KR101143073B1 - Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법 - Google Patents

Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101143073B1
KR101143073B1 KR1020097018418A KR20097018418A KR101143073B1 KR 101143073 B1 KR101143073 B1 KR 101143073B1 KR 1020097018418 A KR1020097018418 A KR 1020097018418A KR 20097018418 A KR20097018418 A KR 20097018418A KR 101143073 B1 KR101143073 B1 KR 101143073B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
delete delete
hours
room temperature
Prior art date
Application number
KR1020097018418A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090110368A (ko
Inventor
크리스토프 플레저
피우스 발드메이어
샤오닝 왕
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20090110368A publication Critical patent/KR20090110368A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101143073B1 publication Critical patent/KR101143073B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Abstract

본 발명은 (a) 하기 화학식 21의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 커플링제 또는 상응하는 산 할로겐화물의 존재하에 하기 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 15의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112011053297530-pct00040
화학식 21
Figure 112011053297530-pct00041
화학식 8
R3OH
화학식 11
Figure 112011053297530-pct00042
화학식 15
Figure 112011053297530-pct00056
상기 식에서,
Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고;
R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, NR4R5, 또는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6) 알킬이고;
R2는 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)o-(C1-C6)-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR4R5, C(O)R6, 또는 SO2R7이고;
R3은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R6은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 또는 NR4R5이고;
R7은 (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)o-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)o-(C3-C6)-알콕시, 또는 NR4R5이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1 또는 2이다.

Description

ＧＬＹＴ-1 억제제의 합성 방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF GLYT-1 INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 신규하고 규모 확장 가능한(scalable) 합성에 관한 것이다:
Figure 112009054300960-pct00001
상기 식에서,
Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고;
R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, NR4R5, 또는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6) 알킬이고;
R2는 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)o-(C1-C6)- 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR4R5, C(O)R6, 또는 SO2R7이고;
R3은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R6은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 또는 NR4R5이고;
R7은 (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)o-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)o-(C3-C6)-알콕시, 또는 NR4R5이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1 또는 2이다.
신규하고 규모 확장 가능한 합성에 의해 제조된 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식 (S)-Ia(SIa)의 화합물이다:
Figure 112009054300960-pct00002
화학식 I의 화합물에서 정의되는 용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다.
용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 탄소를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다.
용어 "1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴"은 1가 방향족 라디칼, 예를 들면 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 1,3,5-트라이아진일을 나타낸다.
용어 "할로겐에 의해 치환된 알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 잔기를 나타낸다.
용어 "할로겐에 의해 치환된 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기, 예를 들면 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F를 나타낸다.
용어 "하이드록시에 의해 치환된 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기, 예를 들면 CH(OH)CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH(CH3)CH2OH, (CH2)2OH, (CH2)3OH 또는 CH2C[(CH3)]2-CH2OH를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명은 글라이신 수송체 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이고 글라이신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대해 선택적인 화학식 I의 화합물의 신규하고 효과적인 규모 확장 가능한 5 단계 합성에 관한 것이다.
글라이신 수송체 억제제는 신경계 장애 및 신경정신적 장애의 치료에 적합하다. 관련된 대부분의 질병 상태는 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin, Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001]), 정신병적 기분 장애, 예컨대 중증 주요 우울 장애, 정신병적 장애와 관련된 기분 장애, 예컨대 급성 조증 또는 우울증, 양극성 장애 및 기분 장애와 관련된 장애, 정신분열증과 관련된 장애(문헌[Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002]), 자폐증(문헌[Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998]), 인지 장애, 예컨대 알쯔하이머 유형의 연령 관련 치매 및 노인성 치매를 비롯한 치매, 인간을 포함한 포유동물의 기억력 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin, Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001])이 있다.
화학식 I의 화합물에 대한 가장 바람직한 징후는 정신분열증이다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 간헐적인 양성 증상, 및 둔마된 정서(flattened affect), 손상된 집중력 및 사회적 위축과 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행적이고 파괴적인 신경계 장애이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28: 325-33, 2000]). 수십년 동안 연구는 도파민 시스템의 차단과 관련하여 치료학적 개재를 유도한 "도파민 과다활동" 가설에 집중되었다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 이러한 약리학적 접근은, 기능적인 결과의 최선의 예시자인 음성적이고 인지적인 증상을 잘 설명하지 못한다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999]).
화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2005/014563 호에 기재된 공지된 화합물이다.
본원에 기재된 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 1에 따라 제조되어 왔다.
즉, 화학식 I의 화합물은 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 활성화제의 존재하에 화학식 15의 피페라진 유도체를 화학식 11의 상응하는 산과 반응시킴으로써 제조되어 왔다.
화학식 15의 피페라진 유도체는 염기의 존재하에 화학식 13의 상응하는 N-보호된 피페라진을 화학식 12의 HetX와 함께 가열시킨 후 보호기를 분열시킴으로써 제조되어 왔다. 보호기는 전형적으로 t-뷰톡시카보닐(Boc)이다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 12 단계의 합성으로 제조될 수 있었다.
Figure 112009054300960-pct00003
화학식 15의 피페라진 빌딩 블록의 합성은 할로겐 교환에 의해 화학식 12의 화합물, 예를 들면 2,3-다이클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터, 또는 고 가의 화합물인 2-Cl, 3-F, 5-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 출발하여 화학식 14의 화합물이 된다. 화학식 13의 고가의 Boc-피페라진에 의한 친핵성 치환 및 후속적인 Boc-탈보호에 의해 화학식 15의 피페라진 유도체가 약 23 내지 30%로 수득되었다. 규모 확장성과 관련하여 상기 나타낸 합성의 주요한 단점은 a) 화학식 4의 화합물의 제조를 위한 클로로황산의 취급; b) 화학식 4의 화합물의 불안정성; c) 화학식 7의 화합물의 낮은 전체 수율; d) 화학식 10의 화합물의 키랄 HPLC 분리; e) 고가의 화학식 14의 화합물 및 낮은 수율의 합성; f) 화학식 14의 화합물의 매우 어려운 정제; g) 고가의 화학식 13의 Boc-피페라진; 및 h) 화학식 15의 빌딩 블록의 크로마토그래피 정제가 있다.
