BR112013017987B1

BR112013017987B1 - Derivados heterocíclicos, e composições farmacêuticas para tratamento de distúrbios neurológicos

Info

Publication number: BR112013017987B1
Application number: BR112013017987-2A
Authority: BR
Inventors: Sangamesh Badiger; Murali CHEBROLU; Konstanze Hurth; Sébastien JACQUIER; Rainer Martin Lueoend; Rainer Machauer; Heirich Rueeger; Marina Tintelnot-Blomley; Siem Jacob Veenstra; Markus VOEGTLE
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-01-13
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2021-09-21
Also published as: BR112013017987A2

Abstract

derivados heterocíclicos, seus usos, e composição e combinação farmacêuticas. a presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos da fórmula em que todas as variáveis são como definidas na especificação, composições farmacêuticas dos mesmos, combinações dos mesmos, e seu uso como medicamentos, particularmente para o tratamento de doença de alzheimer ou diabetes por meio da inibição de bace-1 ou bace-2.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a derivados heterocíclicos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas dos mesmos, combinações farmacêuticas dos mesmos, e seu uso como medicamentos, particularmente para o tratamento de neurodegeneração por meio da inibição de BACE-1 ou diabetes por meio da inibição de BACE-2.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A Doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo devastador. Suas formas esporádicas afetam uma população idosa (aumento abrupto em incidência aos >75 anos de idade), além disso, existem várias formas familiares com um início da doença na quarta ou quinta década de vida. Patologicamente, é caracterizada pela presença de placas senis extracelulares, e confusão neurofibrilar intracelular em cérebros de pacientes. O núcleo constituinte das placas senis são peptídeos amiloides de 4 kDa pequenos. Eles são gerados pelo processamento proteolítico de uma grande proteína de transmembrana, proteína precursora amiloide (APP). A clivagem de APP por beta-secretase (BACE-1) libera o fragment APP-beta solúvel, enquanto que o terminal C longo, de 99 aminoácidos, permanece preso à membrana. Este fragmento de terminal C é subsequentemente proteoliticamente processado por gama-secretase (um complexo de múltiplas enzimas de membrana) para gerar peptídeos amiloides de vários comprimentos, predominantemente 40 e 42 aminoácidos de comprimento (Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353- 356).

[003] Se, sob condições patológicas, a geração destes peptídeos ocorre em uma taxa aumentada, ou se sua remoção do cérebro for perturbada, as concentrações de peptídeo amiloide cerebral aumentadas levam à formação de oligômeros, fibrilas e eventualmente placas (Farris W, et al (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251). Foi mostrado que a deposição de peptídeos amiloides e placas no cérebro é o primeiro evento mensurável na patogênese de Doença de Alzheimer, e que é o gatilho para perda de sinapses, contatos sináticos, e neurônios (Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909). Atrofia cerebral causada por perda maciça de neurônio é seguida por danos de cognição, memória, orientação e capacidade de realizar as tarefas da vida diária, isto é, clinicamente manifesta demência (Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10):754- 760).

[004] BACE-1, também conhecida como Asp2 ou Memapsina 2, é uma protease aspártica de transmembrana altamente expressa em neurônios. Ela colocaliza-se com seu substrato APP em compartimentos Golgi e endocíticos (Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182). Estudos de nocaute em camundongos demonstraram a ausência de formação peptídeo amiloide, enquanto que os animais são sadios e férteis (Ohno M, et al (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145). Abração genética de BACE-1 em camundongos superexpressando APP demonstrou a ausência de formação de placa e a inversão de déficits cognitivos (Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1):27-33). Níveis de BACE-1 são elevados nos cérebros de pacientes de Doença de Alzheimer esporádica (Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12).

[005] Consideradas juntas, essas constatções sugerem que a inibição de BACE-1 pode ser uma estratégia terapêutica favorável para o tratamento de Doença de Alzheimer.

[006] A enzima 2 que cliva a proteína precursora amiloide de sítio beta (BACE-2) é uma protease aspártica de transmembrana que é altamente expressa em células β pancreáticas e outros tecidos periféricos (Brian D. Bennett, Safura Babu-Khan, Richard Loeloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran; Martin Citron, e Robert Vassar (2000) JJ. Biol. Chem. 275 (27) 20647-20651). BACE-2 está intimamente relacionado com BACE-1 ou beta secretase. Entretanto, a despeito de similaridades estruturais e de sequência, a especificidade de substrato de BACE-1 e BACE-2 parece ser diferente. Enquanto que peptídeo Aβ ou β-amiloide é o substrato principal de BACE-1, BACE-2 não gera qualquer forma de Aβ (Vassar, R., Bennett, B. D., Babu-Khan, S., Kahn, S., Mendiaz, E. A., Denis, P., Teplow, D. B., Ross, S., Amarante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S., Fuller, J., Edenson, S., Lile, J., Jarosinski, M. A., Biere, A. L., Curran, E., Burgess, T., Louis, J.-C., Collins, F., Treanor, J., Rogers, G., e Citron, M. (1999) Science 286, 735-741).

[007] Proteína 27 de transmembrana (TMEM27 ou colectrina) desempenha um importante papel em proliferação de célula β e secreção de insulina (Pinar Akpinar, Satoru Kuwajima, Jan Krützfeldt, e Markus Stoffel (2005) Tmem27: Cell Metabolism. 2(6) 385-397) e foi identificada como um substrato para BACE-2 (WO 2010/063718). Tmem27 existe como um dímero e o domínio extracelular é clivado e derramado do plasma de uma maneira específica de célula β. A superexpressão de Tmem27 de tamanho natural, porém não a proteína truncada ou solúvel, aumenta a proliferação de célula β, sugerindo que a proteína de tamanho natural é requerida para esta função biológica. Tcf1 (fator-1α nuclear de hepatócito, HNF-1α) controla a transcrição de TMEM27. Camundongos com deleção alvejada de Tcf1 exibem a massa de célula β diminuída, e redução de Tmem27 usando RNAi resulta em uma redução de proliferação celular. Camundongos transgênicos com expressão aumentada de Tmem27 em células β pancreáticas exibem massa de célula β aumentada, em comparação com seus filhotes do tipo selvagem. Estes dados indicam que TMEM27 desempenha um papel no controle de massa de célula β e que a inibição de BACE-2 que cliva TMEM27 pode ser útil para o tratamento de perda de massa e função de célula β, a causa subjacente do diabetes.

[008] Consideradas juntas, essas constatações sugerem que a inibição de BACE-2 pode ser uma estratégia terapêutica favorável para o tratamento e prevenção de distúrbios metabólicos relacionados com a massa e/ou função de célula β diminuída, tal como diabetes tipo 2. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] A presente invenção se refere a novos derivados heterocíclicos tendo atividade inibitória de BACE, a sua preparação, a seu uso médico e a medicamentos compreendendo-os.

[0010] Mas particularmente, em um primeiro aspecto, a invenção se refere a um composto da Fórmula

(I)

[0011] na qual

[0012] ou

[0013] X1 é CR1 ou N;

[0014] X3 é CR3 ou N;

[0015] X4 é CR4 ou N;

[0016] X5 é CR5 ou N;

[0017] sendo que pelo menos um de X1, X3, X4 e X5 é N e não mais do que 2 de X1, X3, X4 e X5 são N;

[0018] ou

[0019] X1 é CR1 ou N;

[0020] X3 é CR3, N ou S;

[0021] X4 é uma ligação;

[0022] X5 é CR5, N ou S;

[0023] em que pelo menos um de X1, X3 e X5 é N ou S, não mais do que 2 de X1, X3 e X5 são N e não mais do que 1 de X3 e X5 são S;

[0024] R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio- (C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1- 8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0025] R2 é um grupo G1 arila, heteroarila ou heterociclila não aromático, cujo grupo G1 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C1-8)alquila, N-(C1-4)alquil-amino-(C1-8)alquila, N,N-di(C1-4)alquil-amino-(C1-8)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8)alquila, hidróxi, oxo, (C1- 8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquil-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1- 8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8) alquenila, (C2- 8)alquinila, (C2-8)alquenóxi, (C2-8)alquinóxi e um grupo G2 (C3-8) cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila não aromático, cujo grupo G2 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, aminocarbonila, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8)alquila, hidróxi, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8) alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio- (C1-8)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8) alcóxi-(C1-8)alcóxi, (C1- 8)alcóxi-(C1-8)alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1-8) alquiltio-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila e (C2-8) alquinila;

[0026] R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio- (C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi; halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1- 8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0027] R4 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio- (C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1- 8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0028] R5 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio- (C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1- 8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0029] ou

[0030] R4 e R5, empregados juntos, são -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- ou um grupo (C1-8)alquileno, em cujo grupo (C1-8)alquileno 1 ou 2 membros de anel -CH2- são opcionalmente substituídos por membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo, que consiste em -N(H)-, -N[(C1-8) alquil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-;

[0031] R6 é (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8)alquila, hidróxi-(C1- 8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, mercapto-(C1-8)alquila, (C1-8)alquiltio- (C1-8)alquila, amino-(C1-8)alquila, N-(C1-4)alquil-amino-(C1-8)alquila, N,N- di(C1-4)alquil-amino-(C1-8)alquila, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0032] ou

[0033] R5 e R6, empregados juntos, são um grupo (C1-4)alquileno, em cujo grupo (C1-4)alquileno 1 membros de anel -CH2- é opcionalmente substituído com um membro de anel hetero independentemente selecionados do grupo, que consiste em -N(H)-, - N[(C1-4)alquil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-;

[0034] E1 é -C(R7)(R8)-, ou -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-;

[0035] E2 é -C(R11)(R12)-, ou -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-;

[0036] ou

[0037] cada de R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[0038] ou

[0039] R7 e R8, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-;

[0040] ou

[0041] cada de R9 e R10 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[0042] ou

[0043] R9 e R10, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-;

[0044] ou

[0045] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[0046] ou

[0047] Rii e Ri2, empregados juntos, são oxo ou -CR15R16- CR17R18-

[0048] em que R15, R16, R17 e R18 são independentemente selecionados de hidrogênio e flúor; e

[0049] ou

[0050] cada de R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[0051] ou

[0052] R13 e R14, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-;

[0053] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0054] Em um segundo aspecto, a invenção se refere a um composto da Fórmula

(I),

[0055] em que

[0056] ou

[0057] X1 é CR1 ou N;

[0058] X3 é CR3 ou N;

[0059] X4 é CR4 ou N;

[0060] X5 é CR5 ou N;

[0061] em que pelo menos um de X1, X3, X4 e X5 é N e não mais do que 2 de X1, X3, X4 e X5 são N;

[0062] ou

[0063] X1 é CR1 ou N;

[0064] X3 é CR3, N ou S;

[0065] X4 é uma ligação;

[0066] X5 é CR5, N ou S;

[0067] em que pelo menos um de X1, X3 e X5 é N ou S, não mais do que 2 de X1, X3 e X5 são N e não mais do que 1 de X3 e X5 são S;

[0068] R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio- (C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1- 8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0069] R2 é um grupo G1 arila, heteroarila ou heterociclila não aromático, cujo grupo G1 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em grupo G2 ciano, amino, amino-(C1-8)alquila, N-(C1-4)alquil-amino- (C1-8)alquila, N,N-di(C1-4) alquil-amino-(C1-8)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-8) alquila, halogênio-(C1-8)alquila, hidróxi, oxo, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8) alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1- 8)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C3-8) cicloalquil-(C1-8)alcóxi, (C1- 8)alcóxi-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8) alquiltio, (C2- 8)alquenila, (C2-8)alquinila, (C2-8)alquenóxi, (C2-8)alquinóxi e um (C3- 8)cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila não aromático, cujo grupo G2 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, aminocarbonila, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8)alquila, hidróxi, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio- (C1-8)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alcóxi, (C1- 8)alcóxi-(C1-8)alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila e (C2-8) alquinila;

[0070] R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio- (C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi; halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1- 8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0071] R4 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio- (C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1- 8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0072] R5 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio- (C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1- 8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1- 8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0073] ou

[0074] R4 e R5, empregados juntos, são -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- ou um grupo (C1-8)alquileno, em cujo grupo (C1-8)alquileno 1 ou 2 membros de anel -CH2- são opcionalmente substituídos por membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo, que consiste em -N(H)-, -N[(C1-8) alquil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-;

[0075] R6 é hidrogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8)alquila, hidróxi-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, mercapto-(C1-8)alquila, (C1-8)alquiltio-(C1-8) alquila, amino-(C1-8)alquila, N-(C1-4)alquil-amino- (C1-8)alquila, N,N-di(C1-4) alquil-amino-(C1-8)alquila, (C2-8)alquenila, ou (C2-8)alquinila;

[0076] ou

[0077] R5 e R6, empregados juntos, são um grupo (C1-4)alquileno, em cujo grupo (C1-4)alquileno 1 membros de anel -CH2- é opcionalmente substituído com um membro de anel hetero independentemente selecionados do grupo, que consiste em -N(H)-, - N[(C1-4)alquil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-;

[0078] E1 é -C(R7)(R8)-, ou -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-;

[0079] E2 é -C(R11)(R12)-, ou -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-;

[0080] ou

[0081] cada de R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[0082] ou

[0083] R7 e R8, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-;

[0084] ou

[0085] cada de R9 e R10 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[0086] ou

[0087] R9 e R10, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-;

[0088] ou

[0089] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[0090] ou

[0091] Rii e Ri2, empregados juntos, são oxo ou -CR15R16- CR17R18-

[0092] em que R15, R16, R17 e R18 são independentemente selecionados de hidrogênio e flúor; e

[0093] ou

[0094] cada de R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[0095] ou

[0096] R13 e R14, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-;

[0097] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

DEFINIÇÕES

[0098] Halogênio denota flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0099] Um grupo ou porção halogenada, tal como halogenalquila, pode ser mono-, di-, tri-, poli- ou per-halogenada.

[00100] Um grupo, anel ou porção arila é um grupo, anel ou porção naftila ou fenila.

[00101] Um grupo, anel ou porção heteroarila é uma estrutura de 5 ou 6 membros aromática monocíclica, em cuja estrutura 1, 2, 3 ou 4 membros de anel estão membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo, que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, tal como furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidila ou piridila; ou

[00102] uma estrutura de 9 ou 10 membros aromática bicíclica, em cuja estrutura 1, 2, 3, 4 ou 5 membros de anel estão membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo, que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos podem conter apenas átomos de carbon e podem ser saturados, parcialmente saturados, ou insaturados. Grupos heteroarila que são bicíclicos incluem pelo menos um anel totalmente aromático, porém o outro anel fundido pode ser aromático ou não aromático. Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos incluem benzofuranila, benzotiofenila, imidazopiridinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, pirazolopiridinila, quinolinila, pirrolopirazinila (em particular, pirrolo[2,3- b]pirazinila) e pirrolopiridinila (em particular, pirrolo[3,2-b]piridinila). O radical heteroarila pode ser ligado por meio de um átomo de carbono ou heteroátomo.

[00103] Um grupo, anel ou porção heterociclila não aromático é uma estrutura cíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros não aromática, em cuja estrutura 1, 2 ou 3 membros de anel são membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo, que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, tal como azetidinila, oxetanila, pirrolinila, pirrolidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidrotienila, piperidila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila ou per-hidroazepinila.

[00104] Qualquer grupo ou porção contendo carbono não cíclico com mais de 1 átomo de carbono é de cadeia linear ou ramificada.

[00105] Os termos "alcóxi", "alquenóxi" e "alquinóxi" respectivamente denotam grupos alquila, alquenila e alquinila quando ligados por oxigênio.

[00106] Um grupo "N,N-di(C1-4)alquil-amino-(C1-8)alquila" pode conter duas idênticas ou duas diferentes porções (C1-4).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00107] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) como definidos anteriormente e composições farmacêuticas dos mesmos que podem ser úteis no tratamento ou prevenção de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por inibição de BACE.

[00108] Considerando um ou mais de um átomo de carbono assimétrico, que pode estar presente em um composto da Fórmula I, um composto correspondente da Fórmula I pode existir em forma oticamente ativa pura ou na forma de uma mistura de isômeros óticos, por exemplo, na forma de uma mistura racêmica. Todos os tais isômeros óticos puros e todas as suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, são parte da presente invenção.

[00109] Em uma modalidade, a invenção, portanto, se refere a um composto da Fórmula

[00110] em que

[00111] E1, E2, R2, R6, X1, X3, X4 e X5 são como definidos anteriormente com relação à Fórmula I,

[00112] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00113] Em uma modalidade, a invenção, portanto, se refere a um composto da Fórmula

[00114] em que

[00115] E1, E2, R2, R6, X1, X3, X4 e X5 são como definidos anteriormente com relação à Fórmula I,

[00116] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00117] Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado, em que o composto tem um estereocentro e o estereoisômero está na configuração R.

[00118] Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado, em que o composto tem um estereocentro e o estereoisômero está na configuração S.

[00119] Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado em que o composto tem dois estereocentros e o estereoisômero está na configuração R R.

[00120] Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado em que o composto tem dois estereocentros e o estereoisômero está na configuração R S.

[00121] Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado em que o composto tem dois estereocentros e o estereoisômero está na configuração S R.

[00122] Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado em que o composto tem dois estereocentros e o estereoisômero está na configuração S S.

[00123] Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos, em que o composto tem um ou dois estereocentros, como uma mistua racêmica.

[00124] Como usado aqui, o termo "isômeros" se refere a diferentes compostos que têm a mesma Fórmula molecular, porém diferem em disposição e configuração dos átomos. Também como usado aqui, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. É entendido que um substituinte pode ser ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereomers ou racemates of the compound. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho que não se sobrepõem. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designer uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens de espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-lngold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbon quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos, cuja configuração absoluta é desconhecida, podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorotatória) em que eles giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e podem desse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de absoluta estereoquímica, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é entendida incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas intermediárias. Os isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ser de configuração E ou Z. se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis- ou trans.

[00125] Um composto da Fórmula I pode existir em forma tautomérica. Todos os tais tautômeros são parte da presente invenção.

[00126] Um composto da Fórmula I pode existir em forma livre ou em forma de sal, por exemplo, um composto básico em forma de sal de adição de ácido ou um composto acídico na forma de um sal com uma. Todos os tais compostos e sais livres são parte da presente invenção.

[00127] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie em forma livre. Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie como definido aqui, em forma de sal. Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie como definido aqui, em forma de sal de adição de ácido. Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie como definido aqui, em forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie como definido aqui, em forma de sal de cloridrato. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a qualquer um dos compostos dos exemplos em forma livre. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a qualquer um dos compostos dos exemplos em forma de sal. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a qualquer um dos compostos dos exemplos em forma de sal de adição de ácido. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a qualquer um dos compostos dos exemplos em forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a qualquer um dos compostos dos exemplos em forma de sal de cloridrato.

[00128] Como usado aqui, os termos "sal" ou "sais" referem-se a uma adição de ácido ou sal de adição de base de um composto da invenção. "Sais" incluem em particular, "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a eles.

[00129] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/ fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, propionato, estearato, sucinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato. Ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Ácidos orgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico e ácido sulfossalicílico. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas, das quais sais podem ser derivados, incluem, por exemplo, sais de amônio e metais de colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; particularmente sais adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.

[00130] Bases orgânicas, das quais sais podem ser derivados, incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta de íon básicas. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.

[00131] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção pode ser sintetizados de um composto origem, uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato ou similares), ou reagindo formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica doácido apropriado. Tais reações são topicamente realizadas em água ou em um solvent orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais pode ser encontrada, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a. edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical sais: Properties, Selection, e Use" by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

[00132] Quando ambos, um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos, por exemplo, moléculas zuiteriônicas.

[00133] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por planejamento formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, pretende-se que a invenção abrange ambas as formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas serem inócuas ao recipiente, por exemplo, água, etanol, e similares. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula de solvente é água.

[00134] Os compostos da presente invenção, incluindo sais, hidratos e solvatos dos mesmos, podem inerentemente ou por planejamento, formar polimorfos. Todos os tais polimorfos são parte da presente invenção.

[00135] A presente invenção inclui todos os compostos rotulados por isótopos farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula I, em que um ou mais de um átomo é/são substituído(s) por um ou mais de um átomo tendo o mesmo número atômico de, porém uma massa atômica diferente de, aquele(s) usualmente encontrados na natureza. Exemplos de tais isótopos são aqueles de carbono, tal como 11C, 13C ou 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, bromo, tal como 76Br, hidrogênio, tal como 2H ou 3H, iodo, tal como 123I,124I, 125I ou 131I, nitrogênio, tal como 13N ou 15N, oxigênio, tal como 15O, 17O ou 18O, fósforo, tal como 32P, ou enxofre, tal como 35S. Um composto rotulado por isótopo da Fórmula I, pode ser preparado por um processo análogo àqueles descritos nos exemplos, ou por uma técnica convencional conhecida por aqueles versados na técnica, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado ou material de partida. A incorporação de um isótopo mais pesado, tal como 2H (deutério ou D), pode fornecer maior estabilidade metabólica para um composto da Fórmula I, que pode resultar em, por exemplo, uma meia vida in vivo aumentada do composto, ou em requisitos de dosagem reduzidos. Certos compostos rotulados por isótopo da Fórmula I, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, tal como 3H ou 14C, podem ser usados em estudos de distribuição de tecido de fármaco ou substrato. Compostos da Fórmula I com um isótopo de emissão de pósitron, tal como 11C, 18F, 13N ou 15O, podem ser úteis em estudos de tomografia por emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton simples (SPECT), por exemplo, para examinar ocupações de receptor de substrato.

[00136] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

[00137] Compostos da invenção, isto é, compostos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou aceptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal adequados. Estes cocristais podem ser preparados de compostos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie por procedimentos de formação de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contatando em solução compostos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolando os cocristais desse modo formados. Formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos no WO 2004/078163. Portanto, a invenção também fornece cocristais que compreendem um composto de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie.

[00138] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto da Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (1) X1 é CR1 ou N; X3 é CR3 ou N; X4 é CR4 ou N; X5 é CR5;

[00139] em que pelo menos um de X1, X3 e X4 é N e não mais do que 2 de X1, X3 e X4 são N. (2) X1 é CH ou N; X3 é CH ou N; X4 é CR4 ou N; X5 é CR5;

