CN101137363B

CN101137363B - 作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的[4-(杂芳基)哌嗪-1-基]-(2,5-取代的-苯基)甲酮衍生物

Info

Publication number: CN101137363B
Application number: CN2005800490086A
Authority: CN
Inventors: S·乔里顿; R·纳尔奎齐安; R·D·诺可罗斯; E·皮那德
Original assignee: Setters
Current assignee: Setters; F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-01-07
Filing date: 2005-12-28
Publication date: 2010-09-15
Anticipated expiration: 2025-12-28
Also published as: IL184353A; DE602005022113D1; AU2005324024A1; JP5006799B2; JP2008526796A; ATE472327T1; KR20070092759A; MX2007008189A; US20060167009A1; EP1838308B1; ZA200705472B; RU2007124545A; TW200635585A; RU2396270C2; CA2593463C; NO20073667L; WO2006072436A1; EP1838308A1; KR100895752B1; US7220744B2

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物及其可药用酸加成盐，其中R¹是-OR¹’、-SR¹’或杂环烷基；R¹’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH₂)_n-环烷基；R²是-S(O)₂-低级烷基、-S(O)₂NH-低级烷基、NO₂或CN；X¹是CR³或N；X²是CR³¹或N；R³/R³’彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、CN、NO₂、-S(O)₂-苯基、-S(O)₂-低级烷基、-S(O)₂-吡啶-2、3或4-基、任选地被1或2个选自NO₂或卤素的取代基所取代的苯基，或者是被卤素取代的低级烷基，或者是-C(O)-低级烷基；n是0、1或2。已发现通式I化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂。它们可用于治疗精神分裂症。

Description

作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的[4-(杂芳基)哌嗪-1-基]-(2，5-取代的-苯基)甲酮衍生物

本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐

其中

R¹是-OR¹’、-SR¹’或杂环烷基；

R¹’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH₂)_n-环烷基；

R²是-S(O)₂-低级烷基、-S(O)₂NH-低级烷基、NO₂或CN；

X¹是CR³或N；

X²是CR³’或N；

R³/R³’彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、CN、NO₂、-S(O)₂-苯基、-S(O)₂-低级烷基、-S(O)₂-吡啶-2、3或4-基、任选地被1或2个选自NO₂或卤素的取代基所取代的苯基，或者是被卤素取代的低级烷基，或者-C(O)-低级烷基；

n是0、1或2。

本发明涉及通式I化合物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学障碍中的用途。已经出人意料地发现，通式I化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂有良好选择性。

精神分裂症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病)和持续性阴性症状(如情感淡漠、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。数十年的研究集中于“多巴胺能活动过度”假说，并由此产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin. Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理学途径并没有很好地解决阴性和认知症状，而它们是功能性结果的最佳预测指标(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-511，999)。

在20世纪60年代中期，基于由非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物如苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的拟精神病作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的拟精神病作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍，由此非常贴切地模拟了患者的精神分裂症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。此外，表达降低的NMDAR1亚基水平的转基因小鼠表现出与精神分裂症的药理学诱导模型类似的行为异常，这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人，cell，98：427-236，1999)。

谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，因此，NMDA受体似乎作为门控突触可塑性和记忆形成的阈的分级开关起作用(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，361：31-39，1993)。过度表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出突触可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。

因此，如果谷氨酸缺乏参与了精神分裂症的病理生理学，那么谷氨酸传递增加，特别是经NMDA受体激活的传递增加，将预期可产生抗精神病和认知增强作用。

已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为一种抑制性氨基酸与士的宁敏感性甘氨酸受体结合，并且还和谷氨酸一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的重要的共激动剂来影响兴奋活性。谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，而甘氨酸则似乎以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制着受体对谷氨酸的应答。

控制神经递质的突触浓度的最有效的方法之一是影响它们在突触的再摄取。神经递质转运体通过从胞外间隙除去神经递质可控制它们的胞外寿命，由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373，2002)。

甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。

已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生具有约50％氨基酸序列同源性的两种转运体。GlyT-1存在四种来自可变剪接和可变启动子应用的同工型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现了这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出了两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周组织中，而GlyT-2是CNS特有的。GlyT-1主要分布在神经胶质，并且发现它不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还存在于这些区域之外，在那里它被推测参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol.，18：13-20，2001)。由此，增加NMDA受体活性的一种策略是，通过抑制GlyT-1转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703，2003)。

甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经和神经精神病学障碍。所涉及疾病状态中的大多数是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁性障碍、与精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关的急性躁狂或抑郁或与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)、孤独症(Carlsson ML，J.Neural Transm.，105：525-535，1998)、认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆、包括人在内的哺乳动物的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)。

因此，经GlyT-1抑制作用增加NMDA受体的激活可产生治疗以下疾病的药物：精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。

本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与NMDA受体经Glyt-1抑制的激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病中的用途。

采用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。

此外，本发明包括所有的外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体和/或旋光异构体。

如本文所用的术语“低级烷基”是指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是含有1至4个碳原子的基团。

如本文所用的术语“环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环戊基或环己基。

术语“被卤素取代的低级烷基”是指以上所定义的含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中一个或多个氢原子被卤素取代，例如-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CF₃、-CH(CH₃)CF₃、-C(CH₃)₂CF₃或-CH(CF₃)CH₂CH₃。

术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。

术语“杂环烷基”是指非芳烃基团，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。优选的是吗啉基。

术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。

本发明包括的是下列结构的化合物

其中取代基如上所述。

优选的本发明化合物是式IA化合物。

特别优选的式IA化合物是其中的R¹是OR¹’并且R¹’是低级烷基的化合物，例如下列化合物

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，2-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈，2-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-噻唑-5-甲腈，[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-甲酮，

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-甲酮，

(2-((R)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

(2-((S)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮或

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。

进一步优选的式IA化合物是其中的R¹是OR¹’并且R¹’是被卤素取代的低级烷基的化合物，例如下列化合物：

2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-噻唑-5-甲腈，

{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-甲基-4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮，

[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮，

[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮，

[5-乙磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮、

[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮或

[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。

进一步优选的式IA化合物是其中的R¹是OR¹’并且R¹’是-(CH₂)_n-环烷基的化合物，例如下列化合物：

2-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈，[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，

3-[4-(5-氰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺或4-环戊氧基-N-甲基-3-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺。

进一步优选的式IA化合物是其中的R¹是SR¹’的化合物，例如下列化合物：

(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。

其中的R¹是OR¹’并且R¹’是低级烷基的式IB化合物是：

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。

其中的R¹是OR¹’并且R¹’是(CH₂)_n-环烷基的式IB化合物是：

4-环戊氧基-N-甲基-3-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺。

其中的R¹是OR¹’的式IC化合物是例如下列化合物：

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，

(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮或

[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。

本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括：

将式II化合物

与式III化合物

在活化剂诸如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应以得到式I化合物

其中X¹和X²和取代基R¹和R²如以上所定义，

并且

如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。

式I化合物可按照以上所述的方法、按照以下方案1-7来制备。所有原料或者是可购买的，或者是化学文献中已知的，或者是可通过本领域已知的方法制得的。

方案1

通式I的化合物可通过将式II的哌嗪衍生物与适当取代的式III的酸在活化剂诸如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)和碱诸如N-乙基二异丙基胺的存在下反应来制得(方案1)。

式III的酸可通过方案2-5所示的各种方案制得。

方案2

其中X＝卤素

例如，式IIIa化合物(其中R¹’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH₂)_n-环烷基)可通过将式IV的卤代化合物与式R¹’OH的醇任选地在铜盐如Cu(I)Br和碱诸如三乙基胺的存在下在升高的温度下反应来制得(方案2)。

方案3

或者，式IIIa化合物(其中R¹’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH₂)_n-环烷基)可通过将式V的羟基化合物与式R¹’OH的醇在Mitsunobu反应条件下在膦诸如三苯基膦或二苯基-2-吡啶基膦和氮杂二羧酸二烷基酯诸如氮杂二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯的存在下反应以得到式VI的中间体化合物，然后在含水碱诸如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的存在下水解来制得(方案3)。

方案4

其中X＝卤素

式IIIb化合物(其中R¹’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH₂)_n-环烷基)可通过将式IV的卤代化合物与式R¹’SH的硫醇任选地在碱诸如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠的存在下在升高的温度下反应来制得(方案4)。

方案5

其中X＝卤素

式IIIc化合物(其中R¹是含N原子的杂环烷基)可通过将式IV的卤代化合物与式

的胺任选地在碱诸如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠的存在下在升高的温度下反应来制得(方案5)。