본 발명의 목적은 출발 물질의 저렴한 공급원 및 저렴하고 실용적인 합성에 의한 화학식 I의 Glyt-1 억제제, 특히 특정 화합물, 즉 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메테인설포닐-2-(S)-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온에 대한 신규하고 단축되며 효과적인 규모 확장 가능한 합성이다.
상기 문제는 하기 반응식 2 및 3에 기재된 바와 같은 합성을 사용하여 해결하였다. 화학식 I의 라세미 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112011053297530-pct00053
상기 식에서, X는 이탈기, 예컨대 할로겐(F, Cl, Br, I, 메실레이트, 트라이플레이트 또는 토실레이트)이고; R1, R2, Het 및 n은 상기 정의된 바와 같고; R3은 (C1-C6)-알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이다.
상응하는 S-거울상 이성질체는 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009054300960-pct00005
화학식 I의 Glyt-1 억제제에 대한 신규하고, 단축되며 효과적인 규모 확장 가능한 5(2 + 2 + 1) 단계의 합성은 규모 확장 가능하지 않은 공지된 방법을 대체함으로써 확립되었다. 상기 합성은 화학식 8의 HOR3 또는 화학식 (S)-8a(S8a)의 트라이플루오로아이소프로판올을 적용함으로써 화학식 21 또는 21a의 플루오로-메테인설포닐-벤조산을 화학식 11의 벤조산 유도체, 화학식 11의 라세미체 또는 화학식 (S)-11a(S11a)의 화합물로 변환시켜 시작된다. 화학식 (S)-8a는 증류 후 83% 수율로 트라이플루오로아세톤(화학식 16)의 베이커스 이스트(Baker's yeast)에 의한 비대칭적 환원을 거치거나, Ru-촉매에 의한 비대칭적 환원을 거침으로써 제조된다. 화학식 15 또는 15a의 피페라진 빌딩 블록은 화학식 12 또는 12a의 화합물, 예컨대 다이클로로-트라이플루오로메틸-피리딘(12a)으로부터 두 단계로 합성된다. NMP에서 화학식 12a의 화합물과 CsF 및 K2CO3의 반응은 상응하는 다이플루오로 트라이플루오로메틸 피리딘(화학식 12b)을 제공하고, 이는 피페라진과 반응한 후 화학식 15 또는 15a의 화합물로 유도된다. 화학식 15 또는 15a의 화합물의 화학식 11의 상응하는 산 클로라이드, 화학식 11의 라세미체 또는 화학식 (S)-11a의 화합물과의 커플링은 결정화 후에 화학식 I의 최종 화합물, 화학식 I의 라세미체 또는 화학식 (S)-Ia의 화합물을 약 74%의 전체 수율로 제공한다.
이러한 신규한 방법은 하기에 보다 상세하게 기재된다:
1. 트라이플루오로아세톤(화학식 16)의 비대칭적 환원
a) 베이커스 이스트의 사용
화학식 (S)-8a의 화합물은 효소적 라세미 화합물 분할에 의해 성공적으로 제조되었지만, 베이커스 이스트에 의한 화학식 16의 비대칭적 환원의 개발이 계속되어 공정 비용을 감소시켰다. 또한, 상기 목적은 이스트-촉매화된 생체변환의 최적화에 의해 화학식 (S)-8a의 거울상 이성질체 순도를 증가시키는 것이다. 클립펠 아게(Klipfel AG)로부터 구매한 베이커스 이스트가 비용 및 선택성의 이유로 생체촉매로서 (시험된 대략 60개의 이스트 중에서) 선택되었다. 2시간 동안 약 50℃에서의 이스트의 열 예비처리에 의해 96%로부터 99% 초과로 ee를 증가시켰다. 파라미터의 최적화는 3%(w/v)의 기질 농도 및 5 내지 6일 후 약 83 내지 96%의 생체변 환 수율을 갖는 10 ℓ 규모의 공정을 야기시켰다. 이스트의 열 처리 후 상기 기재된 생체변환 동안 형성된 주요 부산물은 에탄올이다. 생성물 단리 과정을 오직 증류 및 정류를 기준으로 전개시켰다. 고 순도의 화학식 (S)-8a의 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올(< 0.1% 에탄올)이 5% 물과 공비혼합물로서 수득되었다. 800 ℓ 규모로의 공정의 규모 확장 후, 21.8 kg(83% 단리된 수율)의 화학식 (S)-8a의 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올(er = 99.7 : 0.3)이 생성되었다.
미생물 환원 외에도, 단리된 알콜 탈수소효소(ADH)의 기술적 잠재성을 또한 연구하였다. 높은 거울상 이성질체 과량으로 S- 및 R-거울상 이성질체의 g 양을 제조할 수 있었다. 필요한 화학식 (S)-8a의 화합물은 er > 99.5 : 0.5로 재생가능하게 수득되었다. 그러나, 사카로마이세스 세리비지애(Sacharomyces cerivisiae)로부터의 최적 ADH가 오직 진단 효소(로슈 펜즈버그(Roche Penzberg))로서만 판매되기 때문에, 상기 효소는 너무 지나치게 값비싼 것으로 매겨진다.
b) 촉매의 사용
화학적으로 그리고 거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 (S)-8a의 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올은 또한 염기 및 첨가제의 부재하에 루테늄 포스핀 착체에 의한 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭적 수소화에 의해 제조될 수 있다.
