CN101622000A - 合成glyt-1抑制剂的方法 - Google Patents

合成glyt-1抑制剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101622000A
CN101622000A CN200880006900A CN200880006900A CN101622000A CN 101622000 A CN101622000 A CN 101622000A CN 200880006900 A CN200880006900 A CN 200880006900A CN 200880006900 A CN200880006900 A CN 200880006900A CN 101622000 A CN101622000 A CN 101622000A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
chemical compound
alkyl
under
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880006900A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101622000B (zh
Inventor
C·普夫勒格
P·瓦尔德梅尔
王绍宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101622000A publication Critical patent/CN101622000A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101622000B publication Critical patent/CN101622000B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

制备式(I)化合物及其可药用的酸加成盐的方法，(如图1)其中Het是含有1、2或3个氮原子的6－元杂芳基；R1是(C1－C6)－烷基、(C3－C6)－环烷基、NR4R5或被卤素取代的(C1－C6)－烷基；R2是羟基、卤素、NO2、CN、(C1－C6)－烷基、(C3－C6)－环烷基、被卤素取代的(C1－C6)－烷基、被羟基取代的(C1－C6)－烷基、(CH2)o－(C1－C6)－烷氧基、被卤素取代的(C1－C6)－烷氧基、NR4R5、C(O)R6或SO2R7；R3是(C1－C6)－烷基、(C3－C6)－环烷基或被卤素取代的(C1－C6)－烷基；R4和R5彼此独立地是氢或(C1－C6)－烷基；R6是氢、(C1－C6)－烷基、(C1－C6)－烷氧基或NR4R5；R7是(C1－C6)－烷基、任选被卤素取代的(C1－C6)－烷基、(CH2)o－(C3－C6)－环烷基、(CH2)o－(C3－C6)－烷氧基或NR4R5；n是1、2或3；o是0、1或2，其特征在于其包括以下步骤：a)将式21的化合物与式8的化合物反应，得到式(11)的化合物，和b)将式(11)的化合物在存在偶联试剂或相应的酰基卤的情况下与式(15)的化合物偶联，得到式I的化合物。

Description

合成GLYT-1抑制剂的方法
本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐的一种新的规模可调整的合成方法，
Figure G200880006900XD00011
其中
Het是含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、NR4R5或被卤素取代的(C1-C6)-烷基；
R2是羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)o-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR4R5、C(O)R6或SO2R7；
R3是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或被卤素取代的(C1-C6)-烷基；
R4和R5彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；
R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR4R5；
R7是(C1-C6)-烷基、任选被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)o-(C3-C6)-环烷基、(CH2)o-(C3-C6)-烷氧基或NR4R5；
n是1、2或3；
o是0、1或2。
用该新的规模可调整的合成方法制备的最优选的化合物是下式的化合物：
如式I中所定义的那样，术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链碳链。
术语“烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且通过氧原子进行连接的基团。
术语“含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基”表示单价芳族残基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或1，3，5-三嗪基。
术语“被卤素取代的烷氧基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的上面所定义的烷氧基残基。
术语“被卤素取代的烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的上面所定义的烷基残基，例如下列基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
术语“被羟基取代的烷基”表示其中至少一个氢原子被羟基代替的上面所定义的烷基残基，例如CH(OH)CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH(CH3)CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH或CH2C[(CH3)]2-CH2OH。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。