式IV和V的卤素-取代的和羟基-取代的原料(如方案2-5所示)或者是可购买的，或者是化学文献中已知的，或者可利用本领域已知的各种方法制得。

方案6

hal＝卤素

Y＝H或保护基(例如Boc)

式II的哌嗪衍生物可通过将哌嗪与式VII的卤素-取代的杂环化合物一起任选地在有机钯催化剂的存在下加热来制得(方案6)。或者，式II的哌嗪衍生物还可通过将N-保护的哌嗪与式VII的卤素-取代的杂环化合物一起任选地在有机钯催化剂的存在下加热、然后除去保护基来制得(方案6)。保护基通常是叔丁氧基羰基(Boc)。

式VII的卤素-取代的杂环化合物或者是可购买的，或者是化学文献中已知的，或者可利用本领域已知的各种方法制得。

方案7

Y＝保护基(例如Boc)

在式II的杂环化合物是噻唑衍生物的情况下，该化合物可通过方案7所示的另一种路线制得。将式VIII的适当取代的α-溴-酮化合物与式IX的N-保护的哌嗪-1-硫代羧酸酰胺化合物缩合。然后将氮保护基(例如Boc)除去以得到式II的噻唑-取代的哌嗪化合物。

在式II化合物的R³中含有反应性官能团(例如卤素取代基、羟基取代基或羰基取代基)或掩蔽的反应性官能团(例如掩蔽的羰基或掩蔽的羟基)的情况下，进一步的反应可在式II化合物或在式I化合物上进行，从而修饰取代基R³。所述反应的实例包括官能团的互变(例如R³中氧化态的改变，例如从羟基变成羰基取代基，或者从硫醚变成砜取代基)、亲核取代反应(例如在R³中存在反应性卤素取代基的情况下)、有机金属催化剂介导的偶联反应(例如在R³中存在反应性卤素取代基的情况下的Stille或Suzuki偶联反应)或化学计算量的试剂介导的偶联反应(例如在R³中存在反应性羰基取代基的情况下的Wittig反应，或在R³中存在反应性卤素取代基的情况下，进行卤素-金属交换、然后与亲电试剂与反应)。所述的反应可利用本领域已知的各种方法进行，具体例子可参见以下所述的实施例。

化合物的分离和纯化

如果需要的话，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可通过任何适当的分离或纯化方法进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些方法的组合。适当的分离方法的具体解释性说明可参考下文所述的制备例和实施例。当然，也可以使用其它等同的分离方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用制备型HPLC分离。

式I化合物的盐

式I化合物可以是碱性的，例如在该化合物含有碱性基团诸如脂肪族或芳香族胺部分的情况下。在这种情况下，式I化合物可转化成相应的酸加成盐。

转化通过用至少化学计算量的适宜酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理来完成。通常将游离碱溶于惰性有机溶剂诸如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，然后加入溶于类似溶剂的酸。温度保持在0℃至50℃。形成的盐自发地沉淀析出，或者用弱极性溶剂使其从溶液中析出。

碱性式I化合物的酸加成盐可通过用至少化学计算量的适宜碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化为相应的游离碱。

式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂。

按照下文给出的试验研究该化合物。

溶液和材料

DMEM完全培养基：营养素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)

摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl₂、2.5mM KCl、2.5mM MgSO₄、10mM(+)D-葡萄糖。

用mGlyT-1b cDNA稳定转染的Flp-in^TM-CHO(Invitrogen，目录号R758-07)细胞。

甘氨酸摄取抑制试验(mGly-1b)

在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-in^TM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度铺在96-孔培养板上不含潮霉素的F-12完全培养基中。在第2天，吸取培养基，细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在(i)没有潜在竞争剂、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有一定浓度的潜在抑制剂的存在下于22℃孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂获得数据，计算抑制剂产生50％作用的浓度(例如IC₅₀，竞争剂抑制甘氨酸摄取达50％的浓度)。然后立即加入含有[³H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育，然后吸取混合物终止反应，用冰冷的UB洗涤(三次)。将细胞用闪烁液溶解，振摇3小时，采用闪烁计数器对细胞中的放射性强度进行计数。

优选的化合物对GlyT-1表现出的IC₅₀(μM)为0.006-0.100，如下表所示。

实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)
实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	4	0.061	55	0.073	79	0.067
10	0.082	59	0.098	80	0.046	4	0.061	55	0.073	79	0.067
10	0.082	59	0.098	80	0.046	14	0.083	66	0.061	81	0.044
16	0.065	67	0.046	84	0.076	14	0.083	66	0.061	81	0.044
16	0.065	67	0.046	84	0.076	19	0.043	68	0.082	93	0.075
29	0.017	69	0.056	99	0.021	19	0.043	68	0.082	93	0.075
29	0.017	69	0.056	99	0.021	30	0.023	70	0.057	100	0.055
31	0.024	71	0.069	101	0.026	30	0.023	70	0.057	100	0.055
31	0.024	71	0.069	101	0.026	39	0.070	74	0.031	103	0.006
41	0.018	77	0.100			39	0.070	74	0.031	103	0.006

实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)
实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例序号	IC<sub>50</sub>(μM)	42	0.046	78	0.089

式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可经口施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。

式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。

含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。

本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统的障碍的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。

剂量可在宽范围内变化，并且当然应根据每个具体病例的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此外，当需要时也可超出该上限。

片剂制剂(湿法制粒)

项目成分 mg/片

5mg 25mg 100mg 500mg

1.式I化合物 5 25 100 500

2.无水乳糖DTG 125 105 30 150

3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30

4.微晶纤维素 30 30 30 150

5.硬脂酸镁 1 1 1 1

总计 167 167 167 831

制备方法

1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。

2.将颗粒于50℃干燥。

3.将颗粒过适宜的研磨装置。

4.加入第5项，混合3分钟；用适宜压片机压制。

胶囊制剂

项目成分 mg/胶囊

5mg 25mg 100mg 500mg

1.式I化合物 5 25 100 500

2.含水乳糖 159 123 148 ---

3.玉米淀粉 25 35 40 70

4.滑石粉 10 5 10 25

5.硬脂酸镁 1 2 2 5

总计 200 200 300 600

制备方法

1.将第1、2和3项在适宜混合器中混合30分钟。

2.加入第4和5项并混合3分钟。

3.填充入适宜胶囊壳中。

下述实施例解释了本发明，但不是限制本发明的范围。在实施例中使用下列缩写词：

n-Boc-哌嗪：1-哌嗪甲酸叔丁酯，

Oxone_：(过氧一硫酸钾)2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄，

TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐；

式III的中间体的合成

实施例A1

2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

(a)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸

向99mmol 2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(购买自Aldrich)的400ml甲醇溶液中于0℃下加入296mmol Oxone_并将混合物在室温下搅拌3.5小时。滤出沉淀物并将滤液减压浓缩。将残余物用400ml乙酸乙酯萃取3次并将合并的有机相用300ml 1N HCl和300ml饱和NaCl水溶液洗涤2次，然后用MgSO₄干燥。减压蒸发得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。

(b)2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

将2.13mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br在5ml三乙基胺和25ml异丙醇中的混合物在密封试管中于120℃下加热16小时。真空除去挥发物质并向残余物中加入70ml 1N HCl。用乙酸乙酯萃取，将合并的有机部分干燥，然后蒸发得到残余物，将其通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱。蒸发产物级分得到标题化合物。MS(m/e)：257.0([M-H]^-，100％)。

实施例A2

外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A1(b)的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))和外消旋-1，1，1-三氟-丙-2-醇制得。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物。MS(m/e)：311.3([M-H]^-，100％)。

实施例A3

5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A1(b)的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))和2，2，2-三氟-乙醇制得。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物。MS(m/e)：297.0([M-H]^-，100％)。

实施例A4

2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A1(b)的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))和环戊醇制得。将粗产物通过快速色谱纯化得到黄色固体状标题化合物。MS(m/e)：282.9([M-H]^-，100％)。

实施例A5

2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A1(b)的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))和环丙基-甲醇制得。将粗产物通过快速色谱纯化得到白色固体状标题化合物。MS(m/e)：269.1([M-H]^-，100％)。

实施例A6

2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

(a)2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯

将6.51mmol 2-羟基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(WO 2002074774)、9.77mmol三苯基膦、7.17mmol环丁基甲醇和7.17mmol偶氮二甲酸二叔丁酯的20ml THF溶液在60℃下搅拌2小时。然后将反应混合物真空浓缩，通过柱色谱纯化(SiO₂)得到浅黄色油状标题化合物。