2. 화학식 21 또는 21a의 출발 물질의 합성
Figure 112009054300960-pct00006
2-플루오로벤조산(화학식 17)으로부터 화학식 21의 화합물로의 4 단계 순서의 집약적인 문제 해결 방법은 총 수율을 17%에서 50%로 개선시키는데 성공하였다. 주요한 향상점은 화학식 19의 화합물에 대한 반응 조건을 아황산나트륨에 의해 최적화시킨 후 R1hal(hal = I, Cl, Br)에 의해 알킬화 반응을 하여 비누화 반응 및 결정화 후에 화학식 21의 화합물을 수득함으로써 달성되었다. 비-최적화된 반응에서, 화학식 20의 화합물의 화학식 21a의 화합물로의 원-폿(one-pot) 절차는 32% NaOH에 아황산나트륨을 적용시킨 후 ClCH2CO2H로 처리하여 국제 특허 출원 공개 제 WO 02/07238 호에서와 유사하게 61%로 화학식 21a의 화합물을 수득하여 증명되었다.
3. 화학식 (S)-11a의 개선된 합성
Figure 112009054300960-pct00007
다양한 조건을 시험하여 DMA에 K2CO3(3 당량) 및 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올(5 당량)을 적용하고 2시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하여 약 35% 내지 71%로 수득하는 화학식 21a의 화합물의 화학식 (S)-11a의 화합물로의 전환 동안의 원래의 비기술적 조건을 개선시켰다. (S)-트라이플루오로-아이소프로판올의 휘발성으로 인해, 반응을 밀폐된 관에서 수행하였다. K2CO3(3 당량, 40%의 출발 물질이 남음)을 Cs2CO3(3 당량)으로 대체시켜, 조사 없이 150℃에서 3시간 내에 반응을 완료시켰다. 보다 낮은 반응 온도 및 보다 적은 Cs2CO3은 보다 긴 반응 시간(20시간 이하)을 유도하였다. 우리의 관심은 고가의 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올의 양을 감소시켜 화학식 (S)-8a의 화합물을 5 당량으로부터 1.25 당량으로 감소시키는 것이었다. 72시간 동안 120℃(1.5 bar)에서 DMA에 Cs2CO3(1.9 당량) 및 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올(1.4 당량)을 적용한 조건에 의해 후처리 후 84 내지 90%의 화학식 (S)-11a의 백색 결정이 수득되었다. 150℃ 및 5 bar에서 연장 된 반응 시간(90시간)은 화학식 (S)-22의 탈카복실화된 부산물(30% 이하)을 야기시켰고, 이를 염기성 추출에 의해 화학식 (S)-11a의 목적하는 중간체로부터 분리하였다.
상세하게, 1 내지 90시간, 바람직하게는 16 내지 80시간, 보다 바람직하게는 24 내지 48시간 동안, 예컨대 60℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 100 내지 150℃의 온도에서, NMP 또는 DMA, 바람직하게는 DMA와 같은 고 비등 용매 중에서 Na2CO3, K2CO3, Li2CO3 또는 Cs2CO3와 같은 염기 1 내지 5 당량, 바람직하게는 Cs2CO3 2 내지 3 당량을 사용하거나, 또는 1 내지 30시간, 바람직하게는 3 내지 8시간 동안, 예컨대 0℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 DMF 또는 THF, 바람직하게는 THF와 같은 용매 중에서 NatOBu, LitOBu 또는 KtOBu와 같은 염기 1 내지 5 당량, 바람직하게는 KtOBu 1 내지 1.5 당량을 사용하여 반응을 수행하였다.
4. 화학식 12b의 다이플루오로 트라이플루오로메틸 피리딘에 대한 최적화된 절차
Figure 112009054300960-pct00008
화학식 12b의 합성은 화학식 12a의 상응하는 다이클로로 화합물 또는 화학식 12c의 매우 고가인 클로로-플루오로 화합물로부터 출발하여 정교히 제조되었다. 화학식 12a의 2-위치에서 클로로 원자의 반응성은 3-위치에서의 클로로 원자와 비교하여 상당히 높다. 120℃와 같은 높은 온도에서 K2CO3와 같은 염기와 조합되는 DMSO의 공지된 안전성 문제를 기준으로, DMSO를 N-메틸 피롤리디논(NMP)으로 대체시켰다. 이종 반응은 매우 물-민감성이다. 잔량의 물은 보다 긴 반응 시간 및/또는 불완전한 전환을 유도하였다. 보다 긴 반응 시간(120℃에서 17시간 초과) 또는 보다 높은 온도는 화학식 12b의 생성물의 불안정성으로 인해 몇몇 비공지된 부산물을 초래하였고, 결국 반응 관내에 블랙 타르가 생성되었다. 따라서, 물-비함유 용매로 작업할 필요가 있다. 상당량의 CsF가 이 반응을 위해 필요하다. CsF는 매우 흡수성인 물질이고 물에 의해 반응 혼합물을 오염시킨다. 따라서, 반응 혼합물로부터 물을 완전히 제거하기 위해서, 화학식 12a의 다이클로로 화합물을 NMP 중 K2CO3 및 CsF의 현탁액에 첨가하기 전에 소정량의 NMP를 증발시켰다.
규모 확장 동안, 화학식 12c의 화합물과 화학식 12b의 화합물간의 미미한 비등점 차이로 인해 반응 혼합물로부터 순수한 용매-비함유의 화학식 12b의 화합물을 얻고 반응을 제어하는 것은 어렵다. 최적화된 증류 조건하에, DMSO를 함유하는 약 0.3 내지 99.7의 화학식 12c의 화합물 대 화학식 12b의 화합물의 비율로 물질을 수득할 수 있었다.
