５ ｉｓ ｂｌｏｃｋｅｄ ｂｙ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，２８３（２７）：１８７７３−８１を参照のこと。
治療有効量の本明細書中に開示される化合物は、疾患の症候を予防し得るか、軽減し得るか、もしくは回復させ得るか、または処置されている被験体の生存時間を延長し得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトにおいて生じ得、処置されている疾患の徴候または症候の軽減を含む。治療有効量の決定は、本明細書中に提供される開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書中に開示される化合物の治療有効量は、投与経路、処置される動物のタイプ（ヒトを含む）および検討中の特定の動物の身体的特徴に依存し得る。用量は、所望の効果を達成するように合わせられ得るが、体重、食餌、併用される薬剤のような因子、および医学分野の当業者が認識し得る他の因子に依存し得る。
当業者には容易に明らかになるように、投与されるべき有用なインビボ投与量および特定の投与様式は、年齢、体重、苦痛の重症度、および処置される哺乳動物種、使用される特定の化合物、ならびにこれらの化合物を使用する特定の使用法に依存して変化し得る。所望の結果を達成するために必要な投与量のレベルである有効な投与量のレベルの決定は、通例の方法、例えば、ヒト臨床試験およびインビトロ研究を使用して、当業者によって行われ得る。
投与量は、所望の効果および治療指標に応じて、広い範囲になり得る。あるいは、投与量は、当業者が理解するように、患者の表面積に基づき得、計算され得る。正確な投与量は、薬物ごとに決定され得るが、ほとんどの場合、投与量に関するいくつかの通則が作成され得る。成人患者に対する毎日の投与レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの各活性成分、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇという経口用量であり得る。投与は、被験体が必要とするとき、単回投与または１日以上の期間で投与される２回以上のシリーズであり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、ある期間の持続的治療、例えば、１週間以上または数ヶ月間もしくは数年間にわたって投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ケアの標準内の薬剤の投与の頻度と比べて低い頻度で投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１日に１回投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、腫瘍性疾患に罹患している被験体に、１日に１回投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を用いる処置レジメンの総時間は、ケアの標準を用いる処置レジメンの総時間と比べて短い場合がある。
化合物のヒト投与量が、少なくともいくらかの症状に対して確立されている場合、それらの同じ投与量、または確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは、約２５％〜２５０％の投与量が、使用され得る。新しく発見された薬学的組成物の場合であり得るような、ヒト投与量が確立されていない場合、好適なヒト投与量は、動物における毒性研究および有効性研究によって適格とされたとき、ＥＤ５０値もしくはＩＤ５０値、またはインビトロもしくはインビボ研究から得られる他の適切な値から推測され得る。
薬学的に許容され得る塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者が理解し得るように、ある特定の状況では、特に攻撃的な疾患または感染を効果的におよび積極的に処置するために、本明細書中に開示される化合物を、上で述べた好ましい投与量の範囲を超えるかまたは大きく超える量で投与する必要があることがある。
投与量および投与間隔は、調節効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な、活性な部分の血漿レベルが提供されるように個別に調整され得る。ＭＥＣは、各化合物に対して異なり得るが、インビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個体の特徴および投与経路に依存し得る。しかしながら、血漿濃度を測定するためにＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用することができる。投与間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。組成物は、１０〜９０％、好ましくは、３０〜９０％、最も好ましくは、５０〜９０％の時間にわたって血漿レベルをＭＥＣより高く維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関係しないことがある。
正確な配合、投与経路および投与量は、患者の症状を考慮して、個別の医師によって選択され得る。例えば、Ｆｉｎｇｌら、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９７５（この開示は、その全体が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。主治医は、毒性または臓器機能不全に起因して、投与を終了、中断または調整する方法および時期を承知しているだろうということに注意されるべきである。逆に、主治医は、臨床反応が適切でなかった場合に、処置をより高いレベルに調整する（毒性を妨げつつ）ことも承知しているだろう。目的の障害を管理する際に投与される用量の規模は、処置される症状の重症度および投与経路に応じて異なり得る。症状の重症度は、例えば、標準的な予後評価方法によって、部分的に評価され得る。さらに、用量およびおそらく投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および応答に従って変動し得る。本明細書中に開示される化合物の有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。上で論じられたプログラムに相当するプログラムは、獣医学においても使用され得る。
本明細書中に開示される化合物は、公知の方法を使用して、有効性および毒性について評価され得る。例えば、特定の化合物またはある特定の化学部分を共有する化合物のサブセットの毒性学は、細胞株（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトの細胞株）に対するインビトロ毒性を測定することによって、確立され得る。そのような研究の結果は、哺乳動物などの動物、またはより詳細にはヒトにおける毒性の予測になることが多い。あるいは、動物モデル（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはサル）における特定の化合物の毒性が、公知の方法を用いて測定され得る。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められている方法（例えば、インビトロ方法、動物モデルまたはヒト臨床試験）を使用して確立され得る。有効性を測定するモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路および／またはレジメンを選択するために最先端技術によって導かれ得る。
さらなる実施形態が、請求項の範囲を限定すると決して意図されていない以下の実施例においてさらに詳細に開示される。
実施例１
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例２
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例３
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例４
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例５
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例６
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例７
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例８
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例９
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例１０
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例１１
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例１２
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例１３
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例１４
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例１５
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例１６
以下の化合物は、下に示される反応条件に従って調製され得る。
Figure 2015500795
実施例１７（スキームＩ）
以下のＢｏｃ保護化合物を、下に示されるような合成スキームＩに従って調製した。
Figure 2015500795
３５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のＤＬ−ｐ−ブロモフェニルアラニン（Ｉ−１）（２４．４０ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５．２０ｇ，４００ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。その溶液を３０分間撹拌した。次いで、ヨウ素（５０．８０ｇ，２００ｍｍｏｌ）を８５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷水浴内の元の反応フラスコにゆっくり滴下した。さらに３０分間撹拌した後、得られた混合物を３０時間加熱還流し、室温に冷却し、３００ｍＬの２０％ＫＯＨを滴下した。得られた溶液を５０℃において２時間撹拌し、室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去することにより、さらなる精製なしに次の工程で使用される残渣Ｉ−２を得た。
２００ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の上記の残渣に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３３．００ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を氷水浴内でゆっくり滴下した。さらに３０分間撹拌した後、得られた混合物を１時間にわたって５０℃に加熱した。真空中で溶媒を除去することにより、白色固体を得て、それを石油エーテルで２回洗浄することにより、所望の生成物Ｉ−３を白色固体として得た（２３．００ｇ，７０％）（それは、次の反応にとって十分に純粋だった）。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (brs, 1H), 3.36-3.23 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。
７５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の、Ｉ−３（２３．００ｇ，７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．４７ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（１７．４４ｇ，７５ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。さらに２０分間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、飽和チオ硫酸ナトリウム（４００ｍＬ）および飽和ブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物にエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを加え、２時間還流した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｉ−５（１５．５０ｇ，５９％）を白色固体として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 3H), 6.88 (dd, J = 16, 5.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Figure 2015500795
Ｉ−５の合成において記載された一般的な手順に従って、化合物Ｉ−５Ａを６５％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.35 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
２６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、Ｉ−５（２１．５４ｇ，５７ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロフェニルボロン酸（１３．００ｇ，６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６４ｇ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（７５．００ｇ）を窒素下で加えた。得られた混合物を９５℃において６時間撹拌し、室温に冷却し、６００ｍＬの水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（２×４００ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｉ−６（１５．００ｇ，５６％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.71-7.67 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.40 (brs, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
Figure 2015500795
Ｉ−６の合成において記載された一般的な手順に従って、化合物Ｉ−６Ａを６０％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.67 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.40 (brs, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
６０ｍＬのテトラヒドロフラン、６０ｍＬのアセトンおよび６０ｍＬの水におけるＩ−６（９．２８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の０．１Ｍ ＯｓＯ４（６ｍＬ）を氷水浴内において加えた。得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。その反応物にＮＭＯ（４．６８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、室温において一晩撹拌し、チオ硫酸ナトリウムの希釈溶液（３００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（２×３００ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｉ−７（７．４０ｇ，７４％）を白色固体として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.70-7.64 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.14-4.05 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.12-2.62 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 12H)。