(b)2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

向6.51mmol 2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯的20ml四氢呋喃溶液中加入40mmol 2N NaOH水溶液并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。然后将反应混合物通过加入浓HCl酸化并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙醚研制得到白色固体状标题化合物(40％，2步)。MS(m/e)：283.3([M-H]^-，100％)。

实施例A7

2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A1(b)的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))和环己醇制得。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物。MS(m/e)：297.3([M-H}^-，100％)。

实施例A8

2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A1(b)的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))和异丁醇制得。将粗产物通过快速色谱纯化得到白色固体状标题化合物。MS(m/e)：271.1([M-H]^-，100％)。

实施例A9

2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A1(b)的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))和环丁醇制得。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物。MS(m/e)：269.3([M-H)^-，100％)。

实施例A10

外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A1(b)的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))和外消旋-丁-2-醇制得。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物。MS(m/e)：271.4([M-H]^-，100％)。

实施例A11

2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A1(b)的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))和2，2-二甲基-丙-1-醇制得。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物。MS(m/e)：285.1([M-H]^-，100％)。

实施例A12

2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

(a)2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯

向2.17mmol 5-(甲磺酰基)-水杨酸甲酯(WO 2002074774)的5ml甲苯溶液中加入4.78mmol N，N-二甲基甲酰胺-二-叔丁基缩醛并将反应混合物在80℃下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱纯化得到无色油状标题化合物。MS(m/e)：304.4(M+NH₄ ⁺，100％)。

(b)2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸

向5.52mmol 2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯的25ml THF溶液中加入8.34mmol氢氧化锂一水合物的25ml水溶液并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后真空除去THF，并向剩余的水溶液中加入8ml 1NHCl水溶液，导致化合物沉淀析出。滤出沉淀物并用水洗涤数次得到白色固体状标题化合物(67％)。MS(m/e)：289.9(M+NH₄ ⁺)。

实施例A13

5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸

将4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1(a))在8ml吗啉中的混合物在110℃下加热15小时。蒸发所有挥发物质后，将残余物通过加入1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液依次用1NHCl和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到浅黄色无定形固体状标题化合物(58％)。MS(m/e)：284.1([M-H]^-，100％)。

实施例A14

5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸

a)2-氟-5-甲硫基-苯甲酸

该标题化合物按照Journal of Organometallic Chemistry 1991，419(1-2)，1-8所述的方法制得。

b)2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸

向2.68mmol 2-氟-5-甲硫基-苯甲酸的5ml甲醇溶液中于0℃下加入8.05mmol Oxone_并将混合物在室温下搅拌72小时。滤出沉淀物并将滤液减压浓缩。将残余物用水处理并用400ml二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。减压蒸发得到白色结晶固体状标题化合物(收率79％)。MS(m/e)：217.2(M-H⁺，100％)。

c)5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸

向2.75mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的10ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入14.7mmol 1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇和8.29mmol碳酸铯并将混合物在170℃下搅拌72小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过加入甲酸酸化，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅棕色固体状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：325.3.([M-H]^-，100％)。

实施例A15

5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸

(a)外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯

将21.7mmol 2-羟基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(WO 2002074774)、32.5mmol外消旋-三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯[212556-43-9]和43.4mmol碳酸钾在87ml DMF中的混合物在80℃下搅拌48小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，重新悬浮在水中并搅拌1小时。过滤得到标题化合物。

(b)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯

该标题化合物通过手性HPLC(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流速35ml min^-1，220nm，保留时间：86分钟)分离外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯来得到。

(c)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A6(b)的方法从5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制得。MS(m/e)：311.0([M-H]^-，100％)。

实施例A16

5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸

(a)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯

该标题化合物通过手性HPLC(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流速35ml min^-1，220nm，保留时间：74分钟)分离外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(实施例A15(a))来得到。

(b)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A6(b)的方法从5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制得。MS(m/e)：311.0([M-H]^-，100％)

实施例A17

外消旋-5-乙磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸

(a)5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸乙酯

向1.98mol亚硫酸钠的1升水溶液中在20分钟内分批加入0.264mol5-氯磺酰基-2-氟-苯甲酸(CAS：37098-75-2)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后冷却至0℃并用230ml硫酸(20％)酸化至pH2。蒸发水并向残余物中加入200ml DMF。加入73mmol碳酸钾和86mmol碘乙烷并将反应混合物在室温下搅拌50小时。真空除去溶剂。将白色固体溶于100ml水。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥。减压蒸发并进行快速色谱(SiO₂，庚烷/乙酸乙酯1/1)得到无色油状标题化合物(收率37％)。MS(m/e)：261.1(M+H⁺，100％)。

(b)5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸

向10.8mmol 5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸乙酯的26ml四氢呋喃溶液中加入26ml水和16.1mmol氢氧化锂一水合物并将反应混合物在室温下搅拌45分钟。然后将反应混合物用1N HCl酸化，蒸发四氢呋喃并将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到白色固体状标题化合物(96％)。MS(m/e)：232.1([M⁺，100％)。

(c)外消旋-5-乙磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A14(c)的方法从5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸和外消旋-1，1，1-三氟-丙-2-醇制得。MS(m/e)：325.1([M-H]^-，100％)。

实施例A18

5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A14(c)的方法从5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸(实施例A17(b))和异丙醇制得。MS(m/e)：271.1([M-H]^-，100％)。

实施例A19

外消旋-5-甲磺酰基-2-(1-三氟甲基-丙氧基)-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A14(c)的方法从2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A14(b))和外消旋-1，1，1-三氟-丁-2-醇制得。MS(m/e)：325.0([M-H]^-，100％)。

实施例A20

2-((R)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A14(c)的方法从2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A14(b))和(R)-丁-2-醇制得。MS(m/e)：271.1([M-H]^-，100％)。

实施例A21

2-((S)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A14(c)的方法从2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A14(b))和(S)-丁-2-醇制得。MS(m/e)：271.1([M-H]^-，100％)。

实施例A22

2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸

向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A14(b))的6ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入15.2mol碳酸铯和10.1mmol 2-丙硫醇并将混合物在90℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到浅黄色液体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。EI-MS(m/e)：274.1(M⁺，35％)，232.1([M-C₃H₆]⁺，30％，214.1(M-C₃H₆-H₂O)⁺，100％)。

实施例A23

2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸

向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A14(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和9.25mmol乙硫醇并将混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。MS(m/e)：259.0([M-H]^-，100％)。

实施例A24

5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸

向4.58mmol2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A14(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和9.16mmol 2，2，2-三氟-乙硫醇并将混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到红色-棕色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。MS(m/e)：312.9([M-H]^-，100％)。

实施例A25

2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸

向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A14(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和9.97mmol 2-甲基-1-丙硫醇并将混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。MS(m/e)：287.0([M-H]^-，100％)。

实施例A26

5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸

向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A14(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和10.0mmol甲硫醇钠并将混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到无色油状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。MS(m/e)：244.9([M-H]^-，100％)。

实施例A27

2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸

向12.2mmol 2-氟-5-硝基苯甲酸(CAS 7304-32-7；商购的，例如购买自Fluorochem)的40ml THF溶液中加入18.2mmol吗啉并将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去挥发物质并将残余物重新悬浮在25ml水中，通过滴加HCl水溶液酸化至pH4。将形成的混合物在室温下搅拌30分钟，然后将形成的结晶通过过滤收集，在50℃下真空干燥得到黄色固体状标题化合物(收率32％)。MS(m/e)：251.0([M-H]^-，100％)。

实施例A28

5-氰基-2-异丙氧基-苯甲酸

向198mmol异丙醇中加入19.8mmol钠，然后将混合物在100℃下加热至所有的钠均溶解(30分钟)。随后加入6.59mmol 5-氰基-2-碘-苯甲酸[CAS：219841-92-6；WO9901455]和1.32mmol溴化亚铜(I)并将反应混合物在120℃下加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物悬浮在50ml 1M HCl水溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。进行硅胶快速色谱(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)得到白色固体状标题化合物(收率55％)。MS(m/e)：204.1([M-H]^-，100％)。

实施例A29

2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸

(a)5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸

向3.26mol氯磺酸中于0℃下分成小份加入652mmol水杨酸，然后将混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌1小时，最后在70℃下搅拌1小时。然后在搅拌下将混合物滴加到1000ml冰水中并继续搅拌30分钟。将形成的白色结晶通过过滤收集，用水洗涤3次，然后在45℃下真空干燥16h得到标题化合物。MS(m/e)：236.8([{³⁷Cl}M-H]^-，33％)，235.0([{³⁷Cl}M-H]^-，100％)。