5. 화학식 15의 피페라진 빌딩 블록의 단축 합성
Figure 112009054300960-pct00009
상기 식에서,
X는 이탈기, 예컨대 F, Cl, Br, I, 메실레이트, 트라이플레이트 또는 토실레이트이다.
통상적인 방식으로, 1 내지 16시간, 바람직하게는 3시간 동안, 예컨대 0℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 40 내지 70℃의 온도에서, 예컨대 THF, 톨루엔, 아세토나이트릴, 바람직하게는 아세토나이트릴과 같은 용매에, 화학식 12의 화합물, K2CO3 같은 염기 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1.5 당량, 및 고가의 Boc-피페라진 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1.1 당량을 적용함으로써 화학식 15의 피페라진 빌딩 블록을 합성할 수 있다. 3시간 동안 실온에서 CH2Cl2 중에서 트라이플루오로 아세트산 조건 하에 후속 Boc-탈보호 및 염기성 후처리를 하여 2 단계에 걸쳐 약 88%로 화학식 15의 화합물을 수득하였다.
추가로, 3시간 동안 실온에서 MeOH 중에서 HCl을 사용하는 BOC-탈보호 절차의 변형은 93%의 총 수율로 결정질의 화학식 15의 화합물-HCl을 제공하였으며, 이를 최종 커플링 단계에서 HCl 염으로서 직접 사용하였다. 그의 매우 높은 가격으로 인해, Boc-피페라진을 저렴한 아세틸 피페라진으로 대체시켜 결정화 후에 화학식 24의 화합물을 91%로 수득하였다. 18시간 동안 환류하에 MeOH 중에서 수성 NaOH를 사용하는 N-아세틸 탈보호는 99% 수율의 화학식 15의 화합물을 야기시켰다.
1 내지 16시간, 바람직하게는 1시간 동안, 예컨대 0℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 실온에서, 예컨대 THF, 톨루엔, 아세토나이트릴, 바람직하게는 THF와 같은 용매에 저렴한 피페라진을 적용하는 1 단계 절차를 최종적으로 전개시켜 수성 후처리 후 정량 수율로 조질의 화학식 15의 화합물을 수득하였다.
조질의 화학식 15의 화합물을 최종 단계에서 화학식 11의 화합물, 화학식 11의 라세미체 또는 화학식 (S)-11a의 화합물과 직접적으로 커플링시켜 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 라세미체 또는 화학식 (S)-I의 화합물이 되었다(API). TBTU, HBTU, CDI 및 EDCI와 같은 몇몇 커플링제(DMF, THF 또는 CH2Cl2 중에서)를 이러한 유형의 커플링을 위해 시험하였고, 이때 모든 경우 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 라세미체 또는 화학식 (S)-I의 화합물의 순수한 최종 화합물을 35 내지 78% 수율로 얻기 위해 크로마토그래피 정제가 요구되었다. 에틸 클로로포르메이트를 CH2Cl2에 적용한 혼합된 무수물에 의한 커플링은 결정화 후에 75 내지 80%로 순수한 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 라세미체 또는 화학식 (S)-I의 화합물을 수득시켰다.
상기 기재된 신규한 방법에 따라, 공지된 절차에 비해 다음과 같은 장점이 제공될 수 있다:
- 합성은 12 단계에서 5 단계로 단축된다.
- 전체 수율은 약 7%에서 74%로 증가된다.
- 화학식 12, 15 및 (S)-8a의 출발 물질의 저렴한 공급원 및 저렴하고 실용적인 합성이 확인된다.
- 화학식 13의 고가의 보호된 피페라진의 용도가 회피된다.
- 화학식 15의 화합물을 합성하기 위해 효율적인 절차가 전개된다.
- 모든 크로마토그래피 정제가 제거된다.
하기의 약어를 상세한 설명 및 청구 범위에서 사용하였다:
TBTU (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레 이트)
NMP N-메틸 피롤리디논
DMF N,N-다이메틸포름아마이드
TFA 트라이플루오로아세트산
DMA 다이메틸아민
THF 테트라하이드로퓨란
DMSO 메틸 설폭사이드
CDI 1,1'-카보닐다이이미다졸
EDCI 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드
실시예 1a
5-메테인설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(화학식 (S)-11a)
Figure 112009054300960-pct00010
장치: 12 ℓ 오토클레이브
7.7 ℓ N,N-다이메틸-아세트아마이드 중 700.0 g 2-플루오로-5-메테인설포닐-벤조산(화학식 21a, 3.2 mol)의 무색 용액을 1965.0 g 탄산세슘(6.0 mol) 및 522.8 g 화학식 (S)-8a의 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올(4.5 mol)로 처리하였다. 백색 반응 현탁액을 120℃로 가온시키고 72시간 동안 아르곤(1.5 bar)하에 교반하였다.
20℃로 냉각시킨 후, 백색 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 500 ml N,N-다이메틸-아세트아마이드로 세척하고, 여과액을 증발시켰다. 이 잔여물에 9 ℓ 물을 첨가하고, 용액을 7 l로 3회, 총 21 ℓ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 회전 증발기에서 가열시켜 수상으로부터 완전히 잔여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 600 ml HCl 37%를 첨가하여 수상의 pH를 1.5로 조정하고, 이에 의해 생성물이 침전되었다. 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 결정을 5 ℓ 물로 세척하고 24시간 동안 50℃에서 고 진공하에 건조하여 백색 결정으로서 화학식 (S)-11a의 화합물 840.0 g(84.0%)을 수득하였다.
화학식 (S)-11a의 화합물의 HPLC 분석 99.6 면적%.
er = 99.2 : 0.8%(HPLC).