Figure 2015500795
４０ｍＬのテトラヒドロフラン、４０ｍＬのアセトンおよび４０ｍＬの水におけるＩ−６Ａ（４．６４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．７８ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトルエン中の０．１Ｍ ＯｓＯ４（３ｍＬ）を氷水浴内において加えた。得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。その反応物にＮＭＯ（２．３４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴内で一晩撹拌し、チオ硫酸ナトリウムの希釈溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（２×２００ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｉ−７（３．００ｇ，６０％）を白色固体として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.64 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.14-4.10 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.28-1.13 (m, 12H)。
活性エステルを合成するための一般的な手順：１２０ｍＬのジクロロメタン中の、酸（３０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３．６８ｇ，３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（６．６０ｇ，３２ｍｍｏｌ）を少しずつ氷水浴内においてゆっくり加えた。その反応物をさらに２時間撹拌し、シリカゲルパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。真空中で溶媒を除去することにより、さらなる精製なしに次の工程で使用される所望の生成物を得た。
Figure 2015500795
８ｍＬのジクロロメタンおよび８ｍＬのエタノール中のＩ−７（１．００ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の６Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。その反応物を３０℃において２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得て、それを氷水浴内において１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。その反応物に１４％Ｎａ２ＣＯ３（３．０３ｇ，４ｍｍｏｌ）および活性エステル（３ｍｍｏｌ）を加え、室温において３時間撹拌し、塩化アンモニウムの希釈溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｉ−８を得た。
Figure 2015500795
Ｉ−８の合成において記載された一般的な手順に従って、Ａ１を６４％収率で調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 0.5H), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.16-4.04 (m, 4H), 3.75-3.64 (m, 3H), 3.24 (s, 1.5H), 3.20 (s, 1.5H), 3.12-2.79 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 3H)。
Figure 2015500795
Ｉ−８の合成において記載された一般的な手順に従って、Ａ２を６０％収率で調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.79-3.60 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.12-3.07 (m,1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Figure 2015500795
Ｉ−８の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ１を７０％収率で調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.65 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 4.17-4.03 (m, 4H), 3.78-3.70 (m, 3H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.90-2.79 (m,2H), 1.21-1.08 (m, 6H)。
Figure 2015500795
Ｉ−８の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ２を５５％収率で調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.56 (m, 6H), 7.29-7.23 (m, 4H), 6.93-6.84 (m, 3H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.18-4.06 (m,4H), 3.78-3.77 (m, 1H), 2.89-2.73 (m,2H), 1.22-1.15 (m, 3H)。
Figure 2015500795
Ｉ−８の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ３を５０％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.4H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 0.6H), 7.72-7.56 (m, 5H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.35-5.07 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 6H), 3.25 (brs, 1H), 3.10-2.73 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 3H)。
Figure 2015500795
Ｉ−８の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ４を５８％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.64(m, 5H), 7.55(S, 1H), 7.29-7.27(m, 2H), 4.15-4.06(m, 5H), 3.78-3.69(m, 3H), 3.15-2.78(m, 2H), 1.40-1.16(m, 7H)。
Figure 2015500795
Ｉ−８の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ５を６６％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.56 (m, 5H), 7.36-7.30 (m, 3H), 4.17-3.70 (m, 6H), 3.28-3.13 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H), 1.91-1.14 (m, 3H), 0.85-0.82 (m, 13H)。
Figure 2015500795
Ｉ−８の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ６を７２％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 7.69-7.61 (m, 4.5H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, 1H), 4.23-3.67 (m, 6H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 1.21-0.89 (m, 15H)。
Figure 2015500795
Ｉ−８の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ７を４６％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.62 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (m, J = 5.2 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.07 (brs, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.17-3.69 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.21-1.18 (t, J = 4.8 Hz, 3H)。
Ｉ−９を合成するための一般的な手順：１０ｍＬのテトラヒドロフランおよび０．２ｍＬの水におけるＩ−８（１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２１ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３５℃において１時間撹拌し、希塩酸（６０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（２×６０ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物Ｉ−９を得た。
Figure 2015500795
Ｉ−９の合成において記載された一般的な手順に従って、Ａ３を４０％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.22-3.20 (ss, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H)。
Figure 2015500795
Ｉ−９の合成において記載された一般的な手順に従って、Ａ４を４３％収率で調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (brs, 1H), 4.85 (brs, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H)。
Figure 2015500795
Ｉ−９の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ８を５０％収率で調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.61 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 3.92-3.55 (m, 4H), 3.39-3.14 (m, 3H), 2.94-2.82 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 3H)。
Figure 2015500795
Ｉ−９の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ９を４８％収率で調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.56 (m, 6H), 7.30-7.23 (m, 4H), 6.92-6.85 (m, 3H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.09-2.79 (m, 2H)。
Figure 2015500795
Ｉ−９の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ１０を６０％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.65 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (brs, 2H), 4.11-4.04 (m, 3H), 3.78-3.70 (m, 3H), 3.10-2.78 (m, 2H), 1.98-1.17 (m, 4H)。
Ｂｏｃ−アミドからアミンを合成するための一般的な手順：１０ｍＬの酢酸エチル中のアミド（２５０ｍｇ）の溶液に、酢酸エチル中の５．８Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。その反応物を２５℃において２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（６０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物を得た。
Figure 2015500795
上に記載された一般的な手順に従って、Ｂ１１を４３％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.56 (m, 6H), 7.36-7.31 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.39-3.09 (m, 3H), 2.75 (brs, 1H), 1.21 (brs, 3H)。
Figure 2015500795
上に記載された一般的な手順に従って、Ｂ１２を５５％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.64 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 4H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.45-3.08 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 1H), 1.21 (brs, 3H), 0.95 (brs, 3H)。
Figure 2015500795
エステルＩ−１０を合成するための一般的な手順：５ｍＬのアルコール中のＩ−９（０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル中の５．８Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。その反応物を２５℃において３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（６０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物Ｉ−１０を得た。
Figure 2015500795
Ｉ−１０の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ１３を６０％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ7.80(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71-7.65(m, 4H), 7.55(s, 1H), 7.30(d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.12(d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18-4.14(m, 2H), 3.80-3.61(m, 6H), 3.19(s, 3H), 3.11-3.08(m,1H), 2.81-2.77(m, 1H)。
Figure 2015500795