本发明涉及通式I化合物的一种新的且有效的规模可调整的5步合成方法，通式I化合物是甘氨酸转运体(glycine transporter)1(GlyT-1)的良好抑制剂并且是相对于甘氨酸转运体2(GlyT-2)具有选择性的抑制剂。
甘氨酸转运体抑制剂适合用于治疗神经病学和神经精神病学障碍。所涉及的主要疾病状态是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁障碍、与精神病性精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关的急性躁狂或抑郁和与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)、孤独性障碍(Carlsson ML，J.NeuralTransm.105：525-535，1998)、认知障碍如痴呆，包括与年龄有关的痴呆和阿尔茨海默型老年性痴呆、包括人在内的哺乳动物的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)。
式I化合物最优选的适应症是精神分裂症。
精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经病学疾病，其特征在于发作性阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性阴性症状如情感平淡、注意力受损和社交退缩以及认知功能损害(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。数十年来，研究一直集中于“多巴胺能活动过度”假说，该假说产生了包括阻断多巴胺能系统的治疗干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。该药理学方法对阴性和认知症状(它们是功能结果的最好预测因素)效果很差(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(suppl.28)：44-51，1999)。
式I化合物是已知化合物，在WO 2005/014563中有描述。
已经根据例如下面的通用流程图I制备了所述的化合物：
流程图I
已经通过将式15的哌嗪衍生物与相应的式11的酸在存在活化剂如TBTU(四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)的情况下反应制备了通式I的化合物。已经通过将相应的N-保护的哌嗪13与HetX 12一起在存在碱的情况下加热、然后裂解保护基团制备了式15的哌嗪衍生物。所述的保护基团典型地是叔-丁氧基羰基(Boc)。
更特定地，式I的化合物可以如流程图I中所述的那样分12步合成来进行制备。
Figure G200880006900XD00041
哌嗪构件15的合成由式12的化合物、例如由2，3-二氯-5-三氟甲基-吡啶开始或由昂贵的化合物2-Cl，3-F，5-三氟甲基-吡啶开始，通过卤素交换，生成14。用昂贵的Boc-哌嗪13进行亲核取代，随后进行Boc-去保护，以约20至30％的收率获得哌嗪衍生物15。
就规模可调整性而言，上面所示的合成方法的主要缺点是
a)4的制备需要使用氯磺酸，
b)4不稳定，
c)7的总收率低，
d)要对10进行手性HPLC分离，
e)14的合成昂贵并且收率低，
f)14的纯化十分困难，
g)Boc-哌嗪13昂贵，和
h)要对构件15进行色谱纯化。
本发明的主题是一种使用廉价起始材料来源的式I的Glyt-1抑制剂(尤其是特定化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(S)-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮)的新的、简短的且有效的规模可调整的合成方法和起始材料的廉价的且可行的合成方法。
这一问题已经通过使用流程图2和3中所述的合成方法而得到了解决：外消旋的式I化合物可以根据流程图2来制备：
流程图2
Figure G200880006900XD00061
其中X是离去基团如卤素(F、Cl、Br、I)、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，R1、R2、het和n如上文所述，R3是(C1-C6)-烷基或被卤素取代的(C1-C6)-烷基。
流程图3
相应的S-对映体可以根据流程图3来制备。
Figure G200880006900XD00071
已经通过替代规模不可调整的已知合成方法而为式I的Glyt-1抑制剂建立了一种新的、简短的且有效的规模可调整的5(2+2+1)步合成方法。该合成方法首先用HOR38或三氟-异丙醇(S)-8-1将氟-甲磺酰基-苯甲酸21或21-1转化成苯甲酸衍生物11、rac 11或(S)-11-1。(S)-8-1是通过用面包酵母(Baker’s yeast)对三氟丙酮(16)进行不对称还原以83％的收率或者通过用Ru-催化剂进行不对称还原制备的。哌嗪构件15或15-1是分两步由式12或12-1的化合物如二氯-三氟甲基-吡啶(12-1)合成的。使12-1与CsF和K2CO3在NMP中反应，得到相应的二氟-三氟甲基-吡啶(12-2)，在将其与哌嗪反应后，得到15或15-1。将15或15-1与11、rac-11或(S)-11-1的相应的酰氯偶联，在结晶后，以约74％的总收率得到最终的化合物I、rac-I或(S)-I-1。
下面对这种新方法进行了更详细的描述：
1.三氟丙酮(16)的不对称还原
a)使用面包酵母
虽然已经用酶促外消旋物拆分成功地制备了(S)-8-1，但还继续开发了用面包酵母进行的16的不对称还原以降低方法的成本。目标还在于通过优化酵母催化的生物转化来增加(S)-8-1的对映异构纯度。因为成本和选择性原因，选择购自Klipfel AG的面包酵母(从大约60种测试的酵母中选择出来)作为生物催化剂。将酵母在约50℃下热预处理2小时，将其ee从96％增加至＞99％。参数优化产生了一种10l规模的方法，其使用3％(w/v)的底物浓度，在5至6天后，具有约83-96％的生物转化收率。在酵母热处理、然后进行上述生物转化期间形成的主要副产物是乙醇。建立了仅以蒸馏和精馏为基础的产物分离方法。得到具有5％水的共沸混合物形式的高度纯化的(S)-三氟-异丙醇(S)-8-1(＜0.1％乙醇)。在将该方法放大至800l规模时，得到21.8kg(分离收率为83％)(S)-三氟-异丙醇(S)-8-1，(er＝99.7∶0.3)。