[00140] em que um e não mais do que um de X1, X3 e X4 é N; (3) X1 é N; X3 é CR3; X4 é CR4; e X5 é CR5, (4) X1 é CR1; X3 é N; X4 é CR4; e X5 é CR5, (5) X1 é CR1; X3 é CR3; X4 é N; e X5 é CR5, (6) X1 é CR1; X3 é CR3; X4 é CR4; e X5 é N. (7) X1 é N; X3 é N; X4 é CR4; e X5 é CR5, (8) X1 é N; X3 é CR3; X4 é N; e X5 é CR5, (9) X1 é N; X3 é CR3; X4 é CR4; e X5 é N. (10) X1 é CR1; X3 é N; X4 é N; e X5 é CR5, (11) X1 é CR1; X3 é N; X4 é CR4; e X5 é N. (12) X1 é CR1; X3 é CR3; X4 é N; e X5 é N. (13) R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1- 8)alquiltio, halogênio- (C1-8)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1- 8)alcóxi-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8) alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C2- 8)alquenila, ou (C2-8)alquinila. (14) R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi, ou halogênio-(C1-4)alcóxi. (15) R1 é hidrogênio. (16) R2 é um arila ou heteroarila grupo G1, cujo grupo G1 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C1-6)alquila, (C1-6)alquil-amino-(C1-6)alquila, di(C1- 4)alquil-amino-(C1-6)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-6)alquila, halogênio-(C1-6)alquila, hidróxi, oxo, (C1-6)alcóxi, halogênio-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alquiltio, halogênio-(C1-6) alquiltio, (C1- 6)alcóxi-(C1-6)alquila, (C3-6)cicloalquil-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alcóxi-(C1-6) alcóxi, (C1-6)alcóxi-(C1-6)alquiltio, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquila, (C1- 6)alquiltio- (C1-6)alcóxi, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquiltio, (C2-6)alquenila, (C2- 6)alquinila, (C2-6) alquenóxi, (C2-6)alquinóxi e um (C3-6)cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila não aromático grupo G2, cujo grupo G2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, aminocarbonila, halogênio, (C1-6)alquila, halogênio-(C1-6) alquila, hidróxi, (C1-6)alcóxi, halogênio-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alquiltio, halogênio-(C1-6)alquiltio, (C1- 6)alcóxi-(C1-6)alquila, (C1-6)alcóxi-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alcóxi-(C1-6)alquiltio, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquila, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alcóxi, (C1-6) alquiltio-(C1- 6)alquiltio, (C2-6)alquenila e (C2-6)alquinila. (17) R2 é um grupo heteroarila, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C1- 6)alquila, (C1-6)alquil-amino-(C1-6) alquila, di(C1-4)alquil-amino-(C1- 6)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-6)alquila, halogênio-(C1-6)alquila, hidróxi, oxo, (C1-6)alcóxi, halogênio-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alquiltio, halogênio-(C1-6)alquiltio, (C1-6)alcóxi-(C1-6)alquila, (C3- 6)cicloalquil-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alcóxi-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alcóxi-(C1-6) alquiltio, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquila, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alcóxi, (C1- 6)alquiltio-(C1-6)alquiltio, (C2-6)alquenila, (C2-6)alquinila, (C2-6)alquenóxi, (C2-6)alquinóxi. (18) R2 é um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C1-6)alquila, (C1-6)alquil-amino-(C1-6)alquila, di(C1-4)alquil-amino-(C1-6)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-6)alquila, halogênio-(C1-6) alquila, hidróxi, oxo, (C1- 6)alcóxi, halogênio-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alquiltio, halogênio-(C1-6)alquiltio, (C1-6)alcóxi-(C1-6)alquila, (C3-6)cicloalquil-(C1-6)alcóxi, (C1-6) alcóxi-(C1- 6)alcóxi, (C1-6)alcóxi-(C1-6)alquiltio, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquila, (C1-6) alquiltio-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquiltio, (C2-6)alquenila, (C2-6) alquinila, (C2-6)alquenóxi, (C2-6)alquinóxi. (19) R2 é um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1-4)alquila, difluorometila, trifluorometila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila e halogênio-(C1- 4)alcóxi. (20) R2 é um grupo heteroarila bicíclico de 9 membros em cuja estrutura 1, 2 ou 3 membros de anel são membros de anel de nitrogênio, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C1-6) alquila, (C1-6)alquil-amino-(C1-6)alquila, di(C1-4)alquil-amino-(C1-6)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-6)alquila, halogênio-(C1-6)alquila, hidróxi, oxo, (C1- 6)alcóxi, halogênio-(C1-6)alcóxi, (C1-6) alquiltio, halogênio-(C1-6)alquiltio, (C1-6)alcóxi-(C1-6)alquila, (C3-6)cicloalquil-(C1-6)alcóxi, (C1-6) alcóxi-(C1- 6)alcóxi, (C1-6)alcóxi-(C1-6)alquiltio, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquila, (C1-6) alquiltio-(C1-6)alcóxi, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquiltio, (C2-6)alquenila, (C2-6) alquinila, (C2-6)alquenóxi, (C2-6)alquinóxi. (21) R2 é um grupo heteroarila bicíclico de 9 membros em cuja estrutura 1, 2 ou 3 membros de anel são membros de anel de nitrogênio, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1-4)alquila, difluorometila, trifluorometila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi, (C1-4) alcóxi-(C1-4)alquila e halogênio-(C1- 4)alcóxi. (22) R2 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros em cuja estrutura 1, 2, 3, ou 4 membros de anel são membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4) alquila, hidróxi, oxo, (C1- 4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, halogênio-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C3-4)cicloalquil-(C1-4)alcóxi, (C1-4) alcóxi-(C1- 4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquila, (C1-4) alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2-4)alquenila, (C2-4) alquinila, (C2-4)alquenóxi, e (C2-4)alquinóxi. (23) R2 é um grupo heteroarila de 6 membros em cuja estrutura 1, 2, 3, ou 4 membros de anel são membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1- 4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, halogênio- (C1-4)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C3-4)cicloalquil-(C1-4)alcóxi, (C1-4) alcóxi-(C1- 4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquila, (C1-4) alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2-4)alquenila, (C2-4) alquinila, (C2-4)alquenóxi, e (C2-4)alquinóxi. (24) R2 é um grupo heteroarila de 6 membros em cuja estrutura 1, 2, 3, ou 4 membros de anel são membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi e halogênio-(C1- 4)alcóxi. (25) R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, halogênio-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C3- 4)cicloalquil-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1- 4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquila, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1- 4)alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2-4)alquenila, (C2-4)alquinila, (C2-4)alquenóxi, e (C2-4)alquinóxi. (26) R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi e halogênio-(C1-4)alcóxi. (27) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, halogênio-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4) alquila, (C3- 4)cicloalquil-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4) alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquila, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1- 4)alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2-4)alquenila, (C2-4)alquinila, (C2-4)alquenóxi, e (C2-4) alquinóxi. (28) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi e halogênio-(C1-4)alcóxi. (29) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxil, oxo, metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, metóxi, fluorometóxi, difluorometóxi e triflurometóxi. (30) R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para do grupo piridila ou pirazinila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1-4) alquiltio, halogênio-(C1- 4)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C3-4)cicloalquil-(C1-4)alcóxi, (C1- 4)alcóxi-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1- 4)alquila, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2-4) alquenila, (C2-4)alquinila, (C2-4)alquenóxi, e (C2-4)alquinóxi. (31) R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para do grupo piridila ou pirazinila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1- 4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi e halogênio- (C1-4)alcóxi. (32) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para do grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio- (C1-4) alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi e halogênio-(C1-4)alcóxi. (33) R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridila ou pirazinila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4) alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, halogênio-(C1-4)alquiltio, (C1- 4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C3-4)cicloalquil-(C1-4)alcóxi, (C1-4) alcóxi-(C1- 4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquila, (C1-4) alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2-4)alquenila, (C2-4) alquinila, (C2-4)alquenóxi, e (C2-4)alquinóxi. (34) R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridila ou pirazinila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1- 4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi e halogênio-(C1-4)alcóxi. (35) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1- 4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4) alcóxi e halogênio- (C1-4)alcóxi. (36) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxil, oxo, metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, metóxi, fluorometóxi, difluorometóxi e triflurometóxi. (37) R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1- 4)alquiltio, halogênio-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C1- 4)alcóxi-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1- 4)alquila, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1-4) alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2- 4)alquenila, ou (C2-4)alquinila. (38) R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi, ou halogênio-(C1-4)alcóxi. (39) R3 é hidrogênio. (40) R4 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1- 4)alquiltio, halogênio-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C1- 4)alcóxi-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1- 4)alquila, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1-4) alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2- 4)alquenila, ou (C2-4)alquinila. (41) R4 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi, ou halogênio-(C1-4)alcóxi. (42) R4 é hidrogênio ou halogênio. (43) R4 é hidrogênio. (44) R4 é flúor. (45) R5 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1- 4)alquiltio, halogênio-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C1- 4)alcóxi-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1- 4)alquila, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1-4) alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2- 4)alquenila, ou (C2-4)alquinila. (46) R5 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi, ou halogênio-(C1-4)alcóxi. (47) R5 é hidrogênio ou halogênio. (48) R5 é hidrogênio ou flúor. (49) R5 é halogênio. (50) R5 é flúor; (51) R5 é hidrogênio. (52) R6 é hidrogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, mercapto-(C1-4)alquila, (C1-4) alquiltio-(C1-4)alquila, amino-(C1-4)alquila, (C1-4)alquil-amino-(C1- 4)alquila, di(C1-4) alquil-amino-(C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, ou (C2- 4)alquinila. (53) R6 é (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi-(C1-4) alquila, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, mercapto-(C1-4)alquila, (C1-4)alquiltio- (C1-4) alquila, amino-(C1-4)alquila, (C1-4)alquil-amino-(C1-4)alquila, di(C1- 4)alquil-amino-(C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, ou (C2-4)alquinila. (54) R6 é (C1-3)alquila ou halogênio-(C1-3)alquila. (55) R6 é (C1-3)alquila ou fluoro-(C1-3)alquila. (56) R6 é metila, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila. (57) E1 é -C(R7)(R8)-, ou -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-. (58) E1 é -C(R7)(R8)-. (59) E2 é -C(R11)(R12)-, ou -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-. (60) E2 é -C(R11)(R12)-. (61) ou

[00141] cada de R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[00142] ou

[00143] R7 e R8, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-. (62) ou

[00144] cada de R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-3)alquila e halogênio-(C1-3) alquila; ou

[00145] R7 e R8, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-. (63) ou

[00146] cada de R7 e R8 é hidrogênio;

[00147] ou

[00148] R7 e R8, empregados juntos, são oxo. (64) cada de R7 e R8 é hidrogênio. (65) ou

[00149] cada de R9 e R10 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[00150] ou

[00151] R9 e R10, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-. (66) cada de R9 e R10 é hidrogênio. (67) ou

[00152] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[00153] ou

[00154] R11 e R12, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-; (68) cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, halogênio, (C1-8)alquila e halogênio-(C1-8) alquila;

[00155] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1-8)alquila e halogênio-(C1- 8)alquila; (69) ou

[00156] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-3)alquila e halogênio-(C1-3) alquila;

[00157] ou

[00158] Rii e Ri2, empregados juntos, são oxo ou -CR15R16- CR17R18-

[00159] em que R16, R17, R18 e R19 são independentemente selecionados de hidrogênio e flúor; (70) ou

[00160] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1-3)alquila e halogênio-(C1- 3)alquila;

[00161] ou

[00162] R11 e R12, empregados juntos, são oxo; (71) ou

[00163] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, metila e etila;

[00164] ou

[00165] R11 e R12, empregados juntos, são oxo; (72) cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1-3)alquila e halogênio-(C1- 3)alquila; (73) R11 é (C1-8)alquila, e R12 é halogênio-(C1-8)alquila; (74) R11 é (C1-3)alquila, e R12 é halogênio-(C1-3)alquila; (75) cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1-3)alquila e fluoro-(C1- 3)alquila; (76) cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, metila, fluorometila, difluorometila e trifluorometila; (77) R11 e R12 é hidrogênio; (78) R11 e R12, empregados juntos, são oxo; (79) ou

[00166] cada de R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1- 8)alquila;

[00167] ou

[00168] R13 e R14, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH2-; (80) cada de R13 e R14 é hidrogênio.

[00169] A pessoa versada entenderia que as modalidades (1) a (80) podem ser usadas independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação para limitar o escopo da invenção como descrito anteriormente em relação aos compostos da Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie.

[00170] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula

[00171] em que

[00172] X1 é CR1 ou N;

[00173] X3 é CR3 ou N;

[00174] X4 é CR4 ou N;

[00175] em que pelo menos um de X1, X3 e X4 é N e não mais do que 2 de X1, X3 e X4 são N;

[00176] R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio- (C1-4) alquila, (C1-4)alcóxi, ou halogênio-(C1-4)alcóxi;

[00177] R2 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros em cuja estrutura 1, 2, 3, ou 4 membros de anel são membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1- 4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, halogênio -(C1-4) alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi- (C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquila, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C14) alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2-4)alquenila, (C2-4)alquinila, (C2-4)alquenóxi, e (C2-4) alquinóxi;

[00178] R3, R4 e R5 são independentemente selecionados de the grupo que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4) alquila, (C1-4)alcóxi, ou halogênio-(C1-4)alcóxi;

[00179] R6 é (C1-3)alquila ou fluoro-(C1-3)alquila; e

[00180] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1-3)alquila e halogênio-(C1- 3)alquila;

[00181] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00182] Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula Ic

[00183] em que

[00184] X1 é CH ou N;

[00185] X3 é CH ou N;

[00186] X4 é CR4 ou N;

[00187] em que um e não mais do que um de X1, X3 e X4 é N;

[00188] R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1-4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi, halogênio-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, halogênio-(C1- 4)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi-(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcóxi- (C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alquila, (C1-4)alquiltio-(C1-4)alcóxi, (C1- 4)alquiltio-(C1-4)alquiltio, (C2-4)alquenila, (C2-4) alquinila, (C2-4)alquenóxi, e (C2-4)alquinóxi;

[00189] R4 e R5 são independentemente hidrogênio, ou halogênio;

[00190] R6 é (C1-3)alquila ou fluoro-(C1-3)alquila; e

[00191] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1-3)alquila e fluoro-(C1-3)alquila;

[00192] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00193] Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula

[00194] em que

[00195] X1 é CH ou N;

[00196] X3 é CH ou N;

[00197] X4 é CR4 ou N;

[00198] em que um e não mais do que um de X1, X3 e X4 é N;

[00199] R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridila ou pirazinila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C1-4)alquila, halogênio-(C1- 4)alquila, hidróxi, oxo, (C1-4)alcóxi e halogênio-(C1-4)alcóxi;

[00200] R4 e R5 são independentemente hidrogênio, ou halogênio;

[00201] R6 é metila, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila; e

[00202] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, metila, fluorometila, difluorometila e trifluorometila;

[00203] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00204] Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula

[00205] em que

[00206] R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxil, oxo, metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, metóxi, fluorometóxi, difluorometóxi e triflurometóxi;

[00207] R5 é hidrogênio ou flúor;

[00208] R6 é metila, fluorometila ou difluorometila; e

[00209] cada de R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, metila, fluorometila, difluorometila e trifluorometila;

[00210] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00211] Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto da invenção que é selecionado de:

[00212] [6-(5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin- 2-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[00213] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;

[00214] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[00215] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico;

[00216] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina-2-carboxílico;

[00217] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-tiocarbamoil-piridina-2-carboxílico;

[00218] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-Ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico;

[00219] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-piridina-2- carboxílico;

[00220] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[00221] [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina-2-carboxílico;

[00222] [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;

[00223] [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[00224] [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-6- cloro-piridin-3-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[00225] 3-Amino-[6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-piridina-2- carboxílico;

[00226] 3-Cloro-[6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-piridina-2- carboxílico;

[00227] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-4,6-dideutério-3- trideuteriometil-piridina-2-carboxílico;

[00228] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2- carboxílico;

[00229] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-pirazina-2-carboxílico;

[00230] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano- piridina-2-carboxílico;

[00231] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 5-metóxi-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[00232] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico;

[00233] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5-ciano- piridina-2-carboxílico;

[00234] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 5-difluorometóxi-3- metil-piridina-2-carboxílico;

[00235] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-cloro-5- difluorometóxi-piridina-2-carboxílico;

[00236] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3,5-dicloro-piridina- 2-carboxílico;

[00237] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 5-fluorometóxi-3- metil-piridina-2-carboxílico;

[00238] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 5-metil-pirazina-2- carboxílico;

[00239] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-cloro-5- trifluorometil-piridina-2-carboxílico;

[00240] [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano- piridina-2-carboxílico;

[00241] [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5- difluorometóxi-piridina-2-carboxílico;

[00242] [4-(5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[00243] [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico;

[00244] [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2- carboxílico;

[00245] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3,5-dimetil-pirazina- 2-carboxílico;

[00246] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5-(3-fluoro- propoxi)-pirazina-2-carboxílico;

[00247] [6-((5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5-(2- metóxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico;

[00248] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5- trifluorometil-pirazina-2-carboxílico;

[00249] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-amino-5-(2,2- difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico;

[00250] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 4-cloro-1- difluorometil-1H-pirazol-3-carboxílico;

[00251] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 6-cloro-1-(2,2- difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico; and

[00252] [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 6-cloro-1-(2- metóxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico;

[00253] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00254] Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto da invenção que é selecionado de :

[00255] [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[00256] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;

[00257] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[00258] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico;

[00259] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina-2-carboxílico;

[00260] [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-tiocarbamoil-piridina-2-carboxílico;

[00261] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico;

[00262] [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-piridina-2- carboxílico;

[00263] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-piridina-2- carboxílico;

[00264] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[00265] [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[00266] [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina-2-carboxílico;

[00267] [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;

[00268] [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[00269] [4-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[00270] [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-6- cloro-piridin-3-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[00271] 3-Amino-[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano- piridina-2-carboxílico;

[00272] 3-Cloro-[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano- piridina-2-carboxílico;

[00273] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-4,6-dideutério-3- trideuteriometil-piridina-2-carboxílico;

[00274] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-bromo-3-cloro- piridina-2-carboxílico;

[00275] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 3-amino-5-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-pirazina-2-carboxílico;

[00276] [6-((3R, 6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano- piridina-2-carboxílico;

[00277] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 5-metóxi-3- metil-piridina-2-carboxílico;

[00278] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5- (2,2,2-trifluoro-etóxi)-pirazina-2-carboxílico;

[00279] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5- ciano-piridina-2-carboxílico;

[00280] [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-cloro-5-ciano- piridina-2-carboxílico;

[00281] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 5- difluorometóxi-3-metil-piridina-2-carboxílico;

[00282] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-cloro-5- difluorometóxi-piridina-2-carboxílico;

[00283] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3,5-dicloro- piridina-2-carboxílico;

[00284] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 5-fluorometóxi- 3-metil-piridina-2-carboxílico;

[00285] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 5-metil-pirazina- 2-carboxílico;

[00286] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-cloro-5- trifluorometil-piridina-2-carboxílico;

[00287] [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano- piridina-2-carboxílico;

[00288] [4-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5- difluorometóxi-piridina-2-carboxílico;

[00289] [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[00290] [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico;

[00291] [6-((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico;

[00292] [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2- carboxílico;

[00293] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3,5-dimetil- pirazina-2-carboxílico;

[00294] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5-(3- fluoro-propóxi)-pirazina-2-carboxílico;

[00295] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5-(2- metóxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico;

[00296] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5- trifluorometil-pirazina-2-carboxílico;

[00297] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-amino-5-(2,2- difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico;

[00298] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 4-cloro-1- difluorometil-1H-pirazol-3-carboxílico;

[00299] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 6-cloro-1-(2,2- difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico; e

[00300] [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 6-cloro-1-(2- metóxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico;

[00301] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00302] Em outro aspecto, a invenção se refere a um processo para a preparação de um composto da Fórmula I, em forma livre ou em forma de sal, compreendendo a) a reação de um composto da Fórmula

[00303] em forma livre ou em forma de sal, em que X1, X3, X4, X5, R6, E1 e E2 são como definidos para a Fórmula I e PG é um grupo de proteção, com um composto da Fórmula

[00304] em que R2 é como definido para a Fórmula I e L é um grupo de saída, por exemplo, um grupo hidróxi, em forma livre ou em forma de sal, b) a reação de um composto da Fórmula

[00305] em forma livre ou em forma de sal, em que X1, X3, X4, X5, R6, E1 e E2 são como definidos para a Fórmula I, Hal é halogênio, por exemplo, bromo, e PG é um grupo de proteção, com um composto da

[00306] em que R2 é como definido para a Fórmula I, em forma livre ou em forma de sal, c) a reação de um composto da Fórmula

[00307] em que X1, X3, X4, X5, R2, R6, E1 e E2 são como definidos para a Fórmula I, em forma livre ou em forma de sal, com amônia, d) a redução opcional, oxidação ou outra funcionalização do composto resultante, e) a clivagem de qualquer grupo(s) de proteção opcionalmente presente e f) a recuperação do composto assim obtenível da Fórmula I em forma livre ou em forma de sal.

[00308] As reações podem ser realizadas de acordo com métodos convencionais, por exemplo, como descrito nos exemplos.

[00309] A preparação das misturas de reação e a purificação dos compostos desse modo obteníveis podem ser realizadas de acordo com procedimentos conhecidos.

[00310] Sais podem ser preparados de compostos livres de maneira conhecida, e vice-versa.

[00311] Em maiores detalhes, a reação de um composto de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (III) como descrito na etapa a) pode ser realizada na presença de um agente de acoplamento adequado, por exemplo, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, um agente de ativação adequado, por exemplo, cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, uma base adequada, por exemplo, diisopropiletilamina, um solvente adequado, por exemplo, dimetilformamida, e em uma temperatura adequada, por exemplo, 0 a 50°C, mais adequadamente 0 a 25°C.

[00312] Em maiores detalhes, a reação de um composto de Fórmula (IIa) com um composto de Fórmula (IIIa) como descrito na etapa b) pode ser realizada na presença de, um catalisador adequado, por exemplo, dipaládio de tris(dibenzilideno-acetona), um ligante adequado, por exemplo, Xanthphos, uma base adequada, por exemplo, carbonato de césio, um solvente adequado, por exemplo, 1,4-dioxano, e em uma temperatura adequada, por exemplo, 10 a 100°C, mais adequadamente 30 a 85°C.

[00313] Em maiores detalhes, a reação de um composto de Fórmula (IV) com amônia como descrito na etapa c) pode ser realizada na presença de um solvente adequado, por exemplo, metanol, e em uma temperatura adequada, por exemplo, 0 a 50°C, mais adequadamente 0 a 30°C.

[00314] Compostos da Fórmula I podem também ser preparados por outros processos, cujos processos são outros aspectos da invenção, por exemplo, como descrito nos exemplos.

[00315] Os materiais de partida das Fórmulas II, IIa, III, IIIa e IV são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos convencionais iniciando de compostos conhecidos, podem ser preparados de compostos conhecidos como descrito nos exemplos ou podem ser preparados usando procedimentos análogos àqueles descritos nos exemplos.

[00316] Compostos da Fórmula I, em forma livre, forma de sal, ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, a seguir frequentemente referidos como "agentes da invenção", exibem propriedades farmacológicas valiáveis, quando testados in vitro ou in vivo, e podem, portanto, ser úteis em medicamentos, em terapia ou parauso como químicas de pesquisa, por exemplo, como compostos ferramenta.

[00317] Por exemplo, agentes da invenção são inibidores de BACE- 1 e BACE-2 e podem ser usados para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio envolvendo processamento por tais enzimas, particularmente a geração de beta-amiloide e a subsequente agregação em oligômeros e fibrilas, e perda de massa e/ou função de célula β.

[00318] As propriedades de inibição de um agente da invenção com respeito a proteases podem ser avaliadas em testes como descrito a seguir. Teste 1: Inibição de BACE-1 humana

[00319] BACE-1 recombinante (domínio extracelular, expresso em baculovírus e purificado usando métodos padrões) em concentrações de 0,1 a 10 nM é incubado com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em tampão de acetato a 10 a 100 mM, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS. Substrato de peptide saciado por fluorescência sintética, derivado da sequência de APP e contendo um par saciador de fluoroforo adequado, é adicionado a uma concentração final de 1 a 5 μM, e o aumento em fluorescência é registrado em um comprimento de onda de excitação/emissão adequado em um espectrofluorímetro de microplaca durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Valores IC50 são calculados da percentage de inibição de atividade de BACE-1 como uma função da concentração do composto teste. Teste 2: Inibição de BACE-2 humana

[00320] BACE-2 recombinante (domínio extracelular, expresso em baculovírus e purificado usando métodos padrões) em concentrações de 0,1 a 10 nM é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em tampão de acetato a 10 a 100 mM, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS. Substrato de peptide saciado por fluorescência sintética, derivado da sequência de APP e contendo um par saciador de fluoroforo adequado, é adicionado para a concentração final de 1 a 5 μM, e o aumento em fluorescência é registrado em um comprimento de onda de excitação/emissão adequado em um espectrofluorímetro de microplaca durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Valores de IC50 são calculados da percentage de inibição de atividade de BACE-2 como uma função da concentração de composto teste. Teste 3: Inibição de catepsina D humana

[00321] Catepsina D recombinante (expressa como procatepsina D em baculovírus, purificado usando métodos padrões e ativada por incubação em tampão de formiato de sódio pH 3,7) é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em formiato de sódio ou tampão de acetato de sódio em um pH adequado dentro da faixa de pH 3,0 a 5,0. O substrato de peptídeo sintético Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg- Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 é adicionado para uma concentração final de 1 a 5 μM, e o aumento em fluorescência é registrado em excitação de 325 nm e emissão a 400 nm em um espectrofluorímetro de microplaca durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Os valores IC50 são calculados da percentagem de inibição de atividade de catepsina D como uma função da concentração de composto teste. Teste 4: Inibição de liberação celular de peptídeo amiloide 1-40

[00322] Células de ovário de hamster chinês são transfectadas com o gene humano para proteína precursora amiloide. As células são semeadas em uma densidade de 8000 células/cavidade em placas de microtítulo de 96 cavidades e cultivadas durante 24 horas em de culturas de célula média DMEM contendo 10% de FCS. O composto teste é adicionado às células em várias concentrações e as células são cultivadas durante 24 horas na presença do composto teste. Os sobrenadantes são coletados, e a concentração de peptídeo amiloide 1-40 é determinada usando técnicas de imunoensaio da arte, por exemplo, ELISA sanduíche, imunoensaio por fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTRF), ou imunoensaio por eletroquimioluminescência. A potência do composto é calculada da percentagem de inibição de liberação de peptídeo amiloide como uma função da concentração de composto teste.

[00323] Agentes da invenção foram testados em pelo menos um dos testes descritos acima.

[00324] Os compostos dos exemplos mostram os seguintes valores IC50 médios no Teste 1 descrito aqui anteriormente: Tabela 1

[00325] Os compostos dos exemplos mostram os seguintes valores IC50 médios no Teste 2 descrito aqui anteriormente: Tabela 2

[00326] Compostos dos exemp os mostram os seguintes valores IC50 médios no Teste 4 descrito aqui anteriormente: Tabela 3

NT = Não testado

[00327] Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer um, e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo da absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, pigmentos, e similares e combinações dos mesmos, como seria conhecido por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Exceto à medida que qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.

[00328] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhora dos sintomas, alívio das condições, tornando mais lenta ou retardando a progressão da doença, ou prevenindo uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviando, inibindo, prevenindo e/ou melhorando uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por BACE-1 ou (ii) associada com a atividade de BACE-1, ou (iii) caracterizada pela atividade (normal ou anormal) de BACE-1; ou (2) reduzindo ou inibindo a atividade de BACE-1. Em outra modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade de BACE-1. O significado do termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" como ilustrado nas modalidades acima para BACE-1 também se aplica pelos mesmos meios a quaisquer outras proteínas/peptídeos/enzimas relevantes, tal como BACE-2, ou catepsina D.

[00329] Como usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a um animal. Tipicamente o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos, machos ou fêmeas), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e similares. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um humano.

[00330] Como usado aqui, o termo "inibir", "inibição" ou "inibindo" se refere à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma ou distúrbio, oudoença, ou um significante decréscimo na atividade de referência de uma atividade ou processo biológico.

[00331] Como usado aqui, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, para melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardando ou interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere à modulação de uma doença ou distúrbio, ou fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambas.

[00332] Como usado aqui, o termo "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio particular se refere à administração de um composto da invenção a um indivíduo antes de quaisquer sintomas daquela doença ou distúrbio estarem evidentes.

[00333] Como usado aqui, um indivíduo está "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiasse biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.

[00334] Como usado aqui, o termo um "agente" da invenção é usado alternavelmente com o termo um "composto" da invenção e não tem nenhuma diferença no significado deles.

[00335] Como usado aqui, os termos "um, uma (a)," "um, uma (an)," "o, a, os, as" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser construídos para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") fornecido aqui é destinado meramente a melhor iluminar a invenção e não apresenta uma limitação sobre o escopo da invenção de outro modo reivindicada.

[00336] Devido a suas propriedades de inibição com respeito a proteases, e BACE-1 em particular, agentes da invenção podem ser úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma variedade de estados desabilitantes psiquiátricos, psicóticos, neurológicos ou vasculares, por exemplo, de uma condição, doença ou distúrbio do sistema vascular ou do sistema nervoso, em que a geração ou agregação beta-amiloide desempenha um papel. Com base na inibição de BACE-2 (enzima 2 de clivagem de APP de sítio beta) ou catepsina D, que são homólogos próximos da aspartil proteases do tipo pepsina e beta-secretase, e a correlação de expressão de BACE-2 ou catepsina D com um potencial mais tumorigênico ou metastático de células de tumor, os agentes da invenção podem ser também úteis como medicamentos anticâncer, por exemplo, na supressão do processo de metástase associado com células de tumor. Além disso, com base na inibição de BACE-2 e na correlação de atividade de BACE-2 com clivagem de TME27 e massa de célula β, os agentes da invenção podem também ser úteis para tratar ou prevenir a perda de massa e/ou função de célula β, por exemplo, no tratamento de diabetes.