또는
장치: 온도 탐침, 기계식 교반기, 냉각기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 500 ml 이중-제킷 관
300 ml THF 중 65.5 g 2-플루오로-5-메테인설포닐-벤조산(화학식 21a, 300 mmol)의 무색 용액을 38.0 g 화학식 (S)-8a의 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 300 ml THF 중 71.4 g KOtBu(630 mmol)의 용액으로 1시간 내에 처리하였다(발열 반응). 밝은 황색 현탁액을 1시간 내에 50 ℃로 가온시키고 2시간 동안 아르곤하에 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 48 g 포름산을 15분 내에 50℃에서 첨가하였다. 혼합물의 용매를 증발시켰다(50℃, 300 내지 150 mbar). 이 잔여물에 40 ml EtOH를 첨가하고, 40℃에서 5분 동안 교반하고, 46 내지 48℃에서 5분 내에 150 ml 물로 처리하고, 5분 동안 교반하고, 46 내지 48℃에서 20분 내에 또다른 350 ml 물을 첨가하였다. 상기 용액을 20℃에서 1 시간 내에 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 결정을 50 ml 물로 2회 세척하고, 45℃에서 18시간 동안 고 진공하에 건조하여 백색 결정으로서 화학식 (S)-11a의 화합물 91.6 g(91.5%)을 수득하였다.
실시예 1b
Figure 112009054300960-pct00011
장치: 온도 탐침, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 100 ml 4목 둥근 바닥 플라스크
30 ml 화학식 8b의 2-프로판올 중 1.0 g 2-플루오로-5-메테인설포닐-벤조산(화학식 21a, 4.6 mmol)의 백색 현탁액에 4.5 g 탄산세슘(13.8 mol)을 첨가하였다. 백색 반응 현탁액을 80℃로 가온시키고 67시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 증발시키고, 잔여물을 20 ml CH2Cl2 및 10 ml 물로 처리하였다. 약 14 ml 2N HCl을 첨가하여 수상의 pH를 1.5로 조정하였다. 추출 후, 상을 분리하고, 수상을 10ml CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 증발시켜 정량 수율의 조질 생성물을 얻었다. EtOAc/헥세인으로부터의 결정화에 의해 백색 결정으로서 화학식 11b의 화합물 1.02 g을 87%로 수득하였다(HPLC 분석 > 98 면적%).
실시예 1c
Figure 112009054300960-pct00012
장치: 온도 탐침, 기계식 교반기, 냉각기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 500 ml 4목 둥근 바닥 플라스크
302 ml 화학식 8c의 에탄올 중 15.1 g 2-플루오로-5-메테인설포닐-벤조산(화학식 21a, 69.2 mmol)의 백색 현탁액에 68.3 g 탄산세슘(207.6 mol)을 첨가하였다. 백색 반응 현탁액을 80℃로 가온시키고 18시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 증발시키고 잔여물을 150 ml EtOAc 및 150 ml 물로 처리하였다. 약 75 ml HCl 25%를 첨가하여 수상의 pH를 1.5로 조정하였다. 추출 후, 상을 분리하고, 수상을 150 ml EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 150 ml 부피로 증발시키고 150 ml 헵테인으로 처리하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 결정을 150 ml EtOAc/헵테인 1:1로 세척하고, 건조하여, 백색 결정으로서 화학식 11c의 화합물 14.4 g을 85%로 수득하였다(HPLC 분석 99.7 면적%).
실시예 2
(S)-트라이플루오로-아이소프로판올(화학식 (S)-8a)
Figure 112009054300960-pct00013
장치: 관 바닥의 온도 탐침, 반응 혼합물에 침지된 온도 탐침, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 800 ℓ 관
240 ℓ 포스페이트 완충제 pH 7.5 및 240 kg 베이커스 이스트(클립펠 아게, 독일 레인펠덴 소재, 삭헤페(Sackhefe) 104020, 4℃에서 저장됨)의 갈색 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 50℃까지 85분 내에 가열하고, 1.5시간 동안 50.3℃(±0.5℃)에서 유지시켰다. pH-stat의 도움으로 KOH(50%)를 첨가하여 현탁액의 pH를 7.5로 유지시켰다. 현탁액을 120분 내에 10℃로 냉각시키고, 320 ℓ 포스페이트 완충제 pH 7.5로 희석하고, 10℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 24.7 kg 트라이플루오로아세톤(화학식 16, 220.4 mmol, 10℃ 미만으로 예비냉각됨)을 100분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고 이 온도에서 159시간 동안 교반하였다(pH-stat의 도움으로 KOH(50%)를 첨가하여 현탁액의 pH를 7.5로 유지시켰다).
상기 혼합물에 0.5 kg 소포제 BC 86/013(바실돈 케미칼 컴파니(Basildon Chemical Company), 영국 소재, 소포제 BC 86/013, 실리콘/비실리콘계 소포제 화합물)을 첨가하고, 60℃로 가열하고, 생성물을 140 mbar에서 증류 제거하여 101 kg의 화학식 (S)-8의 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올), 물 및 에탄올의 혼합물을 수득하였다. 101 kg의 화학식 (S)-8의 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올, 물 및 에탄올의 혼합물을 1013 mbar에서 출발하여 500 mbar까지 90℃에서 3 부분으로 50 ℓ 회전 증발기 상에서 증류시켰다. 분획을 합하여 28.5 kg의 화학식 (S)-8a의 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올, 물 및 에탄올의 혼합물을 수득하였다. 28.5 kg의 화학식 (S)-8a의 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올을 115℃ 및 1013 mbar에서 2 부분으로 술저(Sulzer)-컬럼(5 × 150 cm 술저 팩킹 BX) 상에서 증류시켜 (S)-트라이플루오로-아이소프로판올(화학식 (S)-8a) 21.8 kg(82.9%)을 수득하였다(재증류된 부 분획 포함).
