MX2014004503A - Biaril alquil amidas sustituidas. - Google Patents

Biaril alquil amidas sustituidas.

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David I Stirling
Kyle W H Chan
Frank Mercurio
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Abstract

Se describen en la presente compuestos de biaril alquil amida sustituido, métodos para sintetizar los compuestos de biaril alquil amida sustituido y métodos para tratar enfermedades y/o condiciones con compuestos de biaril alquil amida sustituido.

Description

BIARIL ALQUIL AMIDAS SUSTITUIDAS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de E.U. No. 61/548,076 presentada el 17 de octubre de 2011, la cual se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad.
CAMPO La presente solicitud se refiere a las áreas de química, bioquímica y medicina. Más particularmente se describen en la presente los compuestos de biaril alquil amida sustituido, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos de biaril alquil amida sustituido y métodos para sintetizar los mismos. También se describen en la presente los métodos de tratamiento de enfermedades y/o condiciones con compuestos de biaril alquil amida sustituido.
ANTECEDENTES El sistema de ubiquitina-proteasoma (UPS) juega un papel importante en muchos procesos celulares . El UPS afecta la estabilidad, las interacciones, y la localización de muchas proteínas biológicas . El UPS puede alterarse en muchas enfermedades, tales como enfermedades neoplásicas, enfermedades relacionadas con la edad, enfermedades neurológicas , enfermedades inmunológicas y enfermedades infecciosas. De acuerdo con lo anterior, existe la necesidad de desarrollar compuestos y composiciones que modulen de manera efectiva el UPS.
SUMARIO Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) · Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunas modalidades descritas en la presente, se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (IV) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunas modalidades descritas en la presente, se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (V) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunas modalidades descritas en la presente , se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) que tiene la estructura de la Fórmula (II) , (III) , (IV) , (V) , y/o (VI) .
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) o (Id) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) o (Id).
Algunas modalidades descritas en la presente se refiere a métodos para inhibir el sistema de ubiquitina-proteasoma en un sujeto, que puede incluir administrar a un sujeto un compuesto de la Fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id), (II), (III), (IV), (V), y/o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (II), (III), (IV), (V), y/o (VI) en una cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para inhibir el sistema de ubiquitina-proteasoma en el sujeto. En algunas modalidades, el sujeto puede ser un humano.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a métodos para inhibir Cdc34 en un sujeto, que puede incluir administrar a un sujeto un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (II), (III), (IV), (V), y/o (VI) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id), (II), (III), (IV), (V) , y/o (VI) en una cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para inhibir el Cdc34 en el sujeto. En algunas modalidades, el sujeto puede ser un humano. En algunas modalidades, el Cdc34 puede ser hCdc34.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a métodos para inhibir la proliferación celular en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id), (II), (III), (IV), (V) , y/o (VI) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (II) , (III) , (IV) , (V) , y/o (VI) en una cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para inhibir la proliferación celular en dicho sujeto. En algunas modalidades, el sujeto puede ser un humano .
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a métodos para mejorar una condición seleccionada de entre una enfermedad neoplásica, una enfermedad neurológica, una enfermedad inmunológica, y una enfermedad infecciosa, que puede incluir administrar a un sujeto que padece de la condición una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (II) , (III) , (IV) , (V) , y/o (VI) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) , (la) , (Ib) , (le) , (Id), (II), (III), (IV), (V), y/o (VI). En algunas modalidades, la enfermedad neoplásica puede ser cáncer. En algunas modalidades, el sujeto puede ser un humano.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a métodos para identificar un compuesto terapéutico candidato que puede incluir determinar la cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (II) , (III) , (IV) , (V) , y/o (VI) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el grado de ubiquitinación de p27Kipl por un complej o SCFskp2E3 , de tal manera que el compuesto se identifica como un compuesto terapéutico candidato si el compuesto significativamente reduce el grado de ubiquitinación.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a métodos para determinar el efecto de un compuesto terapéutico candidato que puede incluir determinar la cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , (la) , (Ib), (Ic), (Id), (II), (III), (IV), (V), y/o (VI); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el grado de iniciación de cadena de ubiquitina o la longitud de cadena de ubiquitina, de tal manera que el compuesto se identifica como un compuesto terapéutico candidato si el compuesto significativamente reduce dicho grado de iniciación de cadena de ubiquitina o longitud de cadena de ubiquitina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra el ensayo de proliferación que da como resultado la línea celular SK-MEL-28 (melanoma metastásico) . Los compuestos Bl a B14 se probaron a una concentración de 20 µ? y 10 µ? respectivamente.
La Figura 2A ilustra el ensayo de proliferación que da como resultado la línea celular MDA-MB-468 (cáncer de mama). Los compuestos B3 , B5, B7 , Bll y B12 se probaron a una concentración de 20 µ? y 10 µ? respectivamente.
La Figura 2B ilustra el ensayo de proliferación que da como resultado en donde se utilizó la línea celular Panc-1 (cáncer pancreático). Los compuestos B3 , B5, B7, Bll y B12 se probaron a una concentración de 20 µ? y 10 µ? respectivamente.
La Figura 3 ilustra el ensayo de informador NFkB inducido por T F-a que da como resultado la línea celular MDA-MB-468 -NFkB-Luc2p. Los compuestos Bl a B14 se probaron a una concentración de 20 µ? y 5 µ? respectivamente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Definiciones Según se utiliza en la presente, las abreviaturas de orgánicos comunes se definen como sigue: Ac Acetilo Ac20 Anhídrido Acético aq. Acuoso Bn Bencilo Bz Benzoilo BOC o Boc ter-Butoxicarbonilo Bu n-Butilo cat. Catalítico Cbz Carbobenciloxi CDI 1,1' -carbonildiimidazol °C Temperatura en Grados Centígrados DBU 1, 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCE 1 , 2 -Dicloroetano DCM Cloruro de Metileno DIEA Diisopropiletilamina (DHQ) 2PHAL Diéter de Hidroquinina 1, 4-ftalazinediilo DMA Dimetilacetamida DME Dimetoxietano DMF ?,?' -Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DPPA Azida de Difenilfosforilo ee% Exceso enantiomérico Et Etilo EtOAc o EA Acetato de Etilo g Gramo ( s ) h o hr Hora(s) HATU Hexafluorofosfato de 2- (líf-7-azabenzotriazol-l-il) 1, 1, 3 , 3-tetrametil uronio HOBT N-Hidroxibenzotriazol iPr Isopropilo LCMS Cromatografía líquida-Espectrometría de Masas LDA Diisopropilamida de litio LiHMDS Bis (trimetilsilil) amida de litio m o min Minuto (s) mCPBA Ácido meta-cloroperoxibenzoico MeOH Metaño1 MeCN Acetonitrilo mL Mililitro (s) MTBE Metil Terciario-Butil Éter NH40Ac Acetato de Amonio MO N-Metilmorfolina-N-Óxido PE Éter de petróleo PG Grupo protector Pd/C Paladio en carbono activado Pd(dppf)Cl2 Dicloruro de 1, 1' -Bis (difenilfosfino) ferroceno -paladio (II) F Fenilo ppt Precipitado PMBC Cloruro de 4 -Metoxibencilo RCM Metatésis de Cierre de Anillo rt Temperatura Ambiente sBuLi sec-Butilitio SFC Cromatografía de fluido súper crítico TBAF Fluoruro de Tetrabutilamonio TEA Trietilamina TCDI 1,1' -Tiocarbonil diimidazol TEMPO 2,2, 6, 6-Tetrametilpiperidin-l-il) oxilo Tert, t Terciario TFA Ácido trifluoroacético TFAA Anhídrido de Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de Capa Fina TMEDA Tetrametiletilendiamina TMSNCO Isocianato de trimetilsililo pL Microlitro (s) Al menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la materia. Todas las patentes, las solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones referidas en la presente, se incorporan para referencia en su totalidad al menos que se establezca de otra manera. En caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en la presente, aquellas en esta sección prevalecen al menos que se establezca de otra manera.
Los términos y las frases utilizadas en esta solicitud, y variaciones de los mismos, especialmente en las reivindicaciones anexas, al menos que se establezca explícitamente de otra manera, deberán interpretarse como tan ampliables como opuestos a los limitantes. Como ejemplos de lo precedente, el término "incluyendo" deberá leerse que se entiende "incluyendo, sin limitación", "incluyendo sin limitarse a" , o lo similar; el término "comprendiendo" según se utiliza en la presente es sinónimo con "incluyendo", "conteniendo" o "caracterizado por" , y es incluido o ampliable y no excluye elementos no citados, adicionales, o pasos del método; el término "tener" deberá interpretarse como "que tiene al menos"; el término "incluye" deberá interpretarse como "incluye pero no se limita a" ; el término "ejemplo" se utiliza para proporcionar los casos ejemplares del tema en discusión, no una lista exhaustiva o limitante de los mismos; y el uso de términos como "preferentemente", "preferido" , "deseado" o "deseable" , y las palabras de significado similar, no deberán interpretarse como que implican que ciertas características son críticas, esenciales, o incluso importantes para la estructura o función de la invención, sino más bien como meramente pretendidas para resaltar las características adicionales o alternativas que podrán o no podrán utilizarse en una modalidad en particular de la invención. Además, el término "comprendiendo" se interpretará de forma sinónima con las frases "teniendo al menos" o "incluyendo al menos" . Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el término "comprendiendo" significa que el proceso incluye al menos los pasos citados, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprendiendo" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes citadas (os) , sino también puede incluir los componentes o características adicionales. De igual forma, un grupo de asuntos vinculados con la conjunción "y" no deberán leerse como que requieren que todos y cada uno de esos asuntos estén presentes en el agrupamiento, sino que deberán leerse como "y/o" al menos que se establezca explícitamente de otra manera. De igual manera, un grupo de asuntos vinculados con la conjunción "o" no deberán leerse como que requieren exclusividad mutua entre ese grupo, sino que deberán leerse como "y/o" al menos que se establezca explícitamente de otra manera.
Con respecto al uso de los términos sustancialmente en plural y/o singular en la presente, aquellos que tienen experiencia en la materia pueden traducir del plural al singular y/o del singular al plural según sea adecuado al contexto y/o aplicación. Las diversas versiones en singular/plural podrán explícitamente describirse en la presente por el bien de claridad. El artículo indefinido "un" o "una" no excluyen una pluralidad. Un procesador único u otra unidad podrán cumplir las funciones de diversos asuntos citados en las reivindicaciones. El mero hecho de que ciertos puntos de vista se citen en las reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que una combinación de estos puntos de vista no pueda ser utilizada para ventaja. Cualquiera de los signos de referencia en las reivindicaciones no deberá interpretarse como limitantes del alcance .
Según se utiliza en la presente, cualquier grupo (s) "R" tal como, sin limitación, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 representan los sustituyentes que podrán unirse al átomo indicado. Un grupo R podrá ser sustituido o no sustituido. Si dos grupos "R" se describen como que se "toman juntos", los grupos R y los átomos a los que se unen pueden formar un cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo . Por ejemplo, sin limitación, si un grupo Rla y Rlb de un grupo NRlaRlb se indica que se "toman juntos", significa que se enlazan covalentemente a otro para formar un anillo: Cada vez que un grupo se describe como que es "opcionalmente sustituido" ese grupo podrá ser no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados . De igual manera, cuando un grupo se describe como que es "sustituido o no sustituido" si es sustituido, el (los) sustituyente (s) podrán seleccionarse de uno o más de los sustituyentes indicados. Si se indica no sustituido, se entiende que el grupo "sustituido" u "opcionalmente sustituido" indicado podrá ser sustituido con uno o más grupos individual e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil) alquilo, hidroxi, hidroxilo protegido, alcoxi, ariloxi, acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, un amino, un grupo amino monosustituido y un grupo amino di-sustituido, y derivados protegidos de los mismos .
Según se utiliza en la presente, "Ca a <¾" en el cual "a" y "b" son enteros, se refieren al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o el número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo o arilo, o el número total de heteroátomos y átomos de carbono en un grupo heteroalquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaliciclilo.
Es decir, el anillo alquilo, alquenilo, alquinilo del cicloalquilo, el anillo del cicloalquenilo, el anillo del cicloalquinilo, el anillo del arilo, el anillo del heteroarilo o el anillo del heteroaliciclilo pueden contener de "a" a "b" , incluso, átomos de carbono. De esta manera, por ejemplo, un grupo "alquilo Ci a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2- , CH3CH2CH (CH3 ) - y (CH3)3C-. Si no se designan "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo, el rango más amplio descrito en estas definiciones se asumirá.
Según se utiliza en la presente, "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada recta o ramificada que comprende un grupo de hidrocarburo completamente saturado (sin enlaces dobles o triples) . El grupo alquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (cada vez que aparezca en la presente, un rango numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada entero en el rango dado; por ejemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, a pesar de que la presente invención también cubre el caso del término "alquilo" en donde no se designa el rango numérico) . El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo pudiera también ser un alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos podrá designarse como "alquilo Ci-C4" o designaciones similares. Sólo a manera de ejemplo, "alquilo Ci-C4" indica que existen uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan de ninguna forma a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. El grupo alquilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada recta o ramificad uno o más enlaces dobles. Un grupo alquenilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada recta o ramificada uno o más enlaces triples. Un grupo alquinilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o multi-cíclico completamente saturado (sin enlaces dobles o triples) . Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos podrán unirse juntos en una forma fusionada. Los grupos cicloalquilo pueden contener 3 a 10 átomos en el (los) anillo (s) o 3 a 8 átomos en el (los) anillo (s) . Un grupo cicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan de ninguna forma a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Según se utiliza en la presente, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o multi- cíclico que contiene uno o más enlaces dobles en al menos un anillo; a pesar de que, si existe más de uno, los enlaces dobles no pueden formar un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado alrededor de todos los anillos (de otra forma el grupo sería "arilo" , según se define en la presente) . Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos podrán conectarse juntos en una forma fusionada. Un grupo cicloalquenilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "cicloalquinilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o multi- cíclico que contiene uno o más enlaces triples en al menos un anillo. Si existe más de un enlace triple, los enlaces triples no pueden formar un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado alrededor de todos los anillos. Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos podrán unirse juntos en una forma fusionada. Un grupo cicloalquinilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico carbocíclico (todo de carbono) (incluyendo sistemas de anillo fusionado en donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico) que tiene un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado alrededor de todos los anillos. El número de átomos de carbono en un grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-Ci4/ un grupo arilo C6-Ci0, o un grupo arilo C6. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico (un sistema de anillo con sistema de electrones pi totalmente deslocalizado) que contiene uno o más heteroátomos , es decir, un elemento diferente al carbono, incluyendo pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno y azufre. El número de átomos en el (los) anillo (s) de un grupo heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener 4 a 14 átomos de carbono en el (los) anillo (s) , 5 a 10 átomos en el (los) anillo (s) o 5 a 6 átomos en el (los) anillo (s) . Además, el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillo fusionado en donde dos anillos, tales como al menos un anillo arilo y al menos un anillo heteroarilo, o al menos dos anillos heteroarilo, comparten al menos un enlace químico. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, furazan, tiofeno, benzotiofene, ftalazina, pirróla, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1, 2,4-oxadiazol, tiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, bencimidazol , indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinnolina, y triazina. Un grupo heteroarilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, hasta 18 miembros; en donde los átomos de carbono junto con uno de 1 a 5 heteroátomos constituyen dicho sistema de anillo. Un heterociclo puede opcionalmente contener uno o más enlaces no saturados situados de tal manera que, sin embargo, un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado no ocurre alrededor de todos los anillos. El (los) heteroátomo (s) es un elemento diferente al carbono incluyendo, pero no limitándose a, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclo además puede contener una o más funcionalidades de carbonilo o tiocarbonilo, a fin de hacer que la definición incluya oxo-sistemas y tio-sistemas tales como lactams, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas y carbamatos cíclicos. Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos pueden unirse juntos en una forma fusionada. Adicionalmente, cualquiera de los nitrógenos en un heteroalicíclico puede ser cuaternizado . Los grupos heterociclilo o heteroalicíclico pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de tales grupos "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" incluyen pero no se limitan a 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1, 3-dioxolano, 1, 4-dioxolano, 1, 3-oxatiano, 1,4-oxatiin, 1 , 3 -oxatiolano, 1,3-ditiol, 1 , 3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1, 4-tiazina, 2H-1, 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoin, dihidrouracil , trioxano, hexahidro-1 , 3 , 5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, N-Óxido de piperidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, -piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropiran, 4H-piran, tetrahidrotiopiran, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina, y sus análogos fusionados por benzo (por ejemplo, bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina, 3,4-metilenodioxifenilo) .