除了微生物还原外，还对分离的醇脱氢酶(ADH)的技术潜能进行了研究。可以以高对映体过量制备g-数量级的S-和R-对映体。以er＞99.5∶0.5重现地获得了所需的(S)-8-1。但是，因为得自酿酒酵母(Sacharomycescerivisiae)的最好ADH仅以诊断酶的形式被销售(Roche Penzberg)，因此，该酶被评价为十分昂贵。
b)使用催化剂
还通过用钌膦复合物在不存在碱和添加剂的情况下进行1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备了化学和对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(S)-8-1。
2.起始材料21或21-1的合成
Figure G200880006900XD00091
对由2-氟苯甲酸(17)至21的4-步序列进行彻底的问题查找成功地将总收率从17％提高到了50％。主要的提高是通过对以下反应条件进行优化来实现的：使用亚硫酸钠生成19，然后用R1hal(hal＝I、Cl、Br)进行烷基化反应，在皂化和结晶后得到21。在未进行优化的反应中，由20至21-1的一罐式操作应用在32％NaOH中的亚硫酸钠，然后与ClCH2CO2H反应，以61％的收率得到21-1，其类似于WO02/07238。
3.改进的(S)-11-1的合成
Figure G200880006900XD00092
为了改善从21-1转化成(S)-11-1期间的原始非技术条件，对许多条件进行了试验，在DMA中应用K2CO3(3eq.)和(S)-三氟-异丙醇(5eq.)，在150℃下微波照射2小时，收率约35％-71％。由于(S)-三氟-异丙醇的挥发性，该反应是在封闭容器中进行的。用Cs2CO3(3eq.)替代K2CO3(3eq.，剩余40％起始材料)，该反应在不进行照射的情况下在150℃下在3小时内完成。更低的反应温度和更少的Cs2CO3导致更长的反应时间(高至20小时)。我们的关注点是减少昂贵的(S)-三氟-异丙醇的量，从而使得(S)-8-1从5eq.减少至1.25eq。所述条件在120℃(1.5巴)下在DMA中应用Cs2CO3(1.9eq.)和(S)-三氟-异丙醇(1.4eq.)达72小时，在后处理后，以84-90％的收率得到(S)-11-1的白色结晶。在150℃和5巴下延长的反应时间(90小时)导致脱羧的副产物(S)-22(高至30％)，通过碱性萃取将其与所需中间体(S)-11-1分开。
详细地讲，该反应用1-5eq.碱如Na2CO3、K2CO3、Li2CO3或Cs2CO3(优选2-3eq.Cs2C3)在高沸点溶剂如NMP或DMA(优选DMA)中在例如60℃至溶剂沸点(优选100℃至150℃)的温度下进行1至90小时(优选24-48小时)，或者用1-5eq.碱如NatOBu、LitOBu或KtOBu(优选1-1.5eq.KtOBu)在溶剂例如DMF或THF(优选THF)中在例如0℃至溶剂沸点(优选20℃至50℃)的温度下进行1至30小时(优选3-8小时)。
4.二氟三氟甲基吡啶(12-2)的优化操作
Figure G200880006900XD00101
阐述了由相应的二氯化合物12-1开始或由十分昂贵的氯-氟化合物12-3开始的12-2的合成。12-1的2-位上的氯原子的反应性显著高于3-位上的氯原子。基于已知的DMSO与碱如K2CO3组合在高温如120℃下的安全性问题，用N-甲基吡咯烷酮(NMP)代替DMSO。该多相反应对水十分敏感。痕量的水导致更长的反应时间和/或不完全转化。由于产物12-2的不稳定性，更长的反应时间(在120℃下大于17小时)或更高的温度导致多种未知的副产物，最后在反应容器中是黑色焦油的形式。因此，必需用无水溶剂进行操作。该反应需要相当大量的CsF。CsF具有强吸湿性，向反应混合物中带入水污染。因此，为了从反应混合物中完全除去水，在向K2CO3和CsF在NMP中的混悬液中加入二氯化合物12-1之前，蒸发掉规定量的NMP。
在放大规模期间，难以控制反应，并且由于12-3和12-2的沸点差异小，难以从反应混合物中获得纯的不含溶剂的12-2。在优化的蒸馏条件下，可以以约0.3∶99.7的12-3∶12-2比例获得含有DMSO的物质。
5.哌嗪构件15的简短合成
Figure G200880006900XD00111
其中X是离去基团如F、Cl、Br、I、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
用通常的方式，可以通过在溶剂例如THF、甲苯、乙腈(优选乙腈)中在例如0℃至溶剂沸点(优选40℃至70℃)的温度下应用12、碱如K2CO31-3eq.(优选1.5eq.)和昂贵的Boc-哌嗪1-3eq.(优选1.1eq.)1至16小时(优选3小时)来合成哌嗪构件15。随后在CH2Cl2中在三氟乙酸条件下在室温下进行Boc-去保护3小时和碱性后处理，以两步约88％的收率得到15。
此外，还对Boc-去保护操作进行了调整，使用HCl在MeOH中在室温下进行3小时Boc-去保护，以93％的总收率得到结晶性15·HCl，将其直接以HCl盐的形式用于最后的偶联步骤中。由于其高昂的价格，将Boc-哌嗪用廉价的乙酰基哌嗪代替，在结晶后以91％的收率得到24。用NaOH水溶液在MeOH中在回流下进行N-乙酰基去保护18小时，以99％的收率得到15。
最后，建立了一种一罐式操作，其在溶剂例如THF、甲苯、乙腈(优选THF)中在例如0℃至溶剂沸点的温度下(优选在室温下)应用便宜的哌嗪1至16小时(优选1小时)，在水性后处理后，以定量收率得到粗品15。
在最后一步中，将粗品15直接与11、rac-11或(S)-11-1偶联，得到APII、rac-I或(S)-I。对该类偶联试验了多种偶联试剂如TBTU、HBTU、CDI和EDCI(在DMF、THF或CH2Cl2中)，在所有情况下，都需要用色谱纯化来获得纯的式I、rac-I或(S)-I的最终化合物，收率为35-78％。在CH2Cl2中应用氯甲酸乙酯通过混合酐进行偶联，在结晶后以75-80％的收率得到纯的I、rac-I或(S)-I。
根据上面所述的新方法，与已知的操作相比，可提供下列优点：
-将合成由12步缩短成5步。
-将总收率从约7％增加至74％。
-确定了起始材料21、15和(S)-8-1的廉价来源和廉价且可行的合成方法。
-避免了使用昂贵的被保护的哌嗪13。
-建立了一种合成化合物15的有效的操作。
-除去了所有色谱纯化。
在本说明书和权利要求书中使用了下列缩写：
TBTU   (四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲输)