[00337] A referida condição, doença ou distúrbio do sistema vascular ou do sistema nervoso é exemplificada por, e inclui, sem limitação, um distúrbio de ansiedade, tal como distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, um animal ou outra fobia específica, incluindo uma fobia social, distúrbio de ansiedade social, ansiedade, distúrbio obsessivo compulsivo, um distúrbio de estresse, incluindo distúrbio pós-traumático ou de estresse agudo, ou um distúrbio de ansiedade generalizada ou induzida por substância; uma neurose; ataques apopléticos; epilepsia, ataques apopléticos especialmente parciais, ataques apopléticos simples, complexos ou parciais evoluindo para ataques apopléticos secundariamente generalizados ou ataques apopléticos generalizados [ausência (típica ou atípica), ataques apopléticos mioclônicos, clônicos, tônicos, tônico-clônicos ou atônicos]; convulsões; hemicraine; um distúrbio afetivo, incluindo um distúrbio depressivo ou bipolar, por exemplo, distúrbio depressivo de único episódio ou maior recorrente, depressão maior, um distúrbio distímico, distimia, distúrbio depressivo NOS, distúrbio maníaco bipolar I ou bipolar II ou distúrbio ciclotímico; um distúrbio psicótico, incluindo esquizofrenia ou depressão; neurodegeneração, por exemplo, neurodegeneração que surge de isquemia cerebral; um processo degenerativo agudo,traumático oucrônico do sistema nervoso, tal como doença de Parkinson, síndrome de Down, demência, por exemplo, demência senil, demência com corpos de Lewy ou uma demência fronto-temporal, um distúrbio cognitivo, dano cognitivo, por exemplo, dano cognitivo branco, enfraquecimento de memória, uma neuropatia amiloide, uma neuropatia periférica, doença de Alzheimer, síndrome de Gerstmann- Straeussler-Scheinker, doença de Niemann-Pick, por exemplo, doença tipo C de Niemann-Pick, inflamação cerebral, um dano cerebral, da medula espinhal ou de nervo, por exemplo, dano cerebral traumático (TBI), um trauma de nervo ou um trauma cerebral, amiloidose vascular, hemorragia cerebral com amiloidose, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla ou síndrome X frágil; encefalopatia espongiforme; angiopatia amiloide cerebral; uma encefalopatia, por exemplo, encefalopatia espongiforme transmissível; acidente vascular cerebral; um distúrbio de atenção, por exemplo, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção; síndrome de Tourette; um distúrbio de linguagem, incluindo gagueira; um distúrbio do ritmo circadiano, por exemplo, em indivíduos sofrendo dos efeitos de jet lag ou trabalho em turnos; dor; nocicepção; coceira; êmese, incluindo êmese aguda,retardada ou antecipativa, tal como êmese induzida por quimioterapia ou radiação, náusea de movimento, ou náusea ou vômito pós-operatório; um distúrbio de alimentação, incluindo anorexia nervosa ou bulimia nervosa; síndrome premenstrual; um espasmo muscular ou espasticidade, por exemplo, em pacientes paraplégicos; um distúrbio de audição, por exemplo, tinido ou dano de audição relacionada com a idade; incontinência urinária; glaucoma; miosite de corpo de inclusão; ou um distúrbio relacionado com substância, incluindo abuso ou dependência de substância, incluindo uma substância, tal como álcool, distúrbio de abstinência. Agentes da invenção podem também ser úteis no realce da cognição, por exemplo, em um indivíduo sofrendo de uma condição de demência, tal como doença de Alzheimer; como pré-medicação antes de anestesia ou uma menor intervenção médica menor, tal como endoscopia, incluindo endoscopia gástrica; ou como ligantes, por exemplo, radioligantes ou ligantes de tomografia por emissão de pósitron (PET).

[00338] Devido a suas propriedades de inibição com relação a BACE-2, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por BACE-2. Doenças e distúrbios associados com BACE-2 incluem: síndrome metabólica (tal como dislipidemia, obesidade, resistência à insulina, hipertensão, microalbuminemia, hiperuricemia, e hipercoagulabilidade), resistência à insulina, intolerância à glicose (também conhecida como tolerância à glicose prejudicada ou tolerância à glicose piorada, IGT), obesidade, hipertensão, ou complicações diabéticas (tais como retinopatia, nefropatia, pé de diabético, úlceras, macroangiopatias, acidose metabólica ou cetose, hipoglicemia reativa, hiperinsulinemia), distúrbio metabólico de glicose, dislipidemias de diferentes origens, aterosclerose e doenças relacionadas, pressão sanguínea elevada, insuficiência cardíaca crônica, Síndrome X, diabetes, diabetes não- insulino-dependente, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, distúrbios de peso corporal, perda de peso, índice de massa corporal e doenças relacionadas com leptina.

[00339] Compostos da invenção podem ser adequados para a prevenção de degeneração de célula beta, tal como apoptose ou necrose de células beta pancreáticas, para melhorar ou restaurar a funcionalidade de células pancreáticas, e/ou aumentar o número e/ou tamanho de células beta pancreáticas.

[00340] Como usado aqui um paciente está sofrendo de "obesidade" se o paciente exibe pelo menos um de: • um índice de massa corporal (BMI), isto é, a massa do paciente (em kg) dividida pelo quadrado da altura do paciente (em m), de 30 ou mais; • uma circunferência da cintura absoluta de >102 cm em homens ou >88 cm em mulheres; • uma relação da cintura para o quadril >0,9 em homens ou >0,85 em mulheres; ou • um percentual de gordura corporal >25% de em homens ou >30% em mulheres.

[00341] Como usado aqui um paciente está sofrendo de "diabetes tipo 2" se ele atender aos critérios da World Health Organisation criteria para diagnóstico de diabetes (definição e diagnóstico de diabetes melito e hiperglicemia intermediári, WHO, 2006), isto é, o paciente exibe pelo menos um de: • uma glucose plasmática em jejum >7,0 mmol/L (126 mg/dL); ou • uma glucose plasmática venosa >11,1 mmol/L (200mg/dL) 2 horas após ingestão de 75 g de carga de glicose oral.

[00342] Como usado aqui um paciente está sofrendo de "IGT" se ele atender aos critérios da World Health Organisation para diagnóstico de IGT (Definição e diagnóstico de diabetes melito e hiperglicemia intermediária, WHO, 2006), isto é, o paciente exibe ambos de: • uma glucose plasmática em jejum <7,0 mmol/L (126 mg/dL); e • uma glucose plasmática venosa >7,8 e <11,1 mmol/L (200 mg/dL) 2 horas após a ingestão de 75 g de carga de glicose oral.

[00343] Como usado aqui, o termo "síndrome metabólica" é um termo clínico reconhecido usado para descrever uma condição compreendendo combinações de diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, hipertensão, obesidade, circunferência abdominal aumentada, hipertrigliceridemia, baixo HDL, hiperuricemia, hipercoagulabilidade e/ou microalbuminemia. A American Heart Association publicou normas para o diagnóstico de síndrome metabólica, Grundy, S., e outro, (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327,

[00344] Para as indicações acima mencionadas, a dosagem apropriada variará dependendo, por exemplo, do composto empregado como ingrediente farmacêutico ativo, do hospedeiro, do modo de administração, da natureza e severidade da condição, doença ou distúrbio ou do efeito desejado. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios em animais são indicados serem obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de 100, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50, mg/kg de peso corporal animal. Em mamíferos maiores, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada é na faixa de de cerca de 0,5 a cerca de 2000, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 200, mg de um agente da invenção convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forma de liberação sustentada.

[00345] Um agente da invenção pode ser administrado por qualquer rotina convencional, em particular, enteralmente, preferivelmente oralmente, por exemplo, na forma de um comprimido ou cápsula, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de uma solução ou suspensão injetável.

[00346] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um agente da invenção como ingrediente farmacêutico ativo em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente em associação com outras substâncias auxiliares, tal como inibidores de enzimas citocromo P450, agentes que previnem a degradação de ingredientes farmacêuticos ativos por citocromo P450, agentes que melhoram ou realçam os farmacocinéticos de ingredientes farmacêuticos ativos, agentes que melhoram ou realçam a biodisponibilidade de ingredientes farmacêuticos ativos, e assim em diante, por exemplo, suco de toranja, cetoconazol ou, preferivelmente, ritonavir. Tal composição pode ser fabricada de maneira convencional, por exemplo, misturando seus componentes. As formas de dosagem unitárias contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 1000, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 500, mg de um agente da invenção.

[00347] Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou Supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tal como esterilização e/ou podem conter convencionais diluentes inertes, agentes lubrificantes, ou agentes tamponantes, bem como adjuvantes, tal como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.

[00348] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina, compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; if desired d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.

[00349] Comprimidos podem ser ou revestidos por película ou revestidos por entérico, de acordo com os métodos conhecidos na técnica.

[00350] Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, tabletes, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com quaslquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentada durante um período maior. Por exemplo, um material de retardo do tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[00351] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de emulsões ou suspensões graxas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tal como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e conter cerca de 0,1 a 75%, ou conter cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.

[00352] Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado. Veículos adequados para liberação transdérmica incluem solvents farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem, compreendendo um membro de reforço, um reservatório, contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um perído de tempo prolongado, e recursos para prender o dispositivo à pele.

[00353] Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para liberação por aerosol ou similares. Tais sistemas de liberação tópica, em particular, serão apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes solares, loções, sprays e similares. Eles são, desse modo, particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce da tonicidade, tampões e conservantes.

[00354] Como usado aqui, uma aplicação tópica pode também ser relativa a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Ela pode ser convenientemente liberada na forma de um pó seco (ou sozinha, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente mista, por exemplo, com fosfolipídeos) de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizante ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado.

[00355] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, visto que a água pode facilitar a degradação de certos compostos.

[00356] Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidrosos ou contendo baixa umidade e condições de baixa umidade (low moisture) ou baixa umidade (low humidity). Uma composição farmacêutica anidrosa pode ser preparada e armazenada, de modo que sua natureza anidrosa seja mantida. Consequentemente, composições anidrosas são embaladas usando materiais conhecidos prevenirem a exposição à água, de modo que elas possam ser incluídas em conjuntos formulatórios adequados. Exemplos de embalagem adequada incluem, porém não estão limitados a, folhas finas de metal hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose única (por exemplo, frasconetes), embalagens de bolhas, embalagens de faixas.

[00357] A invenção também fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção, como um ingrediente ativo, decompor-se-á. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes," incluem, porém não estão limitados a, antioxidantes tal como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.

[00358] De acordo com os anteriores, em um outro aspecto, a invenção se refere a um agente da invenção para uso como um medicamento, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de uma condição neurológica ou vascular condição, doença ou distúrbio, em que a geração ou agregação de beta-amiloide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associado com células de tumor, ou para o tratamento ou prevenção de perda de massa e/ou função de célula β. Em uma modalidade, a invenção se refere a um agente da invenção para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D. Em outra modalidade, a invenção se refere a um agente da invenção para uso no tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer ou dano cognitivo brando. Em outra modalidade, a invenção se refere a um agente da invenção para uso no tratamento ou prevenção de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão, ou complicações diabéticas. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um composto da invenção para uso no tratamento de tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2.

[00359] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um agente da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta-amiloide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associado com células de tumor, ou para o tratamento ou prevenção de perda de massa e/ou função de célula β. Em outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um agente da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D. Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de um agente da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer ou dano cognitivo brando. Em outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão, ou complicações diabéticas. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2.

[00360] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um agente da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta- amiloide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associado com células de tumor, ou para o tratamento ou prevenção de perda de massa e/ou função de célula β. Em outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um agente da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por atividade de BACE-1, BACE- 2 ou catepsina D. Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de um agente da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer ou dano cognitivo brando. Em outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão, ou complicações diabéticas. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2.

[00361] Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta- amiloide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associado com células de tumor, ou para o tratamento ou prevenção de perda de massa e/ou função de célula β, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, prevenção ou Supressão, cujo método compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade eficaz de um agente da invenção. Em uma modalidade, a invenção se refere a um método de modular a atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção. Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para o tratamento ou prevenção de uma doença mediada por atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção, cujo método compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade eficaz de um agente da invenção. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um método para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer ou dano cognitivo brando, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção, cujo método compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade eficaz de um agente da invenção. Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para o tratamento ou prevenção de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão, ou complicações diabéticas, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção, cujo método compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um método para o tratamento ou prevenção de tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção, cujo método compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

[00362] Um agente da invenção pode ser administrado como único ingrediente farmacêutico ativo ou como uma combinação com pelo menos outro ingrediente farmacêutico ativo eficaz, por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta- amiloide desempenha um papel, ou na supressão do processo de metástase associado com células de tumor, ou no tratamento ou prevenção de perda de massa e/ou função de célula β. Tal combinação farmacêutica pode ser na forma de uma forma de dosagem unitária, cuja forma de dosagem unitária compreende uma quantidade predeterminada de cada dos pelo menos dois componentes ativos em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, a combinação farmacêutica pode ser na forma de um pacote compreendendo pelo menos dois componentes ativos separadamente, por exemplo, um pacote ou dispositivo dispensador adaptado para a administração concomitante ou separada dos pelo menos dois componentes ativos, em que estes componentes ativos são separadamente dispostos. Em outro aspecto, a invenção se refere a tais combinações farmacêuticas.

[00363] Em outro aspecto, a invenção, portanto, se refere a uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção e uma segunda substância de fármaco, para administração simultânea ou sequencial.

[00364] Em uma modalidade, a invenção provides a product compreendendo um agente da invenção e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como a doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2.

[00365] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um agente da invenção e outro(s) agente(s) terapêutico(s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.

[00366] Em uma modalidade, a invenção fornece um conjunto compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um agente da invenção. Em uma modalidade, o conjunto compreende meios para separadamente reter as referidas composições, tais como um recipiente, frasco dividido, ou pacote de folha fina de metal dividida. Um exemplo de tal conjunto é um pacote de bolha, como tipicamente usado para o empacotamento de comprimidos, cápsulas e similares. O conjunto da invenção pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas uma da outra. Para auxiliar a aceitação, o conjunto da invenção tipicamente compreende direções para administração.

[00367] Nas terapias de combinação da invenção, o agente da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelo mesmos ou diferentes fabricantes. Além disso, o composto da invenção e o outro terapêutico podem ser trazidos juntos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para médicos (por exemplo, no caso de um conjunto compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) imediatamente antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico. Consequentemente, a invenção fornece um agente da invenção para uso no tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o medicamento é preparado para a administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o medicamento é administrado com um agente da invenção.

[00368] A invenção também fornece um agente da invenção para uso em um método de tratamento de uma doença oucondição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o agente da invenção é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um agente da invenção. A invenção também fornece um agente da invenção para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o agente da invenção é administrado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o outro agente terapêutico é administrado com um agente da invenção.

[00369] A invenção também fornece o uso de um agente da invenção para tratar uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com um agente da invenção.

[00370] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da invenção em combinação com outro agente terapêutico em que o outro agente terapêutico é selecionado de: (a) inibidores de acetilcolinesterase, tais como donepezil (Aricept®), rivastigmina (Exelon®) e galantamina (Razadyne®); (b) antagonistas de glutamato, tal como memantina (Namenda®); (c) medicações antidepressivas para baixo humor e irritabilidade, tais como citalopram (Celexa®), fluoxetina (Prozac®), paroxetina (Paxil®), sertralina (Zoloft®) e trazodona (Desyrel®); (d) ansiolíticos para ansiedade, agitação, comportamento verbalmente perturbador e resistência, tais como lorazepam (Ativan®) e oxazepam (Serax®); (e) medicações antipsicóticas para alucinações, delírios, agressão, agitação, hostilidade e não cooperativismo, tais como aripiprazol (Abilify®), clozapina (Clozaril®), haloperidol (Haldol®), olanzapina (Zyprexa®), quetiapina (Seroquel®), risperidona (Risperdal®) e ziprasidona (Geodon®); (f) estabilizantes de humor, tais como carbamazepina (Tegretol®) e divalproex (Depakote®); (g) agonistas de alfa-7 nicotínicos; (h) antagonistas de mGluR5; (i) agonistas de H3; e (j) vacinas de terapia amiloide.

[00371] Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo: i) um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ii) pelo menos um compound selecionado de: a) inibidores de acetilcolinesterase, b) antagonistas de glutamato, c) medicações antidepressivas, d) ansiolíticos, e) medicações antipsicóticas, f) estabilizantes de humor, g) agonistas alfa-7 nicotínicos, h) antagonistas de mGluR5, i) agonistas de H3, e j) vacinas de terapia amiloide; e 11) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00372] Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com outro agente terapêutico em que o outro agente terapêutico é selecionado de: a) agentes antidiabéticos, tal como insulina, derivados e miméticos de insulina; segretagogos de insulina tais como as sulfonilureias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; ligantes receptores de sulfonilureia insulinotrópica tais como meglitinides, por exemplo, nateglinida e Repaglinida; inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), tal como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cinase-3), tais como SB-517955, SB-4195052, SB- 216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligantes de RXR, tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de cotransportador de glicose sódio-dependente tais como T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A, tal como BAY R3401; biguanidas, tal como metformina; inibidores de alfa-glicosidase, tal como acarbose; GLP-1 (peptídeo semelhante ao glicagon), análogos de GLP-1, tal como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), tal como vildagliptina; b) agentes hipolipidêmicos, tais como inibidores de 3- hidróxi-3-metil-glutarila coenzima A (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidores de esqualeno sintase; ligantes de FXR (receptor X de farnesoide) e LXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; resinas de ligação de ácido biliar de ácido nicotínico, tal como colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e outros agonistas de GPR109; inibidores de absorção de colesterol, tal como ezetimibe; inibidores de CETP (inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol), e aspirina; c) agentes antiobesidade, tais como orlistat, sibutramina e antagonistas de receptor 1 de canabinoide (CB1), por exemplo, rimonabante; e d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça, tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana Na- K-ATPase, tal como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como omapatrilate, sampatrilate e fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tais como candesartana, eprosartana, irbesartana, losartana, telmisartana e valsartana, em particular, valsartana; inibidores de renina, tais como ditequiren, zanquiren, terlaquiren, alisquiren, RO 66-1132 e RO-66-1168; bloqueadores de receptor □-adrenérgico, tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio, tais como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona sintase. e) agonistas de receptores de ativador de proliferador de peroxissoma, tais como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 2004/103995, isto é, compostos de exemplos 1 a 35 ou compostos especificamente listados na reivindicação 21, ou os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 03/043985, isto é, compostos de exemplos 1 a 7 ou compostos especificamente listados na reivindicação 19 e especialmente (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4- ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxílico ou um sal do mesmo.

[00373] Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo; i) um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e ii) pelo menos um composto selecionado de a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidêmicos, c) agentes antiobesidade, d) agentes anti-hipertensivos, e) agonistas de receptors de ativador de proliferador de peroxissoma, e ii) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00374] Outros compostos antidiabéticos específicos são descritos por Patel Mona in Expert Opin Investig fármacos, 2003, 12(4), 623633, nas figuras 1 a 7.

[00375] A Estrutura dos agentes terapêuticos identificados pelos números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirados da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo IMS World Publications).

Exemplos

[00376] Os seguintes exemplos ilustram a invenção, porém não a limita. Abreviações aq. aquoso anhy. anidroso Boc terc-butoxicarbonila Boc2O dicarbonato de di-terc-butila t-Bu terc-butila t-BuOH terc-butanol conc. concentrado (1R)-(-)-10-CSA ácido (1R)-(-)-10-canforsulfônico DCM diclorometano DEA dietilamina DIPEA di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetil amino piridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida eq. equivalente(s) ESI ionização por eletrovaporização ETA etanol/amônia 95/5 aquosa concentrada Et3N trietilamina Et2O dietiléter EtOAc acetato de etila EtOH etanol h hora(s) HOAt 1-hidróxi-7-azabenzotriazol HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LC cromatografia líquida MeOH metanol min minuto(s) MS espectrometria de massa NEt3 trietilamina RMN espectrometria de ressonância magnética nuclear org orgânico Rf fator de retenção ROESY Espectroscopia de Efeito Overhauser de estrutura Giratória Tr tempo de retenção (min) ta temperatura ambiente soln. solução TBDMS butil dimetil silila terciária TBME terc-butil-metil-éter TFAA anidrido de ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina UPLC cromatografia líquida de ultradesempenho Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Metodologia RMN

[00377] Espectros de próton são registrados em um espectrômetro de ultrablindagem Bruker 400 MHz, a menos que de outro modo mencionado. Deslocamentos químicos são registrados em ppm com relação a metanol (δ 3,31), sulfóxido de dimetila (δ 2,50), ou clorofórmio (δ 7,29). Uma pequena quantidade de amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvent deuterado apropriado (0,7 mL). O brilho é automatizado e os espectros obtidos de acordo com procedimento normal. Informação de cromatografia geral Método de HPLC H1 (TrH1): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 μm HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05 Vol.-% de TFA HPLC-gradiente: 30-100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 mL/min Método de HPLC H2 (TrH2): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 μm HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05 Vol.-% de TFA HPLC-gradiente: 0-100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 mL/min Método LCMS H3 (TrH3): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 μm HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA, B) ACN + 0,05 Vol.-% de TFA HPLC-gradiente: 10-100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 mL/min Método UPLCMS H4 (TrH4): HPLC-dimensões de coluna: 2,1 x 50 mm HPLC-tipo de coluna: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 μm HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de ácido fórmico + 3,75 mM acetato de amônio B) ACN + 0,04 Vol.-% de ácido fórmico HPLC-gradiente: 2-98 % de B em 1,4 min, 98% de B 0,75 min, fluxo = 1,2 mL/min HPLC-temperatura da coluna: 50 °C Método UPLCMS H5 (TrH5): HPLC-dimensões de coluna: 2,1 x 50 mm HPLC-tipo de coluna: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 μm HPLC-eluente: A) água + 0,1 Vol.-% de ácido fórmico, B) ACN + 0,1% de ácido fórmico HPLC-gradiente: 10 a 95% de B em 1,5 min, 1,0 min 95% de B, fluxo = 1,2 mL/min HPLC-temperatura da coluna: 50 °C Método LCMS H6 (TrH6): HPLC-dimensões de coluna: 2,1 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Ascentis Express C18, 2,7 μm HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de ácido fórmico + 0,05 acetato de amônio, B) ACN + 0,04 Vol.-% de ácido fórmico HPLC-gradiente: 2-98 % de B em 1,4 min, 0,75 min 98% de B, fluxo = 1,2 mL/min HPLC-temperatura da coluna: 50 °C Método LCMS H7 (TrH7): HPLC-dimensões de coluna: 4,0 x 20 mm HPLC-tipo de coluna: Mercury MS Synergi, 2 μm HPLC-eluente: A) água + 0,1 Vol.-% de ácido fórmico, B) ACN HPLC-gradiente: 0,5 min 30% de B, 30-95% de B em 1 min, 0,9 min 95% de B, fluxo = 2,0 mL/min HPLC-temperatura da coluna: 30 °C Método LCMS H8 (TrH8): HPLC-dimensões de coluna: 4,0 x 20 mm HPLC-tipo de coluna: Mercury MS Synergi, 2 μm HPLC-eluente: A) água + 0,1 Vol.-% de ácido fórmico, B) ACN HPLC-gradiente: 0,5 min 70% de B, 70-100% de B em 1 min, 0,9 min 100% de B, fluxo = 2,0 mL/min HPLC-temperatura da coluna: 30°C Método de HPLC H9 (TrH9): HPLC-dimensões de coluna: 4,6 x 150 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax XDB-C18, 5 μm HPLC-eluente: A) água + 0,01 Vol.-% de TFA; B) ACN/MeOH 1:1 HPLC-gradiente: 1 min 30% de B, 30-100% de B em 5 min, 100-30% de B em 4 min, fluxo = 1,0 mL/min HPLC-temperatura da coluna: 40°C Método de HPLC H10 (TrH10): HPLC-dimensões de coluna: 4,6 x 150 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax XDB-C18, 5 μm HPLC-eluente: A) água + 0,01 Vol.-% de TFA; B) ACN/MeOH 1:1 HPLC-gradiente: 1 min 5% de B, 5-100% de B em 5 min, 100 a 5% de B em 4 min, fluxo = 1,0 mL/min HPLC-temperatura da coluna: 40°C Método LCMS H11 (TrH11): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 μm HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05 Vol.-% de TFA HPLC-gradiente: 70 - 100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 mL/min Método LCMS H12 (TrH12): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 μm HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05 Vol.-% de TFA HPLC-gradiente: 80 - 100% de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 mL/min Método LCMS H13 (TrH13): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 μm HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05 Vol.-% de TFA HPLC-gradiente: 40 - 100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 mL/min Exemplo 1: [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]-oxazin-3- il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico

a) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona

[00378] A uma solução de 1-(6-bromo-piridin-2-il)-etanona (CAS 49669-13-8, 8,75 g, 43,7 mmoles) e cianeto de potássio (4,27 g, 65,6 mmoles) em etanol/água (40,0/26,7 ml) foi adicionado carbonato de amônio (21,02 g, 219,0 mmoles). A mistura de reação foi agitada em uma autoclave a 100°C durante 17 h, em seguida diluída com H2O, solução de NaHCO3 aquosa a 1M e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc, Et2O e DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para deixar o composto título como um sólido branco pálido que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00379] HPLC TrH4= 0,62 min; ESIMS: 270, 272 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,86 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 1,68 (s, 3H). b) di-terc-butil éster de ácido 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metil-2,5- dioxo-imidazolidina-1,3-dicarboxílico

[00380] Uma solução de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil- imidazolidina-2,4-diona (22,8 g, 84,4 mmoles), Boc2O (58,8 ml, 55,3 g, 253,4 mmoles) e DMAP (0,516 g, 4,22 mmoles) em THF (600 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura, em seguida apreendida com EtOAc e filtrada através de sílica. O cartucho de sílica foi lavado com EtOAc e THF, os filtrados combinados foram concentrados para deixar o composto título como um sólido amarelo pálido que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00381] HPLC TrH4= 1,23 min; ESIMS: 470, 472 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,82 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,60 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). c) Ácido 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propiônico

[00382] Uma solução de di-terc-butil éster de ácido 4-(6-bromo- piridin-2-il)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidina-1,3-dicarboxílico (31,53 g, 67,0 mmoles) em solução de NaOH aquosa a 2,5 M (215 ml) foi refluxada durante 40 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100ml) e filtrada. Os filtrados foram separados e a camada orgânica foi lavada com H2O. As camadas aquosas combinadas foram evaporadas até a secura para deixar um sólido que foi suspenso em MeOH (350 ml) e agitado durante 30 min. A suspensão foi filtrada e o precipitado branco foi lavado com MeOH. Os filtrados foram evaporados para deixar um sólido laranja pálido que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

[00383] HPLC TrH4= 0,35-0,37 min; ESIMS: 245, 247 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,60-7,51 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 1,62 (s, 3H). d) 2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-1-ol

[00384] A uma suspensão de ácido 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2- il)-propiônico (25,5 g, 72,8 mmoles) e Boc2O (33,8 ml, 31,8 g, 145,7 mmoles) em acetonitrila (300 ml) e metanol (150 ml) foi adicionado hidróxido de tetrametilamônio (65,1 ml de uma solução aquosa a 25%, 182 mmoles). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 6,5 horas e foi filtrada. Os filtrados foram lavados com MeOH e CH3CN, em seguida evaporados para deixar um sólido laranja que foi triturado com DCM e salmoura. As fases foram separadas e a fase aquosa foi 3x extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas para deixar ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-terc- butoxicarbonilamino-propiônico cru como uma espuma marrom pálida (HPLC TrH4= 0,96-0,97 min, ESIMS: 345, 347 [(M + H)+]).

