BR112013017987A2 - derivados heterocíclicos e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos - Google Patents

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Heirich Rueeger
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Abstract

  DERIVADOS HETEROCÍCLICOS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO E COMBINAÇÃO FARMACÊUTICAS. A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos da fórmula em que todas as variáveis são como definidas na especificação, composições farmacêuticas dos mesmos, combinações dos mesmos, e seu uso como medicamentos, particularmente para o tratamento de doença de Alzheimer ou diabetes por meio da inibição de BACE-1 ou BACE-2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS HETEROCÍCLICOS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO E COMBINAÇÃO FARMACÊUTICAS".
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a derivados heterocíclicos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas dos mesmos, combinações farmacêuticas dos mesmos, e seu uso como medicamentos, particularmente para o tratamento de neurodegeneração por meio da inibição de BACE-1 ou diabetes por meio da inibição de BACE-2.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A Doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo devastador. Suas formas esporádicas afetam uma população idosa (aumento abrupto em incidência aos >75 anos de idade), além disso, existem várias formas familiares com um início da doença na quarta ou quinta década de vida. Patologicamente, é caracterizada pela presença de placas senis extracelulares, e confusão neurofibrilar intracelular em cérebros de pacientes. O núcleo constituinte das placas senis são peptídeos amiloides de 4 kDa pequenos. Eles são gerados pelo processamento proteolítico de uma grande proteína de transmembrana, proteína precursora amiloide (APP). A clivagem de APP por beta-secretase (BACE-1) libera o fragment APP-beta solúvel, enquanto que o terminal C longo, de 99 aminoácidos, permanece preso à membrana. Este fragmento de terminal C é subsequentemente proteoliticamente processado por gama-secretase (um complexo de múltiplas enzimas de membrana) para gerar peptídeos amiloides de vários comprimentos, predominantemente 40 e 42 aminoácidos de comprimento (Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356). Se, sob condições patológicas, a geração destes peptídeos ocorre em uma taxa aumentada, ou se sua remoção do cérebro for perturbada, as concentrações de peptídeo amiloide cerebral aumentadas levam à formação de oligômeros, fibrilas e eventualmente placas (Farris W, et al (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251). Foi mostrado que a deposição de peptídeos amiloides e placas no cérebro é o primeiro evento mensurável na
. 2/157 patogênese de Doença de Alzheimer, e que é o gatilho para perda de sinap- ses, contatos sináticos, e neurônios (Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909). Atrofia cerebral causada por perda maciça de neurônio é seguida por danos de cognição, memória, orientação e capacida- de de realizar as tarefas da vida diária, isto é, clinicamente manifesta de- mência (Okello A, et a/ (2009) Neurology; 73 (10):754-760).
BACE-1, também conhecida como Asp2 ou Memapsina 2, é uma protease aspártica de transmembrana altamente expressa em neurônios. Ela colocaliza-se com seu substrato APP em compartimentos Golgi e endociti- cos (Willem M, LammichS, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175- 182). Estudos de nocaute em camundongos demonstraram a ausência de formação peptídeo amiloide, enquanto que os animais são sadios e férteis (Ohno M, et al (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145). Abração genética de BACE-1 em camundongos superexpressando APP demonstrou a ausência de formação de placa e a inversão de déficits cognitivos (Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1):27-33). Níveis de BACE-1 são elevados nos cérebros de pacientes de Doença de Alzheimer esporádica (Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12). Consideradas juntas, estas descobertas sugerem que a inibição deBACE-1 pode ser uma estratégia terapêutica favorável para o tratamento ' de Doença de Alzheimer.
A enzima 2 que cliva a proteína precursora amiloide de sítio beta (BACE-2) é uma protease aspártica de transmembrana que é altamente ex- pressa em células B pancreáticas e outros tecidos periféricos (Brian D. Ben- nett, Safura Babu-Khan, Richard Loeloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran; Martin Citron, e Robert Vassar (2000) JJ. Biol. Chem. 275 (27) 20647- 20651). BACE-2 está intimamente relacionado com BACE-1 ou beta secre- tase. Entretanto, a despeito de similaridades estruturais e de sequência, a especificidade de substrato de BACE-1 e BACE-2 parece ser diferente. En- quanto que peptídeo AB ou B-amiloide é o substrato principal de BACE-1, BACE-2 não gera qualquer forma de AB (Vassar, R., Bennett, B. D., Babu- Khan, S., Kahn, S., Mendiaz, E. A., Denis, P., Teplow, D. B., Ross, S., Ama-
. 3/157 rante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S., Fuller, J., Edenson, S., Lile, J., Ja- rosinski, M. A., Biere, A. L., Curran, E., Burgess, T., Louis, J.-C., Collins, F., Treanor, J., Rogers, G., e Citron, M. (1999) Science 286, 735—741). Proteína 27 de transmembrana (TMEMZ27 ou colectrina) desem- penha um importante papel em proliferação de célula B e secreção de insuli- na (Pinar Akpinar, Satoru Kuwajima, Jan Krútzfeldt, e Markus Stoffel (2005) Tmem?27: Cell Metabolism. 2(6) 385-397) e foi identificada como um substra- to para BACE-2 (WO 2010/063718). Tmem27 existe como um dímero e o domínio extracelular é clivado e derramado do plasma de uma maneira es- pecífica de célula BR. A superexpressão de Tmem27 de tamanho natural, porém não a proteína truncada ou solúvel, aumenta a proliferação de célula B, sugerindo que a proteína de tamanho natural é requerida para esta função : biológica. Tcf1 (fator-1a nuclear de hepatócito, HNF-1a) controla a transcri- ção de TMEM27. Camundongos com deleção alvejada de Tcf1 exibem a massa de célula B diminuída, e redução de Tmem27 usando RNAi resulta em uma redução de proliferação celular. Camundongos transgênicos com expressão aumentada de Tmem27 em células B pancreáticas exibem massa de célula É aumentada, em comparação com seus filhotes do tipo selvagem. Estes dados indicam que TMEM27 desempenha um papel no controle de massa de célulaB e que a inibição de BACE-2 que cliva TMEM27 pode ser útil para o tratamento de perda de massa e função de célula B, a causa sub- jacente do diabetes. Consideradas juntas, estas descobertas sugerem que a inibição de BACE-2 pode ser uma estratégia terapêutica favorável para o tratamento e prevenção de distúrbios metabólicos relacionados com a massa e/ou fun- ção de célula B diminuída, tal como diabetes tipo 2.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados heterocíclicos tendo atividade inibitória de BACE, a sua preparação, a seu uso médico e a medicamentos compreendendo-os. Mas particularmente, em um primeiro aspecto, a invenção refe- re-se a um composto da fórmula
. 4/157 ee,
H NAO O), o Aços em que ou X;, É CR; ou N; X; É CR; ou N; X, É CR, ou N; Xs É CR; ou N; em que pelo menos um de X;, X3, Xa e Xs é N e não mais do que 2 de X1, X3, Xa e Xs são N; i ou : 10 X, é CR; ou N; X; É CR3, NouS; X, É uma ligação; X5s É CRs, Nou S; em que pelo menos um de X,, X; e Xçé Nou S, não mais do que2deX,, X;eX;são Ne não mais do que 1 de X; e Xs são S; R, é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s)alquila, halogênio-(C1.6) alquila, (Ci.8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (Ci-s)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alquila, (C1-.8)alcóxi-(C1.8)alcóxi, (Ci-8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1.8)alquiltio-(C1.s)alquila, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1.8)alquiltio- (Cie)alquiltio, (C>.s)alquenila, ou (C2.8)alquinila; R2 é um grupo G, arila, heteroarila ou heterociclila não aromáti- co, cujo grupo G, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C,.s)alguila, — N-(C14)alquil-amino-(C1.8)alguila, — N,N-di(C14)alquil- amino-(C;s)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C;-8)alquila, halogênio-(C1-8)alquila, hidróxi, oxo, (C1-s8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1. s)alquiltio, halogênio-(C;-s)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C,.s)alquila, (C3.É)Ccicloalquil- (C1-8)alcóxi, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alcóxi, (C1.8)alcóxi-(C1-8)alquiltio, (C1-8)alquiltio- (C1-8)alquila, (C1.8)alquiltio-(C1.8)alcóxi, (C,-8)alquiltio-(C,.8)alquiltio, (C2.68) al-
. 5/157 quenila, (C2.8)alquinila, (C2.8)alguenóxi, (C2.8)alquinóxi e um grupo G2 (C3.6) cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila não aromático, cujo grupo G,; é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, aminocarbonila, halogênio,
(Cis)alguilay halogênio-(C,s)alquila, hidróxi, (Cis)alcóxi, halogênio-(C1-8) alcóxi, (C1.s8)alquiltio, halogênio-(C1-s8)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1.8)alquila, (C1-8) alcóxi-(C;.8)alcóxi, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alquiltio, (C1.8)alquiltio-(C1.8)alquila, (C1.6) alquiltio-(C,.8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquiltio, (C>.8)alqguenila e (C>6) al- quinila;
R;3 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s8)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (Ci.8)alcóxi; halogênio-(C,.s8)alcóxi, (C;.es)alquiltio, halogênio-(C1-s)
Ú alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C1-8)alquila, (C1-8)alcóxi-(Ci-.8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-e) alquiltio, (C1.8)alquiltio-(C,.8)alquila, (C;.8)alquiltio-(C,.8)alcóxi, (C1.8)alquiltio- l (Cr.)aiquittio, (C2.s)alquenila, ou (C>.5)alquinila;
Ra é hidrogênio, ciano, halogênio, (C,.8)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (Ci.s)alcóxi, halogênio-(C,.8)alcóxi, (C1.8)alquiltio, halogênio-(C1-s) alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1.8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1.8)alcóxi, (C1.8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C1.8)alquiltio-(C,.8)alquila, (C1.8)alquiltio-(C;1-8)alcóxi, (C1.8)alquiltio- (C1-8)alquiltio, (C2.8)alquenila, ou (C2.8)alquinila;
Rs é hidrogênio, ciano, halogênio, (C,.s)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (Ci.8)alcóxi, halogênio-(C1.8)alcóxi, (Ci.8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alquila, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alcóxi, (Ci.8)alcóxi-(C1.8) alquiltio, (C1.8)alquiltio-(C1-8)alquila, (C1-8)alquiltio-(C,.s8)alcóxi, (C1-8)alquiltio- (C1-8)alquiltio, (C2.8)alquenila, ou (C>.8)alquinila;
ou
Ra e R5, empregados juntos, são -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- ou um grupo (C;.s8)alquileno, em cujo grupo (C1-8)alquileno 1 ou 2 membros de a- nel -CH2- são opcionalmente substituídos por membros de anel hetero inde- pendentemente selecionados do grupo, que consiste em -N(H)-, -NI(C1.6)
—alquil)- -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)>-;
Rs é (Cis)alquila, halogênio-(C,.s)alguila, hidróxi-(C1.8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1.8)alquila, mercapto-(C;-s8)alguila, (C;i-8)alquiltio-(C1.8)alquila,
. 6/157 amino-(C;.8)alguila,— N-(Ci4)alquil-amino-(C1.galguila, — N,N-di(C14)alquil- amino-(C1.8)alquila, (C2.8)alquenila, ou (C>.8)alquinila; ou Rs; e Rs, empregados juntos, são um grupo (C14)alquileno, em cujogrupo(C1-4)alquileno 1 membros de anel -CH2- é opcionalmente subs- tituído com um membro de anel hetero independentemente selecionados do grupo, que consiste em -N(H)-, -N[(C14)alquil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=0O)>-; E, é -C(R7)(Rg)-, ou -C(R7)(Rg)-CIRs)(R10)-; Ez é -C(R11)(R12)-, ou -C(R1)(R12)-C(R13)(R14)-; ou cada de R; e R; é independentemente selecionado do grupo, Ú que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C;.s8)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (C1.8)alcóxi-(C,.8)alquila e (C1.8)alquiltio-(C,1-8)alquila; ou R; e Rg, empregados juntos, são oxo ou -CH7-CH>-; ou cada de R1 e Rio é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C;.8)alquila, halogênio-(C1-8) alquila, (C1.8)alcóxi-(C,.s8)alquila e (C1.8)alquiltio-(C;.8)alquila; ou Ro e Rio, empregados juntos, são oxo ou -CH>-CH>-; ou cada de R,, e R12 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.58)alquila, halogênio-(C1s) —alquila (C,6)alcóxi-(C,.s)alquila e (C;-8)alquiltio-(C,.s)alquila; ou R11 e R12, empregados juntos, são oxo ou -CR;5R16-CR17R18- em que R15, Ri6, Ri7 e Rig são independentemente selecionados de hidrogênio e flúor; e ou cada de R;; e Ru é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C;-s8)alquila, halogênio-(C1-s)
. 7/1157 alquila, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alquila e (C;.8)alquiltio-(C1.8)alquila; ou R13 E R14, empregados juntos, são oxo ou -CH7;-CH>-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um composto da fórmula e e,
H NAO O. o Ass em que ou X; é CR; ou N; : 10 X; é CR3 ou N; X, É CR, ou N; Xs; É CR; ou N; em que pelo menos um de X1, X3, Xa e X; é N e não mais do que 2 de X1, X3, Xa e Xs são N; ou X, é CR; ou N; X; É CR3, NouS; X, É uma ligação; Xs É CRs, Nou S; em que pelo menos um de X,, X;s e Xs é N ou S, não mais do que 2 de X,, X; e X;s são N e não mais do que 1 de X; e Xs são S; R, é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (C,1.s8)alcóxi, halogênio-(C,.s8)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-8) alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C;.-s)alquila, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alcóxi, (Ci-.8)alcóxi-(C1-e) —alquiltio, (C;e)alquiltio-(C,.s)alquila, (C1-8)alquiltio-(C1.8)alcóxi, (C1-8)alquiltio- (C1-8)alquiltio, (C2.s8)alquenila, ou (C>.8) alquinila; R2 é um grupo G; arila, heteroarila ou heterociclila não aromáti- co, cujo grupo G, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em grupo G, ciano,
amino, amino-(C;.s8)alquila, N-(C14)alquil-amino-(C,.8)alquila, N,N-Ai(C14) alquil-amino-(C1.8)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1-s) alquila, halogênio-(C1.8)alquila, hidróxi, oxo, (C1.8)alcóxi, halogênio-(C1.s) al- cóxi, (C1.s)alquiltio, halogênio-(C,.8)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C,.s)alquila, (C3.6) cicloalquil-(C;is)alcóxi, (Cis)alcóxi-(Ci.g)alcóxi, (Cis)alcóxi-(Cis) alquiltio, (C1-8)alquiltio-(C;.8)alquila, (C1.8)alquiltio-(C1.8)alcóxi, (C;-s8)alquiltio-(C1.s8) al- quiltio, (C2.8)alquenila, (C>.8)alquinila, (C>.8)alguenóxi, (C2.8)alquinóxi e um (C3.g)cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila não aromático, cujo grupo G, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independente- mente selecionados do grupo, que consiste em ciano, aminocarbonila, halo- gênio, (C1.s8)alquila, halogênio-(C,.s)alquila, hidróxi, (C,.8)alcóxi, halogênio- Ú (C1-8)alcóxi, (C1.8)alquiltio, halogênio-(C1.8)alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C;-8)alquila, : (C1-8)alcóxi-(C1.8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C;-8)alquiltio, (C1.8)alquiltio-(C;.s)alquila, (C1-8)alquiltio-(C1.8)alcóxi, (C1-8)alquiltio-(C1.8)alquiltio, (C2.8)alquenila e (C2.6)
alquinila;
R;3 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s8)alquila, halogênio-(C1.s) alquila, (C1.8)alcóxi; halogênio-(C;.8)alcóxi, (Cis)alquiltio, halogênio-(C1-s) alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C1.s8)alquila, (C1.8)alcóxi-(C;i.8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-e) alquiltio, (C1.s8)alquiltio-(C;.s8)alquila, (C;.s8)alquiltio-(C1-.8)alcóxi, (C1.8)alquiltio-
(Cig)alquiltio, (C>.s)alquenila, ou (C>.8)alquinila;
Ra é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-8)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (C,8)alcóxi, halogênio-(C;.8)alcóxi, (C;-s)alquiltio, halogênio-(C1-s) alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C,.s)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1.8)alcóxi, (C1.8)alcóxi-(C1-e) alquiltio, (C1.s8)alquiltio-(C;,.s)alquila, (C1.8)alquiltio-(C1.8)alcóxi, (C1.s)alquiltio-
(Cig)alquiltio, (C7.s)alquenila, ou (C>.8)alquinila;
Rs é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-58)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (Ci.8)alcóxi, halogênio-(C1.8)alcóxi, (C1.8)alquiltio, halogênio-(C1s) alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C;.8)alquila, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alcóxi, (Ci-.8)alcóxi-(C1-8) alquiltio, (C;.s8)alquiltio-(C,.s)alquila, (C1.8)alquiltio-(C,1-8)alcóxi, (C1-.s)alquiltio-
(Cis)alquiltio, (C7s)alquenila, ou (C2.s8)alquinila; ou Ra e R5, empregados juntos, são -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- ou um
* 9/157 » grupo (C1-8)alquileno, em cujo grupo (C1-8)alquileno 1 ou 2 membros de anel -CH2- são opcionalmente substituídos por membros de anel hetero in- dependentemente selecionados do grupo, que consiste em -N(H)-, -NI(C1-6) alquil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-; Rs é hidrogênio, (C;.s)alquila, halogênio-(C;.-s8)alquila, hidróxi-(C,;. s) alquila, (C1.8)alcóxi-(C,.s)alquila, mercapto-(C1.8)alquila, (C1.8)alquiltio-(C 1-8) alquila, amino-(C,.s8)alguila, N-(C1.4)alquil-amino-(C;-8alquila, N,N-di(C14) alquil-amino-(C1.s8)alquila, (C>.8)alquenila, ou (C>.8)alquinila; ou Rs; e Rs, empregados juntos, são um grupo (C;4)alquileno, em cujo grupo (C1-4)alquileno 1 membros de anel -CH7- é opcionalmente substi- i tuído com um membro de anel hetero independentemente selecionados do : grupo, que consiste em -N(H)-, -NI(C1-4)alquil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)>-; E, é -C(R7)(Rg)-, ou -C(R7)(Re)-CIRa)(Ri1o)-; Ez é -C(R11)(R12)-, ou -C(R1)(R12)-C(Ri3)(R14)-; ou cada de R; e R; é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C,.8)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (C1.8)alcóxi-(C,.s8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquila; ou R; e Rg, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH>-; ou cada de R1 e Rio é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C,.s)alquila, halogênio-(C1-s) alquila,(Cieg)alcóxi-(C,s)alquila e (C1-8)alquiltio-(C;-8)alquila; ou Rg e Rio, empregados juntos, são oxo ou -CH7-CH>-; ou cada de R,, e Ri é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.8)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (C1.8)alcóxi-(C,.s8)alquila e (C1-8)alquiltio-(C1.8)alquila; ou
, R1 e R12, empregados juntos, são oxo ou -CR15Ri16-CR17R18- em que R15, Ri6, R17 e Rig são independentemente selecionados de hidrogênio e flúor; e ou cada de R,; e Ru, é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C;.s)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alquila e (C1.8)alquiltio-(C1.8)alquila; ou R13 E R14, empregados juntos, são oxo ou -CH7-CH>-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
DEFINIÇÕES Ú Halogênio denota flúor, cloro, bromo ou iodo. : Um grupo ou porção halogenada, tal como halogenalquila, pode ser mono-, di-, tri-, poli- ou per-halogenada. Um grupo, anel ou porção arila é um grupo, anel ou porção nafti- la ou fenila.
Um grupo, anel ou porção heteroarila é uma estrutura de 5 ou 6 membros aromática monocíclica, em cuja estrutura 1, 2, 3 ou 4 membros de anel estão membros de anel hetero independentemente selecionados do grupo, que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, tal como furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tria- zolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidila ou piridila; ou uma estrutura de 9 ou 10 membros aromática bicíclica, em cuja estrutura 1,2,3,4 ou 5 membros de anel estão membros de anel hetero in- dependentemente selecionados do grupo, que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos podem con- ter apenas átomos de carbon e podem ser saturados, parcialmente satura- dos,ouinsaturados. Grupos heteroarila que são bicíclicos incluem pelo me- nos um anel totalmente aromático, porém o outro anel fundido pode ser a- romático ou não aromático. Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos inclu-
. em benzofuranila, benzotiofenila, imidazopiridinila, indazolila, indolila, isoqui- nolinila, pirazolopiridinila, quinolinila, pirrolopirazinila (em particular, pirro- lo[2,3-b]pirazinila) e pirrolopiridinila (em particular, pirrolo[3,2-b]piridinila). O radical heteroarila pode ser ligado por meio de um átomo de carbono ou he- teroátomo. Um grupo, anel ou porção heterociclila não aromático é uma es- trutura cíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros não aromática, em cuja estrutura 1, 2 ou 3 membros de anel são membros de anel hetero independentemente se- lecionados do grupo, que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, tal como aze- tidinila, oxetanila, pirrolinila, pirrolidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidrotienila, pi- peridila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila ou per-hidroazepinila. Qualquer grupo ou porção contendo carbono não cíclico com mais de 1 átomo de carbono é de cadeia linear ou ramificada. Os termos "alcóxi", "alquenóxi" e "alquinóxi" respectivamente denotam grupos alquila, alqguenila e alquinila quando ligados por oxigênio. Um grupo "N,NAi(C14)alquil-amino-(C1.8)alquila" pode conter duas idênticas ou duas diferentes porções (C14).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos de fórmula (1) como de- finidos anteriormente e composições farmacêuticas dos mesmos que podem ser úteis no tratamento ou prevenção de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por inibição de BACE. Considerando um ou mais de um átomo de carbono assimétrico, que pode estar presente em um composto da fórmula |, um composto cor- respondente da fórmula | pode existir em forma oticamente ativa pura ou na forma de uma mistura de isômeros óticos, por exemplo, na forma de uma mistura racêmica. Todos os tais isômeros óticos puros e todas as suas mis- turas, incluindo as misturas racêmicas, são parte da presente invenção. Em uma modalidade, a invenção, portanto, refere-se a um com- posto da fórmula v “ Es VÃ Dé, (a), o *Sy a em que E1, E2, Ro, R6, X1, X3, Xa E X5 são como definidos anteriormente com relação à fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a invenção, portanto, refere-se a um com- posto da fórmula R; AN. X, Pr | 7 Í e NH, ” Xi em que E1, E2, Ro, Re6, X1, X3, Xa E X5 são como definidos anteriormente com relação à fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado, em que o composto tem um estereocentro e o estereoisômero está na configuração R.
Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado, em que o composto tem um estereocentro e o estereoisômero está na configuração S.
Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado em que o composto tem dois estereocen- tros e o estereoisômero está na configuração R R.
Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado em que o composto tem dois estereocen- tros e o estereoisômero está na configuração RS.
Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos como um estereoisômero isolado em que o composto tem dois estereocen- troseoestereoisômero está na configuração S R.
Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos
” como um estereoisômero isolado em que o composto tem dois estereocen- tros e o estereoisômero está na configuração S S.
Em uma modalidade, é fornecido um composto dos exemplos, em que o composto tem um ou dois estereocentros, como uma mistua ra- cêmica.
Como usado aqui, o termo "isômeros" refere-se a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém diferem em disposi- ção e configuração dos átomos. Também como usado aqui, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" refere-se a qualquer das várias con- figurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado com- posto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. É entendido que i um substituinte pode ser ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. : Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereomers ou racemates of the compound. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são ima- gens de espelho que não se sobrepõem. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designer uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoi- sômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens de espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbon quiral pode ser es- pecificada por R ou S. Compostos resolvidos, cuja configuração absoluta é desconhecida, podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorotatória) em que eles giram a luz polarizada plana no com- primento de onda da linha D de sódio. Certos dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e podem desse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de absoluta estereoquímica, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é entendida incluir todos os tais possíveis isô- meros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas intermediárias. Os isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser prepa- rados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando
.
técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substi- tuinte pode ser de configuração E ou Z. se o composto contiver uma cicloal- quila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis- ou trans.
Um composto da fórmula | pode existir em forma tautomérica. Todos os tais tautômeros são parte da presente invenção.
Um composto da fórmula | pode existir em forma livre ou em forma de sal, por exemplo, um composto básico em forma de sal de adição de ácido ou um composto acídico na forma de um sal com uma. Todos os tais compostos e sais livres são parte da presente invenção. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da i fórmula |, la, lb, lc, Id ou le em forma livre. Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da fórmula |, la, lb, Ic, Id ou le como definido aqui, em forma de sal. Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto dafórmulal, la, lb, lc, Id ou le como definido aqui, em forma de sal de adi- ção de ácido. Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da fórmula |, la, lb, lc, Id ou le como definido aqui, em forma de sal farmaceuti- camente aceitável. Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da fórmula |, la, lb, Ic, Id ou le como definido aqui, em forma de sal de cloridrato. Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a qual- quer um dos compostos dos exemplos em forma livre. Em ainda outra moda- lidade, a invenção refere-se a qualquer um dos compostos dos exemplos em forma de sal. Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a qualquer um dos compostos dos exemplos em forma de sal de adição de ácido. Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a qualquer um dos compostos dos exemplos em forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a qualguer um dos compostos dos exem- plos em forma de sal de cloridrato.
Como usado aqui, os termos "sal" ou "sais" referem-se a uma adição de ácido ou sal de adição de base de um composto da invenção. "Sais" incluem em particular, "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos simi- laresaeles.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbona- to/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, cloreto/cloridrato, clorteofi- lonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucurona- to, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, nap- : silato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/ fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, — propionato, estearato, sucinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroa- cetato. Ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Ácidos orgânicos dos quais sais podem ser derivados in- cluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido —oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, áci- do tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanos- sulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico e ácido sulfossalicí- lico. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser for- mados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas, das quais sais podem ser derivados, incluem, por exemplo, sais de amônio e metais de colunas | a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são deri- vados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; particularmente sais adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
Bases orgânicas, das quais sais podem ser derivados, incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituí- das incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta de íon básicas. Certas aminas orgânicas incluem isopro- pilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po- de ser sintetizados de um composto origem, uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser pre- parados reagindo formas de ácido livre destes compostos com uma quanti- dade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato ou similares), ou reagindo formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica doácido apropriado.
Tais reações são topicamente realizadas em água ou em um solvent orgâni- co, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meios não aquosos : como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais pode ser encontrada, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20º. edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceuti- cal sais: Properties, Selection, e Use" by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Wei- nheim, Alemanha, 2002).
Quando ambos, um grupo básico e um grupo ácido estão pre- sentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos, por exemplo, moléculas zuiteriônicas.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem ou- tros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente in- venção podem inerentemente ou por planejamento formar solvatos com sol- ventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, pretende-se que a invenção abrange ambas as formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" refere-se a um complexo molecular de um composto da pre- sente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas serem inócuas ao recipiente, por exemplo, água, etanol, e similares. O ter-
mo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula de solvente é água.
Os compostos da presente invenção, incluindo sais, hidratos e solvatos dos mesmos, podem inerentemente ou por planejamento, formar polimorfos. Todos os tais polimorfos são parte da presente invenção.
A presente invenção inclui todos os compostos rotulados por isó- topos farmaceuticamente aceitáveis da fórmula |, em que um ou mais de um átomo é/são substituído(s) por um ou mais de um átomo tendo o mesmo número atômico de, porém uma massa atômica diferente de, aquele(s) usu- almente encontrados na natureza. Exemplos de tais isótopos são aqueles de carbono, tal como “C, ºC ou *C, cloro, tal como *CI, flúor, tal como **F, bromo, tal como "Br, hidrogênio, tal como ?H ou ºH, iodo, tal como *?*1,"?1, 121 ou 1, nitrogênio, tal como **N ou **N, oxigênio, tal como *ºO, "O ou ' 1%O, fósforo, tal como *?P, ou enxofre, tal como *S. Um composto rotulado por isótopo da fórmula |, pode ser preparado por um processo análogo àque- les descritos nos exemplos, ou por uma técnica convencional conhecida por aqueles versados na técnica, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado ou material de partida. A incorporação de um isótopo mais pesa- do, tal como ?H (deutério ou D), pode fornecer maior estabilidade metabólica para um composto da fórmula |, que pode resultar em, por exemplo, uma meia vida in vivo aumentada do composto, ou em requisitos de dosagem reduzidos. Certos compostos rotulados por isótopo da fórmula |, por exem- plo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, tal como ?H ou **C, po- dem ser usados em estudos de distribuição de tecido de fármaco ou substra- to. Compostos da fórmula | com um isótopo de emissão de pósitron, tal co- mo “C,**F, **N ou "O, podem ser úteis em estudos de tomografia por e- missão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton simples (SPECT), por exemplo, para examinar ocupações de receptor de substrato.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a inven- ção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopica- mente substituído, por exemplo, D2O, ds-acetona, ds-DMSO.
Compostos da invenção, isto é, compostos de fórmula |, la, lb,
lc, Id ou le que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou acepto- res para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal adequados.
Estes cocristais podem ser preparados de compostos de fórmula |, la, lb, lc, Id ou le por procedimentos de formação de cocristal conhecidos.
Tais procedimentos incluem moagem, aquecimen- to, cossublimação, cofusão, ou contatando em solução compostos de fórmu- la 1, la, lb, lc, Id ou le com o formador de cocristal sob condições de cristali- zação e isolando os cocristais desse modo formados.
Formadores de cocris- tal adequados incluem aqueles descritos no WO 2004/078163. Portanto, a invenção também fornece cocristais que compreendem um composto de fórmula |, la, lb, lc, Id ou le.
Em certas modalidades, a invenção refere-se a um composto da . fórmula |, la, lb, lc, Id ou le, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que: (1) X é CR, ouN; X; É CR; ou N; X, É CR, ou N; Xs É CRs; em que pelo menos um de X,, X; e X, é N e não mais do que 2 deX,,X;eX sãoN. (2) Xxé CHouN; X; é CH ou N; X, É CR, ou N; Xs É CRs; em que um e não mais do que um de X,, X;e Xx é N; (3) XéN X;é CR3; Xa É CR; e X5 É CRs, (4) X éCRX;éN; X, é CR; e X5 É CRs, (5) X é CR; X3é CR3; Ma É N e Xs É CRs, (6) X é CR; X3é CR3; Xa É CRa; E Xs É N. (7) XéNX;éN X é CR1a; e Xs É CRs, (8) XéNX;3é CRI Na É N; e Xs é CRs, (89) XéN X;é CR3; 4 É CRa; e Xs É N.
(10) X É CR; Xg é N Xa É Ne Xs É CRs, (11) XX É CR; X3 É N Na É CRa; E Xs É N. (12) XX é CR; X3 é CR3; Ka É N e Xs É N. (13) R, é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s8)alquila, halogênio- (Cis)alquila, (Cris)alcóxi, halogênio-(C;.s)alcóxi, (C1.8)alquiltio, halogênio- (C1.8)alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C,.8)alquila, (C1.8)alcóxi-(Ci-8)alcóxi, (Ci.8)alcóxi- (C1.8)alquiltio, (C1.8)alquiltio-(C1.8)alquila, (C1.8)alquiltio-(C1.8)alcóxi, (C1.8) al- quiltio-(C1.8)alquiltio, (C>.8)alquenila, ou (C2.8)alquinila. (14) R, é hidrogênio, ciano, halogênio, (C;4)alquila, halogênio- (Cias)alquila, (Cia)alcóxi, ou halogênio-(C;4)alcóxi. (15) R, é hidrogênio. i (16) R7 é um arila ou heteroarila grupo G,, cujo grupo G, é op- . cionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C1.e)alquila, (Cis)alqguil-amino-(C,.6)alquila, di(C;4)alquil-amino-(C,.6)alquila, aminocar- bonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C1.s)alquila, halogênio-(C,-6)alquila, hidróxi, oxo, (C1.6)alcóxi, halogênio-(C1.6)alcóxi, (C1.6)alquiltio, halogênio-(C1.6) alquil- tio, (Ci.6)alcóxi-(Ci.6)alquila, (C3e)cicloalquil-(C1.6)alcóxi, (C1.6)alcóxi-(C1.6) alcóxi, (C1.6)alcóxi-(C1.6)alquiltio, (Ci.6)alquiltio-(C1.6)alquila, (C1.6)alquiltio- (Cis)alcóxi, (C1.6)alquiltio-(C,.)alquiltio, (C>.6)alquenila, (C>.6)alquinila, (C2.6) alquenóxi, (C2.6)alquinóxi e um (C3.6)cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero- ciclila não aromático grupo G,2, cujo grupo G,? é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo, que con- siste em ciano, aminocarbonila, halogênio, (C1.6)alquila, halogênio-(C1+) al- quila, hidróxi, (Ci.6)alcóxi, halogênio-(C1.6)alcóxi, (C1.6)alquiltio, halogênio- (C1-6)alquiltio, (C1.6)alcóxi-(C1.6)alquila, (Ci.6)alcóxi-(C1.6)alcóxi, (C1.6)alcóxi- (C1.6)alquiltio, (C1.6)alquiltio-(C1.6)alquila, (C;-.6)alquiltio-(C1.6)alcóxi, (C1.6) al- quiltio-(C1.6)alquiltio, (C2.6)alquenila e (C2.6)alquinila. (17) R2 é um grupo heteroarila, que é opcionalmente substituído por1,2,3ou4substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C1.6)alquila, (C1.6)alquil-amino-(C;.6) alqui- la, di(C14)alquil-amino-(C,.6)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogê-
nio, (C1.6)alquila, halogênio-(C1.6)alquila, hidróxi, oxo, (C1.6)alcóxi, halogênio- (C1.6)alcóxi, (C1.6)alquiltio, halogênio-(C1.6)alquiltio, (C1.6)alcóxi-(C;.6)alquila, (C3.6)cicloalquil-(C1.6)alcóxi, (C1.6)alcóxi-(C1.6)alcóxi, (C1.6)alcóxi-(C1.6) alquil- tio, (C1.6)alquiltio-(C1.6)alquila, (C1.6)alquiltio-(Ci.6)alcóxi, (Ci6)alquiltio-(C;. s)alquiltio, (C>s)alquenila, (C>.6)alquinila, (C2.6)alguenóxi, (C2.6)alquinóxi.
(18) R27 é um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C,;. s)alquila, (C1.e)alquil-amino-(C,.6)alquila, di(C;4)alquil-amino-(C1.6)alquila, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C;.s)alquila, halogênio-(C1.s) al- quila, hidróxi, oxo, (C1.6)alcóxi, halogênio-(C1.6)alcóxi, (C1.6)alquiltio, halogê- nio-(C1.6)alquiltio, (C1.6)alcóxi-(C;.6)alquila, (C3.e6)Cicloalquil-(C1-.6)alcóxi, (C1-6) : alcóxi-(C1.6)alcóxi, (C1-6)alcóxi-(C1.6)alquiltio, (C;-.6)alquiltio-(C1.6)alquila, (C1-6) alquiltio-(C1.6)alcóxi, (C1.6)alquiltio-(C1.6)alquiltio, (C>.6)alquenila, (C2.6) alqui- nila (C>s)alguenóxi, (C2.6)alquinóxi.
(19) R2 é um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C14)alquila, difluorometila, trifluorometila, hidróxi, oxo, (Ci4)alcóxi, (Ci.
12)alcóxi-(Cis)alquila e halogênio-(C;4)alcóxi.
(20) R> é um grupo heteroarila bicíclico de 9 membros em cuja estrutura 1, 2 ou 3 membros de anel são membros de anel de nitrogênio, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino-(C1-6) alquila, (Ci.6)alquil-amino-(C,.)alquila, di(C;4)alquil-amino-(C;.6)alquila, ami- nocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C;.s)alquila, halogênio-(C;.6)alquila, hidróxi, oxo, (C1.6)alcóxi, halogênio-(C;-6)alcóxi, (C1.6) alquiltio, halogênio- (C1.6)alquiltio, (C1.6)alcóxi-(C1.6)alquila, (C3ze)Cicloalquil-(C;-.6)alcóxi, (C1-.6) al- cÓxi-(C1.6)alcóxi, (C1.6)alcóxi-(C;.s)alquiltio, (C1.6)alquiltio-(C1.6)alquila, (C1-6) —alquiltio-(Ci.e)alcóxi, (C1.6)alquiltio-(C;.s)alquiltio, (C>.6)alquenila, (C2.6) alqui- nila, (C>.68)alguenóxi, (C2.6)alquinóxi.
(21) R2 é um grupo heteroarila bicíclico de 9 membros em cuja estrutura 1, 2 ou 3 membros de anel são membros de anel de nitrogênio, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C14)alquila, difluorometila, trifluorometila, hidróxi, oxo, (Cia)alcóxi, (C14) alcóxi-(Cis)alquila e halogênio-(C;4)alcóxi.
(22) R2 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros em cuja es- trutura 1, 2, 3, ou 4 membros de anel são membros de anel hetero indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em um membro de anel de nitrogênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxo- fre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C14)alquila, halogênio-(C14) al- : quila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi, halogênio-(C14)alcóxi, (C14)alquiltio, halogê- nio-(C14)alquiltio, (C1-4)alcóxi-(C;4)alquila, (Ca4)cicloalquil-(C14)alcóxi, (C14) alcóxi-(Cis)alcóxi, (C14)alcóxi-(C14)alquiltio, (C14)alquiltio-(C1-4)alquila, (C14) alquiltio-(C14)alcóxi, (C14)alquiltio-(C14)alquiltio, (C24)alquenila, (C24) alqui- nila, (C24)alquenóxi, e (C274)alquinóxi.
(23) R> é um grupo heteroarila de 6 membros em cuja estrutura 1, 2, 3, ou 4 membros de anel são membros de anel hetero independente- mente selecionados do grupo que consiste em um membro de anel de nitro- gênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, ami- nocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C;4)alquila, halogênio-(C;4)alquila, hidróxi, oxo, (Cis)alcóxi, halogênio-(C14)alcóxi, (C14)alquiltio, halogênio- (C14)alquiltio, (C14)alcóxi-(C14)alquila, (Ca4)cicloalquil-(C14)alcóxi, (C14) al- cÓxi-(C14)alcóxi, (C14)alcóxi-(Ci4)alquiltio, (C14)alquiltio-(Ci4)alquila, (Cia) alquiltio-(C;4)alcóxi, (C14)alquiltio-(C;4)alquiltio, (Cz4)alquenila, (C24) alqui- nila, (C24)alguenóxi, e (C24)alquinóxi.
(24) R7 é um grupo heteroarila de 6 membros em cuja estrutura 1, 2, 3, ou 4 membros de anel são membros de anel hetero independente- mente selecionados do grupo que consiste em um membro de anel de nitro-
gênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halo- gênio, (C14)alquila, halogênio-(C;4)alquila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi e halo- gênio(Cis)alcóxi.
(25) R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halo- gênio, (C14)alquila, halogênio-(C14)alquila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi, halogê- nio(Cis)alcóxiis (Cia)alquiltio, halogênio-(Ci)alquiltio, (Ci4)alcóxi(C,. a)alquila, (C34)cicloalquil-(C14)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C14)alcóxi, (C14)alcóxi-(C;.
4)alquiltio, (C;4)alquiltio-(C14)alquila, (C1-4)alquiltio-(C14)alcóxi, (C1-4)alquiltio- : (C14)alquiltio, (Ca4)alquenila, (C>4)alquinila, (C>r4)alquenóxi, e (Cz a)alquinóxi.
(26) R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C14)alquila, halogênio-(C1. a)alquila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi e halogênio-(C14)alcóxi.
(27) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é opcional- mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C14)alquila, halogênio-(C14)alquila, hidróxi, oxo, (Ci4)alcóxi, ha- logênio-(C14)alcóxi, (C14)alquiltio, halogênio-(C1-4)alquiltio, (C14)alcóxi-(C14) alquila, (C34)cicloalquil-(C14)alcóxi, (C14)alcóxi-(Ci4)alcóxi, (C14)alcóxi-(C1-4) alquiltio, (C;i4)alquiltio-(Cy4)alquila, (C;4)alquiltio-(C14)alcóxi, (C;i4)alquiltio- (C14)alquiltio, (C24)alquenila, (C24)alquinila, (C24)alguenóxi, e (C24) alquinó- xi.
(28) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é opcional- mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C14)alquila, halo- gênio-(C14)alquila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi e halogênio-(C14)alcóxi.
(29) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é opcional-
mente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxil, oxo, metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, metóxi, fluorometóxi, difluo- rometóxi e triflurometóxi.
(30) R> é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para do grupo pirídila ou pirazinila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consis- te em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C14)alquila, halogênio-(C;4)alquila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi, halogênio-(C14)alcóxi, (C14) alquiltio, halogênio-(C14)alquiltio, (Ci4)alcóxi-(Ci4)alquila, (Ca4)cicloalquil- (C14)alcóxi, (C14)alcóxi-(C14)alcóxi, (C14)alcóxi-(C1-4)alquiltio, (C1-4)alquiltio- . (C14)alquila, (C14)alquiltio-(C14)alcóxi, (C14)alquiltio-(C14)alquiltio, (C24) al- quenila, (C24)alquinila, (C24)alguenóxi, e (C2.4)alquinóxi.
(31) R> é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para do grupo piridila ou pirazinila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consis- te em ciano, amino, halogênio, (C14)alquila, halogênio-(C;.4)alquila, hidróxi, oxo,(Cia)alcóxie halogênio-(C;4)alcóxi.
(32) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para do grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C14)alqguila, halogênio- (C14) alquila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi e halogênio-(C14)alcóxi.
(33) R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridila ou pirazinila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C;4)alquila, halogênio-(C;4) al-
quila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi, halogênio-(C14)alcóxi, (C14)alquiltio, halogê- nio-(C14)alquiltio, (C14)alcóxi-(C;4)alquila, (Ca4)cicloalquil-(C14)alcóxi, (C1-4) alcóxi-(C14)alcóxi, (C1-4)alcóxi-(C14)alquiltio, (C14)alquiltio-(C14)alquila, (C14) alquiltio-(C14)alcóxi, (C14)alquiltio-(C1.4)alquiltio, (Cr4)alquenila, (C24) alqui- nila (Cr4)alquenóxi, e (C>r4)alquinóxi.
(34) R> é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridila ou pirazinila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogênio, (C;4)alquila, halogênio-(C14)alquila, hidróxi, oxo, (Ci4)alcóxi e halogênio-(C;4)alcóxi. . (35) R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição parae um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridin-2- ila ou pirazin-2-ila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, a- mino, halogênio, (C;4)alquila, halogênio-(C;4)alquila, hidróxi, oxo, (C14) al- cóxi e halogênio-(C14)alcóxi.
(36) R> é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridin-2- ila ou pirazin-2-ila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, a- mino, ffluoro, bromo, cloro, hidroxil, oxo, metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, metóxi, fluorometóxi, difluorometóxi e triflurometóxi.
(37) R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C,;4)alquila, halogênio- (Ci4)alquila, (Ci4)alcóxi, halogênio-(C14)alcóxi, (C;4)alquiltio, halogênio- (C14)alquiltio, (C14)alcóxi-(Ci4)alquila, (C14)alcóxi-(Ci4)alcóxi, (Ci4)alcóxi- (Cia)alquiltio, (C;i4)alquiltio-(C;4)alquila, (C14)alquiltio-(Cy4)alcóxi, (Ci) al- quiltio-(C14)alquiltio, (C24)alquenila, ou (C24)alquinila.
(38) R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C;4)alquila, halogênio-
(C14)alquila, (C;4)alcóxi, ou halogênio-(C;4)alcóxi. (39) R;3 é hidrogênio. (40) Ra é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1;4)alquila, halogênio- (Ci4)alquila, (Ci4)alcóxi, halogênio-(Ci4)alcóxi, (Ci4)alquiltio, halogênio- (Cias)alquiltio, (Ci4)alcóxi-(Cia)alquila, (Ci4)alcóxi-(Cia)alcóxi, (Ci4)alcóxi (C14)alquiltio, (C14)alquiltio-(C14)alquila, (C1-4)alquiltio-(C14)alcóxi, (Ci) al- quiltio-(C14)alquiltio, (C24)alquenila, ou (C24)alquinila. (41) Ra é hidrogênio, ciano, halogênio, (C;4)alquila, halogênio- (C14)alquila, (C14)alcóxi, ou halogênio-(C14)alcóxi. (42) Ra é hidrogênio ou halogênio. (43) Ra é hidrogênio. (44) R, é flúor. . (45) R5 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C;4)alquila, halogênio- (C14)alquila, (C;4)alcóxi, halogênio-(Ci4)alcóxi, (Cia)alquiltio, halogênio- (Ci)alquiltio, (Ci4)alcóxi-(Cia)alquila, (Cia)alcóxi-(Ci4)alcóxi, (Ci4)alcóxi (C1-4)alquiltio, (C14)alquiltio-(C14)alquila, (C1-4)alquiltio-(C14)alcóxi, (Ci4) al- quiltio-(C14)alquiltio, (C24)alquenila, ou (C24)alquinila.
(46) R; é hidrogênio, ciano, halogênio, (C14)alquila, halogênio- (C1-4)alquila, (C;-4)alcóxi, ou halogênio-(C14)alcóxi. (47) Rs é hidrogênio ou halogênio. (48) Rs é hidrogênio ou flúor. (49) R; é halogênio. (50) Rs é flúor; (51) Rs é hidrogênio.
(52) Rg é hidrogênio, (C14)alquila, halogênio-(C14)alquila, hidró- Xi-(C14)alquila, (C1-4)alcóxi-(C;4)alquila, mercapto-(C14)alquila, (C14) alquilti- O0-(C14)alquila, amino-(C,4)alquila, (Ci4)alquil-amino-(C14)alquila, di(Ci) alquil-amino-(C,4)alquila, (C>74)alquenila, ou (C>4)alquinila.
(53) Rg é (C14)alquila, halogênio-(C;4)alquila, hidróxi-(C1-4) alqui- la, (Cis)alcóxi-(C;a)alquila, mercapto-(C;4)alquila, (C14)alquiltio-(C;4) alqui- la, amino-(C;4)alquila, (C;14)alquil-amino-(C14)alquila, di(C;4)alquil-amino- (C14)alquila, (C24)alquenila, ou (C2.4)alquinila.
(54) Rg é (C1.3)alquila ou halogênio-(C,.3)alquila. (55) Rg é (C1.3)alquila ou fluoro-(C,.3)alquila. (56) Rg é metila, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila. (57) E: é -C(R7)(Rg)-, ou -C(R7)(R8)-C(Re)(R10)-. (58) E, é -C(R;)(Ra)-. (59) E? é -C(R11)(R12)-, ou -C(R11)(R12)-C(Ri3)(R14)-- (60) E? é -C(R11)(R12)-. (61) ou cada de R; e R; é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s)alquila, halogênio-(C1-6) alquila, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alquila e (C1.8)alquiltio-(C,.s)alquila; ou . R; e Rg, empregados juntos, são oxo ou -CH7-CH;z-. (62) ou cada de R; e R; é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.3)alguila e halogênio-(C1-3) alquila; ou R; e Rg, empregados juntos, são oxo ou -CH7-CHz-. (63) ou cada de R; e Rg é hidrogênio; ou R; e Rg, empregados juntos, são 0x0. (64) cada de R; e Rg é hidrogênio. (65) ou cada de R1 e Rio é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-s)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alquila e (C,.8)alquiltio-(C,.s8)alquila; ou Rg e R1o, empregados juntos, são oxo ou -CH,;-CH>z-. (66) cada de R. e Rio é hidrogênio. (67) ou cada de R,; e Ri é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C,.s)alquila, halogênio-(C1-s) alquila, (C1.8)alcóxi-(C1.8)alquila e (C,-8)alquiltio-(C1-8)alquila;
ou
R11 e R12, empregados juntos, são oxo ou -CH2-CH>2-;
(68) cada de R,, e R;> é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, halogênio, (C.s)alquila e halogênio-(C1-6) alquila;
cada de R,, e R12 é independentemente selecionado do grupo,
que consiste em hidrogênio, (C1.s)alquila e halogênio-(C1-8)alquila; (69) ou cada de R,, e R1> é independentemente selecionado do grupo, . que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.3)alguila e halogênio-(C1-3) alquila; ou
R11 e Rio, empregados juntos, são oxo ou -CR5sR16-CR17R18-
em que R16, R17, Rig e Rig são independentemente selecionados de hidrogênio e flúor;
(70) ou cada de R;, e R1> é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1.3)alquila e halogênio-(C1.3)alquila;
ou
R11 e Rio, empregados juntos, são 0x0;
(71) ou cada de R;; e R1> é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, metila e etila;
ou
R11 e R12, empregados juntos, são 0x0;
(72) cada de R., e Ri>7 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1.3)alquila e halogênio-(C,.3)alquila;
(73) R11 é (C1.8)alquila, e R12 é halogênio-(C;.8)alquila;
(74) R11 é (C1.3)alquila, e R12 é halogênio-(C1.3)alquila;
(75) cada de R,, e R.27 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1.3)alquila e fluoro-(C1.3)alquila; (76) cada de R,., e R;> é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, metila, fluorometila, difluorometila e tri- fluorometila; (77) Ri e R12 é hidrogênio; (78) R11 e Rio, empregados juntos, são 0x0; (79) ou cada de R,; e Ra, é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.8)alquila, halogênio-(C1.6) alquila, (C1.8)alcóxi-(C,.s8)alquila e (C.8)alquiltio-(C1.8)alquila; ou R13 € R14, empregados juntos, são oxo ou -CH7-CH>7-; (80) cada de R;3 e R14 é hidrogênio.
A pessoa versada entenderia que as modalidades (1) a (80) po- dem ser usadas independentemente, coletivamente ou em qualquer combi- nação ou subcombinação para limitar o escopo da invenção como descrito anteriormente em relação aos compostos da fórmula |, la, lb, Ic, Id ou le.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da fórmula o. Ru Reco XxX, Le A CR: em que X, é CR, ou N; X; é CR; ou N; X, É CR, ou N; em que pelo menos um de X,, X; e X, é N e não mais do que 2 de X,, X; e X, são N; R, é hidrogênio, ciano, halogênio, (C;4)alquila, halogênio-(C141) alquila, (C14)alcóxi, ou halogênio-(C;4)alcóxi; R2 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros em cuja estrutura
1, 2, 3, ou 4 membros de anel são membros de anel hetero independente- mente selecionados do grupo que consiste em um membro de anel de nitro- gênio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, ami- nocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C;4)alquila, halogênio-(C;4)alquila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi, halogênio-(C14)alcóxi, (C14)alquiltio, halogênio - (C14) alquiltio, (C;4)alcóxi-(Ci4)alquila, (Ci4)alcóxi-(Ci4)alcóxi, (C14)alcóxi- (C14)alquiltio, (C14)alquiltio-(C;4)alquila, (C1-a)alquiltio-(C14)alcóxi, (Ci) al- quiltio-(C;i4)alquiltio, (Cr4)alquenila, (C2.4)alquinila, (Ca4)alguenóxi, e (Co) alquinóxi; R3, Ra e R5 são independentemente selecionados de the grupo ' que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, (C;4)alquila, halogênio-(C14) alquila, (C14)alcóxi, ou halogênio-(C14)alcóxi; Rs é (C1.3)alquila ou fluoro-(C;.3)alquila; e cada de R,, e R,> é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C1.3)alquila e halogênio-(C1.3)alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da fórmulalc em que X;, é CHouN; X; é CH ou N; X, É CR, ou N; em que um e não mais do que um de X,, Xge X é N; R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é opcionalmente substitu- ido por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonila, tiocarbamoíla, halogênio, (C14)alquila, halogênio-(C14)alquila, hidróxi, oxo, (Cia)alcóxi, halogênio- (Cis)alcóxi, (Cis)alquiltio, halogênio-(C14)alquiltio, (Ci4)alcóxi-(C;4)alquila, (C14)alcóxi-(C14)alcóxi, (C14)alcóxi-(C14)alquiltio, (C;4)alquiltio-(C14)alquila, (C14)alquiltio-(C14)alcóxi, (C14)alquiltio-(C,4)alquiltio, (Cz4)alquenila, (C24)
alquinila, (C24)alquenóxi, e (C24)alquinóxi; Ra e Rs; são independentemente hidrogênio, ou halogênio; Re é (C1.3)alquila ou fluoro-(C1.3)alquila; e cada de R,., e R17 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, (C;.3)alquila e fluoro-(C;.3)alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da fórmula o, Ru Re A À AA Ré É JT ê (d), - x R em que X, é CH ou N; X; é CH ou N; X, É CR, ou N; em que um e não mais do que um de X,, Xge X 4 é N; R2 é um grupo piridila ou pirazinila que é substituído por 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridila ou pirazi- nila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são indepen- dentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, halogê- nio, (Ci4)alquila, halogênio-(C14)alquila, hidróxi, oxo, (C14)alcóxi e halogê- nio(Ci)alcóxi; Ra e Rs; são independentemente hidrogênio, ou halogênio; Rs é metila, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila; e cada de R,, e R17 é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, metila, fluorometila, difluorometila e trifluorome- tila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da fórmula o, Rn H fe AQ ad. (e), o SS Rs em que R2 é um grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila que é substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes é localizado na posição para e um dos substituintes é localizado na posição orto do grupo piridin-2-ila ou pirazin-2-ila com relação ao ligador de amida e em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo, que consiste em ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxil, oxo, metila, fluorometila, difluorometila, trifluo- rometila, metóxi, fluorometóxi, difluorometóxi e triflurometóxi; Rs é hidrogênio ou flúor; . 10 Re é metila, fluorometila ou difluorometila; e cada de R,, e R1> é independentemente selecionado do grupo, que consiste em hidrogênio, metila, fluorometila, difluorometila e trifluorome- tila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da invenção que é selecionado de: [6-(5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]- amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-fluorometil-3 ,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-
2l--amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;
[6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1 ,4]Joxazin-3-il)-piridin- 2-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;
[6-(5-amino-3-fluorometil-3 ,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin- 2-il)--amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico;
[6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1 4]Joxazin-3-il)-piridin- 2-i--amida de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil-piridina-2- carboxílico;
[6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-piridin- 2-il)-amida de ácido 5-tiocarbamoil-piridina-2-carboxílico;
[6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro-2H- [1 ,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida = de ácido — 5-Ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-i)--amida de ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico; [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-piridin- 2] -amida de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil-piridina-2- carboxílico; [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-piridin- ' 2-il)-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-i])-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico; [5-(5-amino-3-fluorometil-3 ,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-6-cloro- piridin-3-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; 3-Amino-[6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; 3-Cloro-[6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il])-amida de ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A]oxazin-3-il)-piridin-2-il--amida — de ácido — 5-cloro-4,6-dideutério-3- trideuteriometil-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-piridin-2-il--amida = de ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il)-amida de ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- pirazina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3, 6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-
[1 A4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina- 2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 5-metóxi-3-metil-piridina- 2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-pirazina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]Joxazin-3-1l)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-5-ciano-piridina- 2-carboxílico; : [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- . [1 4]Joxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 5-difluorometóxi-3-metil- piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi- piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-B6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3,5-dicloro-piridina-2- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 5-fluorometóxi-3-metil- piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-illamida de ácido —5-metil-pirazina-2- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 ,4]oxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-cloro-5-trifluorometil- piridina-2-carboxílico; [4-(5-amino-3, 6-dimetil-6-trifluorometil-3 ,6-di-hidro-2H- [1 A4]Joxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina- 2-carboxílico;
[4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi- piridina-2-carboxílico; [4-(5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico; [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-11)-5- fluoro-piridin-2-il])-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5- fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3, 6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A]oxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3,5-dimetil-pirazina-2- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-
15. [1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-iljamida de ácido 3-amino-5-(3-fluoro- propoxi)-pirazina-2-carboxílico; [6-((5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A4]oxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etil)- 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-S-trifluorometil- pirazina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro- etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 ,A4]oxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 4-cloro-1-difluorometil- 1H-pirazol-3-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro- etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-S-carboxílico; and [6-(5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-
[1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 6-cloro-1-(2-metóxi-etil)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-S-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da invenção que é selecionado de : [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]-0xazin-3-il)-piridin-2- il)-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-fluorometil-3 ,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin- 2-il)-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin- 2-il)-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1 4]oxazin-3-il)-piridin- ' 2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1 ,4]oxazin-3-il)-piridin- 2il-amda de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil-piridina-2- carboxílico; [6-(5-amino-3-fluorometil-3 ,6-di-hidro-2H-[1 ,4]oxazin-3-il)-piridin- 2-il)-amida de ácido 5-tiocarbamoil-piridina-2-carboxílico; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il-amida de ácido —5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico; [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-piridin-2-il)--amida de ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-1I]-amida de ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro-2H- [1 A4]Joxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico; [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico; [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1 ,4]Joxazin-3-il)-piridin-
2-i--amida de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil-piridina-2- carboxílico; [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il)-piridin- 2-il)-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;
[4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico;
[4-((38,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-
2-carboxílico;
[5-(5-amino-3-fluorometil-3 ,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-6-cloro- piridin-3-il)-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;
3-Amino-[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1 ,4]Joxazin-3-il)-piridin-2-il--amida de ácido S-ciano-piridina-2-
carboxílico;
3-Cloro-[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1 ,4]Joxazin-3-il)-piridin-2-il--amida de ácido 5-ciano-piridina-2- carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-
[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-i]--amida — de — ácido 5-cloro-4,6-dideutério-3- trideuteriometil-piridina-2-carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A4]oxazin-3-il)-piridin-2-il--amida de ácido —5-bromo-3-cloro-piridina-2- carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-piridin-2-il|-amida de ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- pirazina-2-carboxílico;
[6-((3R, 6R)-5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A]Joxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il)--amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina- — 2-carboxílico; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 5-metóxi-3-metil-piridina-
2-carboxílico; [6-((SR,6R)-5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-pirazina-2-carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A4]Joxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-S-ciano-piridina- 2-carboxílico;
[6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-
carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 5-difluorometóxi-3-metil- piridina-2-carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-
[1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi-
piridina-2-carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3,5-dicloro-piridina-2- carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 5-fluorometóxi-3-metil- piridina-2-carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido —5-metil-pirazina-2-
—carboxílico;,
[6-((SR,6R)-5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-iljamida de ácido 3-cloro-S5-trifluorometil- piridina-2-carboxílico;
[4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-
— [1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-1])-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina- 2-carboxílico;
[4-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-
[1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi- piridina-2-carboxílico;
[4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H- [1 ,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico; [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3 ,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico; [6-((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico;
[6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-
5-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- : [1 A4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3,5-dimetil-pirazina-2- carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-iljamida de ácido 3-amino-5-(3-fluoro- propóxi)-pirazina-2-carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etil)- S5H-pirrolo[2,3-blpirazina-2-carboxílico; [6-((SR,6R)-5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]Joxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-S-trifluorometil- pirazina-2-carboxílico; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-
[1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-
etil)-5sH-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 A]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 4-cloro-1-difluorometil- 1H-pirazol-3-carboxílico;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-S-trifluorometil-3 ,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)--amida de ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro- etil)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5S-carboxílico; e
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-B-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 6-cloro-1-(2-metóxi-etil)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-S-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula |, em forma livre ou em forma de sal, compreendendo a) a reação de um composto da fórmula e Pe, H,N X, 7 PG i É Ox (1), Aos e em forma livre ou em forma de sal, em que X;, X3, Xu, Xs, R6, E, + 10 eE>são como definidos para a fórmula | e PG é um grupo de proteção, com um composto da fórmula nO (1), o em que R, é como definido para a fórmula | e L é um grupo de saída, por exemplo, um grupo hidróxi, em forma livre ou em forma de sal, b) a reação de um composto da fórmula E E, ADO a ss em forma livre ou em forma de sal, em que X;, X3, Xau, Xs, R6, E, e E; são como definidos para a fórmula |, Hal é halogênio, por exemplo, bromo, e PG é um grupo de proteção, com um composto da fórmula x (Illa), o em que R, é como definido para a fórmula |, em forma livre ou em forma de sal, c) a reação de um composto da fórmula
E “e,
H AROS (V), o ss em que X1, X3, X4, Xs, Ro, R6, E e E2 são como definidos para a fórmula |, em forma livre ou em forma de sal, com amônia, d) a redução opcional, oxidação ou outra funcionalização do composto resultante, e) a clivagem de qualquer grupo(s) de proteção opcionalmente presente e f) a recuperação do composto assim obtenível da fórmula | em forma livre ou em forma de sal.
As reações podem ser realizadas de acordo com métodos con- ' 10 vencionais, por exemplo, como descrito nos exemplos.
A preparação das misturas de reação e a purificação dos com- postos desse modo obteníveis podem ser realizadas de acordo com proce- dimentos conhecidos.
Sais podem ser preparados de compostos livres de maneira co- nhecida,e vice-versa.
Em maiores detalhes, a reação de um composto de fórmula (11) com um composto de fórmula (Ill) como descrito na etapa a) pode ser reali- zada na presença de um agente de acoplamento adequado, por exemplo, 1- hidróxi-7-azabenzotriazol, um agente de ativação adequado, por exemplo, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, uma base adequa- da, por exemplo, diisopropiletilamina, um solvente adequado, por exemplo, dimetilformamida, e em uma temperatura adequada, por exemplo, O a 50ºC, mais adequadamente O a 25ºC.
Em maiores detalhes, a reação de um composto de fórmula (lla) comum composto de fórmula (llla) como descrito na etapa b) pode ser reali- zada na presença de, um catalisador adequado, por exemplo, dipaládio de tris(dibenzilideno-acetona), um ligante adequado, por exemplo, Xanthphos, uma base adequada, por exemplo, carbonato de césio, um solvente ade- quado, por exemplo, 1,4-dioxano, e em uma temperatura adequada, por e-
xemplo, 10 a 100ºC, mais adequadamente 30 a 85ºC Em maiores detalhes, a reação de um composto de fórmula (IV) com amônia como descrito na etapa c) pode ser realizada na presença de um solvente adequado, por exemplo, metanol, e em uma temperatura ade- —quada, por exemplo, 0 a 50ºC, mais adequadamente O a 30ºC.
Compostos da fórmula | podem também ser preparados por ou- tros processos, cujos processos são outros aspectos da invenção, por e- xemplo, como descrito nos exemplos.
Os materiais de partida das fórmulas II, Ila, III, Illa e IV são co- —nhecidos ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos con- vencionais iniciando de compostos conhecidos, podem ser preparados de compostos conhecidos como descrito nos exemplos ou podem ser prepara- . dos usando procedimentos análogos àqueles descritos nos exemplos. Compostos da fórmula |, em forma livre, forma de sal, ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, a seguir frequentemente referidos como "agentes da invenção", exibem propriedades farmacológicas valiáveis, quando testados in vitro ou in vivo, e podem, portanto, ser úteis em medica- mentos, em terapia ou parauso como químicas de pesquisa, por exemplo, como compostos ferramenta.
Por exemplo, agentes da invenção são inibidores de BACE-1 e BACE-2 e podem ser usados para o tratamento ou prevenção de uma condi- ção, doença ou distúrbio envolvendo processamento por tais enzimas, parti- cularmente a geração de beta-amiloide e a subsequente agregação em oli- gômeros e fibrilas, e perda de massa e/ou função de célula B.
As propriedades de inibição de um agente da invenção com res- peito a proteases podem ser avaliadas em testes como descrito a seguir.
Teste 1: Inibição de BACE-1 humana BACE-1 recombinante (domínio extracelular, expresso em bacu- lovirus e purificado usando métodos padrões) em concentrações de 0,1 a 10 —nM é incubado com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em tampão de acetato a 10 a 100 mM, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS. Substrato de peptide saciado por fluores-
cência sintética, derivado da sequência de APP e contendo um par saciador de fluoroforo adequado, é adicionado a uma concentração final de 1 a 5 UM, e o aumento em fluorescência é registrado em um comprimento de onda de excitação/emissão adequado em um espectrofluorímetro de microplaca du- rante 5a 30 minutos em intervalos de 1 minuto.
Valores ICs9 são calculados da percentage de inibição de atividade de BACE-1 como uma função da concentração do composto teste.
Teste 2: Inibição de BACE-2 humana BACE-2 recombinante (domínio extracelular, expresso em bacu- lovírus e purificado usando métodos padrões) em concentrações de 0,1 a 10 nM é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em tampão de acetato a 10 a 100 mM, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS.
Substrato de peptide saciado por fluores- cência sintética, derivado da sequência de APP e contendo um par saciador de fluoroforo adequado, é adicionado para a concentração final de 1 a 5 uM, e o aumento em fluorescência é registrado em um comprimento de onda de excitação/emissão adequado em um espectrofluorímetro de microplaca du- rante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto.
Valores de ICs,5 são calcula- dos da percentage de inibição de atividade de BACE-2 como uma função da concentração de composto teste.
Teste 3: Inibição de catepsina D humana Catepsina D recombinante (expressa como procatepsina D em baculovírus, purificado usando métodos padrões e ativada por incubação em tampão de formiato de sódio pH 3,7) é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em formiato de sódio ou tampão de acetato de sódio em um pH adequado dentro da fai- xa de pH 3,0 a 5,0. O substrato de peptídeo sintético Mca-Gly-Lys-Pro-lle- Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH, é adicionado para uma concen- tração final de 1 a 5 UM, e o aumento em fluorescência é registrado em exci- tação de 325 nm e emissão a 400 nm em um espectrofluorímetro de micro- placa durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto.
Os valores ICsº são calculados da percentagem de inibição de atividade de catepsina D como uma função da concentração de composto teste.
Teste 4: Inibição de liberação celular de peptídeo amiloide 1- 40 Células de ovário de hamster chinês são transfectadas com o gene humano para proteína precursora amiloide.
As células são semeadas em uma densidade de 8000 células/cavidade em placas de microtítulo de 96 cavidades e cultivadas durante 24 horas em de culturas de célula média DMEM contendo 10% de FCS.
O composto teste é adicionado às células em várias concentrações e as células são cultivadas durante 24 horas na pre- sença do composto teste.
Os sobrenadantes são coletados, e a concentra- ção de peptídeo amiloide 1-40 é determinada usando técnicas de imunoen- saio da arte, por exemplo, ELISA sanduíche, imunoensaio por fluorescência ' resolvida com o tempo homogênea (HTRF), ou imunoensaio por eletroqui- mioluminescência.
A potência do composto é calculada da percentagem de inibição de liberação de peptídeo amiloide como uma função da concentra- ção de composto teste.
Agentes da invenção foram testados em pelo menos um dos tes- tes descritos acima.
Os compostos dos exemplos mostram os seguintes valores ICso médios no Teste 1 descrito aqui anteriormente: Tabela 1 " Exemplo Exemplo | BACE-1 1ICso [UM] to 027 | 6 NO 10 0,039 0,004 37 | o 19 0,043 0,01 20 24 0,006
Exemplo — ] BACE-11Cso [HM] | Exemplo | BACE-1 1C5o [UM] 27 0,011 1,1 29 0,026 0,025 mo a a 57 0,38 0,033 2 42 mo qa ár o2 . 44 º RP a | as | so | 9% 0.01 7,8 Os compostos dos exemplos mostram os seguintes valores ICso médios no Teste 2 descrito aqui anteriormente: " Tabela 2 Exemplo BACE-2 ICso [UM] | Exemplo BACE-2 ICso [UM] Lo 1 Fr 6 | 0,24 87 8 — 0,02 a o 0,1 0,012 13 a vv ag 29 0,024 0,024
[| Exemplo | BACE-2ICso [UM] | Exemplo | BACE-21ICso [UM] 0,007 32 0,007 s5 0,12 36 0,28 37 0,43 ! 38 0,16 3 q 5 or 41 0,13 o CA 1,0 om A ar ás o 0,005 : E o Compostos dos exemplos mostram os seguintes valores ICso : médios no Teste 4 descrito aqui anteriormente: Tabela 3 IC5o de liberação de IC50 de liberação de amiloide-B1-40 amiloide-B1-40 [UM 0,041 0,058 0,098 004 [6 | 0,063 7 0,64 1 8 | 0,006 9 1.9 0077 | 11 | 0,002 0,28 13 0,55 0,66 ONT | 16 | 0,077 4,8 | 18 | 0,015 0,048 0,005 0,11 0,029 0,003 0,076 az oo a NT 0,024 0,024 - 0,01 0,026 0,13 0,003
37 0,083 0,005 seg ao 0,012 0,161 0,072 [ 43 NT = Não testado
Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitá- vel" inclui qualquer um, e todos os solventes, meios de dispersão, revesti- mentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes an- tibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo da absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármaco, aglu- tinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes ado- çantes, agentes aromatizantes, pigmentos, e similares e combinações dos mesmos, como seria conhecido por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º.
Ed.
Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Exceto à medida que qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composi-
ções terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um com- posto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indiví- duo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhora dos sintomas, alívio das condições, tornando mais len- ta ou retardando a progressão da doença, ou prevenindo uma doença, etc.
Em uma modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeutica- mente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos par- cialmente aliviando, inibindo, prevenindo e/ou melhorando uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por BACE-1 ou (ii) associada com a atividade de BACE-1, ou (iii) caracterizada pela atividade (normal ou anor- mal) deBACE-1; ou (2) reduzindo ou inibindo a atividade de BACE-1. Em outra modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibira atividade de BACE-1. O significado do termo "uma quantidade tera- peuticamente eficaz" como ilustrado nas modalidades acima para BACE-1 também se aplica pelos mesmos meios a quaisquer outras proteí-
nas/peptídeos/enzimas relevantes, tal como BACE-2, ou catepsina D.
Como usado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. Ti- picamente o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos, machos ou fêmeas), vacas, ove- lhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pás- saros e similares. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um humano.
Como usado aqui, o termo "inibir", "inibição" ou "inibindo" refere- se à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma ou dis- túrbio, oudoença, ou um significante decréscimo na atividade de referência de uma atividade ou processo biológico.
Como usado aqui, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de “ qualquer doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, para melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardando ou interrompendo ou reduzindo o de- senvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mes- ma). Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere- se à modulação de uma doença ou distúrbio, ou fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambas.
Como usado aqui, o termo "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio particular refere-se à administração de um composto da invenção a um indivíduo antes de quaisquer sintomas daquela doença ou distúrbio esta- rem evidentes.
Como usado aqui, um indivíduo está "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiasse biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
Como usado aqui, o termo um "agente" da invenção é usado al- ternavelmente com o termo um "composto" da invenção e não tem nenhuma diferença no significado deles.
Como usado aqui, os termos "um, uma (a),;" "um, uma (an)," "o, a, os, as" e termos similares usados no contexto da presente invenção (es- pecialmente no contexto das reivindicações) devem ser construídos para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que de outro modo indi- cado aqui ou claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e to- dos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") forneci- do aqui é destinado meramente a melhor iluminar a invenção e não apresen- tauma limitação sobre o escopo da invenção de outro modo reivindicada.
Devido a suas propriedades de inibição com respeito a protea- ses, e BACE-1 em particular, agentes da invenção podem ser úteis, por e- xemplo, no tratamento ou prevenção de uma variedade de estados desabili- tantes psiquiátricos, psicóticos, neurológicos ou vasculares, por exemplo, de uma condição, doença ou distúrbio do sistema vascular ou do sistema ner- Vvoso, em que a geração ou agregação beta-amiloide desempenha um papel. Com base na inibição de BACE-2 (enzima 2 de clivagem de APP de sítio ' beta) ou catepsina D, que são homólogos próximos da aspartil proteases do tipo pepsina e beta-secretase, e a correlação de expressão de BACE-2 ou - 15 catepsina D com um potencial mais tumorigênico ou metastático de células de tumor, os agentes da invenção podem ser também úteis como medica- mentos anticâncer, por exemplo, na supressão do processo de metástase associado com células de tumor. Além disso, com base na inibição de BA- CE-2 e na correlação de atividade de BACE-2 com clivagem de TME27 e massa de célula B, os agentes da invenção podem também ser úteis para tratar ou prevenir a perda de massa e/ou função de célula B, por exemplo, no tratamento de diabetes. A referida condição, doença ou distúrbio do sistema vascular ou do sistema nervoso é exemplificada por, e incluí, sem limitação, um distúrbio de ansiedade, tal como distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, agorafo- bia sem história de distúrbio de pânico, um animal ou outra fobia específica, incluindo uma fobia social, distúrbio de ansiedade social, ansiedade, distúr- bio obsessivo compulsivo, um distúrbio de estresse, incluindo distúrbio pós- traumático ou de estresse agudo, ou um distúrbio de ansiedade generalizada ou induzida por substância; uma neurose; ataques apopléticos; epilepsia, ataques apopléticos especialmente parciais, ataques apopléticos simples, complexos ou parciais evoluindo para ataques apopléticos secundariamente generalizados ou ataques apopléticos generalizados [ausência (típica ou atípica), ataques apopléticos mioclônicos, clônicos, tônicos, tônico-clônicos ou atônicos]; convulsões; hemicraine; um distúrbio afetivo, incluindo um dis- túrbio depressivo ou bipolar, por exemplo, distúrbio depressivo de único epi- sódio ou maior recorrente, depressão maior, um distúrbio distímico, distimia, distúrbio depressivo NOS, distúrbio maníaco bipolar | ou bipolar Il ou distúr- bio ciclotímico; um distúrbio psicótico, incluindo esquizofrenia ou depressão; neurodegeneração, por exemplo, neurodegeneração que surge de isquemia cerebral; um processo degenerativo agudo,traumático oucrônico do sistema nervoso, tal como doença de Parkinson, síndrome de Down, demência, por exemplo, demência senil, demência com corpos de Lewy ou uma demência fronto-temporal, um distúrbio cognitivo, dano cognitivo, por exemplo, dano cognitivo branco, enfraquecimento de memória, uma neuropatia amiloide, uma neuropatia periférica, doença de Alzheimer, síndrome de Gerstmann- . 15 Straeussler-Scheinker, doença de Niemann-Pick, por exemplo, doença tipo C de Niemann-Pick, inflamação cerebral, um dano cerebral, da medula espi- nhal ou de nervo, por exemplo, dano cerebral traumático (TBI), um trauma de nervo ou um trauma cerebral, amiloidose vascular, hemorragia cerebral com amiloidose, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclero- semúltipla ou síndrome X frágil; encefalopatia espongiforme; angiopatia ami- loide cerebral; uma encefalopatia, por exemplo, encefalopatia espongiforme transmissível; acidente vascular cerebral; um distúrbio de atenção, por e- xemplo, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção; síndrome de Tou- rette; um distúrbio de linguagem, incluindo gagueira; um distúrbio do ritmo circadiano, por exemplo, em indivíduos sofrendo dos efeitos de jet lag ou trabalho em turnos; dor; nocicepção; coceira; êmese, incluindo êmese agu- da,retardada ou antecipativa, tal como êmese induzida por quimioterapia ou radiação, náusea de movimento, ou náusea ou vômito pós-operatório; um distúrbio de alimentação, incluindo anorexia nervosa ou bulimia nervosa; síndrome premenstrual; um espasmo muscular ou espasticidade, por exem- plo, em pacientes paraplégicos; um distúrbio de audição, por exemplo, tinido ou dano de audição relacionada com a idade; incontinência urinária; glau-
coma; miosite de corpo de inclusão; ou um distúrbio relacionado com subs- tância, incluindo abuso ou dependência de substância, incluindo uma subs- tância, tal como álcool, distúrbio de abstinência. Agentes da invenção podem também ser úteis no realce da cognição, por exemplo, em um indivíduo so- frendode uma condição de demência, tal como doença de Alzheimer; como pré-medicação antes de anestesia ou uma menor intervenção médica me- nor, tal como endoscopia, incluindo endoscopia gástrica; ou como ligantes, por exemplo, radioligantes ou ligantes de tomografia por emissão de pósitron (PET).
Devido a suas propriedades de inibição com relação a BACE-2, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por BACE-2. Doenças e distúrbios associ- : ados com BACE-2 incluem: síndrome metabólica (tal como dislipidemia, o- besidade, resistência à insulina, hipertensão, microalbuminemia, hiperurice- mia, e hipercoagulabilidade), resistência à insulina, intolerância à glicose (também conhecida como tolerância à glicose prejudicada ou tolerância à glicose piorada, IGT), obesidade, hipertensão, ou complicações diabéticas (tais como retinopatia, nefropatia, pé de diabético, úlceras, macroangiopati- as, acidose metabólica ou cetose, hipoglicemia reativa, hiperinsulinemia), distúrbio metabólico de glicose, dislipidemias de diferentes origens, ateros- clerose e doenças relacionadas, pressão sanguínea elevada, insuficiência cardíaca crônica, Síndrome X, diabetes, diabetes não-insulino-dependente, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, distúrbios de peso corporal, perda de peso, índice de massa corporal e doenças relacionadas com leptina.
Compostos da invenção podem ser adequados para a preven- ção de degeneração de célula beta, tal como apoptose ou necrose de célu- las beta pancreáticas, para melhorar ou restaurar a funcionalidade de células pancreáticas, e/ou aumentar o número e/ou tamanho de células beta pan- creáticas.
Como usado aqui um paciente está sofrendo de "obesidade" se o paciente exibe pelo menos um de: * um índice de massa corporal (BMI), isto é, a massa do pacien-
te (em kg) dividida pelo quadrado da altura do paciente (em m), de 30 ou mais; * uma circunferência da cintura absoluta de >102 cm em ho- mens ou >88 cm em mulheres; * uma relação da cintura para o quadril >0,9 em homens ou >0,85 em mulheres; ou e um percentual de gordura corporal >25% de em homens ou >30% em mulheres.
Como usado aqui um paciente está sofrendo de "diabetes tipo 2" seele atender aos critérios da World Health Organisation criteria para diag- nóstico de diabetes (definição e diagnóstico de diabetes melito e hiperglice- i mia intermediári, WHO, 2006), isto é, o paciente exibe pelo menos um de: ” * uma glucose plasmática em jejum 27,0 mmol/l (126 mg/dl); ou e uma glucose plasmática venosa 211,1 mmol/l (200mg/dl) 2 “ 15 horas após ingestão de 75 g de carga de glicose oral.
Como usado aqui um paciente está sofrendo de "IGT" se ele a- tender aos critérios da World Health Organisation para diagnóstico de IGT (Definição e diagnóstico de diabetes melito e hiperglicemia intermediária, WHO, 2006), isto é, o paciente exibe ambos de: * uma glucose plasmática em jejum <7,0 mmol/l (126 mg/dl); e e uma glucose plasmática venosa 27,8 e <11,1 mmol/l (200 mg/dl) 2 horas após a ingestão de 75 g de carga de glicose oral.
Como usado aqui, o termo "síndrome metabólica" é um termo Clínico reconhecido usado para descrever uma condição compreendendo — combinações de diabetes tipo Il, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, hipertensão, obesidade, circunferência abdominal aumentada, hipertrigliceridemia, baixo HDL, hiperuricemia, hipercoagulabilidade e/ou mi- croalbuminemia. A American Heart Association publicou normas para o di- agnóstico de sindrome metabólica, Grundy, S., e outro, (2006) Cardiol. Rev.
Vol. 13,No. 6, pp 322-327, Para as indicações acima mencionadas, a dosagem apropriada variará dependendo, por exemplo, do composto empregado como ingredien-
te farmacêutico ativo, do hospedeiro, do modo de administração, da nature- za e severidade da condição, doença ou distúrbio ou do efeito desejado. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios em animais são indicados se- rem obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de 100, preferi- velmente de cerca de 1 a cerca de 50, mg/kg de peso corporal animal. Em mamíferos maiores, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada é na faixa de de cerca de 0,5 a cerca de 2000, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 200, mg de um agente da invenção convenientemente administra- da, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forma de liberação sustentada.
Um agente da invenção pode ser administrado por qualquer roti- na convencional, em particular, enteralmente, preferivelmente oralmente, por . exemplo, na forma de um comprimido ou cápsula, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de uma solução ou suspensão injetável.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição far- macêutica compreendendo um agente da invenção como ingrediente farma- cêutico ativo em associação com pelo menos um veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável e opcionalmente em associação com outras substân- cias auxiliares, tal como inibidores de enzimas citocromo P450, agentes que previnem a degradação de ingredientes farmacêuticos ativos por citocromo P450, agentes que melhoram ou realçam os farmacocinéticos de ingredien- tes farmacêuticos ativos, agentes que melhoram ou realçam a biodisponibili- dade de ingredientes farmacêuticos ativos, e assim em diante, por exemplo, suco de toranja, cetoconazol ou, preferivelmente, ritonavir. Tal composição pode ser fabricada de maneira convencional, por exemplo, misturando seus componentes. As formas de dosagem unitárias contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 1000, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 500, mg de um agente da invenção.
Além disso, as composições farmacêuticas da presente inven- ção podem ser fabricadas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou Supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões).
As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farma- cêuticas convencionais, tal como esterilização e/ou podem conter conven- cionais diluentes inertes, agentes lubrificantes, ou agentes tamponantes, bem como adjuvantes, tal como conservantes, estabilizantes, agentes umec- tantes, emulsificantes e tampões, etc.
Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina, compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, . pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose só- dica e/ou polivinilpirrolidona; if desired . 15 d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. Comprimidos podem ser ou revestidos por película ou revestidos por entérico, de acordo com os métodos conhecidos na técnica.
Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, tabletes, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com quasiquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio,
lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desin- tegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de liga- ção, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por e- xemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentada durante um período maior. Por exemplo, um material de retardo do tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apre- sentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é mis- turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fos- fato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia, em que o in- " grediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
. 15 Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões iso- tônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de emul- sões ou suspensões graxas. As referidas composições podem ser esteriliza- das e/ou conter adjuvantes, tal como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e conter cerca de 0,1 a 75%, ou conter cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo ade- quado. Veículos adequados para liberação transdérmica incluem solvents farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem atra- vés da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem, compreendendo um membro de reforço, um re- servatório, contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmen- te uma barreira de controle da taxa para liberar o composto da pele do hos-
ss/157 pedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um perído de tempo prolongado, e recursos para prender o dispositivo à pele.
Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para liberação por aerosol ou similares. Tais sistemas de liberação tópica, em particular, serão apropri- ados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes solares, loções, sprays e similares. Eles são, desse modo, particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce da tonicidade, tampões e conservantes.
: Como usado aqui, uma aplicação tópica pode também ser relati- va a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Ela pode ser convenien- . 15 temente liberada na forma de um pó seco (ou sozinha, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componen- te mista, por exemplo, com fosfolipídeos) de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, s- pray, atomizante ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente ade- quado.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da pre- sente invenção como ingredientes ativos, visto que a água pode facilitar a degradação de certos compostos.
Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidrosos ou contendo baixa umidade e condições de baixa umidade (low moisture) ou baixa umi- dade (low humidity). Uma composição farmacêutica anidrosa pode ser pre- parada e armazenada, de modo que sua natureza anidrosa seja mantida.
Consequentemente, composições anidrosas são embaladas usando materi- ais conhecidos prevenirem a exposição à água, de modo que elas possam ser incluídas em conjuntos formulatórios adequados. Exemplos de embala-
gem adequada incluem, porém não estão limitados a, folhas finas de metal hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose única (por exemplo, frasconetes), embalagens de bolhas, embalagens de faixas.
A invenção também fornece composições farmacêuticas e for- mas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção, como um ingrediente ativo, decompor-se-á. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes," incluem, porém não estão limitados a, antioxidantes tal como ácido ascórbi- co, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
De acordo com os anteriores, em um outro aspecto, a invenção refere-se a um agente da invenção para uso como um medicamento, por l exemplo, para o tratamento ou prevenção de uma condição neurológica ou vascular condição, doença ou distúrbio, em que a geração ou agregação de beta-amiloide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de . 15 metástase associado com células de tumor, ou para o tratamento ou preven- ção de perda de massa e/ou função de célula B. Em uma modalidade, a in- venção refere-se a um agente da invenção para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsi- na D. Em outra modalidade, a invenção refere-se a um agente da invenção parauso no tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer ou dano cog- nitivo brando. Em outra modalidade, a invenção refere-se a um agente da invenção para uso no tratamento ou prevenção de resistência à insulina, in- tolerância à glicose, diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão, ou complica- ções diabéticas. Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da invenção para uso no tratamento de tolerância à glicose preju- dicada ou diabetes tipo 2.
Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um agente da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou dis- túrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta- amiloide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de me- tástase associado com células de tumor, ou para o tratamento ou prevenção de perda de massa e/ou função de célula B. Em outra modalidade, a inven- ção refere-se ao uso de um agente da invenção como um ingrediente farma- cêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de um agente da in- venção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer ou dano cognitivo brando. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto da in- venção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão, ou complicações diabéticas. Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto da - invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de tolerância à glicose prejudicada ou diabetes à. 15 tipo2.
Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um agente da i invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou pre- venção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta-amiloide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associado com células de tumor, ou para o tratamento ou prevenção de perda de massa e/ou função de célula B. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de um agente da inven- ção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D. Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de um agen- te da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer ou dano cognitivo brando. Em outra mo- dalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão, ou complicações diabéticas. Em ainda outra moda- lidade, a invenção refere-se ao uso de um composto da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento para o tratamento ou prevenção de tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2. Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tra- tamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta-amiloide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associado com célu- las de tumor, ou para o tratamento ou prevenção de perda de massa e/ou função de célula B, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, pre- venção ou Supressão, cujo método compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade eficaz de um agente da invenção.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método de modular a atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da in- venção.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tra- - 15 tamento ou prevenção de uma doença mediada por atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento i ou prevenção, cujo método compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade eficaz de um agente da invenção.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer ou dano cognitivo brando, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção, cujo método compreende administrar a tal indi- víduo uma quantidade eficaz de um agente da invenção.
Em outra modali- dade, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, obesidade, hi- —pertensão, ou complicações diabéticas, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção, cujo método compreende administrar a tal indi- víduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da inven- ção.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção, cujo método compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuti-
camente eficaz de um composto da invenção.
Um agente da invenção pode ser administrado como único in- grediente farmacêutico ativo ou como uma combinação com pelo menos ou- tro ingrediente farmacêutico ativo eficaz, por exemplo, no tratamento ou pre- venção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta-amiloide desempenha um papel, ou na supressão do processo de metástase associado com células de tumor, ou no tratamento ou prevenção de perda de massa e/ou função de célula B. Tal combinação farmacêutica pode ser na forma de uma forma de dosagem uni- tária, cuja forma de dosagem unitária compreende uma quantidade prede- terminada de cada dos pelo menos dois componentes ativos em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Alter- nativamente, a combinação farmacêutica pode ser na forma de um pacote . compreendendo pelo menos dois componentes ativos separadamente, por exemplo, um pacote ou dispositivo dispensador adaptado para a administra- ção concomitante ou separada dos pelo menos dois componentes ativos, em que estes componentes ativos são separadamente dispostos. Em outro as- pecto, a invenção refere-se a tais combinações farmacêuticas.
Em outro aspecto, a invenção, portanto, refere-se a uma combi- nação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efi- cazde um agente da invenção e uma segunda substância de fármaco, para administração simultânea ou sequencial.
Em uma modalidade, a invenção provides a product compreen- dendo um agente da invenção e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou se- quencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catep- sina D, tal como a doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2. Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição far- —macêutica compreendendo um agente da invenção e outro(s) agente(s) te- rapêutico(s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.
Em uma modalidade, a invenção fornece um conjunto compre- endendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um agente da invenção. Em uma modalidade, o con- junto compreende meios para separadamente reter as referidas composi- ções,tais como um recipiente, frasco dividido, ou pacote de folha fina de metal dividida. Um exemplo de tal conjunto é um pacote de bolha, como tipi- camente usado para o empacotamento de comprimidos, cápsulas e simila- res. O conjunto da invenção pode ser usado para administrar diferentes for- mas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as com- posições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas uma da outra. Para auxiliar a aceitação, o conjunto da invenção tipicamente compreende direções para administração. Nas terapias de combinação da invenção, o agente da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelo mesmos ou diferentes fabricantes. Além disso, o composto da invenção e o outro terapêutico podem ser trazidos juntos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para médicos (por exemplo, no caso de um conjunto compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do mé- dico) imediatamente antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico. Consequentemente, a invenção fornece um agen- te da invenção para uso no tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Al- zheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o medi- camento é preparado para a administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catep- sina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o medicamento é administrado com um agente da invenção.
A invenção também fornece um agente da invenção para uso em um método de tratamento de uma doença oucondição mediada pela ati- vidade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o agente da in- venção é preparado para administração com outro agente terapêutico.
A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de BA- CE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um agente da invenção.
A invenção também fornece um agente da invenção para uso em um método de trata- mento de uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BA- CE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o agente da invenção é administrado com outro agente terapêutico.
A invenção também fornece outro agente te- —rapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou condi- ção mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o outro agente terapêutico é administrado com um agente da invenção.
A invenção também fornece o uso de um agente da invenção para tratar uma doença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes tipo 2, em que o paciente foi anteriormente (por e- xemplo, dentro de 24 horas) tratado com outro agente terapêutico.
A inven- ção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma do- ença ou condição mediada pela atividade de BACE-1, BACE-2 ou catepsina D, tal como doença de Alzheimer, tolerância à glicose prejudicada ou diabe- tes tipo 2, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com um agente da invenção.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da in- vençãoem combinação com outro agente terapêutico em que o outro agente terapêutico é selecionado de: (a) inibidores de acetilcolinesterase, tais como donepezil (Ari-
ceptO), rivastigmina (ExelonO) e galantamina (Razadyne€O); (b) antagonistas de glutamato, tal como memantina (Namen- da); (c) medicações antidepressivas para baixo humor e irritabilidade, tais como citalopram (Celexa6), fluoxetina (ProzacO), paroxetina (PaxilO), sertralina (Zoloft&) e trazodona (Desyrel6); (d) ansiolíticos para ansiedade, agitação, comportamento ver- balmente perturbador e resistência, tais como lorazepam (AtivanO) e oxaze- pam (SeraxO); (e) medicações antipsicóticas para alucinações, delírios, agres- são, agitação, hostilidade e não cooperativismo, tais como aripiprazol (Abi- | lify&), clozapina (Clozaril&), haloperidol (HaldolO&), olanzapina (ZyprexaO), quetiapina (SeroquelO), risperidona (RisperdalG) e ziprasidona (Geodon€); (f) estabilizantes de humor, tais como carbamazepina (Tegre- . 15 tolO) e divalproex (DepakoteO); (g) agonistas de alfa-7 nicotínicos; (h) antagonistas de mMGIuR5; (1) agonistas de H3; e (]) vacinas de terapia amiloide.
Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo: i) um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo; ii) pelo menos um compound selecionado de: a) inibidores de acetilcolinesterase, b) antagonistas de glutamato, Cc) medicações antidepressivas, d) ansiolíticos, e) medicações antipsicóticas, f) estabilizantes de humor, g) agonistas alfa-7 nicotínicos, h) antagonistas de mGIuR5,
i) agonistas de H3, e j) vacinas de terapia amiloide; e ii) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combina- ção com outro agente terapêutico em que o outro agente terapêutico é sele- cionado de: a) agentes antidiabéticos, tal como insulina, derivados e miméti- cos de insulina; segretagogos de insulina tais como as sulfonilureias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; ligantes receptores de sulfonilureia insulinotrópica tais como medglitinides, por exemplo, nateglinida e Repaglini- da; inibidores de proteina tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), tal como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cinase-3), tais como SB-517955, SB- 4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligantes de RXR, tais ' 15 como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de cotransportador de glicose sódio-dependente tais como T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A, tal como BAY R3401; biguanidas, tal como metformina; inibidores de alfa- glicosidase, tal como acarbose; GLP-1 (peptídeo semelhante ao glicagon), análogos de GLP-1, tal como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), tal como vildagliptina; b) agentes hipolipidêmicos, tais como inibidores de 3-hidróxi-3- metil-glutarila coenzima A (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta- tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini- bidores de esqualeno sintase; ligantes de FXR (receptor X de farnesoide) e LXR (receptor X de fígado); colestiramina, fibratos, resinas de ligação de ácido biliar de ácido nicotínico, tal como colestiramina; fibratos; ácido nicotí- nico e outros agonistas de GPR109; inibidores de absorção de colesterol, tal como ezetimibe; inibidores de CETP (inibidores de proteína de transferência deésterde colesterol), e aspirina; c) agentes antiobesidade, tais como orlistat, sibutramina e anta- gonistas de receptor 1 de canabinoide (CB1), por exemplo, rimonabante; e d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça, tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana Na-K-ATPase, tal como digoxina; inibido- res de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como oma- patrilate, sampatrilate e fasidotril; antagonistas de angiotensina Il, tais como candesartana, eprosartana, irbesartana, losartana, telmisartana e valsartana, em particular, valsartana; inibidores de renina, tais como ditequiren, zanqui- ren, terlaquiren, alisquiren, RO 66-1132 e RO-66-1168; bloqueadores de re- ceptor | -adrenérgico, tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio, tais como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, . 15 nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona sintase.
e) agonistas de receptores de ativador de proliferador de pero- xissoma, tais como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 2004/103995, isto é, compostos de exemplos 1 a 35 ou compostos especificamente listados na reivindicação 21, ou os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 03/043985, isto é, com- postos de exemplos 1 a 7 ou compostos especificamente listados na reivin- dicação 19 e especialmente (R)-1-f(4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol- d4ilmetóxil-benzenossulfonil)-2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxílico ou um sal do mesmo.
Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo; |) um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente acei- — táveldomesmo, e ii) pelo menos um composto selecionado de a) agentes antidiabéticos,
b) agentes hipolipidêmicos, c) agentes antiobesidade, d) agentes anti-hipertensivos, e) agonistas de receptors de ativador de proliferador de peroxis- soma,e ii) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos antidiabéticos específicos são descritos por Patel Mona in Expert Opin Investig fármacos, 2003, 12(4), 623-633, nas figu- ras 1 a7.
A Estrutura dos agentes terapêuticos identificados pelos núme- ros de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirados da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo IMS World Publications).
Exemplos * 15 Os seguintes exemplos ilustram a invenção, porém não a limita.
Abreviações aq. aquoso anhy. anidroso Boc terc-butoxicarbonila Boc2Odicarbonato de di-terc-butila t-Bu terc-butila t-BuOH terc-butano! conc. concentrado (1R)-(-)-10-CSA ácido (1R)-(-)-10-canforsulfônico DCMdiclorometano DEA dietilamina DIPEA di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetil amino piridina DMF N ,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida eq. equivalente(s)
ESI ionização por eletrovaporização ETA etanol / amônia 95/5 aquosa concentrada EtaN trietilamina Et2O dietiléter EtOAcacetato de etila EtOH etanol h hora(s) HOAt 1-hidróxi-7-azabenzotriazo| HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LC cromatografia líquida MeOHmetanol min minuto(s) MS espectrometria de massa NEt; trietilamina RMNespectrometria de ressonância magnética nuclear org orgânico Rf fatorde retenção ROESY Espectroscopia de Efeito Overhauser de estrutura Gira- tória Tr tempo de retenção (min) ta temperatura ambiente soln. solução TBDMSbutil dimetil silila terciária TBME terc-butil-metil-éter TFAA anidrido de ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina UPLC cromatografia líquida de ultradesempenho Xantphos 4, ,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Metodologia RMN Espectros de próton são registrados em um espectrômetro de ul- trablindagem Bruker 400 MHz, a menos que de outro modo mencionado.
Deslocamentos químicos são registrados em ppm com relação a metanol (5 3,31), sulfóxido de dimetila (5 2,50), ou clorofórmio (5 7,29). Uma pequena quantidade de amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvent deutera- do apropriado (0,7 mL). O brilho é automatizado e os espectros obtidos de acordo com procedimento normal.
Informação de cromatografia geral Método de HPLC H1 (Try): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 um HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05 Vol.-% de TFA HPLC-gradiente: 30-100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml / min Método de HPLC H2 (Tru2): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 um HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05 Vol.-% de TFA HPLC-gradiente: 0-100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml / min Método LCMS H3 (Tru;3): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 um HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA, B) ACN + 0,05Vol-%deTFA HPLC-gradiente: 10-100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml / min Método UPLCMS H4 (Tra): HPLC-dimensões de coluna: 21 x50 mm HPLC-tipo de coluna: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 um HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de ácido fórmico + 3,75 mM acetato de amônio B) ACN + 0,04 Vol.-% de ácido fórmico
HPLC-gradiente: 2-98 % de B em 1,4 min, 98% de B 0,75 min, fluxo = 1,2 ml / min HPLC-temperatura da coluna: 50 ºC Método UPLCMS H5 (Trus): HPLC-dimensões de coluna: 2,1 x 50 mm HPLC-tipo de coluna: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 um HPLC-eluente: A) água + 0,1 Vol.-% de ácido fórmico, B) ACN + 0,1% de ácido fórmico HPLC-gradiente: 10 a 95% de B em 1,5 min, 1,0 min 95% de B,fluxo=1,2ml/min HPLC-temperatura da coluna: 50 ºC Método LCMS H6 (Trus): HPLC-dimensões de coluna: 21 x30 mm HPLC-tipo de coluna: Ascentis Express C18, 2,7 um ' 15 HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de ácido fórmico + 0,05 acetato de amônio, B) ACN + 0,04 Vol.-% de ácido fórmico HPLC-gradiente: 2-98 % de B em 1,4 min, 0,75 min 98% de B, fluxo = 1,2 ml / min HPLC-temperatura da coluna: 50 ºC Método LCMS H7 (Tru;): HPLC-dimensões de coluna: 4,0 x20 mm HPLC-tipo de coluna: Mercury MS Synergi, 2 um HPLC-eluente: A) água + 0,1 Vol.-% de ácido fórmico, B)
ACN HPLC-gradiente: 0,5 min 30% de B, 30-95% de B em 1 min, 0,9 min 95% de B, fluxo = 2,0 ml / min HPLC-temperatura da coluna: 30 ºC Método LCMS H8 (Trus): HPLC-dimensões de coluna: 4,0 x 20 mm HPLC-tipo de coluna: Mercury MS Synergi, 2 um HPLC-eluente: A) água + 0,1 Vol.-% de ácido fórmico, B) ACN HPLC-gradiente: 0,5 min 70% de B, 70-100%
de B em 1 min, 0,9 min 100% de B, fluxo = 2,0 ml / min HPLC-temperatura da coluna: 30ºC Método de HPLC H9 (Trus): HPLC-dimensões de coluna: 4,6 x 150 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax XDB-C18, 5 um HPLC-eluente: A) água + 0,01 Vol.-% de TFA; B) ACN/ MeOH 1:1 HPLC-gradiente: 1 min 30% de B, 30-100% de B em 5 min, 100-30% de B em 4 min, fluxo = 1,0 ml / min HPLC-temperatura da coluna: 40ºC Método de HPLC H10 (Tru10): | HPLC-dimensões de coluna: 4,6 x 150 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax XDB-C18, 5 um HPLC-eluente: A) água + 0,01 Vol.-%e de TFA; B) ACN/ ' 15 MeOH11 HPLC-gradiente: 1 min 5% de B, 5-100% de B em 5 min, 100 i a 5% de B em 4 min, fluxo = 1,0 ml / min HPLC-temperatura da coluna: 40ºC Método LCMS H11 (Tru11): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 um HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05 Vol.-% de TFA HPLC-gradiente: 70 - 100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml //min Método LCMS H12 (Tru12): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 um HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05 Vol-%deTFA HPLC-gradiente: 80 - 100% de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml / min
Método LCMS H13 (Tru13): HPLC-dimensões de coluna: 3,0 x 30 mm HPLC-tipo de coluna: Zorbax SB-C18, 1,8 um HPLC-eluente: A) água + 0,05 Vol.-% de TFA; B) ACN + 0,05Vol-%deTFA HPLC-gradiente: 40 - 100 % de B em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml / min Exemplo 1: [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]- oxazina-i)-piridin-2--amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico Tato TO NÔ NH, o Z a) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-S-metil-imidazolidina-2,4-diona A uma solução de 1-(6-bromo-piridin-2-il)-etanona (CAS 49669- : 13-8, 8,75 g, 43,7 mmoles) e cianeto de potássio (4,27 g, 65,6 mmoles) em etanol/água (40,0/26,7 ml) foi adicionado carbonato de amônio (21,02 9, 219,0 mmoles). A mistura de reação foi agitada em uma autoclave a 100ºC durante 17 h, em seguida diluída com HO, solução de NaHCO3 aquosa a 1M e EtOAc.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc, EtçO e DCM.
As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na>SO:, filtradas e concentradas para deixar o composto título como um só- lido branco pálido que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
HPLC Trua= 0,62 min; ESIMS: 270, 272 [(M + H)'J; *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 10,86 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 1,68 (s, 3H). b) di-terc-butil éster de ácido 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metil- 2,5-dioxo-imidazolidina-1,3-dicarboxílico Uma solução de 5-(6-bromo-piridin-2-i1)-5-metil-imidazolidina- 2,4-diona (22,8 g, 84,4 mmoles), Boc2O (58,8 ml, 55,3 g, 253,4 mmoles) e DMAP (0,516 g, 4,22 mmoles) em THF (600 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas.
A mistura de reação foi concentrada até a secura, em seguida apreendida com EtOAc e filtrada através de sílica.
O cartucho de sílica foi lavado com EtOAc e THF, os filtrados combinados foram concen-
trados para deixar o composto título como um sólido amarelo pálido que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
HPLC Trua= 1,23 min; ESIMS: 470, 472 [(M + H)']I; 'H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 7,82 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,60 (s, 9H), 1,30 (s 9H). c) Ácido 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propiônico Uma solução de di-terc-butil éster de ácido 4-(6-bromo-piridin- 2-i1)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidina-1,3-dicarboxílico (31,53 g, 67,0 mmoles) em solução de NaOH aquosa a 2,5 M (215 ml) foi refluxada durante 40h.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100ml) e filtrada.
Os filtrados foram : separados e a camada orgânica foi lavada com H;O.
As camadas aquosas combinadas foram evaporadas até a secura para deixar um sólido que foi “ suspenso em MeOH (350 ml) e agitado durante 30 min.
A suspensão foi fil- trada e o precipitado branco foi lavado com MeOH.
Os filtrados foram evapo- ' 15 —rados para deixar um sólido laranja pálido que foi usado para a etapa se- guinte sem outra purificação.
HPLC Tru= 0,35-0,37 min; ESIMS: 245, 247 [(M + H)']; *H RMN (400 MHz, CD;OD): 5 7,60-7,51 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 1,62 (s, 3H). d) 2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-1-ol A uma suspensão de ácido 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)- propiônico (25,5 g, 72,8 mmoles) e Boc7O (33,8 ml, 31,8 g, 145,7 mmoles) em acetonitrila (3800 ml) e metanol (150 ml) foi adicionado hidróxido de te- trametilamônio (65,1 ml de uma solução aquosa a 25%, 182 mmoles). A rea- ção foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 6,5 horas e foi filtra- da Os filtrados foram lavados com MeOH e CH3;CN, em seguida evaporados para deixar um sólido laranja que foi triturado com DCM e salmoura.
As fa- ses foram separadas e a fase aquosa foi 3x extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram concentradas para deixar ácido 2-(6-bromo- piridin-2-il)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico cru — como uma espuma marrom pálida (HPLC Trus= 0,96-0,97 min, ESIMS: 345, 347 [(M + H)"]). A uma suspensão de 2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-terc- butoxicarbonilamino-propiônico ácido (14,1 g, 40,8 mmoles) em THF (150 mil) foi adicionado gota a gota NaBH, (3,45 g, 90,0 mmoles) a 0ºC.
Solução de BF3*Et2O0 (11,39 ml, 12,75 g, 90,0 mmoles) foi adicionado gota a gota durante um período de 15 min e a mistura de reação foi deixada agitar du- rante 17 h em temperatura ambiente.
A fim de reagir o material de partida restante, NaBH, (1,0 g, 26,43 mmoles), e solução de BF3*Et2O0 (3,3 ml, 26,43 mmoles) foi adicionado a 0ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 23 h.
MeOH foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80ºC for 30 min, em seguida resfriada a ta e filtrada Os filtrados foram evaporados para deixar uma espuma branca que foi apre- endidacom EtOAc e solução de NaOH aquosa a 1 N.
As fases foram sepa- radas e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc.
As fases orgâni- cas combinadas foram secas sobre NazSO;, filtradas e concentradas para - deixar [1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1-metil-etil]-carbâmico ácido terc- butil éster em uma mistura com 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-1-ol.
Esta mistura (7,5 g, 9,74 mmoles) foi rebocelada ("rebocylated") usando Boc2O (5,65 ml, 5,31 g, 24,34 mmoles) e hidróxido de tetrametilamônio (65,1 i ml de uma solução aquosa a 25%, 182 mmoles) em acetonitrila (100 ml). Após agitar durante 1,5 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi saciada com H,7O e diluída com EtOAc.
As fases foram separadas e a ca- mada aquosa foi duas vezes re-extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na7zSO,, filtradas, e o solvente foi removido para deixar um sólido amarelo que foi sem outra purificação debocelada ("debocylated") em uma escala de 8,1 g usando 100 ml HCI aquoso a 4 N.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 h, con- centradae o resíduo foi apreendido com HO e EtOAc.
As fases foram sepa- radas e a fase orgânica foi lavada com H,zO.
As fases aquosas combinadas foram basificadas usando solução de NaOH aquosa a 2N e em seguida ex- traída com EtOAc.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram secas sobre —NasSO,, filtradas e concentradas para deixar 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2- il)-propan-1-0l como um sólido incolor.
HPLC RTrh= 0,35 min; ESIMS: 231, 233 [(M + H)]; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 7,73-7,63 (m, 2H), 7,45 (dd,
1H), 4,72-4,69 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 2,00 (br s, 2H), 1,26 (s, 3H). e) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1-metil-etil]-2-cloro- acetamida A uma solução de 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-1-ol (4,9 g, 21,2 mmoles) em DCM (50 ml) foi adicionado K2CO; (5,86 g, 42,4 mmoles). A mistura de reação foi resfriada para O “ºC e cloreto de 2- cloroacetila (2,55 ml, 3,59 g, 31,8 mmoles) foi adicionado gota a gota.
A mis- tura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante5 horas.
MeOH (20 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura de reação foi diluída com H2O e DCM, as fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes extra- . ida com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NazSO:, filtradas, e o solvente foi removido para deixar N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2- . 15 hidróxi-1-metil-etil)-2-cloro-acetamida como um óleo laranja.
HPLC Tru= 0,73-0,77 min; ESIMS: 307, 309 [(M + HJ; *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 i 8,35 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 5,05-5,02 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,68-3,66 (m, 2H), 1,55 (s, 3H). f) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-S-metil-morfolin-3-ona A uma solução de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1-metil- etil)-2-cloro-acetamida em terc-butanol (90 ml) foi adicionado KOtBu e a mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas.
A mis- tura de reação foi saciada com H,7O e diluída com EtOAc.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes extraída com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na;SO;,, filtradas, e o solvente foi removido para deixar o composto título como um sólido amarelo pálido.
HPLC Trus= 0,73 min; ESIMS: 271, 273 [(M + HJ; H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,72 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 4,10 (d, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 1,42 (s, 3H). g) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolina-3-tiona Uma mistura de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolin-3-ona (4,65 g, 17,15 mmoles) e P2S5 (4,57 g, 20,58 mmoles) em piridina (60 ml) foi agitada a 80ºC sob N, durante 6 horas.
A mistura de reação foi resfriada pa- ra a temperatura ambiente e diluída com EtOAc e HCl aq. a 0,5 N.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes extraída com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre —NasSO,, fitradas e concentradas.
O composto título foi obtido como um sóli- do amarelo pálido após cromatografia instantânea sobre sílica-gel (ciclo- hexano / EtOAc 100:0 to 75:25). HPLC Trus= 0,89 min; ESIMS: 287, 289 [(M + HI; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,15 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 4,44-4,34 (d, 2H), 4,13 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 1,52(s, 3H). : h) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-S5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin- 3-ilamina Uma mistura de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolina-3-tiona (1,4 g, 4,88 mmoles) em 7N de NH3/MeOH (20,89 ml, 146 mmoles) foi agita- ' 15 daa50ºC durante 3 dias em uma autoclave.
A mistura de reação foi evapo- rada até a secura e purificada por FC (gradiente ciclo-hexano: EtOAc 75:25 a 50:50, em seguida +10% de EtN, finalmente MeOH +10% de Et;N) para obter o composto cru título que foi também purificado por lavagem com DCM.
HPLC Trus= 0,54 min; ESIMS: 270, 272 [(M + H)]; *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 58,51 (brs, 2H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 1,51 (s, 3H). i) terc-butil éster de ácido [5-(6-bromo-piridin-2-il)-S-metil- 5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il]-carbâmico Uma suspensão de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro- 2H-[1,4Joxazin-3-ilamina (1,100 g, 4,07 mmoles), Boc2O (1,229 ml, 1,155 9, 5,29 mmoles) e DIPEA (1,067 ml, 0,789 g, 6,11 mmoles) em DCM (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.
A mistura de reação foi diluída com HO e DCM.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes re-extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na>SO,, filtradas e concentradas para produzir o composto título como um sólido incolor que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
HPLC Tru= 0,92 min; ESIMS: 370, 372 [(M + H)].
j) terc-butil éster de ácido (+)- e (-)-5-(6-amino-piridin-2-il)-5- metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico Uma mistura de terc-butil éster de ácido [5-(6-bromo-piridin-2-il)- 5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-i)-carbâmico (986 mg, 2,66 mmoles), ciclo-hexanodimetildiamina (0,420 ml, 379 mg, 2,66 mmoles), ascorbato de sódio (211 mg, 1,07 mmol), NaN; (1385 mg, 21,31 mmoles) e Cul (203 mg, 1,07 mmol) em etanol/água (22,0/8,8 ml) foi desgaseificada com N, em um banho de EtOH/gelo seco.
A mistura de reação foi em seguida agitada a 45ºC durante 4 horas.
A mistura de reação foi deixada aquecer para a tem- peratura ambiente e filtrada através de Hyflo, enxaguada com EtOAc e con- centrada.
A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente de ciclo- Ú hexano / EtOAc 0-3 min 100:0, 3-25 min 60:40, 40-52 min 50:50) produziu o composto título.
HPLC Tria= 0,60, 0,66 min; ESIMS: 305 [(M - H)']; 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 7,77-7,73 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 2H), 4,71-4,63 (m, 1H),4,70-4,56 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). terc-Butil éster de ácido 5-(6-amino-piridin-2-il)-S5-metil-5,6-di- hidro-2H-[1 4Joxazin-3-il)-carbâmico racêmico foi separado nos enantiômeros puros por HPLC quiral preparativa (coluna: Chiralpak AS; solvente: n- heptano / etanol / isopropilamina = 80 : 12 : 8; fluxo: 70 ml / min; detecção a 220 nm). Enantiômero 1: [al = -138,5º (c = 1,00, MeOH). Enantiômero 2: [alo = +141,5º (c = 1,03, MeOH). ()-Enantiômero 1 foi usado para as etapas seguintes, sua configuração foi designada (R) em analogia às estruturas si- milares das quais a configuração foi determinada por cristalografia de raio X. k) terc-butil éster de ácido ((R)-54(6-[(5-bromo-piridina-2- —carbonil)-amino]-piridin-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- carbâmico A uma solução de ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (34,5 mg, 0,171 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado 1-cloro-NN,2- trimetilpropenilamina (0,045 ml, 45,7 mg, 0,342 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 1 hora.
A mistura de reação foi em seguida adicio- nada gota a gota a uma solução seca de terc-butil éster de ácido (-)-5-(6- amino-piridin-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il)-carbâmico (enanti-
ômero 1 de etapa de procedimento j) acima, 47,6 mg, 0,155 mmol) e NEt; (0,048 ml, 34,6 mg, 0,342 mmol) em DCM (2 ml) a 0ºC.
A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 20 min em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com DCM e saciada comH,O.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na>SO;, filtradas e duas vezes purificadas por HPLC (coluna Alltech Grom Saphir65 Si 10 uM 150x30 mm, gradiente 1 n-heptano:EtOAc 0-1,2 min 85:15, 1,2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, gradiente 2 n-heptano: EFOAc:MeOH 0-1,2min47:50:3, 1,2-9min 0:60:40, 9-12min 0:60:40, fluxo 50 ml/min, de- tecção 254 nm]. HPLC Trus= 1,10 min; ESIMS: 490, 492 [(M + H)"]. 1) [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)- piridin-2-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-46-[(5-bromo- ' 15 —piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-i1)-5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3- il)-carbâmico (43 mg, 0,088 mmol) em DCM (270 ul) foi adicionado TFA (270 ul, 400 mg, 3,51 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura de reação foi saciada com solução de NaHCO3 aquosa a 1M e diluída com DCM.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM.
As fases orgâni- cas combinadas foram secas sobre Na>SO,, filtradas, concentradas e purifi- cadas por cromatografia instantânea manual (Síilica-gel desativada por NH;, hexano: DCM:MeOH 10:10:1 em seguida DCM:MeOH 10:1, em seguida +0,1% de NH; e finalmente MeOH +1% de NH;3) para produzir o composto título como um sólido incolor.
A uma solução da base livre em DCM foi adi- cionado 1 eq. de HCl a 2N/Et7O e o sal de cloridrato resultante foi coletado.
HPLC Trus= 0,76 min; ESIMS: 390, 392 [(M + H)]; '*H RMN (400 MHz, CD;30D): 5 8,88 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 8,24- 7,98 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,11 (d, 1H) 1,78(s,3H). Exemplo 2: [6-(5-amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]-oxazin- 3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
BN o. Def. o Prá O racemato de Exemplo 1 pode ser preparado por um procedi- mento análogo àquele usado no exemplo 1 1 completando a síntese usando a mistura racêmica obtida na etapa |) de Exemplo 1 e tem os mesmos dados analíticos.
Exemplo 3: Trifluoro acetato de 5-(6-[(5-cloro-piridina-2- carbonil)-amino]-piridin-2-il)-5-fluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3- il-amônio à o ZFN * NS Os o > F CF,COO- - a) Dietil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-malônico Diisopropilamida de lítio (solução a 2,0 M em heptano/THF/etil * 10 benzeno, 581,3 ml) foi apreendido em THF seco (400 mL) e resfriado para - 78ºC. 2-Bromo-6-metil piridina (50,0 g, 296,84 mmoles) foi adicionado len- i tamente à solução de LDA na mesma temperatura durante 15 min., deixado agitar constantemente durante 30 min. Etilcloroformiato (94,62 g, 871,94 mmoles) em THF seco (50 ml) foi em seguida adicionado aos conteúdos agi- tados gota a gota e deixou a massa reacional agitar a -78ºC durante 2h. À mistura de reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e o produto formado foi extraído com acetato de etila por lavagem com água, salmoura e seco sobre NazSO, anidroso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia de co- luna usando 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto título como um líquido de cor marrom. Produção = 65,0 g (71,4 %). TLC (10% de acetato de etila em hexano) R; = 0,31; LCMS: Trus = 1,866; [M+1] = 315,8 e 317,9; HPLC: Trus = 4,636 min (48 %); *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,587 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 4,25-4,09 (m, 4H), 1,24 (t6H).
b) Ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético Dietil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-malônico (64,0 9,
202,4 mmoles) foi adicionado a uma solução de carbonato de potássio (279,8 g, 2024 mmoles) em água (400 ml) em temperatura ambiente e a mis- tura de reação foi aquecida ao refluxo a 100ºC durante 36 h.
A mistura de reação foi tratada com solução de cloreto de amônio saturada e o produto formado foi extraído com acetato de etila (3 x 800 ml), lavado com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um sólido marrom pálido.
Produção = 34,0 g (77,7%). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,11; LCMS: Trug = 0,45; [M+1] = 216,0 e 218,0, c) Etil éster de ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético A uma solução de ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético (34,0 9, 158,14 mmoles) em etanol (300 ml) foi adicionado H2SO, conc. (5,0 ml) e : aquecido ao refluxo durante 12 h.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida até a secura. - 15 Água foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na7zSO, anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto cru.
Purificação por cromatografia de coluna forneceu o composto título como um líquido marrom.
Produção = 31,2 g (82 %). TLC (20 % de acetato de etila em hexa- no)R;=0,51; LCMS: Rtu; = 0,996, [M+1]* = 244,0 e 246,0; HPLC: Rtus = 3,87 min (97,2 %); 'H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,53 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,28 (d, 1H),4,19 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,25 (t, 3H). d) Etil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-hidróxi-2- hidroximetil-propiônico À solução de para formaldeído (9,6 g, 319,55 mmoles) e etóxido de sódio (0,87 g, 12,784 mmoles) em THF seco (250 ml) foi adicionado etil éster de ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético (31,2 g, 127,82 mmoles) a OC a -10C e deixou a mistura de reação agitar na mesma temperatura durante 4 horas.
Os sólidos formados na mistura de reação foram filtrados e lavados com acetato de etila e o filtrado foi concentrado para obter o produto cru co- mo um líquido marrom.
Produção = 30,0 g (cru). TLC (30% de acetato de etila em hexano) R; = 0,28; LCMS: Trus = 0,702, M+1 = 304,0 e 306,0.
e) Etil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-metoximetóxi- 2-metoximetoximetil-propiônico À solução de etil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-hidróxi- 2-hidroximetil-propiônico (30,0 g, 98,638 mmoles) em THF seco (250 ml) foram adicionados brometo de tetrabutil amônio (15,8 g, 49,319 mmoles) e di-isopropil etil amina (127,47 g, 163,0 ml) seguidos por cloreto de metoxime- tila adicionado gota a gota em temperatura ambiente.
Conteúdos reacionais resultantes foram refluxados a 65ºC durante 3 h e resfriados para ta.
A mis- tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por croma- tografia de coluna sobre silica-gel usando 10% de acetato de etila em hexa- no para fornecer o composto título como um líquido marrom.
Produção = 20,4 g (52 %). TLC (30 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,55; LCMS: . Tru7 = 1,639, [M+1]* = 392,0 e 394,0; *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,49 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,62-4,47 (m, 4H), 4,24-4,16 (m, 6H), 3,25 (s, . 15 6H) 1,23(t 3H). f) Ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-metoximetóxi-2- i metoximetoximetil-propiônico Hidróxido de lítio (10,69 g, 254,95 mmoles) foi adicionado a uma solução de etil éster de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-metoximetóxi-2- metoximetoximetil-propiônico (20,0 g, 50,99 mmoles) em etanol (100 ml) e água (100 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite.
A massa reacional foi concentrada sob pressão redu- zida e acidificada com HCI diluído e a 0ºC.
O produto foi extraído com aceta- to de etila, lavado com quantidade mínima de salmoura.
A camada orgânica foiconcentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um líquido marrom.
Produção = 18,0 g.
TLC (50% de acetato de etila em hexa- no) R; = 0,05; LCMS: Trusg = 1,383, [M+1] = 364,0 e 366,0; HPLC: Trus = 3,844 min (49 %) e 3,885 min. (22 %). g) 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-metoximetóxi-1- metoximetoximetil-etilamina A uma suspensão de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3- metoximetóxi-2-metoximetoximetil-propiônico (18,0 g) em tolueno (150 ml)
azida de fosforila de difenila (4,08 g, 148,27 mmoles) e trietilamina (14,97 g [20,6 ml], 148,27 mmoles) foram adicionados em temperatura ambiente e agitados a 100ºC durante 15 h.
A mistura de reação foi resfriada para a tem- peratura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido foi dissolvido em THF (600 ml) e 20% de solução de NaOH foram adicionados em temperatura ambiente e agitados durante 1 hora.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto formado foi extraído com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, seguida por secagem sobre MgSO;, A porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purifica- ção cromatográfica de coluna do produto cru usando 35 % de acetato de etila em hexano forneceu o composto título como um líquido marrom.
Produ- ção = 15,0 g (88 % de [2 etapas]). TLC (70 % de acetato de etila em hexano) - Rr = 0,51; LCMS: Try; = 0,28, [M+1]=335,0 e 337,0, h) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-metoximetóxi-1- ' 15 metoximetoximetil-etil]-2-cloro-acetamida
A uma solução de 1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-metoximetóxi-1- metoximetoximetil-etilamina (15,0 g, 44,75 mmoles) em DCM (150 ml) foi adicionada solução de Na;CO; aquosa (10,91 g, 102,925 mmmoles em á- gua, 30 ml) a 0ºC e agitada durante 10 min.
Cloroacetilcloreto (5,56 9, 49,225 mmoles) foi adicionado à mistura de reação resultante a 0ºC e a agi- tação continuada durante 1 h em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com DCM (1 1), e preparada a mistura de reação por lavagem com água, salmoura e seca sobre Na7SO, anidroso.
A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um líquido marrom.
Produção = 9,0 g (48 %). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,54; LCMS: Try; = 1,341, [M+1]=411,0 e 413,0; 1- PLC: Trus = 4,27 min (50,4 %); *H RMN (400 MHz, CDCI;3): 5 8,11 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 4,59-4,52 (m, 4H), 4,23-4,17 (m, 4H),
4,09-4,04 (m, 2H), 3,21 (s, 6H). i)º N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1-hidroximetil-etil]-2-
cloro-acetamida
A uma solução de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-metoximetóxi-1-
metoximetoximetil-etil]-2-cloro-acetamida (9,0 g, 21,881 mmoles) em etano- tiol (380 ml!) BF3Et2O (9,3 g, 141,93 mmoles) foi adicionado a 0ºC e agitado durante 10 min. A agitação foi continuada durante 3 h em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi saciada com solução de NaHCO3 saturada e o produto formado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de salmoura, seguida por secagem sobre Na>SO, anidroso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna usando 2% de metanol em cloro- fórmio para obter o composto título como um líquido marrom. Produção = 5,5 g(77%). TLC (10% de metanol em clorofórmio) R; = 0,51; LCMS: Trug = 0,916, [M+1] = 322,9 e 324,8; HPLC Trus = 5,931 min (89 %); *H RMN (400 MHz, CDCI;3): 5 8,27 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,09-4,07 (m, 4H), 3,95 (d, 2H).
j) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona À solução de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidróxi-1-hidroximetil- etil)-2-cloro-acetamida (5,4 g, 16,689 mmoles) em t-BuOH (80 ml) foi adicio- nado t-BuOK (2,06 g, 18,38 mmoles) em temperatura ambiente seguido por iodeto de sódio (0,25 g, 1,569 mmol) e deixada a mistura de reação agitar a 90ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zidaeo resíduo obtido foi tratado com água. O composto presente no resí- duo foi extraído com acetato de etila (2 x 100 ml). A porção orgânica foi la- vada com salmoura, seca sobre Na;SO, e concentrada sob pressão reduzida para obter composto gomoso. Mais trituração do produto formado com n- pentano (5,0 ml) e dietil éter (5,0 ml!) forneceu o composto título como um composto gomoso amarelo pálido. Produção = 3,3 g (68,8 %). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,21; LCMS: Trus = 0,155, [M+1] = 286,9 e 288,8; HPLC Trus = 3,03 min (69,8%); *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,40 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,88 (d, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H).
k) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona A uma solução de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-hidroximetil-morfolin- 3-ona (2,8 g, 9,756 mmoles) em THF seco (30 ml), trifluoreto de enxofre de dietilamino (4,72 g, 29,268 mmoles) foi adicionado em temperatura ambiente e agitação continuada durante 4 horas.
Na2CO; foi em seguida adicionado à mistura de reação resultante e agitado durante mais 30 min.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto foi extraído com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter o compos- to cru como resíduo gomoso.
Purificação do produto cru com 45% de aceta- to de etila em sistema solvente de hexano forneceu o composto título como sólido não totalmente branco.
Produção = 1,15 g (40%). TLC (70% de aceta- tode etila em hexano) R; = 0,49; LCMS: Try; = 0,383, [M+1]* = 289 e 289; HPLC Trus = 3,27min (84 %); *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,62 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,09 (br. s, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,32-4,17 (m, 3H), 3,98-3,93 (dd, 1H);º*F RMN (376,2 MHz): 5 -255,65 (t, 1F). 1) [6-(3-Fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il] -amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico Uma mistura de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0,04 g, 0,069 mmol), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (0,032 g, 0,035 mmol) e carbonato de césio (0,678 g, 2,083 mmoles) foi apreendida em 1,4-dioxano e desgaseificada com argônio durante 10 min. 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5- fluorometil-morfolin-3-ona (02 g, 0,694 mmol) seguido por 5- cloropicolinamida (0,119 g, 0,764 mmol) foram adicionados à mistura de rea- ção resultante e desgaseíificados com argônio durante mais 5 min.
A mistura de reação foi em seguida aquecida a 80ºC durante 16 h e resfriada para ta.
Os conteúdos de reação foram tratados com água e o produto foi extraído com acetato de etila, lavado com salmoura e seco sobre Na7zSO, anidroso.
À camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o líquido que foi triturado com n-pentano para fornecer o composto título como um sólido não totalmente branco.
Produção = 0,24 g (cru). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,45; LCMS: Trus = 1,215, [M+1] = 365,1 e 366,9; HPLC Trus=4,367 min (53%). m) [6-(3-Fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico
A uma solução de [6-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2- il]-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico (0,24 g, 0,658 mmol) em THF (10,0 ml), reagente de Lawesson (0,798 g, 1,974 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e aquecido em temperatura de refluxo durante 24 h.
A massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi diretamente purificado por cromatografia de coluna usando 23 % de ace- tato de etila em hexano para fornecer o composto título como sólido não to- talmente branco. Produção = 0,19 g (72 % de [2 etapas]). TLC (50 % de ace- tato de etila em hexano) R; = 0,71; LCMS: Trus = 1,578, [M+1]* = 381,1 e 382,9.
n) Trifluoro acetato de 5-(6-[(5-cloro-piridina-2-carbonil)- amino]-piridin-2-il)-5-fluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il- amônio A uma solução de [6-(3-fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)-piridin-2- ' 15 il-amida de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico (0,19 g, 0,499 mmol) em me- tanol (2,0 ml), 10% de amônia em metanol (8,0 ml) foram adicionados a 0ºC em um tubo selado e agitados em temperatura ambiente durante 24 h. À massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diretamente purifi- cada por HPLC preparativa. Condições: coluna: C18-ZORBAX 21,2 x 150 mm;5um. Fase móvel: 0,1% de TFA em água (A) / ACN; fluxo: 20 ml/min. Produção: 86 mg (36 %). M.P: 216-218ºC. TLC (20 % de metanol em clo- rofórmio) R; = 0,45; LCMS: Trus = 0,194 [M+1] = 364,0 e 366,1; HPLC Try = 3,222 min (98,7 %); 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 10,85 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,50-8,79 (m, 2H), 8,31-8,23 (m, 3H), 8,06 (t, 1H),7,37 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,62 (dd, 2H), 4,25-4,16 (m, 2H). A formação de produto foi também confirmada por 2D RMN- ROESY.
Exemplos 4 a 7: Os compostos listados na tabela 4 foram preparados por um procedimento análogo àqueles usados no exemplo 1
3. Tabela 4
NS AAA TH-RMN “MS Exemplo | Composto A [Im/z; aaa argeee———: PIB) (MIT EA : TÚ La 10,74 (s, 1H), 10,34 (s, Or | 1H), 9,35 (s, 1H), 8,92 (L | cms: q, , NÃ Fr en | 1H) 8,69(s, 1H), 8,39 (dd, | =P 18 Trifluoro acetato de 5-(6- | 14) 8.29 (dd, 1H), 8,17 | & 0,239 4 [(5-bromo-piridina-2- (dd, 1H) 8.05 (t 1H) 736 | [IM+1] = carbonil)-amino]-piridin-2- | q 1H) 4.96 “(dd ' 1H) 408,0, il)-5-fluorometil-5,6-di- 4.86 (dd 1H) 4,62 (dd, 410,0 hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il- 2H) 4,25-4 15 (m 2H) ' amônio ANA Naa — OCO.
SANA Ns A pas 1 VT Sereno | 9,01 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), | cus: +, trifluoro acetato de 5-(6- | 8,11 (d, 1H), 7,874 (t 1H), =“ 127: [(5-ciano-3-metil-piridina- | 7,40 (d, 1H), 4,59-4,45 (m, IM+1] OL : 2-carbonil)-amino]-piridin- | 2H), 4,03-3,85 (m, 6H), | 359 4 2-il)-5-fluorometil-5,6-di- — | 2,61 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). hidro-2H-[1,4)oxazin-3-il- ' — | amônio o o Sato Fr RA tosa le" LS su | 1080 (Gs, 1H), 1059 (6 | come: WS. 1H), 9,35 (s, 1H), 8,76 (s, | - o r Trifluoro acetato de 5-(6- | 1H), 8,25 (d, 1H), 8,02 (t | 0,208; 6 [(4,6-dideutero-5-cloro-3- | 174)” 7,33 (a, 1H), 499. | IMTU] = trideuterometil-piridina-2- | 476 (m, 2H), 461 (m, 993? carbonil)-amino]-piridin-2- 2H) 4,18 (t, 2H). ' | | | iN-S5-fluorometil-5,6-di- > ' | hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il- | | amônio o a ALO ” 10,82 (s, 1H), 10,46 (s, QÃI + o 1H), 10,33 (s, 1H), 9,96 (s, Y “eso 1H), 9,36 (s, 1H), 90,1-| LOCMS: Tri, Trifluoro-acetato de 5-(6- à ds (m, 1H), 8,73 (s, 1H), | = 0,158; 7 [(5-tiocarbamoil-piridina-2- | 8,44 (dd, 1H), 8,28 (dd, | [M+1] === carbonil)-amino]-piridin-2- | 2H), 8,06 (t 1H), 7,37 (d, | 389,1 i-5-fluorometil-5,6-di- 1H), 5,03-4,78 (m, 2H), hidro-2H-[1,4Joxazin-3-i- | 4,61 (dd, 2H), 4,26-4,16 amônio = (m, 2H) Exemplo 8: [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil- 3,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3- metil-piridina-2-carboxílico
F N& z Vº Ku o EX,
H bia [rs o | > a) terc-Butil éster de ácido 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metil-2- oxo-2lambda*4*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico A uma solução pré-resfriada a 0ºC de cloreto de tionila (3,42 ml, 5,57 g, 46,8 mmoles) em piridina (9,46 ml, 9,25 g, 117,0 mmoles) foi adicio- nada gota a gota uma solução de terc-butil éster de ácido [1-(6-bromo- piridin-2-il)-2-hidróxi-1-metil-etil)-carbâmico (veja Exemplo 1 etapa d), (7,75 g, 23,4 mmoles) em DCM (230 ml). A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 h em temperatura ambiente, em seguida HCl aquoso a 0,5Ne DCM foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes mnovamente extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, secas sobre Na>sSO;,, filtradas e concentradas para deixar o composto título (mistura de diastereômeros) como um sólido la- ranja.
HPLC Trus= 1,16, 1,20 min (diastereômeros); ESIMS: 377, 379 [([M + H)"]. b) terc-butil éster de ácido 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metil- ' 15 2,2-dioxo-2lambda*6*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(6-bromo-piridin-2- i1)-4-metil-2-0x0-2lambda*4*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (8,83 g, 23,4 mmoles) em acetonitrila (60 ml) e HO (30,0 ml!) foram adicionados hidrato de RuCl;3 (0,971 g, 4,68 mmoles) e NalO, (10,01 g, 46,8 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 2 h.
HO e DCM foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na7SO;,, filtradas e concentradas.
O resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado através de sílica-gel, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com TBME (10 ml) e n-hexano (100 ml). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com n-hexano para produzir o composto título como um só- lido cristalino incolor.
HPLC Trhas= 1,16 min; ESIMS: 393, 395 [(M + H)]; *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,63-7,59 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 4,73 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). c) Etil éster de ácido (R)-2-[(RS)-2-(6-bromo-piridin-2-il)-2- terc-butoxicarbonilamino-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiônico A 0ºC, NaH (0,508 g de uma dispersão a 60 % em óleo mineral,
12,69 mmoles) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 4- (6-bromo-piridin-2-il)-4-metil-2,2-dioxo-2lambda*6*-[1,2,3]oxatiazolidina-3- carboxílico (3,84 g, 9,76 mmoles) e etil éster de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-2-metil-propiônico (2,54 g, 13,67 mmoles) em DMF (10 ml, solução —pré-seca sobre peneiras mol. 4Á). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida a 60 ºC durante 17 h.
À mistura de reação foi saciada com H2O e diluída com EtOAc e HCl aquoso a 1 N.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com —salmouras, secas sobre Na7zSO;, filtradas e concentradas.
A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (ciclo-hexano: EtOAc, gradiente 0-5 min 100:0, l 5-30 min 90:10, 30-40 min 90:10, 40-50 min 80:20, 50-55 min 80:20) produ- ziu o composto título (mistura de diastereômero) como um óleo claro.
HPLC Trus= 1,39 min; ESIMS: 499, 501 [(M + H)*]. ' 15 d) terc-Butil éster de ácido [(RS)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-2- ((R)-1-carbamoil-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-carbâmico Uma solução de etil éster de ácido (R)-2-[(RS)-2-(6-bromo- piridin-2-il)-2-terc-butoxicarbonilamino-propóxi]-3,3,3-tri-fluoro-2-metil- propiônico (3,0 g, 6,01 mmoles) em 7N de NH3y/MeOH (6,5 ml) foi agitada emunmfrasconete de vidro selado a 55ºC durante 72 h.
A mistura de reação foi concentrada para deixar o composto título como um sólido incolor que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
HPLC Trh= 1,12, 1,14 min (diastereômeros); ESIMS: 470, 472 [(M + H)']. e) terc-Butil éster de ácido [(RS)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-2- ((R)1i-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-carbâmico A 0ºC solução pré-resfriada de terc-butil éster de ácido [(RS)-1- (6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-1-carbamoil-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)- 1-metil- etil--carbâmico (2,18 g, 4,84 mmoles) e NEt; (1,615 ml, 1,173 g, 11,59 mmo- les) em DCM (30 ml) foi adicionado gota a gota TFAA (0,773 ml, 1,168 9, 5,56 mmoles). Após agitar durante 5 min a 0ºC, em seguida durante 1 h em temperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com solução de Na2CO3 aquosa saturada e com DCM.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NazSO;, filtradas e concentradas para deixar um óleo amarelo pálido que foi agitado com 7N de NH3y/MeOH durante 5 min.
A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia ins- tantânea (ciclo-hexano: EtOAc 0-3 min 100:0, 3-35 min 65:35) para produzir o composto título como um óleo claro.
HPLC Trua= 1,30 min; ESIMS: 452, 454 [(M + H)']; *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,59-7,53 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 5,66 (br s, 1H), 4,41- 4,31 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 1,71 (d, 3H), 1,66 (d, 3H), 1,43 (s, 9H). f) (R)-2-[(RS)-2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propóxi]-3,3,3- trifluoro-2-metil-propionitrila Uma solução de terc-butil éster de ácido [(RS)-1-(6-bromo- : piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-carbâmico (0,456 g, 1,008 mmol) e TFA (1,554 ml, 2,299 g, 20,17 mmoles) em DCM (5 ml)foiagitadaem temperatura ambiente durante 30 min, concentrada e tritu- rada com 7N de NH3/MeOH em temperatura ambiente durante 20 min e no- vamente concentrada para fornecer o composto título que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
HPLC Trhas= 0,69, 0,73 min (diastere- ômeros); ESIMS: 352, 354 [(M + H)"]. g) (2R,5RS)-5-(6-Bromo-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2-trifluorometil- 5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-ilamina Uma suspensão de (R)-2-[(RS)-2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)- propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionitrila (0,688 g, 1,172 mmol), N-acetil-L- cisteina (0,383 g, 2,344 mmoles) e KCO;3 (0,356 g, 2,560 mmoles) em EtoH abs. (4ml)foi agitada a 80ºC durante 18 h.
A mistura de reação foi saciada com 10 % de solução de K2CO3 aquosa e 3x extraída com TBME.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NazSO;,, filtradas e concentradas para deixar o composto título como um sólido inco- lor.
HPLC Trus= 0,68-0,70 min; ESIMS: 352, 354 [(M + H)]. h) terc-Butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-bromo-piridin-2-il)- 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il]-carbâmico e (2R,5S)-diastereômero
Uma mistura de (R)-5-(6-bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1 4]Joxazin-3-ilamina, Boc7O e DIPEA em DCM (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi saciada com solução de NaHCO3 aquosa saturada e diluída com —DCM.As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas sobre Na>SO;, filtradas e concentradas. Purificação por HPLC (coluna Alltech Grom Saphir 65 Si, 10 um, 250 x 50 mm, gradiente Hept: E- tOAc 0-1,6 min 85:15, 1,6-16 min 0:100, 16-21,2 min 0:100, fluxo: 100 ml/min, detecção: 254 nm) produziu o desejado (2R,5R) bem como o indese- jado (2R,58S) diastereômero. HPLC Trhu= 1,28 min (2R, 58), 1,30 min (2R, 5R); ESIMS: 452, 454 [(M + HJ; 'H RMN (2R, 5R) (400 MHz, CDCI3): ô . 10,98 (br s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,55 (s, 12H); 1H RMN (2R, 58) (400 MHz, CDCI3): à ' 15 11,01 (brs, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 19H).
i) terc-Butil éster de ácido ((2R,5R)-546-[(5-ciano-3-metil- piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-bromo- piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1 4]Joxazin-3-il]- carbâmico (60,00 mg, 0,133 mmol), 5-ciano-3-metilpicolinamida (23,52 mg, 0,146 mmol), Xantphos (6,91 mg, 0,012 mmol) e Cs;CO; (60,50 mg, 0,186 mmol) em dioxano (0,611 ml) foi desgaseificada com argônio durante 5 min, em seguida Pdaxdba; (3,64 mg, 3,98 umol) foi adicionado e a mistura de rea- ção foi agitada a 40ºC durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com HO e TBME. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na7zSO;, filtradas e concentradas. Purificação por HPLC (coluna —AlltechGrom Saphir 65 Si 10 uM, 150 x 30 mm, gradiente n-heptano: EtOAc 0-1,2 min 75:25, 1,2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, fluxo: 50 ml/min, detecção: 254 nm) produziu o composto título como um sólido incolor. HPLC Tru=
1,37 min; ESIMS: 533 [(M + H)']; *H RMN (400 MHz, CDCIs): 5 11,22 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,57 (br s, 12H). D) [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-di- hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il)-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico A uma solução de terc-butil éster de ácido ((2R,5R)-56-[(5- ciano-3-metil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-i)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il)-carbâmico (50,0 mg, 0,094 mmol) em DCM (0,3 ml) foi adicionado TFA (0,289 ml, 428,0 mg, 3,760 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. O solvente foi evaporado, a solução de NaHCO3 aquosa saturada e TBME foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi no- vamente extraída duas vezes com TBME. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NazSO;, filtradas e concentradas e o resíduo foi lavado com MeOH para deixar o composto título como um sólido cristalino incolor. HPLC Trua= 0,84 min; ESIMS: 433 [(M + H)']; *H RMN (400 MHz, CD;OD): 5 8,85 (s, 1H), 8,21-8,18 (m, 2H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,46-1,45 (2s, 6H).
Exemplos 9 e 10: Os compostos listados na tabela 5 podem ser preparados por um procedimento análogo àquele usado no exemplo 8.
Os sais de cloridrato foram obtidos de soluções da base livre correspondente por adição de ácido hidroclórico em dioxano ou ácido hidro- clórico em dietiléter e evaporação dos solventes.
Tabelas B o | ns Exemplo Composto 'H-RMN Im/z; AAA o) snmnsssn—— IM+1)'] "S. XT al (5; CDC): 10,26 (br s, "Ou > ss 1H), Bo7 (br s, 1H), | Y ID “ - 8,45 (d, 1H), 8,29-8,12 | UPLCMS. 9 ” e (m, 2H), 7,78-7,76 (m, | Tri=0,77 | | cloridrato de [6-((3S,6R)-5-amino- | 1H), 7,38 (d, 1H), 414 | | [MH1]= | 3,6-dimetil.6-trifluorometil-3,6-di- | (d 1H), 3,94 (d, 1H). 4193 | hidro-2H-1,4Joxazin-3-)-piridin-2- | 169 (br s, 3H), 1,55 il-amida de ácido 5-ciano-pirídina- | (br s, 3H).
2-carboxílico pd —
MS Exemplo | Composto ?H-RMN Im/z; ri] o at aa —— = (MID "& 2 )N | H RW Nx. - (0; CDx;OD): 9,07 (d, | 1H), 8445-839 (m,) UPLCMS: | 10 o Fr 2H), 8,22 (d, 1H), 7,83 | Tr=0,79 | (t, 1H), 7,27 (d, 1H), [IM+1] = at 4,19 (d, 1H), 3,83 (d, 419,3 [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6- 1H), 1,47 (s, 6H). trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- ' ' [1 ,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-piridina-2- o carboxítlico o o Exemplo 11: [6-((S8R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5- ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico
FS “ NS SE OE & F | ú K Nes NO no a) 2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol A uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (25 g, 142 mmoles) em dietiléter (600 ml) foi lentamente adicionado n-butillítio (2,5 M em hexano, 56,8 ml, 142 mmoles) a -78ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação amarela resultante foi agitada a -78 ºC durante 2 horas e acetona seca (11,47 ml, 156 mmoles) foi adicionado durante 30 minutos. A agitação foi continuada a -78ºC durante 1 hora. HCI (2N, 50 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 0ºC. O pH da mistura foi ajustado para 7 com solução de HCl a 2 N. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concen- trada em vácuo. O produto cru (29,36 g) foi cromatografado sobre sílica-gel (ciclo-hexano: acetato de etila 9:1): 22,3 g (67,1 % de produção). TLC (ciclo- hexano/acetato de etila 9:1) R=0,33; LCMS Trus=0,89 min (ES+ 234, 236). ?H-RMN (360 MHz, DMSO-ds): 7,72-7,62 (m, 2H), 5,27 (s, 1H, OH), 1,50 (s, 6H, 2xCH;3). b) 6-Bromo-3-fluoro-2-isopropenil-piridina A uma solução de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol
(22,3 g, 95 mmol) e anidrido de ácido metanossulfônico (49,8 g, 286 mmol) em diclorometano foi adicionado gota a gota trietilamina (53,1 ml, 381 mmol) a 0ºC.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.
A mistura de reação foi saciada com solução de carbonato de sódio aquosa e diluída com diclorometano.
A fase aquosa foi extraída com diclo- rometano.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo (volátil). O óleo marrom cru foi cromatografado sobre sílica (ciclo-hexano:acetato de etila 9:1) para fornecer o composto título como um líquido claro. 17,35 g (84% de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 9:1) R=0,58; *H-RMN (360 MHz, CDCI3): 7,26-7,15 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 2,12 (s, 3H, CH;3). : c) 2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propane-1,2-diol A uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-isopropenil-piridina (17,35 ' 15 g,80mmoles) em acetona (45 ml) e água (90 ml) foram adicionados hidrato de N-metilmorfolina-N-óxido (11,4 g, 84 mmoles) e tetróxido de ósmio (5,04 i ml, 0,402 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 44 horas.
Ditionito de sodio (2 gq) em água (70 ml) foi adi- cionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e foi em segui- da ffilttadae concentrada em vácuo.
Acetato de etila foi adicionado e a ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 18,29 g de sólido levemente amarelo (91% de produção). LCMS Trus=0,64 min (ES+ 250, 252); *H-RMN (360 MHz, CDCI3): 7,46 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 5,09 (s, 1H, OH), 3,96 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 2,45 (amplo, 1H,OH),1,53(s, 3H, CH;3). d) 2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidróxi-propil éster de ácido metanossulfônico A uma solução de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propano-1,2- diol (18,29 g, 73,1 mmoles) em diclorometano (350 ml) foi adicionado trieti- lamina (20,39 ml, 146 mmoles). Cloreto de metanossulfonila (6,27 ml, 80 mmoles) foi adicionado gota a gota a 0ºC durante 10 minutos.
A agitação foi continuada a 0ºC durante 30 minutos.
A mistura de reação foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura.
A camada or- gânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 31,46 g (cru, usado sem outra purificação na etapa seguinte). LCMS Trus= 0,81 min. ( ES+ 328, 330); *H-RMN (360 MHz, CDCI3): 7,52 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 5,13 (s,1H, OH), 4,61 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,05 (s, 3H, CH3;SO>), 1,61 (s, 3H, CH;). e) 1-Azido-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol Uma mistura de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidróxi-propil éster de ácido metanossulfônico (5g, 15,24 mmoles), cloreto de amônio (4,089g,76mmoles)e azida de sódio (2,476 g, 38,1 mmoles) em etanol (100 ml) foi agitada a 80ºC durante 20 horas.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura.
A camada orgânica foi seca , sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 3,1 g (74 % de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 9:1) R;=0,35; LCMS Trus= 0,97 min. ( ES+ 275, B 15 277); 'H-RMN (360 MHz, CDCI3): 7,51 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 5,18 (s amplo, 1H, OH), 3,68-3,60 (sistema AB, 2H), 1,59 (s, 3H, CH;). | f) 6-Bromo-3-fluoro-2-(2-metil-aziridin-2-il)-piridina A uma solução de 1-azido-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)- propan-2-ol (11,2 g, 40,7 mmoles) em THF (60 ml) foi adicionado trifenilfosfi- na(10,68g,40,7 mmoles) e a mistura de reação foi agitada durante 18 ho- ras em temperatura ambiente.
O solvente foi removido em vácuo e o resíduo obtido foi dissolvido em dietiléter e filtrado através de um tampão de algodão para remover óxido de trifenilfosfina.
O filtrado foi lavado com ácido cítrico (9,6 g em 20 ml de água) e a fase orgânica foi separada.
A camada aquosa foitornada básica com NaOH a 2 N e extraída com dietiléter.
A camada or- gânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para produzir o composto título com algum TPPO presente: 8,1 g de óleo amarelo (69 % de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 2:1) R=0,28; LCMS — Trus= 0,46 ( ES+ 231, 233); ?H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,34 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,65 (s, 3H, CH;). g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[2-metil-1-(2-nitro-benzenossulfonil)-
aziridin-2-il]-piridina A uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-(2-metil-aziridin-2-il)- piridina (8 g, 27,7 mmol) em THF (48 ml) e água (16 ml) foram adicionados N-metilmorfolina (3,5 ml, 27,7 mmoles) e o-nosilcloreto.
A mistura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. 3 g de Alox neutro foram adicionados e a mistura de reação foi filtrada.
O filtrado foi diluído com diclorometano, lavado com solução de hidrogencarbonato de sódio saturada e água.
A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 11,2 g do produto cru foram purificados sobre sílica-gel (ciclo-hexano:acetato de etila60:40) para fornecer o composto título. 8,689 g (75% de produção). : LCMS Trus= 1,09 min. (ES+ 416, 418). *H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,27 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,20 (s, 1H), 2,10 (s, 3H, CH;). h) Etil éster de ácido (R)-2-[2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)- B 15 2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]3,3,3-trifluoro-2-metil- propiônico A uma solução de etil éster de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi- 2-metil-propiônico (715 mg, 3,84. mmoles) em DMF (4 ml) foi adicionado NaH (55 %) (154 mg, 3,84 mmoles) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente.
Uma solu- ção de 6-bromo-3-fluoro-2-[2-metil-1-(2-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]- piridina (800 mg, 1,922 mmol) em DMF (9 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas.
A mistura de reação foi vertida em uma mistura de gelo/ HCl a 2 N /t-butil-metiléter.
A ca- mada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada.
Cromatografia de sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila) forneceu o composto título como uma mistura de 2 diastereoisômeros. 300 mg (26% de produção). TLC (ciclo- hexano/acetato de etila 2:1) R=0,42; LCMS Trus= 1,25 min (100 %, TIC ES+ 602,604). i) (R)-2-[2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2-nitro- benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida
Uma solução de etil éster de ácido (R)-2-[2-(6-bromo-3-fluoro- piridin-2-i1)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]3,3,3-trifluoro-2-metil- propiônico (720 mg, 1,195 mmol) em NH3 a 7 N em metanol (19 ml, 133 mmoles) foi agitada a 50ºC durante 2 dias em um frasconete de micro- ondas de 25 ml selado. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo (987 mg) foi cromatografado sobre síilica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila) forne- cendo o composto título como uma mistura de dois diastereoisômeros (500 mg, 73 % de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 1:1) RF=0,30; LC- MS Trus=1,05 min (ES+ 573, 575). j) N-[1-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2- trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-2-nitro-benzenossulfonamida A uma solução de (R)-2-[2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2- - nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida (200 mg, 0,349 mmol) e trietilamina (0,121 ml, 0,872 mmol) em diclorometa- no(3ml)foiadicionado TFAA (0,059 ml, 0,419 mmol) a 0-5ºC e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Mais adição de TFAA e trietilamina (0,6 e 1,2 equivalentes, respectivamente) levou a rea- ção à conclusão após 24 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução fria de bicarbonato de sódio saturada e o produto foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de HCl a 0,1 N fria, água e solução de bicarbonato de sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo. 190 mg (98 % de produção) de produ- to cru como uma mistura de 2 diastereoisômeros. TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) R;=0,24; LCMS Trus= 1,20 min (ESI+ 555, 557).
k) (2R,58S)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-ilamina e (2R,5R)-5-(6- Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1,A]oxazin-3-ilamina Uma solução de N-[1-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-i1)-2-((R)-1- ciano-2,2,2-trifluoro-1I-metil-etóxi)-1-metil-etil])-2-nitro-benzenossulfonamida (1000 mg, 1,801 mmol), carbonato de potássio (548 mg, 3,96 mmoles) e N- acetilcisteíina (588 mg, 3,6 mmoles) em etanol (17 ml) foi agitada a 80ºC du-
rante 3 dias até todo o material de partida ser consumido. A mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo e a espuma amarela novamente dissolvida em acetato de etila e 20% de solução de carbonato de potássio aquosa. À fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e —salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. 660 mg de óleo amarelo. Os 2 diastereoisômeros foram separados por meio de croma- tografia preparativa de HPLC de fase normal (ciclo-hexano/acetato de eti- la/MeOH). (2R,58S)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2, 5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1, 4Joxazin-3-ilamina (derivado cis): 76 mg. TLC . (tolueno/acetato de etila 8:2 + 5% de ETA) RF0,26; LCMS Trus= 0,73 min (100% de pureza, El+ 370, 372); 1TH-RMN (600 MHz, DMSO-D;s): 7,69-7,61 . (m, 2H), 6,0 (amplo s, 2H, NH2, amidina), 4,15 (d, 1H, sistema AB), 3,71 (s, 1H, sistema AB), 1,59 (s, 3H, CH3), 1,47 (s, 3H, CH;3). : 15 (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-11)-2, 5-dimetil-2- trifluorometil-5, 6-di-hidro-2H-[1, 4Joxazin-3-ilamina (derivado trans): 89 mg. | TLC (tolueno/acetato de etila 8:2 + 5% de ETA) R;=0,31; LCMS Tru= 0,73 min (100% de pureza, El+ 370, 372); TH-RMN (600 MHz, DMSO-D;s): 7,73- 7,61 (m, 2H), 6,0 (amplo s, 2H, NH2, amidine), 4,04 (d, 1H, sistema AB), 3,72(d,1H,sistema AB), 1,52 (s, 3H, CH;3), 1,48 (s, 3H, CH;).
D) [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3- metil-piridina-2-carboxílico Uma mistura de (2R,5R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1, 4Joxazin-3-ilamina (80 mg, 0,216 mmol), amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico (34,8 mg, 0,216 mmol, veja os Intermediários de Amida 1), Xantphos (11,26 mg, 0,019 mmol) e carbonato de césio (99 mg, 0,303 mmol) em dioxano (2 ml) foi desgaseifi- cada durante 5 minutos com argônio. Pd2(dba);3 (5,94 mg, 6,48 umol) foi adi- cionado,ofrasconete de micro-ondas foi selado e agitado a 80ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água e TBME. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 173 mg de sólido laranja. Cromatografia de síilica-gel (aplicada em duas placas de 20 x 20 cm, 1 mm, diclorometano : metanol 9:1, novamente cromatogra- fadas com diclorometano:metanol 95:5 com evolução dupla das placas) for- neceu o composto título: 15 mg e 21 mg. Quantidade combinada: 36 mg (37% de produção). TLC (diclorometano/metanol 9:1) R=0,53; API ES+ MS 451, LCMS Trus= 0,87 min. (100 %, ES+ 451), TH-RMN (400 MHz, CDCI3): 10,80 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,55 (t, 1H), 5,8 — 4,6 (muito amplo , 2H), 4,23 (br s, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,66 (6, 3H). Exemplo 12: [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- : 3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5- ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico : N > o Y PoE o Po " [6-((3S,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1 ,A]Joxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico pode ser preparado por um procedimento análogo àquele usa- do no exemplo 11.
TLC (diclorometano/metanol 9:1) R=0,47; API ES+ MS 451, LCMS Trui= 0,86 min. (100%, ES+ 451); *H-RMN (400 MHz, CDCI3): 10,65 (br s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 6,0- 5,0 (muitoamplo,2H),4,38 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,71 (s, SH).
Exemplo 13: Acetato de 5-(2-[(5-cloro-4,6-dideutero-3- trideuterometil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4-i1)-5-fluorometil-5,6- di-hidro-2H-[1 Aloxazin-S-lramônio NA, o À + A DSTs NH; nº lo * F CH,COO-
D a) Dietil éster de ácido 2-(2-bromo-piridin-4-il)-malônico 2-Bromo-4-metil piridina (70,0 g, 407 mmoles) foi adicionado go- ta a gota a uma solução resfriada (-78ºC) de LDA (2,0 M em tolueno/THF/etil benzeno, 610,4 ml, 1,22 mol) em THF seco (600 ml) durante 30 min.
Etilclo- roformiato (132,3 g, 1,22 mol) foi adicionado à mistura de reação resultante com funil de adição a -78ºC e a agitação continuada durante 90 min.
A mis- tura de reação foi tratada com solução de NH4CI saturada e preparada com acetato de etila por lavagem com água, salmoura seguidos por secagem sobre Na>;SO, anidroso.
Camada orgânica foi concentrada sob pressão re- duzida para obter o produto cru que foi purificado por cromatografia de colu- na com 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto título como um líquido oleoso de cor marrom.
Produção: 115,0 g (89 %). TLC - (10% de acetato de etila em hexano) R; = 0,15; LCMS: Trug = 1,475 [M + 1)º = 315,8 e 317,8; HPLC Trus = 7,30 min (86,7 %); *H RMN (400 MHz, CDC) . 15 58,38 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 1,28 (t, 6H). b) Ácido (2-bromo-piridin-4-il)-acético Uma suspensão de dietil éster de ácido 2-(2-bromo-piridin-4-il)- malônico (115 g, 316 mmol) e K;CO;3 (125,23 g, 907,5 mmol) em água (500 ml) foiaquecidaa 100ºC durante 8 h sob agitação constante.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente.
O resíduo sólido foi dis- solvido em quantidade mínima de água (25 ml) e lavado com 20% de aceta- to de etila em hexano para remover impurezas não polares.
A camada aquo- safoiseparada e resfriada para 0ºC seguida por adjustamento de pH -6a7 usando HCl a 6 N aquoso.
O sólido precipitado foi filtrado usando funil Buch- ner, lavado com água gelada e seco sob vácuo para fornecer o composto título como um sólido não totalmente branco com pureza suficiente.
Produ- ção: 60,0 g (76,3%). TLC (70 % de acetato de etila em hexano) Rr; = 0,05; LCMS: Trug = 0,193; [M + 1)' = 215,9 e 217,9; HPLC Trás = 3,025 min (98 %); *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 12,71 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,71 (s, 3H).
c) Etil éster de ácido (2-bromo-piridin-4-il)-acético A uma solução de ácido (2-bromo-piridin-4-il)-acético (60,0 g, 277,7 mmoles) em etanol (600 ml), ácido sulfúrico conc. (5,0 ml) foi adicio- nado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante9h.
Mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente.
O resíduo obtido foi resfriado para 0ºC e o pH foi ajustado para 8 usando 10% de solução de NaHCO3 aquosa.
Os conteúdos resultantes foram pre- parados com acetato de etila por lavagem com água, salmoura e secos so- bre Na7;SO, anidroso.
A camada orgânica foi concentrada sob pressão redu- : zida para obter o composto cru.
Purificação por cromatografia de coluna do composto cru usando 15 % de acetato de etila em hexano como eluente for- “ neceu o composto título como um óleo marrom.
Produção: 65,0 g (88,5 %). TLC (30 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,39; LCMS: Try; = 0,824 [M ' 15 +1)'=2438e245,8; HPLC Trus = 3,759 min (69 %); '*H RMN (300 MHz, CDCI3): 8,32 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,21-7,15 (M, 1H), 4,18 (q, 2H), 1,27 (t, i 3H). d) Etil éster de ácido 2-(2-bromo-piridin-4-il)-3-hidróxi-2- hidroximetil-propiônico A uma mistura agitada resfriada de etil éster de ácido (2-bromo- piridin-4-il)-acético (40,0 g, 163,93 mmoles) e paraformaldeído (9,84 g, 327,8 mmoles) em DCM seco foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]Jundec-7-eno (1,49 g, 1,49 ml, 9,83 mmoles) e agitado durante 2 h.
A mistura de reação foi tratada com ácido (1R)-(-)-10-canfor sulfônico (2,283 g, 9,83 mmoles) a 0ºC eacamada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre NazSO, anidro- so.
Concentração de camada orgânica forneceu material oleoso gomoso.
O composto cru foi purificado sobre sílica-gel tratada com trietil amina usando 5 a 8% de metanol em DCM como eluente que forneceu o composto título como um líquido marrom.
Produção = 20,0 g (40 %). TLC (30% de acetato deetilaemhexano)R;=0,06; LCMS: Tri; = 0,191; [M + 1) = 303,9 e 305,8; HPLC Trus = 6,019 min (43%); '*H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,36-8,31 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 6,37-6,33 (m, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H),
4,04-3,91 (m, 4H), 1,13 (t, 3H). e) Etil éster de ácido 5-(2-bromo-piridin-4-i1)-2,2-dimetil- [1,3]dioxano-S5-carboxílico Uma mistura de etil éster de ácido 2-(2-bromo-piridin-4-i1)-3- — hidróxi-2-hidroximetil-propiônico (30,0 g, 98,6 mmol), 2,2-dimetóxi propano (51,11 g, [60,5 ml], 493,1 mmol) e ácido (1R)-(-)-10-canfor sulfônico (5,72 9, 24,65 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 80 ºC durante 10 h.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e preparado porlavagem com água, salmoura, seguido por secagem sobre Na2SO4 ani- : droso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando 10 % de acetato de ' etila em hexano para obter o composto título como um sólido amarelo.
Pro- dução = 18,15 g (53 %). TLC (30 % de acetato de etila em hexano) R; = ' 15 0,52; LCMS: Tri; = 1,487; [M + 1])* = 344,0 e 346,0; HPLC Trus = 7,6 min (74 %); 'H RMN (300 MHz, CDCI3): ô 8,41-8,34 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,32-7,28 i (m, 1H), 4,51 (dd, 2H), 4,27-4,21 (q, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,23 (t, 3H). f) Etil éster de ácido 5-(2-bromo-piridin-4-i1)-2,2-dimetil- [1,3]dioxano-S-carboxílico Uma solução de LIOH.H2O (11,1 g, 263,5 mmoles) em água (10 ml) foi adicionada a uma solução de etil éster de ácido 5-(2-bromo-piridin-4- i1)-2,2-dimetil-[1, 3]dioxano-S5-carboxílico (18,1 g, 52,7 mmoles) em etanol (60 ml) a 0ºC e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambi- entedurante 3h.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente.
A massa úmida obtida foi resfriada para 0ºC, acidificada com ácido acético glacial (para manter pH —6) e o pro- duto foi extraído com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para fornecer o sólido marrom que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Produção = 14,1 g (85 %). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,03; LCMS: Trug = 0,343 [M + 1)' = 316,0, 318,0; *H RMN (300 MHz, CDCIz): 5 8,28-8,21 (t, 1H), 7,7 (s,
1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 4,21-3,95 (dd, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). g) 5-(2-Bromo-piridin-4-i1)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilamina Azida de fosforila de difenila (14,3 mL, 66,45 mmoles) foi adicio- nado a uma solução de etil éster de ácido 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil- —[1,3]dioxano-5-carboxílico (14,0 g, 44,3 mmoles) e trietil amina (17,24 ml, 133,0 mmoles) em tolueno (100 ml!) a 0ºC.
A mistura de reação resultante foi aquecida para 80ºC sob agitação constante durante 7 h.
A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente comple- tamente.
O resíduo obtido após concentração foi dissolvido em THF (100 ml) e resfriado para 0ºC.
Solução de NaOH aquosa a 2 N foi adicionada gota a : gota e agitada durante 30 min em temperatura ambiente.
A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF e o resíduo ' obtido foi extraído com etilacetato.
A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidroso, A camada orgânica foi concentra- ' 15 da sob pressão reduzida para fornecer material oleoso amarronado que foi solidificado em baixa temperatura (< 10 ºC). Produção = 9,5 g (75%). TLC i (50 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,15; LCMS: Try; = 0,083; [M + 1)* = 287,0 e 289,0, h) N-[5-(2-Bromo-piridin-4-i1)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-i1]-2- cloro-acetamida A uma solução de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]Jdioxan- 5-ilamina (9,5 g, 33,1 mmoles) em DCM (100 ml) foi adicionado NaxCO; aq. (8,7 g em 50 ml) a 0ºC e a agitação continuada durante 5 min.
Cloreto de cloroacetila (2,9 ml, 36,41 mmoles) foi adicionado à mistura de reação resul- tante gota a gota e agitado durante 30 min a 0ºC.
A massa de reação foi di- luída com DCM (200 ml) e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, salmoura, seca sobre Na;SO, anidroso e concentrada sob pres- são reduzida para obter sólido marrom.
O produto foi diretamente usado na etapa seguinte com outra purificação.
Produção = 10,2 g (85 %). TLC (50 % de acetatode etila em hexano) R;=0,15; LCMS: Trug = 0,55 [M + 1)º = 363,0 e 364,9. i) N-[1-(2-Bromo-piridin-4-i1)-2-hidróxi-1-hidroximetil-etil]-2-
cloro-acetamida Uma solução de N-[5-(2-bromo-piridin-4-i1)-2,2-dimetil- [1,3]dioxan-5-il]-2-cloro-acetamida (10,0 g, 27,6 mmol) em DCM (150 ml) foi resfriada para 0ºC durante 10 min. e ácido trifluorometil acético (15,0 ml) foi adicionado. A agitação continuada durante 2 h e os conteúdos resultantes foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo formado foi basificado com solução de NH,OH aquosa e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 200 ml) lavando a camada orgânica com salmoura (5,0 ml) e seco sobre Na>2SO;, anidroso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um líquido marrom que foi levado para a : etapa seguinte sem qualquer purificação. Produção = 8,1 g (91 %). TLC (70% de acetato de etila em hexano) R; = 0,15; LCMS: Trug = 0,12 [M + 1]* ' = 322,9 e 324,9; HPLC Trus = 5,266 min (61 %), 5,104 (25 %).
j) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona ' 15 A uma solução de N-[1-(2-bromo-piridin-4-il)-2-hidróxi-1- hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (8,0 g, 24, 8 mmoles) em t-BuOH (50 ml) | foram adicionados t-BuOK (5,5 g, 49,6 mmoles) e Nal (0,375 g, 2,48 mmo- les) e aquecidos para 90ºC durante 1 hora. A massa de reação foi concen- trada sob pressão reduzida e diluído o resíduo com EtOAc. A camada orgâ- nica foiseparada e lavada com solução de cloreto de amônio, salmoura se- guida por secagem sobre Na2SO4 anidroso, O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando 5% de metanol em DCM para obter o com- posto título como uma goma marrom pálida. Produção = 3,25 g (46 %). TLC (acetato de etila) R; = 0,17; LCMS: Trug = 0,12; [M + 1)*º = 286,7 e 289, k) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-S-fluorometil-morfolin-3-ona A uma suspensão de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-S-hidroximetil- morfolin-3-ona (3,25 g, 11,0 mmoles), Na;CO;3 (3,5 g, 13,06 mmoles) em THF seco (15 ml) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossulfur (2,25 ml, 17,0 mmoles) a 0ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer para a tempe- ratura ambiente e agitada durante 2 h. Na;CO; sólido (3,5 g) foi novamente adicionado à mistura de reação e agitado durante 4 h em temperatura ambi- ente. Os sólidos presentes na mistura de reação filtrados através de funil
Buchner.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando 5 % de metanol em DCM pa- ra obter o composto título como um sólido amarelo pálido.
Produção = 2,1 g (66 %). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,17; LCMS: Tra; = 0,201;[M+1]'=289e291; HPLC: Trus=5,171 min. (50 %) e 5,063 (21 %). 1) [4-(3-Fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]- -amida de ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico Uma solução agitada de 5-(2-bromo-piridin-4-i1)-5-fluorometil- morfolin-3-ona (0,2 g, 0,695 mmol), ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3- trideuterometil-piridina-2-carboxílico (ácido 2) (0,135 g, 0,763 mmol) e car- bonato de césio (0,678 g, 2,085 mmoles) em 1,4-dioxano (5,0 ml) foi desga- seificada com argônio durante 10 min. 4,5-Bis(difenil fosfino)-9,9-dimetil xan- - tenos (0,041 g, 0,035 mmol) foi adicionado à mistura resultante e desgaseifi- cado novamente durante 10 min.
Tris(dibenzilideno-acetona) di paládio(O) + 15 (0,032 g,0,07 mmol) foi em seguida adicionado finalmente e desgaseificado com argônio durante mais 5 min.
A mistura de reação foi aquecida para 80ºC durante 20 h e resfriada para ta.
Água foi adicionada à mistura de reação e o produto foi extraído com acetato de etila por lavagem com salmoura seguido por secagem sobre Na2SO4 anidroso, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um sólido pegajoso que foi usado para a etapa seguinte sem purificação.
Produção = 0,14 g (52%). TLC (50 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,45; LCMS: Trus = 0,868 [M + 1] = 384,0; 'H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 10,7 (s, 1H), 8,51-8,41 (m, H) 7,51-7,46 (d, 1H), 7,34-7,16 (m, 1H), 4,99-4,60 (m, 2H), 4,34-3,79 (m, 4H). m) [4-(3-Fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico Reagente de Lawesson (0,46 g, 1,435 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]- amida de ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico [(0,14 g, 0,378 mmol) em THF (4,0 ml) e aquecido ao refluxo durante 2 h.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produ-
to cru como um sólido pegajoso que foi purificado por cromatografia de colu- na usando 25 % de acetato de etila em hexano como eluente para obter o composto título como um sólido pegajoso.
Produção = 0,095 g (65%). TLC (30 % de acetato de etila em hexano) R; = 0,61; LCMS: Trug = 1,489 [M + 1)º =3998,
n) Acetato de 5-(2-[(5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil- piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4-i1)-5-fluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1,A4]oxazin-3-il-amônio
Uma solução de [4-(3-fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)-piridin-2-
ilamida de ácido —5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2- : carboxílico (0,095 g, 0,238 mmol) em 10% de amônia metanólica (5,0 ml) foi agitada em um tubo selado durante 16 h em temperatura ambiente.
A mistu- ' ra de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter semissólido.
O produto foi purificado por método de HPLC preparativa para obter o compos- i 15 to título como um semissólido.
Condições para HPLC preparativa: Coluna: Agilent Zorbax XDB C18, Fase móvel: A: 10 mm; acetato de amônio; B: | ACN, 60 ml; Fluxo: 20 ml/min.; Gradiente: 0-30, 2-40, 10-80, Produção = 28 mg (31%). LCMS: Tra; = 0,191 [M + 1)' = 383,1; HPLC: Trus 3,208 min (97%); *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,52 (s, 1H), 8,35 (dd, 2H), 7,28 (d, 1H),6,15 (br. s, 1H), 4,51-4,28 (m, 2H), 4,07-3,94 (m, 3H), ), 3,69 (d, 2H),
1,89 (s, 3H); *F RMN (376,1): 5 -218,9,
Exemplos 14 e 15: Os compostos listados na tabela 6 foram preparados por um procedimento análogo àqueles usados no exemplo 13. co lTabela6 5
Ar PO 10,3 (br. s, 1H), 8,83 (d,
WA dade, 1H, J= 2,0 Hz), 845 (s, CAT TQ 1H), 8,33 (d, 1H, J= 5,2 | LCMS: Try, 14 | 9 ON EF crcoo Hz), 8,26-8,18 (m, 2H), | trifluoro-acetato de 542-[(5-cloro- | 7,31 (d, 1H, J=5,6Hz),| [M+1] = | piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4- | 6,07 (brs, 2H), 4,51-4,28 363,9 il-5-fluorometil-5,6-di-hidro-2H- (m, 2H), 4,06-3,93 (m, | [1,4]oxazin-3-il-amônio 4H) 3,7-367(m 2H)
| Exemplo Composto ONO a so i S | | us : | SS ts 2 ds 1 ih GA) LCMS: Try 1s O NO “e ls 1H) 7,32 (d; 2H) | =0,118, 5,11-4,99 (m, 2H), 472 | [M+1]= trifluoro-acetato de 5-fluorometil-5- A a jod Ot, 28)" aos (2-[(3-metil-5-tiocarbamoil-piridina- 2-carbonil)-amino]-piridin-4-11)-5,6- — | di-hidro-2H(1,4]Joxazin-3-i-amônio —. Exemplo 16: [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il] -amida de ácido 5- ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico Sua LE Pod o No Ú a) 2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol ' 5 A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-piridina (CAS 41404-58-4, 25,0 g, 139 mmoles) em THF (300 ml) foi adicionado gota a gota LDA (100 ml de uma solução a 2 M em THF/heptano/etilbenzeno, 200 mmoles) a - 78ºC sob uma atmosfera de N,. A agitação foi continuada durante 1 ha - 78ºC, em seguida acetona (20,44 ml, 16,17 g, 278 mmoles) foi adicionado gotaagotae a agitação foi continuada a -78ºC durante mais 1 hora.
A mis- tura de reação foi saciada com solução de NH.CI a 1 M aquosa e diluída com EtOAc.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes no- vamente extraída com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre Na7zSO;, filtradas, concentradas.
A croma- tografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente ciclo-hexano:EtOAc 100:0 a 90:10) seguida por cristalização de pentano produziu o composto título como um sólido incolor.
HPLC Trh= 0,81 min; ESIMS: 234, 236 [(M + HI; H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,32 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,90 (t, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). b) 2-Bromo-5-fluoro-4-isopropenil-piridina A uma solução de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol
(24,7 g, 106 mmoles) e anidrido metanossulfônico (55,1 g, 317 mmoles) em DCM (250 ml) foi adicionado trietilamina (58,8 ml, 42,7 g, 422 mmoles). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.
Mais 1 eq. (18 g) de anidrido metanossulfônico e 1,2 eq. (17 ml) de trietila- minaforam adicionados e a mistura de reação foi agitada mais 20 h em tem- peratura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com solução de Na2CO3 aquosa a 1 M e diluída com DCM.
As fases foram separadas e a fase aquo- sa foi novamente extraída duas vezes com DCM.
As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na7SO;,, filtradas e concen- tradas.
A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (hexano:EtOAc 8:1) : produziu o composto título como um líquido incolor claro.
HPLC Trh= 1,12 min; ESIMS: 216, 218 [(M + H)']; *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,20 (d, 1H), t 7,40 (d, 1H), 5,48-5,44 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). c) 2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propano-1,2-diol i 15 A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-isopropenil-piridina (17,1 g, 79 mmoles) em acetona (50 mL) e H7O (100 mL) foram adicionados óxido | de N-metilmorfolina (10,51 g, 87 mmoles) e OsO, (4,97 mL, 4,02 g, 0,396 mmol). A mistura bifásica foi agitada em temperatura ambiente durante 17 h.
A mistura de reação foi saciada com hidrossulfito de sódio (1,516 g, 8,71 mmoles)em HO (50 ml) e agitada em temperatura ambiente durante 20 min.
A mistura de reação foi filtrada através de celita e a almofada de celita foi lavada três vezes com acetona.
Os filtrados combinados foram evapora- dos e o resíduo foi apreendido com EtOAc e solução de NaOH aquosa a 1 N.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NazSO,, filtradas e concentradas para produzir o composto título como um sólido roxo claro.
HPLC Trhia= 0,60 min; ESIMS: 250, 252 [(M + H)']; *H RMN (400 MHz, DM- SO-ds): 5 8,32 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,89 (t, 1H), 3,65-3,57 (m,
1H), 3,53-3,45 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). d) 2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-hidróxi-propil éster de ácido metanossulfônico
A uma suspensão de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propano-
1,2-diol (17,45 g, 69,8 mmoles) e trietilamina (19,45 ml, 14,12 g, 140 mmo- les) em DCM (350 ml) a 0ºC foi adicionado gota a gota cloreto de metanos- sulfonila (5,71 ml, 8,39 g, 73,3 mmoles) durante um período de 10 min.
À mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 30 min, em seguida saciada com —soluçãodeNaHCO3 aquosa a 1 M.
As fases foram separadas, a fase aquo- sa foi duas vezes novamente extraída com DCM e as fases orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na>SO;,, filtradas e con- centradas.
A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente heptano: EtOAc 0-5 min 88:12, 5-37,5 min 24:76) produziu o composto título como um óleo claro.
HPLC Trus= 0,76 min; ESIMS: 328, 330 [(M + H)]; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,22 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 4,58-4,47 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,00 (s, 1H), 1,64 (s, 3H). : e) 1-Azido-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol A uma solução de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-hidróxi-propil ' 15 éster de ácido metanossulfônico (10,36 g, 31,6 mmoles) em etanol (160 ml) foram adicionados NaN; (5,13 g, 79,0 mmoles) e NH,CI (8,44 g, 158,0 mmo- i les). A mistura de reação foi agitada a 80ºC durante 20 horas.
A mistura de reação foi diluída com HO e TBME e as fases foram separadas.
A fase a- quosa foi duas vezes novamente extraída com TBME.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NazSO;, filtradas e concentradas.
HPLC Tru= 0,89 min; ESIMS: 275, 277 [(M + H)']; 1H RMN (400 MHz, CDCI;s): 5 8,20 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 1,61 (s, 3H). f) Etil éster de ácido 2-azido-1-(2-bromo-S5-fluoro-piridin-4-il)- 1-metil-metanossulfônico A 0ºC, cloreto de metanossulfonila (2,04 ml, 3,00 g, 26,20 mmo- les) foi gota a gota adicionado a uma solução de 1-azido-2-(2-bromo-5- fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol (6,00 g, 21,81 mmoles) e NEt; (3,65 ml, 2,65 9, 26,2 mmoles) em DCM (200 ml). A mistura de reação foi agitada a 0ºC du- rante 1h, em seguida durante mais 1 h a 0ºC a ta.
A mistura de reação foi saciada com solução de NaHCO; aquosa a 1 M e diluída com DCM.
As fa- ses foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NazSO;:, filtradas e concentradas. Purificação por HPLC (coluna Alltech Grom Sa- phir 65 Si 10 UM, 250 x 50 mm, gradiente n-heptano:EtOAc 0-1,6 min 85:15, 1,6-16 min 0:100, 16-21,2 min 0:100, fluxo 100 ml/min, detecção 254 nm) produziu o composto título bem como recuperou o material de partida que pode ser reagido novamente de acordo com o procedimento acima. HPLC Trus= 0,96 min; ESIMS: 353, 355 [(M + H)*]; *H RMN (400 MHz, CDCI;3): 5 8,28 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). g) 2-Bromo-5-fluoro-4-[2-metil-1-(2-nitro-benzenossulfonil)- aziridin-2-il]-piridina Uma mistura de etil éster de ácido 2-azido-1-(2-bromo-5-fluoro- ' piridin-4-il)-1-metil- metanossulfônico (2,1 g, 6,09 mmoles) e PPh3 (1,597 9, 6,09 mmoles) em THF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante ] 15 30min.A mistura de reação foi evaporada até a secura, o resíduo foi apre- endido com TBME e 10 % de solução de ácido cítrico aquosa. A fase aquosa foi novamente extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H7O. As fases aquosas combinadas foram basificadas usando solução de NaOH aquosa a 2 N e três vezes extraídas com TBME. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na7zSO;, filtradas e concentradas para produzir 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metil-aziridin-2-il)-piridina em uma mistu- ra com Ph;PO que foi usada para a etapa seguinte sem outra purificação, HPLC Trua= 0,96 min; ESIMS: 231, 233 [((M + H)"].
A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metil-aziridin-2-il)- piridina cru (3,17 g como uma mistura a 45% com Ph3PO, 6,17 mmoles) e cloreto de 2-nitrobenzeno-1-sulfonila (1,368 g, 6,17 mmoles) em THF (23,15 mL) e HO (7,72 mL) foi adicionado N-metilmorfolina e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Alox neutro (2-3 espátu- las) foi adicionado e a mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com bDCM e os filtrados foram diluídos com DCM e solução de NaHCO3 a- quosa a 1 M. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente ex- traída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na;SO, e concentradas. A cromatografia instantânea sobre sílica-gel (heptano:EtOAc 4:1 a 3:1) seguida por recristalização de EtOAc/hexano pro- duziu o composto título como um sólido incolor. HPLC Trhãa= 1,11 min; E- SIMS: 416, 418 [(M + H)*]; *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,31-8,30 (m, 1H), 8,23(d, 1H) 7,86-7,77 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,09 (s, 3H).
h) Etil éster de ácido (R)-2-[(RS)-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin- 4-i1)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propiônico A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-[2-metil-1-(2-nitro- benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (795 mg, 1,91 mmol) e etil éster de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metil-propiônico (498 mg, 2,67 mmoles) - em DMF (8 ml, solução pré-seca sobre peneiras mol.) foi adicionado NaH (99 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 2,48 mmoles) e a mistura * 15 de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi saciada com HCI a 1 N aquoso e diluída com HO e TBME. As ' fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H,O, secas sobre Na72SO;, filtradas e concentradas. A cromatografia instantânea sobre sílica- gel(heptano:EtOAc 1:1) produziu o composto título (mistura de diastereôme- ro) como um sólido incolor. HPLC Trhas= 1,26 min; ESIMS: 602, 604 [(M + H)'1; *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,99 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,79- 7,61 (m, 4H), 6,94 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 2H), 3,94-3,81 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,61 (m, 3H), 1,40-1,34 (m, 3H).
i) (R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-i1)-2-(2-nitro- benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida Uma solução de etil éster de ácido (R)-2-[(RS)-2-(2-bromo-5- fluoro-piridin-4-i1)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2- metil-propiônico (920 mg, 1,527 mmol) em NH3 a 7N /MeOH (11 ml) foi agi- tadaem um | frasconete de vidro selado a 55ºC durante 44 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura para deixar um sólido amarelo que foi u- sado para a etapa seguinte sem outra purificação (mistura de diastereôme-
ro). Trus= 1,03 min; ESIMS: 573, 575 [(M + H)*]; *H RMN (400 MHz, CDCI3): 3 8,00 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,80-7,63 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 1,84 (2s, 3H), 1,69 (2s, 3H). j) N-[(RS)-1-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-((R)-1-ciano- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-2-nitro-benzenossulfonamida A uma solução seca de (R)-2-[(RS)-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4- 11)-2-(2-nitro-benzenossulfonil-amino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propionamida (860 mg, 1,35 mmol) em DCM (9 ml) foi adicionado em tempe- ratura ambiente NEt; (0,470 ml, 342 mg, 3,38 mmoles). A 0ºC, anidrido triflu- oroacético (0,229 ml, 340 mg, 1,62 ml) foi adicionado gota a gota.
A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante ' 1,5 h.
A mistura de reação foi diluída com solução de Na;CO; aquosa a 1 M e DCM.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamen- : 15 te extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na>2SO;, filtradas e concentradas para produzir o composto título cru como um sólido laranja que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (mistura de diastereômero). Trus= 1,19 min; ESIMS: 555, 557 [(M + H)*]; 'H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,01-7,93 (m, 2H), 7,79-7,63 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 4,26-4,16(m, 2H), 1,85-1,84 (2d, 3H), 1,78-1,76 (2d, 3H). k) (2R5R)- e (2R,58)-5-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-11)-2,5- dimetil-2-trifluoro-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-ilamina Uma mistura de N-[1-(2-bromo-S5-fluoro-piridin-4-11)-2-((R)-1- ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-2-nitro-benzenossulfonamida (585 mg, 1,053 mmol), N-acetilcisteina (344 mg, 2,107 mmoles) e K;CO;3 (291 mg, 2,107 mmoles) em EtOH (7 ml) foi agitada a 85ºC durante 68 h sob N>2, A mistura de reação foi concentrada para 1/3 de seu volume e diluída com solução de K2CO3 aquosa a 10% fria e TBME.
As fases foram separa- das e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com TBME.
As fa- ses orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO; aquosa a 1 M e salmoura, foi seca sobre Na7zSO;, filtrada e concentrada.
Purificação por HPLC (coluna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 uM, 150 x 30 mm, gradiente n-heptano: EtOAc:MeOH 0-1,2 min 68:30:2, 1,2-9 min 0:80:20, 9-12 min 0:65:35, fluxo: 50 mi/min, detecção: 254 nm) separou o (2R,5R)- do (2R,58S)- diastereômero do composto título.
Trha= 0,70 min; ESIMS: 370, 372 [(M + HI; 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds): (2R,5R)- diastereômero 5 8,39 (br s, 1H) 7,81 (d, 1H), 6,28 (br s, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H); (2R,5S)-diastereômero 5 8,37 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,34 (br s, 2H), 3,91 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). 1) [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro- 2H-[1,4Joxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- : piridina-2-carboxílico Uma mistura de amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- ' carboxílico (43,5 mg, 0,270 mmol), (2R,5R)-5-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)- 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4])-oxazin-3-ilamina (100,0 mg, B 15 0,270 mmol), Xantphos (14,1 mg, 0,024 mmol) e Cs2CO;3 (123,0 mg, 0,378 mmol) em dioxano (2,5 ml) foi desgaseificada com argônio durante 5 min, l em seguida Pd2(dba); (7,42 mg, 8,11 umol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 24 h.
A mistura de reação foi diluída com H2O e TBME.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes no- vamente extraída com TBME.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na7zSO,, filtradas e concentradas.
HPLC prepa- rativa (coluna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 uM, 150 x 30 mm, gradiente n- heptano: EtOAc:MeOH 0-1,2 min 68:30:2, 1,2-9 min 0:80:20, 9 -12 min : 0:65:35, fluxo: 50 mi/min, detecção: 254 nm) produziu o composto origem como um sólido incolor.
Trus= 0,83 min; ESIMS: 451 [(M + HH); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 10,80 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 6,24 (br s, 2H), 3,97 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). O composto na Tabela 7 pode ser preparado por um procedi- mento análogo àquele usado no exemplo 16. Tabela 7
Exemplo Composto BSS | Sã A , Ye | PE “ (SS 4º So | " netas RIR EE dmcbã oomcaaadadoat o [asBININOG º Sa | [1,4]oxazin-3-i)-5-fluoro-piridin-2-i- — | 3H), 1,44 (s, 3H) amida de ácido 5-ciano-3-metil- | — piridina-2-Carboxítico ————— Exemplo 18: cloridrato de [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-6-cloro-piridin-3-il]-amida de ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico Nx
SEA . SST, SE a HCl a) 5-Bromo-2-cloro-3-nitrometil-piridina A uma solução de 5-bromo-3-bromometil-2-cloro-piridina (4,10 9, B 14,37 mmoles) em TBME (50,3 ml) em um frasco envolvido em folha fina de estanho foi adicionado nitrito de prata (2,65 g, 17,24 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h. O sólido foi filtra- do, erxaguado com TBME e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano/EtOAc 3:2) para fornecer o composto título como óleo marrom pálido. HPLC: Tru= 0,91 min; ESIMS [M-H] = 248,9, 251,0; *H-RMN (600 MHz, DMSO-ds): 8,71 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 5,92 (s, 2H). b) 2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3-diol A uma solução de 5-bromo-2-cloro-3-nitrometil-piridina (286 mg, 1,14 mmol) em dioxano (2,3 ml) foram adicionados formaldeído aquoso a 35% (215 mg, 2,50 mmoles), trietilamina (0,079 ml, 0,57 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, à mistura foi adicionada uma mistura de NaCl aquoso saturado e HCl a 12 N (0,05 ml, 0,6 mmol) Em seguida a mistura foi extraída com TBME, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado, secas com Na7SO, e evaporadas.
O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo- hexano a ciclo-hexano/EtOAc 1:1) para fornecer o composto título como só- lido incolor.
M.p. 162-163ºC.
HPLC: Truw= 0,69 min; ESIMS [M+H]* = 311,0, 313,0; *H RMN (600 MHz, DMSO-ds): 8,64 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 5,60 (t, 2H), 4,34(dd,2H),4,19 (dd, 2H) c) 2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3-diol A uma suspensão de pó de zinco (2,03 g, 31 mmoles) em ácido acético (8,6 ml) foi adicionada gota a gota em 1 h uma solução de 2-(5- bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3-diol (1,61 g, 5,17 mmoles) em ácido acético (17,3 ml) e DMF (5,2 ml), ao mesmo tempo que mantendo a temperatura entre 30 e 40ºC (gelando), a mistura de reação foi agitada a 40ºC durante 1,5 h.
A mistura foi filtrada, o resíduo enxaguado com metanol e a 0ºC o filtrado vertido em uma mistura de 1:1 de EtOAc e NaHCO3 aquo- so saturado.
O pH foi ajustado para 12 por adição de NaOH a 1 N, as cama- das separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado, secas com Na;SO, e evaporadas para fornecer o composto título como sólido amarelo.
HPLC: Trus= 0,22 min; ESIMS [M+H]' = 281,0, 283,0; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8,43 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 4,80 (t, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,67 (dd, 2H) 2,18(br.s, 2H) d) N-[1-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-hidróxi-1-hidroximetil- etil])-2-cloro-acetamida A uma suspensão de 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2- ' nitropropano-1,3-diol (904 mg, 3,21 mmoles) em DCM (64 ml) foi adicionado —piridina (2,6 ml, 32,1 mmoles), após resfriamento para -30 ºC uma solução de cloro-acetilcloreto (1,022 ml, 12,84 mmoles) em DCM (32 mi) foi adicio- nada em 10 min., a mistura de reação foi agitada a -30 ºC durante 1,5h.
A - 30ºC, HCl a 1 M e DCM foram adicionados, as camadas foram separadas, a fase aquosa extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas lava- —dascomNaHCO; aquoso meio saturado e NaCl aquoso meio saturado, se- cas com NazSO, e evaporadas.
O produto per-acetilado obtido foi dissolvido em metano! (19,3 ml) e pó de K2CO; (222 mg, 1,6 mmol) adicionado, a mis-
tura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min.
Após adição de HCl a 1 M e TBME, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi ex- traída com TBME, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na;SO, e evaporadas.
O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano/EtOAc 1:0 a ciclo- hexano/EtOAc 0:1) para fornecer o composto título como sólido incolor.
HPLC: Trus= 0,51 min; ESIMS [M+H]* = 356,9, 358,9; *H RMN (600 MHz, DMSO-d;): 8,44 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 5,08 (t, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,00 - 3,95 (m, 2H), 3,94 - 3,89 (m, 2H). e) 5-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-S-hidroximetil-morfolin-3- : ona A uma suspensão de N-[1-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-hidróxi- ' 1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (622 mg, 1,74 mmol) em terc.-butanol (10,2 ml) foi adicionado a 0ºC terc-butóxido de potássio (292 mg, 2,61 mmo- ' 15 les), a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 ho- ra.
Água foi adicionada e o terc-butanol evaporado, a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na7SO, e evaporadas para fornecer o composto título como espuma bege.
HPLC: Tru= 0,58 min; ESIMS [M+H]* = 320,9, 322,9; *H RMN (600 MHz, DMSO-ds): 8,56 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 5,44 (t, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,86 (d, 1H). f) 5-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-S-fluorometil-morfolin-3- . ona A uma suspensão de 5-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5- hidroximetil-morfolin-3-ona (547 mg, 1,70 mmol) em THF (13,6 ml) foi adicio- nada a 0ºC em 5 min uma solução de DAST (1,01 ml, 7,685 mmoles) em THF (7,2 ml), a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 6 horas.
A mistura foi resfriada para 0ºC, Na2CO3 aquoso meio satu- —rado foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na7SO, e evaporadas.
O resíduo foi purificado por cromatografia sobre síli-
ca-gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano/EtOAc 1:4) para fornecer o composto título como sólido incolor.
HPLC: Trus= 0,66 min; ESIMS [M-H] = 320,8, 322,8; *H RMN (600 MHz, DMSO-ds): 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 5,01 - 4,93 (m, 1H), 4,92-4,85(m, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (d, 1H). g) 5-[5-(Benzidrilideno-amino)-2-cloro-piridin-3-i1)-5- fluorometil-morfolin-3-ona A uma solução de 5-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-i1)-S-fluorometil- morfolin-3-ona (199 mg, 0,615 mmol), benzofenona imina (86 mg, 0,473) e Cs.CO; (620 mg, 1,89 mmol) em tolueno (4,6 ml) e dioxano (4,6 ml) foram adicionados Pd2(dba); (22 mg, 0,024 mmol) e Xantphos (41 mg, 0,071 mmol) e a mistura foi purgada com nitrogênio, a mistura de reação foi aque- ' cida para 100 ºC durante 4 horas.
Após resfriamento para 0ºC, água foi adi- cionada e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com água, secas com Na2SO4 e evaporadas.
O resí- duo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo- hexano/EtOAc 1:4) para fornecer o composto título como espuma amarela- da.
HPLC: Trus= 1,11 min; ESIMS [M+H]* = 424,1; 'H RMN (600 MHz, DMSO-d;s): 8,71 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,36 (d, 4H), 7,16 (d, 2H), 4,87 - 4,70 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,80 (d, 1H). h) 5-(5-Amino-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolina-3- é tiona A uma solução de 5-[5-(benzidrilideno-amino)-2-cloro-piridin-3- i)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (206 mg, 0,467 mmol) em THF (2,4 ml) foi adicionado reagente de Lawessons (189 mg, 0,467 mmol), a mistura de rea- ção foi aquecida ao refluxo durante 1 hora.
O solvente foi evaporado e o produto cru dissolvido em THF (12 ml), HCl a 2 M (6,3 ml) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 17 h.
Após resfriamento para 0ºC, K2CO; a 2 M aquoso foi adicionado e a mistura básica foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl!
aquoso meio saturado, secas com Na7SO, e evaporadas.
O resíduo foi puri- ficado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano/EtOAc 1:0 a ciclo- hexano/EtOAc 0:1) para fornecer o composto título como espuma bege.
HPLC: Trus= 0,59 min; ESIMS [M+H]* = 276,0; *H RMN (600 MHz, DMSO-d;s): 10,99 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,99 (dd, 1H), 4,82 (dd, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 3H), 3,96 (d, 1H). i) [6-Cloro-5-(3-fluorometil-5-tióxo-morfolin-3-il)-piridin-3-il]- amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico Uma solução de 5-(5-amino-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil- morfolina-3-tiona (33 mg, 0,12 mmol), ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico : (36 mg, 0,18 mmol) e HOAt (29 mg, 0,215 mmol) em DMF (0,4 ml) foi resfri- ada para 0ºC e DIPEA (0,042 ml, 0,24 mmol) e EDC (34 mg, 0,18 mmol) fo- ' ram adicionados, a mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 10 min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite.
A 0ºC, Ú 15 KHCO3 a 1M aquoso foi adicionado e a mistura extraída com tolueno.
As : camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Na2SO4 e evaporadas.
O resíduo foi apreendido em DCM/MeOH 65/35 do qual o produto começou a cristalizar.
Filtração, enxaguagem do material cris- talizado com DCM e secagem fornecem o composto título como cristais a- marelos.
TLC (ciclo-hexano / EtOAc 1:1) Rs = 0,45; HPLC: Trus= 1,08 min; : ESIMS [M+H]" = 458,9, 461,0, j) Cloridrato de [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-di-hidro-2H- “ [1,4]oxazin-3-il)-6-cloro-piridin-3-il])-amida de ácido 5-bromo-piridina-2- — carboxílico A uma suspensão de [6-cloro-5-(3-fluorometil-5-tióxo-morfolin-3- il)-piridin-3-il)--amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (26 mg, 0,057 mmol) em NH; a 7 M em MeOH (0,23 ml) foram adicionados a -20ºC, terc.- butilhidroperóxido (0,055 ml, 0,566 mmol) e NH3 a 25% aquoso (0,15 ml, 0,99mmol),a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duran- te 80 min, NH; a 7 M em MeOH (0,69 ml) foi adicionado e a agitação conti- nuada durante 20 horas.
A 0ºC, Na;S7O; aquoso meio saturado foi adiciona-
do e a mistura extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na7SO, e evapo- radas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa DCM/MeOH 9:1 para produzir o composto desejado como espuma incolor. O produto foi dissolvido em bDCM/MeOH, 5 equivalentes de HCl a 5 M em Et,O foram adicionados e os solventes evaporados para fornecer o composto título como sólido bege. TLC (DCM / MeOH 9:1) R; = 0,22; HPLC: Trus= 0,71 min; ESIMS [M+H]" = 442,0, 443,9; *H RMN (600 MHz, DMSO-ds): 11,12 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 6,02 (br. s, 2H), 4,80-4,66(m,2H),4,13-3,93(m, 4H). . Exemplo 19: [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-piridin-2-il]--amida de ácido 3-amino-5- , ciano-piridina-2-carboxílico "& Ps ox í
KISS a) (2R,5R)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil- 5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-ilamina A uma suspensão de (2R,5R)-5-(6-bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil- 2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1 4Joxazin-3-ilamina (6,0 g, 17,04 mmoles, Exemplo 8 etapa h), CuzO (0,122 g, 0,852 mmol), K2CO;3 (0,471 g, 3,41 . mmoles) e N N'-dimetiletilenodiamina (0,15 g, 1,704 mmol) suspensa em etileno glicol (34 ml) foram adicionados 53 ml! de NH; aquoso (25% peso). O frasco foi selado e uma suspensão foi agitada a 60ºC durante 20 horas. Uma solução verde foi obtida. Foi ocasionalmente necessário agitar o frasco para ter certeza de que todas as partes insolúveis entraram em solução. A mistu- ra foi dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na>SO, e evaporadas para fornecer 5,11 g de uma resina verde, que foi pu- rificada por cromatografia sobre silica-gel (DCM/1 a 4% (EtoOH 25% NH3 aq 9:1)) para fornecer 2,77 g do composto título como uma espuma incolor. HPLC: trio = 2,480 min; ESIMS: 289 [(M+H)']; *H-RMN (600
MHz, DMSO-ds): 7,31 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,89 (br s, 2H), 5,77 (br s, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). b) terc-Butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-il)- 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il]-carbâmico Uma solução de (2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-ilamina (2,77 g, 9,61 mmoles), Boc7O (2,31 g, 10,57 mmoles) e DIPEA (2,2 ml, 12,5 mmoles) em DCM (28 ml) e THF (2 ml) foi agitada durante 3 dias.
A mistura foi evaporada e purifi- cada por cromatografia sobre sílica-gel (hexanos/10 a 20 % de EtOAc) para fornecer 3,34 g do composto título como um sólido incolor.
HPLC: Trua = : 3,048 min; ESIMS: 389 [(M+H)"], *H-RMN (600 MHz, DMSO-ds): 10,88 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,01 (br s, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,11 ' (d, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). c) terc-Butil éster de ácido ((2R,5R)-546-[(3-amino-5-ciano- Ú 15 piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di- hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il)-carbâmico Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-amino- piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il]- carbâmico (80 mg, 0,206 mmol), ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico (40,3 mg,0,247 mmol, ácido 4, HOAt (50,5 mg, 0,371 mmol) em DMF (1 ml) e EDC.HCI (59,2 mg, 0,309 mmol) foi agitada durante a noite.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO; aq. e salmoura, e seca com MgSO,.H7O.
O composto título foi obtido após cromatografia sobre síli- ca-gel (tolueno/1-3% de EtOAc) para fornecer 71 mg do composto título co- moum sólido amarelo pálido levemente contaminado com algum material de partida.
HPLC: Try, = 3,608 min; ESIMS: 534 [(M+H)"]; "*H-RMN (600 MHz, CDCI3): 10,92 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,33 (br, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,60 (s, 9H), 1,59 (s, 3H). d) [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il])-amida de ácido 3-amino-5-ciano- piridina-2-carboxílico
A uma solução de terc-butil éster de ácido ((2R,5R)-5-16-[(3- amino-S5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-i11)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1 ,4]Joxazin-3-il)-carbâmico (71 mg, 0,133 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (1 ml). Após agitar durante 1,5 h, a mis- turafoivertida em Na2CO3 aquoso a 10 % e extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com K2CO3, filtradas e e- vaporadas. O composto título (46 mg) foi obtido após cromatografia sobre sílica-gel (hexanos/15-25 % de (EtOAc/EtOH 9:1)) como um sólido amarelo. HPLC: Trua = 3,027 min; ESIMS: 434 [(M+H)'], "H-RMN (600 MHz, DMSO- ds) 10,23(s,1H),8,25(s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36 — 7,27 (m, amplo, 3H), 6,12 — 6,00, (s, amplo, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). ' Exemplos 20 a 23: Os compostos listados na tabela 8 podem ser preparados por um procedimento análogo àquele usado no exemplo 19.
Ú 15 Sais de cloridrato foram obtidos de soluções da base livre cor- respondente por adição de ácido hidroclórico em dioxano ou ácido hidrocló- rico em dietiléter e evaporação dos solventes.
o. Tabela8 - B o o
E MS TA Composto ?H-RMN Im/z; Pp NM+1) & e; L | 2" > " . | 1 ia (8; DMSO-ds): 11,04 (br Qto " s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,78 a é (s, 1H), 8,02 (d 1H) | yprems: | [6-(GGR,6R)-5-amino-3,6- 7,86-7,82 (m, 1H), 7,34) + 978 dimetil-6-trifluorometil-3,6- | (d, 1H), 6,02 (br s, 2H), IM+1) = 453 di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-iI)- | 3,92 (d, 1H), 3,73 (d, piridin-2-il--amida de ácido | 1H), 1,41 (s, 3H), 1,32 3-cloro-S-ciano-piridina-2- (s, 3H) carboxílico
" o MS Ear Composto 'H-RMN [Im/z; a de ami o f o EA
UNOS AEE NH, (8; DMSO-ds; 600 MHz): Ao, Ez 10,41 (s, 1H), 8,08 (d, [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- 1H), 7,83 (t, 1H), 7,30 (d, | LCMS: Tri; = 21 | dimetil-6-trifluorometil-3,6- | 1H), 6,10 — 5,98, (s, am- | 3,367 [M+1] di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-i1)- | Plo, 2H), 3,94 (d, 1H), | = 447, 449 piridin-2-il)-amida de ácido | 3,74 (d, 1H), 1,42 (s, 5-cloro-4,6-dideuterio-3- 3H), 1,33 (s, 3H). trideuteriometil-piridina-2- carboxílico
Ú F BRA o F PT (8; DMSO-ds; 600 MHz): DANBI nm, —|10,86 (s, 1H), 8,78 (s, a o NZ 1H), 8,53 (s, 1H), 8,02 | LCMS: Trus = 22 [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,28 | 3,180 [M+1] dimetil-6-trifluorometil-3,6- (d, 1H), 6,10 — 6,01, (s, | = 506, 508, di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il)- | amplo, 2H), 3,94 (d, 1H), 510 piridin-2-il)-amida de ácido | 3,73 (d, 1H), 1,41 (s, 5-bromo-3-cloro-piridina-2- | 3H), 1,32 (s, 3H) carboxílico &S r e or |(8; DMSO-ds; 600 MHz): + s e 9,88 (s, 1H), 8,05 — 7,72 EO (s, amplo, 2H), 8,03 (d, [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- — | 1H), 7,82 (t 1H), 7,72 (s, | LCMS: Tra = dimetil-6-trifluorometil-3,6- | 1H), 7,28 (d, 1H), 6,08 = | 3,343 [M+1] di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-i)- | 6.01, (s, amplo, 2H) | — =508 piridin-2-il--amida de ácido | 5,03 (q, 2H), 3,92 (d, 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro- — | 1H), 3,74 (d, 1H), 1,41 etóxi)-pirazina-2-carboxílico | (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Exemplo 24: [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3- cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico "& SO Pa
E
FR a) (2R 5R)5(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-ll amina e (2R,58)-5-(6- Amino-3-fluoro-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il amina Uma autoclave de vidro/aço inoxidável foi purgada com nitrogê- nio e em seguida uma mistura de (2R,58)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)- 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1 4Joxazin-3-ilamina e (2R,5R)-5- (6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1 A4Joxazin-3-ilamina (13,3 g, 35,9 mmoles, aproximadamente 1:3 de mistu- ra, Exemplo 11 (etapa k) ou veja procedimento alternativo abaixo), CurO (1,271 g, 8,88 mmoles) e amônia (150 ml, 25%, aq., 1078 mmoles, 30 equi- valentes) em etileno glicol (215 ml) foi adicionada. A autoclave foi fechada e : uma suspensão aquecida até 60ºC e a solução foi agitada durante cerca de 48 horas (pressão máxima (90 kPa), temperatura interna 58-60ºC). A mistura ' 15 de reação foi diluída com acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O | produto cru verde escuro (13,64 g, contendo algum etileno glicol, produção quantitativa) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
LCMS: Try = 0,62 min (23%, ES+ 307) e Trua = 0,65 min (74%, ES+307) b) terc-Butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro- piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il]— carbâmico e terc-butil éster de ácido [(2R,5S)-5-(6-amino-3-fluoro- piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il]- carbâmico Uma solução de (2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-11)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il amina e (2R, 58)-5-(6- amino-3-fluoro-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1 4]oxazin-3-il amina (10,99 g, 35,9 mmoles, aproximadamente mistura de 3:1), BocrO (7,05 g, 32,3 mmoles) e base de Hunig (7,52 ml, 43,1 mmoles) em diclorometano (120 ml) foi agitada a 0ºC durante 4 horas e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi diluído com acetato de etila.
Gelo esmagado foi adicionado e a mistura foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, fil- trada e evaporada.
O produto cru (14,23 g) foi triturado com tolueno / ciclo- hexano /acetato de etila 4:4:2, resfriado e filtrado. 5,14 g de sólido incolor.
O filtrado foi evaporado e a mistura resultante foi filtrada sobre sílica (TBME) para fornecer os 2 isômeros como uma mistura de 8:2 (6,31 g). O sólido in- color (5,14 g) foi dissolvido em diclorometano e cromatografado sobre sílica- gel (tolueno/ciclo-hexano/acetato de etila 4:4:2) para fornecer os dois isôme- ros. terc-Butil éster de ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)- : 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5, 6-di-hidro-2H-[1, 4Joxazin-3-il]-carbâmico: 1,38 9, TLC Rf=0,16 (tolueno:ciclo-hexano :acetato de etila 4:4:2), [a] -86,4º, c = 0,975 (19,5 mg em 2 ml de CHCI3), LC/MS Trus=1,17 min (100 %, ES+ 407/408), HPLC quiral (CHIRACEL oj-h, heptano/etanol/metanol 80:10:10 + ' 15 0,1% dedea)Tr=3,937 min (99,16 %),% de ee 98,3 %. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3): 11,50 (s, 1H, NH), 7,24 (t, 1H), 6,47 (br. d, 1H), 4,55 — 4,40 (br. s, 2H, NH2), 4,35 (d, 1H, AB), 4,10 (d, 1H, sistema AB), 1,71 (s, 3H, CH3), 1,69 (s, 3H, CH3), 1,55 (s, 9H). terc-Butil éster de ácido [(2R,5S)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)- 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il]-carbâmico: 1,12 9, TLC R=0,19 (tolueno:ciclo-hexano :acetato de etila 4:4:2), [a] +72,9º, c = 1,01 (20,2 mg em 2 ml CHCI3), LC/MS Tru=1,16 min (100 %, ES+ 407/408), HPLC quiral (CHIRACEL oj-h, heptano/etanol/metanol 80:10:10 + 0,1 % de . dea) Tr = 5,36 min (99,44%),% de ee 98,9%. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3): 11,65(s, 1H, NH), 7,23 (t, 1H), 6,47 (br. d, 1H), 4,55 — 4,40 (br. s, 2H, NH2), 4,35 (dd, 1H, AB), 4,24(d, 1H, sistema AB), 1,78 (s, 3H, CH3), 1,70 (s, 3H, CH3), 1,58 (s, 9H). As frações misturadas (2,53 g) e material recuperado do filtrado (6,31 g) foram purificados separadamente fornecendo mais 4,13 g de terc- butil éster de ácido [(2R, 5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il)-carbâmico e 1,07 g de terc-butil éster de ácido [(2R,5S)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-
trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico.
c) terc-Butil éster de ácido ((2R, 5R)-5-(6-[3-cloro-5-ciano- piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(2R, 5R)-5-(6-amino-3- fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1 ,4]Joxazin-3-il]- carbâmico (406 mg, 0,999 mmol), ácido 3-cloro-5-cianopicolínico (201 mg, 1,099 mmol), HOAt (245 mg, 1,798 mmol) e cloridrato de EDC (287 mg, 1,499 mmol) foi agitada em DMF (10,2 ml) em temperatura ambiente durante 44 horas. A mistura de reação foi diluída com tolueno e lavada com solução . de bicarbonato de sódio aquosa saturada, água e salmoura, seca sobre sul- fato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru (595 mg) foi cromatografa- B do sobre sílica-gel (tolueno: acetato de etila 9:1) para produzir o composto título: 455 mg (76 % de produção). Ú 15 TLC (sílica, tolueno:acetato de etila 9:1) R=0,28; ESIMS [M+H]" 571, 573; TH-RMN (400 MHz, CDCI3): 11,7 (s, 1H, NH), 10,33 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (br. d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,60 (br. t, 1H), 4,40 (d, 1H, AB), 4,20 (d, 1H, AB), 1,75 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
d) [6-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5- ciano-piridina-2-carboxílico Uma mistura de terc-butil éster de ácido ((2R, 5R)-546-[3-cloro- 5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-il)-carbâmico (450 mg, 0,788 mmol) e TFA (0,90 ml, 11,68 mmoles) em diclorometano (9 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado e o re- síduo diluído com acetato de etila e amônia aquosa. Gelo foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filttadae evaporada. Sólido incolor: 360 mg (96% de produção).
LC-MS: Trus= 0,79 min (99 %, ESI+ 471, 473); ?H-RMN (400 MHz, CDCIz): 10,2 (br. s, 1H, NH), 8,85 (d, 1H),
8,35 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H, AB), 3,93 (d, 1H, AB), 1,64 (s, 3H), 1,54 (s, 3H). Procedimento estereosseletivo alternativo para a prepara- ção de (2R,5R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-i1)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina a) 2-Bromo-5-fluoro-4-trietilsilanil-piridina Uma solução de diisopropilamina (25,3 g, 250 mmoles) em 370 ml de THF foi resfriada com banho de acetona em gelo seco a -75ºC.
BuLi (100 ml, 250 mmoles, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de -50ºC.
Após a tempe- ratura da mistura atingir -75ºC novamente, uma solução de 2-bromo-5- fluoropiridina (36,7 g, 208 mmoles) em 45 ml de THF foi adicionada gota a ' gota.
A mistura foi agitada durante 1 h a -75ºC.
Trietilclorosilano (39,2 g, 260 mmoles) foi adicionado rapidamente.
A temperatura ficou abaixo de -50ºC.
O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi deixada aque- cer para -15ºC, vertida em NH,CI aq. (10%). TBME foi adicionado e as ca- madas foram separadas.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO, HO, filtrada e evaporada para fornecer um líquido marrom que foi destilado a 0,5 mm Hg para produzir o composto título como um líquido levemente amarelo (b.p. 105-111 ºC). HPLC: Try, = 2,284 min; ESIMS: 290, 292 [(M+H)', 1Br]l; H-RMN (400 MHz, CDCI;): 8,14 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 1,00-0,82 (m, 15H). b) 1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-etanona Uma solução de di-isopropilamina (25,4 g, 250 mmoles) em 500 mldeTHF foiresfriada para -75ºC.
BuLi (100 ml, 250 mmoles, 2,5 M em he- xanos) foi adicionado gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a tempe- ratura abaixo de -50ºC.
Após a temperatura de reação atingir -75ºC nova- mente, uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-trietilsilanil-piridina (56,04 g, 193 mmoles) em 60 ml de THF foi adicionada gota a gota.
A mistura foi agitada emum banho de gelo seco durante 70 minutos.
N N-dimetilacetamida (21,87 g, 250 mmoles) foi adicionado rapidamente, a temperatura de reação elevou- se para -57ºC.
A mistura de reação foi agitada em um banho de gelo seco durante 15 min e em seguida deixada aquecer para -40ºC.
Ela foi vertida em uma mistura de HCI aquoso a 2 M (250 ml, 500 mmoles), 250 ml de água e 100 ml de salmoura.
A mistura foi extraída com TBME, lavada com salmou- ra, seca sobre MgSO,.H7O, filtrada e evaporada para fornecer um óleo ama- relo que foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com hexano/0 a 5% de TBME para produzir 58,5 g do composto título como um líquido a- marelo.
TLC (Hex/TBME 99/1): R; = 0,25; HPLC: Try, = 1,921 min; ESIMS: 332, 334 [(M+H)', 1Br]; *H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,57 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,00-0,84 (m, 15H). c) (S)-2-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-i1)-2- trimetilsilanilóxi-propionitrila Primeiramente, a solução de catalisador foi preparada dissol- . vendo água (54 mg, 3,00 mmoles) em 100 ml de DCM seco ( 0,001 % de água). Este DCM úmido (44 ml, 1,32 mmol de conteúdo de água) foi adicio- ' 15 nadoa uma solução bem agitada de butóxido de titânio (IV) (500 mg, 1,47 mmol) em 20 ml de DCM seco.
A solução clara resultante foi refluxada du- i rante 1 hora.
Esta solução foi em seguida resfriada para ta e 2,4-di-terc-butil- 64[(E)-(S)-1-hidroximetil-2-metil-propilimino]-metil)-fenol [CAS 155052-31-6] (469 mg, 1,47 mmol) foi adicionado.
A solução amarela resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora.
Esta solução de catalisador (0,023 M, 46,6 ml, 1,07 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(6-bromo-3-fluoro- 4-trietilsilanil-piridin-2-il)-etanona (35,53 g, 107 mmoles) e cianeto de trimetil- silila (12,73 g, 128 mmoles) em 223 ml de DCM seco.
A mistura foi agitada durante 2 dias e evaporada para fornecer 47 g do composto título cru como um óleo laranja.
HPLC: Tryi2 = 2,773 min; ESIMS: 431, 433 [(M+H)', 1Br]; ?H-RMN (400 MHz, CDC): 7,46 (d, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,00 (t, 9H), 1,03-0,87 (m, 15H), 0,20 (s, 9H). d) Cloridrato de (R)-1-amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4- trietilsilanil-piridin-2-il)-propan-2-ol Completo de sulfeto de dimetila de borano (16,55 g, 218 mmo- les) foi adicionado a uma solução de (S)-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil- piridin-2-il)-2-trimetilsilanilóxi-propionitrila cru (47 9, 109 mmoles) em 470 ml!
de THF.
A mistura foi refluxada durante 2 h.
O banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi saciada por cuidadosa e gota a gota adi- ção de MeOH.
Após a evolução de gás cessar, HCl a 6 M aquoso (23,6 ml, 142 mmoles) foi adicionado lentamente.
A solução resultante foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em MeOH e evaporado (duas vezes) para produzir 44,5 gq de uma espuma amarela, pura o suficiente para outras reações.
H- PLC: Try = 2,617 min; ESIMS: 363, 365 [(M+H)", 1Br]l; *H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,93 (s, br, 3H), 7,53 (d, 1H), 6,11 (s, br, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 0,99-0,81 (m, 15H). e) (R)-N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-i1)-2- hidroxipropil)-4-nitrobenzenossulfonamida A uma solução de cloridrato de (R)-1-amino-2-(6-bromo-3-fluoro- : 4-trietilsilanil-piridin-2-il)-propan-2-ol cru (43,5 g, 109 mmoles) em 335 ml de THF foi adicionada uma solução de NaHCO; (21,02 g, 250 mmoles) em 500 Ú 15 mlde água.
A mistura foi resfriada para 0-5ºC e uma solução de cloreto de : 4-nitrobenzenossulfonila (26,5 g, 120 mmoles) em 100 ml de THF foi adicio- nada gota a gota.
A emulsão resultante foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que permitindo a temperatura atingir a ta.
A mistura foi extraída com TBME.
A camada orgânica foi seca com MgSO, HO, filtrada e evaporada para fornecer um resina laranja que foi purificada sobre uma coluna de síli- ca-gel eluindo com hexanos/10 a 20% de EtOAc para produzir 37,56 g do composto título como uma resina amarela.
TLC (Hex/EtOAc 3/1) R; = 0,34; HPLC: Try = 1,678 min; ESIMS: 548, 550 [(M+H)', 1Br; "H-RMN (400 - MHz, DMSO-ds): 8,40 (d, 2H), 8,06 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 5,42 (s, 1H) 3,23 (d, 2H), 1,44 (s, 3H) 0,97-0,81 (m, 15H); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 1213, UV 210 nm): 90 % de ee f) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-aziridin-2-i1]-4-trietilsilanil-piridina Uma solução de trifenilfosfina (21,55 g, 82 mmoles) e (R)-N-(2- (6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)-2-hidroxipropil)-4- nitrobenzenossulfonamida (37,56 g, 69 mmoles) em 510 ml de THF foi res- friada para 4ºC.
Uma solução de azodicarboxilato de dietila em tolueno (40%
por peso, 38,8 g, 89 mmoles) foi adicionada gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 10ºC. O banho de resfriamento foi removido e o rm foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mis- tura de reação foi diluída com aprox. 1000 ml de tolueno e o THF foi removi- do por evaporação no rotavap. A solução de tolueno resultante de produto cru foi pré-purificado sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com hexanos/5 a 17% de EtOAc. Frações mais puras foram combinadas, evaporadas e cris- talizadas de TBME/hexano para produzir 29,2 g do composto título com cris- tais brancos. HPLC: Try, = 2,546 min; ESIMS: 530, 532 [(M+H)', 1Br]; H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,40 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,01 (s, 3H) 1,03 — 0,83 (m, 15H); a[D] -35,7º (c = 0,97, DCM). g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro- ' benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina Fluoreto de potássio (1,1 g, 18,85 mmoles) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfonil)- aziridin-2-i1)-4-trietilsilanil-piridina (5 g, 9,43 mmoles) e ACOH (1,13 g, 9,43 i mmoles) em 25 ml de THF. DMF (35 ml) foi adicionado e uma suspensão foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi verti- da em uma mistura de NaHCO; aq. sat. e TBME. As camadas foram sepa- radas e lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO, H2O, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo amarelo que foi cristalizado de TBME/hexano para produzir 3,45 g do com- posto título com cristais brancos. HPLC: Try13 = 2,612 min; ESIMS: 416, 418 . [(M+H)", 1Br]; *H-RMN (400 MHz, CDCI;3): 8,41 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H) 7,35 (t1H),3,14(s, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,04 (s, 3H); a[D] -35,7º (c= 0,89, DCM).
h) Etil éster de ácido (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2- i1)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propiônico Uma solução de etil éster de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2- metil-propiônico (11,93 g, 64,1 mmoles) em DMF (158 ml) foi evacua- da/inundada com nitrogênio duas vezes. Uma solução de KOtBu (6,21 9,
55,5 mmoles) em DMF (17 ml) foi adicionada gota a gota ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura de reação de aproximadamente 25 ºC u- sando resfriamento com um banho de água.
Após 15 min 6-bromo-3-fluoro- 2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina sólido (17,78 g, 42,7 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 3 h.
À mistura de reação foi vertida em uma mistura de HCl a 1 M (56 ml), salmoura e TBME.
As camadas foram separadas, lavadas com salmoura e TBME.
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO, H2O, filtradas e evaporadas.
O produto de reação cru foi purificado por meio de cromatogra- fia sobre síilica-gel (hexanos/25 a 33% de TBME) para produzir 16,93 g do composto título como uma resina amarela que foi contaminada com um sub- produto isomérico (relação 70:30 por *H-RMN). ' HPLC: Try = 2,380 min; ESIMS: 602, 604 [(M+H)', 1Br; 'H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,32 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,46 — 7,41 (m, 1H), 7,30 Ú 15 —7,23(m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,39 — 4,30 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), : 1,68 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,40-1,34 (m, 3H) + subproduto isomérico. i) (R)-2-[(R)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-i1)-2-(4-nitro- benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida Uma solução de etil éster de ácido (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3- fluoro-piridin-2-iI)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2- metil-propiônico (16,93 g, 28,1 mmoles) em NH3/MeOH (7M, 482 ml) foi agi- tada a 50ºC em um vaso selado durante 26 h.
A mistura de reação foi eva- porada e o resíduo foi cristalizado de DCM para produzir 9,11 g do composto - título como cristais incolores.
HPLC: Trui3 = 2,422 min; ESIMS: 573, 575 [(M+H)*, 1Br; '*H- RMN (400 MHz, CDCIz): 8,33 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 — 7,26 (m, 1H), 7,17 (s, br, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,57 (s, br, 1H), 4,15 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 3H). j) N-[(R)-1-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2- trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-4-nitro-benzenossulfonamida Uma suspensão de (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2- (4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida
(8,43 g, 14,70 mmoles) e trietilamina (5,12 ml, 36,8 mmoles) em 85 ml de DCM foi resfriada para 0-5ºC.
Anidrido trifluoroacético (2,49 ml, 17,684 mmo- les) foi adicionado gota a gota durante 30 min.
Mais trietilamina (1,54 ml, 11,07 mmoles) e anidrido trifluoroacético (0,75 ml, 5,29 mmoles) foram adi- cionados para concluir a reação.
A mistura de reação foi saciada por adição de 14 ml de amônia aquosa (25 %) e 14 ml de água.
A emulsão foi agitada durante 15 min, mais água e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas.
A camada orgânica foi seca com MgSO, HO, filtrada e evapora- da.
Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexanos/10 a 25% de EtOAc) forneceu 8,09 g do composto título como uma resina amare- la.
HPLC: Try3 = 3,120 min; ESIMS: 555, 557 [((M+H)', 1Br]; n- RMN (400 MHz, CDCI;3): 8,35 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,39 (d 1H), 4,22 (d, 1H), 1,68 (s, 6H). ] 15 k) (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4Joxazin-3-ilamina Uma solução de N-[(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-i1)-2-((R)-1- ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil|-4-nitro-benzenossulfonamida (9,18 g, 16,53 mmoles) e N-acetilcisteina (5,40 g, 33,10 mmoles) em 92 ml etanol foi evacuada e inundada com nitrogênio.
K2CO; (4,57 g, 33,1 mmo- les) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80ºC durante 3 dias.
A mistura de reação foi concentrada em vácuo para cerca de 1/4 do volume original e dividida entre água e TBME.
A camada orgânica foi lavada com 10% de so- - lução de KCO; aq., seca sobre NazSO;, filtrada e evaporada para fornecer umóleo amarelo.
Cromatografia de coluna sobre sílica (hexanos/14-50% de (EtOAc:MeOH 95:5)) forneceu 4,55 g do composto título como um sólido não totalmente branco.
HPLC: Trua = 2,741 min; ESIMS: 370, 372 [(M+H)', 1Br; 'H- RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 7,71 — 7,62 (m, 2H), 5,97 (s, br, 2H), 4,02 (d 1H) 3,70 (d,1H),1,51(s, 3H), 1,47 (s, 3H). Exemplos 25 a 34: Os compostos na Tabela 9 foram prepara- dos por procedimentos similares como para Exemplo 11 ou Exemplo 24; E-
xemplo 28 requereu intermediário terc-butil éster de ácido [(2R, 58)-5-(6- amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluoro-metil-5,6-di-hidro-2H- [1 AJoxazin-3-il]-carbâmico de Exemplo 24 (etapa b, segundo isômero). " Tabela 9 Exem- 1 vs io Composto H-RMN Im/z; Dad a M+1
FF + (6; DMSO-ds 600 AI AR É MHz): 10,40 (br. s, 1H, Ledo nos NH), 8,28 (d, 1H), 8,18 o NA (br. d, 1H), 7,72 (t 1H), | | oms: Tri = | [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- 7,44 (d, 1H), 6,00 (br. S, | 7 88. [IM + 11º dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- | 2H, NH2), 4,11 (d 1H) Ca5ga hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-i)-5- - | AB), 3,91 (s, 3H), 3,75 fluoro-piridin-2-iljamida — de | (d, 1H, AB), 2,70 (s, ácido 5-metóxi-3-metil- | 3H), 1,50 (s, 3H), 1,49 piridina-2-carboxíico —————= | (s,3H) é. (8; DMSO-ds; + 1 gota Í ea A O É de TFA, 600 MHz): A a E 10/10 (br s, 1H, NH), ã W TO PÓS 9,68 (s 1H NH * x amidina), 9,50 (s, 1H, [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- NH-amidina), 8,26 (dd, | LCMS: Tr = dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- | 1H), 8,20-7,70 (amplo, | 0,93; [M + 1º hidro-2H-[1,4])oxazin-3-il)-5- 2H, NH7-pirazina), 7,92 = 526,3 fluoro-piridin-2-ilJamida de | (t, 1H), 7,67 (s, 1H), ácido 3-amino-5-(2,2,2- | 5,02 (q, 2H), 4,40 (d, trifluoro-etóxi)-pirazina-2- 1H, AB), 4,25 (d, 1H, carboxílico AB), 1,70 (s, 3H), 1,68 O s, 3H). at (8; DMSO-ds, 600 Não SP. MHz): "TA O 10,30 (br. ã Va OSS, — | 8,23 (d, 1H), 8,12 (br. Tr d, 1H), 7,75 (t 1H), | LCMS: Tr = 27 [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- 7,69 (d, 1H),7,31 (br.s, 0,86. dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- | 2H, NH> -piridina), 5,95) [M+1]'= hidro-2H-[1 4Joxazin-3-i)-5- - [| (br ss, 2H NH 452,1 fluoro-piridin-2-iljamida — de | amidina), 4,11 (d, 1H, ácido 3-amino-5-ciano- | AB), 3,72 (d, 1H, AB), piridina-2-carboxílico o (s, 3H), 1,49 (s,
MS ... Composto ?H-RMN [Im/z;
AM "a 7. (6% DMSO-d, 600 (TX " Di + MHz): AA ii wi, — | 11,10 (s, 1H, NH), 9,10 e Lol (s, 1H), 8,79 (s, 1H), | LCMS: Tri = 28 | [6-((38,6R)-5-amino-3,6- [8,10 (br. d, 1H), 7,72 077 dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- | (br. t, 1H), 5,90 (br. s, | [M+1]'= hidro-2H-[1,4Joxazin-3-iI)-5- — | 2H, NHz-amidina), 4,20 471,1 fluoro-piridin-2-iljamida — de | (br. s, 1H, AB), 3,70 (br. ácido 3-cloro-5-ciano- | S. 1H, AB), 1,60 (s, 3H), piridina-2-carboxílico 1,50 (s, 3H). O A Fo f 6 DMSOd, 60 da + MHz): TA A A à 10,45 (br. s, 1H, NH), TOY 2 8,44 (s, 1H), 8,18 (d, : = e 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 CON [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- (4 1H), 7,45 (IH) midrs i dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- | 5.90 (br s, 2H, NH) | | Rã hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-5- 4,11 (d, 1H, AB), 3,72 . fluoro-piridin-2-ilJamida de (d, 1H, AB), 2,68 (s, ácido S-difluorometóxi-3- | 3H), 1,50 (s, 3H), 1,49 " metil-piridina-2-carboxílico s, 3H).
2. FO ANO! o. F (6; DMSO-d,, 600 Ts RE MHz): TX ja. 10,90 (br. s, 1H, NH), 8,59 (s, 1H), 8,11 (d, | LCMS: Tri. = [6-((SR,62)-5-amino-3,6- 1H), 8,10 (s, 1H), 7,72 0,85; dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- (t 1H), 7,49 (t, 1H), IM +1)'= hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-5- 5,88 (br. s, 2H, NH), 512,2 fluoro-piridin-2-ilJamida de 4,11 (d, 1H, AB), 3,72 ácido 3-cloro-5- (d, 1H, AB), 1,50 (s, difluorometóxi-piridina-2- 3H), 1,49 (s, 3H). carboxílico Ú R/ : Ao of So” DMSO-d.;, — 400 - EA ef A 10,92 (br. s, 1H, NH), : - Y TC! NON o [g73(brs 1H),8,44(d, ENE IO º [6-(GR.6R)-5-amino-s6- =) da Eng so] M+TH= dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- | 54 NH2) 411 (d, 1H 480, 482, hidro-2H-[1,4Joxazin-3-i1)-5- AB) 372 (d 1H AB) 484 fluoro-piridin-2-iljamida — de | 4 54 (s 3H), 148 (. ácido —3,5-dicloro-piridina-2- 3H) ' O ' carboxílico o o
Exems |O ci Ao, EP") NS | Composto ?H-RMN [Im/z; plo M+1
FF yWV" |(& DMSO-ds 400 APEX " A. MHz): 10,42 (br. s, 1H, Sen e” “wo | NH), 8,43 (d, 1H), 8,16 o CC! * | (dd 1H), 7,73 (dd, 1H), | | cms: Tr [6-(GR.6R)-5-amino-s.6- — | 2,66 (d 1H) 604 (A | =ogr me dimeti-.6-trifluorometil-3,6-di- | 25 o 11 á ag Nr+s47a hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-5- AB) 374 dd 1H AB) fluoro-piridin-2-ilamida — de | SE) 2 sto 1 ã ácido S-fluorometóxi-3-metil- | 51º A TR ÇOo S piridina-2-carboxílico 11/49 (5 SP): = v oe |(& DMSO-ds, 400 | “ ES Y Fur MHz): NÊ RDI nn, | 10,19 (br. s, 1H, NH), o Z 9,22 (d, 1H), 8,73 (d, Ss gu 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,79 SNS Ns [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- (dd, 1H), 5,92 (br. s, | O ; 1 dimetil-6-trifliuorometil-3,6-di- ) 214 nH2), 415 (a, 1H) 11927 hidro-2H-[1 ,4)oxazin-3-il)-5- AB) 3.76 (d 1H AB), fluoro-piridin-2-iljamida — de 2,66 G& 3H), 1,52 (Gs, - ácido 5-metil-pirazina-2- 3H) 1.50 Gs 3H). ' carboxílico o NA F f . o o 7" |(& DMSO-ds 400 Cx MR qe MHz): 11,15 (br. s, 1H, | CO nt | NH), 9,06 (s, 1H), 8,869 | | cus qr 9 ps (s, 1H), 8,13 (dd, 1H) | 2593 IM + 34 | [6-((8R,6R)-5-amino-3,6- 7,75 (dd, 1H), 5,88 (br | 17,514 dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- |s, 2H, NH2), 4,13 (d, 516 ' hidro-2H-[1,4])oxazin-3-il)-5- 1H, AB), 3,73 (d, 1H, fluoro-piridin-2-ilJamida de | AB), 1,52 (s, 3H), 1,49 ácido 3-cloro-5-trifluorometil- | (s, 3H) piridina-2-carboxílico Exemplos 35 a 36: Os compostos na Tabela 10 podem ser pre- parados por um procedimento análogo àquele usado no exemplo 16. Tabela 10 o o À 'H-RMN Ms Exemplo Composto (5; DMSO-d;) Im/z; ' M+1 o "s A m y , LS 112 (br s, 1H), YE DO, 9,08 (d, 1H), 8,79 (d, bs a o tos 1H), 8,33-8,30 (m, SAS [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil- | 2H), 6,23 (br s, 2H), NM = 6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- ) 3,97 (d, 1H), 3,82 (d, a o. [1 ,A4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin- | 1H), 1,49 (s, 3H), ' 2-il)--amida de ácido 3-cloro-5- | 1,44 (s, 3H) ciano-piridina-2-carboxílico o "
- o —p—— neu IH-RMN us Exemplo Composto b [m/z; dd — (5; PMSO E) (e AT Eh a EE 10,95 (s, 1H), 8,56 A OI Nu (d, 1H), 8,37-8,25 a 0 NA, (m, 2H), 8,09 (d| UPLCMS: 36 [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil- | 1H), 7,48 (t 1H),)| Tri.=0,89 6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H- | 6,23 (br s, 2H), 3,97 [M+1] = [1 AJoxazin-3-11)-5-fluoro-piridin- | (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 512,2 2-il--amida de ácido 3-cloro-5- | 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, difluorometóxi-piridina-2- 3H) — | earboxífico | Exemplo 37: [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6- di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il] -amida de ácido 5-ciano- 3-metil-piridina-2-carboxílico
F : AI NWA, LO e NH, Prá : nNÊ a) Etil éster de ácido 2-[2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-i1)-2-(2- , 5 nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3-fluoro-2-fluorometil- propiônico Uma solução de etil éster de ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2- hidróxi-propiônico (veja Hidroxiéster intermediários 1, 0,606 g, 3,680 mmoles) em DMF (7 ml) foi pré-seca sobre peneiras moleculares 4 À ativadas, em seguida uma suspensão de NaH (0,135 g de uma dispersão a 60 % em óleo mineral, 3,36 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4- [2-metil-1-(2-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (veja Exemplo 16, etapa g, 1,0 g, 2,403 mmol) em DMF (7 ml, solução pré-seca sobre peneiras moleculares 4 À ativadas) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 h, em seguida saciada com sol. de HCl a 1 N aquoso e diluída com H;yO e TBME. As fases foram sepa- radas e a camada aquosa foi duas vezes novamente extraída com TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H,7O, secas sobre Na>SO,, filtradas e concentradas. O composto título cru resultante foi purifi- cado por NP-HPLC (coluna Alltech Grom Saphir85 Si 10 um, 250 x 50 mm,
gradiente n-heptano:EtOAc 75:25 a 0:100). HPLC: Tru= 1,18 min; ESIMS [M+H]* = 584, 586 (1Br); ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,76 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94- 7,92 (m, 2H), 7,88-7,75 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 4,85-4,46 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,04(d,1H),3,83(d,1H),1,62(s, 3H), 1,21 (t 3H). b) 2-[2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-i1)-2-(2-nitro- benzenossulfonilamino)-propóxi]-3-fluoro-2-fluorometil-propionamida Uma solução de etil éster de ácido 2-[2-(2-bromo-5-fluoro-piridin- 4-11)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3-fluoro-2-fluorometil- —propiônico (970 mg, 1,660 mmol) e NH; a 7 M em MeOH (10 ml) foi agitada em um frasconete de vidro selado a 55ºC durante 20 horas.
Mais 3 ml! de 7N de NH3/MeOH foram adicionada e a agitação foi continuada durante 16 h a ' 55ºC.
A mistura de reação foi concentrada e produziu o composto título co- mo um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem outra purifica- Ú 15 ção. : HPLC: Tru= 0,95 min; ESIMS [M+H]* = 555, 557 (1Br); ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,01 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99- 7,90 (m, 2H), 7,85-7,58 (m, 5H), 4,73-4,51 (m, 4H), 3,96 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 1,58 (s, 3H). c) N-[1-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(ciano-bis- fluorometil-metóxi)-1-metil-etil]-2-nitro-benzenossulfonamida : A uma solução de etil éster de ácido 2-[2-(2-bromo-5-fluoro- piridin-4-i1)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)propóxi]-3-fluoro-2-fluorometil- - propiônico (900 mg, 1,621 mmol) em DCM (11 ml) foi adicionado NEt;3 (0,565 ml 410 mg, 4,050 mmoles). A mistura de reação foi resfriada para 0ºC, em seguida anidrido de TFA (0,275 ml, 408 mg, 1,945 mmol) foi adicionado gota a gota.
A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambien- te e agitar durante 18 h.
A fim de obter completa conversão, a mistura de reação foi resfriada novamente para 0ºC e mais anidrido de TFA (0,450 ml, 670 mg,3,190mmoles) seguido por NEt3 (0,230 ml, 168 mg, 1,659 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante mais 30 min.
A mistura de reação foi diluída com solução de Na2CO3 aquosa saturada e DCM.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre Na7sSO;, filtradas e concentradas.
O com- posto título cru resultante foi purificado por NP-HPLC (coluna Alltech Grom Saphir685 Si 10 um, 150 x 30 mm, gradiente n-heptano:EtOAc 85:15 a 0:100). HPLC: Trua= 1,09 min; ESIMS [M+H]* = 537, 339 (1Br); ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,02 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94- 7,90 (m, 2H), 7,87-7,75 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 4,95-4,48 (m, 4H), 4,14-4,02 (m, 2H), 1,60 (s, 3H). d) 5-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-i1)-2,2-bis-fluorometil-5- ' metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-ilamina Uma solução de N-[1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-11)-2-(ciano-bis- : 15 fluorometil-metóxi)-1-metil-etil)-2-nitro-benzenossulfonamida (840 mg, 1,563 : mmol), N-acetil-L-cisteina (510 mg, 3,13 mmoles) e KCO;3 (432 mg, 3,130 mmoles) em EtOH abs. (10 ml) foi agitada a 85ºC durante 18 h.
N-acetil-L- cisteina (250 mg, 1,533 mmol) e KCO;3 (210 mg, 1,519 mmol) foram adicio- nados e a agitação a 85ºC foi continuada durante 18 h.
A mistura de reação foi concentrada para 1/3 de seu volume, saciada com 10% de solução de K2CO;3 aquosa e 3x extraída com TBME.
As fases orgânicas combinadas : foram lavadas com solução de NaHCO; aquosa saturada, salmoura, secas sobre Na>zSO;, filtradas e concentradas para deixar o composto título cru que - foi purificado por NP-HPLC (coluna Alltech Grom Saphir65 Si 10 um, 150 x 3O0mm, gradiente n-heptano: EtOAc:MeOH 68:30:2 a 0:65:35), HPLC: Trua= 0,57 min; ESIMS [M+H]* = 352, 354 (1Br); ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,35 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,32 (br s, 2H), 4,98-4,71 (m, 2H), 4,66-4,39 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,82 (d, 1H), 1,40 (s, 3H). e) [4-(5-Amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] -amida de ácido S5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico
Uma mistura de amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico (veja Intermediários Amida 1, 96 mg, 0,596 mmol), 5-(2-bromo-5-
fluoro-piridin-4-11)-2,2-bis-fluorometil-5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1 ,4Joxazin-3- ilamina (210 mg, 0,598 mmol), Xantphos (31,1 mg, 0,054 mmol) e Cs;CO; (272 mg,0,835 mmol) em dioxano (6 ml) foi desgaseificada com argônio, Pd>(dba)3 (16,38 mg, 0,018 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 16 h.
Mais Pd>(dba); (8,19 mg, 0,009 mmol) e Xant- phos (15,60 mg, 0,027 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada a 60ºC durante 4 horas.
A mistura de reação foi filtrada através de celita e a almofada de celita enxaguada com DCM.
Os filtrados combinados foram concentrados e o composto título cru resultante foi purificado por NP-HPLC (coluna Alltech Grom Saphir65 Si 10 um, 150 x 30 mm, gradiente n-
Ú heptano: EtOAc:MeOH 68:30:2 a 0:65:35), em seguida por RP-HPLC (coluna Waters SunFire C18, 5 uM, 30 x 100 mm, gradiente 10 a 30% de ACN+0,1% : 15 de TFA) e obtido como uma base livre após filtração sobre um cartucho SCX.
HPLC: Trus= 0,72 min; ESIMS [M+H]* = 433; ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 10,75 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 6,20 (br s, 2H), 5,05-4,45 (m, 4H), 4,02-3,84 (m, 2H), 2,58(s,3H),1,45(s,3H) f) [4-((R)-5-Amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H- : [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico [4-(5-Amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H-
[1,4]oxazin-3-il)-S-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido (5-ciano-3-metil-piridina- 2-carboxílico racêmico foi separado nos enantiômeros puros por HPLC quiral preparativa (coluna: Chiralpak AD-H 20 x 250 mm, 5 uM; solvente: n-heptano / etanol 75 : 25; fluxo: 12 ml / min; detecção a 220 nm). Enantiômero 1: Tr 8,964 min.
Enantiômero 2: Tr 16,220 min (determinado por HPLC analítica usando coluna Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm, 5 uM; solvente: n-heptano / etanol / MeOH 70 : 25: 5 + DEA; fluxo: 1,600 ml / min; detecção a 220 nm). A configuração absoluta de enantiômero 2 foi designada (R) em analogia às estruturas similares das quais a configuração foi determinada por cristalogra- fia de raio X. ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 10,76 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 6,21 (br s, 2H), 5,02-4,45 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 3,89 (d, 1H) 2,58(s,3H),1,44(s, 3H). Exemplo 38: [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4] oxazin-3-il)-S5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico Não e Di Pos NH, o Pr L F a) 2-Bromo-5-fluoro-4-trietilsilanilpiridina | 10 A uma solução de di-isopropilamina (25,3 g, 250 mmoles) em : THF (400 ml) foi adicionado n-BuLi (100 ml, 2,5 mol/L em hexanos) abaixo de -50ºC.
Uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (41,9 g, 238 mmoles) em - THF (60 ml) foi adicionada à solução de LDA a -78ºC de uma maneira gota a gota abaixo de -63ºC.
Após 60 minutos a -78ºC trietilclorossilano (44 ml, 262 —mmoles) foi adicionado de uma maneira rápida mantendo a temperatura a- baixo de -50ºC.
O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi deixada atingir -20ºC.
A mistura de reação foi vertida em uma mistura de HCI aquoso a 1M (250 ml!) e NH.CI aquoso (10 %). Terc.-butil metil éter foi - adicionado e as camadas foram separadas.
A fase orgânica foi lavada com —salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para forne- cer um líquido amarelo.
Destilação (bp. 99-101 ºC, 0,5 mm Hg) forneceu o composto título como um líquido levemente amarelo: 66,26 g (96 % de pro- dução) !H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,17 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 1,01-0,97 (m,9H) 0,92-0,87(m, 6H). b) 1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-i1)-2,2-difluoro- etanona A uma solução recentemente preparada de LDA (6,25 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-
trietilsilanilpiridina (1,6 g, 5,51 mmoles) em THF (12 ml) a -78ºC. A agitação foi continuada a -78ºC durante 3 horas. 2,2-difluoroacetato de etila (0,58 ml, 5,51 mmoles) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada a -78ºC du- rante 3 horas. A mistura de reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada (20 ml) e acetato de etila foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O óleo marrom cru (2,11 g) foi cromatografado sobre sílica-gel (ciclo-hexano / acetato de etila) para fornecer o composto título. 1,53 g (75% de produção, mistura de cetona e forma de hidrato).
TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 10:1) R==0,26; "H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,70 (d, 1H), 6,96 (t, 1H, CHF2)), 1,02-0,98 (m, 9H), 0,96-0,92 (m, 6H).
' c) [1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-i1)-2,2-difluoro- etilidene]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico Ú 15 Uma mistura de 1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-i1)-2,2- difluoro-etanona (9,8 g, 26,6 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,23 g, 26,6 mmol) e tetraetoxititânio (13,81 ml, 53,2 mmol) em THF (66,5 ml) foi agitada a 80ºC em 3 frasconetes de micro-ondas tamponados (3x25 ml) du- rante 3 horas. A mistura de reação fria foi vertida em água gelada e o preci- pitado foi filtrado através de uma almofada de hyflo e lavada cuidadosamen- te com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto cru (12,5 g) foi cromatogra- fado sobre sílica-gel (ciclo-hexano:acetato de etila 5:1) para fornecer o - composto título. 7,96 g (63% de produção).
TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 5:1) R;=0,65; LCMS —Tru= 1,53 min. (100 % puro, ESI+ 471, 473); *H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,50 (d, 1H), 6,49 (t 1H, CHF>2), 1,33 (s, 9H), 1,03-0,98 (m, 9H), 0,93-0,89 (m, 6H).
d) [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-i1)-1- difluorometil-alil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico e [(R)- 1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-i1)-1-difluorometil-alil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
Brometo de vinilmagnésio a 1IM em THF (2,3 ml, 2,3 mmoles) foi adicionado a diclorometano (5 ml) e a solução foi resfriada até -78ºC. [1-(6- Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-i1)-2,2-difluoro-etilideno])-amida de áci- do (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (500 mg, 1,06 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima mantendo a temperatura a- —baixode-65ºC. Após 30 minutos a reação foi saciada a -78ºC com solução de cloreto de amônio (10 %) e a mistura de reação foi extraída com TBME. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 620 mg (produção quant.) como uma mistura de 4:1 de diastereoisômeros usada sem purificação na etapa seguinte.
TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 10:1) R=F0,15 e (ciclo hexano/acetato de etila 10:1); R;=0,10; LCMS Trus= 1,50 min. (ESI+ 499, 501); *H-RMN (400 MHz, CDCI;): 8,56 (s, 1H, NH), 7,47 e 7,45 (d, 1H), 6,60- ' 6,30 (t, 1H, CHF>2), 6,25-6,16 (m, 1H), 5,65-5,30 (m, 2H), 1,34 e 1,31 (s, 9H), 0,99-0,96 (m, 9H), 0,90-0,84 (m, 6H).
Ú 15 e) [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-i1)-2,2- difluoro-1-hidroximetil-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico e [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-i1)-2,2- difluoro-1-hidroximetil-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico.
Uma mistura de [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2- i)-1-difluorometil-alil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico e [(R)-1- (6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-1-difluorometil-alil)-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico de etapa d) (5,1379g, 10,28 mmoles) foi dis- solvida em diclorometano (77 ml) e metanol (25,7 ml), bicarbonato de sódio (1,2969,15,43 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi resfriada para -78ºC. Ozônio foi borbulhado através da solução até uma coloração azul aparecer (4 horas). Excesso de ozônio foi soprado com nitrogênio até a cor azul ter desaparecido. Boroidreto de sódio (1,945 g, 51,4 mmoles) foi adicionado à solução e a mistura de reação foi agitada a -78ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com TBME e HCI a 2N para destruir o excesso de boroidrato de sódio. A camada orgânica foi lavada cuidadosa- mente com solução de HCl a 1N e salmoura, seca sobre sulfato de sódio,
filtrada e evaporada. 6,15 g de óleo amarelo.
O produto cru foi cromatogra- fado sobre sílica-gel (120 g, ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) para fornecer o composto título: [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2, 2-difluoro-1- hidroximeti-etil-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico: 2,36 9 (45,6% de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) R=0,24; LCMS Tru= 1,36 min. (93% puro, ESI+ 503, 505); 'H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,46 (d, 1H), 6,24 (t, 1H, CHF>2), 4,60 (brs,1H, NH), 4,47 (br. s, 2H, AB), 3,48 (br. s, 1H, OH), 1,32 (s, 9H), 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, SH). [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2, 2-difluoro-1- ' hidroximetil-etil-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico: 1,72 gq (33,2% de produção). ' 15 TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) R=0,31; : LCMS Trus= 1,43 min. (100 % puro, ESI+ 503, 505); ?H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,47 (d,1H), 6,62 (br. s, 1H), 6,23 (t, 1H, CHF>2), 4,51-4,48 (d, 1H, AB), 4,36-4,32 (d, 1H, AB), 1,42 (s, 9H), 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). f) (R)-2-Amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)- 3,3-difluoro-propan-1-ol A uma solução de [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin- 2-i1)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil|-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico (2,3 g, 4,57 mmol) em diclorometano (45 ml) foi adicionado HCI (5,48 ml, 16,45 mmol, 3 molares em metanol) e a mistura de reação foi agi- tada durante 5 horas em temperatura ambiente.
O solvente foi removido em vácuo e o resíduo diluído com acetato de etila e vertido em uma mistura de amônia a 2N/gelo.
As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 2,15 gusados na etapa seguinte sem outra purificação.
LCMS Trus= 1,18 min. (94% puroza, ESI+ 399, 401); *H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,43 (d,1H), 6,16 (t, 1H, CHFz), 4,13-4,10 (d, 1H, AB),
3,99-3,93 (d, 1H, AB), 2,52 (br. s, 3H, OH, NH>), 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). g) N-I(R)-1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-11)-2,2- difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida A uma solução de (R)-2-amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil- piridin-2-11)-3,3-difluoro-propan-1-ol (2,15 g, 5,38 mmoles) em diclorometano (14,55 ml) foi adicionado uma solução de carbonato de sódio aquosa (14,55 ml, 10% de solução aquosa) a 0ºC.
Cloreto de 2-cloroacetila (0,518 ml, 6,46 mmoles) foi adicionado gota a gota a 0ºC e o banho de gelo foi removido após a adição.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos.
Metanol foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 10 minutos.
A mistura de reação foi diluída com diclorometa- no e água.
A mistura foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de ' sódio, filtrada e evaporada.
O óleo amareloclaro cru (2,91 g) foi cromatogra- fado sobre síilica-gel (40 g de coluna redisep, ciclo-hexano / acetato de etila : 15 10a70%) para fornecer o composto título. 2,32 g (91% de produção). : TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 2:1) R=0,53; LCMS Trus= 1,30 min. (ESI+ 475, 477, 479); 'H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,17 (br. s, 1H, NH), 7,47 (d,1H), 6,58 (t, 1H, CHF2), 4,64-4,55 (m, 1H, AB), 4,20-4,12 (m, 3H, AB), 0,98 (t, 9H), 0,89(ag,6H) h) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil- : morfolin-3-ona A uma solução de N-[(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil- - piridin-2-i1)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (2,32 g, 4,88 —mmoles) em t-butanol (50 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (7,31 ml, 7,31 mmoles, 1M em THF) e a solução foi agitada em um frasconete fe- chado durante 18 h a 100ºC.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de NaHSO, e salmoura, seca so- bre sulfato de sódio, filtrada e evaporada.
O produto cru (2,36 g) foi croma- tografado sobre sílica-gel (24 g de coluna redisep, ciclo-hexano / acetato de etila 10-80%) para fornecer o composto título. 1,13 g (71% de produção). Lactam trietilsililado (640 mg) foi recuperado.
TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 1:1) R;=0,25; LCMS Trus= 0,79 min. (ESI+ 325, 327); *H-RMN (400 MHz, CD- Cla): 7,59-7,57 (m, 1H), 7,51 (br. s, 1H, NH), 7,45-7,42 (m,1H), 6,23 (t, 1H, CHF>2), 4,86 (d, 1H, AB), 4,38 (d, 1H, AB), 4,16 (d, 1H, AB), 3,97 (d, 1H, AB). i) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-S-difluorometil- morfolin-3-tiona A uma solução de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5- difluorometil-morfolin-3-ona (1,13 g, 3,48 mmoles) em piridina (34,8 ml) foi adicionado pentassulfeto de fósforo, o frasconete foi selado e a mistura de reação foi agitada a 100ºC durante 2 horas.
A mistura de reação foi diluída com solução de HCl a 2 M e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada.
O produto cru (1,4 g) foi usado na etapa seguinte sem purificação.
LCMS Truas= 0,98 min. (ESI+ 341, 343); *H-RMN (400 MHz, CD- : 15 Cls): 9,40 (br. s, 1H, NH), 7,62 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,25 (t, 1H, CHF>), : 4,93 (dd, 1H, AB), 4,79 (d, 1H, AB), 4,44 (d, 1H, AB), 4,00 (dd, 1H, AB). j) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-i1)-S-difluorometil-5,6-di- hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-ilamina A uma solução de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-i1)-5- difluorometil-morfolin-3-tiona (611 mg, 1,79 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado amônia (5,12 ml, 35,8 mmoles, 7M em metanol), o frasconete foi . selado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio aquosa (10%), água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada.
O produto cru (640 mg) foi cromatografado sobre sílica-gel (14 g, diclorometano/metano!l 95/5 + 0,5 % de NH;3) para fornecer o composto título. 180 mg (31% de pro- dução). LCMS Trus= 0,55 min. ( ESI+ 325, 327); *H-RMN (400 MHz, — CDCIl3): 7,45 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,31 (t, 1H, CHF2), 4,38 (d, 1H, AB), 4,22 (d, 1H, AB), 4,15 (d, 1H, AB), 4,10 (d, 1H, AB), 3,0 — 1,5 (very br. s, 2H, NH>).
k) terc-Butil éster de ácido [(R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2- i1)-5-difluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il]-carbâmico Uma solução de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5- difluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1 4Joxazin-3-ilamina (180 mg, 0,555 mmol), anidrido de BOC (121 mg, 0,555 mmol) e base de Hunig (108 mg, 0,833 mmol) em diclorometano (5,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente du- rante 18 horas.
A mistura de reação foi diluída em diclorometano e lavada com solução de bicarbonato saturada aquosa e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada.
O produto cru (352 mg de sólido amarelo cla- ro) foi cromatografado sobre sílica-gel (4 g, ciclo-hexano / acetato de etila 5 : a 40%) para fornecer o composto título. 190 mg (81% de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) R=0,30; LCMS Tru= 1,11 min. (93% puroza, ESI+ 424, 426); 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 9,97 (s, 1H, NH), 7,77-7,75 (m, 2H), 6,40 (t, 1H, : 15 CHF72),4,51 (br. s, 2H, AB), 4,21 (d, 1H, AB), 3,88 (d, 1H, AB), 1,41 (s, 9H). 1) terc-butil éster de ácido ((R)-5-f6-[(5-ciano-3-metil-piridina- 2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-4,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-carbâmico Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(R)-5-(6-bromo-3- fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1 ,4]Joxazin-3-il])-carbâmico (90 mg, 0,212 mmol), amida de ácido 4-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico : (41 mg, 0,255 mmol), XANTPHOS (11,05 mg, 0,019 mmol) e carbonato de césio (97 mg, 0,297 mmol) em dioxano (3 ml) foi desgaseificada com argônio durante 5 minutos.
Pd2(dba)3 (5,83 mg, 6,36 umol) foi adicionado e o fras- conete selado foi aquecido a 60ºC durante 18 horas.
A mistura de reação foi diluída com água e TBME.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com TBME.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas.
O produto cru foi cromatografado sobre sílica-gel (12 g de coluna redisep, ciclo-hexano / acetato de etila 5-40%) para fornecer o composto título. 76 mg (71% de produção). TLC (ciclo-hexano/acetato de etila 3:1) R=0,15; LCMS Trus=
1,16 min. (100 % puroza, ESI+ 505).
m) [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico Uma solução de terc-butil éster de ácido ((R)-5(6-[(5-ciano-3- metil-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-4,6-di- hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (75 mg, 0,149 mmol) e TFA (115 ul, 1,48 mmol) em diclorometano foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e vertida em uma mistura a 2M amônia/gelo. A camada orgânica foi lavada com água e : salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 62 mg de sólido (produção quantitativa). TLC (diclorometano/metanol 95/5 + 0,5 % de amônia) Rs=0,21; LCMS Trus= 0,75 min. (ESI+ 405); 'H-RMN (400 MHz, DMSO- ' 15 ds): 10,75 (br. s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,36 (t, 1H, CHF>), 6,06 (br. s, 2H, NH>), 4,27 (d, 1H, AB), 4,04-3,86 (m, 3H, AB), 2,61 (s, 3H).
Exemplo 39: [6-((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico. NS Ss el O. " o | FF F O exemplo 39 (enantiômero de Exemplo 38) foi preparado em analogia ao exemplo 38 com o intermediário [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4- trietilsililanil-piridin-2-i1)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-amida de ácido (S)-2- metil-propano-2-sulfínico de etapa e).
LCMS Trua= 0,75 min. (ESI+ 405); *H-RMN (400 MHz, DMSO- ds): 10,75 (br. s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,36 (t, 1H, CHFz), 6,06 (br. s, 2H, NH>), 4,27 (d, 1H, AB), 4,04-3,86 (m, 3H, AB), 2,61 (s, 3H).
Exemplo 40: [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-di-hidro-2H- [1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-
piridina-2-carboxílico. NS O.
À PT O Ns Te
OS a o FPF O exemplo 40 foi preparado em analogia ao exemplo 38 usando amida-2 na etapa m). LCMS Trui2= 0,66 min. (ESI+ 424); *H-RMN (400 MHz, DMSO- ds:6ô611,22 (br s, 1H, NH), 9,11 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 6,31 (t, 1H), 6,04 (br. s, 2H, NH>), 4,29 (d, 1H, AB), 3,96 (dd, 2H), 3,87 (d, 1H, AB). Exemplos 41 a 48: Os compostos na Tabela 11 foram preparados por procedimen- : 10 tos similares como descrito para o exemplo 11 ou exemplo 24 e usando os ácidos 5, 6,7, 8 e 9 para os exemplos 42, 43, 45, 47 e 48 respectivamente. : Tabela 11 O o
MS Composto ?H-RMN [m/z; ' M+1 Es (M+1)'] Na o VW" (; DMSO-d( 400 TA a MHz): 10,44 (br. s, 1H, é TAL PN NH), 8,52 (s, 1H), 8,15 | oe A, (br. d, 1H), 7,74 (dd || cms: Tr 41 | [6-((GR,6R)-5-amino-3,6- o IO, A ns | 078: IM + dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- E a Se Sã o O. 1)º = 440,2 hidro-2H-[1 AJoxazin-3-il)-5- ' A A ar » Sã fluoro-piridin-2-ilJamida de áci- Co > 3H Ao D | do 3,5-dimetil-pirazina-2- | 3? (s, 3H), 1,48 G, carboxílico >: rr |(& DMSO-ds,, 400 | Epa, o /” | MHz): 9,88 (br. s, 1H, eo, FA NH), 8,12 (dd, 1H) & 1 CIPÓ [7,772 (dd, 1H), 7,57 Gs, e AI 1H), 5,90 (br s, 2H, | LCMS: Trus 42 | [6-(GR6R)-5-amino-36--———| NH) 4,68 (t 1H), 4,56] =0,91;: [M + dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- (t 1H), 442 (t 2H), 1) =5030 hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-5- 412 d, 1H AB) 373 ' fluoro-piridin-2-ilJamida de áci- (d 1H AB) 2 20 a 211 do 3-amino-5-(3-fluoro- (m 2H) 151 (s 3H) propóxi)-pirazina-2-carboxílico 1,48 & 3H ). t ”
o MS o. Composto ?H-RMN Im/z; po M+1)] JS &/ 1(& DMSO-ds 400 f A E MHz): dA MH ndo 10,26 (br. s, 1H, NH), TI Ur “*% | 818 (dd, 1H), 7,74 (dd, A f 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 | LCMS: Try [6-((3R,6R)-S-amino-36- -— (pr s, 2H, NH), 6,58] =0,84; [M dimetil-B-trifluorometil-3,6-di- (d, 1H), 5,92 (br. s, 2H, +1)'= hidro-2H-[1,4Joxazin-3-i)-5- NH), 4,26 (t, 2H), 4,15 525,2 fluoro-piridin-2-ilJamida de áci- (d, 1H, AB), 3,78 (d, do —3-amino-5-(2-metóxi-etil)- | 41H AB), 3,70 (t 2H), SH-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- 3,32 (s, 3H), 1,53 (s, carboxílico 3H), 1,51 (s, 3H).
F FF F. Pe É 6 DMSO-d., 400 NAN ef e MHz): í > | 10,24 (br. s, 1H, NH), ' Não TU 8,37 (s, 1H), 8,12 (dd, rr . [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- 1H), 7,78 (dd 1H), 591 | “Jar dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- (br. s, 2H, NH»), 4,15 496,4 hidro-2H-[1,4Joxazin-3-i1)-5- (d, 1H, AB), 3,75 (d, ó : fluoro-piridin-2-ilJamida de áci- | 1H, AB), 1,52 (s, 3H), do de 3-amino-5-trifluorometil- | 1,51 (s, 3H). pirazina-2-carboxílico A " O Ss nº | DMSO-ds 400 A À À o MHz): 10,23 (s amplo, [S A FS LT 1H, NH), 8,14 (dd, 1H), DÁ Y TX “No | 7,76 (dd, 1H), 7,60 (d, * FF 1H), 7,55 (s amplo, | LCMS: Tru2 [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- 2H, NH), 6,64 (d, 1H), | = 0,87; [M dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- 6,41 (tt, 1H), 5,90 (s +1= hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5- amplo, 2H, NH>), 4,54 531,1 fluoro-piridin-2-ilJamida de áci- | (td, 2H), 4,12 (d, 1H, do 3-amino-5-(2,2-difluoro- | AB), 3,75 (d, 1H, AB), B etil)-5SH-pirrolo[2,3-b]pirazina- 1,50 (s, 3H), 1,48 (s, 2-carboxílico 3H). Luv = = Fx o CF; (6% DMSO-ds 400 N"N à f MHz): y EA No + nó, | 10,15 (br. s, 1H, NH), à TA ? | 8,80 (s, 1H), 8,03 (dd, | LCMS: Truz F 1H), 7,92 (t 1H), 7,75 | =0,79; [M + [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- (dd, 1H), 5,88 (br. s, | 1)' =485,5- dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- 2H, NH), 4,14 (d, 1H, 487,1 hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5- AB), 3,73 (d, 1H, AB), fluoro-piridin-2-il]-amida de | 1,52 (s, 3H), 1,48 (s, ácido — 4-cloro-1-difluorometil- | 3H). 1H-pirazol-3-carboxílico
Exem- EN. to Composto 'H-RMN [m/z; Pp o M+1
F S r = (é; DMSO-d. 400 AO, ã f MHz): Pede nã, | 10,77 (br. s, 1H, NH), | a o ll * 8,37 (s, 1H), 8,17 (dd, | Fr . | [16-(GR.6R)-5-amino-3,6- 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 | LCMS: Tra 7 dimetil-6-trifluorometil-3,6-di- (dd, 1H), 6,81 (d. 1H), | =0,86; [M + hidro-2H-[1,4Joxazin-3-i-5- — | 6,44 (tt 1H), 5,87 (br. | 1) = 549,1 fluoro-piridin-2-i--amida — de | S; 2H, NH), 4,84 (td, ácido — 6-cloro-1-(2,2-difluoro- 2H), 4,14 (d, 1H, AB), etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-s- | 3:73 (d, 1H, AB), 1,52 carboxíico — = (3H), 149s 3H) x = (8; DMSO-d;s, 400 as E MHz): d X de | 10,72 (br. s, 1H, NH) AP -N. AN, ZE , . , , fx TU" “8,30 (s, 1H), 8,17 (dd, r 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 LCMS: Ti ' [6-((S8R,6R)-5-amino-3,6- (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), | — ; Tata 48 | dimetil6-trifluorometil-3,6-di- | 5,88 (br s 2H, NH) | 2088: IM*+ hidro-2H-[1,4]Joxazin-3-il)-5- 444 (t 2H), 415 (ad | 1175982 fluoro-piridin-2-il)-amida de | 1H, AB), 3,74 (d, 1H, Ú ácido 6-cloro-1-(2-metóxi-etil)- | AB), 3,67 (t, 2H), 3,22 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- (s, 3H), 1,52 (s, 3H), carboxílico 1,49 (s, 3H). Preparação de intermediários Os blocos de construção de ácido substituído foram ou comerci- almente disponíveis ou podem ser preparados como descrito na literatura, por exemplo, DE19725802A1, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(4), 679- 687,0oude uma maneira análoga, ou podem ser preparados como descrito a - seguir ou de uma maneira análoga. Ácido 1: Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico a) terc-Butil éster de ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2- carboxílico A uma solução de ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico (10,20 g, 47,2 mmoles) e di-terc-butildicarbonato (20,61 g, 94 mmoles) em 100 ml de THF foi adicionado DMAP (0,577 g). Evolução de CO, iniciou i- mediatamente e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambi- ente. TBME e NaHCO; aquoso saturado foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com NaHCO; aquoso satura- do e salmoura, e seca com MgSO,.H27O. Cromatografia sobre sílica-gel (he-
xanos/ EtOAc 1-7%) forneceu o composto título como um líquido amarelo.
HPLC: Trhu3= 3,018 min; ESIMS [M+H]* = 272, 274 (1 Br); 'H- RMN (360 MHz, CDCI3): 5 8,59 s, 1H), 7,77 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,65 (s, 9H). b) terc-butil éster de ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2- carboxílico Uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-bromo-3-metil- piridina-2-carboxílico (6,0 g, 22,05 mmoles), Zn(CN)>; (1,813 g, 15,43 mmo- les), pó de Zn (0,144 g, 2,205 mmoles) e Pd2(dba)3.CHCI3 (0,571 g, 0,551 mmol)foisuspensa em 10 ml de DMF sob atmosfera de nitrogênio. tBu3zP (0,321 ml, 1,323 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 horas i a 60ºC.
Após ser resfriada a mistura foi diluída com TBME, filtrada sobre celita e lavada com salmoura três vezes.
O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexanos/ EtOAc 5-15%) para fornecer ' 15 o composto título como um sólido não totalmente branco.
TLC (hexanos/ EtOAc 3:1): Rs = 0,31; HPLC: Trua= 2,431 min; ESIMS [M+Na]" = 241; H- i RMN (360 MHz, CDCI3): 5 8,78 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,67 (s, 9H); FL-IR: 2231 cm” (CN). c) Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-ciano-3-metil- piridina-2-carboxílico (8,50 g, 38,9 mmoles) em 1,3-dimetoxibenzeno (51 ml, 389 mmoles) foi adicionado TFA (85 ml) e agitada durante 6,5 horas.
A mis- tura de reação foi diluída com tolueno e evaporada.
O resíduo foi apreendido . em tolueno e evaporado (2x). O produto foi cristalizado de TBME/hexanos parafornecer o composto título como um pó branco.
HPLC: Trhy1= 2,314 min; ESIMS [M+Na]" = 163; *H-RMN (360 MHz, CDCI3): 5 8,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 2,87 (s, 3H). Ácido 2: Ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil- piridina-2-carboxílico Uma suspensão de 500 mg (2,91 mmol) ácido 5-cloro-3-metil- piridina-2-carboxílico (CAS Nr.: 886365-46-4) em 9 ml! de DO (99,96% de D) foi tratada com 1 ml a 40 % de solução de NaOD em D2O.
A solução homo-
gênea foi aquecida em um vaso Teflon de 100 ml com um aparato Synthos 3000 Microwave.
A mistura foi aquecida a 160ºC durante 5 horas e resfriada.
Análises de 1H-RMN e MS do produto mostraram que deuteração progrediu para um grau elevado.
Apenas quantidades menores de derivados tetradeu- tero estavam presentes.
A mistura de reação foi acidificada para pH3 com HCI a 2N e extraída com EtOAc.
A fase orgânica foi seca com MgSO,.H;O e evaporada para fornecer o composto título como um sólido branco, suficien- temente puro para outras transformações.
HPLC: Trui= 2,820 min; ESIMS [M+H]* = 177 (5D); *H-RMN (360 MHz, DO): ô impurezas não deuteradas. ' Ácido-3: Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-pirazina-2- carboxílico i a) Metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- pirazina-2-carboxílico Ú 15 Uma mistura de 2,2,2-trifluoretanol! (6,9 ml, 98 mmoles) e carbo- : nato de césio (1,56 g, 4,8 mmoles) foi agitada durante 20 min, metil éster de ácido 3-amino-5-cloro-pirazina-2-carboxílico (600 mg, 3,2 mmoles; GB 1248146) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 42 horas.
Para completar a reação a mistura foi aquecida ao refluxo durante mais 3 horas.
NH,CI aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas com Na7SO, e evaporadas.
O resíi- duo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo- hexano/EtOAc 3:7) para fornecer o composto título como sólido incolor.
HPLC: Trh= 0,83 min; ESIMS [M+H]* = 252,2; H-RMN (400 MHz, DMSO-d;): 5 7,66 (s, 1H), 7,60 (br s, 2H), 5,03 (q, 2H), 3,81 (s, 3H). b) Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-pirazina-2- carboxílico A uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-pirazina-2-carboxílico (400 mg, 1,59 mmol) em 20 ml de THF foram adicionados 2,5 ml! (2,5 mmoles) de hidróxido de sódio a IN e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
À mistura foi adicionado
(2,39 ml, 2,39 mmoles) HCI a IN após agitar durante 5 minutos, tolueno foi adicionado e o solventes foram evaporados para fornecer o composto título juntamente com cloreto de sódio como um sólido não totalmente branco.
A mistura foi usada durante reações de acoplamento, sem outra purificação.
HPLC: Tru= 0,71 min; ESIMS [M+H]" = 238,2; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 7,46 (s, 1H), 4,97 (q, 2H). Ácido-4: Ácido 3-amino-S5-ciano-piridina-2-carboxílico a) terc-Butil éster de ácido 5-bromo-3-nitro-piridina-2- carboxílico A uma solução gelada de ácido 5-bromo-3-nitro-piridina-2- carboxílico (4,84 g, 19,59 mmoles, CAS 954240-89-2) em THF (59 ml) foi adicionado DMAP (239 mg, 1,96 mmol) e Boc7sO (5,56 g, 25,5 mmoles) e a mistura de reação foi aquecida para 60ºC durante 3 horas.
Após resfriamen- to para 0ºC bicarbonato de sódio aquoso meio saturado foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram la- : vadas com água e NaCl aquoso meio saturado, secas com Na7sSO, e evapo- radas.
O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo- hexano a ciclo-hexano/EtOAc 3:2) para fornecer o composto título como só- lido bege pálido.
HPLC: Trus= 1,17 min; ESIMS [M+H]* = 304,1; 'H-RMN (600 MHz, DMSO-d;): 5 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 1,53 (s, 9H). b) terc-butil éster de ácido 5-ciano-3-nitro-piridina-2- carboxílico A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-bromo-3-nitro- piridina-2-carboxílico (888 mg, 2,93 mmoles) em DMF (8,8 ml) foi adicionado cianeto de zinco (206 mg, 1,76 mmol) e pó de zinco (2 mg, 0,03 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio (3 vezes) bis(triterc- butilfosfina)paládio(0) (150 mg, 0,293 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 80ºC durante 4 horas.
Após resfriamento para 0ºC água foi adicionada ea mistura extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com NaCl aquoso meio saturado, secas com Na7SO, e evaporadas.
O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-
hexano a ciclo-hexano/EtOAc 1:4) para fornecer o composto título como só- lido bege.
HPLC: Trus= 1,04 min; ESIMS [M+H]" = 248,0; *H-RMN (600 MHz, DMSO-ds;s): 5 9,39 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 1,55 (s, 9H). c) terc-Butil éster de ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2- carboxílico A uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-ciano-3-nitro- piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,522 mmol) em água (3 ml) foi adicionado ácido acético (0,149 ml, 2,61 mmoles), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min, ditionito de sódio (454 mg, 2,61 mmoles) foi adi- cionado e a agitação foi continuada durante 23 horas.
Ditionito de sódio adi- cional (182 mg, 1,043 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante mais 48 horas.
A mistura foi extradda com DCM, as camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com água e NaCl aquoso saturado, secas i 15 com Na-sSO, e evaporadas para fornecer o composto título como sólido ama- relo.
O produto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
HPLC: Tri= 0,86 min; ESIMS [M+H]" = 220,2; *H-RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 8,15 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,95 (br. s, 2H), 1,55 (s, 9H). d) Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico A uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-amino-5-ciano- piridina-2-carboxílico (60 mg, 0,274 mmol) e 1,3-dimetoxibenzeno (0,358 ml, 2,74 mmoles) foi adicionado gota a gota dentro de 10 minutos TFA (0,59 ml, 7,66 mmoles) e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas.
Tolueno foi adicionado e os solventes foram evaporados para fornecer o composto título como sólido amarelo.
O produto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
HPLC: Truã= 0,38 min; ESIMS [M+H]* = 164,1; *H-RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 13,05 (br. s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,08 (br. s, 2H). Ácido-5: Ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro- propóxi)-pirazina-2-carboxílico a) 3-Fluoro-propil éster de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-
amino)-5-(3-fluoro-propóxi)-pirazina-2-carboxílico Aproximadamente uma mistura de 1:1 de metil éster de ácido 3- (di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propóxi)-pirazina-2-carboxílico e 3- fluoro-propil éster de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro- propóxi)-pirazina-2-carboxílico foi obtida seguindo o procedimento descrito para o ácido-3 etapa a). A uma solução gelada desta mistura (245 mg, 0,89 mmol), DI- PEA (1,31 ml, 7,48 mmoles) e DMAP (13 mg, 0,11 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado uma solução de Boc2O (1,05 g, 4,81 mmoles) em DCM (10 ml)ea mistura foi agitada e deixada aquecer para t.a. durante a noite.
Após adição de água a mistura foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com HCI a O,5N, cloreto de sódio aquoso saturado, secas com Na7;SO, e evaporadas.
O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano + 5% de NEt; a ciclo-hexano + 0,5% de NEt;/ EtOAc + 0,5% de NEt;3 3:7) para fornecer o composto título juntamente com o metil éster de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3- fluoro-propóxi)-pirazina-2-carboxílico como óleo viscoso amarelo.
Esta mis- tura foi usada para a etapa seguinte.
HPLC: Trus= 1,19 min; ESIMS [M+H]* = 476,3; (Me-Ester: HPLC: Rtuã=1,/15 min; ESIMS [M+H]*=430,3). b) Ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro- propóxi)-pirazina-2-carboxílico A uma solução de 3-fluoro-propil éster de ácido 3-(di-terc- butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propóxi)-pirazina-2-carboxílico e metil éster de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propóxi)-pirazina-2- carboxílico (395 mg, 0,92 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado LIiOH a 0,5N (2,02 ml, 1,01 mmol) e a mistura foi agitada durante 5,5 horas.
À mistura de reação foi adicionado HCI a 1N (0,92 ml, 0,92 mmol) após agitar durante 5 minutos, tolueno foi adicionado e o solventes foram evaporados para forne- cero composto título juntamente com cloreto de lítio como um sólido amare- lo claro.
A mistura foi usado para reações de acoplamento sem outra purifi- cação.
HPLC: Trus= 0,98 min; ESIMS [M-Boc+H]" = 316,2; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,26 (s, 1 H), 4,67 (t, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 4,41 (t, 2H), 2,22 - 2,07 (m, 2 H), 1,32 (s, 18 H). Ácido-6: Ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etil)-SH-pirrolo[2,3- blpirazina-2-carboxílico a) Metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-(2-metóxi- etilamino)-pirazina-2-carboxílico A uma mistura de metil éster de ácido 3-amino-5,6-dicloro- pirazina-2-carboxílico [CAS 1458-18-0] e metil éster de ácido 3-amino-6- —bromo-5S-cloro-pirazina-2-carboxílico [CAS 14340-25-1] (799 mg, 3 mmoles) em DMF foi adicionado 2-metóxi-etilamina (0,31 ml, 3,6 mmoles) e NEt; (2,09 ml, 15 mmoles) e a mistura foi agitada a r.t. durante 3,5 horas.
A mis- tura de reação foi vertida em água (150 ml) e extraída com tolueno (2x150 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso meio saturado, combinadas, secas com Na7zSO, e evaporadas.
O resíduo foi puri- ficado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano / EtOAc: 100:0 a 0:100 %) para fornecer o composto título juntamente com metil éster de áci- do 3-amino-6-cloro-5-(2-metóxi-etilamino)-pirazina-2-carboxílico (cerca de 1:1) como sólido incolor.
Esta mistura foi usada para a etapa seguinte.
HPLC: Tru= 0,77 min; ESIMS [M+H]* = 305,1; (Cl-pirazina: H- PLC: Rth= 0,73 min; ESIMS [M+H]* = 261,1). b) Metil éster de ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etilamino)-6- trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico - A uma solução de etinil-trimetil-silano (1,05 g, 10,7 mmoles), clo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(Il) (150 mg, 0,214 mmol), iodeto de cobre(l) (41 mg, 0,214 mmol) e NEt; (2,09 ml, 14,98 mmoles) em THF (17 ml) foi adi- cionado sob uma atmosfera de argônio uma mistura (cerca de 1:1) de metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-(2-metóxi-etilamino)-pirazina-2-carboxílico e metil éster de ácido 3-amino-6-cloro-5-(2-metóxi-etilamino)-pirazina-2- — carboxílico (651 mg, 2,14 mmoles) e a mistura foi aquecida para 80ºC duran- te 17 horas.
A mistura de reação foi filtrada através de Hyflo e o solvente evaporado.
O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-
hexano a ciclo-hexano / EtOAc 60:40) para fornecer o composto título como sólido marrom.
HPLC: Trw= 1,12 min; ESIMS [M+H]" = 323,3; *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 7,46 (br, 2 H), 6,65 (t, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,59 - 3,45 (m, 4H) 3,28(s,3H),0,25(s, 9H). c) Ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina- 2-carboxílico A uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(2-metóxi- etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico (487 mg, 1,51 mmol) em THF (7,6 ml) foi adicionado uma suspensão de KOtBu (356 mg, 3,17 mmo- les) em THF (7,6 ml) e a mistura de reação foi agitada a t.a. durante 2 horas.
A 0ºC NH,CI sólido (848 mg) foi adicionado e a mistura agitada durante 30 minutos.
Após adição de solução de NH4CI meio saturada (15 ml) a mistura foi extraída com EtOAc (2x 15 ml), o pH da fase aquosa foi ajustado para pH 4 por adição de HCl a IN.
A fase aquosa foi extraída com DCM/EtOH 9:1 (2x100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na7sSO, e evaporadas.
O resíduo foi filtrado através de um tampão de sílica-gel (DCM / EtoH 90:10) para fornecer o composto título como pó marrom.
Este materi- al foi usado para reações de acoplamento sem outra purificação.
HPLC: Tru= 0,53 min; ESIMS [M+H]* = 237,1; 'H RMN (600 MHz, DMSO-d;s): 5 12,59 (br s, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,26 (br s, 2 H), 6,46 (d, 1 H), 4,21 (t, 2 H), 3,66 (t, 2 H), 3,22 (s, 3 H). Ácido-7: Ácido 3-amino-5-(2,2-difluor-etil)-5SH-pirrolo[2,3- . b]pirazina-2-carboxílico Metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etilamino)-6- trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico foi preparado por procedimentos si- milares como para o Ácido-6 (etapas a e b) aplicando 80ºC na etapa a) em vez de temperatura ambiente. a) Metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etil)-6H- pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico A uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro- etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico (624 mg, 1,9 mmol) em
DMF (19 ml) foi adicionado iodeto de cobre(l) (181 mg, 0,95 mmol) e a mis- tura foi aquecida para 120ºC durante 2 horas.
A mistura de reação foi filtrada através de Hyflo, o resíduo lavado com tolueno.
As fases orgânicas combi- nadas foram extraídas com água, secas com Na7;SO, e evaporadas.
O resí- duo foi purificado por cromatografia sobre síilica-gel (ciclo-hexano a ciclo- hexano / EtOAc 40:60) para fornecer o composto título como sólido amarelo.
HPLC: Tru= 0,67 min; ESIMS [M+H]* = 257,1; 'H RMN (400 MHz, DMSO-d;s): ô 7,64 - 7,51 (m, 1 H), 7,27 (br s, 2 H), 6,56 (m, 1 H), 6,43 (t, 1H), 4,62 - 4,46 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H). b) Ácido 3-amino-5-(2,2-difluor-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina- 2-carboxílico A uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro- etil)-6H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico (192 mg, 0,749 mmol) em THF (3,8 ml) foi adicionado uma solução de LiOH a 1M (0,824 ml, 0,824 mmol) e Ú 15 a mistura de reação foi agitada a t.a. durante 20 horas.
A 0 ºC HCla 1 M (0,749 ml) foi adicionado e a mistura diluída com tolueno (7,5 ml). Os sol- ventes foram evaporados para fornecer o composto título juntamente com LiCI como pó marrom.
Este material foi usado para reações de acoplamento sem outra purificação.
HPLC: Trus= 0,57 min; ESIMS [M+H]* = 243,1; 'H RMN (600 MHz, DMSO-d;s): 5 12,71 (br s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,35 (br s, 2 H), 6,55 (d, 1 H), 6,41 (t, 1H), 4,61 - 4,43 (m, 2H). Ácido-8: Ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico a) Etil éster de ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico A uma solução de etil éster de ácido 6-cloro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-S-carboxílico (210 mg, 0,935 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (457 mg, 1,402 mmol), após 15 min agitar em temperatu- ra ambiente 1,1-difluoro-2-lodoetano (538 mg, 2,8 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. lodeto de tetrabutilamônio (34,5 mg, 0,093 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante mais 48 horas.
À mistura de reação foi adicionado NH4CI aquoso saturado e a mistu- ra foi extraída com MTBE (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso maio saturado, secas com Na7sSO, e evapora- das.
O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano/ EtOAc 20:80) para fornecer o composto título como sólido amarelo.
HPLC: Trus= 0,88 min; ESIMS [M+H]* = 289,4 / 291,1; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,34 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,40 (t, 1 H), 4,78 (td, 2 H), 4,35 (q, 2H), 1,31 (t 3H). b) Ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina- S5-carboxílico A uma solução de etil éster de ácido 6-cloro-1-(2,2-difluoro-etil)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-S-carboxílico (150 mg, 0,520 mmol) em THF (10 ml!) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1N (0,624 ml, 0,624 mmol) e a Ú 15 mistura foi agitada a 65ºC durante 4,5 horas.
Os solventes foram evapora- dos, o resíduo foi dissolvido em água, acidificado com HCI aquoso a 2Ne a mistura extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram se- cas com Na7SO, e evaporadas para fornecer o composto título como sólido laranja claro.
HPLC: Trus= 0,50 min; ESIMS [M+H]" = 261,0 / 263,1; *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 13,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,39 (t, 1 H), 4,87 - 4,67 (m, 2H). Ácido-9: Ácido — 6-cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-S-carboxílico Ácido 6-cloro-1-(2-metóxi-etil)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxílico foi preparado por procedimentos similares como para o Ácido-9 [etapas a) e b)]) usando 1-bromo-2-metóxi-etano na etapa a) em vez de 1,1- difluoro-2-iodo-etano sem adição de iodeto de tetrabutilamônio e agitando apenas uma vez durante a noite.
HPLC: Trus= 0,47 min; ESIMS [M+H]" = 255,1 / 257,1; *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 13,26 (br. s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 4,38 (t, 2H), 3,62 (t 2 H), 3,17 (s, 3H).
Amida 1: Amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico A uma suspensão branca de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico (84 mg, 0,518 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila(0,068 ml, 99 mg, 0,777 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e foi em seguida adicionada gota a gota 25% de uma solução de NH,OH a- quosa. (0,300 ml) a 0ºC.
A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente, HO e TBME foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes novamente extraída com TBME.
As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na7zSO;, filtradas e con- centradas para deixar um pó branco que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Trh= 0,47 min; ESIMS: 162 [(M + H)']; *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 8,68 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (br s, 1H), 5,57 (br s, 1H), 2,80 Ú 15 (s 3H). : Amida 2: Amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2- carboxílico foi preparado de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico (CAS 1200497-81-9) em analogia ao procedimento descrito para a Amida 1, Tru= 0,45 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,01 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,94 (br s, 1H). : Amida 3: Amida de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi-piridina-2- carboxílico foi preparado de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi-piridina-2- - carboxílico (CAS 1262860-72-9) em analogia ao procedimento acima.
Tru= 0,62min;ESIMS: 223 |[(M+H)']; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,49 (d, 1H), 8,08-7,97 (m, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,45 (t, 1H). Hidroxiéster 1: Etil éster de ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2- hidróxi-propiônico a) 3-Fluoro-2-fluorometil-2-trimetilsilanilóxi-propionitrila A 1,3-difluoro-propan-2-ona (8,5 g, 90 mmoles) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos cianeto de TMS (8,97 g, 90 mmoles). A mis-
tura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente.
Pro- dução = 17,4 g (100%). ?H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,55 (d, 2 H), 4,44 (d, 2H), 0,28 (s, 9H). *ºF-RMN (376 MHz, CDCI3) 5 - 226 (t). b) Ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidróxi-propiônico 3-Fluoro-2-fluorometil-2-trimetilsilanilóxi-propionitrila (17,4 g, 90 mmoles) foi tratada com 37% de HCl (300 ml) e aquecida em suave refluxo durante 3 horas.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambi- entee concentrada em vácuo.
O sólido desse modo obtido foi redissolvido em 300 ml etanol e concentrado em vácuo e seco em vácuo elevado.
O sólido desse modo obtido (17 g) continha significante quanti- dade de cloreto de amônio e foi usado sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,0 — 7,3 (m, 4H), 56 — 6,5 (s, : 15 1H) 443-4,58(mM,/ 4H) ' "C-RMN (150 MHz, DMSO-ds) 5 171 (t), 85 (d), 83 (d), 75 (). c) Etil éster de ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidróxi- propiônico Ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidróxi-propiônico cru (17 g) foi dissolvido em etanol (400 ml) e H2SO, (98%, 30 g) foi adicionado.
A mistura de reação foi refluxada durante 16 horas. : A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada.
A solução foi cuidadosamente tratada com 30 g de NazCO; sólido, e - a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambien- te 400 mlde DCM foram adicionados e a mistura foi filtrada.
A solução foi concentrada (50ºC, (15 kPa) e novamente purificada por destilação (82ºC, (2 KPa)para fornecer um líquido incolor.
Produção = 9,8 g (97%). ?H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,43 — 4,65 (m, 4 H), 4,30 (q, 2 H) 3,63-3,88(s,1H),1,30(t 3H).

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 2 EE nO x A R,; O, X, na qual ou X, é CR; ou N; X; é CR; ou N; X, É CR, ou N; X; É CR; ou N; sendo que pelo menos um de X1, X3, Xa e Xs é N e não mais do que 2 de X1, X3, Xa e Xs são N; R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-s8)alquil, halogênio-(C1- s)alquil, (Ci8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1.s)alquiltio, halogênio-(C1- g)alguiltio, (Cig)alcóxi-(Cig)alquil, (C1-.8)alcóxi-(Cig)alcóxi, (C1.8)alcóxi-(C1- sg)alquiltio, (C1.8)alquiltio-(C1-8)alquil, (C1.8)alquiltio-(C1-.8)alcóxi, (C1.8)alquiltio- (C1.6)alquiltio, (C2.8)alquenil, ou (C2.8)alquinil; R2 é uma arila, heteroarila ou grupo heterocíclico não-aromático Ga, cujo grupo G, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ciano, amino, amino-(C1.8)alquil, N-(C1.4)alquil-amino-(C1.8)alquil, N,N-di(C14)alquil-amino- (C1.8)alquil, aminocarbonil, tiocarbamoil, halogênio, (C1.s)alquil, halogênio- (C1-8)alquil, hidróxi, oxo, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1.s)alquiltio, halogênio-(C1.8)alquiltio, (C1.8)alcóxi-(C1-8)alquil, (Ca.g)Cicloalquil-(C1.8)alcóxi, (Ci8)alcóxi-(Cig)alcóxi, (C1.8)alcóxi-(Ci.s)alquiltio, (C18)alquiltio-(C1.8)alquil, (C1-8)alquiltio-(C1.8)alcóxi, (C1-.8)alquiltio-(C1.8)alquiltio, (Ca.8)alquenil, (C2 s)alquinil, (Cazs)alquenóxi, (Cog)alquinóxi e a (Cag)cicloalquila, arila, heteroarila ou grupo heterocíclico não-aromático G2, cujo grupo G2 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ciano, aminocarbonil, halogênio, (C1. sg)alquil, halogênio-(C1.8)alquil, hidróxi, (Ci.e8)alcóxi, halogênio-(C1.e)alcóxi, (C1-8)alquiltio, halogênio-(C1-s8)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquil, (C1.8)alcóxi- (C1-8)alcóxi, — (C1.8)alcóxi-(C1-8)alquiltio, — (C1i8)alquiltio-(C1-8)alquil, — (Cr. g)alquiltio-(Cig)alcóxirs (C18)alquiltio-(C,.s)alquiltio, (Cas)alguenil e (C> s)alquinil;
R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-s)alquil, halogênio-(C1- s)alquil, (Cie8)alcóxi;z halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1i-8)alquiltio, halogênio-(C1- s)alquiltio, (C1-8)alcóxi-(C1.8)alquil, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alcóxi-(C1-
g)alquiltio, (Ci-8)alquiltio-(C1.8)alquil, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio- (C1-8)alquiltio, (C2.8)alquenil, ou (C2.8)alquinil;
Ra é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s)alquil, halogênio-(C1. s)alquil, (Cis)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, (C1is)alquiltio, halogênio-(C1- s)alquiltio, (C1s)alcóxi-(C18)alquil, (Ci 8)alcóxi-(C1ig)alcóxi, (C1.8)alcóxi-(Ci g)alquiltio, (C1s)alquiltio-(C1-8)alquil, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio- (C1-8)alquiltio, (C2.8)alquenil, ou (Ca.8)alquinil;
Rs é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s8)alquil, halogênio-(C1. s)alquil, (C18)alcóxi, halogênio-(C1.8)alcóxi, (C1.s)alquiltio, halogênio-(C1 s)alquiltio, (C1.s)alcóxi-(C1-8)alquil, (Ci-8)alcóxi-(C18)alcóxi, (C1.8)alcóxi-(C1-
s)alguiltio, (Ci.8)alquiltio-(C1.8)alquil, (C1-8)alquiltio-(C1-8)alcóxi, (C1-8)alquiltio- (C1-8)alquiltio, (C2.8)alquenil, ou (C2.8)alquinil;
ou
Ra e R5, tomados juntos, são -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- ou um grupo (C1.8)alquileno, no qual grupo (C1.8)alquileno 1 ou 2 membros de anel -
CH; são opcionalmente substituídocom hetero membros de anel independentemente selecionados do grupo consistindo em -N(H)-, -N[I(C1- s)alquil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)>-;
Rs é (Ci6)alquil, halogênio-(C1-.8)alquil, hidróxi-(C1.8)alquil, (C1- s)alcóxi-(C1.8)alquil, mercapto-(C1-8)alquil, (C1-8)alquiltio-(C1.8)alquil, amino-
(Cis)alguil N(Cis)alquil-amino-(C,.salguil, —N,N-di(C14)alquil-amino-(C1. s)alquil, (Ca.8)alquenil, ou (C2.8)alquinil;
ou
Rs e Re, tomados juntos, são um grupo (C14)alquileno, no qual membro de anel -CH2- do grupo (Cis)alquileno 1 é opcionalmente substituído com um hetero membro de anel independentemente selecionado do grupo consistindo em -N(H)-, -NI(Ci)alquill-, -O-, -S-, -S(=O)- ou - S(=O); E, é -C(R7)(Rg)-, ou -C(R7)(Rg)-C(Rs)(R10)-; E2 é -C(R11)(R12)-, ou -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-; ou cada de R; e Rg é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1-s)alquil, halogênio-(C1. s)alquil, (C1-8)alcóxi-(C1.8)alquil e (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquil; ou R7 e Rg, tomados juntos, são oxo ou -CH27-CH>7-; ou cada de Ra e Rio é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s8)alquil, halogênio-(C1- s)alquil, (C1-8)alcóxi-(C1.8)alquil e (C1.8)alquiltio-(C1.8)alquil; ou Rag E R1o, tomados juntos, são oxo ou -CH7-CH>-; ou cada de R1, e R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, (Ci.s8)alquil, halogênio-(C1- s)alquil, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquil e (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquil; ou R1 e R12, tomados juntos, são oxo ou -CR15R16-CR17R18- sendo que Ri5, Ri, Ri7 e Rig são independentemente selecionado dentre hidrogênio e flúor; e ou cada de R13 e Ru é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.s)alquil, halogênio-(C1. s)alquil, (C1-8)alcóxi-(C1-8)alquil e (C1-8)alquiltio-(C1-8)alquil; ou
R13 € R14, tomados juntos, são oxo ou -CH2-CH>z-.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X, é N; X;3 é CR3; Xa É CRa4; e X5 É CRs5.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que E, é “C(R7)(R)-.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode que cada de R; e Rs é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ez é -C(R11)(R12)-.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (lc) o Ru ' fe ONO CÊ Ná, E xt | (o), x R; na qual X, é CR ou N; X; é CR; ou N; X, É CR, ou N; sendo que pelo menos um de X,, X; e Xa é N e não mais do que 2 de X,, X; e Xa são N; R; é hidrogênio, ciano, halogênio, (C1i4)alquil, halogênio-(C1- a)alquil, (Cis)alcóxi, ou halogênio-(C14)alcóxi; R> é um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros, no qual membros de anel da estrutura 1, 2, 3, ou 4 são hetero membros de anel independentemente selecionados do grupo consistindo em um membro de anel nitrogênio, um membro de anel oxigênio e um membro de anel enxofre,
cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ciano, amino, aminocarbonil, tiocarbamoil, halogênio, (Ci4)alquil, halogênio-(C1-4)alquil, hidróxi, oxo, (Ci4)alcóxi, halogênio-(C14)alcóxi, (C1i4)alquiltio, halogênio-(C+7. )alquiltio, (Cia)alcóxi-(Cis)alquil, (Cia)alcóxi(Cia)alcóxi, (C14)alcóxi-(Cr.
a)alquiltio, (C1.4)alquiltio-(C1.4)alquil, (Ci4)alquiltio-(C1.4)alcóxi, (C1.1)alquiltio- (C1-4)alquiltio, (C2.4)alquenil, (C2-4)alquinil, (C2.4)alguenóxi, e (C2-4)alquinóxi; R3, Ra e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, (C1.4)alquil, halogênio-(C1- 4)alquil, (Ci)alcóxi, ou halogênio-(C1.1)alcóxi; Re é (C1.3)alquil ou flúor-(C1.3)alquil; e cada de R1, e R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-3)alquil e halogênio-(C1-3)alquil.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a6,ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R;3 é hidrogênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (lc) o Ru ' fe ONO CÊ NH, E xt || R (to), % OB na qual X, é CHouN; X; é CHouN; X, é CR, ou N; sendo que um e não mais do que um de X,1, Xge Xx é N; R> é um grupo piridil ou pirazinil, o qual é optionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado do grupo consistindo em ciano, amino, aminocarbonil, tiocarbamoil, halogênio, (C14)alquil, halogênio-(C1.4)alquil, hidróxi, oxo, (Cia)alcóxi, halogênio-(C1.
a)alcóxi, (C1.4)alquiltio, halogênio-(C1.4)alquiltio, (C1.4)alcóxi-(C14)alquil, (C1- a)alcóxi-(C14)alcóxi, (C1.4)alcóxi-(C1.4)alquiltio, (C1.4)alquiltio-(C1.4)alquil, (C1.- 4)alquiltio-(Ci4)alcóxi, — (Cia)alquiltio-(Ci4)alquiltio, — (Cos)alquenil, —(C> 4)alquinil, (C2.4)alquenóxi, e (Car4)alquinóxi; Ra e R5; são independentemente hidrogênio, ou halogênio; Re é (C1.3)alquil ou flúor-(C1.3)alquil; e cada de R1, e R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-3)alquil e flúor-(C1-3)alquil.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a8, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Rg; é metil, flúormetil, diflúormetil ou triflúormetil.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 to 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada de R1, e R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metil, lúor-metil, di-flúor-metil e tri-flúor-metil.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Id) o Ru ' Se A DS Le NH, o PÁ JT (1d), x R; na qual X é CHouN; X; é CH ou N; X, É CR, ou N; sendo que um e não mais do que um de X,1, Xg e Xx é N; R2 é um grupo piridil ou pirazinil, o qual é substituído por 2 ou 3 substituintes e sendo que um dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizada na posição orto position do grupo piridil ou pirazinil relativo ao ligante amida e sendo que os substituíntes são independentemente selecionados do grupo consistindo em ciano, amino,
halogênio, (C14)alquil, halogênio-(Ci4)alquil, hidróxi, oxo, (Cis)alcóxi e halogênio-(C1.14)alcóxi; Ra e R5 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio; Re é metil, flúor-metil, di-flúor-metil ou tri-flúor-metil; e cada de R1; e R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metil, lúor-metil, di-flúor-metil e tri-flúor-metil.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R> é um grupo piridin-2-il ou pirazin-2-il, o qual é substituído por 2 substituintes e sendo que um dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizado na posição orto position do grupo piridin-2-il ou pirazin-2-il relativo ao ligante amida, e sendo que os substituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo em ciano, amino, flúor, bromo, cloro, hidróxil, oxo, metil, flúor-metil, di-flúor-metil, tri-flúor-metil, metóxi, flútor-metóxi, di-flúor-metóxi e tri-flúor-metóxi.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X, é N; X3 é CH; e X1 é CR.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a13,ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R, é hidrogênio.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (le) o Ru a A O õ TU (le), Rs na qual R2 é um grupo piridin-2-il ou pirazin-2-il, que é substituído por 2 substituintes, e sendo que um dos substituintes está localizado na posição para, e um dos substituintes está localizado na posição orto do grupo piridin-
2-il ou pirazin-2-il relativo ao ligante amida, e sendo que os substituintes são independentemente selecionado do grupo consistindo em ciano, amino, flúor, bromo, cloro, hidróxil, oxo, metil, flúor-metil, diflúormetil, tri-flúor-metil, metóxi, flúor-metóxi, di-flúor-metóxi e tri-flior-metóxi; Rs é hidrogênio ou flúor; Re é metil, flúor-metil ou di-flúor-metil; e cada de R1, e R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metil, lúor-metil, di-flúor-metil e tri-flúor-metil.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a15,0ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rs é flúor.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: [6-(5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-i1]- amida de ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-flúormetil-3,6-dihidro-2H-[1 ,4]oxazin-3-il)-piridin-2- il]-amida de ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-flúormetil-3,6-dihidro-2H-[1 ,4]oxazin-3-il)-piridin-2- ill-amida de ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-flúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2- il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-flúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2- il]-amida de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-flúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2- il]-amida de ácido 5-tiocarbamoil-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúor-metil-3,6-dihidro-2H-[1 ,4])oxazin- 3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il)-piridin-2-il--amida de ácido 5-ciano-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-iI)-5-flúor-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridin-2-carboxílico;
[4-(5-amino-3-flúormetil-3,6-dihidro-2H-[1 4]oxazin-3-il)-piridin-2- il]-amida de ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil-piridin-2-carboxílico; [4-(5-amino-3-flúormetil-3,6-dihidro-2H-[1 ,4]oxazin-3-il)-piridin-2- il]-amida de ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico; [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-iI)-5-flúor-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridin-2-carboxílico; [5-(5-amino-3-flúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-i1)-6-cloro- piridin-3-il]--amida de ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3il)-piridin-2-il--amida de ácido 3-amino-5-ciano-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il)-piridin-2-il--amida de ácido 5-cloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometil- piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il)-piridin-2-il)--amida de ácido 5-bromo-3-cloro-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il)-piridin-2-il--amida de ácido 3-amino-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-pirazina-2- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il)-5-flúor-piridin-2-il]-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1 ,4]oxazin- 3-i1)-5-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido 5-metóxi-3-metil-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-iI)-5-flúor-piridin-2-iljamida = de ácido — 3-amino-5-(2,2,2-triflior-etóxi)- pirazina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il)-5-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-5-ciano-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1 ,4]oxazin- 3-iI)-5-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido — 5-diflúiormetóxi-3-metil-piridin-2- carboxílico;
[6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1 ,4]oxazin- 3-iI)-5-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido 3-cloro-5-difllormetóxi-piridin-2- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3) S5-flúor-piridin-2-iljamida de ácido 3,5-dicloro-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]Joxazin- 3-il)-5-flúor-piridin-2-iJamida — de ácido — 5-flúormetóxi-3-metil-piridin-2- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3) -S-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-iI)-5-flúor-piridin-2-iJamida — de ácido — 3-cloro-5-triflihormetil-piridin-2- carboxílico; [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1 ,4]oxazin- 3) -S-flúor-piridin-2-il])-amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridin-2-carboxílico; [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-i1)-5-flúor-piridin-2-il)--amida de ácido 3-cloro-5-difllormetóxi-piridin-2- carboxílico; [4-(5-amino-6,6-bis-flúormetil-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1 ,4]oxazin- 3) -Sflúor-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridin-2-carboxílico; [6-( — 5-amino-3-diflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-i1)-5- flúor-piridin-2-il]-amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3-difltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-i1)-5-flúor- piridin-2-il]--amida de ácido 3-cloro-5-ciano-piridin-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il)-5-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido 3,5-dimetil-pirazina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]Joxazin- 3-iI)-5-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-5-(3-flúor-propóxi)-pirazina-2- carboxílico; [6-((5-amino-3,6-dimetil-6-triflúormetil-3,6-dihidro-2H-[1 4]Joxazin- 3-i1)-5-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido — 3-amino-5-(2-metóxi-etil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico;
[6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-i)-5-flúor-piridin-2-iJamida de ácido 3-amino-5-trifliormetil-pirazina-2- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3) S5flúor-piridin-2ill-amida de ácido — 3-amino-5-(2,2-diflúor-etil)-5SH- pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-i1)-5-flúor-piridin-2-il]-amida de ácido 4-cloro-1-difliormetil-1H-pirazole-3- carboxílico; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]Joxazin- 3-il)-5-flúor-piridin-2-il]--amida — de ácido — 6-cloro-1-(2,2-diflúor-etil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-S5-carboxílico; e [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-i1)-5-flúor-piridin-2-il)-amida de ácido — 6-cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-S5-carboxílico.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifllormetil-3,6-dihidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-S-flúor-piridin-2-il]--amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridin- 2-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apresentando a seguinte Fórmula: r Nã o É OX NÓ NH, o Fe :
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifllormetil-3,6-dihidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido 3-cloro-S5-trifluormetil- piridin-2-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apresentando a seguinte Fórmula:
F F F. F F F Dx. e o un | H Prá N Ns oo] PZ N TX NÓ NH, o PÁ F .
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifltormetil-3,6-dihidro- 2H-[1,4]Joxazin-3-il)-5-flúor-piridin-2-ilJamida de ácido 3-amino-5-trifliormetil- pirazina-2-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apresentando a seguinte Fórmula:
F FF
F F NO o um
N RN ÚD TS NÓ NH, NH, O Ae |
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer ou dano cognitivo brando.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente farmacêutico ativo em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
24. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segunda substância de fármaco, para administração simultânea ou sequencial.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que é em forma de cápsula.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que é em forma de comprimido.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que é em forma de cápsula ou comprimido para administração oral.
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