NMP    N-甲基吡咯烷酮
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
TFA    三氟乙酸
DMA    二甲胺
THF    四氢呋喃
DMSO   甲基亚砜
CDI    1，1’-羰基二咪唑
EDCI   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
实施例1
5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸((S)-11-1)
Figure G200880006900XD00131
设备：12l高压釜
将700.0g 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(21-1，3.2mol)在7.7l N，N-二甲基-乙酰胺中的无色溶液用1965.0g碳酸铯(6.0mol)和522.8g(S)-三氟-异丙醇(S)-8-1(4.5mol)处理。将白色的反应混悬液加温至120℃并在氩气下搅拌72小时(1.5巴)。
在冷却至20℃后，将白色混悬液过滤，用500ml N，N-二甲基-乙酰胺洗涤滤饼，蒸发滤液。向残余物中加入9l水，将溶液用共计21l乙酸乙酯萃取3次，每次7l。将水相在旋转蒸发器中加热至从水相中完全除去残留的乙酸乙酯。通过加入600ml HCl 37％将水相的pH调至1.5，从而使产物沉淀出来。将混悬液在室温下搅拌1小时，过滤，将结晶用5l水洗涤并在高真空下在50℃下干燥24小时，得到840.0g(84.0％)(S)-11-1，为白色结晶。
HPLC分析：(S)-11-1的面积百分比为99.6％。
er＝99.2∶0.8％(HPLC)
或者：
设备：配有温度探针、机械搅拌器、冷却器和惰性气体供给的500ml双夹套容器
将65.5g 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(21-1，300mmol)在300ml THF中的无色溶液在室温下用38.0g(S)-三氟-异丙醇(S)-8-1(330mmol)处理。在1小时内将反应混合物用71.4g KOtBu(630mmol)在300ml THF中的溶液处理(放热反应)。将淡黄色的混悬液在1小时内加温至50℃并在氩气下搅拌2小时。
在50℃下，在15分钟内，向反应混合物中加入48g甲酸。蒸发掉混合物的溶剂(50℃，300-150mbar)。向残余物中加入40ml EtOH，在40℃下搅拌5分钟，在5分钟内在46-48℃下用150ml水处理，搅拌5分钟，在20分钟内在46-48℃下再用350ml水处理。将溶液在1小时内冷却至20℃并搅拌2小时。过滤所形成的混悬液，将结晶用50ml水洗涤两次并在45℃下在高真空下干燥18小时，得到91.6g(91.5％)(S)-11-1，为白色结晶。
实施例1b
Figure G200880006900XD00141
设备：配有温度探针、机械搅拌器和惰性气体供给的100ml四颈圆底烧瓶
向1.0g 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(21-1，4.6mmol)在30ml 2-丙醇8-2中的白色混悬液中加入4.5g碳酸铯(13.8mol)。将白色的反应混悬液加温至80℃并在氩气下搅拌67小时。蒸发掉反应混合物的溶剂，用20ml CH2Cl2和10ml水处理残余物。通过加入约14ml 2N HCl将水相的pH调至1.5。在萃取后，进行相分离，将水相用10ml CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相蒸发，以定量收率获得粗产物。用EtOAc/己烷结晶，以87％的收率得到1.02g 11-2，为白色结晶。(HPLC分析＞98面积-％)。
实施例1c
Figure G200880006900XD00151
设备：配有温度探针、机械搅拌器、冷却器和惰性气体供给的500ml四颈圆底烧瓶
向15.1g 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(21-1，69.2mmol)在302ml乙醇8-3中的白色混悬液中加入68.3g碳酸铯(207.6mol)。将白色的反应混悬液加温至80℃并在氩气下搅拌18小时。蒸发掉反应混合物的溶剂，用150mlEtOAc和150ml水处理残余物。通过加入约75ml HCl 25％将水相的pH调至1.5。在萃取后，进行相分离，用150ml EtOAc萃取水相。将合并的有机相蒸发至150ml的体积并用150ml庚烷处理。过滤所形成的混悬液，将结晶用150ml EtOAc/庚烷1∶1洗涤，干燥，以85％的收率得到14.4g11-3，为白色结晶。(HPLC分析99.7面积-％)。
实施例2
(S)-三氟-异丙醇((S)-8-1)
Figure G200880006900XD00152
设备：
配有位于容器底部的温度探针、浸入到反应混合物中的温度探针、机械搅拌器和惰性气体供给的800l容器
将240l磷酸盐缓冲液pH 7.5和240kg面包酵母(Klipfel AG(Rheinfelden)，Sackhefe 104020，储存在4℃下)的棕色混悬液在室温下搅拌1小时，在85分钟内加热至高至50℃并在50.3℃(±0.5℃)下保持1.5小时。借助pH恒稳计(pH-stat)，通过加入KOH(50％)将混悬液的pH维持在7.5。将混悬液在120分钟内冷却至10℃，用320l磷酸盐缓冲液(pH7.5)稀释并在10℃下搅拌24小时。在100分钟内向混合物中加入24.7kg三氟丙酮(16，220.4mmol，预冷却至＜10℃)。将反应混合物加温至20℃并在该温度下搅拌159小时(借助pH恒稳计，通过加入KOH(50％)将混悬液的pH维持在7.5)。
向混合物中加入0.5kg消泡剂BC 86/013(Basildon ChemicalCompany(英格兰)、消泡剂BC 86/013、硅酮/非-硅酮基础的消泡剂化合物)，加热至60℃并在140mbar下对产物进行蒸馏，得到101kg(S)-三氟-异丙醇(S)-8、水和乙醇的混合物。将101kg(S)-三氟-异丙醇(S)-8、水和乙醇的混合物在50l旋转蒸发器上在90℃下从1013mbar开始至500mbar分3份进行蒸馏。将级分合并，得到28.5kg(S)-三氟-异丙醇(S)-8-1、水和乙醇的混合物。将28.5kg(S)-三氟-异丙醇(S)-8-1在Sulzer-柱(5x150cm Sulzer packing BX)上分两份在115℃和1013mbar下蒸馏，得到(包括重蒸馏的副级分(side fraction))21.8kg(82.9％)(S)-三氟-异丙醇((S)-8-1)。