[00385] A uma suspensão de 2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-terc- butoxicarbonilamino-propiônico ácido (14,1 g, 40,8 mmoles) em THF (150 ml) foi adicionado gota a gota NaBH4 (3,45 g, 90,0 mmoles) a 0°C. Solução de BF3*Et2O (11,39 ml, 12,75 g, 90,0 mmoles) foi adicionado gota a gota durante um período de 15 min e a mistura de reação foi deixada agitar durante 17 h em temperatura ambiente. A fim de reagir o material de partida restante, NaBH4 (1,0 g, 26,43 mmoles), e solução de BF3*Et2O (3,3 ml, 26,43 mmoles) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 23 h. MeOH foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C for 30 min, em seguida resfriada a ta e filtrada. Os filtrados foram evaporados para deixar uma espuma branca que foi apreendida com EtOAc e solução de NaOH aquosa a 1 N. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para deixar [1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1-metil-etil]-carbâmico ácido terc-butil éster em uma mistura com 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)- propan-1-ol. Esta mistura (7,5 g, 9,74 mmoles) foi rebocelada ("rebocylated") usando Boc2O (5,65 ml, 5,31 g, 24,34 mmoles) e hidróxido de tetrametilamônio (65,1 ml de uma solução aquosa a 25%, 182 mmoles) em acetonitrila (100 ml). Após agitar durante 1,5 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi saciada com H2O e diluída com EtOAc. As fases foram separadas e a camada aquosa foi duas vezes re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e o solvente foi removido para deixar um sólido amarelo que foi sem outra purificação debocelada ("debocylated") em uma escala de 8,1 g usando 100 ml HCl aquoso a 4 N. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 h, concentrada e o resíduo foi apreendido com H2O e EtOAc. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O. As fases aquosas combinadas foram basificadas usando solução de NaOH aquosa a 2N e em seguida extraída com EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para deixar 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)- propan-1-ol como um sólido incolor. HPLC RTrH4= 0,35 min; ESIMS: 231, 233 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73-7,63 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 4,72-4,69 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 2,00 (br s, 2H), 1,26 (s, 3H). e) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1-metil-etil]-2-cloro- acetamida

[00386] A uma solução de 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan- 1-ol (4,9 g, 21,2 mmoles) em DCM (50 ml) foi adicionado K2CO3 (5,86 g, 42,4 mmoles). A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e cloreto de 2-cloroacetila (2,55 ml, 3,59 g, 31,8 mmoles) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 5 horas. MeOH (20 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com H2O e DCM, as fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e o solvente foi removido para deixar N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi- 1-metil-etil]-2-cloro-acetamida como um óleo laranja. HPLC TrH4= 0,730,77 min; ESIMS: 307, 309 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,35 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 5,05-5,02 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,68-3,66 (m, 2H), 1,55 (s, 3H). f) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolin-3-ona

[00387] A uma solução de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1- metil-etil]-2-cloro-acetamida em terc-butanol (90 ml) foi adicionado KOtBu e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi saciada com H2O e diluída com EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, e o solvente foi removido para deixar o composto título como um sólido amarelo pálido. HPLC TrH4= 0,73 min; ESIMS: 271, 273 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,72 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 4,10 (d, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 1,42 (s, 3H). g) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolina-3-tiona

[00388] Uma mistura de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolin-3- ona (4,65 g, 17,15 mmoles) e P2S5 (4,57 g, 20,58 mmoles) em piridina (60 ml) foi agitada a 80°C sob N2 durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc e HCl aq. a 0,5 N. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto título foi obtido como um sólido amarelo pálido após cromatografia instantânea sobre sílica-gel (ciclo-hexano/EtOAc 100:0 to 75:25). HPLC TrH4= 0,89 min; ESIMS: 287, 289 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,15 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 4,44-4,34 (d, 2H), 4,13 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 1,52 (s, 3H). h) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3- ilamina

[00389] Uma mistura de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolina-3- tiona (1,4 g, 4,88 mmoles) em 7N de NH3/MeOH (20,89 ml, 146 mmoles) foi agitada a 50°C durante 3 dias em uma autoclave. A mistura de reação foi evaporada até a secura e purificada por FC (gradiente ciclo-hexano: EtOAc 75:25 a 50:50, em seguida +10% de Et3N, finalmente MeOH +10% de Et3N) para obter o composto cru título que foi também purificado por lavagem com DCM. HPLC TrH4= 0,54 min; ESIMS: 270, 272 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,51 (br s, 2H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 1,51 (s, 3H). i) terc-butil éster de ácido [5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-5,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico

[00390] Uma suspensão de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-5,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (1,100 g, 4,07 mmoles), Boc2O (1,229 ml, 1,155 g, 5,29 mmoles) e DIPEA (1,067 ml, 0,789 g, 6,11 mmoles) em DCM (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O e DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes re-extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o composto título como um sólido incolor que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. HPLC TrH4= 0,92 min; ESIMS: 370, 372 [(M + H)+]. j) terc-butil éster de ácido (+)- e (-)-5-(6-amino-piridin-2-il)-5-metil- 5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico

[00391] Uma mistura de terc-butil éster de ácido [5-(6-bromo-piridin- 2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (986 mg, 2,66 mmoles), ciclo-hexanodimetildiamina (0,420 ml, 379 mg, 2,66 mmoles), ascorbato de sódio (211 mg, 1,07 mmol), NaN3 (1385 mg, 21,31 mmoles) e CuI (203 mg, 1,07 mmol) em etanol/água (22,0/8,8 ml) foi desgaseificada com N2 em um banho de EtOH/gelo seco. A mistura de reação foi em seguida agitada a 45°C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e filtrada através de Hyflo, enxaguada com EtOAc e concentrada. A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente de ciclo- hexano/EtOAc 0-3 min 100:0, 3-25 min 60:40, 40-52 min 50:50) produziu o composto título. HPLC TrH4= 0,60, 0,66 min; ESIMS: 305 [(M - H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,77-7,73 (m, 1H), 6,816,76 (m, 2H), 4,71-4,63 (m, 1H), 4,70-4,56 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

[00392] terc-Butil éster de ácido 5-(6-amino-piridin-2-il)-5-metil-5,6- di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico racêmico foi separado nos enantiômeros puros por HPLC quiral preparativa (coluna: Chiralpak AS; solvente: n-heptano/etanol/isopropilamina = 80 : 12 : 8; fluxo: 70 mL/min; detecção a 220 nm). Enantiômero 1: [α]D = -138,5° (c = 1,00, MeOH). Enantiômero 2: [α]D = +141,5° (c = 1,03, MeOH). (-)- Enantiômero 1 foi usado para as etapas seguintes, sua configuração foi designada (R) em analogia às estruturas similares das quais a configuração foi determinada por cristalografia de raio X. k) terc-butil éster de ácido ((R)-5-{6-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)- amino]-piridin-2-il}-5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- carbâmico

[00393] A uma solução de ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (34,5 mg, 0,171 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado 1-cloro-N,N,2- trimetilpropenilamina (0,045 ml, 45,7 mg, 0,342 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida adicionada gota a gota a uma solução seca de terc-butil éster de ácido (-)-5-(6-amino-piridin-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il]-carbâmico (enantiômero 1 de etapa de procedimento j) acima, 47,6 mg, 0,155 mmol) e NEt3 (0,048 ml, 34,6 mg, 0,342 mmol) em DCM (2 ml) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 20 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e saciada com H2O. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e duas vezes purificadas por HPLC (coluna Alltech Grom Saphir65 Si 10 μM 150x30 mm, gradiente 1 n- heptano:EtOAc 0-1,2 min 85:15, 1,2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, gradiente 2 n-heptano:EtOAc:MeOH 0-1,2 min 47:50:3, 1,2-9min 0:60:40, 9-12min 0:60:40, fluxo 50 mL/min, detecção 254 nm]. HPLC TrH4= 1,10 min; ESIMS: 490, 492 [(M + H)+]. l) [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2- il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico

[00394] A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-{6-[(5-bromo- piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-metil-5,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (43 mg, 0,088 mmol) em DCM (270 μl) foi adicionado TFA (270 μl, 400 mg, 3,51 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi saciada com solução de NaHCO3 aquosa a 1M e diluída com DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia instantânea manual (Sílica-gel desativada por NH3, hexano: DCM:MeOH 10:10:1 em seguida DCM:MeOH 10:1, em seguida +0,1% de NH3 e finalmente MeOH +1% de NH3) para produzir o composto título como um sólido incolor. A uma solução da base livre em DCM foi adicionado 1 eq. de HCl a 2N /Et2O e o sal de cloridrato resultante foi coletado. HPLC TrH4= 0,76 min; ESIMS: 390, 392 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,88 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 8,24-7,98 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 1,78 (s, 3H). Exemplo 2: [6-(5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico

[00395] O racemato de Exemplo 1 pode ser preparado por um procedimento análogo àquele usado no exemplo 1 1 completando a síntese usando a mistura racêmica obtida na etapa j) de Exemplo 1 e tem os mesmos dados analíticos. Exemplo 3: Trifluoro acetato de 5-{6-[(5-cloro-piridina-2-carbonil)- amino]-piridin-2-il}-5-fluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il- amônio

a) Dietil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-malônico

[00396] Diisopropilamida de lítio (solução a 2,0 M em heptano/THF/etil benzeno, 581,3 ml) foi apreendido em THF seco (400 mL) e resfriado para -78oC. 2-Bromo-6-metil piridina (50,0 g, 296,64 mmoles) foi adicionado lentamente à solução de LDA na mesma temperatura durante 15 min., deixado agitar constantemente durante 30 min. Etilcloroformiato (94,62 g, 871,94 mmoles) em THF seco (50 ml) foi em seguida adicionado aos conteúdos agitados gota a gota e deixou a massa reacional agitar a -78oC durante 2 h. A mistura de reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e o produto formado foi extraído com acetato de etila por lavagem com água, salmoura e seco sobre Na2SO4 anidroso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto título como um líquido de cor marrom. Produção = 65,0 g (71,4 %). TLC (10% de acetato de etila em hexano) Rf = 0,31; LCMS: TrH8 = 1,866; [M+1] = 315,8 e 317,9; HPLC: TrH9 = 4,636 min (48 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,587 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 4,25-4,09 (m, 4H), 1,24 (t, 6H). b) Ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético

[00397] Dietil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-malônico (64,0 g, 202,4 mmoles) foi adicionado a uma solução de carbonato de potássio (279,8 g, 2024 mmoles) em água (400 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo a 100oC durante 36 h. A mistura de reação foi tratada com solução de cloreto de amônio saturada e o produto formado foi extraído com acetato de etila (3 x 800 ml), lavado com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um sólido marrom pálido. Produção = 34,0 g (77,7%). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,11; LCMS: TrH8 = 0,45; [M+1] = 216,0 e 218,0, c) Etil éster de ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético

[00398] A uma solução de ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético (34,0 g, 158,14 mmoles) em etanol (300 ml) foi adicionado H2SO4 conc. (5,0 ml) e aquecido ao refluxo durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida até a secura. Água foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. Purificação por cromatografia de coluna forneceu o composto título como um líquido marrom. Produção = 31,2 g (82 %). TLC (20 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,51; LCMS: RtH7 = 0,996, [M+1]+ = 244,0 e 246,0; HPLC: RtH9 = 3,87 min (97,2 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,53 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,28 (d, 1H),4,19 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,25 (t, 3H). d) Etil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-hidróxi-2- hidroximetil-propiônico

[00399] À solução de para formaldeído (9,6 g, 319,55 mmoles) e etóxido de sódio (0,87 g, 12,784 mmoles) em THF seco (250 ml) foi adicionado etil éster de ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético (31,2 g, 127,82 mmoles) a 0°C a -10°C e deixou a mistura de reação agitar na mesma temperatura durante 4 horas. Os sólidos formados na mistura de reação foram filtrados e lavados com acetato de etila e o filtrado foi concentrado para obter o produto cru como um líquido marrom. Produção = 30,0 g (cru). TLC (30% de acetato de etila em hexano) Rf = 0,28; LCMS: TrH8 = 0,702, M+1 = 304,0 e 306,0. e) Etil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-metoximetóxi-2- metoximetoximetil-propiônico

[00400] À solução de etil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3- hidróxi-2-hidroximetil-propiônico (30,0 g, 98,638 mmoles) em THF seco (250 ml) foram adicionados brometo de tetrabutil amônio (15,8 g, 49,319 mmoles) e di-isopropil etil amina (127,47 g, 163,0 ml) seguidos por cloreto de metoximetila adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Conteúdos reacionais resultantes foram refluxados a 65oC durante 3 h e resfriados para ta. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto título como um líquido marrom. Produção = 20,4 g (52 %). TLC (30 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,55; LCMS: TrH7 = 1,639, [M+1]+ = 392,0 e 394,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,62-4,47 (m, 4H), 4,24-4,16 (m, 6H), 3,25 (s, 6H), 1,23 (t, 3H). f) Ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-metoximetóxi-2- metoximetoximetil-propiônico

[00401] Hidróxido de lítio (10,69 g, 254,95 mmoles) foi adicionado a uma solução de etil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3- metoximetóxi-2-metoximetoximetil-propiônico (20,0 g, 50,99 mmoles) em etanol (100 ml) e água (100 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A massa reacional foi concentrada sob pressão reduzida e acidificada com HCl diluído e a 0°C. O produto foi extraído com acetato de etila, lavado com quantidade mínima de salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um líquido marrom. Produção = 18,0 g. TLC (50% de acetato de etila em hexano) Rf = 0,05; LCMS: TrH8 = 1,383, [M+1] = 364,0 e 366,0; HPLC: TrH9 = 3,844 min (49 %) e 3,885 min. (22 %). g) 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-metoximetóxi-1-metoximetoximetil- etilamina

[00402] A uma suspensão de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3- metoximetóxi-2-metoximetoximetil-propiônico (18,0 g) em tolueno (150 ml) azida de fosforila de difenila (4,08 g, 148,27 mmoles) e trietilamina (14,97 g [20,6 ml], 148,27 mmoles) foram adicionados em temperatura ambiente e agitados a 100°C durante 15 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (600 ml) e 20% de solução de NaOH foram adicionados em temperatura ambiente e agitados durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto formado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seguida por secagem sobre MgSO4, A porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificação cromatográfica de coluna do produto cru usando 35 % de acetato de etila em hexano forneceu o composto título como um líquido marrom. Produção = 15,0 g (88 % de [2 etapas]). TLC (70 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,51; LCMS: TrH7 = 0,28, [M+1]=335,0 e 337,0, h) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-metoximetóxi-1-metoximetoximetil- etil]-2-cloro-acetamida

[00403] A uma solução de 1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-metoximetóxi-1- metoximetoximetil-etilamina (15,0 g, 44,75 mmoles) em DCM (150 ml) foi adicionada solução de Na2CO3 aquosa (10,91 g, 102,925 mmmoles em água, 30 ml) a 0°C e agitada durante 10 min. Cloroacetilcloreto (5,56 g, 49,225 mmoles) foi adicionado à mistura de reação resultante a 0°C e a agitação continuada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (~1 l), e preparada a mistura de reação por lavagem com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidroso. A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um líquido marrom. Produção = 9,0 g (48 %). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,54; LCMS: TrH7 = 1,341, [M+1]=411,0 e 413,0; HPLC: TrH9 = 4,27 min (50,4 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 4,59-4,52 (m, 4H), 4,23-4,17 (m, 4H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,21 (s, 6H). i) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro- acetamida

[00404] A uma solução de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2- metoximetóxi-1-metoximetoximetil-etil]-2-cloro-acetamida (9,0 g, 21,861 mmoles) em etanotiol (30 ml) BF3,Et2O (9,3 g, 141,93 mmoles) foi adicionado a 0°C e agitado durante 10 min. A agitação foi continuada durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com solução de NaHCO3 saturada e o produto formado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de salmoura, seguida por secagem sobre Na2SO4 anidroso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna usando 2% de metanol em clorofórmio para obter o composto título como um líquido marrom. Produção = 5,5 g (77%). TLC (10% de metanol em clorofórmio) Rf = 0,51; LCMS: TrH8 = 0,916, [M+1] = 322,9 e 324,8; HPLC TrH9 = 5,931 min (89 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,09-4,07 (m, 4H), 3,95 (d, 2H). j) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona

[00405] À solução de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1- hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (5,4 g, 16,69 mmoles) em t-BuOH (80 ml) foi adicionado t-BuOK (2,06 g, 18,38 mmoles) em temperatura ambiente seguido por iodeto de sódio (0,25 g, 1,669 mmol) e deixada a mistura de reação agitar a 90°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi tratado com água. O composto presente no resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 100 ml). A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter composto gomoso. Mais trituração do produto formado com n-pentano (5,0 ml) e dietil éter (5,0 ml) forneceu o composto título como um composto gomoso amarelo pálido. Produção = 3,3 g (68,8 %). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,21; LCMS: TrH8 = 0,155, [M+1] = 286,9 e 288,8; HPLC TrH9 = 3,03 min (69,8%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,40 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,88 (d, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H). k) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona

[00406] A uma solução de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-hidroximetil- morfolin-3-ona (2,8 g, 9,756 mmoles) em THF seco (30 ml), trifluoreto de enxofre de dietilamino (4,72 g, 29,268 mmoles) foi adicionado em temperatura ambiente e agitação continuada durante 4 horas. Na2CO3 foi em seguida adicionado à mistura de reação resultante e agitado durante mais 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto cru como resíduo gomoso. Purificação do produto cru com 45% de acetato de etila em sistema solvente de hexano forneceu o composto título como sólido não totalmente branco. Produção = 1,15 g (40%). TLC (70% de acetato de etila em hexano) Rf = 0,49; LCMS: TrH7 = 0,383, [M+1]+ = 289 e 289; HPLC TrH9 = 3,27min (84 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,09 (br. s, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,32-4,17 (m, 3H), 3,98-3,93 (dd, 1H);19F RMN (376,2 MHz): δ -255,65 (t, 1F). l) [6-(3-Fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico

[00407] Uma mistura de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0,04 g, 0,069 mmol), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (0,032 g, 0,035 mmol) e carbonato de césio (0,678 g, 2,083 mmoles) foi apreendida em 1,4-dioxano e desgaseificada com argônio durante 10 min. 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (0,2 g, 0,694 mmol) seguido por 5-cloropicolinamida (0,119 g, 0,764 mmol) foram adicionados à mistura de reação resultante e desgaseificados com argônio durante mais 5 min. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 80°C durante 16 h e resfriada para ta. Os conteúdos de reação foram tratados com água e o produto foi extraído com acetato de etila, lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4 anidroso. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o líquido que foi triturado com n-pentano para fornecer o composto título como um sólido não totalmente branco. Produção = 0,24 g (cru). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,45; LCMS: TrH8 = 1,215, [M+1] = 365,1 e 366,9; HPLC TrH9 = 4,367 min (53%). m) [6-(3-Fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico

[00408] A uma solução de [6-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico (0,24 g, 0,658 mmol) em THF (10,0 ml), reagente de Lawesson (0,798 g, 1,974 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e aquecido em temperatura de refluxo durante 24 h. A massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi diretamente purificado por cromatografia de coluna usando 23 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto título como sólido não totalmente branco. Produção = 0,19 g (72 % de [2 etapas]). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,71; LCMS: TrH8 = 1,578, [M+1]+ = 381,1 e 382,9. n) Trifluoro acetato de 5-{6-[(5-cloro-piridina-2-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-5-fluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il-amônio

[00409] A uma solução de [6-(3-fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico (0,19 g, 0,499 mmol) em metanol (2,0 ml), 10% de amônia em metanol (8,0 ml) foram adicionados a 0°C em um tubo selado e agitados em temperatura ambiente durante 24 h. A massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diretamente purificada por HPLC preparativa. Condições: coluna: C18-ZORBAX 21,2 x 150 mm; 5 μm. Fase móvel: 0,1% de TFA em água (A)/ACN; fluxo: 20 mL/min. Produção: 86 mg (36 %). M.P: 216-218°C. TLC (20 % de metanol em clorofórmio) Rf = 0,45; LCMS: TrH8 = 0,194 [M+1] = 364,0 e 366,1; HPLC TrH9 = 3,222 min (98,7 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,50-8,79 (m, 2H), 8,31-8,23 (m, 3H), 8,06 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,62 (dd, 2H), 4,254,16 (m, 2H). A formação de produto foi também confirmada por 2D RMN-ROESY. Exemplos 4 a 7: Os compostos listados na tabela 4 foram preparados por um procedimento análogo àqueles usados no exemplo 1 3. Tabela 4

Exemplo 8: [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3- metil-piridina-2-carboxílico

a) terc-Butil éster de ácido 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metil-2-oxo- 2lambda*4*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico

[00410] A uma solução pré-resfriada a 0°C de cloreto de tionila (3,42 ml, 5,57 g, 46,8 mmoles) em piridina (9,46 ml, 9,25 g, 117,0 mmoles) foi adicionada gota a gota uma solução de terc-butil éster de ácido [1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1-metil-etil]-carbâmico (veja Exemplo 1 etapa d), (7,75 g, 23,4 mmoles) em DCM (230 ml). A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 h em temperatura ambiente, em seguida HCl aquoso a 0,5 N e DCM foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes rnovamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para deixar o composto título (mistura de diastereômeros) como um sólido laranja. HPLC TrH4= 1,16, 1,20 min (diastereômeros); ESIMS: 377, 379 [(M + H)+]. b) terc-butil éster de ácido 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metil-2,2- dioxo-2lambda*6*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico

[00411] A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(6-bromo- piridin-2-il)-4-metil-2-oxo-2lambda*4*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (8,83 g, 23,4 mmoles) em acetonitrila (60 ml) e H2O (30,0 ml) foram adicionados hidrato de RuCl3 (0,971 g, 4,68 mmoles) e NaIO4 (10,01 g, 46,8 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 h. H2O e DCM foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado através de sílica-gel, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com TBME (10 ml) e n-hexano (100 ml). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com n-hexano para produzir o composto título como um sólido cristalino incolor. HPLC TrH4= 1,16 min; ESIMS: 393, 395 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,63-7,59 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 4,73 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). c) Etil éster de ácido (R)-2-[(RS)-2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-terc- butoxicarbonilamino-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiônico

[00412] A 0°C, NaH (0,508 g de uma dispersão a 60 % em óleo mineral, 12,69 mmoles) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metil-2,2-dioxo-2lambda*6*- [1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (3,84 g, 9,76 mmoles) e etil éster de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metil-propiônico (2,54 g, 13,67 mmoles) em DMF (10 ml, solução pré-seca sobre peneiras mol. 4Â). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida a 60 °C durante 17 h. A mistura de reação foi saciada com H2O e diluída com EtOAc e HCl aquoso a 1 N. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmouras, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (ciclo-hexano: EtOAc, gradiente 0-5 min 100:0, 5-30 min 90:10, 30-40 min 90:10, 40-50 min 80:20, 50-55 min 80:20) produziu o composto título (mistura de diastereômero) como um óleo claro. HPLC TrH4= 1,39 min; ESIMS: 499, 501 [(M + H)+]. d) terc-Butil éster de ácido [(RS)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-1- carbamoil-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-carbâmico

[00413] Uma solução de etil éster de ácido (R)-2-[(RS)-2-(6-bromo- piridin-2-il)-2-terc-butoxicarbonilamino-propóxi]-3,3,3-tri-fluoro-2-metil- propiônico (3,0 g, 6,01 mmoles) em 7N de NH3/MeOH (6,5 ml) foi agitada em um frasconete de vidro selado a 55°C durante 72 h. A mistura de reação foi concentrada para deixar o composto título como um sólido incolor que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. HPLC TrH4= 1,12, 1,14 min (diastereômeros); ESIMS: 470, 472 [(M + H)+]. e) terc-Butil éster de ácido [(RS)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-1- ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-carbâmico

[00414] A 0°C solução pré-resfriada de terc-butil éster de ácido [(RS)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-1-carbamoil-2,2,2-trifluoro-1-metil- etóxi)-1-metil-etil]-carbâmico (2,18 g, 4,64 mmoles) e NEt3 (1,615 ml, 1,173 g, 11,59 mmoles) em DCM (30 ml) foi adicionado gota a gota TFAA (0,773 ml, 1,168 g, 5,56 mmoles). Após agitar durante 5 min a 0°C, em seguida durante 1 h em temperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com solução de Na2CO3 aquosa saturada e com DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para deixar um óleo amarelo pálido que foi agitado com 7N de NH3/MeOH durante 5 min. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia instantânea (ciclo-hexano: EtOAc 0-3 min 100:0, 3-35 min 65:35) para produzir o composto título como um óleo claro.

[00415] HPLC TrH4= 1,30 min; ESIMS: 452, 454 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,59-7,53 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 5,66 (br s, 1H), 4,41-4,31 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 1,71 (d, 3H), 1,66 (d, 3H), 1,43 (s, 9H). f) (R)-2-[(RS)-2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propóxi]-3,3,3- trifluoro-2-metil-propionitrila

[00416] Uma solução de terc-butil éster de ácido [(RS)-1-(6-bromo- piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]- carbâmico (0,456 g, 1,008 mmol) e TFA (1,554 ml, 2,299 g, 20,17 mmoles) em DCM (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, concentrada e triturada com 7N de NH3/MeOH em temperatura ambiente durante 20 min e novamente concentrada para fornecer o composto título que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. HPLC TrH4= 0,69, 0,73 min (diastereômeros); ESIMS: 352, 354 [(M + H)+]. g) (2R,5RS)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

[00417] Uma suspensão de (R)-2-[(RS)-2-amino-2-(6-bromo-piridin- 2-il)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionitrila (0,688 g, 1,172 mmol), N-acetil-L-cisteína (0,383 g, 2,344 mmoles) e K2CO3 (0,356 g, 2,560 mmoles) em EtOH abs. (4 ml) foi agitada a 80°C durante 18 h. A mistura de reação foi saciada com 10 % de solução de K2CO3 aquosa e 3x extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para deixar o composto título como um sólido incolor. HPLC TrH4= 0,68-0,70 min; ESIMS: 352, 354 [(M + H)+]. h) terc-Butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-bromo-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico e (2R,5S)-diastereômero

[00418] Uma mistura de (R)-5-(6-bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina, Boc2O e DIPEA em DCM (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi saciada com solução de NaHCO3 aquosa saturada e diluída com DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. Purificação por HPLC (coluna Alltech Grom Saphir 65 Si, 10 μm, 250 x 50 mm, gradiente Hept: EtOAc 0-1,6 min 85:15, 1,6-16 min 0:100, 16-21,2 min 0:100, fluxo: 100 mL/min, detecção: 254 nm) produziu o desejado (2R,5R) bem como o indesejado (2R,5S) diastereômero. HPLC TrH4= 1,28 min (2R, 5S), 1,30 min (2R, 5R); ESIMS: 452, 454 [(M + H)+]; 1H RMN (2R, 5R) (400 MHz, CDCl3): δ 10,98 (br s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,55 (s, 12H); 1H RMN (2R, 5S) (400 MHz, CDCl3): δ 11,01 (br s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 19H). i) terc-Butil éster de ácido ((2R,5R)-5-{6-[(5-ciano-3-metil-piridina- 2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico

[00419] Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6- bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (60,00 mg, 0,133 mmol), 5-ciano-3- metilpicolinamida (23,52 mg, 0,146 mmol), Xantphos (6,91 mg, 0,012 mmol) e Cs2CO3 (60,50 mg, 0,186 mmol) em dioxano (0,611 ml) foi desgaseificada com argônio durante 5 min, em seguida Pd2dba3 (3,64 mg, 3,98 μmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 40°C durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com H2O e TBME. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. Purificação por HPLC (coluna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 μM, 150 x 30 mm, gradiente n- heptano:EtOAc 0-1,2 min 75:25, 1,2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, fluxo: 50 mL/min, detecção: 254 nm) produziu o composto título como um sólido incolor. HPLC TrH4= 1,37 min; ESIMS: 533 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,22 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,57 (br s, 12H). j) [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico

[00420] A uma solução de terc-butil éster de ácido ((2R,5R)-5-{6- [(5-ciano-3-metil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (50,0 mg, 0,094 mmol) em DCM (0,3 ml) foi adicionado TFA (0,289 ml, 428,0 mg, 3,760 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado, a solução de NaHCO3 aquosa saturada e TBME foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída duas vezes com TBME. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas e o resíduo foi lavado com MeOH para deixar o composto título como um sólido cristalino incolor. HPLC TrH4= 0,84 min; ESIMS: 433 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,85 (s, 1H), 8,21-8,18 (m, 2H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,46-1,45 (2s, 6H). Exemplos 9 e 10: Os compostos listados na tabela 5 podem ser preparados por um procedimento análogo àquele usado no exemplo 8.