Según se utiliza en la presente, "alcoxi" se refiere a la fórmula -0R en donde R es un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo o un cicloalquinilo se define como arriba. Una lista no limitante de alcoxis son metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi) , n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. Un alcoxi puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "acilo" se refiere a un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo conectado, como sustituyentes, por medio de un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo, y acrilo. Un acilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo hidroxi . Los grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 2,2-dihidroxietilo. Un hidroxialquilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno (por ejemplo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo y tri-haloalquilo) . Tales grupos incluyen pero no se limitan a, clorometilo. fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1-cloro-2-fluorometilo, 2-fluoroisobutilo . Un haloalquilo puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino opcionalmente sustituido conectado, como un sustituyente , por medio de un grupo alquileno inferior. Los ejemplos incluyen H2N-0- (CH2) n- o (Boc) -NH-(CH2)n-/ en donde n es un entero en el rango de 1 a 6.
Según se utiliza en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno (por ejemplo, mono-haloalcoxi , di-haloalcoxi and tri-haloalcoxi) . Tales grupos incluyen pero no se limitan a, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi y l-cloro-2-fluorometoxi , 2-fluoroisobutoxi . Un haloalcoxi puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "ariloxi" y "ariltio" se refiere a RO- y RS-, en el cual R es un arilo, tal como pero no limitado a fenilo. Tanto un ariloxi como ariltio puede ser sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente, "arilalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo arilo (por ejemplo, -OCH2Ph) .
El término "amino" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo -NH2.
Según se utiliza en la presente, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-C=N".
El término "azido" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo -N3.
El término "átomo de halógeno" o "halógeno" según se utiliza en la presente, significa cualquiera de los átomos radio-estables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, tales como, flúor, cloro, bromo y yodo.
En donde los números de los sustituyentes no se especifica (por ejemplo, haloalquilo) , puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo, "haloquilo" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes halógenos. Como otro ejemplo, "alcoxifenilo Ci-C3" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes grupos alcoxi que contienen uno, dos o tres átomos.
Según se utiliza en la presente, las abreviaturas para cualquiera de los grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos, al menos que se indique de otra forma, son de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas, o la Comisión sobre Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB (Véase, Biochem. 11:942-944 (1972), la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) .
El término "sal farmacéuticamente aceptable", especialmente cuando se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) , se refiere a cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto. Las sales ejemplares incluyen una sal de adición acida de un compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse al reaccionar un compuesto con los ácidos inorgánicos tales como ácido hidrohálico (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido hidrobrómico) , ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácidos alifáticos o aromático carboxílieos o sulfónicos, por ejemplo, ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico o naftalenosulfónico. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal amónica, una sal de metal alcalino, tal como sal sódica o potásica, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal cálcica o magnésica, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, alquilamina Ci-C7, ciclohexilamina, trietanolamina, etilenodiamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares son las sales de metal alcalino (sódicas o potásicas) , las sales de metal alcalinotérreo (calcicas o magnésicas) , o sales amónicas derivadas de amonio o de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, alquilamina Ci-C , ciclohexilamina, trietanolamina, etilenodiamina o tris- (hidroximetil) -aminometano . Con respecto a los compuestos que son aminas básicas, las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares son las sales de adición ácidas de los ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácido hidrohálico, sulfúrico, fosfórico o ácido alifático o aromático carboxílico o sulfónico, por ejemplo, ácido acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico o naftalenosulfónico .
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos descritos en la presente con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos .
El término "farmacéuticamente aceptable" define un vehículo, diluyente o excipiente que no abroga la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Según se utiliza en la presente, un "vehículo" se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de un compuesto en células o tej idos .
Según se utiliza en la presente, un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que se agrega a una composición farmacéutica para proporcionar, sin limitación, volumen, consistencia, estabilidad, habilidad de unión, lubricación, habilidad de desintegración etc., a la composición.
Un "diluyente" es un tipo de excipiente. Un "diluyente" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica pero puede ser farmacéuticamente necesaria o deseable.
Según se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un mamífero. Los mamíferos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, humanos, animales domésticos (por ejemplo, perro, gato o lo similar) , animales de granja (por ejemplo, una vaca, una oveja, un cerdo, un caballo, o lo similar) o animales de laboratorio (por ejemplo, un mono, una rata, un ratón, un conejo, un conejillo de indias, o lo similar) .
Según se utiliza en la presente, los términos "tratar", "tratamiento", "terapéutico", o "terapia" no necesariamente significan la cura total o la abolición de la enfermedad o condición. Cualquier mejora de alguno de los signos o síntomas indeseados de una enfermedad o condición, a cualquier grado, podrá considerarse tratamiento y/o terapia. Además, el tratamiento puede incluir actos que pueden empeorar la sensación de bienestar total o la apariencia del paciente .
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se utiliza para indicar una cantidad de un compuesto activo, o un agente farmacéutico, que produce una respuesta biológica o médica.
Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tiene uno o más centros quirales, si no se indica explícitamente una estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede ser independientemente de configuración R o configuración S o una mezcla de las mismas. De esta manera, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos, de mezcla racémica, diastereoméricamente puros, diastereoméricamente enriquecidos, o una mezcla estereoisomérica . Además se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente teniendo uno o más enlace (s) doble (s) que genera (n) isómeros geométricos que pueden definirse como E o Z, cada enlace doble puede ser independientemente E o Z o una mezcla de los mismos . De igual forma, se entiende que, en cualquier compuesto descrito, también se pretende que sean incluidas todas las formas tautoméricas .
Se entiende que los métodos y las combinaciones descritas (os) en la presente incluyen formas cristalinas (también conocidas como polimorfos, que incluyen los diferentes dispositivos de envase de cristal de la misma composición elemental de un compuesto) , fases amorfas, sales, solvatos e hidratos. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente existen en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol o lo similar. En otras modalidades, los compuestos descritos en la presente existen en forma no solvatada. Los solvatos contienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente, y podrán formarse durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, o lo similar. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el solvente es alcohol. Además, los compuestos proporcionados en la presente, pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en la presente .
En donde se proporciona un rango de valores, se entiende que el límite superior e inferior, y cada valor de intervención entre el límite superior e inferior del rango se incluye dentro de las modalidades .
II. Sistema de Ubiquitina-Proteasoma (UPS) El sistema de ubiquitina-proteasoma (UPS) controla estabilidad, las interacciones y la localización de varios miles de proteínas a través de todos los procesos virtualmente celulares . El UPS degrada las proteínas dañadas y proporciona un mecanismo biológico importante para eliminar las proteínas disfuncionales creadas por los errores de transcripción, translación y/o doblez.
El UPS conjuga la ubiquitina en residuos de lisina de las proteínas dañadas. La ubiquitina es un polipéptido de 76 aminoácidos altamente conservado que se encuentra presente de manera abundante en las células eucarióticas . La conjugación de ubiquitina por el UPS se cataliza por una cascada enzimática de al menos tres clases de enzimas: (i) El, (ii) E2 , y (iii) E3. La enzima El activa la ubiquitina como un tioéster y transfiere la ubiquitina activada a un residuo de cisteína catalítica de E2. La enzima E2 sirve como un vehículo de ubiquitina. La enzima E3 es una ligasa de proteína de ubiquitina que se une la ubiquitina activada a la proteína dañada. La proteína con ubiquitina resultante puede tener como objetivos los lisosomas o proteasomas.
En ciertas enfermedades, el UPS llega a comprometerse, ya sea conduciendo a la acumulación excesiva de proteínas indeseadas o la degradación anormal de las proteínas deseadas. La perturbación del UPS se incluye en un número de enfermedades neoplásicas, enfermedades relacionadas a la edad, enfermedades neurológicas, enfermedades inmunológicas y enfermedades infecciosas. Por ejemplo, UPS hiperactivo puede conducir a la degradación de las proteínas deseadas, tal como la degradación de las proteínas supresoras tumorales. De manera alternativa, un UPS hipoactivo puede conducir a la acumulación de las proteínas indeseadas, tal como la acumulación de las proteínas oncogénicas. Un UPS del mal funcionamiento puede conducir a la proliferación celular no regulada y la formación de uno o más neoplasmas . De acuerdo con lo anterior, existe la necesidad de compuestos y composiciones que pueden regular el UPS. Las propiedades biológicas deseadas de tales compuestos y composiciones incluyen uno o más de los siguientes: eficacia alta, potencia alta, toxicidad baja, estabilidad alta, especificidad para los componentes UPS, y una larga vida media biológica.
III. Compuestos Los compuestos de la Fórmula (I) pueden regular el UPS. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) pueden inhibir Cdc34, que es la enzima E2 primaria para la clase de súper familia de ligasa ANILLO-culiin (CRL) de las enzimas E3. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) pueden inhibir hCdc34.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en donde: n puede seleccionarse de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; cada R1 puede seleccionarse independientemente de halo, ciano, y azido; Z1, Z2, Z3, y Z4 cada uno puede ser independientemente -CH- o -N- ; R2 puede seleccionarse de un (alcoxi Ci-6) alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo C3-10 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5_i0 opcionalmente sustituido, un (ariloxi) alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un haloalquilo opcionalmente sustituido, y un aminoalquilo opcionalmente sustituido; R3 puede ser hidrógeno o -OH; R4 puede seleccionarse de un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido, o R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico C3-6 opcionalmente sustituido; R5 puede ser hidrógeno o -OH; R6 puede seleccionarse de -OH, -NHR7, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido, un ariloxi opcionalmente sustituido, o un arilalcoxi opcionalmente sustituido; R7 puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; t puede seleccionarse de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, R3 es -OH, R4 es -CH(OH)CH2OH o , R5 es -OH, y R6 es -OH, -NHR7, o metoxi; entonces al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es -N- ; además con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo o fenilo, R3 es hidrógeno, R4 es , R5 es hidrógeno, y R6 es -OH; entonces al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es -N- ; con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, y R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, después al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es -N-; con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, R3 es -OH, R4 es -OH, después R6 no puede ser -OH, -NH (CH2) 3OCH3, NH (CH2) 3 (CH3) 2 ; con la condición de que si n es 2, ambos son cloro, R2 es metoximetilo, R3 es -OH, R4 , R es -OH, R6 es metoxi, después el compuesto no puede ser Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n puede seleccionarse de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; cada R1 puede seleccionarse independientemente de halo, ciano, y azido; Z1, Z2, Z3, y Z4 cada uno puede ser independientemente -CH- o -N- ; R2 puede seleccionarse de un (alcoxi Ci-6) alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-10 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido; R3 puede ser hidrógeno o -OH; R4 puede seleccionarse de un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-10 opcionalmente sustituido, y R5 puede ser hidrógeno o -OH ; R6 puede seleccionarse de -OH , un alquilo Ci- 6 opcionalmente sustituido, un alcoxi C2 -e opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5_i0 opcionalmente sustituido; R7 puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; y con la condición de que si R4 es entonces R3 y R5 no pueden ser los mismos .
En algunas modalidades, n puede seleccionarse del grupo que consiste de 1 , 2 , 3 , 4 , y 5 . En algunas modalidades, n puede ser 1 o 2 . En algunas modalidades, n puede ser 2 .
En algunas modalidades, cada R1 puede ser independientemente halo. En algunas modalidades, cada R1 puede ser independientemente cloro, flúor, o bromo. En algunas modalidades, cada R1 puede ser cloro.
En algunas modalidades, Z1 y Z2 son cada uno - CH- .
En algunas modalidades, Z3 y Z4 son cada uno - CH- . En algunas modalidades, Z3 y Z4 son cada uno -N- . En algunas modalidades, Z3 puede ser - CH- , y Z4 puede ser -N- . En algunas modalidades, Z3 puede ser -N-, y Z4 puede ser - CH- . En algunas modalidades, cada uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 puede ser -CH- .
En algunas modalidades, R2 puede ser (alcoxi Cx-6) alquilo C1-6. En algunas modalidades, R2 puede ser metoximetilo . En algunas modalidades, R2 puede ser etoximetilo. En algunas modalidades, R2 puede ser C6-io arilo. En algunas modalidades, R2 puede ser fenilo. En algunas modalidades, R2 puede ser heteroarilo C5-i0. En algunas modalidades, R2 puede ser furanilo. En algunas modalidades, R2 puede ser (ariloxi) alquilo Ci-6. En algunas modalidades, R2 puede ser fenoximetilo . En algunas modalidades, R2 puede ser C3-7 heterociclilo . En algunas modalidades, R2 se selecciona de tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el átomo de nitrógeno en pirrolidinilo se protege con un grupo protector (Boc) t-butiloxicarbonilo . En algunas modalidades, R2 puede ser cicloalquilo C3_7. En algunas modalidades, R2 puede ser ciclopentilo. En algunas modalidades, R2 puede ser haloalquilo. En algunas modalidades, R2 puede seleccionarse de -CH2C1, -CH2Br, CH2CH2C1, -CH2CH2Br, -CH(C1)CH3 o -CH(Br)CH3. En algunas modalidades, R2 puede ser aminoalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 puede seleccionarse de -CH2NH2, -CH2 H(Boc), -CH(NH2)CH3, y -CH (Boc-NH) CH3.
En algunas modalidades, R3 puede ser hidrógeno. En algunas modalidades, R3 puede ser -OH. algunas modalidades, R4 puede ser cicloalquilo -3-6 · algunas modalidades, R4 puede ser ciclohexilo En algunas modalidades, R4 puede ser heterociclilo En algunas modalidades, R4 puede ser 1,4, -dioxan-2-one-3-ilo.
En algunas modalidades, R4 puede ser arilo C6-io. En algunas modalidades, R4 puede ser fenilo. En algunas modalidades, R4 puede ser fenol-2-ilo. En algunas modalidades, R4 puede ser heteroarilo C5.10. En algunas modalidades, R4 puede ser En algunas modalidades, R4 puede algunas modalidades, R5 puede ser hidrógeno En algunas modalidades, R5 puede ser -OH.