GC分析：95.1m/m-％的(S)-8-1
er＝99.7∶0.3
实施例3
2，3-二氟-5-三氟甲基吡啶(12-2)
Figure G200880006900XD00161
设备：
配有温度计、机械搅拌器、滴液漏斗和惰性气体供给的2.5l四颈圆底烧瓶
在110℃和25-30mbar下，由2l N-甲基-2-吡咯烷酮、28g碳酸钾(202.6mmol)和615.0g氟化铯(4.0mol)的混悬液中蒸出150ml N-甲基-2-吡咯烷酮。将反应混合物用170.0g 2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(12-1，779.2mmol)处理并在120℃下搅拌24小时。
在95至110℃和40-50mbar下，将产物12-2直接从反应混悬液中蒸馏出来，以混合物形式得到190g 12-2。将190g该混合物用200ml戊烷和400ml水萃取。在进行相分离后，用2l戊烷萃取水相。将合并的戊烷相在Sulzer-柱上在40至100℃下蒸馏，得到60.0g(40.4％)12-2。
GC分析：12-2的面积百分比为99.9％
实施例3b
Figure G200880006900XD00171
设备：
配有温度计、机械搅拌器、滴液漏斗和惰性气体供给的250ml四颈圆底烧瓶
在120℃和25-30mbar下，由150ml DMSO、2.5g碳酸钾(17.9mmol)和25.0g氟化铯(162.9mmol)的混悬液中蒸出25ml DMSO。将反应混合物用25.0g 2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(12-1，112.3mmol)处理并在120℃下搅拌4小时。过滤混悬液，在95至115℃和40-60mbar下，由馏出物中直接蒸馏出12-3，以定量收率得到12-3。
GC分析：12-3的面积百分比为96.9％
实施例4
1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(15-1)的合成
Figure G200880006900XD00172
设备：
在0下，在30分钟内，将1.0kg哌嗪(12.1mol)在15.0l THF中的混悬液用732.0g 2，3-二氟-5-三氟甲基吡啶12-2(4.0mol)在2.0l THF中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在30分钟内加热至室温。
将白色反应混合物用15l水和15l甲苯萃取。在进行相分离后，将水相用10l甲苯萃取。将合并的有机相用共计20l水洗涤两次，每次10l。在45℃和50mbar下蒸发掉有机相的溶剂，得到984.0g(99.3％)15-1，为白色固体。
GC分析：15-1的面积百分比为98.9％
实施例5
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮((S)-I-1)的合成
Figure G200880006900XD00181
设备：
在室温下，在1小时内，将1.2kg 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸((S)-11-1，4.0mol)和50ml DMF在15l甲苯中的混悬液用485.2g草酰氯(3.7mol)在650ml甲苯中的溶液处理。将混悬液在室温下搅拌1小时并在30至45分钟内在室温下滴加到1.0kg 1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(15-1，4.0mol)在12l甲苯和1.1l三乙胺(7.9mol)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。
将混悬液过滤，用5l甲苯分批洗涤残余物。将滤液用15l水萃取。在进行相分离后，将有机相用15l碳酸氢钠5％和7l NaCl溶液5％洗涤。蒸发掉有机相的溶剂(50℃，400mbar)并用20l EtOH处理。将溶液热过滤，在50℃下蒸发溶剂至约10l体积。将溶液加热至60℃，在30分钟内用25l庚烷处理并在4小时内冷却至20℃。将白色混悬液在该温度下搅拌过夜，冷却至0℃并在0℃下搅拌1小时。在过滤后，将结晶用3l EtOH和7l庚烷的混合物分批洗涤，得到1795g(88.2％)(S)-I-1，为白色结晶。
HPLC分析：(S)-I-1的面积百分比为99.8％
er＝99.4∶0.6％
实施例5b
Figure G200880006900XD00191
设备：配有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给的100ml三颈圆底烧瓶
在室温下，将200mg 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸((S)-11-1，0.63mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液用166mg二异丙基乙基胺处理。在0℃下，向该混合物中加入70mg氯甲酸乙酯(0.63mmol)并搅拌60分钟。将反应混合物用166.8mg 1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(15-2，0.63mmol)处理并搅拌约2小时。将混合物加温至室温并用15mlCH2Cl2和5ml水处理。在萃取后，进行相分离并将水相用5ml CH2Cl2萃取。将合并的有机相减压蒸发，得到油状物形式的粗产物。在色谱纯化后，得到120mg(S)-I-2(也可以通过用己烷结晶来纯化)。
HPLC分析：(S)-I-2的面积百分比为96.6％
实施例5c
Figure G200880006900XD00192
设备：
配有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给的100ml四颈圆底烧瓶