(b)2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸

向63mmol 5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸的120ml二氯甲烷溶液中于室温下滴加317mmol甲基胺(8M的乙醇溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩。将残余物悬浮在1M NaOH水溶液中并用乙醚萃取2次。将水相用5M HCl水溶液酸化，用NaCl饱和并用THF萃取3次。将合并的THF萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤2次，然后用Na₂SO₄干燥。真空蒸发得到标题化合物。MS(m/e)：249.0(M+NH₄ ⁺，100％)，231.9(M+H⁺，63％)。

(c)2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯

向77mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的300ml THF溶液中加入85mmol CDI并将混合物在70℃下加热1小时。然后加入770mmol甲醇并将混合物在70℃下加热16小时。然后将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂∶乙酸乙酯/庚烷/二氯甲烷45∶45∶10)得到标题化合物。MS(m/e)：244.1([M-H]^-，100％)

(d)2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯

向2.85mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯、3.14mmol环戊醇和3.28mmol三苯基膦的10ml THF溶液中加入3.14mmol偶氮二甲酸二叔丁酯并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂∶乙酸乙酯/庚烷2∶3)得到无色油状标题化合物。MS(m/e)：312.1([M-H]^-，100％)。

(e) 2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸

向2.68mmol 2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯的10ml THF溶液中加入20mmol 2M NaOH水溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用乙醚萃取2次。将水相用10％柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥。真空蒸发，然后用乙醚研制得到白色固体状标题化合物。MS(m/e)：298.3([M-H]^-，100％)。

实施例A30

5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸

该标题化合物按照类似于实施例A14(c)的方法从2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A14(b))和2，2，3，3，3-五氟-1-戊醇制得。MS(m/e)：346.9([M-H]^-，100％)。

本发明的式I化合物的合成

实施例1

[4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

a)1-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪

将2.06mmol 2，5-二溴噻唑、6.17mmol哌嗪和6.17mmol三乙基胺在6ml四氢呋喃中的混合物在密封试管中于160℃下在微波照射下加热10分钟。将反应混合物浓缩并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率94％)。MS(m/e)：250.0({⁸¹Br}M+H⁺，100％)，248.0({⁷⁹Br}M+H⁺，76％)。

b)[4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

向0.31mmol 2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)的7ml四氢呋喃溶液中依次加入0.46mmol TBTU、1.24mmol N-乙基二异丙基胺和0.34mmol 1-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色泡沫状标题化合物(收率87％)。MS(m/e)：490.3({⁸¹Br}M+H⁺，100％)，488.3({⁷⁹Br}M+H⁺，84％)。

实施例2

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

a)2-碘-4-甲基-噻唑

向21.7mmol二异丙基胺的50ml四氢呋喃溶液中滴加19.7mmol丁基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入10.1mmol 4-甲基噻唑并在室温下继续搅拌1小时。最后，滴加25.7mol碘的50ml四氢呋喃溶液并继续搅拌1小时。然后将反应混合物通过加入20％硫代硫酸钠水溶液终止反应并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行色谱纯化(SiO₂，乙醚/庚烷)得到棕色固体状标题化合物(收率83％)。MS(m/e)：226.1(M+H⁺，100％)。

b)1-(4-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪

将1.33mmol 2-碘-4-甲基-噻唑、4.00mmol哌嗪和4.00mmol三乙基胺在4ml四氢呋喃中的混合物在密封试管中于160℃在微波照射下加热2小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到黄色油状标题化合物(收率65％)。MS(m/e)：184.3(M+H⁺，100％)。

c)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(4-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到无定形黄色固体状标题化合物(收率87％)。MS(m/e)：424.1(M+H⁺，100％)。

实施例3

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

a)2-碘-5-甲基-噻唑

该标题化合物按照实施例2(a)的方法从5-甲基噻唑制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙醚/庚烷)得到棕色油状标题化合物(收率69％)。MS(m/e)：226.3(M+H⁺，100％)。

b)1-(5-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪

该标题化合物按照实施例2(b)的方法从2-碘-5-甲基-噻唑和哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到黄色油状标题化合物(收率32％)。MS(m/e)：184.3(M+H⁺，100％)。

c)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(5-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到米白色泡沫状标题化合物(收率75％)。MS(m/e)：424.3(M+H⁺，100％)。

实施例4

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

a)4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将24.7mmol 2，5-二溴噻唑、49.4mmol 1-哌嗪甲酸叔丁酯和74.1mmol三乙基胺在24ml四氢呋喃中的混合物在密封试管中在160℃在微波照射下加热30分钟。将反应混合物浓缩并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率68％)。MS(m/e)：350.2({⁸¹Br}M+H⁺，100％)，348.2({⁷⁹Br}M+H⁺，98％)。

b)4-(5-苯硫基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向1.44mmol 4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的6ml四氢呋喃溶液中于-78℃下滴加1.44mmol正丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液)并将混合物在-78℃下搅拌10分钟。然后在15分钟内滴加1.58mmol二苯基二硫醚的1ml四氢呋喃溶液并将反应混合物升温至室温。然后将反应混合物倒在饱和盐水上并将混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色结晶固体状标题化合物(收率76％)。MS(m/e)：378.3(M+H⁺，100％)。

c)4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向1.06mmol 4-(5-苯硫基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的10ml二氯乙烷溶液中加入2.65mmol间氯过苯甲酸并将混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到黄色结晶固体状标题化合物(收率77％)。MS(m/e)：410.3(M+H+，100％)。

d)1-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐

向0.73mmol 4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的10ml二恶烷溶液中滴加7.32mmol氯化氢溶液(4M的二恶烷溶液)并将混合物在80℃下搅拌2.5小时。然后将反应混合物冷却至0℃并用乙醚稀释。将形成的结晶通过过滤收集，然后用乙醚洗涤得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率81％)。MS(m/e)：309.9(M+H+，100％)。

e)[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率47％)。MS(m/e)：550.2(M+H⁺，100％)，567.2(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例5

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[4-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}- 甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-[4-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪二盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到黄色结晶固体状标题化合物(收率61％)。MS(m/e)：531.3(M+H⁺，100％)。

实施例6

2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

a)2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照实施例2(b)的方法从2-氯-1，3-噻唑-5-甲腈和哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率86％)。MS(m/e)：194.9(M+H⁺，100％)。

b)2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率69％)。MS(m/e)：435.4(M+H⁺，100％)。

实施例7

{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-1-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-[4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪二盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)(收率17％)。MS(m/e)：558.1({³⁷Cl}M+H⁺，19％)，555.9({³⁷Cl³⁵Cl}M+H⁺，58％)，554.1({³⁵Cl}M+H⁺，100％)。

实施例8

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-硝基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照实施例2(b)的方法从2-溴-5-硝基噻唑和哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到浅黄色结晶固体状标题化合物(收率50％)。MS(m/e)：215.3(M+H⁺，100％)。

b)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-硝基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(5-硝基-噻唑-2-基)-哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到黄色结晶固体状标题化合物(收率67％)。MS(m/e)：455.4(M+H⁺，100％)，472.0(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例9

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和3-苯基-5-哌嗪-1-基-1，2，4-噻二唑制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率69％)。MS(m/e)：487.3(M+H⁺，100％)。

实施例10

2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率59％)。MS(m/e)：489.1(M+H⁺，100％)，506.1(M+NH₄ ⁺，78％)。

实施例11

2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(实施例A3)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率57％)。MS(m/e)：475.0(M+H⁺，100％)，492.3(M+NH₄ ⁺，90％)。

实施例12

2-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A4)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率64％)。MS(m/e)：461.3(M+H⁺，100％)。

实施例13

2-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A5)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率75％)。MS(m/e)：447.3(M+H⁺，100％)。

实施例14

2-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A6)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率61％)。MS(m/e)：461-3(M+H⁺，100％)。

实施例15

2-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A7)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率49％)。MS(m/e)：475.4(M+H⁺，100％)。

实施例16

2-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A8)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率61％)。MS(m/e)：449.4(M+H⁺，100％)。

实施例17

2-[4-(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A9)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率54％)。MS(m/e)：447.2(M+H⁺，100％)。

实施例18

2-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A10)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率34％)。MS(m/e)：449.4(M+H⁺，100％)。

实施例19

2-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A11)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率68％)。MS(m/e)：463.3(M+H⁺，100％)。

实施例20

2-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A12)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率52％)。MS(m/e)：449.3(M+H⁺，50％)，466.4(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例21