Ｉ−１０の合成において記載された一般的な手順に従って、Ｂ１４を５７％収率で調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ7.70(d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.65(d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 7.46(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38-7.22(m, 7H), 5.15-5.05(m, 3H), 4.17(brs, 2H), 3.78-3.63(m, 3H), 3.21(s, 3H), 2.93-2.90(m,1H), 2.81-2.78(m, 1H)。
実施例１８
アッセイ
増殖アッセイ
腫瘍性細胞の成長速度に対する本明細書中に記載される化合物の効果を評価するために、増殖アッセイを行った。本明細書中に記載される増殖アッセイの各々に対して、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８またはＰａｎｃ−１細胞を、１０％ＦＢＳが補充されたＲＰＭＩ中で生育し、滅菌された９６ウェル組織培養プレートに１ウェルあたり２０，０００細胞でプレーティングし、一晩接着させた。ＳＫ−ＭＥＬ−２８増殖アッセイでは、化合物Ｂ１〜Ｂ１４をそれぞれ２０μＭおよび１０μＭで加えた（図１）。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（図２Ａ）およびＰａｎｃ−１増殖アッセイ（図２Ｂ）のために、化合物Ｂ３、Ｂ５、Ｂ７、Ｂ１１およびＢ１２をそれぞれ２０μＭおよび１０μＭで加えた。プレートを７２時間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ２）。ＤＭＳＯコントロールと比較したときのパーセント生存率を、製造者の標準的なプロトコルに従ってＭＴＳアッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、測定した。ＳＫ−ＭＥＬ−２８アッセイにおいて使用された標準物質は、１０μＭ濃度の、プロテアソーム阻害剤であるＭＧ１３２である。それは、細胞殺滅に対するポジティブコントロールとして使用した。すべてのアッセイが、１００％増殖におけるコントロールとしてＤＭＳＯを基準とする。
特に、化合物Ｂ１２は、２０μＭ濃度において優れた阻害効果を示し、これは、コントロールよりも約２０倍効果的である（図１）。化合物Ｂ３、Ｂ５、Ｂ７およびＢ１１もまた、良好な阻害効果を示した。
化合物Ｂ３は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８アッセイとＰａｎｃ−１アッセイの両方において両方の濃度において良好な阻害効果を示し、２０μＭおよび１０μＭにおいてそれぞれ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８アッセイでは５．５％および６．０％の成長速度、ならびにＰａｎｃ−１アッセイでは５．２％および４．８％の成長速度を示した。化合物Ｂ５および化合物Ｂ１２は、２０μＭで使用されたとき、ＭＤＡ−ＭＤ−４６８アッセイにおいてそれぞれ３３．５％および１１．０％の成長速度を示した。化合物Ｂ１２は、２０μＭで使用されたとき、Ｐａｎｃ−１アッセイにおいて２４．４％の成長速度を示した。
ＴＮＦ−α誘導性ＮＦｋＢレポーターアッセイ：
安定なＭＤＡ−ＭＢ−４６８−ＮＦｋＢ−Ｌｕｃ２ｐレポーター細胞株の作製：
ＴＮＦ媒介性経路の活性化に対する本明細書中に記載される化合物の効果を、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ＮＦｋＢ−Ｌｕｃ２ｐレポーター細胞株を使用して評価した（図３）。この細胞株を構築するために、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、製造者の標準的なプロトコルに従ってＴｒａｎｓＦａｓｔトランスフェクション試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ｐＧＬ４．３２［ｌｕｃ２Ｐ／ＮＦ−ｋＢ−ＲＥ／Ｈｙｇｒｏ］ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）でトランスフェクトした。簡潔には、細胞を１０％ＦＢＳが補充されたＲＰＭＩ中で生育し、滅菌された６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）にプレーティングした。細胞が、約７５％コンフルエントになったら、各ウェル内の培地を除去し、ｐＧＬ４．４１［ｌｕｃ２Ｐ／ＮＦｋＢ／Ｈｙｇｒｏ］ベクターおよびＴｒａｎｓＦａｓｔを含む１ｍＬのＲＰＭＩ（ＦＢＳ無し）で３７℃において１時間置き換えた。次いで、ＦＢＳを含む２ｍＬのＲＰＭＩをウェルに加え、安定なレポーター細胞株を作製する選択のために、２４時間後に５００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを加えた。
アッセイの結果
安定なＭＤＡ−ＭＢ−４６８−ＮＦｋＢ−Ｌｕｃ２ｐ細胞を、オプティカルボトム白色壁９６ウェルプレートに１ウェルあたり１０，０００細胞でプレーティングし、一晩接着させた。化合物Ｂ１〜Ｂ１４をそれぞれ２０μＭおよび５μＭで１時間加えた後、１０ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＴＮＦ−αで６時間処理した。ルシフェラーゼシグナルを、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）およびルミノメーターを使用して測定した。結果を図３に提供する。特に、化合物Ｂ１２は、２０μＭ濃度において優れた阻害効果を示した。化合物Ｂ１、Ｂ４およびＢ５もまた、良好な結果を示した。
さらに、前述のものは、明確さおよび理解のために例証および例示の目的でいくらか詳細に説明されてきたが、数多くのおよび様々な改変が、本開示の精神から逸脱することなく行われ得ることが当業者によって理解されるだろう。ゆえに、本明細書中に開示される形態が、単なる例証であって、本開示の範囲を限定すると意図されておらず、むしろ、本発明の真の範囲および精神を備えるすべての改変および代替物も包含すると意図されていることが明確に理解されるべきである。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、治療的化合物候補の効果を測定するための方法に関し、その方法は、ユビキチン鎖の開始（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｈａｉｎ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）またはユビキチン鎖の長さの程度に対する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／もしくは（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を測定する工程を含み得、その化合物が、前記ユビキチン鎖の開始またはユビキチン鎖の長さの程度を有意に低下させる場合、その化合物は、治療的化合物候補として同定される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって：
Figure 2015500795
ここで：
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
各Ｒ １ は、独立して、ハロ、シアノおよびアジドからなる群より選択され；
Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ は、各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ ２ は、必要に応じて置換される（Ｃ １−６ アルコキシ）Ｃ １−６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ ６−１０ アリール、必要に応じて置換されるＣ ５−１０ ヘテロアリール、必要に応じて置換される（アリールオキシ）Ｃ １−６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ ３−７ ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ ３−７ シクロアルキル、必要に応じて置換されるハロアルキルおよび必要に応じて置換されるアミノアルキルからなる群より選択され；
Ｒ ３ は、水素または−ＯＨであり；
Ｒ ４ は、必要に応じて置換されるＣ ３−６ シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ ３−６ ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ ６−１０ アリール、必要に応じて置換されるＣ ５−１０ ヘテロアリール、
Figure 2015500795
からなる群より選択されるか；
またはＲ ３ およびＲ ４ は、一体となって、必要に応じて置換されるＣ ３−６ 複素環式環を形成し；
Ｒ ５ は、水素または−ＯＨであり；
Ｒ ６ は、−ＯＨ、−ＮＨＲ ７ 、必要に応じて置換されるＣ １−６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ １−６ アルコキシ、必要に応じて置換されるＣ ６−１０ アリール、必要に応じて置換されるＣ ５−１０ ヘテロアリール、必要に応じて置換されるアリールオキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ ７ は、水素または必要に応じて置換されるＣ １−６ アルキルであり；
ｔは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択されるが；
ただし、ｎが２であり、両方のＲ １ がクロロであり、Ｒ ２ がメトキシメチルであり、Ｒ ３ が−ＯＨであり、Ｒ ４ が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ ＯＨまたは
Figure 2015500795
であり、Ｒ ５ が−ＯＨであり、Ｒ ６ が−ＯＨ、−ＮＨＲ ７ またはメトキシである場合；Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；
ただし、ｎが２であり、両方のＲ １ がクロロであり、Ｒ ２ がメトキシメチルまたはフェニルであり、Ｒ ３ が水素であり、Ｒ ４ が
Figure 2015500795
であり、Ｒ ５ が水素であり、Ｒ ６ が−ＯＨである場合；Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；
ただし、ｎが２であり、両方のＲ １ がクロロであり、Ｒ ２ がメトキシメチルであり、Ｒ ３ およびＲ ４ が一体となって必要に応じて置換される複素環式環を形成する場合、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；
ただし、ｎが２であり、両方のＲ １ がクロロであり、Ｒ ２ がメトキシメチルであり、Ｒ ３ が−ＯＨであり、Ｒ ４ が
Figure 2015500795
であり、Ｒ ５ が−ＯＨである場合、Ｒ ６ は、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ３ ＯＣＨ ３ または−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ３ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ であり得ず；
ただし、ｎが２であり、両方のＲ １ がクロロであり、Ｒ ２ がメトキシメチルであり、Ｒ ３ が−ＯＨであり、Ｒ ４ が
Figure 2015500795
であり、Ｒ ５ が−ＯＨであり、Ｒ ６ がメトキシである場合、該化合物は、
Figure 2015500795
であり得ない、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
ｎが、１、２、３、４および５からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｎが、１または２である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ｎが、２である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
各Ｒ １ が、ハロである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
各Ｒ １ が、クロロ、フルオロまたはブロモである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
各Ｒ １ が、クロロである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｚ １ およびＺ ２ が各々、−ＣＨ−である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｚ ３ およびＺ ４ が各々、−ＣＨ−である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｚ ３ およびＺ ４ が各々、−Ｎ−である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｚ ３ が、−ＣＨ−であり、Ｚ ４ が、−Ｎ−である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｚ ３ が、−Ｎ−であり、Ｚ ４ が、−ＣＨ−である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ２ が、（Ｃ １−６ アルコキシ）Ｃ １−６ アルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ２ が、メトキシメチルまたはエトキシメチルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ２ が、（アリールオキシ）Ｃ １−６ アルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ が、フェノキシメチルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ が、Ｃ ３−７ ヘテロシクリルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ が、必要に応じて置換されるテトラヒドロフラニルまたは必要に応じて置換されるピロリジニルから選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ピロリジニルにおける窒素原子が、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基で保護されている、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ２ が、Ｃ ３−７ シクロアルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ２ が、シクロペンチルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ２ が、ハロアルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ２ が、−ＣＨ ２ Ｃｌ、−ＣＨ ２ Ｂｒ、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃｌ、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｂｒ、−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ ３ および−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ ３ からなる群より選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ２ が、必要に応じて置換されるアミノアルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ２ が、−ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＣＨ（ＮＨ ２ ）ＣＨ ３ および−ＣＨ（Ｂｏｃ−ＮＨ）ＣＨ ３ からなる群より選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ２ が、Ｃ ６−１０ アリールである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ２ が、フェニルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ２ が、Ｃ ５−１０ ヘテロアリールである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ２ が、フラニルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ３ が、−ＯＨである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ３ が、水素である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ４ が、Ｃ ３−６ シクロアルキルである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ４ が、シクロヘキシルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ４ が、Ｃ ３−６ ヘテロシクリルである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ４ が、１，４−ジオキサン−２−オン−３−イルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ４ が、Ｃ ６−１０ アリールである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ４ が、フェニルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ４ が、フェノール−２−イルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ４ が、Ｃ ５−１０ ヘテロアリールである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ４ が、