在室温下，将200mg 2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(11-2，0.77mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液用214.4mg二异丙基乙基胺(1.63mmol)处理。将反应混合物冷却至-5℃，用85.7mg氯甲酸乙酯(0.77mmol)处理并在该温度下搅拌60分钟。在-5℃下，加入221.1mg 1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(15-1，0.77mmol)和102.1mg二异丙基乙基胺(0.77mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液。将反应混合物搅拌4小时，加温至室温并用15ml水处理。在萃取后，进行相分离，将水相用5ml CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相减压蒸发，得到油状物形式的粗产物。在色谱纯化后，得到40mgI-3。
HPLC分析：(S)-I-3的面积百分比为96.6％
实施例5d
Figure G200880006900XD00201
设备：
配有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给的250ml四颈圆底烧瓶
在室温下，将5.0g 2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(11-2，19.4mmol)在150ml CH2Cl2中的溶液用2.8g二异丙基乙基胺(21.3mmol)处理。将反应混合物冷却至0℃，用2.1g氯甲酸乙酯(19.4mmol)在50ml CH2Cl2中的溶液处理并在该温度下搅拌2小时。在0℃下，在15分钟内加入5.1g1-(4-甲磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(15-3，19.36mmol)在50ml CH2Cl2中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，加温至室温并用15ml水处理。在萃取后，进行相分离，将水相用10ml CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相减压蒸发，得到油状物形式的粗产物。用EtOAc进行结晶，得到6.25g I-4，为白色粉末。
HPLC分析：I-4的面积百分比为96.6％。
实施例5e
Figure G200880006900XD00202
设备：
配有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给的350ml四颈圆底烧瓶
在室温下，将11.0g 2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(11-3，19.4mmol)在110ml甲苯中的溶液用0.5ml DMF处理。将反应混合物用3.7ml草酰氯(42.7mmol)在10ml甲苯中的溶液处理。将混悬液在室温下搅拌1小时并滴加到11.3g 1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(15-1，44.8mmol)和12.0ml三乙胺(85.8mmol)在140ml甲苯中的溶液中。将混悬液在室温下搅拌30分钟，过滤，将残余物用100ml甲苯洗涤。将滤液用400ml水洗涤三次。蒸发掉有机相的溶剂，将残余物用250ml EtOH处理。在60℃下蒸发出约150ml EtOH并在30分钟内加入300ml庚烷。将混合物在4小时内冷却至室温，将形成的混悬液冷却至0℃并搅拌1小时。将结晶滤出，用120ml EtOH/庚烷1∶2洗涤并在50℃下干燥24小时，得到16.5g(81.3％)I-5，为白色结晶。
HPLC分析：I-5的面积百分比为99.8％

Claims (11)

1.制备式I化合物及其可药用的酸加成盐的方法，
Figure A2008800069000002C1
其中
Het是含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、NR4R5或被卤素取代的(C1-C6)-烷基；
R2是羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)o-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR4R5、C(O)R6或SO2R7；
R3是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或被卤素取代的(C1-C6)-烷基；
R4和R5彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；
R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR4R5；
R7是(C1-C6)-烷基、任选被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)o-(C3-C6)-环烷基、(CH2)o-(C3-C6)-烷氧基或NR4R5；
n是1、2或3；
o是0、1或2，
其特征在于其包括以下步骤：
a)将式21的化合物
与式8的化合物反应，
R3OH8
得到式11的化合物，
Figure A2008800069000003C1
和
b)将式11的化合物在存在偶联试剂或相应的酰基卤的情况下与式15的化合物偶联，
Figure A2008800069000003C2
得到式I的化合物：
Figure A2008800069000003C3
2.制备权利要求1步骤a)中所述的式11的化合物的方法，其中该方法在高压釜中在存在N，N-二甲基-乙酰胺和碳酸铯的情况下在100-150℃的温度下在1.5巴下进行16-80小时或者用KOtBu在THF中在室温下进行。
3.制备权利要求1步骤b)中所述的式(S)-I-1的化合物的方法，其中该方法在甲苯、DMF、THF或CH2Cl2中在室温下在1小时内在存在草酰氯、亚硫酰氯、氯甲酸乙酯、TBTU、HBTU、CDI或EDCI的情况下进行。
4.制备权利要求1中所述的式(S)-I-1的化合物的方法，
Figure A2008800069000004C1
其特征在于其包括以下步骤：
a)将式21-1的化合物
与式(S)-8-1的化合物反应，
Figure A2008800069000004C3
得到式(S)-11-1的化合物，
Figure A2008800069000004C4
和
b)将式(S)-11-1的化合物在存在偶联试剂或相应的酰基卤的情况下与式15-1的化合物偶联，
Figure A2008800069000004C5