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

a)4-(5-甲硫基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(b)的方法从4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例4(a))和二甲基二硫醚制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色结晶固体状标题化合物(收率78％)。MS(m/e)：316.3(M+H⁺，100％)。

b)4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(c)的方法从4-(5-甲硫基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和间氯过苯甲酸制得。得到黄色结晶固体状标题化合物(收率86％)。MS(m/e)：348.3(M+H+，100％)。

c)1-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐

该标题化合物按照类似于实施例4(d)的方法从4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氯化氢溶液制得。将粗产物通过用乙醚结晶纯化得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：248.1(M+H+，100％)。

d)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率43％)。MS(m/e)：488.1(M+H⁺，100％)，505.0(M+NH₄ ⁺，75％)。

实施例22

[4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例21(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率29％)。MS(m/e)：542.2(M+H⁺，100％)，559.2(M+NH₄ ⁺，65％)。

实施例23

(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A5)和1-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例21(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到黄色结晶固体状标题化合物(收率36％)。MS(m/e)：500.1(M+H⁺，100％)，517.2(M+NH₄ ⁺，69％)。

实施例24

(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A8)和1-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例21(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率40％)。MS(m/e)：502.0(M+H⁺，100％)。

实施例25

外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A10)和1-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例21(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率44％)。MS(m/e)：502.1(M+H⁺，99％)，519.3(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例26

[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A11)和1-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例21(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率36％)。MS(m/e)：516.2(M+H⁺，100％)。

实施例27

(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A7)和1-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例21(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到浅红色结晶固体状标题化合物(收率38％)。MS(m/e)：528.3(M+H⁺，100％)。

实施例28

(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A4)和1-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例21(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率38％)。MS(m/e)：514.3(M+H⁺，100％)。

实施例29

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A11)和1-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例4(d))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率57％)。MS(m/e)：578.2(M+H⁺，100％)，595.3(M+NH₄ ⁺，92％)。

实施例30

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A4)和1-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例4(d))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率57％)。MS(m/e)：576.0(M+H⁺，100％)，593.3(M+NH₄ ⁺，94％)。

实施例31

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A8)和1-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例4(d))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率45％)。MS(m/e)：564.3(M+H⁺，100％)，581.3(M+NH₄ ⁺，94％)。

实施例32

[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

a)4-(5-乙硫基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(b)的方法从4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例4(a))和二乙基二硫醚制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率86％)。MS(m/e)：330.3(M+H⁺，100％)。

b)4-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(c)的方法从4-(5-乙硫基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和间氯过苯甲酸制得。得到黄色结晶固体状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：362.3(M+H⁺，100％)，362.3(M+NH₄ ⁺，70％)。

c)1-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐

该标题化合物按照类似于实施例4(d)的方法从4-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氯化氢溶液制得。将粗产物通过用乙醚结晶纯化得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率86％)。MS(m/e)：262.0(M+H⁺，100％)。

d)[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A11)和1-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率63％)。MS(m/e)：530.2(M+H⁺，64％)，547.2(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例33

[4-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例32(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率71％)。MS(m/e)：502.3(M+H⁺，100％)，519.3(M+NH₄ ⁺，82％)。

实施例34

[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

a)2-碘-4，5-二甲基-噻唑

该标题化合物按照实施例2(a)的方法从4，5-二甲基噻唑制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率66％)。MS(m/e)：240.1(M+H⁺，100％)。

b)1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-哌嗪

该标题化合物按照实施例2(b)的方法从2-碘-4，5-二甲基-噻唑和哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到黄色结晶固体状标题化合物(收率25％)。MS(m/e)：198.3(M+H⁺，100％)。

c)[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率65％)。MS(m/e)：584.3(M+H⁺，100％)，601.4(M+NH₄ ⁺，60％)。

实施例35

(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A4)和1-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例32(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率77％)。MS(m/e)：528.3(M+H⁺，35％)，545.4(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例36

[4-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例32(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率61％)。MS(m/e)：556.3(M+H⁺，100％)，573.3(M+NH₄ ⁺，55％)。

实施例37

[4-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(实施例A3)和1-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例32(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率72％)。MS(m/e)：542.2(M+H⁺，100％)，559.3(M+NH₄ ⁺，60％)。

实施例38

{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

a)4-(5-丁硫基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(b)的方法从4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例4(a))和二丁基二硫醚制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到无色油状标题化合物(收率93％)。MS(m/e)：358.3(M+H⁺，100％)。

b)4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(c)的方法从4-(5-丁硫基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和间氯过苯甲酸制得。得到黄色结晶固体状标题化合物(收率82％)。MS(m/e)：390.3(M+H⁺，100％)，407.3(M+NH₄ ⁺，80％)。

c)1-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐

该标题化合物按照类似于实施例4(d)的方法从4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氯化氢溶液制得。将粗产物通过用乙醚结晶纯化得到米白色结晶固体状标题化合物(收率92％)。MS(m/e)：290.0(M+H⁺，100％)。

d){4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率54％)。MS(m/e)：530.3(M+H⁺，35％)，547.5(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例39

{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例38(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率65％)。MS(m/e)：584.3(M+H⁺，100％)，601.4(M+NH₄ ⁺，60％)。

实施例40

{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(实施例A3)和1-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例38(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率63％)。MS(m/e)：570.4(M+H⁺，15％)，587.3(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例41

{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A4)和1-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例38(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率71％)。MS(m/e)：556.3(M+H⁺，35％)，573.5(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例42

{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A11)和1-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例38(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率69％)。MS(m/e)：558.4(M+H⁺，20％)，575.4(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例43

{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸(实施例A13)和1-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例38(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到浅红色结晶固体状标题化合物(收率60％)。MS(m/e)：557.2(M+H⁺，65％)，574.4(M+NH₄ ⁺，100％)。

实施例44

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[5-(丙-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

a)4-[5-(丙-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向0.83mmol 4-(5-乙磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例32(b))的3ml四氢呋喃溶液中于-78℃下滴加1.08mmol二(三甲基甲硅烷基氨化)钾溶液(0.91M的四氢呋喃溶液)。3分钟后，滴加1.24mmol碘甲烷的2ml四氢呋喃溶液并在-78℃下继续搅拌10分钟。然后将反应混合物升温至室温并倒在四氢呋喃/乙酸乙酯(1∶1)上。将混合物用盐水洗涤并将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率30％)。MS(m/e)：376.1(M+H⁺，100％)。

b)1-[5-(丙-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐

该标题化合物按照类似于实施例4(d)的方法从4-[5-(丙-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氯化氢溶液制得。将粗产物通过用乙醚结晶纯化得到白色结晶固体状标题化合物(收率97％)。MS(m/e)：276.4(M+H⁺，100％)。

c)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[5-(丙-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1- 基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-[5-(丙-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率67％)。MS(m/e)：516.3(M+H⁺，100％)，533.3(M+NH₄ ⁺，85％)。

实施例45

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[5-(吡啶-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

a)4-[5-(吡啶-2-基硫基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(b)的方法从4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例4(a))和2，2’-二硫代二吡啶制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色结晶固体状标题化合物(收率94％)。MS(m/e)：379.1(M+H⁺，100％)。

b)4-[5-(吡啶-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(c)的方法从4-[5-(吡啶-2-基硫基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和间氯过苯甲酸制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率54％)。MS(m/e)：411.3(M+H⁺，100％)。

c)1-[5-(吡啶-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐

该标题化合物按照类似于实施例4(d)的方法从4-[5-(吡啶-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氯化氢溶液制得。将粗产物通过用乙醚结晶纯化得到米白色结晶固体状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：311.0(M+H⁺，100％)。

d)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[5-(吡啶-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1- 基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-[5-(吡啶-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率90％)。MS(m/e)：551.2(M+H⁺，100％)。

实施例46

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

a)4-[5-(吡啶-3-基硫基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(b)的方法从4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例4(a))和3，3’-二硫代二吡啶制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到橙色油状标题化合物(收率55％)。MS(m/e)：379.1(M+H⁺，100％)。

b)4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(c)的方法从4-[5-(吡啶-3-基硫基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和间氯过苯甲酸制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率41％)。MS(m/e)：411.1(M+H⁺，100％)。

c)1-[5-(吡啶-3-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐

该标题化合物按照类似于实施例4(d)的方法从4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氯化氢溶液制得。将粗产物通过用乙醚结晶纯化得到米白色结晶固体状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：311.0(M+H⁺，100％)。

d)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1- 基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-[5-(吡啶-3-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率87％)。MS(m/e)：551.3(M+H⁺，100％)。

实施例47

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(吡啶-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-[5-(吡啶-2-磺酰)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例45(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率68％)。MS(m/e)：605.0(M+H⁺，100％)。

实施例48

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-[5-(吡啶-3-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例46(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率49％)。MS(m/e)：605.2(M+H⁺，100％)。

实施例49

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

a)1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪

向6.89mmol 1-哌嗪硫代甲酰胺的10ml乙醇溶液中加入8.26mmol 3-溴-1，1，1-三氟丙酮并将混合物在70℃下加热2小时。然后将混合物真空浓缩并将残余物重新悬浮在二氯甲烷中。通过过滤除去不溶物并将滤液真空浓缩。进行色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到黄色结晶固体状标题化合物(收率41％)。MS(m/e)：238.1(M+H+，100％)。

b)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率55％)。MS(m/e)：478.0(M+H⁺，100％)。

实施例50

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪(实施例49(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率48％)。MS(m/e)：531.8(M+H⁺，100％)。

实施例51

(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A4)和1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪(实施例49(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率71％)。MS(m/e)：504.0(M+H⁺，100％)。

实施例52

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[5-(吡啶-4-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

a)4-[5-(吡啶-4-基硫基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(b)的方法从4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例4(a))和4，4’-二硫代二吡啶制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色油状标题化合物(收率79％)。MS(m/e)：379.3(M+H⁺，100％)。

b)4-[5-(吡啶-4-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例4(c)的方法从4-[5-(吡啶-4-基硫基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和间氯过苯甲酸制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色结晶固体状标题化合物(收率37％)。MS(m/e)：411.3(M+H⁺，100％)。

c)1-[5-(吡啶-4-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐

该标题化合物按照类似于实施例4(d)的方法从4-[5-(吡啶-4-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氯化氢溶液制得。将粗产物通过用乙醚结晶纯化得到浅黄色结晶固体状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：311.0(M+H⁺，100％)。

d)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[5-(吡啶-4-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1- 基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-[5-(吡啶-4-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到浅红色结晶固体状标题化合物(收率32％)。MS(m/e)：551.2(M+H⁺，100％)。

实施例53

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(吡啶-4-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-[5-(吡啶-4-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例52(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到浅黄色结晶固体状标题化合物(收率32％)。MS(m/e)：551.2(M+H⁺，100％)。

实施例54

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲基-4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

a)1-(5-甲基-4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪

该标题化合物按照类似于实施例49(a)的方法从1-哌嗪硫代甲酰胺和3-溴-1，1，1-三氟-2-丁酮制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率25％)。MS(m/e)：252.1(M+H⁺，100％)。

b)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲基-4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪 -1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(5-甲基-4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙醚研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率60％)。MS(m/e)：492.3(M+H⁺，100％)。

实施例55

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-甲基-4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-(5-甲基-4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪(实施例54(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率61％)。MS(m/e)：546.3(M+H⁺，100％)。

实施例56

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

a)1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪

该标题化合物按照类似于实施例49(a)的方法从1-哌嗪硫代甲酰胺和1-溴-4，4，4-三氟-丁-2-酮制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到棕色油状标题化合物(收率24％)。MS(m/e)：252.3(M+H⁺，100％)。

b)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪 -1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率28％)。MS(m/e)：492.1(M+H⁺，100％)。

实施例57

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪(实施例56(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率29％)。MS(m/e)：546.3(M+H⁺，100％)。

实施例58

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

a)2-苯磺酰基-3-三氟甲基-环氧乙烷

向25.4mmol 3，3，3-三氟-1-(苯基磺酰基)丙-1-烯的80ml乙腈溶液中加入30.5mmol过乙酸(39％的乙酸溶液)和101mmol碳酸钾。将混合物在60℃下加热4小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)稀释并用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到浅黄色结晶固体状标题化合物(收率90％)。EI-MS(m/e)：252.0(M⁺，15％)，125.1(PhSO⁺，100％)，77.2(Ph⁺，37％)。

b)4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向17.5mmol 2-苯磺酰基-3-三氟甲基-环氧乙烷的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入15.9mmol 4-硫代氨基甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(从1-哌嗪甲酸叔丁酯、1，1′-硫代羰基二咪唑和氨水按照J.Med.Chem.1998，41，5037-5054所述的方法制得)。将混合物在90℃下加热10小时。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到橙色结晶固体状标题化合物(收率26％)。MS(m/e)：338.1(M+H⁺，100％)。

c)1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐

向3.59mmol 4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的20ml二恶烷溶液中滴加53.8mmol氯化氢溶液(4M的二恶烷溶液)并将混合物在90℃下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至0℃并用乙醚稀释。将形成的结晶通过过滤收集，然后用乙醚洗涤得到米白色结晶固体状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：238.1(M+H+，100％)。

d)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率28％)。MS(m/e)：478.3(M+H⁺，100％)。

实施例59

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率64％)。MS(m/e)：532.0(M+H⁺，100％)。

实施例60

(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸(实施例A13)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率71％)。MS(m/e)：505.3(M+H⁺，100％)。

实施例61

(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A5)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色结晶固体状标题化合物(收率22％)。MS(m/e)：490.3(M+H⁺，100％)。

实施例62

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

a)4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将2.2mmol 2-溴-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(CA 37461-6-3；按照DE2533605制得)、2.3mmol哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4.3mmol碳酸钾在10ml乙腈中的混合物回流4小时。将反应混合物冷却，倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。将粗产物浓缩并用二乙醚重结晶得到无色固体状标题化合物。MS(m/e)：397.2([M+CH₃COO]^-，100％)。

b)1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐

将0.83mmol 4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的10ml二氯甲烷溶液用6.6mmol三氟乙酸处理并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩得到浅黄色树胶状标题化合物。MS(m/e)：239.1(M+H⁺，100％)。

c)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪 -1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇99∶1)得到无色固体状标题化合物.MS(m/e)：479.2(M+H⁺，100％)。

实施例63

(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A5)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐(实施例62(b))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇98∶2)得到无色固体状标题化合物.MS(m/e)：491.2(M+H+，100％)。

实施例64

(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A8)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐(实施例62(b))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇98∶2)得到无色固体状标题化合物。MS(m/e)：493.4(M+H⁺，100％)。

实施例65

(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸(实施例A13)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐(实施例62(b))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇99∶1)得到无色固体状标题化合物.MS(m/e)：506.3(M+H⁺，100％)。

实施例66

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A14)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体状标题化合物(收率52％)。MS(m/e)：546.3(M+H⁺，100％)。B.p.＝182-183℃。

实施例67

[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A15)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率52％)。MS(m/e)：532.3(M+H⁺，100％)。

实施例68

[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A16)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率57％)。MS(m/e)：532.0(M+H⁺，100％)。

实施例69

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

a)4-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向179mmol 30％过氧化氢水溶液的60ml水溶液中加入1N氢氧化钠水溶液至pH为9。然后将反应混合物冷却至10℃并滴加163mmol丙烯醛。在加入过程中补加1N氢氧化钠水溶液以维持反应混合物的pH为8至9。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入40.8mmol硫代氨基甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(从1-哌嗪甲酸叔丁酯、1，1 ′-硫代羰基二咪唑和氨水按照J.Med.Chem.1998，41，5037-5054所述的方法制得)。向形成的悬浮液中加入25ml乙醇并将混合物在80℃下加热30分钟。将形成的溶液用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)稀释并将混合物用盐水洗涤2次。将有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到黄色油状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：300.3(M+H⁺，100％)。

b)4-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向40.0mmol 4-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的300ml二氯甲烷溶液中加入289mmol氧化锰(IV)并将混合物加热回流3小时。然后将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率40％)。MS(m/e)：298.3(M+H⁺，100％)。

c)4-[5-(2，2-二氟-乙烯基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向6.73mmol三苯基膦的13ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入6.73mmol二溴二氟甲烷并将混合物在室温下搅拌1小时。加入3.36mmol 4-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，然后将混合物冷却至0℃。分成小份加入6.73mmol锌粉并在0℃下继续搅拌10分钟。然后将混合物升温至室温并继续搅拌2小时。然后将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率19％)。MS(m/e)：332.3(M+H⁺，10％)，276.0([M+2H-^tBu]⁺，100％)。

d)4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向1.03mmol 4-[5-(2，2-二氟-乙烯基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在7.5ml二甲亚砜和0.3ml水中的溶液中加入7.18mmol氟化钾并将混合物在120℃下加热2小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色结晶固体状标题化合物(收率90％)。MS(m/e)：352.3(M+H⁺，100％)。

e)1-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐

向0.91mmol 4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的30ml二恶烷溶液中滴加18.2mmol氯化氢溶液(4M的二恶烷溶液)并将混合物在90℃下搅拌90分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并用乙醚稀释。将形成的结晶通过过滤收集，然后用乙醚洗涤得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率73％)。MS(m/e)：252.3(M+H+，100％)。

f)[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)- 噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A2)和1-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率32％)。MS(m/e)：546.3(M+H⁺，100％)。