GC 분석: 화학식 (S)-8a의 화합물 95.1 m/m%.
er = 99.7 : 0.3.
실시예 3a
2,3-다이플루오로-5-트라이플루오로메틸 피리딘(화학식 12b)
장치: 온도계, 기계식 교반기, 적하 깔때기 및 불활성 기체 공급원이 장착된 2.5 ℓ 4목 둥근 바닥 플라스크
150 ml N-메틸-2-피롤리디논을 2 ℓ N-메틸 2-피롤리디논, 28 g 탄산칼륨(202.6 mmol) 및 615.0 g 불화세슘(4.0 mol)의 현탁액으로부터 25 내지 30 mbar 및 110℃에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 170.0 g 2,3-다이클로로-5-트라이플루오로메틸 피리딘(화학식 12a, 779.2 mmol)으로 처리하고, 24시간 동안 120℃에서 교반하였다.
화학식 12b의 생성물을 95 내지 110℃ 및 40 내지 50 mbar에서 반응 현탁액으로부터 직접 증류 제거하여 혼합물로서 화학식 12b의 화합물 190 g을 수득하였다. 이 혼합물 190 g을 200 ml 펜테인 및 400 ml 물로 추출하였다. 상의 분리 후, 수상을 2 ℓ 펜테인으로 추출하였다. 합한 펜테인 상을 40 내지 100℃에서 술저-컬럼 상에서 증류시켜 화학식 12b의 화합물 60.0 g(40.4%)을 수득하였다.
GC 분석: 화학식 12b의 화합물 99.9 면적%.
실시예 3b
Figure 112009054300960-pct00015
장치: 온도계, 기계식 교반기, 적하 깔때기 및 불활성 기체 공급원이 장착된 250 ml 4목 둥근 바닥 플라스크
150 ml DMSO, 2.5 g 탄산칼륨(17.9 mmol) 및 25.0 g 불화세슘(162.9 mmol)의 현탁액으로부터 120℃ 및 25 내지 30 mbar에서 25 ml DMSO를 증발시켰다. 반응 혼합물을 25.0 g 2,3-다이클로로-5-트라이플루오로메틸 피리딘(화학식 12a, 112.3 mmol)으로 처리하고 4시간 동안 120℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성물(화학식 12c)을 95 내지 115℃ 및 40 내지 60 mbar에서 증류물로부터 직접 증류 하여 화학식 12c의 화합물을 정량 수율로 얻었다.
GC 분석: 화학식 12c의 화합물 96.9 면적%.
실시예 4
1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(화학식 15a)의 합성
Figure 112009054300960-pct00016
장치:
15.0 ℓ THF 중 1.0 kg 피페라진(12.1 mol)의 현탁액을 30분 내에 0℃에서 2.0 ℓ THF 중 732.0 g의 화학식 12b의 2,3-다이플루오로-5-트라이플루오로메틸 피리딘(4.0 mol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 30분 내에 실온으로 가온시켰다.
백색 반응 혼합물을 15 ℓ 물 및 15 ℓ 톨루엔으로 추출하였다. 상의 분리 후, 수상을 10 ℓ 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 상을 10 ℓ로 2회, 총 20 ℓ 물로 세척하였다. 유기 상의 용매를 45℃ 및 50 mbar에서 증발시켜 백색 고체로서 화학식 15a의 화합물 984.0 g(99.3 %)을 수득하였다.
GC 분석: 화학식 15a의 화합물 98.9 면적%.
실시예 5a
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메테인설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(화학식 (S)-Ia)의 합성
Figure 112009054300960-pct00017
장치:
15 ℓ 톨루엔 중 1.2 kg 5-메테인설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(화학식 (S)-11a, 4.0 mol) 및 50 ml DMF의 현탁액을 650 ml 톨루엔 중 485.2 g 옥살릴 클로라이드(3.7 mol)의 용액으로 1시간 내에 실온에서 처리하였다. 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 12 ℓ 톨루엔 및 1.1 ℓ 트라이에틸아민(7.9 mol) 중 1.0 kg 1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(화학식 15a, 4.0 mol)의 용액으로 30 내지 45분 내에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다.
현탁액을 여과하고, 잔여물을 5 ℓ 톨루엔으로 소량씩 세척하였다. 여과액을 15 ℓ 물로 추출하였다. 상을 분리한 후, 유기 상을 15 ℓ 중탄산나트륨 5% 및 7 ℓ NaCl 용액 5%로 세척하였다. 유기 상의 용매를 증발시키고(50℃, 400 mbar), 20 ℓ EtOH로 처리하였다. 용액을 고온 여과하고, 용매를 50℃에서 약 10 ℓ 부피로 증발시켰다. 용액을 60℃로 가열하고, 25 ℓ 헵테인으로 30분 내에 처리하고, 4시간 내에 20℃로 냉각시켰다. 백색 현탁액을 이 온도에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과 후, 결정을 3 ℓ EtOH 및 7 ℓ 헵테인의 차가운 혼합물로 소량씩 세척하여 백색 결정으로서 화학식 (S)-Ia의 화합 물 1795 g(88.2 %)을 수득하였다.
화학식 (S)-Ia의 화합물의 HPLC 분석 99.8 면적%.
er = 99.4 : 0.6 %.
실시예 5b
Figure 112009054300960-pct00018
장치: 온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급원이 장착된 100 ml의 3목 둥근 바닥 플라스크
20 ml CH2Cl2 중 200 mg 5-메테인설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산의 용액을 166 mg 다이아이소프로필에틸 아민으로 실온에서 처리하였다. 상기 혼합물에 70 mg 에틸 클로로포르메이트(0.63 mmol)를 0℃에서 첨가하고 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 166.8 mg 1-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(화학식 15b, 0.63 mmol)으로 처리하고 약 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 15 ml CH2Cl2 및 5 ml 물로 처리하였다. 추출 후, 상을 분리하고, 수성 상을 5 ml CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 감압하에 증발시켜 오일로서 조질 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피 정제 후 화학식 (S)-Ib의 화합물 120 mg을 수득하였다(또한, 헥세인으로부터의 결정화를 수행 함).
화학식 (S)-Ib의 화합물의 HPLC 분석 96.6 면적%.
실시예 5c
Figure 112009054300960-pct00019
장치: 온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급원이 장착된 100 ml 4목 둥근 바닥 플라스크
20 ml CH2Cl2 중 200 mg 2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-벤조산(화학식 11b, 0.77 mmol)의 용액을 214.4 mg 다이아이소프로필에틸 아민(1.63 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 85.7 mg 에틸 클로로포르메이트(0.77 mmol)로 처리하고, 이 온도에서 60분 동안 교반하였다. 10 ml CH2Cl2 중 221.1 mg 1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(화학식 15a, 0.77 mmol) 및 102.1 mg 다이아이소프로필에틸 아민(0.77 mmol)의 용액을 -5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 15 ml 물로 처리하였다. 추출 후, 상을 분리하고, 수성 상을 5 ml CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 감압하에 증발시켜 오일로서 조질 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피 정제 후, 화학식 Ic의 화합물 40 mg을 수득하였다.
화학식 (S)-Ic의 화합물의 HPLC 분석 96.6 면적%.
실시예 5d
Figure 112011053297530-pct00054
장치: 온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급원이 장착된 250 ml 4목 둥근 바닥 플라스크
150 ml CH2Cl2 중 5.0 g 2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-벤조산(화학식 11b, 19.4 mmol)의 용액을 2.8 g 다이아이소프로필에틸 아민(21.3 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 50 ml CH2Cl2 중 2.1 g 에틸 클로로포르메이트(19.4 mmol)의 용액으로 처리하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 50 ml CH2Cl2 중 5.1 g 1-(4-메테인설포닐-2-플루오로-피리딘)-피페라진(화학식 15c, 19.36 mmol)의 용액을 15분 내에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 15 ml 물로 처리하였다. 추출 후, 상을 분리하고, 수성 상을 10 ml CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 감압하에 증발하여 오일로서 조질 생성물을 수득하였다. EtOAc로부터의 결정화에 의해 백색 분말로서 화학식 Id의 화합물 6.25g을 수득하였다.
화학식 Id의 화합물의 HPLC 분석 96.6 면적%.
실시예 5e
Figure 112009054300960-pct00021
장치: 온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급원이 장착된 350 ml의 4목 둥근 바닥 플라스크
110 ml 톨루엔 중 11.0 g 2-에톡시-5-메테인설포닐-벤조산(화학식 11c, 19.4 mmol)의 현탁액을 0.5 ml DMF로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 10 ml 톨루엔 중 3.7 ml 옥살릴 클로라이드(42.7 mmol)의 용액으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 140 ml 톨루엔 중 11.3 g 1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(화학식 15a, 44.8 mmol) 및 12.0 ml 트라이에틸 아민(85.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 잔여물을 100 ml 톨루엔으로 세정하였다. 여과액을 400 ml 물로 3회 세척하였다. 유기 상의 용매를 증발시키고, 잔여물을 250 ml EtOH로 처리하였다. 약 150 ml EtOH를 60℃에서 증발시키고, 300 ml 헵테인을 30분 내에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 내에 실온으로 냉각시키고, 형성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 120 ml EtOH/헵테인 1:2로 세척하고, 50℃에서 24시간 동안 건조하여 백색 결정으로서 화학식 Ie의 생성물 16.5 g(81.3%)을 수득하였다.
화학식 Ie의 화합물의 HPLC 분석 99.8 면적%.

Claims (11)

  1. (a) 하기 화학식 21의 화합물을 오토클레이브 내에서 100 내지 150℃ 및 1.5 bar에서 16 내지 80시간 동안 N,N-다이메틸-아세트아마이드 및 탄산세슘의 존재하에, 또는 실온에서 테트라하이드로퓨란(THF) 중에서 KOtBu의 존재하에 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 화학식 11의 화합물을 실온에서 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), THF 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI) 또는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(EDCI)의 존재하에 1시간 내에 하기 화학식 15의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 제조 방법:
    Figure 112011053297530-pct00044
    R3OH
    Figure 112011053297530-pct00045
    Figure 112011053297530-pct00055
    화학식 I
    Figure 112011053297530-pct00047
    상기 식에서,
    Het는 1개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고;
    R1은 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 SO2R7이고;
    R3은 (C1-C6)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    R7은 (C1-C6)-알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 21a의 화합물을 오토클레이브 내에서 100 내지 150℃ 및 1.5 bar에서 16 내지 80시간 동안 N,N-다이메틸-아세트아마이드 및 탄산세슘의 존재하에, 또는 실온에서 THF 중에서 KOtBu의 존재하에 하기 화학식 S8a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 S11a의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 화학식 S11a의 화합물을 실온에서 톨루엔, DMF, THF 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, TBTU, HBTU, CDI 또는 EDCI의 존재하에 1시간 내에 하기 화학식 15a의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 SIa의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 SIa의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112011053297530-pct00048
    Figure 112011053297530-pct00049
    Figure 112011053297530-pct00050
    Figure 112011053297530-pct00051
    화학식 SIa
    Figure 112011053297530-pct00052
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
KR1020097018418A 2007-03-05 2008-02-25 Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법 KR101143073B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07103485.4 2007-03-05
EP07103485 2007-03-05
PCT/EP2008/052244 WO2008107334A2 (en) 2007-03-05 2008-02-25 Process for the synthesis of glyt-1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090110368A KR20090110368A (ko) 2009-10-21
KR101143073B1 true KR101143073B1 (ko) 2012-05-08

Family

ID=39469606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097018418A KR101143073B1 (ko) 2007-03-05 2008-02-25 Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7812161B2 (ko)
EP (1) EP2131843B1 (ko)
JP (1) JP4745446B2 (ko)
KR (1) KR101143073B1 (ko)
CN (1) CN101622000B (ko)
AT (1) ATE532516T1 (ko)
AU (1) AU2008223915B2 (ko)
BR (1) BRPI0808570B8 (ko)
CA (1) CA2678630C (ko)
ES (1) ES2375585T3 (ko)
IL (1) IL200323A (ko)
MX (1) MX2009009065A (ko)
WO (1) WO2008107334A2 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5656474B2 (ja) 2010-06-28 2015-01-21 関東化学株式会社 脂肪族光学活性フルオロアルコールの製造方法
CN104628679B (zh) * 2013-11-08 2018-02-09 江苏恩华药业股份有限公司 Bitopertin的合成方法及其中间体
CN106397312B (zh) * 2015-07-31 2020-03-24 广东东阳光药业有限公司 一种制备glyt-1抑制剂的方法
JP2023509792A (ja) 2020-01-09 2023-03-09 ディスク・メディシン・インコーポレイテッド グリシン輸送阻害剤を用いて骨髄性プロトポルフィリン症、ｘ連鎖プロトポルフィリン症または先天性赤血球生成性ポルフィリン症を処置する方法
WO2024042043A1 (en) 2022-08-24 2024-02-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh A scalable process for the preparation of a glyt-1 inhibitor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014563A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
US4480102A (en) * 1982-07-23 1984-10-30 The Dow Chemical Company 2,3-Difluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine and methods of making and using the same
DE68912282T2 (de) * 1988-11-24 1994-04-28 Akzo Nv 1-[Mono- oder bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE4235155A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Methylsulfonylbenzoesäuren
CA2328413A1 (en) * 1998-04-20 1999-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
DE10112040A1 (de) 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Pharma Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sulfonylcarboxamidderivaten
GB0227240D0 (en) * 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
PT1828154E (pt) * 2004-12-09 2009-06-08 Hoffmann La Roche Derivados de fenil-piperazina-metanona
RU2007125380A (ru) * 2005-01-06 2009-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Сульфанил-замещенные фенилметаноны в качестве ингибиторов переносчика глицина 1 (glyt-1) для лечения неврологических и психоневрологических заболеваний
DE602005022113D1 (de) * 2005-01-07 2010-08-12 Hoffmann La Roche Phenyl)methanon-derivate als glycin-transporter 1 (glyt-1) hemmer zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen
WO2007006650A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Asymmetric reduction of 1,1,1-trifluoroacetone

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014563A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN101622000A (zh) 2010-01-06
EP2131843B1 (en) 2011-11-09
US20080221327A1 (en) 2008-09-11
AU2008223915B2 (en) 2013-05-02
AU2008223915A1 (en) 2008-09-12
US7812161B2 (en) 2010-10-12
MX2009009065A (es) 2009-08-31
CA2678630A1 (en) 2008-09-12
JP4745446B2 (ja) 2011-08-10
EP2131843A2 (en) 2009-12-16
WO2008107334A3 (en) 2008-10-23
ES2375585T3 (es) 2012-03-02
KR20090110368A (ko) 2009-10-21
ATE532516T1 (de) 2011-11-15
IL200323A (en) 2013-11-28
BRPI0808570A2 (pt) 2014-09-02
BRPI0808570B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0808570B1 (pt) 2020-09-15
CA2678630C (en) 2015-04-14
CN101622000B (zh) 2012-07-04
IL200323A0 (en) 2010-04-29
WO2008107334A2 (en) 2008-09-12
JP2010520251A (ja) 2010-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101143073B1 (ko) Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법
CN116987112A (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法
JP2019528254A (ja) 改善された５ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２ｓ−ギ酸エステル及びそのシュウ酸塩の調製方法
CA2645154C (en) Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
KR20140128926A (ko) 벤다무스틴 알킬 에스테르, 벤다무스틴, 및 이의 유도체의 제조 방법
JP5899204B2 (ja) キラルなβ−アミノカルボキサミド誘導体の製造方法
NO151862B (no) Nye hoeyredreiende 5-acryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivater egnet for fremstilling av beroligende heksahydro-x-karbolinderivater
CN112088003A (zh) 制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺
MXPA04008730A (es) Proceso para preparacion de piperazinas quirales 1,4-disustituidas.
ES2392782T3 (es) Proceso de obtención de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina
FI70209C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner
JP4616770B2 (ja) 選択的なアミノ置換基導入法
KR100302349B1 (ko) 시사프라이드의 제조방법
JP2016185993A (ja) １−ベンゾイル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エステルの製造方法
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
WO2009104557A1 (ja) Ｎ－（３－ピロリジニル）グリシン誘導体の製造法
WO2011013635A1 (ja) ３位に脱離基を有する２－フルオロプロピルアミン保護体またはｎ－アルキル－２－フルオロプロピルアミン保護体
JP2014227362A (ja) 抗菌活性化合物の製造方法
JPWO2008143342A1 (ja) ３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン誘導体の製造方法
JPH07188099A (ja) （１ｓ，２ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸の製造方法およびその誘導体
JP2004131418A (ja) ２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法
MXPA00010234A (en) Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160330

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170330

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180329

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190327

Year of fee payment: 8