[00421] Os sais de cloridrato foram obtidos de soluções da base livre correspondente por adição de ácido hidroclórico em dioxano ou ácido hidroclórico em dietiléter e evaporação dos solventes. Tabela 5

Exemplo 11: [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5- ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico

a) 2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol

[00422] A uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (25 g, 142 mmoles) em dietiléter (600 ml) foi lentamente adicionado n-butillítio (2,5 M em hexano, 56,8 ml, 142 mmoles) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação amarela resultante foi agitada a -78 °C durante 2 horas e acetona seca (11,47 ml, 156 mmoles) foi adicionado durante 30 minutos. A agitação foi continuada a -78°C durante 1 hora. HCl (2N, 50 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 0°C. O pH da mistura foi ajustado para ~7 com solução de HCl a 2 N. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru (29,36 g) foi cromatografado sobre sílica-gel (ciclo-hexano: acetato de etila 9:1): 22,3 g (67,1 % de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 9:1) Rf=0,33; LCMS TrH5=0,89 min (ES+ 234, 236). 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 7,727,62 (m, 2H), 5,27 (s, 1H, OH), 1,50 (s, 6H, 2xCH3). b) 6-Bromo-3-fluoro-2-isopropenil-piridina

[00423] A uma solução de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2- ol (22,3 g, 95 mmol) e anidrido de ácido metanossulfônico (49,8 g, 286 mmol) em diclorometano foi adicionado gota a gota trietilamina (53,1 ml, 381 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi saciada com solução de carbonato de sódio aquosa e diluída com diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo (volátil). O óleo marrom cru foi cromatografado sobre sílica (ciclo-hexano:acetato de etila 9:1) para fornecer o composto título como um líquido claro. 17,35 g (84% de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 9:1) Rf=0,58; 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7,26-7,15 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 2,12 (s, 3H, CH3). c) 2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propane-1,2-diol

[00424] A uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-isopropenil-piridina (17,35 g, 80 mmoles) em acetona (45 ml) e água (90 ml) foram adicionados hidrato de N-metilmorfolina-N-óxido (11,4 g, 84 mmoles) e tetróxido de ósmio (5,04 ml, 0,402 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 44 horas. Ditionito de sodio (2 g) em água (70 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e foi em seguida filtrada e concentrada em vácuo. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 18,29 g de sólido levemente amarelo (91% de produção). LCMS TrH5=0,64 min (ES+ 250, 252); 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7,46 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 5,09 (s, 1H, OH), 3,96 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 2,45 (amplo, 1H, OH), 1,53 (s, 3H, CH3). d) 2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidróxi-propil éster de ácido metanossulfônico

[00425] A uma solução de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propano- 1,2-diol (18,29 g, 73,1 mmoles) em diclorometano (350 ml) foi adicionado trietilamina (20,39 ml, 146 mmoles). Cloreto de metanossulfonila (6,27 ml, 80 mmoles) foi adicionado gota a gota a 0°C durante 10 minutos. A agitação foi continuada a 0°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 31,46 g (cru, usado sem outra purificação na etapa seguinte). LCMS TrH5= 0,81 min. ( ES+ 328, 330); 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7,52 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 5,13 (s, 1H, OH), 4,61 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,05 (s, 3H, CH3SO2), 1,61 (s, 3H, CH3). e) 1-Azido-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol

[00426] Uma mistura de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidróxi- propil éster de ácido metanossulfônico (5g, 15,24 mmoles), cloreto de amônio (4,08 g, 76 mmoles) e azida de sódio (2,476 g, 38,1 mmoles) em etanol (100 ml) foi agitada a 80°C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 3,1 g (74 % de produção). TLC (ciclo- hexano/acetato de etila 9:1) Rf=0,35; LCMS TrH5= 0,97 min. ( ES+ 275, 277); 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7,51 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 5,18 (s amplo, 1H, OH), 3,68-3,60 (sistema AB, 2H), 1,59 (s, 3H, CH3). f) 6-Bromo-3-fluoro-2-(2-metil-aziridin-2-il)-piridina

[00427] A uma solução de 1-azido-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)- propan-2-ol (11,2 g, 40,7 mmoles) em THF (60 ml) foi adicionado trifenilfosfina (10,68 g, 40,7 mmoles) e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo obtido foi dissolvido em dietiléter e filtrado através de um tampão de algodão para remover óxido de trifenilfosfina. O filtrado foi lavado com ácido cítrico (9,6 g em 20 ml de água) e a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi tornada básica com NaOH a 2 N e extraída com dietiléter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para produzir o composto título com algum TPPO presente: 8,1 g de óleo amarelo (69 % de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 2:1) Rf=0,28; LCMS TrH6= 0,46 ( ES+ 231, 233);

[00428] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,34 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,65 (s, 3H, CH3). g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[2-metil-1-(2-nitro-benzenossulfonil)- aziridin-2-il]-piridina

[00429] A uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-(2-metil-aziridin-2-il)- piridina (8 g, 27,7 mmol) em THF (48 ml) e água (16 ml) foram adicionados N-metilmorfolina (3,5 ml, 27,7 mmoles) e o-nosilcloreto. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. 3 g de Alox neutro foram adicionados e a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi diluído com diclorometano, lavado com solução de hidrogencarbonato de sódio saturada e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 11,2 g do produto cru foram purificados sobre sílica-gel (ciclo-hexano:acetato de etila 60:40) para fornecer o composto título. 8,69 g (75% de produção). LCMS TrH5= 1,09 min. (ES+ 416, 418). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,27 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,20 (s, 1H), 2,10 (s, 3H, CH3). h) Etil éster de ácido (R)-2-[2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2- nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]3,3,3-trifluoro-2-metil- propiônico

[00430] A uma solução de etil éster de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-2-metil-propiônico (715 mg, 3,84 mmoles) em DMF (4 ml) foi adicionado NaH (55 %) (154 mg, 3,84 mmoles) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-[2-metil-1- (2-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (800 mg, 1,922 mmol) em DMF (9 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de gelo/ HCl a 2 N /t-butil-metiléter. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia de sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila) forneceu o composto título como uma mistura de 2 diastereoisômeros. 300 mg (26% de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 2:1) Rf=0,42; LCMS TrH5= 1,25 min (100 %, TIC ES+ 602, 604). i) (R)-2-[2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2-nitro- benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propionamida

[00431] Uma solução de etil éster de ácido (R)-2-[2-(6-bromo-3- fluoro-piridin-2-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]3,3,3- trifluoro-2-metil-propiônico (720 mg, 1,195 mmol) em NH3 a 7 N em metanol (19 ml, 133 mmoles) foi agitada a 50°C durante 2 dias em um frasconete de micro-ondas de 25 ml selado. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo (987 mg) foi cromatografado sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila) fornecendo o composto título como uma mistura de dois diastereoisômeros (500 mg, 73 % de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 1:1) Rf=0,30; LC-MS TrH5=1,05 min (ES+ 573, 575). j) N-[1-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro- 1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-2-nitro-benzenossulfonamida

[00432] A uma solução de (R)-2-[2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2- (2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propionamida (200 mg, 0,349 mmol) e trietilamina (0,121 ml, 0,872 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado TFAA (0,059 ml, 0,419 mmol) a 0-5°C e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Mais adição de TFAA e trietilamina (0,6 e 1,2 equivalentes, respectivamente) levou a reação à conclusão após 24 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução fria de bicarbonato de sódio saturada e o produto foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de HCl a 0,1 N fria, água e solução de bicarbonato de sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo. 190 mg (98 % de produção) de produto cru como uma mistura de 2 diastereoisômeros. TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) Rf=0,24; LCMS TrH5= 1,20 min (ESI+ 555, 557). k) (2R,5S)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina e (2R,5R)-5-(6- Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

[00433] Uma solução de N-[1-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-1- ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-2-nitro- benzenossulfonamida (1000 mg, 1,801 mmol), carbonato de potássio (548 mg, 3,96 mmoles) e N-acetilcisteína (588 mg, 3,6 mmoles) em etanol (17 ml) foi agitada a 80°C durante 3 dias até todo o material de partida ser consumido. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e a espuma amarela novamente dissolvida em acetato de etila e 20% de solução de carbonato de potássio aquosa. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. 660 mg de óleo amarelo. Os 2 diastereoisômeros foram separados por meio de cromatografia preparativa de HPLC de fase normal (ciclo- hexano/acetato de etila/MeOH).

[00434] (2R,5S)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (derivado cis): 76 mg. TLC (tolueno/acetato de etila 8:2 + 5% de ETA) Rf=0,26; LCMS TrH4= 0,73 min (100% de pureza, EI+ 370, 372); 1H-RMN (600 MHz, DMSO-D6): 7,69-7,61 (m, 2H), 6,0 (amplo s, 2H, NH2, amidina), 4,15 (d, 1H, sistema AB), 3,71 (s, 1H, sistema AB), 1,59 (s, 3H, CH3), 1,47 (s, 3H, CH3).

[00435] (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (derivado trans): 89 mg. TLC (tolueno/acetato de etila 8:2 + 5% de ETA) Rf=0,31; LCMS TrH4= 0,73 min (100% de pureza, EI+ 370, 372); 1H-RMN (600 MHz, DMSO-D6): 7,73-7,61 (m, 2H), 6,0 (amplo s, 2H, NH2, amidine), 4,04 (d, 1H, sistema AB), 3,72 (d, 1H, sistema AB), 1,52 (s, 3H, CH3), 1,48 (s, 3H, CH3). l) [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3- metil-piridina-2-carboxílico

[00436] Uma mistura de (2R,5R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)- 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (80 mg, 0,216 mmol), amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico (34,8 mg, 0,216 mmol, veja os Intermediários de Amida 1), Xantphos (11,26 mg, 0,019 mmol) e carbonato de césio (99 mg, 0,303 mmol) em dioxano (2 ml) foi desgaseificada durante 5 minutos com argônio. Pd2(dba)3 (5,94 mg, 6,48 μmol) foi adicionado, o frasconete de micro-ondas foi selado e agitado a 80°C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água e TBME. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 173 mg de sólido laranja. Cromatografia de sílica-gel (aplicada em duas placas de 20 x 20 cm, 1 mm, diclorometano : metanol 9:1, novamente cromatografadas com diclorometano:metanol 95:5 com evolução dupla das placas) forneceu o composto título: 15 mg e 21 mg. Quantidade combinada: 36 mg (37% de produção). TLC (diclorometano/metanol 9:1) Rf=0,53; API ES+ MS 451, LCMS TrH4= 0,87 min. (100 %, ES+ 451), 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 10,80 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,55 (t, 1H), 5,8 - 4,6 (muito amplo , 2H), 4,23 (br s, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,66 (s, 3H). Exemplo 12: [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5- ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico

[00437] [6-((3S,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico pode ser preparado por um procedimento análogo àquele usado no exemplo 11.

[00438] TLC (diclorometano/metanol 9:1) Rf=0,47; API ES+ MS 451, LCMS TrH4= 0,86 min. (100%, ES+ 451); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 10,65 (br s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 6,0 - 5,0 (muito amplo , 2H), 4,38 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). Exemplo 13: Acetato de 5-{2-[(5-cloro-4,6-dideutero-3- trideuterometil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4-il}-5- fluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il-amônio

a) Dietil éster de ácido 2-(2-bromo-piridin-4-il)-malônico

[00439] 2-Bromo-4-metil piridina (70,0 g, 407 mmoles) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada (-78oC) de LDA (2,0 M em tolueno/THF/etil benzeno, 610,4 ml, 1,22 mol) em THF seco (600 ml) durante 30 min. Etilcloroformiato (132,3 g, 1,22 mol) foi adicionado à mistura de reação resultante com funil de adição a -78oC e a agitação continuada durante 90 min. A mistura de reação foi tratada com solução de NH4Cl saturada e preparada com acetato de etila por lavagem com água, salmoura seguidos por secagem sobre Na2SO4, anidroso. Camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna com 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto título como um líquido oleoso de cor marrom. Produção: 115,0 g (89 %). TLC (10% de acetato de etila em hexano) Rf = 0,15; LCMS: TrH8 = 1,475 [M + 1]+ = 315,8 e 317,8; HPLC TrH9 = 7,30 min (86,7 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 1,28 (t, 6H). b) Ácido (2-bromo-piridin-4-il)-acético

[00440] Uma suspensão de dietil éster de ácido 2-(2-bromo-piridin- 4-il)-malônico (115 g, 316 mmol) e K2CO3 (125,23 g, 907,5 mmol) em água (500 ml) foi aquecida a 100oC durante 8 h sob agitação constante. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente. O resíduo sólido foi dissolvido em quantidade mínima de água (25 ml) e lavado com 20% de acetato de etila em hexano para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi separada e resfriada para 0°C seguida por adjustamento de pH ~ 6 a 7 usando HCl a 6 N aquoso. O sólido precipitado foi filtrado usando funil Buchner, lavado com água gelada e seco sob vácuo para fornecer o composto título como um sólido não totalmente branco com pureza suficiente. Produção: 60,0 g (76,3%). TLC (70 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,05;

[00441] LCMS: TrH8 = 0,193; [M + 1]+ = 215,9 e 217,9; HPLC TrH9 = 3,025 min (98 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 12,71 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,71 (s, 3H). c) Etil éster de ácido (2-bromo-piridin-4-il)-acético

[00442] A uma solução de ácido (2-bromo-piridin-4-il)-acético (60,0 g, 277,7 mmoles) em etanol (600 ml), ácido sulfúrico conc. (5,0 ml) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 90oC durante 9 h. Mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente. O resíduo obtido foi resfriado para 0°C e o pH foi ajustado para 8 usando 10% de solução de NaHCO3 aquosa. Os conteúdos resultantes foram preparados com acetato de etila por lavagem com água, salmoura e secos sobre Na2SO4 anidroso. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto cru. Purificação por cromatografia de coluna do composto cru usando 15 % de acetato de etila em hexano como eluente forneceu o composto título como um óleo marrom. Produção: 65,0 g (88,5 %). TLC (30 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,39; LCMS: TrH7 = 0,824 [M + 1]+ = 243,8 e 245,8; HPLC TrH9 = 3,759 min (69 %); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,32 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,21-7,15 (M, 1H), 4,18 (q, 2H), 1,27 (t, 3H). d) Etil éster de ácido 2-(2-bromo-piridin-4-il)-3-hidróxi-2- hidroximetil-propiônico

[00443] A uma mistura agitada resfriada de etil éster de ácido (2- bromo-piridin-4-il)-acético (40,0 g, 163,93 mmoles) e paraformaldeído (9,84 g, 327,8 mmoles) em DCM seco foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,49 g, 1,49 ml, 9,83 mmoles) e agitado durante 2 h. A mistura de reação foi tratada com ácido (1R)-(-)- 10-canfor sulfônico (2,283 g, 9,83 mmoles) a 0°C e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidroso. Concentração de camada orgânica forneceu material oleoso gomoso. O composto cru foi purificado sobre sílica-gel tratada com trietil amina usando 5 a 8% de metanol em DCM como eluente que forneceu o composto título como um líquido marrom. Produção = 20,0 g (40 %). TLC (30% de acetato de etila em hexano) Rf = 0,06; LCMS: TrH7 = 0,191; [M + 1]+ = 303,9 e 305,8; HPLC TrH9 = 6,019 min (43%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,36-8,31 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 6,37- 6,33 (m, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 4,04-3,91 (m, 4H), 1,13 (t, 3H). e) Etil éster de ácido 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil- [1,3]dioxano-5-carboxílico

[00444] Uma mistura de etil éster de ácido 2-(2-bromo-piridin-4-il)-3- hidróxi-2-hidroximetil-propiônico (30,0 g, 98,6 mmol), 2,2-dimetóxi propano (51,11 g, [60,5 ml], 493,1 mmol) e ácido (1R)-(-)-10-canfor sulfônico (5,72 g, 24,65 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 80 oC durante 10 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e preparado por lavagem com água, salmoura, seguido por secagem sobre Na2SO4 anidroso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando 10 % de acetato de etila em hexano para obter o composto título como um sólido amarelo. Produção = 18,15 g (53 %). TLC (30 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,52; LCMS: TrH7 = 1,487; [M + 1]+ = 344,0 e 346,0; HPLC TrH9 = 7,6 min (74 %); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,41-8,34 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,327,28 (m, 1H), 4,51 (dd, 2H), 4,27-4,21 (q, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,23 (t, 3H). f) Etil éster de ácido 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil- [1,3]dioxano-5-carboxílico

[00445] Uma solução de LiOH.H2O (11,1 g, 263,5 mmoles) em água (10 ml) foi adicionada a uma solução de etil éster de ácido 5-(2-bromo- piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-5-carboxílico (18,1 g, 52,7 mmoles) em etanol (60 ml) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente. A massa úmida obtida foi resfriada para 0°C, acidificada com ácido acético glacial (para manter pH ~6) e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para fornecer o sólido marrom que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção = 14,1 g (85 %). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,03; LCMS: TrH8 = 0,343 [M + 1]+ = 316,0, 318,0; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,28-8,21 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 4,21-3,95 (dd, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). g) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilamina

[00446] Azida de fosforila de difenila (14,3 mL, 66,45 mmoles) foi adicionado a uma solução de etil éster de ácido 5-(2-bromo-piridin-4- il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-5-carboxílico (14,0 g, 44,3 mmoles) e trietil amina (17,24 ml, 133,0 mmoles) em tolueno (100 ml) a 0oC. A mistura de reação resultante foi aquecida para 80°C sob agitação constante durante 7 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente. O resíduo obtido após concentração foi dissolvido em THF (100 ml) e resfriado para 0°C. Solução de NaOH aquosa a 2 N foi adicionada gota a gota e agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF e o resíduo obtido foi extraído com etilacetato. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidroso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer material oleoso amarronado que foi solidificado em baixa temperatura (< 10 oC). Produção = 9,5 g (75%). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,15; LCMS: TrH7 = 0,083; [M + 1]+ = 287,0 e 289,0, h) N-[5-(2-Bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il]-2-cloro- acetamida

[00447] A uma solução de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil- [1,3]dioxan-5-ilamina (9,5 g, 33,1 mmoles) em DCM (100 ml) foi adicionado Na2CO3 aq. (8,7 g em 50 ml) a 0°C e a agitação continuada durante 5 min. Cloreto de cloroacetila (2,9 ml, 36,41 mmoles) foi adicionado à mistura de reação resultante gota a gota e agitado durante 30 min a 0°C. A massa de reação foi diluída com DCM (200 ml) e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter sólido marrom. O produto foi diretamente usado na etapa seguinte com outra purificação. Produção = 10,2 g (85 %). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,15; LCMS: TrH8 = 0,55 [M + 1]+ = 363,0 e 364,9. i) N-[1-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-hidróxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro- acetamida

[00448] Uma solução de N-[5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil- [1,3]dioxan-5-il]-2-cloro-acetamida (10,0 g, 27,6 mmol) em DCM (150 ml) foi resfriada para 0oC durante 10 min. e ácido trifluorometil acético (15,0 ml) foi adicionado. A agitação continuada durante 2 h e os conteúdos resultantes foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo formado foi basificado com solução de NH4OH aquosa e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 200 ml) lavando a camada orgânica com salmoura (5,0 ml) e seco sobre Na2SO4 anidroso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um líquido marrom que foi levado para a etapa seguinte sem qualquer purificação. Produção = 8,1 g (91 %). TLC (70% de acetato de etila em hexano) Rf = 0,15; LCMS: TrH8 = 0,12 [M + 1]+ = 322,9 e 324,9; HPLC TrH9 = 5,266 min (61 %), 5,104 (25 %). j) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona

[00449] A uma solução de N-[1-(2-bromo-piridin-4-il)-2-hidróxi-1- hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (8,0 g, 24, 8 mmoles) em t-BuOH (50 ml) foram adicionados t-BuOK (5,5 g, 49,6 mmoles) e NaI (0,375 g, 2,48 mmoles) e aquecidos para 90oC durante 1 hora. A massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluído o resíduo com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de cloreto de amônio, salmoura seguida por secagem sobre Na2SO4 anidroso, O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando 5% de metanol em DCM para obter o composto título como uma goma marrom pálida. Produção = 3,25 g (46 %). TLC (acetato de etila) Rf = 0,17; LCMS: TrH8 = 0,12; [M + 1]+ = 286,7 e 289, k) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona

[00450] A uma suspensão de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-5-hidroximetil- morfolin-3-ona (3,25 g, 11,0 mmoles), Na2CO3 (3,5 g, 13,06 mmoles) em THF seco (15 ml) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossulfur (2,25 ml, 17,0 mmoles) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Na2CO3 sólido (3,5 g) foi novamente adicionado à mistura de reação e agitado durante 4 h em temperatura ambiente. Os sólidos presentes na mistura de reação filtrados através de funil Buchner. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando 5 % de metanol em DCM para obter o composto título como um sólido amarelo pálido. Produção = 2,1 g (66 %). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,17; LCMS: TrH7 = 0,201; [M + 1]+ = 289 e 291; HPLC: TrH9= 5,171 min. (50 %) e 5,063 (21 %). l) [4-(3-Fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico

[00451] Uma solução agitada de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-5- fluorometil-morfolin-3-ona (0,2 g, 0,695 mmol), ácido 5-cloro-4,6- dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico (ácido 2) (0,135 g, 0,763 mmol) e carbonato de césio (0,678 g, 2,085 mmoles) em 1,4- dioxano (5,0 ml) foi desgaseificada com argônio durante 10 min. 4,5- Bis(difenil fosfino)-9,9-dimetil xantenos (0,041 g, 0,035 mmol) foi adicionado à mistura resultante e desgaseificado novamente durante 10 min. Tris(dibenzilideno-acetona) di paládio(0) (0,032 g, 0,07 mmol) foi em seguida adicionado finalmente e desgaseificado com argônio durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 20 h e resfriada para ta. Água foi adicionada à mistura de reação e o produto foi extraído com acetato de etila por lavagem com salmoura seguido por secagem sobre Na2SO4 anidroso. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um sólido pegajoso que foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Produção = 0,14 g (52%). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,45; LCMS: TrH8 = 0,868 [M + 1]+ = 384,0; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 10,7 (s, 1H), 8,51-8,41 (m, H) 7,51-7,46 (d, 1H), 7,34-7,16 (m, 1H), 4,99-4,60 (m, 2H), 4,34-3,79 (m, 4H). m) [4-(3-Fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico

[00452] Reagente de Lawesson (0,46 g, 1,135 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2- il]-amida de ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2- carboxílico [(0,14 g, 0,378 mmol) em THF (4,0 ml) e aquecido ao refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru como um sólido pegajoso que foi purificado por cromatografia de coluna usando 25 % de acetato de etila em hexano como eluente para obter o composto título como um sólido pegajoso. Produção = 0,095 g (65%). TLC (30 % de acetato de etila em hexano) Rf = 0,61; LCMS: TrH8 = 1,489 [M + 1]+ = 399,8, n) Acetato de 5-{2-[(5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil- piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4-il}-5-fluorometil-5,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il-amônio

[00453] Uma solução de [4-(3-fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil- piridina-2-carboxílico (0,095 g, 0,238 mmol) em 10% de amônia metanólica (5,0 ml) foi agitada em um tubo selado durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter semissólido. O produto foi purificado por método de HPLC preparativa para obter o composto título como um semissólido. Condições para HPLC preparativa: Coluna: Agilent Zorbax XDB C18, Fase móvel: A: 10 mm; acetato de amônio; B: ACN, 60 ml; Fluxo: 20 mL/min.; Gradiente: 0-30, 2-40, 10-80, Produção = 28 mg (31%). LCMS: TrH7 = 0,191 [M + 1]+ = 383,1; HPLC: TrH9 3,208 min (97%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 8,35 (dd, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,15 (br. s, 1H), 4,51-4,28 (m, 2H), 4,07-3,94 (m, 3H), ), 3,69 (d, 2H), 1,89 (s, 3H); 19F RMN (376,1): δ -218,9, Exemplos 14 e 15: Os compostos listados na tabela 6 foram preparados por um procedimento análogo àqueles usados no exemplo 13. Tabela 6

Exemplo 16: [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5- ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico

a) 2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol

[00454] A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-piridina (CAS 4140458-4, 25,0 g, 139 mmoles) em THF (300 ml) foi adicionado gota a gota LDA (100 ml de uma solução a 2 M em THF/heptano/etilbenzeno, 200 mmoles) a -78°C sob uma atmosfera de N2. A agitação foi continuada durante 1 h a -78°C, em seguida acetona (20,44 ml, 16,17 g, 278 mmoles) foi adicionado gota a gota e a agitação foi continuada a -78°C durante mais 1 hora. A mistura de reação foi saciada com solução de NH4Cl a 1 M aquosa e diluída com EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas. A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente ciclo-hexano:EtOAc 100:0 a 90:10) seguida por cristalização de pentano produziu o composto título como um sólido incolor. HPLC TrH4= 0,81 min; ESIMS: 234, 236 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,90 (t, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). b) 2-Bromo-5-fluoro-4-isopropenil-piridina

[00455] A uma solução de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2- ol (24,7 g, 106 mmoles) e anidrido metanossulfônico (55,1 g, 317 mmoles) em DCM (250 ml) foi adicionado trietilamina (58,8 ml, 42,7 g, 422 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Mais 1 eq. (18 g) de anidrido metanossulfônico e 1,2 eq. (17 ml) de trietilamina foram adicionados e a mistura de reação foi agitada mais 20 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com solução de Na2CO3 aquosa a 1 M e diluída com DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (hexano:EtOAc 8:1) produziu o composto título como um líquido incolor claro. HPLC TrH4= 1,12 min; ESIMS: 216, 218 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,48-5,44 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). c) 2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propano-1,2-diol

[00456] A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-isopropenil-piridina (17,1 g, 79 mmoles) em acetona (50 mL) e H2O (100 mL) foram adicionados óxido de N-metilmorfolina (10,51 g, 87 mmoles) e OsO4 (4,97 mL, 4,02 g, 0,396 mmol). A mistura bifásica foi agitada em temperatura ambiente durante 17 h. A mistura de reação foi saciada com hidrossulfito de sódio (1,516 g, 8,71 mmoles) em H2O (50 ml) e agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a almofada de celita foi lavada três vezes com acetona. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi apreendido com EtOAc e solução de NaOH aquosa a 1 N. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o composto título como um sólido roxo claro. HPLC TrH4= 0,60 min; ESIMS: 250, 252 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,89 (t, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,53-3,45 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). d) 2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-hidróxi-propil éster de ácido metanossulfônico

[00457] A uma suspensão de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)- propano-1,2-diol (17,45 g, 69,8 mmoles) e trietilamina (19,45 ml, 14,12 g, 140 mmoles) em DCM (350 ml) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (5,71 ml, 8,39 g, 73,3 mmoles) durante um período de 10 min. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida saciada com solução de NaHCO3 aquosa a 1 M. As fases foram separadas, a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente heptano: EtOAc 0-5 min 88:12, 5-37,5 min 24:76) produziu o composto título como um óleo claro. HPLC TrH4= 0,76 min; ESIMS: 328, 330 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 4,58-4,47 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,00 (s, 1H), 1,64 (s, 3H). e) 1-Azido-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol

[00458] A uma solução de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-hidróxi- propil éster de ácido metanossulfônico (10,36 g, 31,6 mmoles) em etanol (160 ml) foram adicionados NaN3 (5,13 g, 79,0 mmoles) e NH4Cl (8,44 g, 158,0 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O e TBME e as fases foram separadas. A fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. HPLC TrH4= 0,89 min; ESIMS: 275, 277 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 1,61 (s, 3H). f) Etil éster de ácido 2-azido-1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-1- metil- metanossulfônico

[00459] A 0°C, cloreto de metanossulfonila (2,04 ml, 3,00 g, 26,20 mmoles) foi gota a gota adicionado a uma solução de 1-azido-2-(2- bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol (6,00 g, 21,81 mmoles) e NEt3 (3,65 ml, 2,65 g, 26,2 mmoles) em DCM (200 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h, em seguida durante mais 1 h a 0°C a ta. A mistura de reação foi saciada com solução de NaHCO3 aquosa a 1 M e diluída com DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. Purificação por HPLC (coluna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 μM, 250 x 50 mm, gradiente n-heptano:EtOAc 0-1,6 min 85:15, 1,6-16 min 0:100, 16-21,2 min 0:100, fluxo 100 mL/min, detecção 254 nm) produziu o composto título bem como recuperou o material de partida que pode ser reagido novamente de acordo com o procedimento acima. HPLC TrH4= 0,96 min; ESIMS: 353, 355 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,28 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). g) 2-Bromo-5-fluoro-4-[2-metil-1-(2-nitro-benzenossulfonil)- aziridin-2-il]-piridina

[00460] Uma mistura de etil éster de ácido 2-azido-1-(2-bromo-5- fluoro-piridin-4-il)-1-metil- metanossulfônico (2,1 g, 6,09 mmoles) e PPh3 (1,597 g, 6,09 mmoles) em THF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi evaporada até a secura, o resíduo foi apreendido com TBME e 10 % de solução de ácido cítrico aquosa. A fase aquosa foi novamente extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O. As fases aquosas combinadas foram basificadas usando solução de NaOH aquosa a 2 N e três vezes extraídas com TBME. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metil-aziridin-2-il)- piridina em uma mistura com Ph3PO que foi usada para a etapa seguinte sem outra purificação, HPLC TrH4= 0,96 min; ESIMS: 231, 233 [(M + H)+].

[00461] A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metil-aziridin-2-il)- piridina cru (3,17 g como uma mistura a 45% com Ph3PO, 6,17 mmoles) e cloreto de 2-nitrobenzeno-1-sulfonila (1,368 g, 6,17 mmoles) em THF (23,15 mL) e H2O (7,72 mL) foi adicionado N- metilmorfolina e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Alox neutro (2-3 espátulas) foi adicionado e a mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com DCM e os filtrados foram diluídos com DCM e solução de NaHCO3 aquosa a 1 M. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (heptano:EtOAc 4:1 a 3:1) seguida por recristalização de EtOAc/hexano produziu o composto título como um sólido incolor. HPLC TrH4= 1,11 min; ESIMS: 416, 418 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,31-8,30 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,86-7,77 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,09 (s, 3H). h) Etil éster de ácido (R)-2-[(RS)-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2- (2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propiônico

[00462] A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-[2-metil-1-(2-nitro- benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (795 mg, 1,91 mmol) e etil éster de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metil-propiônico (498 mg, 2,67 mmoles) em DMF (8 ml, solução pré-seca sobre peneiras mol.) foi adicionado NaH (99 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 2,48 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi saciada com HCl a 1 N aquoso e diluída com H2O e TBME. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (heptano:EtOAc 1:1) produziu o composto título (mistura de diastereômero) como um sólido incolor. HPLC TrH4= 1,26 min; ESIMS: 602, 604 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (m, 1H), 7,957,93 (m, 1H), 7,79-7,61 (m, 4H), 6,94 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 2H), 3,943,81 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,61 (m, 3H), 1,40-1,34 (m, 3H). i) (R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro- benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propionamida

[00463] Uma solução de etil éster de ácido (R)-2-[(RS)-2-(2-bromo- 5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3- trifluoro-2-metil-propiônico (920 mg, 1,527 mmol) em NH3 a 7N /MeOH (11 ml) foi agitada em um frasconete de vidro selado a 55°C durante 44 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura para deixar um sólido amarelo que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação (mistura de diastereômero). TrH4= 1,03 min; ESIMS: 573, 575 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,80-7,63 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 1,84 (2s, 3H), 1,69 (2s, 3H). j) N-[(RS)-1-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2- trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-2-nitro-benzenossulfonamida

[00464] A uma solução seca de (R)-2-[(RS)-2-(2-bromo-5-fluoro- piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonil-amino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2- metil-propionamida (860 mg, 1,35 mmol) em DCM (9 ml) foi adicionado em temperatura ambiente NEt3 (0,470 ml, 342 mg, 3,38 mmoles). A 0°C, anidrido trifluoroacético (0,229 ml, 340 mg, 1,62 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com solução de Na2CO3 aquosa a 1 M e DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o composto título cru como um sólido laranja que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (mistura de diastereômero). TrH4= 1,19 min; ESIMS: 555, 557 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,01-7,93 (m, 2H), 7,79-7,63 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 2H), 1,85-1,84 (2d, 3H), 1,78-1,76 (2d, 3H). k) (2R,5R)- e (2R,5S)-5-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2,5-dimetil-2- trifluoro-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

[00465] Uma mistura de N-[1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-((R)-1- ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-2-nitro- benzenossulfonamida (585 mg, 1,053 mmol), N-acetilcisteína (344 mg, 2,107 mmoles) e K2CO3 (291 mg, 2,107 mmoles) em EtOH (7 ml) foi agitada a 85°C durante 68 h sob N2, A mistura de reação foi concentrada para 1/3 de seu volume e diluída com solução de K2CO3 aquosa a 10% fria e TBME. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa a 1 M e salmoura, foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC (coluna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 μM, 150 x 30 mm, gradiente n-heptano:EtOAc:MeOH 0-1,2 min 68:30:2, 1,2-9 min 0:80:20, 9-12 min 0:65:35, fluxo: 50 mL/min, detecção: 254 nm) separou o (2R,5R)- do (2R,5S)-diastereômero do composto título. TrH4= 0,70 min; ESIMS: 370, 372 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (2R,5R)- diastereômero δ 8,39 (br s, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,28 (br s, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H);

[00466] (2R,5S)-diastereômero δ 8,37 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,34 (br s, 2H), 3,91 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). l) [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3- metil-piridina-2-carboxílico

[00467] Uma mistura de amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico (43,5 mg, 0,270 mmol), (2R,5R)-5-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4- il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]-oxazin-3-ilamina (100,0 mg, 0,270 mmol), Xantphos (14,1 mg, 0,024 mmol) e Cs2CO3 (123,0 mg, 0,378 mmol) em dioxano (2,5 ml) foi desgaseificada com argônio durante 5 min, em seguida Pd2(dba)3 (7,42 mg, 8,11 μmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com H2O e TBME. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. HPLC preparativa (coluna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 μM, 150 x 30 mm, gradiente n-heptano:EtOAc:MeOH 0-1,2 min 68:30:2, 1,2-9 min 0:80:20, 9 -12 min 0:65:35, fluxo: 50 mL/min, detecção: 254 nm) produziu o composto origem como um sólido incolor. TrH4= 0,83 min; ESIMS: 451 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,80 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 6,24 (br s, 2H), 3,97 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).

[00468] O composto na Tabela 7 pode ser preparado por um procedimento análogo àquele usado no exemplo 16. Tabela 7

Exemplo 18: cloridrato de [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-6-cloro-piridin-3-il]-amida de ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico

a) 5-Bromo-2-cloro-3-nitrometil-piridina

[00469] A uma solução de 5-bromo-3-bromometil-2-cloro-piridina (4,10 g, 14,37 mmoles) em TBME (50,3 ml) em um frasco envolvido em folha fina de estanho foi adicionado nitrito de prata (2,65 g, 17,24 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h. O sólido foi filtrado, enxaguado com TBME e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano/EtOAc 3:2) para fornecer o composto título como óleo marrom pálido.

[00470] HPLC: TrH4= 0,91 min; ESIMS [M-H]- = 248,9, 251,0; 1H- RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,71 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 5,92 (s, 2H). b) 2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3-diol

[00471] A uma solução de 5-bromo-2-cloro-3-nitrometil-piridina (286 mg, 1,14 mmol) em dioxano (2,3 ml) foram adicionados formaldeído aquoso a 35% (215 mg, 2,50 mmoles), trietilamina (0,079 ml, 0,57 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, à mistura foi adicionada uma mistura de NaCl aquoso saturado e HCl a 12 N (0,05 ml, 0,6 mmol). Em seguida a mistura foi extraída com TBME, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo- hexano a ciclo-hexano/EtOAc 1:1) para fornecer o composto título como sólido incolor. M.p. 162-163°C. HPLC: TrH4= 0,69 min; ESIMS [M+H]+ = 311,0, 313,0; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,64 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 5,60 (t, 2H), 4,34 (dd, 2H), 4,19 (dd, 2H). c) 2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3-diol

[00472] A uma suspensão de pó de zinco (2,03 g, 31 mmoles) em ácido acético (8,6 ml) foi adicionada gota a gota em 1 h uma solução de 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3-diol (1,61 g, 5,17 mmoles) em ácido acético (17,3 ml) e DMF (5,2 ml), ao mesmo tempo que mantendo a temperatura entre 30 e 40°C (gelando), a mistura de reação foi agitada a 40°C durante 1,5 h. A mistura foi filtrada, o resíduo enxaguado com metanol e a 0°C o filtrado vertido em uma mistura de 1:1 de EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. O pH foi ajustado para 12 por adição de NaOH a 1 N, as camadas separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas para fornecer o composto título como sólido amarelo.

[00473] HPLC: TrH5= 0,22 min; ESIMS [M+H]+ = 281,0, 283,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,43 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 4,80 (t, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,67 (dd, 2H), 2,18 (br. s, 2H). d) N-[1-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-hidróxi-1-hidroximetil-etil]- 2-cloro-acetamida

[00474] A uma suspensão de 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2- nitropropano-1,3-diol (904 mg, 3,21 mmoles) em DCM (64 ml) foi adicionado piridina (2,6 ml, 32,1 mmoles), após resfriamento para -30 °C uma solução de cloro-acetilcloreto (1,022 ml, 12,84 mmoles) em DCM (32 ml) foi adicionada em 10 min., a mistura de reação foi agitada a -30 °C durante 1,5 h. A -30°C, HCl a 1 M e DCM foram adicionados, as camadas foram separadas, a fase aquosa extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas lavadas com NaHCO3 aquoso meio saturado e NaCl aquoso meio saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O produto per-acetilado obtido foi dissolvido em metanol (19,3 ml) e pó de K2CO3 (222 mg, 1,6 mmol) adicionado, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Após adição de HCl a 1 M e TBME, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com TBME, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano/EtOAc 1:0 a ciclo-hexano/EtOAc 0:1) para fornecer o composto título como sólido incolor.

[00475] HPLC: TrH5= 0,51 min; ESIMS [M+H]+ = 356,9, 358,9; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,44 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 5,08 (t, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,00 - 3,95 (m, 2H), 3,94 - 3,89 (m, 2H). e) 5-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona

[00476] A uma suspensão de N-[1-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2- hidróxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (622 mg, 1,74 mmol) em terc.-butanol (10,2 ml) foi adicionado a 0°C terc-butóxido de potássio (292 mg, 2,61 mmoles), a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada e o terc- butanol evaporado, a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas para fornecer o composto título como espuma bege.

[00477] HPLC: TrH4= 0,58 min; ESIMS [M+H]+ = 320,9, 322,9; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,56 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 5,44 (t, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,86 (d, 1H). f) 5-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona

[00478] A uma suspensão de 5-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5- hidroximetil-morfolin-3-ona (547 mg, 1,70 mmol) em THF (13,6 ml) foi adicionada a 0°C em 5 min uma solução de DAST (1,01 ml, 7,65 mmoles) em THF (7,2 ml), a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi resfriada para 0°C, Na2CO3 aquoso meio saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano/EtOAc 1:4) para fornecer o composto título como sólido incolor.

[00479] HPLC: TrH5= 0,66 min; ESIMS [M-H]- = 320,8, 322,8; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 5,01 - 4,93 (m, 1H), 4,92 - 4,85 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (d, 1H). g) 5-[5-(Benzidrilideno-amino)-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil- morfolin-3-ona

[00480] A uma solução de 5-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5- fluorometil-morfolin-3-ona (199 mg, 0,615 mmol), benzofenona imina (86 mg, 0,473) e Cs2CO3 (620 mg, 1,89 mmol) em tolueno (4,6 ml) e dioxano (4,6 ml) foram adicionados Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) e Xantphos (41 mg, 0,071 mmol) e a mistura foi purgada com nitrogênio, a mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante 4 horas. Após resfriamento para 0°C, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano/EtOAc 1:4) para fornecer o composto título como espuma amarelada.

[00481] HPLC: TrH5= 1,11 min; ESIMS [M+H]+ = 424,1; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,71 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,36 (d, 4H), 7,16 (d, 2H), 4,87 - 4,70 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,80 (d, 1H). h) 5-(5-Amino-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolina-3-tiona

[00482] A uma solução de 5-[5-(benzidrilideno-amino)-2-cloro- piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (206 mg, 0,467 mmol) em THF (2,4 ml) foi adicionado reagente de Lawessons (189 mg, 0,467 mmol), a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o produto cru dissolvido em THF (12 ml), HCl a 2 M (6,3 ml) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 17 h. Após resfriamento para 0°C, K2CO3 a 2 M aquoso foi adicionado e a mistura básica foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano/EtOAc 1:0 a ciclo- hexano/EtOAc 0:1) para fornecer o composto título como espuma bege.

[00483] HPLC: TrH5= 0,59 min; ESIMS [M+H]+ = 276,0; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 10,99 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,99 (dd, 1H), 4,82 (dd, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 3H), 3,96 (d, 1H). i) [6-Cloro-5-(3-fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico

[00484] Uma solução de 5-(5-amino-2-cloro-piridin-3-il)-5- fluorometil-morfolina-3-tiona (33 mg, 0,12 mmol), ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico (36 mg, 0,18 mmol) e HOAt (29 mg, 0,215 mmol) em DMF (0,4 ml) foi resfriada para 0°C e DIPEA (0,042 ml, 0,24 mmol) e EDC (34 mg, 0,18 mmol) foram adicionados, a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 10 min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A 0°C, KHCO3 a 1 M aquoso foi adicionado e a mistura extraída com tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi apreendido em DCM/MeOH 65/35 do qual o produto começou a cristalizar. Filtração, enxaguagem do material cristalizado com DCM e secagem fornecem o composto título como cristais amarelos.

[00485] TLC (ciclo-hexano/EtOAc 1:1) Rf = 0,45; HPLC: TrH5= 1,08 min; ESIMS [M+H]+= 458,9, 461,0, j) Cloridrato de [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-6-cloro-piridin-3-il]-amida de ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico

[00486] A uma suspensão de [6-cloro-5-(3-fluorometil-5-tióxo- morfolin-3-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (26 mg, 0,057 mmol) em NH3 a 7 M em MeOH (0,23 ml) foram adicionados a -20°C, terc.-butilhidroperóxido (0,055 ml, 0,566 mmol) e NH3 a 25% aquoso (0,15 ml, 0,99 mmol), a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 80 min, NH3 a 7 M em MeOH (0,69 ml) foi adicionado e a agitação continuada durante 20 horas. A 0°C, Na2S2O3 aquoso meio saturado foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa DCM/MeOH 9:1 para produzir o composto desejado como espuma incolor. O produto foi dissolvido em DCM/MeOH, 5 equivalentes de HCl a 5 M em Et2O foram adicionados e os solventes evaporados para fornecer o composto título como sólido bege.

[00487] TLC (DCM/MeOH 9:1) Rf = 0,22; HPLC: TrH5= 0,71 min; ESIMS [M+H]+ = 442,0, 443,9; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 11,12 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 6,02 (br. s, 2H), 4,80 - 4,66 (m, 2H), 4,13 - 3,93 (m, 4H). Exemplo 19: [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 3-amino-5- ciano-piridina-2-carboxílico

a) (2R,5R)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6- di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

[00488] A uma suspensão de (2R,5R)-5-(6-bromo-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (6,0 g, 17,04 mmoles, Exemplo 8 etapa h), Cu2O (0,122 g, 0,852 mmol), K2CO3 (0,471 g, 3,41 mmoles) e N,N'-dimetiletilenodiamina (0,15 g, 1,704 mmol) suspensa em etileno glicol (34 ml) foram adicionados 53 ml de NH3 aquoso (25% peso). O frasco foi selado e uma suspensão foi agitada a 60°C durante 20 horas. Uma solução verde foi obtida. Foi ocasionalmente necessário agitar o frasco para ter certeza de que todas as partes insolúveis entraram em solução. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e evaporadas para fornecer 5,11 g de uma resina verde, que foi purificada por cromatografia sobre sílica-gel (DCM/1 a 4% (EtOH 25% NH3 aq 9:1)) para fornecer 2,77 g do composto título como uma espuma incolor.

[00489] HPLC: trH2 = 2,480 min; ESIMS: 289 [(M+H)+]; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 7,31 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,89 (br s, 2H), 5,77 (br s, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). b) terc-Butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico

[00490] Uma solução de (2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil- 2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (2,77 g, 9,61 mmoles), Boc2O (2,31 g, 10,57 mmoles) e DIPEA (2,2 ml, 12,5 mmoles) em DCM (28 ml) e THF (2 ml) foi agitada durante 3 dias. A mistura foi evaporada e purificada por cromatografia sobre sílica-gel (hexanos/10 a 20 % de EtOAc) para fornecer 3,34 g do composto título como um sólido incolor. HPLC: TrH3 = 3,048 min; ESIMS: 389 [(M+H)+]; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 10,88 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,01 (br s, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). c) terc-Butil éster de ácido ((2R,5R)-5-{6-[(3-amino-5-ciano- piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil- 5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico

[00491] Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6- amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (80 mg, 0,206 mmol), ácido 3-amino-5- ciano-piridina-2-carboxílico (40,3 mg, 0,247 mmol, ácido 4, HOAt (50,5 mg, 0,371 mmol) em DMF (1 ml) e EDC.HCl (59,2 mg, 0,309 mmol) foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aq. e salmoura, e seca com MgSO4.H2O. O composto título foi obtido após cromatografia sobre sílica-gel (tolueno/1-3% de EtOAc) para fornecer 71 mg do composto título como um sólido amarelo pálido levemente contaminado com algum material de partida. HPLC: TrH1 = 3,608 min; ESIMS: 534 [(M+H)+]; 1H-RMN (600 MHz, CDCl3): 10,92 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,33 (br, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,60 (s, 9H), 1,59 (s, 3H). d) [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 3-amino-5-ciano- piridina-2-carboxílico

[00492] A uma solução de terc-butil éster de ácido ((2R,5R)-5-{6- [(3-amino-5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (71 mg, 0,133 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (1 ml). Após agitar durante 1,5 h, a mistura foi vertida em Na2CO3 aquoso a 10 % e extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com K2CO3, filtradas e evaporadas. O composto título (46 mg) foi obtido após cromatografia sobre sílica-gel (hexanos/15-25 % de (EtOAc/EtOH 9:1)) como um sólido amarelo. HPLC: TrH3 = 3,027 min; ESIMS: 434 [(M+H)+]; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 10,23 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, amplo, 3H), 6,12 - 6,00, (s, amplo, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). Exemplos 20 a 23: Os compostos listados na tabela 8 podem ser preparados por um procedimento análogo àquele usado no exemplo 19.

[00493] Sais de cloridrato foram obtidos de soluções da base livre correspondente por adição de ácido hidroclórico em dioxano ou ácido hidroclórico em dietiléter e evaporação dos solventes. Tabela 8

Exemplo 24: [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3- cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico

a) (2R, 5R)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il amina e (2R,5S)-5-(6- Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il amina

[00494] Uma autoclave de vidro/aço inoxidável foi purgada com nitrogênio e em seguida uma mistura de (2R,5S)-5-(6-bromo-3-fluoro- piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3- ilamina e (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (13,3 g, 35,9 mmoles, aproximadamente 1:3 de mistura, Exemplo 11 (etapa k) ou veja procedimento alternativo abaixo), Cu2O (1,271 g, 8,88 mmoles) e amônia (150 ml, 25%, aq., 1078 mmoles, 30 equivalentes) em etileno glicol (215 ml) foi adicionada. A autoclave foi fechada e uma suspensão aquecida até 60°C e a solução foi agitada durante cerca de 48 horas (pressão máxima (90 kPa), temperatura interna 58-60°C). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru verde escuro (13,64 g, contendo algum etileno glicol, produção quantitativa) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00495] LCMS: TrH4 = 0,62 min (23%, ES+ 307) e TrH4 = 0,65 min (74%, ES+ 307) b) terc-Butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2- il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]- carbâmico e terc-butil éster de ácido [(2R,5S)-5-(6-amino-3-fluoro- piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il]-carbâmico

[00496] Uma solução de (2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)- 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il amina e (2R, 5S)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il amina (10,99 g, 35,9 mmoles, aproximadamente mistura de 3:1), Boc2O (7,05 g, 32,3 mmoles) e base de Hunig (7,52 ml, 43,1 mmoles) em diclorometano (120 ml) foi agitada a 0°C durante 4 horas e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. Gelo esmagado foi adicionado e a mistura foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru (14,23 g) foi triturado com tolueno/ciclo- hexano /acetato de etila 4:4:2, resfriado e filtrado. 5,14 g de sólido incolor. O filtrado foi evaporado e a mistura resultante foi filtrada sobre sílica (TBME) para fornecer os 2 isômeros como uma mistura de 8:2 (6,31 g). O sólido incolor (5,14 g) foi dissolvido em diclorometano e cromatografado sobre sílica-gel (tolueno/ciclo-hexano/acetato de etila 4:4:2) para fornecer os dois isômeros.

[00497] terc-Butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro- piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]- carbâmico: 1,38 g, TLC Rf=0,16 (tolueno:ciclo-hexano :acetato de etila 4:4:2), [α] -86,4°, c = 0,975 (19,5 mg em 2 ml de CHCl3), LC/MS TrH4=1,17 min (100 %, ES+ 407/408), HPLC quiral (CHIRACEL oj-h, heptano/etanol/metanol 80:10:10 + 0,1 % de dea) Tr = 3,937 min (99,16 %),% de ee 98,3 %. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 11,50 (s, 1H, NH), 7,24 (t, 1H), 6,47 (br. d, 1H), 4,55 - 4,40 (br. s, 2H, NH2), 4,35 (d, 1H, AB), 4,10 (d, 1H, sistema AB), 1,71 (s, 3H, CH3), 1,69 (s, 3H, CH3), 1,55 (s, 9H).

[00498] terc-Butil éster de ácido [(2R,5S)-5-(6-amino-3-fluoro- piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]- carbâmico: 1,12 g, TLC Rf=0,19 (tolueno:ciclo-hexano :acetato de etila 4:4:2), [α] +72,9°, c = 1,01 (20,2 mg em 2 ml CHCl3), LC/MS TrH4=1,16 min (100 %, ES+ 407/408), HPLC quiral (CHIRACEL oj-h, heptano/etanol/metanol 80:10:10 + 0,1 % de dea) Tr = 5,36 min (99,44%),% de ee 98,9%. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 11,65 (s, 1H, NH), 7,23 (t, 1H), 6,47 (br. d, 1H), 4,55 - 4,40 (br. s, 2H, NH2), 4,35 (dd, 1H, AB), 4,24(d, 1H, sistema AB), 1,78 (s, 3H, CH3), 1,70 (s, 3H, CH3), 1,58 (s, 9H).

[00499] As frações misturadas (2,53 g) e material recuperado do filtrado (6,31 g) foram purificados separadamente fornecendo mais 4,13 g de terc-butil éster de ácido [(2R, 5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin- 2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]- carbâmico e 1,07 g de terc-butil éster de ácido [(2R,5S)-5-(6-amino-3- fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il]-carbâmico. c) terc-Butil éster de ácido ((2R, 5R)-5-{6-[3-cloro-5-ciano-piridina- 2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil- 5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico

[00500] Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(2R, 5R)-5-(6- amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (406 mg, 0,999 mmol), ácido 3-cloro-5- cianopicolínico (201 mg, 1,099 mmol), HOAt (245 mg, 1,798 mmol) e cloridrato de EDC (287 mg, 1,499 mmol) foi agitada em DMF (10,2 ml) em temperatura ambiente durante 44 horas. A mistura de reação foi diluída com tolueno e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru (595 mg) foi cromatografado sobre sílica-gel (tolueno: acetato de etila 9:1) para produzir o composto título: 455 mg (76 % de produção).

[00501] TLC (sílica, tolueno:acetato de etila 9:1) Rf=0,28; ESIMS [M+H]+ 571, 573;

[00502] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 11,7 (s, 1H, NH), 10,33 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (br. d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,60 (br. t, 1H), 4,40 (d, 1H, AB), 4,20 (d, 1H, AB), 1,75 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). d) [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5- ciano-piridina-2-carboxílico

[00503] Uma mistura de terc-butil éster de ácido ((2R, 5R)-5-{6-[3- cloro-5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (450 mg, 0,788 mmol) e TFA (0,90 ml, 11,68 mmoles) em diclorometano (9 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo diluído com acetato de etila e amônia aquosa. Gelo foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Sólido incolor: 360 mg (96% de produção).

[00504] LC-MS: TrH4= 0,79 min (99 %, ESI+ 471, 473);

[00505] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 10,2 (br. s, 1H, NH), 8,85 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H, AB), 3,93 (d, 1H, AB), 1,64 (s, 3H), 1,54 (s, 3H). Procedimento estereosseletivo alternativo para a preparação de (2R,5R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil- 5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina a) 2-Bromo-5-fluoro-4-trietilsilanil-piridina

[00506] Uma solução de diisopropilamina (25,3 g, 250 mmoles) em 370 ml de THF foi resfriada com banho de acetona em gelo seco a - 75°C. BuLi (100 ml, 250 mmoles, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de - 50°C. Após a temperatura da mistura atingir -75°C novamente, uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (36,7 g, 208 mmoles) em 45 ml de THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 1 h a - 75°C. Trietilclorosilano (39,2 g, 260 mmoles) foi adicionado rapidamente. A temperatura ficou abaixo de -50°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer para -15°C, vertida em NH4Cl aq. (10%). TBME foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4,H2O, filtrada e evaporada para fornecer um líquido marrom que foi destilado a 0,5 mm Hg para produzir o composto título como um líquido levemente amarelo (b.p. 105-111 °C). HPLC: TrH11 = 2,284 min; ESIMS: 290, 292 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,14 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 1,00-0,82 (m, 15H). b) 1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-etanona

[00507] Uma solução de di-isopropilamina (25,4 g, 250 mmoles) em 500 ml de THF foi resfriada para -75°C. BuLi (100 ml, 250 mmoles, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de -50°C. Após a temperatura de reação atingir -75°C novamente, uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4- trietilsilanil-piridina (56,04 g, 193 mmoles) em 60 ml de THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em um banho de gelo seco durante 70 minutos. N,N-dimetilacetamida (21,87 g, 250 mmoles) foi adicionado rapidamente, a temperatura de reação elevou-se para - 57°C. A mistura de reação foi agitada em um banho de gelo seco durante 15 min e em seguida deixada aquecer para -40°C. Ela foi vertida em uma mistura de HCl aquoso a 2 M (250 ml, 500 mmoles), 250 ml de água e 100 ml de salmoura. A mistura foi extraída com TBME, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4.H2O, filtrada e evaporada para fornecer um óleo amarelo que foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com hexano/0 a 5% de TBME para produzir 58,5 g do composto título como um líquido amarelo. TLC (Hex/TBME 99/1): Rf = 0,25; HPLC: TrH11 = 1,921 min; ESIMS: 332, 334 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,57 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,00-0,84 (m, 15H). c) (S)-2-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2- trimetilsilanilóxi-propionitrila

[00508] Primeiramente, a solução de catalisador foi preparada dissolvendo água (54 mg, 3,00 mmoles) em 100 ml de DCM seco ( ^0,001 % de água). Este DCM úmido (44 ml, 1,32 mmol de conteúdo de água) foi adicionado a uma solução bem agitada de butóxido de titânio (IV) (500 mg, 1,47 mmol) em 20 ml de DCM seco. A solução clara resultante foi refluxada durante 1 hora. Esta solução foi em seguida resfriada para ta e 2,4-di-terc-butil-6-{[(E)-(S)-1-hidroximetil-2- metil-propilimino]-metil}-fenol [CAS 155052-31-6] (469 mg, 1,47 mmol) foi adicionado. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solução de catalisador (0,023 M, 46,6 ml, 1,07 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(6- bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-etanona (35,53 g, 107 mmoles) e cianeto de trimetilsilila (12,73 g, 128 mmoles) em 223 ml de DCM seco. A mistura foi agitada durante 2 dias e evaporada para fornecer 47 g do composto título cru como um óleo laranja. HPLC: TrH12 = 2,773 min; ESIMS: 431, 433 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,46 (d, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,00 (t, 9H), 1,03-0,87 (m, 15H), 0,20 (s, 9H). d) Cloridrato de (R)-1-amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil- piridin-2-il)-propan-2-ol

[00509] Completo de sulfeto de dimetila de borano (16,55 g, 218 mmoles) foi adicionado a uma solução de (S)-2-(6-bromo-3-fluoro-4- trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilanilóxi-propionitrila cru (47 g, 109 mmoles) em 470 ml de THF. A mistura foi refluxada durante 2 h. O banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi saciada por cuidadosa e gota a gota adição de MeOH. Após a evolução de gás cessar, HCl a 6 M aquoso (23,6 ml, 142 mmoles) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em MeOH e evaporado (duas vezes) para produzir 44,5 g de uma espuma amarela, pura o suficiente para outras reações. HPLC: TrH1 = 2,617 min; ESIMS: 363, 365 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,93 (s, br, 3H), 7,53 (d, 1H), 6,11 (s, br, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 0,99-0,81 (m, 15H). e) (R)-N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)-2- hidroxipropil)-4-nitrobenzenossulfonamida

[00510] A uma solução de cloridrato de (R)-1-amino-2-(6-bromo-3- fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-propan-2-ol cru (43,5 g, 109 mmoles) em 335 ml de THF foi adicionada uma solução de NaHCO3 (21,02 g, 250 mmoles) em 500 ml de água. A mistura foi resfriada para 0-5°C e uma solução de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (26,5 g, 120 mmoles) em 100 ml de THF foi adicionada gota a gota. A emulsão resultante foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que permitindo a temperatura atingir a ta. A mistura foi extraída com TBME. A camada orgânica foi seca com MgSO4,H2O, filtrada e evaporada para fornecer um resina laranja que foi purificada sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com hexanos/10 a 20% de EtOAc para produzir 37,56 g do composto título como uma resina amarela. TLC (Hex/EtOAc 3/1) Rf = 0,34; HPLC: TrH11 = 1,678 min; ESIMS: 548, 550 [(M+H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,40 (d, 2H), 8,06 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,23 (d, 2H), 1,44 (s, 3H) 0,97-0,81 (m, 15H); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 1213, UV 210 nm): 90 % de ee. f) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfonil)- aziridin-2-il]-4-trietilsilanil-piridina

[00511] Uma solução de trifenilfosfina (21,55 g, 82 mmoles) e (R)- N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)-2-hidroxipropil)-4- nitrobenzenossulfonamida (37,56 g, 69 mmoles) em 510 ml de THF foi resfriada para 4°C. Uma solução de azodicarboxilato de dietila em tolueno (40% por peso, 38,8 g, 89 mmoles) foi adicionada gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 10°C. O banho de resfriamento foi removido e o rm foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com aprox. 1000 ml de tolueno e o THF foi removido por evaporação no rotavap. A solução de tolueno resultante de produto cru foi pré-purificado sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com hexanos/5 a 17% de EtOAc. Frações mais puras foram combinadas, evaporadas e cristalizadas de TBME/hexano para produzir 29,2 g do composto título com cristais brancos. HPLC: TrH11 = 2,546 min; ESIMS: 530, 532 [(M+H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): 8,40 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,01 (s, 3H) 1,03 - 0,83 (m, 15H); α[D] -35,7° (c = 0,97, DCM). g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfonil)- aziridin-2-il]-piridina

[00512] Fluoreto de potássio (1,1 g, 18,85 mmoles) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-4-trietilsilanil-piridina (5 g, 9,43 mmoles) e AcOH (1,13 g, 9,43 mmoles) em 25 ml de THF. DMF (35 ml) foi adicionado e uma suspensão foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de NaHCO3 aq. sat. e TBME. As camadas foram separadas e lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4,H2O, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo amarelo que foi cristalizado de TBME/hexano para produzir 3,45 g do composto título com cristais brancos. HPLC: TrH13 = 2,612 min; ESIMS: 416, 418 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,41 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,04 (s, 3H); α[D] -35,7° (c = 0,89, DCM). h) Etil éster de ácido (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2- (4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propiônico

[00513] Uma solução de etil éster de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-2-metil-propiônico (11,93 g, 64,1 mmoles) em DMF (158 ml) foi evacuada/inundada com nitrogênio duas vezes. Uma solução de KOtBu (6,21 g, 55,5 mmoles) em DMF (17 ml) foi adicionada gota a gota ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura de reação de aproximadamente 25 °C usando resfriamento com um banho de água. Após 15 min 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina sólido (17,78 g, 42,7 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 3 h. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de HCl a 1 M (56 ml), salmoura e TBME. As camadas foram separadas, lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4,H2O, filtradas e evaporadas. O produto de reação cru foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (hexanos/25 a 33% de TBME) para produzir 16,93 g do composto título como uma resina amarela que foi contaminada com um subproduto isomérico (relação 70:30 por 1H- RMN).

[00514] HPLC: TrH13 = 2,380 min; ESIMS: 602, 604 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8,32 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,39 - 4,30 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,40-1,34 (m, 3H) + subproduto isomérico. i) (R)-2-[(R)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro- benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propionamida

[00515] Uma solução de etil éster de ácido (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3- fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3- trifluoro-2-metil-propiônico (16,93 g, 28,1 mmoles) em NH3/MeOH (7M, 482 ml) foi agitada a 50°C em um vaso selado durante 26 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi cristalizado de DCM para produzir 9,11 g do composto título como cristais incolores.

[00516] HPLC: TrH13 = 2,422 min; ESIMS: 573, 575 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,33 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,17 (s, br, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,57 (s, br, 1H), 4,15 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 3H). j) N-[(R)-1-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2- trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-4-nitro-benzenossulfonamida

[00517] Uma suspensão de (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2- il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propionamida (8,43 g, 14,70 mmoles) e trietilamina (5,12 ml, 36,8 mmoles) em 85 ml de DCM foi resfriada para 0-5°C. Anidrido trifluoroacético (2,49 ml, 17,64 mmoles) foi adicionado gota a gota durante 30 min. Mais trietilamina (1,54 ml, 11,07 mmoles) e anidrido trifluoroacético (0,75 ml, 5,29 mmoles) foram adicionados para concluir a reação. A mistura de reação foi saciada por adição de 14 ml de amônia aquosa (25 %) e 14 ml de água. A emulsão foi agitada durante 15 min, mais água e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com MgSO4 H2O, filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexanos/10 a 25% de EtOAc) forneceu 8,09 g do composto título como uma resina amarela.

[00518] HPLC: TrH13 = 3,120 min; ESIMS: 555, 557 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,35 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,39 (d 1H), 4,22 (d, 1H), 1,68 (s, 6H). k) (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

[00519] Uma solução de N-[(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2- ((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-4-nitro- benzenossulfonamida (9,18 g, 16,53 mmoles) e N-acetilcisteína (5,40 g, 33,10 mmoles) em 92 ml etanol foi evacuada e inundada com nitrogênio. K2CO3 (4,57 g, 33,1 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para cerca de 1/4 do volume original e dividida entre água e TBME. A camada orgânica foi lavada com 10% de solução de K2CO3 aq., seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer um óleo amarelo. Cromatografia de coluna sobre sílica (hexanos/14-50% de (EtOAc:MeOH 95:5)) forneceu 4,55 g do composto título como um sólido não totalmente branco.

[00520] HPLC: TrH3 = 2,741 min; ESIMS: 370, 372 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,71 - 7,62 (m, 2H), 5,97 (s, br, 2H), 4,02 (d 1H), 3,70 (d, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). Exemplos 25 a 34: Os compostos na Tabela 9 foram preparados por procedimentos similares como para Exemplo 11 ou Exemplo 24; Exemplo 28 requereu intermediário terc-butil éster de ácido [(2R, 5S)- 5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluoro-metil-5,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico de Exemplo 24 (etapa b, segundo isômero). Tabela 9

Exemplos 35 a 36: Os compostos na Tabela 10 podem ser preparados por um procedimento análogo àquele usado no exemplo 16. Tabela 10

Exemplo 37: [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5- ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico

a) Etil éster de ácido 2-[2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro- benzenossulfonilamino)-propóxi]-3-fluoro-2-fluorometil- propiônico

[00521] Uma solução de etil éster de ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2- hidróxi-propiônico (veja Hidroxiéster intermediários 1, 0,606 g, 3,60 mmoles) em DMF (7 ml) foi pré-seca sobre peneiras moleculares 4 Â ativadas, em seguida uma suspensão de NaH (0,135 g de uma dispersão a 60 % em óleo mineral, 3,36 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-[2-metil-1-(2-nitro- benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (veja Exemplo 16, etapa g, 1,0 g, 2,403 mmol) em DMF (7 ml, solução pré-seca sobre peneiras moleculares 4 Â ativadas) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 h, em seguida saciada com sol. de HCl a 1 N aquoso e diluída com H2O e TBME. As fases foram separadas e a camada aquosa foi duas vezes novamente extraída com TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto título cru resultante foi purificado por NP-HPLC (coluna Alltech Grom Saphir65 Si 10 μm, 250 x 50 mm, gradiente n- heptano:EtOAc 75:25 a 0:100).

[00522] HPLC: TrH4= 1,18 min; ESIMS [M+H]+ = 584, 586 (1Br);

[00523] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,88-7,75 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 4,85-4,46 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,04 (d, 1H), 3,83 (d, 1H),1,62 (s, 3H), 1,21 (t, 3H). b) 2-[2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro- benzenossulfonilamino)-propóxi]-3-fluoro-2-fluorometil- propionamida

[00524] Uma solução de etil éster de ácido 2-[2-(2-bromo-5-fluoro- piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3-fluoro-2- fluorometil-propiônico (970 mg, 1,660 mmol) e NH3 a 7 M em MeOH (10 ml) foi agitada em um frasconete de vidro selado a 55°C durante 20 horas. Mais 3 ml de 7N de NH3/MeOH foram adicionada e a agitação foi continuada durante 16 h a 55°C. A mistura de reação foi concentrada e produziu o composto título como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00525] HPLC: TrH4= 0,95 min; ESIMS [M+H]+ = 555, 557 (1Br);

[00526] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99-7,90 (m, 2H), 7,85-7,58 (m, 5H), 4,73-4,51 (m, 4H), 3,96 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 1,58 (s, 3H). c) N-[1-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(ciano-bis-fluorometil- metóxi)-1-metil-etil]-2-nitro-benzenossulfonamida

[00527] A uma solução de etil éster de ácido 2-[2-(2-bromo-5-fluoro- piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)propóxi]-3-fluoro-2- fluorometil-propiônico (900 mg, 1,621 mmol) em DCM (11 ml) foi adicionado NEt3 (0,565 ml, 410 mg, 4,050 mmoles). A mistura de reação foi resfriada para 0°C, em seguida anidrido de TFA (0,275 ml, 408 mg, 1,945 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 18 h. A fim de obter completa conversão, a mistura de reação foi resfriada novamente para 0°C e mais anidrido de TFA (0,450 ml, 670 mg, 3,190 mmoles) seguido por NEt3 (0,230 ml, 168 mg, 1,659 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante mais 30 min.

[00528] A mistura de reação foi diluída com solução de Na2CO3 aquosa saturada e DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto título cru resultante foi purificado por NP-HPLC (coluna Alltech Grom Saphir65 Si 10 μm, 150 x 30 mm, gradiente n-heptano:EtOAc 85:15 a 0:100).

[00529] HPLC: TrH4= 1,09 min; ESIMS [M+H]+ = 537, 339 (1Br);

[00530] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,02 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,87-7,75 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 4,95-4,48 (m, 4H), 4,14-4,02 (m, 2H), 1,60 (s, 3H). d) 5-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2,2-bis-fluorometil-5-metil-5,6- di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

[00531] Uma solução de N-[1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2- (ciano-bis-fluorometil-metóxi)-1-metil-etil]-2-nitro-benzenossulfonamida (840 mg, 1,563 mmol), N-acetil-L-cisteína (510 mg, 3,13 mmoles) e K2CO3 (432 mg, 3,130 mmoles) em EtOH abs. (10 ml) foi agitada a 85°C durante 18 h. N-acetil-L-cisteína (250 mg, 1,533 mmol) e K2CO3 (210 mg, 1,519 mmol) foram adicionados e a agitação a 85°C foi continuada durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada para 1/3 de seu volume, saciada com 10% de solução de K2CO3 aquosa e 3x extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para deixar o composto título cru que foi purificado por NP-HPLC (coluna Alltech Grom Saphir65 Si 10 μm, 150 x 30mm, gradiente n-heptano:EtOAc:MeOH 68:30:2 a 0:65:35),

[00532] HPLC: TrH4= 0,57 min; ESIMS [M+H]+ = 352, 354 (1Br);

[00533] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,35 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,32 (br s, 2H), 4,98-4,71 (m, 2H), 4,66-4,39 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,82 (d, 1H), 1,40 (s, 3H). e) [4-(5-Amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico

[00534] Uma mistura de amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico (veja Intermediários Amida 1, 96 mg, 0,596 mmol), 5-(2- bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2,2-bis-fluorometil-5-metil-5,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-ilamina (210 mg, 0,596 mmol), Xantphos (31,1 mg, 0,054 mmol) e Cs2CO3 (272 mg, 0,835 mmol) em dioxano (6 ml) foi desgaseificada com argônio, Pd2(dba)3 (16,38 mg, 0,018 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 16 h. Mais Pd2(dba)3 (8,19 mg, 0,009 mmol) e Xantphos (15,60 mg, 0,027 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada a 60°C durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a almofada de celita enxaguada com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados e o composto título cru resultante foi purificado por NP-HPLC (coluna Alltech Grom Saphir65 Si 10 μm, 150 x 30 mm, gradiente n- heptano:EtOAc:MeOH 68:30:2 a 0:65:35), em seguida por RP-HPLC (coluna Waters SunFire C18, 5 μM, 30 x 100 mm, gradiente 10 a 30% de ACN+0,1% de TFA) e obtido como uma base livre após filtração sobre um cartucho SCX.

[00535] HPLC: TrH4= 0,72 min; ESIMS [M+H]+ = 433;

[00536] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,75 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 6,20 (br s, 2H), 5,05-4,45 (m, 4H), 4,02-3,84 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,45 (s, 3H) f) [4-((R)-5-Amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3- metil-piridina-2-carboxílico

[00537] [4-(5-Amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido (5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico racêmico foi separado nos enantiômeros puros por HPLC quiral preparativa (coluna: Chiralpak AD-H 20 x 250 mm, 5 uM; solvente: n-heptano/etanol 75 : 25; fluxo: 12 mL/min; detecção a 220 nm). Enantiômero 1: Tr 8,964 min. Enantiômero 2: Tr 16,220 min (determinado por HPLC analítica usando coluna Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm, 5 uM; solvente: n-heptano/etanol/MeOH 70 : 25 : 5 + DEA; fluxo: 1,600 mL/min; detecção a 220 nm). A configuração absoluta de enantiômero 2 foi designada (R) em analogia às estruturas similares das quais a configuração foi determinada por cristalografia de raio X.

[00538] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,76 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 6,21 (br s, 2H), 5,02-4,45 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). Exemplo 38: [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico

a) 2-Bromo-5-fluoro-4-trietilsilanilpiridina

[00539] A uma solução de di-isopropilamina (25,3 g, 250 mmoles) em THF (400 ml) foi adicionado n-BuLi (100 ml, 2,5 mol/L em hexanos) abaixo de -50°C. Uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (41,9 g, 238 mmoles) em THF (60 ml) foi adicionada à solução de LDA a -78°C de uma maneira gota a gota abaixo de -63°C. Após 60 minutos a -78°C trietilclorossilano (44 ml, 262 mmoles) foi adicionado de uma maneira rápida mantendo a temperatura abaixo de -50°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi deixada atingir - 20°C. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de HCl aquoso a 1M (250 ml) e NH4Cl aquoso (10 %). Terc.-butil metil éter foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para fornecer um líquido amarelo. Destilação (bp. 99-101 °C, 0,5 mm Hg) forneceu o composto título como um líquido levemente amarelo: 66,26 g (96 % de produção)

[00540] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,17 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 1,01 0,97 (m, 9H), 0,92-0,87 (m, 6H). b) 1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro- etanona

[00541] A uma solução recentemente preparada de LDA (6,25 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 2- bromo-5-fluoro-4-trietilsilanilpiridina (1,6 g, 5,51 mmoles) em THF (12 ml) a -78°C. A agitação foi continuada a -78°C durante 3 horas. 2,2- difluoroacetato de etila (0,58 ml, 5,51 mmoles) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada a -78°C durante 3 horas. A mistura de reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada (20 ml) e acetato de etila foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O óleo marrom cru (2,11 g) foi cromatografado sobre sílica-gel (ciclo- hexano/acetato de etila) para fornecer o composto título. 1,53 g (75% de produção, mistura de cetona e forma de hidrato).

[00542] TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 10:1) Rf=0,26; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,70 (d, 1H), 6,96 (t, 1H, CHF2)), 1,02-0,98 (m, 9H), 0,96-0,92 (m, 6H). c) [1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro- etilidene]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico

[00543] Uma mistura de 1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2- il)-2,2-difluoro-etanona (9,8 g, 26,6 mmol), (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida (3,23 g, 26,6 mmol) e tetraetoxititânio (13,81 ml, 53,2 mmol) em THF (66,5 ml) foi agitada a 80°C em 3 frasconetes de microondas tamponados (3x25 ml) durante 3 horas. A mistura de reação fria foi vertida em água gelada e o precipitado foi filtrado através de uma almofada de hyflo e lavada cuidadosamente com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru (12,5 g) foi cromatografado sobre sílica-gel (ciclo-hexano:acetato de etila 5:1) para fornecer o composto título. 7,96 g (63% de produção).

[00544] TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 5:1) Rf=0,65; LCMS TrH4= 1,53 min. (100 % puro, ESI+ 471, 473); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,50 (d, 1H), 6,49 (t,1H, CHF2), 1,33 (s, 9H), 1,03-0,98 (m, 9H), 0,93-0,89 (m, 6H). d) [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-1- difluorometil-alil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico e [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-1-difluorometil- alil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.

[00545] Brometo de vinilmagnésio a 1M em THF (2,3 ml, 2,3 mmoles) foi adicionado a diclorometano (5 ml) e a solução foi resfriada até -78°C. [1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2- difluoro-etilideno]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (500 mg, 1,06 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima mantendo a temperatura abaixo de -65°C. Após 30 minutos a reação foi saciada a -78°C com solução de cloreto de amônio (10 %) e a mistura de reação foi extraída com TBME. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 620 mg (produção quant.) como uma mistura de 4:1 de diastereoisômeros usada sem purificação na etapa seguinte.

[00546] TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 10:1) Rf=0,15 e (ciclo- hexano/acetato de etila 10:1); Rf=0,10; LCMS TrH4= 1,50 min. (ESI+ 499, 501); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (s, 1H, NH), 7,47 e 7,45 (d,1H), 6,60-6,30 (t, 1H, CHF2), 6,25-6,16 (m, 1H), 5,65-5,30 (m, 2H), 1,34 e 1,31 (s, 9H), 0,99-0,96 (m, 9H), 0,90-0,84 (m, 6H). e) [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro- 1-hidroximetil-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico e [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro- 1-hidroximetil-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.

[00547] Uma mistura de [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil- piridin-2-il)-1-difluorometil-alil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico e [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-1- difluorometil-alil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico de etapa d) (5,137g, 10,28 mmoles) foi dissolvida em diclorometano (77 ml) e metanol (25,7 ml), bicarbonato de sódio (1,296 g, 15,43 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi resfriada para -78°C. Ozônio foi borbulhado através da solução até uma coloração azul aparecer (4 horas). Excesso de ozônio foi soprado com nitrogênio até a cor azul ter desaparecido. Boroidreto de sódio (1,945 g, 51,4 mmoles) foi adicionado à solução e a mistura de reação foi agitada a - 78°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com TBME e HCl a 2N para destruir o excesso de boroidrato de sódio. A camada orgânica foi lavada cuidadosamente com solução de HCl a 1N e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 6,15 g de óleo amarelo. O produto cru foi cromatografado sobre sílica-gel (120 g, ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) para fornecer o composto título:

[00548] [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2- difluoro-1-hidroximetil-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico: 2,36 g (45,6% de produção).

[00549] TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) Rf=0,24; LCMS TrH4= 1,36 min. (93% puro, ESI+ 503, 505);

[00550] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,46 (d,1H), 6,24 (t, 1H, CHF2), 4,60 (br. s, 1H, NH), 4,47 (br. s, 2H, AB), 3,48 (br. s, 1H, OH), 1,32 (s, 9H), 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, 6H).

[00551] [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2- difluoro-1-hidroximetil-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico: 1,72 g (33,2% de produção).

[00552] TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) Rf=0,31;

[00553] LCMS TrH4= 1,43 min. (100 % puro, ESI+ 503, 505);

[00554] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,47 (d,1H), 6,62 (br. s, 1H), 6,23 (t, 1H, CHF2), 4,51-4,48 (d, 1H, AB), 4,36-4,32 (d, 1H, AB), 1,42 (s, 9H), 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). f) (R)-2-Amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-3,3- difluoro-propan-1-ol

[00555] A uma solução de [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil- piridin-2-il)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-amida de ácido (S)-2-metil- propano-2-sulfínico (2,3 g, 4,57 mmol) em diclorometano (45 ml) foi adicionado HCl (5,48 ml, 16,45 mmol, 3 molares em metanol) e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo diluído com acetato de etila e vertido em uma mistura de amônia a 2N/gelo. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 2,15 g usados na etapa seguinte sem outra purificação.

[00556] LCMS TrH4= 1,18 min. (94% puroza, ESI+ 399, 401); 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): 7,43 (d,1H), 6,16 (t, 1H, CHF2), 4,13-4,10 (d, 1H, AB), 3,99-3,93 (d, 1H, AB), 2,52 (br. s, 3H, OH, NH2), 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). g) N-[(R)-1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2- difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida

[00557] A uma solução de (R)-2-amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4- trietilsilanil-piridin-2-il)-3,3-difluoro-propan-1-ol (2,15 g, 5,38 mmoles) em diclorometano (14,55 ml) foi adicionado uma solução de carbonato de sódio aquosa (14,55 ml, 10% de solução aquosa) a 0°C. Cloreto de 2-cloroacetila (0,518 ml, 6,46 mmoles) foi adicionado gota a gota a 0°C e o banho de gelo foi removido após a adição. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Metanol foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A mistura foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O óleo amareloclaro cru (2,91 g) foi cromatografado sobre sílica-gel (40 g de coluna redisep, ciclo- hexano/acetato de etila 10 a 70%) para fornecer o composto título. 2,32 g (91% de produção).

[00558] TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 2:1) Rf=0,53; LCMS TrH4= 1,30 min. (ESI+ 475, 477, 479);

[00559] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,17 (br. s, 1H, NH), 7,47 (d,1H), 6,58 (t, 1H, CHF2), 4,64-4,55 (m, 1H, AB), 4,20-4,12 (m, 3H, AB), 0,98 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). h) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-morfolin-3- ona

[00560] A uma solução de N-[(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil- piridin-2-il)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (2,32 g, 4,88 mmoles) em t-butanol (50 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (7,31 ml, 7,31 mmoles, 1M em THF) e a solução foi agitada em um frasconete fechado durante 18 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de NaHSO4 e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru (2,36 g) foi cromatografado sobre sílica-gel (24 g de coluna redisep, ciclo-hexano/acetato de etila 10-80%) para fornecer o composto título. 1,13 g (71% de produção). Lactam trietilsililado (640 mg) foi recuperado.

[00561] TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 1:1) Rf=0,25;

[00562] LCMS TrH4= 0,79 min. (ESI+ 325, 327); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,59-7,57 (m, 1H), 7,51 (br. s, 1H, NH), 7,45-7,42 (m,1H), 6,23 (t, 1H, CHF2), 4,86 (d, 1H, AB), 4,38 (d, 1H, AB), 4,16 (d, 1H, AB), 3,97 (d, 1H, AB). i) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-morfolin-3- tiona

[00563] A uma solução de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5- difluorometil-morfolin-3-ona (1,13 g, 3,48 mmoles) em piridina (34,8 ml) foi adicionado pentassulfeto de fósforo, o frasconete foi selado e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com solução de HCl a 2 M e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru (1,4 g) foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00564] LCMS TrH4= 0,98 min. (ESI+ 341, 343); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 9,40 (br. s, 1H, NH), 7,62 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,25 (t, 1H, CHF2), 4,93 (dd, 1H, AB), 4,79 (d, 1H, AB), 4,44 (d, 1H, AB), 4,00 (dd, 1H, AB). j) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

[00565] A uma solução de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5- difluorometil-morfolin-3-tiona (611 mg, 1,79 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado amônia (5,12 ml, 35,8 mmoles, 7M em metanol), o frasconete foi selado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio aquosa (10%), água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru (640 mg) foi cromatografado sobre sílica-gel (14 g, diclorometano/metanol 95/5 + 0,5 % de NH3) para fornecer o composto título. 180 mg (31% de produção).

[00566] LCMS TrH4= 0,55 min. ( ESI+ 325, 327); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,45 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,31 (t, 1H, CHF2), 4,38 (d, 1H, AB), 4,22 (d, 1H, AB), 4,15 (d, 1H, AB), 4,10 (d, 1H, AB), 3,0 - 1,5 (very br. s, 2H, NH2). k) terc-Butil éster de ácido [(R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5- difluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico

[00567] Uma solução de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5- difluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (180 mg, 0,555 mmol), anidrido de BOC (121 mg, 0,555 mmol) e base de Hunig (108 mg, 0,833 mmol) em diclorometano (5,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída em diclorometano e lavada com solução de bicarbonato saturada aquosa e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru (352 mg de sólido amarelo claro) foi cromatografado sobre sílica-gel (4 g, ciclo-hexano/acetato de etila 5 a 40%) para fornecer o composto título. 190 mg (81% de produção).

[00568] TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) Rf=0,30;

[00569] LCMS TrH4= 1,11 min. (93% puroza, ESI+ 424, 426); 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,97 (s, 1H, NH), 7,77-7,75 (m, 2H), 6,40 (t, 1H, CHF2), 4,51 (br. s, 2H, AB), 4,21 (d, 1H, AB), 3,88 (d, 1H, AB), 1,41 (s, 9H). l) terc-butil éster de ácido ((R)-5-{6-[(5-ciano-3-metil-piridina-2- carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-5-difluorometil-4,6-di-hidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico

[00570] Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(R)-5-(6-bromo-3- fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]- carbâmico (90 mg, 0,212 mmol), amida de ácido 4-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico (41 mg, 0,255 mmol), XANTPHOS (11,05 mg, 0,019 mmol) e carbonato de césio (97 mg, 0,297 mmol) em dioxano (3 ml) foi desgaseificada com argônio durante 5 minutos. Pd2(dba)3 (5,83 mg, 6,36 μmol) foi adicionado e o frasconete selado foi aquecido a 60°C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água e TBME. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto cru foi cromatografado sobre sílica-gel (12 g de coluna redisep, ciclo-hexano/acetato de etila 5-40%) para fornecer o composto título. 76 mg (71% de produção).

[00571] TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) Rf=0,15; LCMS TrH4= 1,16 min. (100 % puroza, ESI+ 505). m) [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico

[00572] Uma solução de terc-butil éster de ácido ((R)-5-{6-[(5-ciano- 3-metil-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-5-difluorometil- 4,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (75 mg, 0,149 mmol) e TFA (115 μl, 1,48 mmol) em diclorometano foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e vertida em uma mistura a 2M amônia/gelo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 62 mg de sólido (produção quantitativa).

[00573] TLC (diclorometano/metanol 95/5 + 0,5 % de amônia) Rf=0,21;

[00574] LCMS TrH4= 0,75 min. (ESI+ 405); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,75 (br. s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,36 (t, 1H, CHF2 ), 6,06 (br. s, 2H, NH2), 4,27 (d, 1H, AB), 4,04-3,86 (m, 3H, AB), 2,61 (s, 3H). Exemplo 39: [6-((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3- metil-piridina-2-carboxílico.

[00575] O exemplo 39 (enantiômero de Exemplo 38) foi preparado em analogia ao exemplo 38 com o intermediário [(S)-1-(6-bromo-3- fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico de etapa e).

[00576] LCMS TrH4= 0,75 min. (ESI+ 405); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,75 (br. s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,36 (t, 1H, CHF2 ), 6,06 (br. s, 2H, NH2), 4,27 (d, 1H, AB), 4,04-3,86 (m, 3H, AB), 2,61 (s, 3H). Exemplo 40: [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano- piridina-2-carboxílico.

[00577] O exemplo 40 foi preparado em analogia ao exemplo 38 usando amida-2 na etapa m).

[00578] LCMS TrH12= 0,66 min. (ESI+ 424); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,22 (br. s, 1H, NH), 9,11 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 6,31 (t, 1H), 6,04 (br. s, 2H, NH2), 4,29 (d, 1H, AB), 3,96 (dd, 2H), 3,87 (d, 1H, AB).

Exemplos 41 a 48:

[00579] Os compostos na Tabela 11 foram preparados por procedimentos similares como descrito para o exemplo 11 ou exemplo 24 e usando os ácidos 5, 6, 7, 8 e 9 para os exemplos 42, 43, 45, 47 e 48 respectivamente. Tabela 11

Preparação de intermediários

[00580] Os blocos de construção de ácido substituído foram ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito na literatura, por exemplo, DE19725802A1, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(4), 679-687, ou de uma maneira análoga, ou podem ser preparados como descrito a seguir ou de uma maneira análoga. Ácido 1: Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico a) terc-Butil éster de ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico

[00581] A uma solução de ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2- carboxílico (10,20 g, 47,2 mmoles) e di-terc-butildicarbonato (20,61 g, 94 mmoles) em 100 ml de THF foi adicionado DMAP (0,577 g). Evolução de CO2 iniciou imediatamente e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. TBME e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, e seca com MgSO4.H2O. Cromatografia sobre sílica-gel (hexanos/ EtOAc 17%) forneceu o composto título como um líquido amarelo.

[00582] HPLC: TrH3= 3,018 min; ESIMS [M+H]+ = 272, 274 (1 Br); 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): δ 8,59 s, 1H), 7,77 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,65 (s, 9H). b) terc-butil éster de ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico

[00583] Uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-bromo-3-metil- piridina-2-carboxílico (6,0 g, 22,05 mmoles), Zn(CN)2 (1,813 g, 15,43 mmoles), pó de Zn (0,144 g, 2,205 mmoles) e Pd2(dba)3.CHCl3 (0,571 g, 0,551 mmol) foi suspensa em 10 ml de DMF sob atmosfera de nitrogênio. tBu3P (0,321 ml, 1,323 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 horas a 60°C. Após ser resfriada a mistura foi diluída com TBME, filtrada sobre celita e lavada com salmoura três vezes. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexanos/ EtOAc 5-15%) para fornecer o composto título como um sólido não totalmente branco. TLC (hexanos/ EtOAc 3:1): Rf = 0,31; HPLC: TrH3= 2,431 min; ESIMS [M+Na]+ = 241; 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): δ 8,78 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,67 (s, 9H); Ft-IR: 2231 cm-1 (CN). c) Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico

[00584] A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico (8,50 g, 38,9 mmoles) em 1,3-dimetoxibenzeno (51 ml, 389 mmoles) foi adicionado TFA (85 ml) e agitada durante 6,5 horas. A mistura de reação foi diluída com tolueno e evaporada. O resíduo foi apreendido em tolueno e evaporado (2x). O produto foi cristalizado de TBME/hexanos para fornecer o composto título como um pó branco. HPLC: TrH1= 2,314 min; ESIMS [M+Na]+ = 163; 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): δ 8,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 2,87 (s, 3H). Ácido 2: Ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2- carboxílico

[00585] Uma suspensão de 500 mg (2,91 mmol) ácido 5-cloro-3- metil-piridina-2-carboxílico (CAS Nr.: 886365-46-4) em 9 ml de D2O (99,96% de D) foi tratada com 1 ml a 40 % de solução de NaOD em D2O. A solução homogênea foi aquecida em um vaso Teflon de 100 ml com um aparato Synthos 3000 Microwave. A mistura foi aquecida a 160°C durante 5 horas e resfriada. Análises de 1H-RMN e MS do produto mostraram que deuteração progrediu para um grau elevado. Apenas quantidades menores de derivados tetradeutero estavam presentes. A mistura de reação foi acidificada para pH3 com HCl a 2N e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4.H2O e evaporada para fornecer o composto título como um sólido branco, suficientemente puro para outras transformações.

[00586] HPLC: TrH1= 2,820 min; ESIMS [M+H]+ = 177 (5D); 1H-RMN (360 MHz, D2O): δ impurezas não deuteradas. Ácido-3: Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-pirazina-2- carboxílico a) Metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-pirazina-2- carboxílico

[00587] Uma mistura de 2,2,2-trifluoretanol (6,9 ml, 96 mmoles) e carbonato de césio (1,56 g, 4,8 mmoles) foi agitada durante 20 min, metil éster de ácido 3-amino-5-cloro-pirazina-2-carboxílico (600 mg, 3,2 mmoles; GB 1248146) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 42 horas. Para completar a reação a mistura foi aquecida ao refluxo durante mais 3 horas. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo- hexano/EtOAc 3:7) para fornecer o composto título como sólido incolor.

[00588] HPLC: TrH4= 0,83 min; ESIMS [M+H]+ = 252,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,66 (s, 1H), 7,60 (br s, 2H), 5,03 (q, 2H), 3,81 (s, 3H). b) Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-pirazina-2-carboxílico

[00589] A uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-pirazina-2-carboxílico (400 mg, 1,59 mmol) em 20 ml de THF foram adicionados 2,5 ml (2,5 mmoles) de hidróxido de sódio a 1N e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi adicionado (2,39 ml, 2,39 mmoles) HCl a 1N após agitar durante 5 minutos, tolueno foi adicionado e o solventes foram evaporados para fornecer o composto título juntamente com cloreto de sódio como um sólido não totalmente branco. A mistura foi usada durante reações de acoplamento, sem outra purificação.

[00590] HPLC: TrH4= 0,71 min; ESIMS [M+H]+ = 238,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,46 (s, 1H), 4,97 (q, 2H). Ácido-4: Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico a) terc-Butil éster de ácido 5-bromo-3-nitro-piridina-2-carboxílico

[00591] A uma solução gelada de ácido 5-bromo-3-nitro-piridina-2- carboxílico (4,84 g, 19,59 mmoles, CAS 954240-89-2) em THF (59 ml) foi adicionado DMAP (239 mg, 1,96 mmol) e Boc2O (5,56 g, 25,5 mmoles) e a mistura de reação foi aquecida para 60°C durante 3 horas. Após resfriamento para 0°C bicarbonato de sódio aquoso meio saturado foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl aquoso meio saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano/EtOAc 3:2) para fornecer o composto título como sólido bege pálido.

[00592] HPLC: TrH5= 1,17 min; ESIMS [M+H]+ = 304,1; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 1,53 (s, 9H). b) terc-butil éster de ácido 5-ciano-3-nitro-piridina-2-carboxílico

[00593] A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-bromo-3-nitro- piridina-2-carboxílico (888 mg, 2,93 mmoles) em DMF (8,8 ml) foi adicionado cianeto de zinco (206 mg, 1,76 mmol) e pó de zinco (2 mg, 0,03 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio (3 vezes), bis(tri- terc-butilfosfina)paládio(0) (150 mg, 0,293 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 80°C durante 4 horas. Após resfriamento para 0°C água foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano/EtOAc 1:4) para fornecer o composto título como sólido bege.

[00594] HPLC: TrH5= 1,04 min; ESIMS [M+H]+ = 248,0; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 1,55 (s, 9H). c) terc-Butil éster de ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico

[00595] A uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-ciano-3-nitro- piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,522 mmol) em água (3 ml) foi adicionado ácido acético (0,149 ml, 2,61 mmoles), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min, ditionito de sódio (454 mg, 2,61 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 23 horas. Ditionito de sódio adicional (182 mg, 1,043 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante mais 48 horas. A mistura foi extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl aquoso saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas para fornecer o composto título como sólido amarelo. O produto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

[00596] HPLC: TrH4= 0,86 min; ESIMS [M+H]+ = 220,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,95 (br. s, 2H), 1,55 (s, 9H). d) Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico

[00597] A uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-amino-5-ciano- piridina-2-carboxílico (60 mg, 0,274 mmol) e 1,3-dimetoxibenzeno (0,358 ml, 2,74 mmoles) foi adicionado gota a gota dentro de 10 minutos TFA (0,59 ml, 7,66 mmoles) e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas. Tolueno foi adicionado e os solventes foram evaporados para fornecer o composto título como sólido amarelo. O produto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

[00598] HPLC: TrH4= 0,38 min; ESIMS [M+H]+ = 164,1; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (br. s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,08 (br. s, 2H). Ácido-5: Ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro- propóxi)-pirazina-2-carboxílico a) 3-Fluoro-propil éster de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)- 5-(3-fluoro-propóxi)-pirazina-2-carboxílico

[00599] Aproximadamente uma mistura de 1:1 de metil éster de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propóxi)-pirazina-2- carboxílico e 3-fluoro-propil éster de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil- amino)-5-(3-fluoro-propóxi)-pirazina-2-carboxílico foi obtida seguindo o procedimento descrito para o ácido-3 etapa a).

[00600] A uma solução gelada desta mistura (245 mg, 0,89 mmol), DIPEA (1,31 ml, 7,48 mmoles) e DMAP (13 mg, 0,11 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado uma solução de Boc2O (1,05 g, 4,81 mmoles) em DCM (10 ml) e a mistura foi agitada e deixada aquecer para t.a. durante a noite. Após adição de água a mistura foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl a 0,5N, cloreto de sódio aquoso saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano + 5% de NEt3 a ciclo-hexano + 0,5% de NEt3/EtOAc + 0,5% de NEt3 3:7) para fornecer o composto título juntamente com o metil éster de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro- propóxi)-pirazina-2-carboxílico como óleo viscoso amarelo. Esta mistura foi usada para a etapa seguinte.

[00601] HPLC: TrH4= 1,19 min; ESIMS [M+H]+ = 476,3; (Me-Ester: HPLC: RtH4= 1,15 min; ESIMS [M+H]+ = 430,3). b) Ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propóxi)- pirazina-2-carboxílico

[00602] A uma solução de 3-fluoro-propil éster de ácido 3-(di-terc- butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propóxi)-pirazina-2-carboxílico e metil éster de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propóxi)- pirazina-2-carboxílico (395 mg, 0,92 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado LiOH a 0,5N (2,02 ml, 1,01 mmol) e a mistura foi agitada durante 5,5 horas. À mistura de reação foi adicionado HCl a 1N (0,92 ml, 0,92 mmol) após agitar durante 5 minutos, tolueno foi adicionado e o solventes foram evaporados para fornecer o composto título juntamente com cloreto de lítio como um sólido amarelo claro. A mistura foi usado para reações de acoplamento sem outra purificação.

[00603] HPLC: TrH4= 0,98 min; ESIMS [M-Boc+H]+ = 316,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (s, 1 H), 4,67 (t, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 4,41 (t, 2 H), 2,22 - 2,07 (m, 2 H), 1,32 (s, 18 H). Ácido-6: Ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina- 2-carboxílico a) Metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-(2-metóxi-etilamino)- pirazina-2-carboxílico

[00604] A uma mistura de metil éster de ácido 3-amino-5,6-dicloro- pirazina-2-carboxílico [CAS 1458-18-0] e metil éster de ácido 3-amino- 6-bromo-5-cloro-pirazina-2-carboxílico [CAS 14340-25-1] (799 mg, 3 mmoles) em DMF foi adicionado 2-metóxi-etilamina (0,31 ml, 3,6 mmoles) e NEt3 (2,09 ml, 15 mmoles) e a mistura foi agitada a r.t. durante 3,5 horas. A mistura de reação foi vertida em água (150 ml) e extraída com tolueno (2x150 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso meio saturado, combinadas, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano/EtOAc 100:0 a 0:100 %) para fornecer o composto título juntamente com metil éster de ácido 3-amino-6-cloro- 5-(2-metóxi-etilamino)-pirazina-2-carboxílico (cerca de 1:1) como sólido incolor. Esta mistura foi usada para a etapa seguinte.

[00605] HPLC: TrH4= 0,77 min; ESIMS [M+H]+ = 305,1; (Cl-pirazina: HPLC: RtH4= 0,73 min; ESIMS [M+H]+ = 261,1). b) Metil éster de ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etilamino)-6- trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico

[00606] A uma solução de etinil-trimetil-silano (1,05 g, 10,7 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (150 mg, 0,214 mmol), iodeto de cobre(I) (41 mg, 0,214 mmol) e NEt3 (2,09 ml, 14,98 mmoles) em THF (17 ml) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio uma mistura (cerca de 1:1) de metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-(2- metóxi-etilamino)-pirazina-2-carboxílico e metil éster de ácido 3-amino- 6-cloro-5-(2-metóxi-etilamino)-pirazina-2-carboxílico (651 mg, 2,14 mmoles) e a mistura foi aquecida para 80°C durante 17 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Hyflo e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo- hexano a ciclo-hexano/EtOAc 60:40) para fornecer o composto título como sólido marrom.

[00607] HPLC: TrH4= 1,12 min; ESIMS [M+H]+ = 323,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,46 (br, 2 H), 6,65 (t, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,59 - 3,45 (m, 4 H), 3,28 (s, 3 H), 0,25 (s, 9 H). c) Ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxílico

[00608] A uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(2-metóxi- etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico (487 mg, 1,51 mmol) em THF (7,6 ml) foi adicionado uma suspensão de KOtBu (356 mg, 3,17 mmoles) em THF (7,6 ml) e a mistura de reação foi agitada a t.a. durante 2 horas. A 0°C NH4Cl sólido (848 mg) foi adicionado e a mistura agitada durante 30 minutos. Após adição de solução de NH4Cl meio saturada (15 ml) a mistura foi extraída com EtOAc (2x 15 ml), o pH da fase aquosa foi ajustado para pH 4 por adição de HCl a 1N. A fase aquosa foi extraída com DCM/EtOH 9:1 (2x100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi filtrado através de um tampão de sílica-gel (DCM/EtOH 90:10) para fornecer o composto título como pó marrom. Este material foi usado para reações de acoplamento sem outra purificação.

[00609] HPLC: TrH4= 0,53 min; ESIMS [M+H]+ = 237,1; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (br s, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,26 (br s, 2 H), 6,46 (d, 1 H), 4,21 (t, 2 H), 3,66 (t, 2 H), 3,22 (s, 3 H). Ácido-7: Ácido 3-amino-5-(2,2-difluor-etil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2-carboxílico

[00610] Metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etilamino)-6- trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico foi preparado por procedimentos similares como para o Ácido-6 (etapas a e b) aplicando 80°C na etapa a) em vez de temperatura ambiente. a) Metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etil)-6H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2-carboxílico

[00611] A uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2- difluoro-etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico (624 mg, 1,9 mmol) em DMF (19 ml) foi adicionado iodeto de cobre(I) (181 mg, 0,95 mmol) e a mistura foi aquecida para 120°C durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Hyflo, o resíduo lavado com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram extraídas com água, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano/EtOAc 40:60) para fornecer o composto título como sólido amarelo.

[00612] HPLC: TrH4= 0,67 min; ESIMS [M+H]+ = 257,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,64 - 7,51 (m, 1 H), 7,27 (br s, 2 H), 6,56 (m, 1 H), 6,43 (t, 1H), 4,62 - 4,46 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H). b) Ácido 3-amino-5-(2,2-difluor-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxílico

[00613] A uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2- difluoro-etil)-6H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico (192 mg, 0,749 mmol) em THF (3,8 ml) foi adicionado uma solução de LiOH a 1M (0,824 ml, 0,824 mmol) e a mistura de reação foi agitada a t.a. durante 20 horas. A 0 °C HCl a 1 M (0,749 ml) foi adicionado e a mistura diluída com tolueno (7,5 ml). Os solventes foram evaporados para fornecer o composto título juntamente com LiCl como pó marrom. Este material foi usado para reações de acoplamento sem outra purificação.

[00614] HPLC: TrH4= 0,57 min; ESIMS [M+H]+ = 243,1; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (br s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,35 (br s, 2 H), 6,55 (d, 1 H), 6,41 (t, 1H), 4,61 - 4,43 (m, 2 H). Ácido-8: Ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico a) Etil éster de ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico

[00615] A uma solução de etil éster de ácido 6-cloro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico (210 mg, 0,935 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (457 mg, 1,402 mmol), após 15 min agitar em temperatura ambiente 1,1-difluoro-2-iodoetano (538 mg, 2,8 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. Iodeto de tetrabutilamônio (34,5 mg, 0,093 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante mais 48 horas. À mistura de reação foi adicionado NH4Cl aquoso saturado e a mistura foi extraída com MTBE (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso maio saturado, secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo- hexano/EtOAc 20:80) para fornecer o composto título como sólido amarelo.

[00616] HPLC: TrH4= 0,88 min; ESIMS [M+H]+ = 289,4/291,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,40 (t, 1 H), 4,78 (td, 2 H), 4,35 (q, 2 H), 1,31 (t, 3 H). b) Ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00617] A uma solução de etil éster de ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro- etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico (150 mg, 0,520 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1N (0,624 ml, 0,624 mmol) e a mistura foi agitada a 65°C durante 4,5 horas. Os solventes foram evaporados, o resíduo foi dissolvido em água, acidificado com HCl aquoso a 2N e a mistura extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e evaporadas para fornecer o composto título como sólido laranja claro.

[00618] HPLC: TrH4= 0,50 min; ESIMS [M+H]+ = 261,0/263,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,39 (t, 1 H), 4,87 - 4,67 (m, 2 H). Ácido-9: Ácido 6-cloro-1 -(2-metóxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00619] Ácido 6-cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxílico foi preparado por procedimentos similares como para o Ácido-9 [etapas a) e b)] usando 1-bromo-2-metóxi-etano na etapa a) em vez de 1,1-difluoro-2-iodo-etano sem adição de iodeto de tetrabutilamônio e agitando apenas uma vez durante a noite.

[00620] HPLC: TrH4= 0,47 min; ESIMS [M+H]+ = 255,1/257,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,26 (br. s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 4,38 (t, 2 H), 3,62 (t, 2 H), 3,17 (s, 3 H). Amida 1: Amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico

[00621] A uma suspensão branca de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico (84 mg, 0,518 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,068 ml, 99 mg, 0,777 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e foi em seguida adicionada gota a gota 25% de uma solução de NH4OH aquosa. (0,300 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente, H2O e TBME foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para deixar um pó branco que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. TrH4= 0,47 min; ESIMS: 162 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (br s, 1H), 5,57 (br s, 1H), 2,80 (s, 3H). Amida 2: Amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico foi preparado de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico (CAS 1200497-81-9) em analogia ao procedimento descrito para a Amida 1,

[00622] TrH4= 0,45 min;

[00623] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,94 (br s, 1H). Amida 3: Amida de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi-piridina-2- carboxílico foi preparado de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi-piridina-2- carboxílico (CAS 1262860-72-9) em analogia ao procedimento acima. TrH4= 0,62 min; ESIMS: 223 [(M + H)+];

[00624] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,49 (d, 1H), 8,08-7,97 (m, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,45 (t, 1H). Hidroxiéster 1: Etil éster de ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidróxi- propiônico a) 3-Fluoro-2-fluorometil-2-trimetilsilanilóxi-propionitrila

[00625] A 1,3-difluoro-propan-2-ona (8,5 g, 90 mmoles) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos cianeto de TMS (8,97 g, 90 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Produção = 17,4 g (100%).

[00626] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,55 (d, 2 H), 4,44 (d, 2 H), 0,28 (s, 9H).

[00627] 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) δ - 226 (t). b) Ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidróxi-propiônico

[00628] 3-Fluoro-2-fluorometil-2-trimetilsilanilóxi-propionitrila (17,4 g, 90 mmoles) foi tratada com 37% de HCl (300 ml) e aquecida em suave refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O sólido desse modo obtido foi redissolvido em 300 ml etanol e concentrado em vácuo e seco em vácuo elevado.

[00629] O sólido desse modo obtido (17 g) continha significante quantidade de cloreto de amônio e foi usado sem outra purificação.

[00630] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ 7,0 - 7,3 (m, 4H), 5,6 - 6,5 (s, 1H), 4,43 - 4,58 (m, 4 H).

[00631] 13C-RMN (150 MHz, DMSO-d6) δ 171 (t), 85 (d), 83 (d), 75 (t). c) Etil éster de ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidróxi-propiônico

[00632] Ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidróxi-propiônico cru (17 g) foi dissolvido em etanol (400 ml) e H2SO4 (98%, 30 g) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada durante 16 horas.

[00633] A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. A solução foi cuidadosamente tratada com 30 g de Na2CO3 sólido, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. 400 ml de DCM foram adicionados e a mistura foi filtrada. A solução foi concentrada (50°C, (15 kPa) e novamente purificada por destilação (82°C, (2 kPa)para fornecer um líquido incolor.

[00634] Produção = 9,8 g (97%).

[00635] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ 4,43 - 4,65 (m, 4 H), 4,30 (q, 2 H), 3,63 - 3,88 (s,1H), 1,30 (t, 3 H).

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é [6-((3R,6R)- 5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5- fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-cloro-5-trifluorometil-pyridina-2- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apresentando a Fórmula:

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo farmacêutico, em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

3. Composto, caracterizado pelo fato de que é [6-((3S,6R)- 5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5- fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apresentando a Fórmula:

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo farmacêutico, em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

5. Composto, caracterizado pelo fato de que é [6-((3R,6R)- 5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5- fluoro-piridin-2-il]amida de ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazina-2- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apresentando a Fórmula:

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo farmacêutico, em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.