得到式(S)-I-1的化合物：
5.制备权利要求4步骤a)中所述的式(S)-11-1的化合物的方法，其中该方法在高压釜中在存在N，N-二甲基-乙酰胺和碳酸铯的情况下在100-150℃下在1.5巴下进行16-80小时或者用KOtBu在THF中在室温下进行。
6.制备权利要求4步骤b)中所述的式(S)-I-1的化合物的方法，其中该方法在甲苯、DMF、THF或CH2Cl2中在室温下在1小时内在存在草酰氯、亚硫酰氯、氯甲酸乙酯、TBTU、HBTU、CDI或EDCI的情况下进行。
7.制备权利要求1的步骤b)中所述的式15的化合物的方法，其特征在于其包括以下步骤：
将式12的化合物
Figure A2008800069000005C2
与哌嗪在THF或甲苯中反应，得到相应的式15的化合物：
Figure A2008800069000005C3
8.制备权利要求4的步骤b)中所述的式15-1的化合物的方法，其特征在于其包括以下步骤：
a)将式12-1的化合物
Figure A2008800069000005C4
与CsF和K2CO3或任何其它碱在NMP、DMSO或其它高沸点溶剂中反应，得到式12-2的化合物，
Figure A2008800069000006C1
然后
b)将式12-2的化合物与哌嗪在THF或甲苯中反应，得到相应的式15-1的化合物：
Figure A2008800069000006C2
9.根据权利要求4，步骤a)所述的方法，其特征在于式(S)-8-1的(S)-三氟-异丙醇是由式CH3C(O)CF3的化合物用面包酵母或用Ru-催化剂根据已知方法制备的。
10.根据权利要求1，步骤a)所述的方法，其中式21的化合物
Figure A2008800069000006C3
是由式17的化合物通过用已知方法与氯磺酸、亚硫酸钠和R1hal反应制备的，
Figure A2008800069000006C4
其中hal是I、Br或Cl，其中R1不是甲基。
11.根据权利要求4，步骤a)所述的方法，其中式21-1的化合物
Figure A2008800069000007C1
是由式17的化合物通过用已知方法与氯磺酸、亚硫酸钠和ClCH2CO2H反应制备的：
Figure A2008800069000007C2
CN200880006900XA 2007-03-05 2008-02-25 合成glyt-1抑制剂的方法 Active CN101622000B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07103485.4 2007-03-05
EP07103485 2007-03-05
PCT/EP2008/052244 WO2008107334A2 (en) 2007-03-05 2008-02-25 Process for the synthesis of glyt-1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101622000A true CN101622000A (zh) 2010-01-06
CN101622000B CN101622000B (zh) 2012-07-04

Family

ID=39469606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880006900XA Active CN101622000B (zh) 2007-03-05 2008-02-25 合成glyt-1抑制剂的方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7812161B2 (zh)
EP (1) EP2131843B1 (zh)
JP (1) JP4745446B2 (zh)
KR (1) KR101143073B1 (zh)
CN (1) CN101622000B (zh)
AT (1) ATE532516T1 (zh)
AU (1) AU2008223915B2 (zh)
BR (1) BRPI0808570B8 (zh)
CA (1) CA2678630C (zh)
ES (1) ES2375585T3 (zh)
IL (1) IL200323A (zh)
MX (1) MX2009009065A (zh)
WO (1) WO2008107334A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397312A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 广东东阳光药业有限公司 一种制备glyt-1抑制剂的方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5656474B2 (ja) 2010-06-28 2015-01-21 関東化学株式会社 脂肪族光学活性フルオロアルコールの製造方法
CN104628679B (zh) * 2013-11-08 2018-02-09 江苏恩华药业股份有限公司 Bitopertin的合成方法及其中间体
AU2021205510A1 (en) 2020-01-09 2022-07-21 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, X-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
WO2024042043A1 (en) 2022-08-24 2024-02-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh A scalable process for the preparation of a glyt-1 inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
US4480102A (en) * 1982-07-23 1984-10-30 The Dow Chemical Company 2,3-Difluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine and methods of making and using the same
ES2061953T3 (es) * 1988-11-24 1994-12-16 Akzo Nv Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica.