Figure 2015500795
である、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ ５ が、水素である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ ５ が、−ＯＨである、項目４０に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ ６ が、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ １−６ アルコキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択される、項目４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ ６ が、−ＯＨ、−ＯＣＨ ２ Ｐｈおよび−ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ からなる群より選択される、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ ６ が、−ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ ６ が、置換Ｃ １−６ アルキルである、項目４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
前記Ｃ １−６ アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ ８ Ｒ ９ 、Ｃ １−６ アルコキシおよびＣ ５−１０ ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ ８ およびＲ ９ は、各々独立して、水素またはＣ １−６ アルキルである、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
前記Ｃ １−６ アルキルが、−ＣＯＯＨまたはＣ ５−１０ ヘテロアリールで置換される、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ ６ が、Ｃ ６−１０ アリールである、項目４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ ６ が、フェニルである、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ ６ が、−ＮＨＲ ７ である、項目４０〜４２のいずれか１項の項目に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ ７ が、必要に応じて置換されるＣ １−６ アルキルである、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
前記Ｃ １−６ アルキルが、Ｃ １−６ アルコキシおよび−ＮＲ ８ Ｒ ９ からなる群より選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ ８ およびＲ ９ は、各々独立して、水素またはＣ １−６ アルキルである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ ３ およびＲ ４ が、一体となって、必要に応じて置換されるＣ ３−６ 複素環式環を形成する、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、項目１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
Figure 2015500795
。
（項目５６）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有する、項目１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
Figure 2015500795
。
（項目５７）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の構造を有する、項目１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
Figure 2015500795
。
（項目５８）
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の構造を有する、項目１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
Figure 2015500795
。
（項目５９）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩ）の構造を有する、項目１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
Figure 2015500795
。
（項目６０）
Ｒ ４ が：
Figure 2015500795
である、項目１〜３１、４０〜５３または５５〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ ４ が：
Figure 2015500795
である、項目１〜３１、４０〜５３または５５〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
式（Ｉ）の化合物が：
Figure 2015500795
Figure 2015500795
Figure 2015500795
からなる群より選択される構造を有する、項目１〜６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６３）
式（Ｉ）の化合物が：
Figure 2015500795
Figure 2015500795
からなる群より選択される構造を有する、項目１〜６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６４）
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって：
Figure 2015500795
Figure 2015500795
ここで：
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
各Ｒ １ は、独立して、ハロ、シアノおよびアジドからなる群より選択され；
Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ は、各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ ２ は、必要に応じて置換される（Ｃ １−６ アルコキシ）Ｃ １−６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ ６−１０ アリール、必要に応じて置換されるＣ ５−１０ ヘテロアリール；必要に応じて置換される（アリールオキシ）Ｃ １−６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ ３−７ ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ ３−７ シクロアルキル、必要に応じて置換されるハロアルキルおよび必要に応じて置換されるアミノアルキルからなる群より選択され；
Ｒ ３ は、水素または−ＯＨであり；
Ｒ ４ は、必要に応じて置換されるＣ ３−６ シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ ３−６ ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ ６−１０ アリール、必要に応じて置換されるＣ ５−１０ ヘテロアリール、
Figure 2015500795
からなる群より選択されるか；
またはＲ ３ およびＲ ４ は、一体となって、必要に応じて置換されるＣ ３−６ 複素環式環を形成し；
Ｒ ５ は、水素または−ＯＨであり；
Ｒ ６ は、−ＯＨ、−ＮＨＲ ７ 、必要に応じて置換されるＣ １−６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ １−６ アルコキシ、必要に応じて置換されるＣ ６−１０ アリール、必要に応じて置換されるＣ ５−１０ ヘテロアリール、必要に応じて置換されるアリールオキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ ７ は、水素または必要に応じて置換されるＣ １−６ アルキルであり；
ｔは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択されるが；
ただし、ｎが２であり、両方のＲ １ がクロロであり、Ｒ ２ がメトキシメチルであり、Ｒ ３ が−ＯＨであり、Ｒ ４ が
Figure 2015500795
であり、Ｒ ５ が−ＯＨである場合、Ｒ ６ は、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ３ ＯＣＨ ３ または−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ３ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ であり得ず；
ただし、ｎが２であり、両方のＲ １ がクロロであり、Ｒ ２ がメトキシメチルであり、Ｒ ３ が−ＯＨであり、Ｒ ４ が
Figure 2015500795
であり、Ｒ ５ が−ＯＨであり、Ｒ ６ がメトキシである場合、該化合物は、
Figure 2015500795
であり得ない、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６５）
前記化合物が、式（Ｉａ）の構造を有する、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
前記化合物が、式（Ｉｂ）の構造を有する、項目６４に記載の化合物。
（項目６７）
前記化合物が、式（Ｉｃ）の構造を有する、項目６４に記載の化合物。
（項目６８）
前記化合物が、式（Ｉｄ）の構造を有する、項目６４に記載の化合物。
（項目６９）
ｎが、２であり；
両方のＲ １ が、クロロであり；
Ｒ ２ が、メトキシメチルであり；
Ｒ ３ が、−ＯＨであり；
Ｒ ４ が、
Figure 2015500795
であり；
Ｒ ５ が、−ＯＨであり；
Ｒ ６ が、−ＯＨ、−ＮＨＲ ７ またはメトキシである場合；
Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ の少なくとも１つは、−Ｎ−である、
項目６４または６７に記載の化合物。
（項目７０）
ｎが、２であり；
両方のＲ １ が、クロロであり；
Ｒ ２ が、メトキシメチルまたはフェニルであり；
Ｒ ３ が、水素であり；
Ｒ ４ が、
Figure 2015500795
であり；
Ｒ ５ が、水素であり；
Ｒ ６ が、−ＯＨである場合；
Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ の少なくとも１つは、−Ｎ−である、
項目６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７１）
ｎが、２であり；
両方のＲ １ が、クロロであり；
Ｒ ２ が、メトキシメチルであり；
Ｒ ３ およびＲ ４ が、一体となって、必要に応じて置換される複素環式環を形成する場合；Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ の少なくとも１つは、−Ｎ−である、
項目６４、６５または６７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７２）
ｎが、１、２、３、４および５からなる群より選択される、項目６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７３）
ｎが、１または２である、項目７２に記載の化合物。
（項目７４）
ｎが、２である、項目７２に記載の化合物。
（項目７５）
各Ｒ １ が、ハロである、項目６４〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７６）
各Ｒ １ が、クロロ、フルオロまたはブロモである、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
各Ｒ １ が、クロロである、項目７５に記載の化合物。
（項目７８）
Ｚ １ およびＺ ２ が各々、−ＣＨ−である、項目６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７９）
Ｚ ３ およびＺ ４ が各々、−ＣＨ−である、項目６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８０）
Ｚ ３ およびＺ ４ が各々、−Ｎ−である、項目６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８１）
Ｚ ３ が、−ＣＨ−であり、Ｚ ４ が、−Ｎ−である、項目６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８２）
Ｚ ３ が、−Ｎ−であり、Ｚ ４ が、−ＣＨ−である、項目６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８３）
Ｒ ２ が、（Ｃ １−６ アルコキシ）Ｃ １−６ アルキルである、項目６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ ２ が、メトキシメチルまたはエトキシメチルである、項目８３に記載の化合物。
（項目８５）
Ｒ ２ が、Ｃ ６−１０ アリールである、項目６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８６）
Ｒ ２ が、フェニルである、項目８５に記載の化合物。
（項目８７）
Ｒ ２ が、Ｃ ５−１０ ヘテロアリールである、項目６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８８）
Ｒ ２ が、フラニルである、項目８２に記載の化合物。
（項目８９）
Ｒ ２ が、（アリールオキシ）Ｃ １−６ アルキルである、項目６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９０）
Ｒ ２ が、フェノキシメチルである、項目８９に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ ２ が、Ｃ ３−７ ヘテロシクリルである、項目６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９２）
Ｒ ２ が、必要に応じて置換されるテトラヒドロフラニルまたは必要に応じて置換されるピロリジニルから選択される、項目９１に記載の化合物。
（項目９３）
ピロリジニルにおける窒素原子が、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基で保護されている、項目９２に記載の化合物。
（項目９４）
Ｒ ２ が、Ｃ ３−７ シクロアルキルである、項目６４〜８２のいずれか１項の項目に記載の化合物。
（項目９５）
Ｒ ２ が、シクロペンチルである、項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
Ｒ ２ が、ハロアルキルである、項目６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９７）
Ｒ ２ が、−ＣＨ ２ Ｃｌ、−ＣＨ ２ Ｂｒ、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃｌ、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｂｒ、−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ ３ および−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ ３ からなる群より選択される、項目９６に記載の化合物。
（項目９８）
Ｒ ２ が、必要に応じて置換されるアミノアルキルである、項目６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９９）
Ｒ ２ が、−ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＣＨ（ＮＨ ２ ）ＣＨ ３ および−ＣＨ（Ｂｏｃ−ＮＨ）ＣＨ ３ からなる群より選択される、項目９８に記載の化合物。
（項目１００）
Ｒ ３ が、水素である、項目６４〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｒ ３ が、−ＯＨである、項目６４〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｒ ４ が、Ｃ ３−６ シクロアルキルである、項目６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｒ ４ が、シクロヘキシルである、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｒ ４ が、Ｃ ３−６ ヘテロシクリルである、項目６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０５）
Ｒ ４ が、１，４，−ジオキサン−２−オン−３−イルである、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０６）
Ｒ ４ が、Ｃ ６−１０ アリールである、項目６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ ４ が、フェニルである、項目１０６に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｒ ４ が、フェノール−２−イルである、項目１０６に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｒ ４ が、Ｃ ５−１０ ヘテロアリールである、項目６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１０）
Ｒ ４ が、
Figure 2015500795
である、項目６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１１）
Ｒ ５ が、水素である、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１２）
Ｒ ５ が、−ＯＨである、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１３）
Ｒ ６ が、−ＯＨ、−ＮＨＲ ７ 、必要に応じて置換されるＣ １−６ アルコキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択される、項目１１０〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１４）
Ｒ ６ が、−ＯＨ、−ＯＣＨ ２ Ｐｈまたは−ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ から選択される、項目１１３に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｒ ６ が、−ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ である、項目１１４に記載の化合物。
（項目１１６）
Ｒ ６ が、−ＯＨである、項目１１４に記載の化合物。
（項目１１７）
Ｒ ６ が、置換Ｃ １−６ アルキルである、項目１１０〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１８）
前記Ｃ １−６ アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ ８ Ｒ ９ 、Ｃ １−６ アルコキシおよびＣ ５−１０ ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ ８ およびＲ ９ は、各々独立して、水素またはＣ １−６ アルキルである、項目１１７に記載の化合物。
（項目１１９）
前記Ｃ １−６ アルキルが、−ＣＯＯＨまたはＣ ５−１０ ヘテロアリールで置換される、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｒ ６ が、Ｃ ６−１０ アリールである、項目１１０〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２１）
Ｒ ６ が、フェニルである、項目１２０に記載の化合物。
（項目１２２）
Ｒ ６ が、−ＮＨＲ ７ である、項目１１０〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２３）
Ｒ ７ が、必要に応じて置換されるＣ １−６ アルキルである、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２４）
前記Ｃ １−６ アルキルが、Ｃ １−６ アルコキシおよび−ＮＲ ８ Ｒ ９ からなる群より選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ ８ およびＲ ９ は、各々独立して、水素またはＣ １−６ アルキルである、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２５）
Ｒ ３ およびＲ ４ が、一体となって、必要に応じて置換されるＣ ３−６ 複素環式環を形成する、項目６４〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２６）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞５０％の量で示されている立体化学に富化されている、項目５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
（項目１２７）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞６０％の量で示されている立体化学に富化されている、項目５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
（項目１２８）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞７０％の量で示されている立体化学に富化されている、項目５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
（項目１２９）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞８０％の量で示されている立体化学に富化されている、項目５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
（項目１３０）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９０％の量で示されている立体化学に富化されている、項目５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
（項目１３１）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９５％の量で示されている立体化学に富化されている、項目５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
（項目１３２）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９８％の量で示されている立体化学に富化されている、項目５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
（項目１３３）
ｎが、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
各Ｒ １ が、独立して、ハロ、シアノおよびアジドからなる群より選択され；
Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ が、各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ ２ が、必要に応じて置換される（Ｃ １−６ アルコキシ）Ｃ １−６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ ６−１０ アリールおよび必要に応じて置換されるＣ ５−１０ ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ ３ が、水素または−ＯＨであり；
Ｒ ４ が、必要に応じて置換されるＣ ３−６ シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ ３−６ ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ ６−１０ アリール、必要に応じて置換されるＣ ５−１０ ヘテロアリールおよび
Figure 2015500795
からなる群より選択され；
Ｒ ５ が、水素または−ＯＨであり；
Ｒ ６ が、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ １−６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ ２−６ アルコキシル、必要に応じて置換されるＣ ６−１０ アリール、必要に応じて置換されるＣ ５−１０ ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ ７ が、水素または必要に応じて置換されるＣ １−６ アルキルであるが；
ただし、Ｒ ４ が、
Figure 2015500795
である場合、Ｒ ３ およびＲ ５ は、同じではない、
項目１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３４）
治療有効量の項目１〜５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
（項目１３５）
前記化合物が、２つ以上のジアステレオマーの混合物である、項目１３４に記載の薬学的組成物。
（項目１３６）
前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞５０％富化
されている、項目１３５に記載の薬学的組成物。
（項目１３７）
前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞６０％富化されている、項目１３５に記載の薬学的組成物。
（項目１３８）
前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞７０％富化されている、項目１３５に記載の薬学的組成物。
（項目１３９）
前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞８０％富化されている、項目１３５に記載の薬学的組成物。
（項目１４０）
前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞９０％富化されている、項目１３５に記載の薬学的組成物。
（項目１４１）
前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞９５％富化されている、項目１３５に記載の薬学的組成物。
（項目１４２）
前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞９８％富化されている、項目１３５に記載の薬学的組成物。
（項目１４３）
治療有効量の項目５６〜６１または６４〜１２５のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物であって、ここで、該化合物は、他の立体異性体不純物の量と比べて＞５０％の量で示されている立体化学に富化されている、薬学的組成物。
（項目１４４）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞６０％の量で示されている立体化学に富化されている、項目１４３に記載の組成物。
（項目１４５）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞７０％の量で示されている立体化学に富化されている、項目１４３に記載の組成物。
（項目１４６）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞８０％の量で示されている立体化学に富化されている、項目１４３に記載の組成物。
（項目１４７）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９０％の量で示されている立体化学に富化されている、項目１４３に記載の組成物。
（項目１４８）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９５％の量で示されている立体化学に富化されている、項目１４３に記載の組成物。
（項目１４９）
前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９８％の量で示されている立体化学に富化されている、項目１４３に記載の組成物。
（項目１５０）
被験体におけるユビキチン−プロテアソーム系を阻害するための方法であって、該方法は、項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、該被験体におけるユビキチン−プロテアソーム系を阻害するのに十分な治療有効量で該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目１５１）
被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するための方法であって、該方法は、項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４
〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、該被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するのに十分な治療有効量で該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目１５２）
前記Ｃｄｃ３４が、ｈＣｄｃ３４である、項目１５１に記載の方法。
（項目１５３）
被験体における細胞増殖を阻害するための方法であって、該方法は、項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、前記被験体における細胞増殖を阻害するのに十分な治療有効量で該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目１５４）
腫瘍性疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症からなる群より選択される症状を回復させるための方法であって、該方法は、該症状に苦しんでいる被験体に、治療有効量の項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目１５５）
前記腫瘍性疾患が、癌である、項目１５４に記載の方法。
（項目１５６）
前記癌が、黒色腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、神経膠腫、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡを有する癌、肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、項目１５５に記載の方法。
（項目１５７）
前記被験体が、ヒト被験体である、項目１５０〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５８）
治療的化合物候補を同定するための方法であって、該方法は、ＳＣＦ Ｓｋｐ２ Ｅ３複合体によるｐ２７ Ｋｉｐ１ のユビキチン化の程度に対する項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を測定する工程を含み、ここで、該化合物が、該ユビキチン化の程度を有意に低下させる場合、該化合物は、治療的化合物候補として同定される、方法。
（項目１５９）
治療的化合物候補の効果を測定するための方法であって、該方法は、ユビキチン鎖の開始またはユビキチン鎖の長さの程度に対する項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を測定する工程を含み、ここで、該化合物が、該ユビキチン鎖の開始またはユビキチン鎖の長さの程度を有意に低下させる場合、該化合物は、治療的化合物候補として同定される、方法。
（項目１６０）
治療的化合物候補の効果を測定するための方法であって、該方法は、細胞増殖の程度に対する項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を測定する工程を含み、ここで、該化合物が、該細胞増殖の程度を有意に低下させる場合、該化合物は、治療的化合物候補として同定される、方法。
（項目１６１）
ユビキチン−プロテアソーム系を阻害するための医薬の調製における、有効量の項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１６２）
被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するための医薬の調製における、有効量の項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１６３）
細胞増殖を阻害するための医薬の調製における、有効量の項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１６４）
腫瘍性疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症からなる群より選択される症状を回復させるための医薬の調製における、有効量の項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１６５）
前記腫瘍性疾患が、癌である、項目１６４に記載の使用。
（項目１６６）
前記癌が、黒色腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、神経膠腫、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡを有する癌、肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、項目１６５に記載の使用。
（項目１６７）
ユビキチン−プロテアソーム系を阻害する際に使用するための、項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１６８）
被験体におけるＣｄｃ３４を阻害する際に使用するための、項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１６９）
細胞増殖を阻害する際に使用するための、項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１７０）
腫瘍性疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症からなる群より選択される症状を回復させる際に使用するための、項目１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１７１）
前記腫瘍性疾患が、癌である、項目１７０に記載の使用のための化合物。
（項目１７２）
癌が、黒色腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、神経膠腫、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡを有する癌、肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、項目１７１に記載の使用のための化合物。

Claims (172)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって：
    Figure 2015500795
     ここで：
    ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノおよびアジドからなる群より選択され；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
    Ｒ２は、必要に応じて置換される（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、必要に応じて置換される（アリールオキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ３−７ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ３−７シクロアルキル、必要に応じて置換されるハロアルキルおよび必要に応じて置換されるアミノアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、水素または−ＯＨであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されるＣ３−６シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ３−６ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、
    Figure 2015500795
     からなる群より選択されるか；
    またはＲ３およびＲ４は、一体となって、必要に応じて置換されるＣ３−６複素環式環を形成し；
    Ｒ５は、水素または−ＯＨであり；
    Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨＲ７、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシ、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されるアリールオキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択され；
    Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルであり；
    ｔは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択されるが；
    ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨまたは
    Figure 2015500795
     であり、Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６が−ＯＨ、−ＮＨＲ７またはメトキシである場合；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；
    ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルまたはフェニルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
    Figure 2015500795
     であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が−ＯＨである場合；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；
    ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって必要に応じて置換される複素環式環を形成する場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；
    ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が
    Figure 2015500795
     であり、Ｒ５が−ＯＨである場合、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３または−ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２であり得ず；
    ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が
    Figure 2015500795
     であり、Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がメトキシである場合、該化合物は、
    Figure 2015500795
     であり得ない、
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. ｎが、１、２、３、４および５からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが、１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ｎが、２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 各Ｒ１が、ハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 各Ｒ１が、クロロ、フルオロまたはブロモである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 各Ｒ１が、クロロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｚ１およびＺ２が各々、−ＣＨ−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｚ３およびＺ４が各々、−ＣＨ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｚ３およびＺ４が各々、−Ｎ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｚ３が、−ＣＨ−であり、Ｚ４が、−Ｎ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｚ３が、−Ｎ−であり、Ｚ４が、−ＣＨ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、メトキシメチルまたはエトキシメチルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、（アリールオキシ）Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、フェノキシメチルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、Ｃ３−７ヘテロシクリルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、必要に応じて置換されるテトラヒドロフラニルまたは必要に応じて置換されるピロリジニルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
  19. ピロリジニルにおける窒素原子が、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基で保護されている、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、Ｃ３−７シクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、シクロペンチルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ２が、ハロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ３および−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ２が、必要に応じて置換されるアミノアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３および−ＣＨ（Ｂｏｃ−ＮＨ）ＣＨ３からなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、Ｃ６−１０アリールである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、フェニルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、Ｃ５−１０ヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、フラニルである、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ３が、−ＯＨである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ３が、水素である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ４が、Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ４が、シクロヘキシルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ４が、Ｃ３−６ヘテロシクリルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ４が、１，４−ジオキサン−２−オン−３−イルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ４が、Ｃ６−１０アリールである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ４が、フェニルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ４が、フェノール−２−イルである、請求項３６に記載の化合物。
  39. Ｒ４が、Ｃ５−１０ヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ４が、
    Figure 2015500795
     である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ５が、水素である、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ５が、−ＯＨである、請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ６が、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択される、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ６が、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈおよび−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ６が、−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ６が、置換Ｃ１−６アルキルである、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 前記Ｃ１−６アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ５−１０ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
  48. 前記Ｃ１−６アルキルが、−ＣＯＯＨまたはＣ５−１０ヘテロアリールで置換される、請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｒ６が、Ｃ６−１０アリールである、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ６が、フェニルである、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｒ６が、−ＮＨＲ７である、請求項４０〜４２のいずれか１項の請求項に記載の化合物。
  52. Ｒ７が、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
  53. 前記Ｃ１−６アルキルが、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｒ３およびＲ４が、一体となって、必要に応じて置換されるＣ３−６複素環式環を形成する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  55. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
    Figure 2015500795
     。
  56. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
    Figure 2015500795
     。
  57. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の構造を有する、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
    Figure 2015500795
     。
  58. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の構造を有する、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
    Figure 2015500795
     。
  59. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩ）の構造を有する、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：
    Figure 2015500795
     。
  60. Ｒ４が：
    Figure 2015500795
     である、請求項１〜３１、４０〜５３または５５〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
  61. Ｒ４が：
    Figure 2015500795
     である、請求項１〜３１、４０〜５３または５５〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
  62. 式（Ｉ）の化合物が：
    Figure 2015500795
    Figure 2015500795
    Figure 2015500795
     からなる群より選択される構造を有する、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  63. 式（Ｉ）の化合物が：
    Figure 2015500795
    Figure 2015500795
     からなる群より選択される構造を有する、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  64. 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって：
    Figure 2015500795
    Figure 2015500795
     ここで：
    ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノおよびアジドからなる群より選択され；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
    Ｒ２は、必要に応じて置換される（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール；必要に応じて置換される（アリールオキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ３−７ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ３−７シクロアルキル、必要に応じて置換されるハロアルキルおよび必要に応じて置換されるアミノアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、水素または−ＯＨであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されるＣ３−６シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ３−６ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、
    Figure 2015500795
     からなる群より選択されるか；
    またはＲ３およびＲ４は、一体となって、必要に応じて置換されるＣ３−６複素環式環を形成し；
    Ｒ５は、水素または−ＯＨであり；
    Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨＲ７、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシ、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されるアリールオキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択され；
    Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルであり；
    ｔは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択されるが；
    ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が
    Figure 2015500795
     であり、Ｒ５が−ＯＨである場合、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３または−ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２であり得ず；
    ただし、ｎが２であり、両方のＲ１がクロロであり、Ｒ２がメトキシメチルであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が
    Figure 2015500795
     であり、Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がメトキシである場合、該化合物は、
    Figure 2015500795
     であり得ない、
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  65. 前記化合物が、式（Ｉａ）の構造を有する、請求項６４に記載の化合物。
  66. 前記化合物が、式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項６４に記載の化合物。
  67. 前記化合物が、式（Ｉｃ）の構造を有する、請求項６４に記載の化合物。
  68. 前記化合物が、式（Ｉｄ）の構造を有する、請求項６４に記載の化合物。
  69. ｎが、２であり；
    両方のＲ１が、クロロであり；
    Ｒ２が、メトキシメチルであり；
    Ｒ３が、−ＯＨであり；
    Ｒ４が、
    Figure 2015500795
     であり；
    Ｒ５が、−ＯＨであり；
    Ｒ６が、−ＯＨ、−ＮＨＲ７またはメトキシである場合；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−である、
    請求項６４または６７に記載の化合物。
  70. ｎが、２であり；
    両方のＲ１が、クロロであり；
    Ｒ２が、メトキシメチルまたはフェニルであり；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｒ４が、
    Figure 2015500795
     であり；
    Ｒ５が、水素であり；
    Ｒ６が、−ＯＨである場合；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−である、
    請求項６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
  71. ｎが、２であり；
    両方のＲ１が、クロロであり；
    Ｒ２が、メトキシメチルであり；
    Ｒ３およびＲ４が、一体となって、必要に応じて置換される複素環式環を形成する場合；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは、−Ｎ−である、
    請求項６４、６５または６７のいずれか１項に記載の化合物。
  72. ｎが、１、２、３、４および５からなる群より選択される、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
  73. ｎが、１または２である、請求項７２に記載の化合物。
  74. ｎが、２である、請求項７２に記載の化合物。
  75. 各Ｒ１が、ハロである、請求項６４〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
  76. 各Ｒ１が、クロロ、フルオロまたはブロモである、請求項７５に記載の化合物。
  77. 各Ｒ１が、クロロである、請求項７５に記載の化合物。
  78. Ｚ１およびＺ２が各々、−ＣＨ−である、請求項６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
  79. Ｚ３およびＺ４が各々、−ＣＨ−である、請求項６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
  80. Ｚ３およびＺ４が各々、−Ｎ−である、請求項６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
  81. Ｚ３が、−ＣＨ−であり、Ｚ４が、−Ｎ−である、請求項６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
  82. Ｚ３が、−Ｎ−であり、Ｚ４が、−ＣＨ−である、請求項６４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
  83. Ｒ２が、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルである、請求項６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
  84. Ｒ２が、メトキシメチルまたはエトキシメチルである、請求項８３に記載の化合物。
  85. Ｒ２が、Ｃ６−１０アリールである、請求項６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
  86. Ｒ２が、フェニルである、請求項８５に記載の化合物。
  87. Ｒ２が、Ｃ５−１０ヘテロアリールである、請求項６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
  88. Ｒ２が、フラニルである、請求項８２に記載の化合物。
  89. Ｒ２が、（アリールオキシ）Ｃ１−６アルキルである、請求項６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
  90. Ｒ２が、フェノキシメチルである、請求項８９に記載の化合物。
  91. Ｒ２が、Ｃ３−７ヘテロシクリルである、請求項６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
  92. Ｒ２が、必要に応じて置換されるテトラヒドロフラニルまたは必要に応じて置換されるピロリジニルから選択される、請求項９１に記載の化合物。
  93. ピロリジニルにおける窒素原子が、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基で保護されている、請求項９２に記載の化合物。
  94. Ｒ２が、Ｃ３−７シクロアルキルである、請求項６４〜８２のいずれか１項の請求項に記載の化合物。
  95. Ｒ２が、シクロペンチルである、請求項９４に記載の化合物。
  96. Ｒ２が、ハロアルキルである、請求項６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
  97. Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ３および−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３からなる群より選択される、請求項９６に記載の化合物。
  98. Ｒ２が、必要に応じて置換されるアミノアルキルである、請求項６４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
  99. Ｒ２が、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３および−ＣＨ（Ｂｏｃ−ＮＨ）ＣＨ３からなる群より選択される、請求項９８に記載の化合物。
  100. Ｒ３が、水素である、請求項６４〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
  101. Ｒ３が、−ＯＨである、請求項６４〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
  102. Ｒ４が、Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
  103. Ｒ４が、シクロヘキシルである、請求項１０２に記載の化合物。
  104. Ｒ４が、Ｃ３−６ヘテロシクリルである、請求項６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
  105. Ｒ４が、１，４，−ジオキサン−２−オン−３−イルである、請求項１０４に記載の化合物。
  106. Ｒ４が、Ｃ６−１０アリールである、請求項６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
  107. Ｒ４が、フェニルである、請求項１０６に記載の化合物。
  108. Ｒ４が、フェノール−２−イルである、請求項１０６に記載の化合物。
  109. Ｒ４が、Ｃ５−１０ヘテロアリールである、請求項６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
  110. Ｒ４が、
    Figure 2015500795
     である、請求項６４〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
  111. Ｒ５が、水素である、請求項１１０に記載の化合物。
  112. Ｒ５が、−ＯＨである、請求項１１０に記載の化合物。
  113. Ｒ６が、−ＯＨ、−ＮＨＲ７、必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシおよび必要に応じて置換されるアリールアルコキシからなる群より選択される、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
  114. Ｒ６が、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈまたは−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１１３に記載の化合物。
  115. Ｒ６が、−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１１４に記載の化合物。
  116. Ｒ６が、−ＯＨである、請求項１１４に記載の化合物。
  117. Ｒ６が、置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
  118. 前記Ｃ１−６アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ５−１０ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１１７に記載の化合物。
  119. 前記Ｃ１−６アルキルが、−ＣＯＯＨまたはＣ５−１０ヘテロアリールで置換される、請求項１１８に記載の化合物。
  120. Ｒ６が、Ｃ６−１０アリールである、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
  121. Ｒ６が、フェニルである、請求項１２０に記載の化合物。
  122. Ｒ６が、−ＮＨＲ７である、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
  123. Ｒ７が、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１２２に記載の化合物。
  124. 前記Ｃ１−６アルキルが、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１２３に記載の化合物。
  125. Ｒ３およびＲ４が、一体となって、必要に応じて置換されるＣ３−６複素環式環を形成する、請求項６４〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
  126. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞５０％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
  127. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞６０％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
  128. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞７０％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
  129. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞８０％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
  130. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９０％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
  131. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９５％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
  132. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９８％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項５６〜６１または６４〜１２５に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物。
  133. ｎが、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
    各Ｒ１が、独立して、ハロ、シアノおよびアジドからなる群より選択され；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
    Ｒ２が、必要に応じて置換される（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリールおよび必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ３が、水素または−ＯＨであり；
    Ｒ４が、必要に応じて置換されるＣ３−６シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ３−６ヘテロシクリル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールおよび
    Figure 2015500795
     からなる群より選択され；
    Ｒ５が、水素または−ＯＨであり；
    Ｒ６が、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ２−６アルコキシル、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、必要に応じて置換されるＣ５−１０ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ７が、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルであるが；
    ただし、Ｒ４が、
    Figure 2015500795
     である場合、Ｒ３およびＲ５は、同じではない、
    請求項１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
  134. 治療有効量の請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
  135. 前記化合物が、２つ以上のジアステレオマーの混合物である、請求項１３４に記載の薬学的組成物。
  136. 前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞５０％富化されている、請求項１３５に記載の薬学的組成物。
  137. 前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞６０％富化されている、請求項１３５に記載の薬学的組成物。
  138. 前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞７０％富化されている、請求項１３５に記載の薬学的組成物。
  139. 前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞８０％富化されている、請求項１３５に記載の薬学的組成物。
  140. 前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞９０％富化されている、請求項１３５に記載の薬学的組成物。
  141. 前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞９５％富化されている、請求項１３５に記載の薬学的組成物。
  142. 前記化合物が、他のジアステレオマーと比べて、１つのジアステレオマーに＞９８％富化されている、請求項１３５に記載の薬学的組成物。
  143. 治療有効量の請求項５６〜６１または６４〜１２５のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物であって、ここで、該化合物は、他の立体異性体不純物の量と比べて＞５０％の量で示されている立体化学に富化されている、薬学的組成物。
  144. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞６０％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項１４３に記載の組成物。
  145. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞７０％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項１４３に記載の組成物。
  146. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞８０％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項１４３に記載の組成物。
  147. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９０％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項１４３に記載の組成物。
  148. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９５％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項１４３に記載の組成物。
  149. 前記化合物が、他の立体異性体不純物の量と比べて＞９８％の量で示されている立体化学に富化されている、請求項１４３に記載の組成物。
  150. 被験体におけるユビキチン−プロテアソーム系を阻害するための方法であって、該方法は、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、該被験体におけるユビキチン−プロテアソーム系を阻害するのに十分な治療有効量で該被験体に投与する工程を含む、方法。
  151. 被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するための方法であって、該方法は、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、該被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するのに十分な治療有効量で該被験体に投与する工程を含む、方法。
  152. 前記Ｃｄｃ３４が、ｈＣｄｃ３４である、請求項１５１に記載の方法。
  153. 被験体における細胞増殖を阻害するための方法であって、該方法は、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、前記被験体における細胞増殖を阻害するのに十分な治療有効量で該被験体に投与する工程を含む、方法。
  154. 腫瘍性疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症からなる群より選択される症状を回復させるための方法であって、該方法は、該症状に苦しんでいる被験体に、治療有効量の請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
  155. 前記腫瘍性疾患が、癌である、請求項１５４に記載の方法。
  156. 前記癌が、黒色腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、神経膠腫、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡを有する癌、肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、請求項１５５に記載の方法。
  157. 前記被験体が、ヒト被験体である、請求項１５０〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
  158. 治療的化合物候補を同定するための方法であって、該方法は、ＳＣＦＳｋｐ２Ｅ３複合体によるｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化の程度に対する請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を測定する工程を含み、ここで、該化合物が、該ユビキチン化の程度を有意に低下させる場合、該化合物は、治療的化合物候補として同定される、方法。
  159. 治療的化合物候補の効果を測定するための方法であって、該方法は、ユビキチン鎖の開始またはユビキチン鎖の長さの程度に対する請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を測定する工程を含み、ここで、該化合物が、該ユビキチン鎖の開始またはユビキチン鎖の長さの程度を有意に低下させる場合、該化合物は、治療的化合物候補として同定される、方法。
  160. 治療的化合物候補の効果を測定するための方法であって、該方法は、細胞増殖の程度に対する請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を測定する工程を含み、ここで、該化合物が、該細胞増殖の程度を有意に低下させる場合、該化合物は、治療的化合物候補として同定される、方法。
  161. ユビキチン−プロテアソーム系を阻害するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
  162. 被験体におけるＣｄｃ３４を阻害するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
  163. 細胞増殖を阻害するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
  164. 腫瘍性疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症からなる群より選択される症状を回復させるための医薬の調製における、有効量の請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
  165. 前記腫瘍性疾患が、癌である、請求項１６４に記載の使用。
  166. 前記癌が、黒色腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、神経膠腫、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡを有する癌、肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、請求項１６５に記載の使用。
  167. ユビキチン−プロテアソーム系を阻害する際に使用するための、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  168. 被験体におけるＣｄｃ３４を阻害する際に使用するための、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  169. 細胞増殖を阻害する際に使用するための、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  170. 腫瘍性疾患、神経疾患、免疫疾患および感染症からなる群より選択される症状を回復させる際に使用するための、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１３４〜１４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  171. 前記腫瘍性疾患が、癌である、請求項１７０に記載の使用のための化合物。
  172. 癌が、黒色腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、神経膠腫、低レベルのｌｅｔ−７マイクロＲＮＡを有する癌、肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、請求項１７１に記載の使用のための化合物。
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