实施例70

[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A15)和1-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例69(e))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率54％)。MS(m/e)：546.3(M+H⁺，100％)。

实施例71

[5-甲磺酰基-2((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A16)和1-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例69(e))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率41％)。MS(m/e)：546.3(M+H⁺，100％)。

实施例72

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例69(e))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率36％)。MS(m/e)：492.4(M+H⁺，100％)。

实施例73

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A14)和1-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(实施例69(e))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率27％)。MS(m/e)：560.3(M+H⁺，100％)。

实施例74

[5-乙磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-乙磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A17)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过反相HPLC纯化(乙腈/水)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率82％)。MS(m/e)：546.4(M+H⁺，100％)。

实施例75

(5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(实施例A18)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过反相HPLC纯化(乙腈/水)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率21％)。MS(m/e)：492.1(M+H⁺，100％)。

实施例76

[5-甲磺酰基-2-(1-三氟甲基-丙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(1-三氟甲基-丙氧基)-苯甲酸(实施例A19)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过反相HPLC纯化(乙腈/水)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率11％)。MS(m/e)：546.3(M+H⁺，100％)。

实施例77

(2-((R)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-((R)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A20)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过反相HPLC纯化(乙腈/水)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率10％)。MS(m/e)：492.4(M+H⁺，100％)。

实施例78

(2-((S)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-((S)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A21)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过反相HPLC纯化(乙腈/水)，然后用乙醚研制得到米白色结晶固体状标题化合物(收率13％)。MS(m/e)：492.4(M+H⁺，100％)。

实施例79

(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

a)外消旋-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙硫基)-苯

向54.9mmol 3-碘-1，1，1-三氟丁烷的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入49.9mmol苯硫酚和74.9mmol碳酸钾。将混合物在室温下超声处理90分钟。然后将反应混合物用乙醚稀释并用水洗涤3次。将有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到无色油状标题化合物(收率79％)。MS(m/e)：221.3(M⁺，15％)。

b)外消旋-(4，4，4-三氟-丁-2-磺酰基)-苯

向39.5mmol外消旋-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙硫基)-苯的80ml二氯甲烷溶液中加入178mmol三氟乙酸。然后分成小份加入148 mmol脲过氧化氢并随后将混合物加热回流4小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释并依次用水、1N氢氧化钠水溶液和水洗涤。然后将有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到无色油状标题化合物(收率80％)。EI-MS(m/e)：252.1(M⁺，3％)，142.1(PhSO₂H⁺，100％)，91.1(H₃CCH＝CHCF₃ ⁺，20％；78.2(PhH⁺，74％)，77.2(Ph⁺，45％)。

c)外消旋-(4，4，4-三氟-2-碘-丁-2-磺酰基)-苯

向28.5mmol二异丙基胺的18ml四氢呋喃溶液中于-78℃下滴加28.5mmol正丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液)并将混合物升温至室温。然后将形成的溶液在50分钟内于-78℃下滴加到19.0mmol外消旋-(4，4，4-三氟-丁-2-磺酰基)-苯的30ml四氢呋喃溶液中并在-78℃下继续搅拌15分钟。最后在15分钟内滴加20.9mol碘的15ml四氢呋喃溶液并在-78℃下继续搅拌15分钟，然后将反应混合物升温至-20℃。将反应混合物通过加入1M盐酸终止反应并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相依次用硫代亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色油状标题化合物(收率87％)。EI-MS(m/e)：377.9(M⁺，4％)，237.0([M-PhSO₂]⁺，40％)，142.0(PhSO₂H⁺，100％)，125.1(PhSO⁺，93％)，78.2(PhH⁺，40％)，77.2(Ph⁺，31％)。

d)((E)-4，4，4-三氟-丁-2-烯-2-磺酰基)-苯

向14.0mmol外消旋-(4，4，4-三氟-2-碘-丁-2-磺酰基)-苯在25ml四氢呋喃和2.5ml水中的溶液中加入42.1mmol三乙基胺和42.1mmol碳酸钾。将混合物在70℃下加热6小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用1N盐酸和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色油状标题化合物(收率72％)。EI-MS(m/e)：250.1(M⁺，15％)，186.1([M-SO₂]⁺，38％)，125.0(PhSO⁺，100％)，77.1(Ph⁺，38％)。

e)外消旋-2-苯磺酰基-2-甲基-3-三氟甲基-环氧乙烷

向15.2mmol正丁基锂(1.6M的己烷溶液)的20ml四氢呋喃溶液中于-78℃下滴加15.2mmol叔丁基过氧化氢溶液(5.5M的壬烷溶液)并将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至-50℃并重新冷却至-78℃。然后滴加10.1mmol((E)-4，4，4-三氟-丁-2-烯-2-磺酰基)-苯的6ml四氢呋喃溶液并在-78℃下继续搅拌30分钟，然后将反应混合物升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用1M盐酸和盐水洗涤。然后将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到无色油状标题化合物(收率49％)。EI-MS(m/e)：251.1([M-CH₃]⁺，6％)，250.1([M-O]⁺，20％)，126.1(PhSOH⁺，61％)，125.0([M-PhSO₂]⁺，100％)，78.2(PhH⁺，21％)，77.2(Ph⁺，44％)，43.3(CH₃CHCH₃ ⁺，73％)。

f)4-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4.92mmol外消旋-2-苯磺酰基-2-甲基-3-三氟甲基-环氧乙烷和5.41mmol 4-硫代氨基甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(从1-哌嗪甲酸叔丁酯、1，1′-硫代羰基二咪唑和氨水按照J.Med.Chem.1998，41，5037-5054所述的方法制得)在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在100℃下加热4.5小时。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色结晶固体状标题化合物(收率30％)。MS(m/e)：352.3(M+H⁺，100％)。

g)1-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐

向1.45mmol 4-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的10ml二恶烷溶液中滴加21.8mmol氯化氢溶液(4M的二恶烷溶液)并将混合物在90℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至0℃并用乙醚稀释。将形成的结晶通过过滤收集，然后用乙醚洗涤得到白色结晶固体状标题化合物(收率68％)。MS(m/e)：252.3(M+H+，100％)。

h)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪 -1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色泡沫状标题化合物(收率52％)。MS(m/e)：492.0(M+H⁺，100％)。

实施例80

[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A15)和1-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例79(g))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率56％)。MS(m/e)：546.0(M+H⁺，100％)。

实施例81

[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A16)和1-(4-甲基-5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例79(g))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率57％)。MS(m/e)：546.0(M+H⁺，100％)。

实施例82

1-{2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-基}-丙-1-酮

a)4-(二甲基氨基亚甲基-硫代氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将122mmol N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和6.11mmol 4-硫代氨基甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(从1-哌嗪甲酸叔丁酯、1，1′-硫代羰基二咪唑和氨水按照J.Med.Chem.1998，41，5037-5054所述的方法制得)的混合物在110℃下加热3小时。然后将反应混合物真空浓缩，将残余物重新悬浮在乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)中并用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到浅黄色结晶固体状标题化合物(收率95％)。MS(m/e)：301.4(M+H⁺，100％)。

b)4-(5-丙酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向0.83mmol 4-(二甲基氨基亚甲基-硫代氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的6ml乙醇溶液中加入2.50mmol三乙基胺和1.00mmol 1-溴-2-丁酮。将混合物在90℃下加热16小时。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率72％)。MS(m/e)：326.1(M+H⁺，100％)。

c)1-(2-哌嗪-1-基-噻唑-5-基)-丙-1-酮盐酸盐

向0.58mmol 4-(5-丙酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的6ml二恶烷溶液中滴加8.76mmol氯化氢溶液(4M的二恶烷溶液)并将混合物在90℃下搅拌90分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并用乙醚稀释。将形成的结晶通过过滤收集，然后用乙醚洗涤得到白色结晶固体状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：226.4(M+H⁺，100％)。

d)1-{2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-基}-丙-1- 酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和1-(2-哌嗪-1-基-噻唑-5-基)-丙-1-酮盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率24％)。MS(m/e)：466.0(M+H⁺，100％)。