DE4235155A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Methylsulfonylbenzoesäuren
US6384080B1 (en) * 1998-04-20 2002-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase
DE10112040A1 (de) 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Pharma Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sulfonylcarboxamidderivaten
GB0227240D0 (en) * 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
ME00116B (me) * 2003-08-11 2010-10-10 Hoffmann La Roche Piperazin sa ili supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1
PL1828154T3 (pl) * 2004-12-09 2009-10-30 Hoffmann La Roche Pochodne fenylopiperazynometanonu
EP1836178A1 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 F. Hoffmann-Roche AG Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
CN101137363B (zh) * 2005-01-07 2010-09-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的[4-(杂芳基)哌嗪-1-基]-(2,5-取代的-苯基)甲酮衍生物
KR100946461B1 (ko) * 2005-07-08 2010-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 환원

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397312A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 广东东阳光药业有限公司 一种制备glyt-1抑制剂的方法
CN106397312B (zh) * 2015-07-31 2020-03-24 广东东阳光药业有限公司 一种制备glyt-1抑制剂的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010520251A (ja) 2010-06-10
IL200323A (en) 2013-11-28
IL200323A0 (en) 2010-04-29
BRPI0808570B8 (pt) 2021-05-25
ES2375585T3 (es) 2012-03-02
JP4745446B2 (ja) 2011-08-10
AU2008223915B2 (en) 2013-05-02
CA2678630C (en) 2015-04-14
WO2008107334A2 (en) 2008-09-12
AU2008223915A1 (en) 2008-09-12
ATE532516T1 (de) 2011-11-15
KR101143073B1 (ko) 2012-05-08
KR20090110368A (ko) 2009-10-21
EP2131843B1 (en) 2011-11-09
US7812161B2 (en) 2010-10-12
EP2131843A2 (en) 2009-12-16
BRPI0808570A2 (pt) 2014-09-02
MX2009009065A (es) 2009-08-31
BRPI0808570B1 (pt) 2020-09-15
CA2678630A1 (en) 2008-09-12
WO2008107334A3 (en) 2008-10-23
CN101622000B (zh) 2012-07-04
US20080221327A1 (en) 2008-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3497104B1 (en) Solid state forms of lumateperone ditosylate salt
BR112021005593A2 (pt) fabricação de compostos e composições para a inibição da atividade de shp2
CN101622000B (zh) 合成glyt-1抑制剂的方法
WO2014093579A2 (en) Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b] pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide and its mono hydrochloride salt
WO2019053607A1 (en) PROCESS FOR PREPARING LIFITEGRAST
CN103080088B (zh) 用于合成药物的中间体化合物的制备方法
CN111233833A (zh) 一种氘代大环化合物的制备方法
CN104628679B (zh) Bitopertin的合成方法及其中间体
CN104837817B (zh) 制备3‑氨基‑哌啶化合物的合成路线
CN106554354B (zh) 利格列汀或其类似物的中间体与利格列汀或其类似物的制备方法
Sakai et al. Optical Resolution of 1-(3-Methoxyphenyl) ethylamine with Enantiomerically Pure Mandelic Acid, and the Crystal Structure of Less-Soluble Diastereomeric Salt.
CN114008023B (zh) 索吡溴铵的晶型及其制备方法
JPH07330732A (ja) 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
CN106478506B (zh) 半水绿卡色林盐酸盐的制备方法
CN100506811C (zh) (2s,3s)-3-[[(1s)-1-异丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸盐
JP5586391B2 (ja) Ｎ−保護アミノ酸の製造方法
AU2021221493B2 (en) Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
CN114195684B (zh) 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
JP5397706B2 (ja) 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法
CN113461694A (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CN109053771A (zh) 一种托法替布的有关物质及其制备方法和应用
CN116606233A (zh) 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的制备方法
CN118206501A (zh) 一种卢吗哌酮的制备方法
CN110590632A (zh) 一种维格列汀中间体的制备方法
JP2006298901A (ja) Ｎ−アルキル−ｎ’−アルキルイミダゾリウム塩の精製方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant