CN1874777B - 作为甘氨酸摄取抑制剂用于治疗精神病的1-(2-氨基-苯甲酰基)-哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中的取代基如权利要求1所定义。该化合物可用于治疗精神病、疼痛、神经变性性记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，如注意力缺陷障碍或早老性痴呆。

Description

作为甘氨酸摄取抑制剂用于治疗精神病的1-(2-氨基-苯甲酰基)-哌嗪衍生物
本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐
Figure S04832163220060510D000011
其中
Ar为未取代的或取代的芳基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基，并且其中的芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或(C1-C6)-烷基的(CR2)n-羟基、或者为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基，或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环，所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基取代的，或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被(C1-C6)-烷基取代的；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基，或者与们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环；
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基，或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的；
n为0、1或2；
其条件是不包括
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
化合物1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪具体地描述于US 4,244,871，它具有酪氨酸阻滞活性，上述其它化合物是可购买到的产品。
本发明涉及通式I化合物、含有它们的药物组合物及其在治疗神经学和神经精神病学疾病中的应用。现已意外地发现，通式I化合物是良好的甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)抑制剂，并且它们对甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症是进行性和破坏性的神经病学疾病，其特征为偶发的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持久的阴性症状如感情平淡、注意力受损和社交回避，以及认知损伤(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。数十年来，研究一直集中在“多巴胺能过度兴奋”假说上，并且出现了涉及阻断多巴胺能系统的治疗干预方法(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S，等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理学方法对消极症状和认知症状的影响很小，而这些症状是功能性恢复的最佳预测因子(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(suppl.28)：44-51，1999)。
20世纪60年代中期，基于由化合物如非竞争性NMDA受体拮抗剂苯环己哌啶(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的拟精神病作用，提出了精神分裂症的辅助模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的拟精神病作用合并了阳性和阴性的症状以及认知功能障碍，因此非常类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。此外，表达降低的NMDAR1亚单位水平的转基因小鼠显示的行为异常与通过药理学方法诱导的精神分裂症模型中所观察到的类似，该结果支持NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人，Cell，98：427-236，1999)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记忆方面起关键作用，例如，NMDA受体似乎可作为控制突触可塑性和记忆形成的阈值的分级开关(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，361：31-39，1993)。过度表达NMDA NR2B亚单位的转基因小鼠显示出突触可塑性增强并且学习和记忆能力出众(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果精神分裂症的病理生理学中涉及谷氨酸的不足，那么增强谷氨酸传递，特别是通过NMDA受体激活来增强谷氨酸传递预计可同时产生抗精神病作用和提高认知能力的作用。
已知甘氨酸在CNS中至少具有两个重要功能。它既可以通过与士的宁敏感性甘氨酸受体结合来发挥抑制性氨基酸的作用，又可以作为谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体发挥功能的重要的共同激动剂来影响兴奋性。谷氨酸以活动依赖性的方式由突触末端释放，而甘氨酸则似乎以更为恒定的水平存在并且似乎调节/控制着受体对谷氨酸的反应。
控制神经递质在突触中的浓度的一个最有效的方法是影响它们在突触中的再摄取。通过消除来自细胞外空间的神经递质，神经递质转运蛋白可以控制神经递质的细胞外寿命并由此来调节突触传递量(Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373，2002)。
甘氨酸转运蛋白是神经递质转运蛋白钠和氯化物族的组成部分，它们通过将甘氨酸再摄取到突触前神经末端和周围的细小神经胶质突中而在终止突触后甘氨酸能作用和维持低细胞外甘氨酸浓度中起重要的作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，这两种转运蛋白具有～50％的氨基酸序列同源性。GlyT-1存在有四种同种型，源自不同的拼接和不同的启动子应用(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现了其中的两种同种型(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在不同程度的异质性。已经在啮齿动物的脑中鉴定出了两种GlyT-2同种型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS和外周组织中，而GlyT-2是CNS中特有的。GlyT-1主要分布于神经胶质中，并且发现其不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相对应的区域内而且还存在于这些区域以外，并且有人推测它在这些区域参与NMDA受体功能的调节(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol.，18：13-20，2001)。因此，增强NMDA受体活性的一个策略是通过抑制GlyT-1转运蛋白来提高突触NMDA受体局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703，2003)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适用于治疗神经学和神经精神病学疾病。所涉及的大多数疾病状态为精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)、精神病性心境障碍如重症抑郁、与精神病诸如急性躁狂症或抑郁症有关的心境障碍、与双相性精神障碍有关的心境障碍和与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)、孤独症(Carlsson ML，J.Neural Trans，.105：525-535，1998)、认知障碍如痴呆，包括老年性痴呆和阿尔茨海默型老年性痴呆、哺乳动物、包括人的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-5 72， 2001)。
因此，通过抑制GlyT-1增强NMDA受体的激活可能会产生可用于治疗精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，如注意力缺陷障碍或早老性痴呆的药物。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备通过抑制Glyt-1来治疗与NMDA受体激活有关的疾病的药物中的应用、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其制备方法，以及式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，如注意力缺陷障碍或早老性痴呆中的应用。
本发明化合物优选的适应症为精神分裂症、认知损伤和早老性痴呆。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、其所有相应的对映异构体和/或光学异构体。
本文所使用的术语“烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等等。优选的烷基为具有1-4个碳原子的基团。
术语“链烯基”表示含有2-6个碳原子的不饱和直链或支链基团。优选的链烯基为烯丙基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”表示由一个或其中至少一个环为芳香性的多个稠合环组成的单价环状芳香烃基，例如苯基或萘基。
术语“含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基”表示单价芳香杂环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基。
术语“除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基”表示单价芳香杂环基团，例如吡咯基、2，5-二氢-吡咯-1-基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基。
术语“杂环烷基”表示非芳族的烃基，例如氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。
优选的式I化合物是式I-1的化合物及其可药用酸加成盐
其中
R’为羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
m为0、1、2或3；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或(C1-C6)-烷基的(CR2)n-羟基，或者为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环；
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基，或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的；
n为0、1或2。
优选下列式I-1化合物：
1-(4-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，
1-{4-[4-(2-环己基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-二乙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(2-异丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-环戊基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮或
1-(4-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮。
还优选式I-2的化合物及其可药用酸加成盐
Figure S04832163220060510D000081
其中
R’为羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
m为0、1、2或3；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
为除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环，所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基取代的，或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被(C1-C6)-烷基取代的；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环；
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基，或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的；
n为0、1或2。
优选下列式I-2的化合物：
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(4-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-硫代吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
N-甲基-4-吡咯烷-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺，
N-甲基-4-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺，
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
2-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈，
3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈，
2-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈，
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯基)-甲酮，
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯基)-甲酮，
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，N-甲基-4-哌啶-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺，
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺或
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉4-基-苯磺酰胺。
还优选式I-3的化合物及其可药用酸加成盐
Figure S04832163220060510D000111
其中
杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的含有一个、两个或三个氮
原子的6-元杂芳基，所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或(C1-C6)-烷基的(CR2)n-羟基，或者为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环；
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基，或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的；
n为0、1或2。
还优选式I-4的化合物及其可药用酸加成盐
Figure S04832163220060510D000121
其中
杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基，所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
Figure S04832163220060510D000122
为除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环，所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基取代的，或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被(C1-C6)-烷基取代的；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环；
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基，或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的；
n为0、1或2。
下列式I-4的化合物是优选的：
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
6-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈
[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
[4-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
6-[4-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉4-基-苯基)-甲酮
[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉4-基-苯基)-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(4-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮或
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-(5′-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-甲酮。
本发明的一个具体实例为下式化合物及其可药用酸加成盐
Figure S04832163220060510D000141
其中
Ar为未取代的或取代的芳基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基，并且其中的芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
R2和R2’彼此独立地为氢、羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-链烯基、卤素取代的(C2-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、杂环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-杂环烷基、(C1-C6)-烷基-C(O)-R9、(C1-C6)-烷基-CN、(C2-C6)-烷基-O-R13、(C2-C6)-烷基-NR7R8、芳基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-5或-6-元的含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮杂原子的杂芳基，其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环，所述的环是未取代的或被羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-O-R13取代的，或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代的；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环；
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基，或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代的；
R13为氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
其条件是不包括
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
本发明的一个具体实例为式Ia化合物及其可药用酸加成盐
其中
Ar为未取代的或取代的苯基或含有一个或两个氮原子的6-元杂芳基，并且其中的苯基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代的，所述取代基选自卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
R2和R2’彼此独立地为氢、羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、杂环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-芳基、(C2-C6)-烷基-O-R13，或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环，所述的环是未取代的或被羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-O-R13取代的，或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个或两个氮原子的5-元杂芳基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基或与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自氧的杂原子的杂环烷基环；
R9为(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为SO2-(C1-C6)-烷基，或与N-原子一起形成除N原子外还含有一个、两个或三个氮原子的5-元杂芳基；
R13为氢或(C1-C6)-烷基；
其条件是不包括下列化合物：
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
另一具体实例为式Ia的化合物及其可药用酸加成盐
Figure S04832163220060510D000181
其中
Ar为未取代的或取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基选自卤素、NO2、CN、甲基、CF3、甲氧基、OCF3，NH2、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、SO2NH2或SO2CH3；
R1为氢或甲基；
R2和R2’彼此独立地为氢、羟基、(C1-C6)-烷基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、环丙基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、-CH2-环丙基、(CH2)2OCH3、苄基，或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成选自吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基的杂环烷基环，所述的环是未取代的或被羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、CH2OH取代的，或者与N原子一起形成选自咪唑基、三唑基或二氢吡咯基的5-元杂芳环；
R5为NO2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-SCH3、-SO2-(C1-C6)-烷基、-SO2-NH-(C1-C6)-烷基、-SO2-N-[(C1-C6)-烷基]2、-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2-NHCH2-环烷基、-SO2-CH2-环烷基、-SO2-吡咯烷-1-基、-SO2-吗啉-1-基、咪唑基或四唑基；
其条件是不包括下列化合物：
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪，
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
另一具体实例是其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成吗啉环的化合物，例如下列化合物：
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
N-甲基-4-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺或
2-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈。
另一具体实例是其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成未取代的或被甲基或CH2OH取代的吡咯烷-或2，5-二氢吡咯环的化合物，例如下列化合物：
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(4-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
N-甲基-4-吡咯烷-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺，
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺或
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮。
另一具体实例是其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成未取代的或被甲基或羟基取代的哌啶环的化合物，例如下列化合物：
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮或
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮。
本发明的一个具体实例是其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成氮杂环庚烷环的化合物，例如下列化合物：
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮或
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮。
本发明化合物还包括其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成硫代吗啉环的化合物，例如下列化合物：
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-硫代吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮。
本发明的另一具体实例是其中R2或R2’为CH2-环烷基或环烷基的化合物，例如下列化合物：
1-(4-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，
1-{4-[4-(2-环己基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮或
1-{4-[4-(2-环戊基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮。
本发明的一个具体实例是其中R2或R2’中的一个为(C1-C6)-烷基，并且另一个为氢或者R2或R2’都为(C1-C6)-烷基的化合物，例如下列化合物：
1-{3-氟-4-[4-(2-异丙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(2-异丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(2-叔丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮或
1-{4-[4-(2-二乙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮。
本发明化合物还包括其中R2或R2’中的一个为(C2-C6)-链烯基，并且另一个为(C1-C6)-烷基的化合物，例如下列化合物：
1-(4-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法，例如通过下文描述的方法制备，该方法包括
a)将式II化合物
Figure S04832163220060510D000211
与式III化合物反应
得到式I化合物
Figure S04832163220060510D000213
其中Z为OH或卤素并且其它取代基如上所定义，或者
b)将式V化合物
Figure S04832163220060510D000214
与下式化合物反应
R2R2’NH
得到式I化合物
Figure S04832163220060510D000215
其中X为卤素并且其它取代基如上所定义，
c)将式VII化合物
Figure S04832163220060510D000221
与下式化合物反应
ArX
得到式I化合物
Figure S04832163220060510D000222
其中X为卤素并且其它取代基如上所定义，
d)将式IA化合物
Figure S04832163220060510D000223
与氢在Pd/C存在下反应，得到式IB化合物
其中的取代基如上所定义，
e)将式IB化合物
Figure S04832163220060510D000231
与下式化合物反应
R14AX
得到式IC化合物
其中X为卤素，A为-C(O)-或-SO2-，R14为(C1-C6)-烷基并且其它取代基如上所定义，
f)将式IB化合物
与下式化合物反应
R15C(OEt)3
得到式ID化合物
其中R15为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基并且其它取代基如上所定义，
g)将式IE化合物
Figure S04832163220060510D000241
与碱反应
得到式IF化合物
其中的取代基如上所定义，
h)将式IF化合物
Figure S04832163220060510D000243
与下式化合物反应
R7R8NH
得到式IG化合物
其中的取代基如上所定义，
i)将式X化合物
与式XI化合物反应
Figure S04832163220060510D000252
得到式IH化合物
其中R为(C1-C6)-烷基，R16为(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基并且其它取代基如上所定义，
j)将式X化合物
与式XII化合物反应
Figure S04832163220060510D000255
得到式II化合物
Figure S04832163220060510D000261
其中X为CH或N并且杂芳基环选自咪唑、吡唑或三唑，R15为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基并且其它取代基如上所定义，
并且
需要时，将所得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
可按照方法变体a)-j)和下列方案1-6制备式I化合物。
起始物是商购的或者可以按照已知的方法制备。
方案1
Figure S04832163220060510D000262
可通过将式II的哌嗪与式III(Z：Cl)或III(Z：OH)的化合物在活化剂如CDI(N，N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应制备通式I的化合物。
可在活化剂如亚硫酰氯存在下，由式III化合物(Z：OH)制备式III化合物(Z：Cl)。可通过加热式IV的酸与式R2R2’NH的氨基衍生物的混合物来制备式III的酸(Z：OH)。
可通过将相应的哌嗪与ArX一起加热或者通过将N-保护的哌嗪与ArX在钯催化剂存在下反应，然后裂解保护基制备式II的哌嗪。保护基典型地为叔丁氧基羰基(Boc)。
方案2
Figure S04832163220060510D000271
或者，可通过将式V的衍生物与相应的式R2R2’NH的胺反应制备通式I化合物。可通过将式II的衍生物与式IV化合物(Z：Cl)或与式IV化合物(Z：OH)在活化剂如CDI(N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应制备式V化合物。
方案3
或者，可通过将通式VII化合物与ArX反应制备通式I化合物。可通过将N-保护的式VI的衍生物与式R2R2’NH的胺反应，然后裂解保护基制备通式VII的化合物。保护基典型地为叔丁氧基羰基(Boc)。可通过将式II的哌嗪与式IV化合物(Z：Cl)或与式IV化合物(Z：OH)在活化剂如CDI(N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)存在下反应制备通式VI化合物。
方案4
可通过将相应的氨基衍生物IB在通式R14AX化合物存在下羰基化或磺酰化分别制备式IC(A为-CO-)和IC(A为-SO2-)化合物。可通过氢化式IA化合物制备式IB化合物。
可通过将式IB化合物与式R15-C(OEt)3的取代的原甲酸三乙酯衍生物在叠氮化钠存在下反应制备式ID的杂环化合物。
方案5
Figure S04832163220060510D000301
可通过将式IF的酸衍生物与式R7R8NH的胺在活化剂如CDI(N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)存在下反应制备式IG化合物。可通过在碱如氢氧化钠存在下水解式IE化合物制备式IF化合物。
方案6
Figure S04832163220060510D000311
可通过将式X的芳基-溴衍生物与相应的式XI的乙烯基锡烷在Stille条件下，在钯催化剂如二氯双(三苯基膦)钯(II)存在下反应制备式IH化合物。可通过将通式X化合物与通式XII化合物在Cu催化剂如CuI存在下反应制备式II化合物。可通过将酰氯III与式II的哌嗪衍生物偶联制备通式X化合物。
可通过用至少化学当量的适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水等处理，将碱性式I化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有重要的药理学性质。具体地说，已发现本发明化合物是良好的甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)抑制剂。
按照下列试验来研究本发明化合物：
溶液和材料
DMEM完全培养基：营养混合物F-12(Gibco生命技术)，胎牛血清(FBS)5％，(Gibco生命技术)，青霉素/链霉素1％(Gibco生命技术)，潮霉素0.6mg/ml(Gibco生命技术)，谷氨酰胺1mM(Gibco生命技术)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH 7.4，1mM CaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制作用测定(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度平板接种在不含潮霉素的96-孔培养板的完全F-12培养基中。在第2天，吸出培养基并用摄取缓冲液(UB)洗涤细胞两次。然后将细胞与(i)不含潜在竞争剂、(ii)10mM非放射性甘氨酸、(iii)一定浓度的潜在性抑制剂一起在22℃下培养20分钟。使用一定浓度范围的潜在抑制剂以得到用于计算达到50％效应时抑制剂的浓度的数据(例如IC50，抑制50％甘氨酸摄取时竞争剂的浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16 Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。培养板在轻轻摇动下培养，通过吸出混合物并用冰冷却的UB洗涤(3次)来终止反应。用闪烁液溶解细胞，摇动3小时并用闪烁计数器计数细胞的放射性。
上表中的化合物显示对mGlyT-1的IC50(μM)＜0.02(μM)
  实施例号  IC50(μM)   实施例号  IC50(μM)
  1  0.015   131  0.008
  4  0.013   133  0.009
  6  0.01   175  0.0097
  11  0.015   176  0.02
  16  0.012   186  0.015
  18  0.0025   216  0.012
  19  0.003   217  0.016
  20  0.0021   219  0.017
  21  0.0023   220  0.019
  27  0.0012   233  0.016
  28  0.0033   234  0.01
  35  0.006   235  0.0065
  36  0.014   236  0.004
  37  0.007   245  0.018
  38  0.008   246  0.011
  41  0.014   247  0.014
  42  0.0035   248  0.01
  43  0.009   250  0.015
  45  0.019   251  0.019
  76  0.019   263  0.01
  83  0.019   264  0.012
  129  0.005
式I化合物以及式I化合物的可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。例如，药物制剂可以以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但也可以以例如栓剂的形式直肠给药，以例如注射液的形式胃肠外给药。
可以与用于制备药物制剂的药用惰性、无机或有机载体一起加工式I化合物。例如，可以用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的载体。例如，适宜的软明胶胶囊剂的载体为植物油、蜡、脂肪、半-固体和液体多元醇等等。然而，根据活性物质的性质，软明胶胶囊剂通常不需要载体。例如，适宜的制备溶液剂和糖浆剂的载体为水、多元醇、甘油、植物油等等。例如，适宜的制备栓剂的载体为天然油或硬化油、蜡、脂肪、半-液体或液体多元醇等等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和无治疗活性的载体的药物及其制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐，需要时，和一种或多种其他有治疗价值的物质一起用一种或多种无治疗活性的载体配制成盖仑制剂给药形式。
本发明最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如精神分裂症、认知损伤和早老性痴呆的治疗或预防。
剂量可在较宽的范围内改变，当然，在每一具体病例中，需要调整剂量以适应个体需要。在口服给药的情况下，成人剂量可以为每日大约0.01mg-大约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。每日剂量可以以单剂量或分剂量形式给予，另外，需要时，也可以超过上限。
下列实施例用于说明而非限制本发明。所有温度以摄氏度形式提供。
实施例中使用下列缩写：
RT：室温；
n-Boc-哌嗪：1-哌嗪甲酸叔丁酯，
oxone
Figure S04832163220060510D000341
：(过一硫酸钾)2KHSO5·KHSO4·K2SO4，
EtOAc：乙酸乙酯；
THF：四氢呋喃；
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐；
DIPEA：二异丙基乙胺，
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
实施例A
1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
Figure S04832163220060510D000351
将2-氟-5-硝基-苯甲酰氯(CAS：7304-32-7；Feng，Y.；Burgess，K.；Chem.Europ.J.；EN；5；11；1999；3261-3272)(0.054g，0.261mmol)的二噁烷(1ml)溶液用三乙胺(0.073ml，0.522mmol)处理，然后用1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(CAS：189763-57-3；WO9714690)(58mg，0.261mmol)的二噁烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂。粗品油状物加到水中。水层用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗品胶质物在硅胶上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0％-20％(10分钟)得到标题化合物(69mg，68％)，为淡黄色固体，MS(m/e)：390.2(MH+，100％)。
实施例1
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(已知的化合物，RN 310415)
将1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(0.065g，0.167mmol)的吗啉(0.29ml)溶液在100℃下加热30分钟，然后冷却至室温并用水稀释。过滤所得到的固体并干燥，得到标题化合物(71mg，93％)，为黄色固体，MS(m/e)：457.3(M+H+，100％)。
按照实施例1的合成中所描述的方法，合成其它衍生物，包括表1中的实施例179、180、189、190、191、196、197、198。
实施例2
1-{4-[4-(2-乙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
将27.4mg(0.07mmol)1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮、91μl(0.091mmol)1N乙胺的DMF溶液和30μl(0.175mmol)DIPEA在2ml THF中的混合物加热至80℃16小时。蒸发挥发物后，残余物溶解在2ml甲醇/甲酸6/1中并在反相柱上进行制备HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，蒸发产物级分后得到20.2mg(70％)标题化合物。MS(m/e)：415.2(MH+，100％)。
按照实施例2的合成中所描述的方法，用1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮和胺合成其它衍生物，包括表1中的实施例2-45。
实施例B
2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯
Figure S04832163220060510D000361
步骤1：2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000362
向2-氟-5-硝基苯甲酸(4.86g，26.2mmol)的二噁烷(50ml)溶液中加入吗啉(11.5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。残余物溶解在水中，混合物用2N HCl酸化。过滤固体，用水洗涤并干燥得到标题化合物(6.2g，93％)，为黄色固体，MS(m/e)：251.2(M-H，100％)。
步骤2：2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯
向2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(4.0g，16mmol)的甲苯悬浮液中加入2滴DMF和亚硫酰氯(5.7ml，79.3mmol)。将混合物加热至80℃50分钟。真空除去溶剂，所得到的固体在乙醚中搅拌，过滤并干燥，得到标题化合物(4.0g，93％)，为黄色固体。
实施例C
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮
Figure S04832163220060510D000372
将5.0g(29mmol)3-氯-4-氟苯乙酮和12.5g(145mmol)哌嗪在10mlN，N-二甲基-乙酰胺中的混合物加热至120℃ 23小时。真空除去所有挥发物，残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用DCM/甲醇/5％NH3水溶液的混合物洗脱，得到3.47g(50％)标题化合物，为黄色非结晶固体。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.96(d，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，H-2，1H)，7.82(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，H-6，1H)，7.04(d，J1＝8.4Hz，H-5，1H)，3.03(m，4H，哌嗪)，2.88(m，4H，哌嗪)，2.55(s，3H，COMe)。
MS(m/e)：239.2(MH+，100％)。
实施例D
1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
步骤1：4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将0.5g(1.6mmol)3-氯-4-碘三氟甲苯0.7g(3.8mmol)、N-Boc-哌嗪、41mg(0.04mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物、0.44g(4.43mmol)叔丁醇钠和48mg(0.16mmol)三-邻-甲苯基膦在6ml二噁烷中的混合物在100℃下加热过夜。将溶液冷却至室温，溶解在乙醚(30ml)中并用盐水(25ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗品油状物进行硅胶色谱：洗脱剂：在15分钟内0-10％梯度的庚烷-AcOEt，得到棕色油状标题化合物(0.06g，10％)，MS(m/e)：365.1(MH+，100％)。
步骤2：1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
Figure S04832163220060510D000382
将4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(60mg，0.164mmol)的MeCl2(0.8ml)溶液用三氟乙酸(63μl)处理，加热至40℃并搅拌4小时。真空除去溶剂。残余物溶解在水中并用1N NaOH碱化。水层用MeCl2萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物(20mg，46％)，为黄色油状物，MS(m/e)：265.0(MH+，100％)。
实施例E
2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈
Figure S04832163220060510D000383
步骤1：4-(2-氰基-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
按照实施例G描述的方法，由N-Boc-哌嗪和2-氯-5-三氟甲基苄腈(CAS：328-87-0)制备标题化合物(15％的收率)，黄色油状物，MS(m/e)：373.1(M+NH4 +，100％)。
步骤2：2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈
按照实施例D/步骤2描述的方法制备标题化合物(82％的收率)，黄色油状物，MS(m/e)：256.0(M+H+，100％)。
实施例F
1-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-哌嗪
将2g(8mmol)1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯和2.13g(25mmol)哌嗪在2mlN，N-二甲基乙酰胺中的混合物加热至100℃2小时，随后真空除去所有挥发物。残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用DCM/甲醇/1％NH3水溶液洗脱，得到0.765g(37％)标题化合物，为无色油状物。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.81(d，J＝8Hz，1H，H-4)，7.30(m，H，H-3/H-6)，3.2-3.5(s，br，1H，NH)，2.93(m，4H，哌嗪)，2.86(m，4H，哌嗪)。
MS(m/e)：309.1(MH+，100％)。
实施例G
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将5g(20mmol)1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯、4.6g(24.7mmol)N-Boc-哌嗪、106mg(0.1mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物、2.77g(28.8mmol)叔丁醇钠和144mg(0.4mmol)2-(二环己基膦)联苯在50ml甲苯中的混合物在80℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用15g Isolute HM-N处理并真空除去所有挥发物。残余物在二氧化硅上纯化，用庚烷/EtOAc梯度洗脱，蒸发后得到4.54g(63％)标题化合物，为白色非结晶固体。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.50(d，J＝12Hz，1H，H-3)，7.48(d，J＝8Hz，1H，H-5)，7.2(dd，J1＝8Hz，J2＝8Hz，1H，H-6)，3.49(m，4H，哌嗪)，3.08(m，4H，哌嗪)。
MS(m/e)：349.2(MH+，100％)。
实施例H
1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
将3.11g(9mmol) 4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯在20ml二噁烷中的混合物在80 ℃下用8.93ml 4N HCl/二噁烷处理2小时。浓缩混合物并用20ml水、20ml 2M Na2CO3处理，用50ml EtOAc萃取。有机相用30ml饱和NaCl洗涤。合并所有水相并用50ml EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并蒸发得到2.1g(95％)标题化合物，为褐色结晶。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.50(d，J＝13.3Hz，1H，H-3)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H，H-5)，7.16(dd，J1＝8.8Hz，J2＝8.8Hz，1H，H-6)，3.5-3.2(s，br，1H，NH)，3.04(m，4H，哌嗪)，2.87(m，4H，哌嗪)。