实施例83

1-{2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮

a)4-[5-(2，2-二甲基-丙酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物按照类似于实施例82(b)的方法从4-(二甲基氨基亚甲基-硫代氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例82(a))和1-溴-频哪酮制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色结晶固体状标题化合物(收率87％)。MS(m/e)：354.3(M+H⁺，100％)。

b)2，2-二甲基-1-(2-哌嗪-1-基-噻唑-5-基)-丙-1-酮盐酸盐

该标题化合物按照类似于实施例82(c)的方法从4-[5-(2，2-二甲基-丙酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得。将粗产物通过用乙醚结晶纯化得到白色结晶固体状标题化合物(收率93％)。MS(m/e)：254.4(M+H⁺，100％)。

c)1-{2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A1)和2，2-二甲基-1-(2-哌嗪-1-基-噻唑-5-基)-丙-1-酮盐酸盐制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到浅棕色结晶固体状标题化合物(收率28％)。MS(m/e)：494.1(M+H⁺，100％)。

实施例84

(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A22)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色泡沫状标题化合物(收率50％)。MS(m/e)：494.4(M+H⁺，100％)。

实施例85

(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A23)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色泡沫状标题化合物(收率41％)。MS(m/e)：479.8(M+H⁺，100％)。

实施例86

[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸(实施例A24)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到浅黄色固体状标题化合物(收率49％)。MS(m/e)：534.0(M+H⁺，100％)。

实施例87

(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A25)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到浅黄色固体状标题化合物(收率88％)。MS(m/e)：508.3(M+H⁺，100％)。

实施例88

(5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸(实施例A26)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕色固体状标题化合物(收率18％)。MS(m/e)：466.0(M+H⁺，100％)。

实施例89

(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(实施例A27)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐(实施例62(b))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到棕色固体状标题化合物(收率34％)。MS(m/e)：473.4(M+H⁺，100％)。

实施例90

(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A22)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐(实施例62(b))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体状标题化合物(收率34％)。MS(m/e)：495.0(M+H⁺，100％)。

实施例91

(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例A22)和3-苯基-5-哌嗪-1-基-1，2，4-噻二唑制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到米白色固体状标题化合物(收率83％)。MS(m/e)：503.1(M+H⁺，100％)。

实施例92

[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A15)和3-苯基-5-哌嗪-1-基-1，2，4-噻二唑制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕色固体状标题化合物(收率60％)。MS(m/e)：541.3(M+H⁺，100％)。

实施例93

[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例A15)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐(实施例62(b))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到米白色固体状标题化合物(收率52％)。MS(m/e)：533.0(M+H⁺，100％)。

实施例94

4-异丙氧基-3-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-氰基-2-异丙氧基-苯甲酸(实施例A28)和3-苯基-5-哌嗪-1-基-1，2，4-噻二唑制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体状标题化合物(收率74％)。MS(m/e)：434.1(M+H⁺，100％)。

实施例95

4-异丙氧基-3-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-氰基-2-异丙氧基-苯甲酸(实施例A28)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐(实施例62(b))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体状标题化合物(收率80％)。MS(m/e)：426.0(M+H⁺，100％)。

实施例96

2-[4-(5-氰基-2-异丙氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-氰基-2-异丙氧基-苯甲酸(实施例A28)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体状标题化合物(收率70％)。MS(m/e)：382.3(M+H⁺，100％)。

实施例97

2-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(实施例A27)和2-哌嗪-1-基-噻唑-5-甲腈(实施例6(a))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到黄色固体状标题化合物(收率24％)。MS(m/e)：429.5(M+H⁺，100％)。

实施例98

(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(实施例A27)和3-苯基-5-哌嗪-1-基-1，2，4-噻二唑制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色固体状标题化合物(收率18％)。MS(m/e)：481.0(M+H⁺，100％)。

实施例99

3-[4-(5-氰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(实施例A29)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到白色固体状标题化合物(收率48％)。MS(m/e)：476.3(M+H⁺，100％)。

实施例100

4-环戊氧基-N-甲基-3-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(实施例A29)和3-苯基-5-哌嗪-1-基-1，2，4-噻二唑制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)得到米白色固体状标题化合物(收率72％)。MS(m/e)：528.5(M+H⁺，100％)。

实施例101

4-环戊氧基-N-甲基-3-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(实施例A29)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐(实施例62(b))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体状标题化合物(收率46％)。MS(m/e)：520.3(M+H⁺，100％)。

实施例102

[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(实施例A30)和1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪三氟乙酸盐(实施例62(b))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，甲醇/二氯甲烷)得到米白色固体状标题化合物(收率56％)。MS(m/e)：569.3(M+H⁺，100％)。

实施例103

[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

该标题化合物按照类似于实施例1(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(实施例A30)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪盐酸盐(实施例58(c))制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)得到棕色固体状标题化合物(收率68％)。MS(m/e)：568.2(M+H⁺，100％)。

Claims

1.通式I化合物及其可药用酸加成盐

其中

R¹是-OR¹’或-SR¹’；

R¹’是C_1-7烷基、被卤素取代的C_1-7烷基或-(CH₂)_n-C_3-7环烷基；

R²是-S(O)₂-C_1-7烷基或-S(O)₂NH-C_1-7烷基；

X¹是CR³或N；

X²是CR³’或N；

R³/R³’彼此独立地是氢、C_1-7烷基、CN、NO₂、-S(O)₂-苯基、-S(O)₂-C_1-7烷基、苯基，或者是被卤素取代的C_1-7烷基，或者是-C(O)-C_1-7烷基；

n是0、1或2。

2.权利要求1所述的式I化合物及其可药用酸加成盐，其中所述的式I化合物是式IA的化合物：

其中

R¹是-OR¹’或-SR¹’；

R²是-S(O)₂-C_1-7烷基或-S(O)₂NH-C_1-7烷基；

n是0、1或2。

3.权利要求1所述的式I化合物及其可药用酸加成盐，其中所述的式I化合物是式IB的化合物：

其中

R¹是-OR¹’或-SR¹’；

R²是-S(O)₂-C_1-7烷基或-S(O)₂NH-C_1-7烷基；

R³是氢、C_1-7烷基、CN、NO₂、-S(O)₂-苯基、-S(O)₂-C_1-7烷基、苯基，或者是被卤素取代的C_1-7烷基，或者是-C(O)-C_1-7烷基；

n是0、1或2。

4.权利要求1所述的式I化合物及其可药用酸加成盐，其中所述的式I化合物是式IC的化合物：

其中

R¹是-OR¹’或-SR¹’；

R²是-S(O)₂-C_1-7烷基或-S(O)₂NH-C_1-7烷基；

n是0、1或2。

5.权利要求2所述的式I化合物，其中R¹是OR¹’并且R¹’是C_1-7烷基。

6.权利要求5所述的式I化合物，该化合物是

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，

2-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈，

2-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-噻唑-5-甲腈，

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-甲酮，

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，

{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-甲酮，

7.权利要求2所述的式I化合物，其中R¹是OR¹’，并且R¹’是被卤素取代的C_1-7烷基。

8.权利要求7所述的式I化合物，该化合物是

9.权利要求2所述的式I化合物，其中R¹是OR¹’，并且R¹’是-(CH₂)_n-C_3-7环烷基。

10.权利要求9所述的式I化合物，该化合物是

2-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-甲腈，

[4-(5-苯磺酰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，

{4-[5-(丁-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，

3-[4-(5-氰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺或

4-环戊氧基-N-甲基-3-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺。

11.权利要求2所述的式I化合物，其中R¹是SR¹’。

12.权利要求11所述的式I化合物，该化合物是

13.权利要求3所述的式I化合物，其中R¹是OR¹’，并且R¹’是C_1-7烷基。

14.权利要求3所述的式I化合物，其中R¹是OR¹’，并且R¹’是(CH₂)_n-C_3-7环烷基。

15.权利要求14所述的式I化合物，该化合物是

16.权利要求4所述的式I化合物，其中R¹是OR¹’。

17.权利要求16所述的式I化合物，该化合物是

(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮或

18.制备权利要求1至17中任何一项所述的式I化合物的方法，该方法包括

将式II化合物

与式III化合物

在活化剂的存在下反应以得到式I化合物

其中X¹和X²和取代基R¹和R²如权利要求1至17中任何一项所定义，并且

如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。

19.含有一种或多种如权利要求1-17中的任何一项所述的化合物以及可药用赋形剂的药物。

20.权利要求1-17中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗精神病、疼痛、神经变性性记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病的药物中的用途。

21.权利要求20所述的用途，其中所述的其它认知过程受损的疾病是注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。