En algunas modalidades, R6 puede seleccionarse del grupo que consiste de -OH, -NHR7 , un alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, y un arilalcoxi opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R6 puede ser -OH. En algunas modalidades, R6 puede ser -OCH2Ph. En algunas modalidades, R6 puede ser -OCH2CH3. En algunas modalidades, R6 puede ser un alquilo Ci-6 sustituido. En algunas modalidades, el alquilo Ci_6 puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, -OH, -COOH, -NR8R9, alcoxi C1-6, y heteroarilo C5-10; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6- En algunas modalidades, el alquilo Ci-6 puede sustituirse con -COOH o heteroarilo C5_10. En algunas modalidades, R6 puede ser arilo C6-i0. En algunas modalidades, R6 puede ser fenilo. En algunas modalidades, R6 puede ser -NHR7.
En algunas modalidades, R7 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el alquilo Ci-6 puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-6 y -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o Ci-6 alquilo.
En algunas modalidades, R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico C3-6 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede tener la estructura de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede tener la estructura de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede tener la estructura de la Fórmula (IV) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede tener la estructura de la Fórmula (V) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede tener la estructura de la Fórmula (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: En algunas modalidades, R4 de la Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) o Fórmula (VI) pueden seleccionarse de Los ejemplos de los compuestos de la Fórmula incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: aceptables de los mismos En algunas modalidades, los ejemplos de los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de la Tabla 1, los compuestos Bl a B15.
En algunas modalidades, los ejemplos de compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de la Tabla los compuestos Cl a C5.
En algunas modalidades, los compuestos ejemplares podrán enriquecerse con respecto a la estereoquímico mostrada en una cantidad >50%, >60%, >70%, >80%, >90%, >95%, o =98% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómeros .
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) o (Id) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: n puede seleccionarse de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; cada R1 puede seleccionarse independientemente de halo, ciano, y azido; Z1, Z2, Z3, y Z4 son cada uno independientemente -CH- o -N-; R2 puede seleccionarse de un (alcoxi Ci-6) alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6_i0 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido, un (ariloxi) alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3_7 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un haloalquilo opcionalmente sustituido, y un aminoalquilo opcionalmente sustituido; R3 puede ser hidrógeno o -OH; R4 puede seleccionarse de un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6.10 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido, R juntos forman un anillo heterocíclico C3- opcionalmente sustituido; R5 puede ser hidrógeno o -OH; R6 puede seleccionarse de -OH, -NHR7, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alcoxilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido, un ariloxi opcionalmente sustituido, o un arilalcoxi opcionalmente sustituido; R7 puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; y t puede seleccionarse del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4, y 5, con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, R3 es -OH, R5 es -OH, después R6 no puede ser -OH, - NH (CH2) 3OCH3, o -NH(CH2)3N(CH3)2; con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, R3 es -OH, R4 es R5 es -OH, R6 es metoxi, entonces el compuesto no puede ser Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) . Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ib) . Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ic) . Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (Id) .
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ic) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n puede ser 2; ambos R1 puede ser cloro; R2 puede ser metoximetilo; R3 puede ser -OH; R4 puede ser ¦ R5 puede ser -OH; R6 puede ser -OH, - HR7, o metoxi; y al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 puede ser -N- .
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (Id) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n puede ser ambos R1 puede ser cloro; R2 puede ser metoximetilo fenilo ; R3 puede ser hidrógeno; R4 puede ; R5 puede ser hidrógeno; R6 puede ser -OH; y al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 puede ser -N- .
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o (Ic) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n puede ser 2; ambos R1 son cloro; R2 puede ser metoximetilo; R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; y al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 puede ser -N- .
En algunas modalidades, n puede seleccionarse del grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, y 5. En algunas modalidades, n puede ser 1 o 2. En algunas modalidades, n puede ser 2.
En algunas modalidades, cada R1 puede ser independientemente halo. En algunas modalidades, cada R1 puede ser independientemente cloro, flúor, o bromo. En algunas modalidades, cada R1 puede ser cloro.
En algunas modalidades, Z1 y Z2 son cada uno -CH- . En algunas modalidades, Z3 y Z4 son cada uno -CH-. En algunas modalidades, Z3 y Z4 son cada uno -N- . En algunas modalidades, Z3 puede ser -CH-, y Z4 puede ser -N- . En algunas modalidades, Z3 puede ser -N-, y Z4 puede ser -CH- . En algunas modalidades, cada uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 puede ser -CH- .
En algunas modalidades, R2 puede ser (alcoxi 6) alquilo Ci-6. En algunas modalidades, R2 puede ser metoximetilo. En algunas modalidades, R2 puede ser etoximetilo. En algunas modalidades, R2 puede ser C6-io arilo. En algunas modalidades, R2 puede ser fenilo. En algunas modalidades, R2 puede ser heteroarilo C5-i0- En algunas modalidades, R2 puede ser furanilo. En algunas modalidades, R2 puede ser (ariloxi) alquilo C1-6. En algunas modalidades, R2 puede ser fenoximetilo. En algunas modalidades, R2 puede ser heterociclilo C3-7. En algunas modalidades, R2 se selecciona de tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el átomo de nitrógeno en pirrolidinilo se protege con un grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) . En algunas modalidades, R2 puede ser cicloalquilo C3-7. En algunas modalidades, R2 puede ser ciclopentilo . En algunas modalidades, R2 puede ser haloalquilo. En algunas modalidades, R2 puede seleccionarse de -CH2C1, -CH2Br, CH2CH2C1, -CH2CH2Br, -CH(C1)CH3 o -CH(Br)CH3. En algunas modalidades, R2 puede ser aminoalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 puede seleccionarse de -CH2NH2, -CH2NH(Boc), -CH( H2)CH3, y -CH (Boc-NH) CH3.
En algunas modalidades, R3 puede ser hidrógeno. En algunas modalidades, R3 puede ser -OH.
En algunas modalidades, R4 puede ser cicloalquilo C3-6. En algunas modalidades, R4 puede ser ciclohexilo. En algunas modalidades, R4 puede ser heterociclilo C3-6. En algunas modalidades, R4 puede ser 1,4, -dioxan-2-one-3-ilo.
En algunas modalidades, R4 puede ser arilo C6-io- En algunas modalidades, R4 puede ser fenilo. En algunas modalidades, R4 puede ser fenol-2-ilo. En algunas modalidades, R4 puede ser heteroarilo C5-i0. En algunas modalidades, R4 puede ser En algunas modalidades, R4 puede ser En algunas modalidades, R5 puede ser hidrógeno. En algunas modalidades, R5 puede ser -OH.
En algunas modalidades, R6 puede seleccionarse del grupo que consiste de -OH, -NHR7, un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, y un arilalcoxi opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R6 puede ser -OH. En algunas modalidades, R6 puede ser -OCH2Ph. En algunas modalidades, R6 puede ser -OCH2CH3. En algunas modalidades, R6 puede ser a alquilo Ci- 6 sustituido. En algunas modalidades, el alquilo Ci-6 puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, - OH , - COOH , -NR8R9 , alcoxi Ci- 6 , y heteroarilo C5-10; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6 . En algunas modalidades, el alquilo C1-6 puede sustituirse con - COOH o heteroarilo C5-10. En algunas modalidades, R6 puede ser arilo C6- io - En algunas modalidades, R6 puede ser fenilo. En algunas modalidades, R6 puede ser -NHR7 .
En algunas modalidades, R7 puede ser un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el alquilo C1-6 puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de alcoxi Ci- 6 y -NR8R9 ; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci- 6 .
En algunas modalidades, R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico C3 - 6 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (el cual puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) , o (Id)) puede enriquecerse en el diastereómero o enantiómero (R) o (S) con respecto a cualquier átomo de carbono quiral. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) puede enriquecerse en la configuración (f?) o (S) en cualquier átomo de carbono quiral en una cantidad >50%, >60%, >70%, >80%, >90%, >95%, o >98% en comparación a la cantidad del otro de la configuración (R) o - so ¬ i s) . Algunos compuestos de la Fórmula (I) - (VI) pueden enriquecerse en un diastereómero que tiene uno o más átomos de carbono quirales. En algunas modalidades, el compuesto puede incluir un diastereómero o enantiómero único de un compuesto de la Fórmula (I) a una concentración de más de 99% en comparación a la concentración total de los otros enantiómeros o diastereómeros . En otras modalidades, el compuesto puede incluir una mezcla de dos o más diastereómeros. Por ejemplo, el compuesto puede incluir una concentración de un diastereómero de >50%, =60%, =70%, =80%, =90%, =95%, o = 98%, según se compara a la concentración total de los otros diastereómeros. En algunas modalidades, el compuesto incluye una mezcla 1:1 de dos diastereómeros.
Con respecto a los compuestos de la Fórmula (I) y (II) , en algunas modalidades, los compuestos se enriquecen en el diastereómero o enantiómero (R) o (S) con respecto a cualquier carbono quiral. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) o (II) puede enriquecerse en la configuración {R) o (S) en el carbono hibridizado sp3 conectado al átomo de nitrógeno del grupo -NHC(=0)-. En algunas modalidades, el enriquecimiento puede ser >50%, =60%, >70%, >80%, >90%, >95%, o >98%, según se compara a la concentración total de otros estereoisómeros .
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) o (II) puede enriquecerse en la configuración {R) o (S) en el carbono conectado a R3 y R4. En algunas modalidades, el enriquecimiento puede ser >50%, >60%, >70%, >80%, >90%, =95%, o =98%, según se compara a la concentración total de otros estereoisómeros .
En algunas modalidades, cuando R4 de la Fórmula (I) o (II) es , entonces el compuesto de la Fórmula (I) o (II) puede enriquecerse en la configuración (R) o (S) en el carbono conectado a R5 y (CH2)t-OH o el carbono conectado a R5 y C(=0)R6. En algunas modalidades, el enriquecimiento puede ser >50%, =60%, =70%, =80%, =90%, =95%, o =98%, según se compara a la concentración total de otros estereoisómeros .
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) o (II) puede enriquecerse en la configuración (R) o (S) en el carbono hibridizado sp3 conectado al átomo de nitrógeno del grupo -NHC(=0)-; y el compuesto puede enriquecerse en la configuración {R) o (S) en el carbono conectado a R3 y R4. En algunas modalidades, el enriquecimiento puede ser >50%, =60%, >70%, >80%, >90%, >95%, o =98% , según se compara a la concentración total de otros estereoisómeros.
En algunas modalidades, cuando R4 de la Fórmula (I) o (II) es R5?H o R5AH , entonces el compuesto de la Fórmula (I) o (II) puede enriquecerse en la configuración (R) o (S) en el carbono conectado a R5 y (CH2)t-OH o el carbono conectado a R5 y C(=0)R6; y el compuesto puede enriquecerse en la configuración (R) o (S) en el carbono hibridizado sp3 conectado al átomo de nitrógeno del grupo - NHC(=0)-. En algunas modalidades, el enriquecimiento puede ser >50%, >60%, >70%, >80%, >90%, >95%, o >98%, según se compara a la concentración total de otros estereoisómeros .
En algunas modalidades, cuando R4 de la Fórmula (I) o (II) es , entonces el compuesto de la Fórmula (I) o (II) puede enriquecerse en la configuración (R) o (S) en el carbono conectado a R5 y (CH2)t-OH o el carbono conectado a R5 y C(=0)R6; y el compuesto puede enriquecerse en la configuración (R) o (S) en el carbono conectado a R3 y R4. En algunas modalidades, el enriquecimiento puede ser >50%, =60%, >70%, >80%, >90%, >95%, o =98%, según se compara a la concentración total de otros estereoisómeros .
En algunas modalidades, cuando R4 de la Fórmula (I) o (II) ( entonces el compuesto de la Fórmula (I) o (II) puede enriquecerse en la configuración (i?) o (S) en el carbono conectado a R5 y (CH2)t-OH o el carbono conectado a R5 y C(=0)R6; y el compuesto puede enriquecerse en la configuración {R) o (S) en el carbono hibridizado sp3 conectado al átomo de nitrógeno del grupo -NHC(=0)-; y el compuesto puede enriquecerse en la configuración (R) o (S) en el carbono conectado a R3 y R4. En algunas modalidades, el enriquecimiento puede ser >50%, =60%, >70%, >80%, >90%, >95%, o >98%, según se compara a la concentración total de otros estereoisómeros .
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (III) -(VI), (la), (Ib), (Ic) , o (Id) puede enriquecerse con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad >50%, >60%, >70%, >80%, >90%, >95%, o >98% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero . En algunas modalidades, el compuesto puede enriquecerse con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad >99% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero. IV. Selección Los compuestos de la Fórmula (I)-(VI) (los cuales pueden incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) o (Id) ) podrán seleccionarse por su habilidad para inhibir Cdc34. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I)-(VI) podrán seleccionarse al utilizar un ensayo compatible de alto rendimiento (HTP) . Este ensayo podrá basarse en la ubiquitinación del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina humana (CDK) p27 ipl por SCFskp2, que es un complejo Skp-l-Cullinl-F-recuadro (SCF) E3. El sitio SKP2 frecuentemente se amplifica y se sobreexpresa en cáncer humano, de esta manera SCFskp2 es un candidato para la intervención terapéutica.
El ensayo HTP puede contener ubiquitina bioestánica, la enzima El ubal, la enzima E2 hCcd34, el complejo SCFskp2, la subunidad reguladora de cinasa dependiente de ciclina 1 (Cksl) , y p27Kipl que se fosforilata por ciclina E-Cdk2. La ubiquitinación de p27Kipl podrá valorarse mediante la captura en una superficie de afinidad de anticuerpo anti-p27Kipl y la detección cuantitativa con un conjugado de europio- streptavidina. Véase Ceccarelli et al., "An allosteric inhibitor of the human Cdc34 ubiquitin-conjugating enzyme" {Un inhibidor alostérico de la enzima de conjugación de ubiquitina Cdc34 humana) Cell 145:1075-1087; 2011, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Si el compuesto de la Fórmula (I)-(V ) reduce significativamente el grado de ubiquitinación de p27Kipl, entonces el compuesto puede ser un compuesto terapéutico candidato. Si el compuesto de la Fórmula (I)-(VI) significativamente reduce el grado de la iniciación de cadena de ubiquitina o la longitud de cadena de ubiquitina en p27Kipl, entonces el compuesto puede ser un compuesto terapéutico candidato. Los métodos para selección de los compuestos de la Fórmula (I) - (VI) por sus efectos en el UPS se describen en Ceccarelli et al., ¾An allosteric inhibitor of the human Cdc34 ubiquitin-conjugating enzyme" (Un inhibidor alostérico de la enzima de conjugación de ubiquitina Cdc34 humana) Cell 145:1075-1087; 2011, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
V. Propiedades Por más de una década, los investigadores han estado desarrollando vías para tener como objetivo la trayectoria de ubiquitina-proteasoma en cáncer. Sin embargo, sólo una terapia comercializada actualmente actúa en esta trayectoria, que es el inhibidor de proteasoma Velcade bortezomib ( [ (IR) -3-metil-l- ({ (2S) -3-fenil-2- [ (pirazin-2-ilcarbonil) amino] propanoil} -amino) butil] ácido borónico) que se comercializa por Farmacéuticos Milleninium de Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. a fin de tratar el mieloma múltiple y el linfoma de capa celular. Kotz, "Celgene skips SKP2" (Celgene evita SKP2) , SciBX 4(28) 2011, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. El perfil de efecto secundario amplio de Velcade ha dado lugar a una búsqueda de mejores alternativas.
Los investigadores se encuentran interesados en tener como objetivo la trayectoria de ubiquitina-proteasoma en puntos río arriba del proteasoma. Ceccarelli et al., identificó un número pequeño de compuestos que son capaces de regular de alguna manera el sistema de ubiquitina-proteasoma (UPS). Ceccarelli et al., "An allosteric inhibitor of the human Cdc34 ubiquitin-conjugating enzyme" (Un inhibidor alostérico de la enzima de conjugación de ubiquitina Cdc34 humana) Cell 145:1075-1087; 2011. De manera específica, Ceccarelli et al. demostró que el compuesto CC0651 inhibe la enzima de conjugación de ubiquitina E2 hCdc34. Sin embargo, el equipo de Ceccarelli consideró que fue demasiado difícil optimizar CC0651 por la clínica y en consecuencia, abandonaron su programa. Kotz "Celgene skips SKP2" (Celgene evita SKP2), SciBX 4(28) 2011.
CC0651 es sólo un primer paso hacia el objetivo de una enzima E2, y es necesaria una molécula tipo fármaco mucho más potente para la terapia clínica. Kotz "Celgene skips SKP2" (Celgene evita SKP2) , SciBX 4(28) 2011 en la página 1. Además, David Webb, el vicepresidente de investigación en Celgene declaró que la compañía no planea perseguir el CC0651 como un fármaco guía o Cdc34 objetivo debido a que "fue difícil de ver una vía a seguir para llegar por debajo de un IC5o molar" . Id. Webb continúa declarando que "La química no nos buscó como si fuera a llevarnos a la potencia necesaria para un fármaco" . Id. Celgene había trabaj do en el proyecto por siete años, utilizó un ensayo de 11 proteínas, seleccionó una enorme biblioteca dos veces, y no pudo promover ninguno de los compuestos resultantes. Id. Después de dos intentos fallidos en producir un inhibidor co potencia nanomolar, el programa de Celgene se detuvo. Id. "Las ligasas de ubiquitina por sí mismas son increíblemente difíciles de convertir en fármaco; las consideramos relativamente no drogables" , dice Webb. Id.
VI. Síntesis Los compuestos descritos en la presente podrán prepararse de diversas maneras. Las vías sintéticas generales para el compuesto de las Fórmulas (I) - (VI) (que pueden incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) o (Id) ) , y algunos ejemplos de materiales e intermediarios utilizados para sintetizar los compuestos de las Fórmulas (I)-(VI) se muestran en los Esquemas 1-10, y se describen en la presente. Las vías mostradas y descritas en la presente son sólo ilustrativas y no se pretende, ni son para interpretarse, que limiten el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera en lo absoluto. Aquellos expertos en la materia serán capaces de reconocer las modificaciones de las síntesis descritas y concebir vías alternativas con base a las descripciones en la presente; todas de tales modificaciones y vías alternativas se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones .
Esquema 1 Algunos métodos para la preparación un compuesto de la Fórmula (E) se muestran en el Esquema 1. En el Esquema 1, Z1, Z2, Z3, Z4, R1 y n pueden ser los mismos que Z1, Z2, Z3, Z4, R1 y n según se describe en la presente para la Fórmula (I) .
El compuesto de la Fórmula (A) puede ser una mezcla racémica de enantiómeros . En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (A) puede ser estereoespecífico, teniendo una configuración (R) alrededor del carbono ,xa" . En algunas modalidades, compuesto de la Fórmula (A) puede ser estereoespecífico, teniendo una configuración (S) alrededor del carbono "a" . Un compuesto de la Fórmula (B1) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (A) con HPO(OEt)2- Un compuesto de la Fórmula (B11) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (A) con cloruro de metanosulfonilo (MsCl) .
Un compuesto de la Fórmula (D) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (B1) , (B11) , o (B111) con compuesto de la Fórmula (C) . La reacción de un compuesto de la Fórmula (B1) , (B11) , o (B111) con un compuesto de la Fórmula (C) da como resultado la inversión de la estereoquímica alrededor del carbono "a" . Un compuesto de la Fórmula (E) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (D) . Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) , hidruro de aluminio de litio (LiAlH4) , y borohidruro de sodio (NaBH4) .
Esquema 2 Algunos métodos para la preparación de un compuesto de la Fórmula (L) o (M) se muestran en el Esquema 2. En el Esquema 2, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5 y n pueden ser los mismos a Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5 y n según se describe en la presente para la Fórmula (I) . En el Esquema 2, R6 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alcoxilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido o un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido. En el Esquema 2, los compuestos pueden ser una mezcla racémica de enantiómeros o diastereoisómeros . En algunas modalidades, los compuestos pueden ser estereoespecíficos , con carbonos "a", "b" y "c" cada uno independientemente teniendo una configuración {R) o (S) . El compuesto de la Fórmula (L) puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , donde R4 de la Fórmula (I) es · Un compuesto de la Fórmula (G) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (E) con un compuesto de la Fórmula (F) . Un compuesto de la Fórmula (H) puede prepararse al eliminar el grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) de un compuesto de la Fórmula (G) . Los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido trifluoroacético (TFA) , ácido clorhídrico, y ácido sulfúrico. Un compuesto de la Fórmula (K) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (H) con un compuesto de la Fórmula (J) .
Un compuesto de la Fórmula (L) puede prepararse al reducir un compuesto de la Fórmula (K) , con H2 de tal manera que R3 y R5 ambos son hidrógeno.
Alternativamente, un compuesto de la Fórmula (L) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (K) con Os04 o KMn04 , de tal manera que R3 y R5 son ambos hidroxilo. En algunas modalidades, el reaccionar un compuesto de la Fórmula (K) con 0s04 o KMn04 puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (L) teniendo una configuración (R,R) alrededor de los carbonos "b" y "c", respectivamente. En algunas modalidades, al reaccionar un compuesto de la Fórmula (K) con 0s04 o K n04 puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (L) teniendo una configuración (S, S) alrededor de los carbonos "b" y wc" , respectivamente. Por ejemplo, al reaccionar un compuesto de la Fórmula (K) con 0s04 en presencia de hidroquinina 1, 4-ftalazinadiil diéter ( (DHQ) 2PHAL) , K3Fe(CN)6y MeS02NH2 puede dar como resultado la adición de syn alrededor del enlace doble carbono-carbono .
En algunas modalidades, al reaccionar un compuesto de la Fórmula (K) con Os04 puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (L) teniendo una configuración (R,S) alrededor de los carbonos "b" y "c" , respectivamente. En algunas modalidades, al reaccionar un compuesto de la Fórmula (K) con Os04 puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (L) teniendo una configuración (S,R) alrededor de los carbonos "b" y "c" , respectivamente. Por ejemplo, al reaccionar un compuesto de la Fórmula (K) con 0s04 en presencia de N- metilmorfolina-N-óxido ( O) seguido por el tratamiento con NaHS03 puede dar como resultado la anti-adición alrededor del enlace doble carbono-carbono .
Un compuesto de la Fórmula (M) puede prepararse al hidrolizar un compuesto de la Fórmula (L) . Los reactivos de hidrolización adecuados incluyen, pero no se limitan a, NaOH, KOH, LiOH, KHC03, H2S04y HCl Algunos métodos para la preparación de un compuesto de la Fórmula (M) se muestran en el Esquema 3. En el Esquema 3, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3 , R5 y n pueden ser los mismos a Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5 y n según se describe en la presente para la Fórmula (I) . En el Esquema 3, Rs puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, una C1-6 alcoxilo opcionalmente sustituido, un arilo C -10 opcionalmente sustituido o un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido. En el Esquema 3, los compuestos pueden ser una mezcla racémica de enantiómeros o diastereoisómeros . En algunas modalidades, los compuestos pueden ser estereoespecíficos , con carbonos "a" , "b" y "c" cada uno independientemente teniendo una configuración (R) o (S) . El compuesto de la Fórmula (M) puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , donde R4 de la Fórmula (I) es Un compuesto de la Fórmula (N) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (B ) con un compuesto de la Fórmula (J) . Un compuesto de la Fórmula (O) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (N) con un compuesto de la Fórmula (C) . La reacción de un compuesto de la Fórmula (N) con un compuesto de la Fórmula (C) da como resultado la inversión de la estereoquímica alrededor del carbono "a" .
Un compuesto de la Fórmula (P) puede prepararse al reducir un compuesto de la Fórmula Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) , hidruro de aluminio de litio (LiAlH4) y borohidruro de sodio (NaBH4) . Un compuesto de la Fórmula (K) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (P) con un compuesto de la Fórmula (F) . Un compuesto de la Fórmula (Q) puede prepararse por epoxidación de un compuesto de la Fórmula (K) . Los reactivos de epoxidación adecuados incluyen, pero no se limitan a, peroxiácido (por ejemplo ácido meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , peróxido de hidrógeno, e hidroperóxidos de alquilo (por ejemplo, hidroperóxido de t-butilo, e hidroperóxido de etilbenceno) .
Un compuesto de la Fórmula (M) puede prepararse por reacción de un compuesto de la Fórmula (Q) con ácido acuoso, de tal manera que R3 y R5 ambos son hidroxi . En algunas modalidades, la reacción de un compuesto de la Fórmula (Q) con ácido acuoso puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (M) teniendo una configuración (R,S) alrededor de los carbonos wb" y "c" , respectivamente. En algunas modalidades, la reacción de un compuesto de la Fórmula (Q) con ácido acuoso puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (M) teniendo una configuración (S,R) alrededor de los carbonos "b" y wc" , respectivamente .
Alternativamente, un compuesto de la Fórmula (M) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (Q) con Sml2 y dimetiletanolamina (DMAE) , seguido de NaOH, de tal manera que R3 es hidróxilo y R5 es hidrógeno. En algunas modalidades, la reacción de un compuesto de la Fórmula (Q) con Sml2 y dimetiletanolamina (DMAE) , seguido de NaOH puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (M) teniendo una configuración (R) alrededor del carbono wb" . En algunas modalidades, la reacción de un compuesto de la Fórmula (Q) con Sml2 y dimetiletanolamina (DMAE) , seguido de NaOH puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (M) teniendo una configuración (S) alrededor del carbono wb" .
Esquema 4 Un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula (L) o (M) se muestra en el Esquema 4. En el Esquema 4, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5 y n pueden ser los mismos que Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5 y n según se describe en la presente para la Fórmula (I) . En el Esquema 4, R6 puede ser un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alcoxilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido o un heteroarilo C5-10 opcionalmente sustituido. En el Esquema 4 , los compuestos pueden ser una mezcla racémica de enantiómeros o diastereoisómeros . En algunas modalidades, los compuestos pueden ser estereoespecxficos , con carbonos "a" y "c" cada uno independientemente teniendo ya sea una configuración {R) o (S) . El compuesto de la Fórmula (L) puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , donde R4 de la Fórmula (I) es Un compuesto de la Fórmula (L) puede prepararse por reacción de un compuesto de la Fórmula (K) con BH3-SMe2 seguido de NaOH acuoso, de tal manera que R3 es hidrógeno y R5 es hidroxi . En algunas modalidades, la reacción de un compuesto de la Fórmula (L) con BH3-SMe2 seguido de NaOH acuosa puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (L) teniendo una configuración (R) alrededor del carbono "c" . En algunas modalidades, al reaccionar un compuesto de la Fórmula (L) con BH3-SMe2 seguido de NaOH acuosa puede dar como resultado el aislamiento de un compuesto de la Fórmula (L) tener una configuración (S) alrededor del carbono "c" .
Un compuesto de la Fórmula (M) puede prepararse al hidrolizar un compuesto de la Fórmula (L) . Los reactivos de hidrolización adecuados incluyen, pero no se limitan a, NaOH, KOH, LiOH, KHCO3 , H2S04y HC1.
Esquema 5 Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (M1) se muestra en el Esquema 5. En el Esquema 5, Z1, Z2, Z3, Z4, R1 y n pueden ser los mismos que Z1, Z2, Z3, Z4, R1 y n según se describe en la presente para la Fórmula (I) . En el Esquema 5, los compuestos pueden ser una mezcla racémica de enantiómeros o diastereoisómeros . En algunas modalidades, los compuestos pueden ser estereoespecíficos , con el carbono "a" teniendo ya sea una configuración (R) o (S) , y los carbonos "b" y "c" teniendo la estereoquímica mostrada. El compuesto de la Fórmula (?') puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , donde R4 de la Fórmula (I) / Y r3» R5y R6 son cada uno hidróxilo.
Un compuesto de la Fórmula (R) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (Bv) con un compuesto de la Fórmula (C) . La reacción de un compuesto de la Fórmula (Bv) con un compuesto de la Fórmula (C) da como resultado la inversión de la estereoquímica alrededor del carbono "a" . Un compuesto de la Fórmula (S) puede prepararse al reducir un compuesto de la Fórmula (R) . Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) , hidruro de aluminio de litio (LiAlH4) y borohidruro de sodio (NaBH4) .
Un compuesto de la Fórmula (T) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (S) con 1-hidroxipropan-2-ona. Un compuesto de la Fórmula (U) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (T) con Br2 en NaOH acuosa, seguido por el tratamiento con bromuro de bencilo. Un compuesto de la Fórmula (V) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (U) con 2,2-dimetoxipropano (DMP) en acetona.
Un compuesto de la Fórmula (W) puede prepararse al eliminar el grupo protector benciloxicarbonilo (Cbz) de un compuesto de la Fórmula (V) . Los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrogenólisis catalítica, KOH y HBr . Un compuesto de la Fórmula (X) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (W) con un compuesto de la Fórmula (J) . Un compuesto de la Fórmula (?') puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (X) con ácido acuoso.
Esquema 6 Algunos métodos para la preparación de un compuesto de la Fórmula (AF) se muestran en el Esquema 6. En el Esquema 6 Z1, Z2, Z3, Z4, R1 y n pueden ser los mismos que Z1, Z2, Z3, Z4, R1 y n según se describe en la presente para la Fórmula (I) . En el Esquema 6, los compuestos pueden ser una mezcla racémica de enantiómeros o diastereoisómeros . En algunas modalidades, los compuestos pueden ser estereoespecífieos, con los carbonos "a" y "b" cada uno independientemente teniendo ya sea una configuración (í?) o (S) .
Un compuesto de la Fórmula (Z) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (Y) con CuS04 en acetona, seguido por el tratamiento con K2C03 y H202 y seguido por el tratamiento con yoduro de etilo. Un compuesto de la Fórmula (AA) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (Z) con ácido 2-cloroacético, trifenilfosfina y diisopropil azodicarboxilato (DIAD) , seguido por el tratamiento con trietilamina en etanol . Un compuesto de la Fórmula (AB) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (AA) con bromuro de bencilo y óxido de plata. Un compuesto de la Fórmula (AD) teniendo estereoquímica (S) en el carbono "b" puede prepararse al reducir un compuesto de la Fórmula (AB) . Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) , hidruro de aluminio de litio (LiAlH4) y borohidruro de sodio (NaBH4) .
Un compuesto de la Fórmula (AC) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (Z) con bromuro de bencilo y óxido de plata. Un compuesto de la Fórmula (AD) teniendo una estereoquímica ( R) en el carbono "b" puede prepararse al reducir un compuesto de la Fórmula (AC) . Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) , hidruro de aluminio de litio (LiAlH4) y borohidruro de sodio (NaBH4) .
Un compuesto de la Fórmula (AF) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (AD) con un compuesto de la Fórmula (AE) .
Esquema 7 Los métodos para la preparación de un compuesto de la Fórmula (AM) o (M") se muestran en el Esquema 7. En el Esquema 7, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2 y n pueden ser los mismos que Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2 y n según se describe en la presente para la Fórmula (I) . En el Esquema 7, los compuestos pueden ser una mezcla racémica de enantiómeros o diastereoisómeros .
En algunas modalidades, los compuestos pueden ser estereoespecíficos, con los carbonos wa" y wb" cada uno independientemente teniendo ya sea una configuración (R) o (S) . El compuesto de la Fórmula (AM) puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , donde R4 de la Fórmula (I) es R3 y R5 son cada uno hidroxilo y R6 es metoxi. El compuesto de la Fórmula (?' ') puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , donde R4 de la Fórmula (I) es , y R3, R5 y Rs cada uno son hidroxi .
Un compuesto de la Fórmula (AG) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (AF) con cloruro de metanosulfonilo (MsCl) . Un compuesto de la Fórmula (AH) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (AG) con azida de sodio. Un compuesto de la Fórmula (AI) puede prepararse al reducir un compuesto de la Fórmula (AH) con un agente reductor tal como LiBH4. Un compuesto de la Fórmula (AJ) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (AI) con un compuesto de la Fórmula (J) .
Un compuesto de la Fórmula (AK) puede prepararse al eliminar el grupo protector de acetonido de un compuesto de la Fórmula (AJ) . Los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero no se limitan a H2S04, HC1, ácido acético, ácido trifluoroacético y resinas de intercambio de cationes. Un compuesto de la Fórmula (AL) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (AK) con 2.2.6.6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (el TEMPO) , N-clorosuccinimida (NCS) y cloruro de tetrabutilamonio (TBAC1) , seguido por el tratamiento con NaC102, NaH2P04, y H202, seguido por el tratamiento con el CH2N2.
Un compuesto de la Fórmula (AM) puede prepararse al eliminar el grupo protector de bencilo de un compuesto de la Fórmula (AL) . Las condiciones de desprotección adecuadas incluyen, por ejemplo, hidrogenólisis catalítica. Un compuesto de la Fórmula (M" ) puede prepararse al hidrolizar un compuesto de la Fórmula (AM) . Los reactivos de hidrolización adecuados incluyen, pero no se limitan a, NaOH, KOH, LiOH, KHC03, H2SO4 V HCI.
Esquema 8 Los métodos para la preparación de un compuesto de la Fórmula (AQ) se muestran en el Esquema 8. En el Esquema 8, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5, n y t pueden ser los mismos que Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5, n y t, según se describe en la presente para la Fórmula (I) . En el Esquema 8, los compuestos pueden ser una mezcla racémica de enantiómeros o diastereoisómeros . En algunas modalidades, los compuestos pueden ser estereoespecífieos, con carbonos wa" , "b" y "c" cada uno independientemente teniendo ya sea una configuración (R) o (S) . El compuesto de la Fórmula (AQ) puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , donde R4 de la Fórmula (I) es Un compuesto de la Fórmula (AO) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (E) con un compuesto de la Fórmula (A ) . Un compuesto de la Fórmula (AP) puede prepararse al eliminar el grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) de un compuesto de la Fórmula (AO) . Los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido trifluoroacético (TFA) , ácido clorhídrico, y ácido sulfúrico. Un compuesto de la Fórmula (AQ) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (AP) con un compuesto de la Fórmula (J) .
Esquema 9 Los métodos para la preparación de un compuesto de la Fórmula (AW) se muestran en el Esquema de 9. En el Esquema 9, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R4 y n pueden ser los mismos que Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R4 y n según se describe en la presente para la Fórmula (I) . En el Esquema 9, los compuestos pueden ser una mezcla racémica de enantiómeros o diastereoisómeros . En algunas modalidades, los compuestos pueden ser estereoespecíficos , con los carbonos "a" y "b" cada uno independientemente teniendo una configuración (R) o (S) . El compuesto de la Fórmula (AW) puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , donde R4 de la Fórmula (I) es un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido o un heteroarilo C5_10 opcionalmente sustituido.
Un compuesto de la Fórmula (AS) donde R3 es hidróxilo puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (E) con un compuesto de la Fórmula (AR) . Un compuesto de la Fórmula (AT) donde R3 es hidróxilo puede prepararse al eliminar el grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) de un compuesto de la Fórmula (AS) . Los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido trifluoroacético (TFA) , ácido clorhídrico, y ácido sulfúrico. Un compuesto de la Fórmula (AW) donde R3 es hidróxilo puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (AT) con un compuesto de la Fórmula (J) .
Un compuesto de la Fórmula (AU) , donde R3 es el hidrógeno puede prepararse al someter un compuesto de la Fórmula (AS) a las condiciones de Barton-McCombie , tales como cloruro de propanotioilo seguido por azobis-isobutironitrilo (AiBN) e hidruro de tributilestánnico. Un compuesto de la Fórmula (AV) , donde R3 es el hidrógeno puede prepararse al eliminar el grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) de un compuesto de la Fórmula (UA) . Los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido trifluoroacético (TFA) , ácido clorhídrico, y ácido sulfúrico. Un compuesto de la Fórmula (AW) donde R3 es el hidrógeno puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (AV) con un compuesto de la Fórmula (J) .
Esquema 10 Los métodos para la preparación de un compuesto de la Fórmula (AX) se muestran en el Esquema 10. En el Esquema 10, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5, c7 y n pueden ser los mismos que Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3 , R5, R7 y n según se describe en la presente para la Fórmula (I) . En el Esquema 10, los compuestos pueden ser una mezcla racémica de enantiómeros o diastereoisómeros . En algunas modalidades, los compuestos pueden ser estereoespecíficos , con los carbonos "a", "b" y "c" cada uno independientemente teniendo ya sea una configuración {R) o (S) . El compuesto de la Fórmula (AX) puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , donde R4 de la Fórmula (I) es Según se muestra en el Esquema de 10, un compuesto de la Fórmula (AX) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula (M) con R7-NH2.
VII. Composiciones Farmacéuticas Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a una composición farmacéutica que puede incluir una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos. Los diluyentes y vehículos aceptables para uso terapéutico se conocen bien en la técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences {Ciencia Farmacéutica de Remington) , Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro ed. 1985) , la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Un vehículo puede facilitar la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, sin limitación, el sulfóxido de dimetilo (DMSO) es un vehículo comúnmente utilizado que facilita la toma de varios compuestos orgánicos en células o tej idos de un sujeto. Podrá utilizarse un diluyente para incrementar el volumen de un fármaco potente cuya masa es demasiado pequeña para la elaboración y/o administración. También puede ser un líquido para la disolución de un fármaco a ser administrado por inyección, ingestión o inhalación. Una forma común de diluyente en la técnica es una solución acuosa regulada tal como, sin limitación, la salina regulada por fosfato que imita la composición de la sangre humana. Los conservadores, estabilizadores, tintes e incluso los agentes saborizantes pueden proporcionarse en la composición farmacéutica. Por ejemplo, el benzoato de sodio, ácido ascórbico y ásteres de ácido p-hidroxibenzoico pueden agregarse como conservadores. Además, pueden utilizarse los antioxidantes y agentes de suspensión.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede incluir un diastereómero único de un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) o (Id)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (por ejemplo, un diastereómero único se presenta en la composición farmacéutica a una concentración de más del 99% en comparación a la concentración total de los otros diastereómeros) . En otras modalidades, la composición farmacéutica puede incluir una mezcla de diastereómeros de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir una concentración de un diastereómero de >50%, >60%, >70%, >80%, >90%, >95%, o >98%, según se compara a la concentración total de los otros diastereómeros . En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye una mezcla 1:1 de dos diastereómeros de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una composición farmacéutica puede facilitar la administración de uno o más compuestos descritos en la presente a un organismo. Las composiciones farmacéuticas pueden obtenerse al reaccionar los compuestos descritos en la presente con ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico. Las composiciones farmacéuticas en lo general se adaptarán a la vía de administración pretendida específica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en la terapia de combinación, o vehículos, diluyentes, excipientes o combinaciones de los mismos . La formulación adecuada depende déla vía de administración elegida. Las técnicas de formulación y administración de los compuestos descritos en la presente se conocen por aquellos expertos en la materia.
Los compuestos y las composiciones descritos en la presente pueden formularse y utilizarse como tabletas, cápsulas o elíxires para la administración oral, supositorios para la administración rectal; soluciones estériles, suspensiones de administración inyectable; parches para la administración transdérmica, y depósitos sub-dermales y lo similar. Los inyectables podrán prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido previo a la inyección o infusión, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, clorhidrato de cisteína, albúmina de suero humano y lo similar. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes reguladores por pH, y lo similar. Si se desea, las preparaciones que mejoran la absorción (por ejemplo, liposomas) , podrán utilizarse.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos pueden prepararse como suspensiones de inyección aceitosas adecuadas. Los vehículos o solventes lipofílicos adecuados incluyen los ácidos grasos tales como aceite de ajonjolí, u otros aceites orgánicos tales como aceites de soja, pomelo o almendra, o ésteres de ácido graso sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos a permitirse para la preparación de soluciones altamente concentradas.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al combinar los compuestos con el excipiente sólido, triturar opcionalmente una mezcla resultante, y procesar la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, obtener tabletas o grageas. Los excipientes adecuados, en particular, son materiales de relleno tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa; carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, los agentes de desintegración pueden agregarse, tal como la pirrolidona de polivinilo degradado, ágar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Se proporcionan grageas con revestimientos adecuados . Para este propósito, pueden utilizarse soluciones de azúcar concentrada, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilénglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Pueden agregarse tinturas o pigmentos a los revestimientos de grageas o tabletas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis de compuesto activo. Para este propósito, pueden utilizarse las soluciones de azúcar concentrada, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilénglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Pueden agregarse tinturas o pigmentos a los revestimientos de grageas o tabletas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis de compuesto activo. Tales formulaciones pueden elaborarse utilizando los métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente podrán elaborarse en una manera que se conoce por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, compresión o formación de tabletas. Adicionalmente, los ingredientes activos se contienen en una cantidad efectiva para lograr su propósito pretendido. Varios de los compuestos utilizados en las combinaciones farmacéuticas descritas en la presente pueden proporcionarse como sales con iones anfotéricos farmacéuticamente compatibles.
Existen en la materia múltiples técnicas para la administración de un compuesto, incluyendo, pero no limitándose a, suministro oral, rectal, local, aerosol, inyección y parenteral, incluyendo las inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares , inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales , intranasales e intraoculares .
Uno también puede administrar el compuesto en una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, por medio de la inyección del compuesto directamente al área infectada, frecuentemente en un depósito o formulación de liberación prolongada. Además, uno puede administrar el compuesto en un sistema de suministro de fármaco objetivo, por ejemplo, en un liposoma revestido con un anticuerpo específico por tejido. Los liposomas se tendrán como objetivo y se tomarán selectivamente por el órgano.
Los compuestos o las composiciones, si se desean, pueden presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación de unidad que contiene el ingrediente activo. El compuesto o la composición descrita en la presente podrá envasarse sola, o podrá envasarse con otro compuesto u otro ingrediente o aditivo. El envase puede contener uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas. El envase, por ejemplo, puede comprender oropel de plástico o metálico, tal como un envase de cartulina. El envase o dispositivo dispensador podrá acompañarse por las instrucciones para la administración, tales instrucciones para la administración de los compuestos o las composiciones para el tratamiento de una enfermedad neoplásica. El envase o dispensador también podrá acompañarse con un aviso asociado con el contenedor en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso, o la venta de farmacéuticos, cuyo aviso es reflexivo de aprobación por la agencia de la forma del fármaco para la administración veterinaria o humana. Tal aviso, por ejemplo, puede ser la etiqueta aprobada por la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos para la prescripción de fármacos, o la inserción del producto aprobado. Las composiciones que pueden incluir un compuesto descrito en la presente, formuladas en un vehículo farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un contenedor adecuado, y etiquetarse para el tratamiento de una condición adecuada.
VIII. Métodos de Uso Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para tratar y/o aminorar una enfermedad o condición que puede incluir administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I)-(IV) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) , o (Id)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente. En algunas modalidades, la enfermedad o condición puede ser una enfermedad neoplásica, una enfermedad relacionada con la edad, una enfermedad neurológica, una enfermedad inmunológica o una enfermedad infecciosa. En una modalidad, la enfermedad neoplásica puede ser cáncer. En algunas modalidades, el cáncer puede ser de cánceres relacionados a la célula B. En algunas modalidades, la enfermedad neoplásica puede ser un tumor tal como un tumor sólido. En algunas modalidades, el cáncer puede ser melanoma. En algunas modalidades, el cáncer puede ser, cáncer de mama o cáncer de páncreas. En algunas modalidades, el cáncer puede ser mieloma múltiple. En algunas modalidades, el cáncer puede ser linfoma no Hodgkin. En alguna modalidad, el cáncer puede ser leucemia linfoblástica aguda de células T. En algunas modalidades, el cáncer puede ser linfoma de capa celular. En algunas modalidades, el tumor puede ser glioma. En algunas modalidades, las enfermedades especificas descritas en la presente (por ejemplo, melanoma, cáncer de mama, cáncer de páncreas, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda de células T, linfoma de capa celular o glioma) pueden aminorarse por un compuesto de la Fórmula (I) -(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , o (Id) ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente a través de la inhibición del sistema de ubiquitina-proteasoma. En algunas modalidades, el cáncer puede ser un tipo con bajos niveles de expresión de microARN let-7, tal como el cáncer de pulmón, de colon o de mama .
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para inhibir el sistema de ubiquitina-proteasoma en un sujeto que puede incluir administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I) - (VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) , o (Id)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente para inhibir el sistema de ubiquitina-proteasoma en dicho sujeto.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para inhibir el Cdc34 en un sujeto que puede incluir administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , o (Id) ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente para inhibir el Cdc34 en dicho sujeto. En una modalidad, Cdc34 puede ser hCdc34.
Algunas modalidades descritas en la presente refieren a un método para inhibir la proliferación celular en un sujeto que puede incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I) - (VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , o (Id) ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo que incluye un compuesto descrito en la presente para inhibir la proliferación celular en dicho sujeto.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para identificar un compuesto terapéutico candidato que puede incluir determinar de la cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I) - (VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) , o (Id)), - Si ¬ en el grado de la ubiquitinación de p27 p por un complejo E3 SCFskp2, en donde dicho compuesto se identifica como un compuesto terapéutico candidato si dicho compuesto reduce significativamente dicho grado de ubiquitinación.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para determinar el efecto de un compuesto terapéutico candidato que incluye determinar la cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I) - (VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , o (Id) ) , en el grado de iniciación de cadena de ubiquitina o longitud de cadena de ubiquitina, en donde dicho compuesto se identifica como un compuesto terapéutico candidato si dicho compuesto reduce significativamente dicho grado de iniciación de cadena de ubiquitina o longitud de cadena de ubiquitina.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para determinar el efecto de un compuesto terapéutico candidato que puede incluir determinar la cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I) - (VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , o (Id) ) , en el grado de proliferación celular, en donde dicho compuesto se identifica como un compuesto terapéutico candidato si dicho compuesto reduce significativamente dicho grado de proliferación celular.
Algunas modalidades descritas en la presente refieren a un método para aminorar o tratar una enfermedad neoplásica que puede incluir administrar a un sujeto que padece una enfermedad neoplásica una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) -(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , o (Id) ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente) . En una modalidad, la enfermedad neoplásica puede ser cáncer. En algunas modalidades, la enfermedad neoplásica puede ser un tumor tal como un tumor sólido. En algunas modalidades, el cáncer puede ser melanoma, cáncer de mama o cáncer de páncreas. En algunas modalidades, el cáncer puede ser mieloma múltiple. En algunas modalidades, el cáncer puede ser linfoma no Hodgkin. En algunas modalidades, el cáncer puede ser leucemia linfoblástica aguda de células T. En algunas modalidades, el cáncer puede ser un tipo con bajos niveles de expresión microARN let-7 tal como el cáncer de pulmón, de colon o de mama. Algunos estudios han sugerido que los niveles de la proteína Cdc34 pueden ser fuertemente regulados de forma descendente por la sobreexpresión de let-7. Los ensayos de informador han demostrado la regulación directa de la región sin trasladar cdc34 3' por let-7. Véase, Legesse- Miller et al, ""let-7 Overexpression leads to an increased fraction of cells in G2/M, direct down-regulation of Cdc34, and stabilization of Weel kinase in primary fibroblasts" (La sobreexpresión de let-7 conduce a una fracción incrementada de células en la regulación descendente directa de G2/M de Cdc34, y la estabilización de la cinasa Weel en fibroblastos primarios) J. Biol Chem 2009, 284 (11): 6605-6609.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para inhibir el crecimiento de un tumor que puede incluir administrar a un sujeto que tiene un tumor una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) ) , o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente. En algunas modalidades, el tumor puede ser glioma.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren al uso de una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib) , (Ic) , o (Id) ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente en la preparación de un medicamento para inhibir el sistema de ubiquitina-proteasoma .
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren al uso de una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) , o (Id)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente en la preparación de un medicamento para inhibir el Cdc34 en un sujeto. En una modalidad, Cdc34 puede ser hCdc34.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren al uso de una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib) , (Ic) , o (Id) ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente en la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación celular.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren al uso de una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) , o (Id)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente en la preparación de un medicamento para mejorar una condición seleccionada de entre una enfermedad neoplásica, una enfermedad neurológica, una enfermedad inmunológica, y una enfermedad infecciosa. En alguna modalidad, la enfermedad neoplásica es cáncer. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de melanoma, cáncer de mama, cáncer de páncreas, mieloma múltiple, linforna de capa celular, glioma, cánceres con bajos niveles de microAR let-7, cáncer de pulmón, cáncer de colon, linforna no Hodgkin, y leucemia linfoblástica aguda de células T.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I) - (VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) , o (Id)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente para uso en la inhibición del sistema de ubiquitina-proteasoma .
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I) - (VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) , o (Id)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito para uso en la inhibición de Cdc34 en un sujeto. En una modalidad, Cdc34 puede ser hCdc34.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) , o (Id)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito para uso en la inhibición de la proliferación celular.
Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , o (Id) ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente para el uso en el mejoramiento de una condición seleccionada de entre una enfermedad neoplásica, una enfermedad neurológica, una enfermedad inmunológica y una enfermedad infecciosa. En alguna modalidad, la enfermedad neoplásica es cáncer. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de melanoma, cáncer de mama, cáncer de páncreas, mieloma múltiple, linfoma de capa celular, glioma, cánceres con bajos niveles de microARN let-7, cáncer de pulmón, cáncer de colon, linfoma no Hodgkin, y leucemia linfoblástica aguda de células T.
En cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en la presente por la administración de un compuesto de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , o (Id) ) descrito en la presente, el método puede además comprender administrar al menos un agente terapéutico adicional además de los compuestos de la Fórmula (I)-(VI) (que puede incluir un compuesto de la Fórmula (la) (Ib) , (Ic) , o (Id) ) . En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es el bortezomib (Velcade®) . Velcade® es el primer inhibidor de la proteasoma en alcanzar el uso clínico como un agente de quimioterapia. El bortezomib se utiliza en el tratamiento del mieloma múltiple. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es ritonavir. Ritonovir ha demostrado que inhibe los proteasomas así también como las proteasas libres. Algunos estudios indican que ritonavir puede tener efectos inhibitorios sobre el crecimiento de las células de glioma. En alguna modalidad, el agente terapéutico adicional es cisplatina. Se ha reportado que cisplatina incrementó la expresión de la proteína ATF5 al evitar su degradación dependiente de ubiquitina, que podría estar asociado con su promoción de la translocación del núcleo-al-citoplasma de la enzima de conjugación de ubiquitina E2 Cdc34 y su reducción de la interacción entre ATF5 y Cdc34. Una regulación descendente de la degradación mediada por proteasoma de ATF5 pudiera contribuir a la apoptosis inducida por cisplatina, proporcionando un nuevo mecanismo de apoptosis inducida por cisplatina. Véase, Wei et al., "Cdc34-mediated degradation of ATF5 is blocked by cisplatin" {La degradación mediada por Cdc34 de ATF5 se bloquea por cisplatina) J. Biol Chem 2008, 283 (27) : 18773-81.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente, puede prevenir, aliviar o aminorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. Esta respuesta puede ocurrir en un tejido, sistema, animal o humana e incluye el mejoramiento de los signos o síntomas de la enfermedad que se está tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva se encuentra bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la materia, en vista de la descripción proporcionada en la presente. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos descritos en la presente requerida como una dosis, dependerá de la vía de administración, el tipo del animal, incluyendo humano, que se está tratando, y las características físicas del animal específico bajo consideración. La dosis podrá adaptarse para lograr un efecto deseado, pero dependerá de tales factores como peso, dieta, mediación concurrente y otros factores que aquellos expertos en las materias médicas reconocerán.
Como será fácilmente aparente para un experto en la materia, la dosis in vivo útil a ser administrada y el modo particular de administración variarán dependiendo de la edad, peso, la severidad de la enfermedad, y las especies mamíferas tratadas, los compuestos particulares empleados, y el uso específico para el cual se emplean estos compuestos. La determinación de los niveles eficaces de dosis, es decir, los niveles de dosis necesarias para lograr el resultado deseado, podrá lograrse por un experto en la materia utilizando métodos de rutina, por ejemplo, ensayos clínicos humanos y estudios in vitro.
La dosis puede variar ampliamente, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Alternativamente, las dosis pueden basarse y calcularse sobre el área de superficie del paciente, como se entiende por aquellos expertos en la materia. Aunque la dosis exacta será determinada sobre una base de fármaco-por- fármaco, en la mayoría de los casos, se pueden hacer algunas generalizaciones con respecto a la dosis. El régimen de dosis diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0.01 mg y 3000 mg de cada ingrediente activo, preferentemente entre 1 mg y 700 mg, por ejemplo 5 a 200 mg. La dosis puede ser una sola o una serie de dos o más dadas en el transcurso de uno o más días, según sea requerido del sujeto. En algunas modalidades, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más, o por meses o años. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse con menos frecuencia en comparación con la frecuencia de la administración de un agente dentro del estándar del cuidado. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse una vez al día. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden administrarse una vez al día a un sujeto que padece una enfermedad neoplásica. En algunas modalidades, el tiempo total del régimen de tratamiento con un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede compararse menos al tiempo total del régimen de tratamiento con el estándar del cuidado.
En casos en donde las dosis humanas para los compuestos se han establecido por al menos alguna condición, aquellas mismas dosis podrán utilizarse, o las dosis que se encuentran entre aproximadamente 0.1% y 500%, más preferentemente aproximadamente 25% y 250% de la dosis humana establecida. En donde no se establece la dosis humana, como será el caso para las composiciones farmacéuticas recién descubiertas, una dosis humana adecuada podrá inferirse de los valores ED50 o ID50, u otros valores adecuados derivados de los estudios in vitro o in vivo, según se califica por los estudios de toxicidad y los estudios de eficacia en los animales .
En casos de la administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosis podrán calcularse como la base libre. Según se entenderá por aquellos expertos en la materia, en ciertas situaciones en las que pueda ser necesario administrar los compuestos descritos en la presente en cantidades que exceden, o se sobreexceden, el rango de dosis preferido arriba establecido a fin de tratar de manera efectiva y agresiva las enfermedades o infecciones particularmente agresivas.
El intervalo y la cantidad de dosis podrán ajustarse de manera individual para proporcionar los niveles de plasma de la porción activa que son suficientes para mantener los efectos moduladores, o la concentración efectiva mínima (MEC) . MEC variará por cada compuesto pero podrá estimarse de los datos in vi tro. Las dosis necesarias para lograr la MEC, dependerán de las características individuales y la vía de administración. Sin embargo, los ensayos o bioensayos de HPLC podrán utilizarse para determinar las concentraciones de plasma. Los intervalos de dosis también podrán determinarse utilizando un valor MEC. Las composiciones deberán administrarse utilizando un régimen que mantengan los niveles de plasma arriba de la MEC por 10-90% del tiempo, preferentemente entre 30-90% y más preferentemente entre 50-90%. En casos de la administración local o la toma selectiva, la concentración local efectiva del fármaco no puede relacionarse a la concentración de plasma .
La formulación, la vía de administración y la dosis exacta podrán elegirse por el doctor individual en vista de la condición del paciente. Véase por ejemplo, Fingí et al., en The Pharmacological Basis of Therapeutics (La Base Farmacológica de los Terapéuticos) , 1975, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Deberá notarse que el médico tratante sabría cómo y cuándo dar por terminado, interrumpir, o ajustar la administración debido a la toxicidad o las disfunciones del órgano. De manera inversa, el médico tratante también sabría cómo ajustar el tratamiento a niveles más altos si la respuesta clínica no fuere adecuada (excluyendo la toxicidad) . La magnitud de una dosis administrada en el manejo del trastorno de interés, variará con la severidad de la condición a ser tratada y a la vía de administración. La severidad de la condición, por ejemplo, puede evaluarse, en parte, por métodos de evaluación pronósticos estándar. Además, la dosis y quizás la frecuencia de dosis, también variará de acuerdo a la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. La determinación de la cantidad efectiva de un compuesto descrita en la presente se encuentra bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la materia. Un programa comparable a aquel anteriormente discutido, puede utilizarse en medicina veterinaria.
Los compuestos descritos en la presente pueden evaluarse por la eficacia y toxicidad utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto en particular, o de un subconjunto de los compuestos, que comparten ciertas porciones químicas, puede establecerse al determinar la toxicidad in vitro hacia una línea celular, tal como un mamífero, y preferentemente humano, línea celular. Los resultados de tales estudios frecuentemente son predictivos de toxicidad en animales, tales como mamíferos, o más específicamente, humanos. Alternativamente, la toxicidad de los compuestos en particular en un modelo animal, tales como ratones, ratas, conejos, o monos, puede determinarse utilizando los métodos conocidos. La eficacia de un compuesto en particular puede establecerse utilizando los diversos métodos reconocidos, tales como los métodos in vitro, modelos de animal, o ensayos clínicos humanos. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, el experto en la materia podrá guiarse por el estado de la técnica para elegir un modelo adecuado, dosis, vía de administración y/o régimen.
EJEMPLOS Las modalidades adicionales se describen a mayor detalle en los siguientes ejemplos, los cuales en ninguna manera se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones .
Ejemplo 1 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
P ysfeOb, KPG, dioxano, 110¾ Ejemplo 2 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 3 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 4 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
HBoc MPO(OEt)a. TEA. CC14 _ ÍE1C¾P0, iiPcy^jCSi, PQ., dioxano , 110 r'C Ejemplo 5 siguientes compuestos pueden prepararse acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas Ejemplo 6 Los siguientes compuestos pueden prepararse acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 7 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 8 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 9 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 10 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 11 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 12 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 13 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 14 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 15 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 16 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo a las condiciones de reacción abajo mostradas.
Ejemplo 17 (Esquema I) Los siguientes compuestos protegidos por Boc se prepararon de acuerdo con el Esquema I sintético según se muestra abajo.
A la solución de DL-p-Bromofenilalanina (1-1) (24.40 g, 100 mmol) en 350 mi de tetrahidrofurano anhidro se agregó borohidruro de sodio (15.20 g, 400 mmol) en pequeñas partes a 0°C. Se dejó agitar la solución por 30 mins . Después, se disolvió yodo (50.80 g, 200 mmol) en 85 mi de tetrahidrofurano anhidro y se agregó gota a gota al matraz de reacción original lentamente en un baño de agua fría. Después de agitarse por 30 mins. adicionales, la mezcla resultante se calentó para reflujo por 30 hrs., se enfrió a temperatura ambiente y se agregó gota a gota 300 mi de 20% de KOH. La solución resultante se agitó a 50°C por 2 hrs., se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con diclorometano (3x300 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron por Na2S04. La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo 1-2 que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Al residuo anterior en 200 mi de MeOH anhidro se agregó gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (33.00 g, 150 mmol) lentamente en un baño de agua fría. Después de agitarse por 30 mins . adicionales, la mezcla resultante se calentó a 50°C por 1 hr. La eliminación del solvente al vacío, logró un sólido blanco que se lavó con éter de petróleo dos veces para dar el producto deseado 1-3 como un sólido blanco (23.00 g, 70%) el cual fue lo suficientemente puro para la siguiente reacción. 1H- MR(400 MHz , D SO-d6): d 7.46 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.56 (brs, 1H) , 3.36-3.23 (m, 2H) , 2.83-2.78 (m, 1H) , 2.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 1.30 (s, 9H) .
A la solución de 1-3 (23.00 g, 70 mmol) y TEMPO (0.47 g, 3 mmol) en 750 mi de diclorometano anhidro se agregó ácido tricloroisocianúrico (17.44 g, 75 mmol) en pequeñas porciones a 0°C. Después de agitarse por 20 mins. adicionales, la mezcla resultante se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó con tiosulfato de sodio saturado (400 mi) y solución salina saturada (400 mi) . Al extracto orgánico se agregó acetato de etilo (trifenilfosforanilideno) y se refluyó por 2 hrs. La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo que se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr I- 5 (15.50 g, 59%) como un sólido blanco. 1H- MR(400 MHz, DMSO-d6): d 7.48 (d, J = 8 Hz , 2H) , 7.20 (d, J = 8 Hz, 3H) , 6.88 (dd, J = 16, 5.6 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.34 (brs, 1H) , 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.88-2.83 (m, 1H) , 2.71-2.64 (m, 1H) , 1.30 (s, 9H) , 1.20 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
El compuesto I-5A se preparó en 65% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-5. 1H- MR(400 MHz, DMSO-d6) : d7.48 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 6.88 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 4.35 (brs, 1H) , 4.14 (q, J = 6.8 Hz , 2H) , 2.88-2.83 (m, 1H) , 2.68-2.62 (m, 1H) , 1.30 (s, 9H) , 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
A la solución de 1-5 (21.54 g, 57 mmol) y ácido 3 , 5-diclorofenilborónico (13.00 g, 68 mmol) en 260 mi de N,N-dimetilformamida se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.64 g) y 2M de Na2C03 (75.00 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 95 °C por 6 hrs., se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 600 mi de agua, se extrajo con acetato de etilo (2x400 mi) y se lavó con solución salina saturada. La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo que se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr 1-6 (15.00 g, 56%) como un sólido blanco. Hí-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.71-7.67 (m, 4H) , 7.57 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz , 1H) , 5.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.40 (brs, 1H) , 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.94-2.90 (m, 1H) , 2.77-2.72 (m, 1H) , 1.31 (s, 9H) , 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
I-6A se preparó en 60% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-6. 1H-N R(400 MHz, DMSO-d6) d 7.72-7.67 (m, 4H) , 7.57 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 15.6 Hz , 1H) , 4.40 (brs, 1H) , 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.94-2.90 (m, 1H) , 2.77-2.71 (m, 1H) , 1.31 (s, 9H) , 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
A la solución de 1-6 (9.28 g, 20 mmol) en 60 mi de tetrahidrofurano, 60 mi de acetona y 60 mi de agua se agregó 0.1 M de Os0 en tolueno (6 mi) en un baño de agua fría. La mezcla resultante se agitó por un adicional de 15 mins. O (4.68 g, 40 mmol) se agregó a la reacción, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en solución diluida de tiosulfato de sodio (300 mi) , se extrajo con acetato de etilo (2x300 mi) y se lavó con solución salina saturada. La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo que se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr 1-7 (7.40 g, 74%) como un sólido blanco. 1H- MR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.70-7.64 (m, 4H) , 7.56 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H) , 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.14-4.05 (m, 3H) , 3.75-3.67 (m, 2H) , 3.12-2.62 (m, 2H) , 1.28-1.13 (m, 12H) .
A la solución de I-6A (4.64 g, 10 mmol) en 40 mi de tetrahidrofurano, 40 mi de acetona y 40 mi de agua se agregó (DHQ)2PHAL (0.78 g, 1 mmol) y 0.1M de Os04 en tolueno (3 mi) en un baño de agua fría. La mezcla resultante se agitó por un adicional de 15 mins. NMO (2.34 g, 20 mmol) se agregó a la reacción, se agitó en un baño de agua fría durante la noche, se vertió en solución diluida de tiosulfato de sodio (100 mi) , se extrajo con acetato de etilo (2x200 mi) y se lavó con solución salina saturada. La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo que se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr 1-7 (3.00 g, 60%) como un sólido blanco. 1H- MR(400 MHz, DMSO-dG) d 7.69-7.64 (m, 4H) , 7.55 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.00 (brs, 1H) , 4.95 (brs, 1H) , 4.14-4.10 (m, 3H) , 3.76-3.69 (m, 2H) , 3.11-3.09 (m, 1H) , 2.64-2.60 (m, 1H) , 1.28-1.13 (m, 12H) .
Procedimiento general para la síntesis de los esteres activos: A la solución de ácido (30 mmol) y N-hidroxisuccinimida (3.68 g, 32 mmol) en 120 mi de diclorometano se agregó lentamente DCC (6.60 g, 32 mmol) en pequeñas partes en un baño de agua fría. La reacción se agitó por un adicional de 2 hrs . , se filtró con una almohadilla de gel de sílice, se lavó con diclorometano. La eliminación del solvente al vacío, logró el producto deseado que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional .
A la solución de 1-7 (1.00 g, 2 mmol) en 8 mi de diclorometano y 8 mi de etanol se agregó 6M HC1 en dioxano (6 mi). La reacción se agitó a 30°C por 2 hrs . La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo que se disolvió en 10 mi de N, N-dimetilformamida en un baño de agua fría. 14% de Na2C03 (3.03 g, 4 mmol) y éster activo (3 mmol) se agregó a la reacción, se agitó a temperatura ambiente por 3 hrs., se vertió en solución diluida de cloruro de amonio (100 mi) , se extrajo con acetato de etilo (2x100 mi) y se lavó con solución salina saturada. La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo que se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr 1-8.
Al se preparó en 64% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-8. Hí-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 7.83 (d, J = 9.2 Hz , 0.5H) , 7.72-7.65 (m, 4H) , 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.16-4.04 (m, 4H) , 3.75-3.64 (m, 3H) , 3.24 (s, 1.5H), 3.20 (s, 1.5H), 3.12-2.79 (m, 2H) , 1.22-1.14 (m, 3H) .
A2 se preparó en 60% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-8. ^- MR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.72-7.65 (m, 4H) , 7.56 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.16-4.10 (m, 4H) , 3.79-3.60 (m, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 3.12-3.07 (m,lH), 2.82- 2.76 (m, 1H) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Bl se preparó en 70% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-8. 1H- MR (400 MHz , DMSO-de) d 7.72-7.65 (m, 4H) , 7.56 (s, 1H) , 7.37- 7.28 (m, 3H) , 4.17-4.03 (m, 4H) , 3.78-3.70 (m, 3H) , 3.39-3.31 (m, 2H) , 2.90-2.79 (m,2H), 1.21-1.08 (m, 6H) .
B2 se preparó en 55% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-8. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 8.09-7.56 (m, 6H) , 7.29-7.23 (m, 4H) , 6.93-6.84 (m, 3H) , 4.41-4.36 (m, 2H) , 4.18-4.06 (m,4H), 3.78-3.77 (m, 1H) , 2.89-2.73 (m, 2H) , 1.22-1.15 (m, 3H) .
B3 se preparó en 50% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-8. ¾- MR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.4H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 0.6H), 7.72-7.56 (m, 5H) , 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 5.35-5.07 (m, 2H) , 4.08-3.95 (m, 6H) , 3.25 (brs, 1H) , 3.10-2.73 (m, 2H) , 1.21-1.15 (m, 3H) .
B4 se preparó en 58% de producción siguiendo e procedimiento general descrito en la síntesis de 1-8. XH MR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.73-7.64 (m, 5H) , 7.55(S, 1H) , 7.29 7.27 (m, 2H) , 4.15-4.06 (m, 5H) , 3.78-3.69(m, 3H) , 3.15-2.78 (m 2H) , 1.40-1.16 (m, 7H) .
B5 se preparó en 66% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-8. 1H- MR(400 MHz , DMS0-ds) d 8.09-7.56 (m, 5H) , 7.36-7.30 (m, 3H) , 4.17-3.70 (m, 6H) , 3.28-3.13 (m, 2H) , 2.89-2.73 (m, 2H) , 1.91-1.14 (m, 3H) , 0.85-0.82 (m, 13H) .
B6 se preparó en 72% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-8. 1H- MR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 7.69-7.61 (m, 4.5H), 7.56 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 6.81-6.74 (m, 1H) , 4.23-3.67 (m, 6H) , 3.20-3.14 (m, 1H) , 2.82-2.68 (m, 1H) , 1.21-0.89 (m, 15H) .
B7 se preparó en 46% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-8. 1H- MR(400 MHz , DMSO-d6) d 7.80-7.62 (m, 5H) , 7.56 (s, 1H) , 7.30 (m, J = 5.2 Hz, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 5.07 (brs, 1H) , 4.90 (brs, 1H) , 4.17-3.69 (m, 4H) , 3.08-3.05 (m, 1H) , 2.83-2.68 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 1.21-1.18 (t, J = 4.8 Hz, 3H) .
Procedimiento General para la síntesis de 1-9: A la solución de 1-8 (1 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano y 0.2 mi de agua se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.21 g, 5 mmol) . La reacción se agitó a 35°C por 1 hr. , se vertió en ácido clorhídrico diluido (60 mi) , se extrajo con acetato de etilo (2x60 mi) y se lavó con solución salina saturada. La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo que se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr el producto deseado 1-9.
A3 se preparó en 40% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-9. XH- MR(400 MHz , DMSO-d6) 5 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.72-7.65 (m, 4H) , 7.56 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.16-4.05 (m, 2H) , 3.78-3.61 (m, 3H) , 3.22-3.20 (ss, 3H) , 3.11-3.08 (m, 1H) , 2.82-2.76 (m, 1H) .
A4 se preparó en 43% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-9. 1H- MR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.72-7.65 (m, 4H) , 7.56 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.04 (brs, 1H) , 4.85 (brs, 1H) , 4.17-4.09 (m, 2H) , 3.75-3.65 (m, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 3.11-3.07 (m, 1H) , 2.82-2.76 (m, 1H) .
B8 se preparó en 50% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-9. """H- MR (400 MHz , DMSO-d6) d 7.82-7.61 (m, 4H) , 7.54 (s, 1H) , 7.45-7.30 (m, 3H) , 3.92-3.55 (m, 4H) , 3.39-3.14 (m, 3H) , 2.94-2.82 (m, 2H) , 1.09-0.99 (m, 3H) .
B9 se preparó en 48% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-9. 1H- MR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.09-7.56 (m, 6H) , 7.30-7.23 (m, 4H) , 6.92-6.85 (m, 3H) , 4.40-4.38 (m, 2H) , 4.20-4.11 (m, 2H) , 3.82-3.80 (m, 1H) , 3.09-2.79 (m, 2H) .
B10 se preparó en 60% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-9. ""?- MR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.69-7.65 (m, 5H) , 7.56 (s, 1H) , 7.29 (brs, 2H) , 4.11-4.04 (m, 3H) , 3.78-3.70 (m, 3H) , 3.10-2.78 (m, 2H) , 1.98-1.17 (ra, 4H) .
Procedimiento general para la síntesis de aminas de Boc-amida: A una solución de amida (250 mg) en 10 mi de acetato de etilo se agregó 5.8M HC1 en acetato de etilo (5 mi) . La reacción se agitó a 25°C por 2 hrs . , se vertió en bicarbonato de sodio saturado (60 mi) , se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo que se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr el producto deseado.
Bll se preparó en 43% de producción siguiendo el procedimiento general arriba descrito. 1H- MR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.71-7.56 (m, 6H) , 7.36-7.31 (m, 2H) , 4.19-4.12 (m, 4H) , 3.73-3.65 (m, 1H) , 3.39-3.09 (m, 3H) , 2.75 (brs, 1H) , 1.21 (brs, 3H) .
B12 se preparó en 55% de producción siguiendo el procedimiento general arriba descrito. 1H- R (400 MHz, DMSO- d6) 6 7.93-7.64 (m, 5H) , 7.55 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.17-4.03 (m, 4H) , 3.73-3.70 (m, 1H) , 3.45-3.08 (m, 2H) , 2.81-2.75 (m, 1H) , 1.21 (brs, 3H) , 0.95 (brs, 3H) .
Procedimiento general para el síntesis de esteres 1-10: A la solución de 1-9 (0.9 mmol) en 5 mi de alcohol se agregó 5.8M HCl en acetato de etilo (5 mi). La reacción se agitó a 25°C por 3 hrs . , se vertió en bicarbonato de sodio saturado (60 mi) , se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente al vacío, logró un residuo que se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr el producto deseado 1-10.
B13 se preparó en 60% de producción siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de 1-10. -""H- MR(400 MHz , DMSO-d6) : d 7.80(d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.71-7.65(m, 4H) , 7.55(s, 1H), 7.30(d, J = 5.2 Hz, 2H) , 5.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.18-4.14 (m, 2H) , 3.80-3.61(m, 6H) , 3.19(s, 3H) , 3.11-3.08 (m, 1H) , 2.81-2.77 (m, 1H) .
B14 se preparó en 57% de producción siguiendo procedimiento general descrito en la síntesis de 1-10.
MR(400 MHz , DMSO-d6) : d 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 2H) , 7.65(d, J = 5.2 Hz, 2H) , 7.56(s, 1H) , 7.46(d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.38-7.22(m, 7H) , 5.15-5.05 (m, 3H) , 4.17 (brs, 2H) , 3.78-3.63 (m, 3H) , 3.21(s, 3H) , 2.93 -2.90 (m, 1H) , 2.81-2.78 (m, 1H) .
Ejemplo 18 Ensayos Ensayos de Proliferación Se condujeron ensayos de proliferación para valorar los efectos de los compuestos descritos en la presente sobre la tasa de crecimiento de las células neoplásicas . Por cada uno de los ensayos de proliferación descritos en la presente, SK-MEL-28, MDA-MB-468 o Panc-1 crecieron en RPMI complementado con 10% de FBS y se laminaron en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades estériles a 20,000 células por cavidad y se dejaron unirse durante la noche. Los compuestos Bl a B14 se agregaron a 20 µ? y 10 µ? respectivamente en el ensayo de proliferación de SK-MEL-28 (Figura 1). Los compuestos B3, B5 , B7 , Bll y B12 se agregaron a 20 µ? y 10 µ? respectivamente para los ensayos de proliferación de MDA-MB-468 (Figura 2A) y Panc-1 (Figura 2B) . Las placas se incubaron por 72 hrs . (37°C, 5% de C02) . El porciento de viabilidad en comparación al control de DMSO se determinó utilizando un ensayo MTS (CellTiter 96 Aqueous, Promega) de acuerdo con el protocolo estándar del fabricante. El estándar utilizado en el ensayo de SK-MEL-28 es MG132, un inhibidor de proteasoma, en concentración de 10 uM. Se utilizó como un control positivo para la muerte celular. Todos los ensayos se mencionan para DMSO como el control en 100% de proliferación.
En particular, el Compuesto B12 demostró un excelente efecto inhibidor a una concentración de 20 µ?, que es aproximadamente 20 veces más efectivo que el control (Figura 1) . Los compuestos B3, B5, B7 y Bll también demostraron buen efecto inhibidor.
El Compuesto B3 demostró buen efecto inhibidor tanto en el ensayo MDA-MB-468 como en el ensayo Panc-1 en ambas concentraciones, demostrando 5.5% y 6.0% de tasa de crecimiento en el ensayo MDA-MB-468 y 5.2% y 4.8% de tasa de crecimiento en el ensayo Panc-1 a 20 µ? y 10 µ? respectivamente. El Compuesto B5 y el Compuesto B12 demostraron 33.5% y 11.0% de tasa de crecimiento respectivamente en el ensayo MDA-MD-468 cuando se utilizó a 20 µ?. El Compuesto B12 demostró 24.4% de tasa de crecimiento en el ensayo Panc-1 cuando se utilizó a 20 µ?. Ensayos de informador NFkB inducido por TNF-a : Generación de línea celular de informador MDA-MB-468-NFkB-Luc2p estable: Los efectos de los compuestos descritos en la presente sobre la activación de las trayectorias mediadas por TNF se valoraron utilizando una línea celular de informador MDA-MB-468NFkB-Luc2p (Figura 3) . Para construir esta línea celular, las células MDA- B-468 se transfectaron con vector pGL4.32 [luc2P/NF-kB-RE/Hygro] (Promega) utilizando el reactivo de transfección TransFast (Promega) de acuerdo con el protocolo estándar del fabricante. En resumen, las células crecieron en RPMI complementado con 10% de FBS y se laminaron en placas de 6 cavidades estériles (Nunc) . Cuando las células se volvieron >75% confluentes, el medio en cada cavidad se removió y se reemplazó con 1 mi de RPMI (sin FBS) conteniendo vector pGL4.41 [luc2P/NFkB/Hygro] y TransFast por 1 hr. a 37°C. 2 mL de RPMI con FBS se agregó entonces a la cavidad y después de 24 hrs . , 500 ug/ml de higromicina se agregó por selección para generar una línea celular de informador estable .
Resultados del Ensayo Las células MDA-MB-468 -NFkB-Luc2p estables se laminaron en placas de 96 cavidades de pared blanca a 10,000 células por cavidad y se dejaron unirse durante la noche. Los Compuestos Bl a B14 se agregaron a 20 DM y 5 DM respectivamente por 1 hr. previo al tratamiento con 10 ng/ml de TNF-oc humano recombinante por 6 hrs. La señal de Luciferasa se determinó utilizando el Sistema de Ensayo de Luciferasa (Promega) y un luminómetro. Los resultados se proporcionan en la Figura 3. En particular, el Compuesto B12 demostró excelente efecto inhibidor a una concentración de 20 ?M. Los Compuestos Bl, B4 y B5 también demostraron buenos resultados .
Además, a pesar de lo precedente se ha descrito en cierto detalle a manera de ilustraciones y ejemplos para propósitos de claridad y entendimiento, se entenderá por aquellos expertos en la materia que podrán hacerse numerosas y diversas modificaciones sin alejarse del espíritu de la presente descripción. Por consiguiente, deberá entenderse claramente que las formas descritas en la presente sólo son ilustrativas y no se pretende que limiten el alcance de la presente descripción, sino que también cubran todas las modificaciones y alternativas que vienen con el verdadero alcance y espíritu de la invención.

Claims (155)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en donde: n se selecciona del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, y azido; Z1, Z2, Z3, y Z4 cada uno son independientemente - CH- o -N-; R2 se selecciona del grupo que consiste de un (alcoxi Ci-6) alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo Ce-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido, un (ariloxi) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3_7 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un haloalquilo opcionalmente sustituido, y un aminoalquilo opcionalmente sustituido; R3 puede ser hidrógeno o -OH; R4 se selecciona del grupo que consiste de un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-10 opcionalmente sustituido, o R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico C3-6 opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno o -OH; R6 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -NHR7, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido, un ariloxi opcionalmente sustituido, y un arilalcoxi opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; t se selecciona del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, R3 es -OH, R4 es -CH(OH)CH2OH o , R5 es -OH, y R6 es -OH, -NHR7, o metoxi; entonces al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es -N- ; con la condición de que si n es 2, ambos cloro, R2 es metoximetilo o fenilo, R3 es hidrógeno, R4 , R es hidrógeno, y R es -OH; entonces al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es -N-; con la condición de que si n es 2 , ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, y R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, entonces al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es -N- ; con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R es metoximetilo, RJ es -OH, R4 es , R5 es -OH, entonces R6 no puede ser -OH, -NH (CH2) 3OCH3 , o NH(CH2)3N(CH3)2; con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, R3 es -OH, R4 , R5 es -OH, R6 es metoxi, entonces el compuesto no puede ser
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n se selecciona del grupo que consiste de l, 2, 3, 4, y 5.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde n es 1 o 2.
. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde n es 2.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada R1 es halo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada R1 es cloro, flúor, o bromo .
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde cada R1 es cloro.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z1 y Z2 son cada uno -CH- .
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Z3 y Z4 son cada uno -CH-.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Z3 y Z4 son cada uno -N- .
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Z3 es -CH-, y Z4 es -N- .
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Z3 es -N- , y Z4 es -CH-.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2 es (alcoxi C1-6) alquilo Ci-6.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R2 es metoximetilo o etoximetilo.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2 es (ariloxi) alquilo Ci-6.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde R2 es fenoximetilo.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2 es heterociclilo C3-7.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R2 se selecciona de tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde el átomo de nitrógeno en pirrolidinilo se protege con un grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) .
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2 es cicloalquilo C3_7.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde R2 es ciclopentilo.
22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2 es haloalquilo.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -CH2C1, -CH2Br, -CH2CH2C1, -CH2CH2Br, -CH(C1)CH3 y - CH(Br)CH3.
24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2 es aminoalquilo opcionalmente sustituido.
25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -CH2NH2, CH2NH(Boc), -CH(NH2)CH3, y -CH (Boc-NH) CH3.
26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2 es arilo C6-io-
27. El compuesto de la reivindicación 26, en donde R2 es fenilo.
28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2 es heteroarilo C5-i0.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R2 es furanilo.
30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde R3 es -OH.
31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde R3 es hidrógeno.
32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde R4 es cicloalquilo C3.6.
33. El compuesto de la reivindicación 32, en donde R4 es ciclohexilo.
34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde R4 es heterociclilo C3.6.
35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R4 es 1, 4-dioxan-2-ona-3-ilo .
36. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde R4 es arilo C6-io-
37. El compuesto de la reivindicación 36, en donde R4 es fenilo.
38. El compuesto de la reivindicación 36, en donde R4 es fenol-2-ilo.
39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde R4 es heteroarilo C5-i0.
40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde R es
41. El compuesto de la reivindicación 40, en donde R5 es hidrógeno.
42. El compuesto de la reivindicación 40, en donde R5 es -OH.
43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de -OH, un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, y un arilalcoxi opcionalmente sustituido.
44. El compuesto de la reivindicación 43, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH2Ph y -OCH2CH3.
45. El compuesto de la reivindicación 44, en donde R6 es -OCH2CH3.
46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde R6 es un alquilo Ci-6 sustituido .
47. El compuesto de la reivindicación 46, en donde el alquilo Ci-6 se sustituye con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -COOH, -NR8R9, alcoxi Ci-6, y heteroarilo C5.10; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Cx.e.
48. El compuesto de la reivindicación 47, en donde el alquilo Ci-6 se sustituye con -COOH o heteroarilo C5-i0.
49. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde R6 es arilo C6-io-
50. El compuesto de la reivindicación 49, en donde R6 es fenilo.
51. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde R6 es -NHR7.
52. El compuesto de la reivindicación 51, en donde R7 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
53. El compuesto de la reivindicación 52, en donde el alquilo C1-6 se sustituye con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alcoxi Ci-6 y -NR8R9,-en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C3.-6.
54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico C3-6 opcionalmente sustituido.
55. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54 , en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
56. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
57. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (IV) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
58. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (V) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
59. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54 , en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
60. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, 40 a 53, o 55 a 59, en donde R4 es
61. El compu cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, 4 55 a 59, en donde R4 es
62. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura seleccionada del grupo que consiste de: - 152 - - 153 - , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
63. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura seleccionada del grupo que consiste
64. Un compuesto de la Fórmula (la), (Ib), (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: , (Ib), en donde : n se selecciona del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, y azido; Z1, Z2, Z3, y Z4 son cada uno independientemente - CH- o -N-; R2 se selecciona del grupo que consiste de un (alcoxi C1-s) alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 10 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5_i0 opcionalmente sustituido; un (ariloxi) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un haloalquilo opcionalmente sustituido, y un aminoalquilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno o -OH; R4 se selecciona del grupo que consiste de un cicloalquilo C3.e opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-i0 opcionalmente sustituido, o R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico C3-6 opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno o -OH; R6 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -NHR7, un alquilo 01-e opcionalmente sustituido, un alcoxilo Ci-s opcionalmente sustituido, un arilo C5.10 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-10 opcionalmente sustituido, un ariloxi opcionalmente sustituido, y un arilalcoxi opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; y t se selecciona del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4, y 5, con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, R3 es -OH, es - OH, entonces R no puede ser -OH, -NH (CH2) 3OCH3, o -NH(CH2)3N(CH3)2; con la condición de que si n es 2, ambos R1 son cloro, R2 es metoximetilo, R3 es -OH, R4 es R5 es -OH, R6 es metoxi, entonces el compuesto no puede ser
65. El compuesto de la reivindicación 64, en donde el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (la) .
66. El compuesto de la reivindicación 64, en donde el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (Ib) .
67. El compuesto de la reivindicación 64, en donde el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (Ic) .
68. El compuesto de la reivindicación 64, en donde el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (Id) .
69. El compuesto de la reivindicación 64 o 67, en donde si n es 2 ,· ambos R1 son cloro; R2 es metoximetilo; R3 es -OH; R* R 55° es -OH; y R6 es -OH, -NHR7, o metoxi; entonces al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es -N- .
70. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 68, en donde: si n es 2; ambos R1 son cloro; R2 es metoximetilo o fenilo; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es -OH; entonces al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es -N- .
71. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64, 65 o 67, en donde: si n es 2 ,- ambos R1 son cloro; R2 es metoximetilo; y R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; entonces al menos uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es -N- .
72. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 68, en donde n se selecciona del grupo que consiste de l, 2, 3, 4, y 5.
73. El compuesto de la reivindicación 72, en donde n es 1 o 2.
74. El compuesto de la reivindicación 72, en donde n es 2.
75. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 74, en donde cada R1 es halo.
76. El compuesto de la reivindicación 75, en donde cada R1 es cloro, flúor, o bromo.
77. El compuesto de la reivindicación 75, en donde cada R1 es cloro.
78. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 77, en donde Z1 y Z2 son cada uno -CH- .
79. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 77, en donde Z3 y Z4 son cada uno -CH- .
80. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 77, en donde Z3 y Z4 son cada uno -N- .
81. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 65 a 77, en donde Z3 es -CH-, y Z4 es -N- .
82. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 77, en donde Z3 es -N-, y Z4 es -CH- .
83. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 82, en donde R2 es (alcoxi Ci_6) alquilo
Cl-6- 84. El compuesto de la reivindicación 83, en donde R2 es metoximetilo o etoximetilo.
85. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 82, en donde R2 es arilo C6-io-
86. El compuesto de la reivindicación 85, en donde R2 es fenilo.
87. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 82, en donde R2 es heteroarilo C5-i0.
88. El compuesto de la reivindicación 82, en donde R2 es furanilo.
89. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 82, en donde R2 es (ariloxi) alquilo Ci- 6 -
90. El compuesto de la reivindicación 89, en donde R2 es fenoximetilo .
91. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 82, en donde R2 es heterociclilo C3-7.
92. El compuesto de la reivindicación 91, en donde R2 se selecciona de tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
93. El compuesto de la reivindicación 92, en donde el átomo de nitrógeno en pirrolidinilo se protege con un grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) .
94. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 82, en donde R2 es cicloalquilo C3-7.
95. El compuesto de la reivindicación 94, en donde R2 es ciclopentilo.
96. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 82, en donde R2 es haloalquilo.
97. El compuesto de la reivindicación 96, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -CH2C1, -CH2Br, -CH2CH2C1, -CH2CH2Br, -CH(C1)CH3 y - CH(Br)CH3.
98. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 82, en donde R2 es aminoalquilo opcionalmente sustituido.
99. El compuesto de la reivindicación 98, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -CH2NH2, CH2NH(Boc), -CH(NH2)CH3, y -CH (Boc-NH) CH3.
100. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 99, en donde R3 es hidrógeno.
101. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 99, en donde R3 es -OH.
102. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 101, en donde R4 es cicloalquilo C3_e-
103. El compuesto de la reivindicación 102, en donde R4 es ciclohexilo.
104. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 101, en donde R4 es heterociclilo C3-6.
105. El compuesto de la reivindicación 104, en donde R4 es 1, 4 , -dioxan-2-one-3-ilo.
106. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 101, en donde R4 es arilo C6-io.
107. El compuesto de la reivindicación 106, en donde R4 es fenilo.
108. El compuesto de la reivindicación 106, en donde R4 es fenol-2-ilo.
109. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 101, en donde R4 es heteroarilo C5-i0.
110. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 101, en donde R4 es
111. El compuesto de la reivindicación 110, en donde R5 es hidrógeno.
112. El compuesto de la reivindicación 110 , en donde R5 es -OH.
113. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 112, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -NHR7, un alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, y un arilalcoxi opcionalmente sustituido.
114. El compuesto de la reivindicación 113, en donde Re se selecciona de -OH, -OCH2Ph o -OCH2CH3.
115. El compuesto de la reivindicación 114, en donde R6 es -OCH2CH3.
116. El compuesto de la reivindicación 114 , en donde R6 es -OH.
117. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 112, en donde Re es alquilo Ci-6 sustituido.
118. El compuesto de la reivindicación 117, en donde el alquilo Ci-6 se sustituye con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -COOH, -NR8R9, alcoxi Ci-s, y heteroarilo C5-i0; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6-
119. El compuesto de la reivindicación 118, en donde el alquilo Ci_6 se sustituye con -COOH o heteroarilo C5. 10 ·
120. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 112, en donde R6 es arilo C6-io-
121. El compuesto de la reivindicación 120, en donde R6 es fenilo.
122. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 112, en donde R6 es -NHR7.
123. El compuesto de la reivindicación 122, en donde R7 es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
124. El compuesto de la reivindicación 123, en donde el alquilo Cx-g se sustituye con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alcoxi Ci-6 y -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci_e.
125. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 99, en donde R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico C3-6 opcionalmente sustituido.
126. El compuesto de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 56 a 61 o 64 a 125, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >50% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
127. El compuesto de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 56 a 61 o 64 a 125, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >60% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
128. El compuesto de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 56 a 61 o 64 a 125, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >70% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
129. El compuesto de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 56 a 61 o 64 a 125, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >80% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
130. El compuesto de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 56 a 61 o 64 a 125, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >90% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
131. El compuesto de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 56 a 61 o 64 a 125, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >95% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
132. El compuesto de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 56 a 61 o 64 a 125, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >98% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
133. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 132, en donde: n se selecciona del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, y azido; Z1, Z2, Z3, y Z4 cada uno son independientemente - CH- o -N-; R2 se selecciona del grupo que consiste de un (alcoxi Ci-6) alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-10 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C5-io opcionalmente sustituido ; R3 es hidrógeno o -OH; R4 se selecciona del grupo que consiste de un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5_i0 opcionalmente sustituido, y R5 es hidrógeno o -OH; Re se selecciona del grupo que consiste de -OH, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alcoxi C2-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C5-10 opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; y con la condición de que si R ¾4 es entonces R3 y R5 no pueden ser los mismos .
134. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, excipiente o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.
135. La composición farmacéutica de la reivindicación 134, en donde el compuesto es una mezcla de dos o más diastereómeros .
136. La composición farmacéutica de la reivindicación 135, en donde el compuesto se enriquece en un diastereómero por >50% según se compara a los otros diastereómeros .
137. La composición farmacéutica de la reivindicación 135, en donde el compuesto se enriquece en un diastereómero por >60% según se compara a los otros diastereómeros .
138. La composición farmacéutica de la reivindicación 135, en donde el compuesto se enriquece en un diastereómero por >70% según se compara a los otros diastereómeros.
139. La composición farmacéutica de la reivindicación 135, en donde el compuesto se enriquece en un diastereómero por >80% según se compara a los otros diastereómeros .
140. La composición farmacéutica de la reivindicación 135, en donde el compuesto se enriquece en un diastereómero por >90% según se compara a los otros diastereómeros .
141. La composición farmacéutica de la reivindicación 135, en donde el compuesto se enriquece en un diastereómero por >95% según se compara a los otros diastereómeros .
142. La composición farmacéutica de la reivindicación 135, en donde el compuesto se enriquece en un diastereómero por >98% según se compara a los otros diastereómeros .
143. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 56 a 61 o 64 a 125, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >50% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
144. La composición de la reivindicación 143, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >60% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
145. La composición de la reivindicación 143, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >70% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
146. La composición de la reivindicación 143, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >80% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
147. La composición de la reivindicación 143, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >90% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
148. La composición de la reivindicación 143, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >95% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
149. La composición de la reivindicación 143, en donde el compuesto se enriquece con respecto a la estereoquímica mostrada en una cantidad que es >98% según se compara a la cantidad de otras impurezas de estereoisómero.
150. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 133, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 134 a 149 en la preparación de un medicamento para inhibir el sistema de ubiquitina-proteasoma.
151. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 133, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 134 a 149 en la preparación de un medicamento para inhibir Cdc34 en un sujeto.
152. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 133, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 134 a 149 en la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación celular.
153. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 133, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 134 a 149 en la preparación de un medicamento para mejorar una condición seleccionada del grupo que consiste de una enfermedad neoplásica, una enfermedad neurológica, una enfermedad inmunológica, y una enfermedad infecciosa .
154. El uso de la reivindicación 153, en donde la enfermedad neoplásica es cáncer.
155. El uso de la reivindicación 154, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de melanoma, cáncer de mama, cáncer de páncreas, mieloma múltiple, linfoma de capa celular, glioma, cánceres con bajos niveles de microARN let-7, cáncer de pulmón, cáncer de colon, linfoma no de Hodgkin, y leucemia linfoblástica aguda de células T.
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