MS(m/e)：249.2(MH+，100％)。
实施例I
3-氟-4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯
将5g(27mmol)3，4-二氟-苯甲酸乙酯和11.56g(134mmol)哌嗪在15mlN，N-二甲基乙酰胺中的混合物加热至120℃1.5小时，随后真空除去所有挥发物。残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用DCM/甲醇洗脱，得到6.19g(91％)标题化合物，为白色非结晶固体。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.69(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.9Hz，1H，H-6)，7.57(dd，J1＝12.1Hz，J2＝2.0Hz，1H，H-2)，7.07(dd，J1＝8.7Hz，J2＝8.7Hz，1H，H-5)，4.26(q，J1＝7.1Hz，2H，O-CH2)，3.06(m，4H，哌嗪)，2.83(m，4H，哌嗪)，1.30(t，J1＝7.1Hz，3H，CH3)。
MS(m/e)：253.2(MH+，100％)。
实施例J
3-氟-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
将0.5g(3mmol) 3，4-二氟-苯磺酰胺和1.15g(13mmol)哌嗪在2.3ml水中的混合物加热至110℃3小时，随后过滤沉淀物并用水和甲苯洗涤。高真空干燥残余物得到0.578g(86％)标题化合物，为白色结晶。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.53(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2Hz，1H，H-6)，7.48(dd，J1＝15Hz，J2＝2Hz，1H，H-2)，7.2-7.4(s，br，2H，NH2)，7.13(dd，J1＝8.6Hz，J2＝8.6Hz 1H，H-5)，3.2-3.5(s，br，1H，NH)，3.03(m，4H，哌嗪)，2.83(m，4H，哌嗪)。
MS(m/e)：260.0(MH+，100％)。
实施例46
[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
将18.9mg(0.07mmol)2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯、16.5mg(0.084mmol)1-(2-氯-苯基)-哌嗪和34μl(0.245mmol)NEt3在2ml DCM中的混合物在室温下搅拌16小时。蒸发挥发物后，残余物溶解在2mlCH3CN/MeOH/HCOOH 2/2/1中并在反相柱上进行制备HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，蒸发产物级分后得到23.2mg(77％)标题化合物。MS(m/e)：431.2(MH+，100％)。
按照实施例46的合成中所描述的方法，用2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和哌嗪衍生物合成其它衍生物，包括表1中的实施例46-74、177、184、185、186、187、188、192、200、201。
实施例K
1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
Figure S04832163220060510D000421
步骤1：2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸
将2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(CAS：51546-12-4；2.5g，11.8mmol)溶解在甲醇(50ml)中并冷却至0℃。在5分钟内分次加入过硫酸氢钾制剂(Oxone)(21.9g，35.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌22小时。过滤混合物。将滤液倾入水(200ml)中。水层用二氯甲烷(5×50ml)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。固体在乙醚(30ml)中搅拌，过滤并干燥，得到标题化合物(1.96g，70％)，为米色固体，MS(m/e)：232.9(M-H+，100％)。
步骤2：1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
向2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(200mg，0.852mmol)的DMF(3ml)溶液中滴加1，1’-羰基二咪唑(142mg，0.852mmol)。当停止排出CO2后，将混合物加热至50℃15分钟。将混合物冷却至室温。分次加入1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(189mg，0.852mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗品油状物在硅胶上纯化(庚烷/AcOEt 0％-50％(15分钟))得到标题化合物(185mg，49％)，为白色固体，MS(m/e)：439.1(M+H+，100％)。
实施例75
1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮
将30.7mg(0.7mmol)1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮、30μl(0.175mmol)DIPEA和91μl(0.91mmol)1M 2-甲基-吡咯烷的DMF溶液的混合物加热至100℃24小时。除去THF后，加入2ml二噁烷、180μl1M2-甲基-吡咯烷的DMF溶液和30μl(0.175mmol)DIPEA并将该混合物加热至120℃16小时。蒸发所有挥发物后，残余物溶解在1ml MeOH/甲酸6/1中并进行反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，蒸发产物级分后得到4.7mg(14％)标题化合物。MS(m/e)：488.2(MH+，100％)。
按照实施例75的合成中所描述的方法，用1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮和胺合成其它衍生物，包括表1中的实施例75-89。
实施例L
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈
步骤1：2-溴-5-氰基-苯甲酸
在0℃下，在2分钟内，向溴化铜(II)(1.6g，7.1mmol)的乙腈(30ml)悬浮液中滴加叔-丁基亚硝酸酯(1.15ml，8.63mmol)。在0℃下，在10分钟内分次加入2-氨基-5-氰基-苯甲酸(CAS：99767-45-0；WO9518097)(1.0g，6.17mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下过夜。真空除去一半溶剂。残余物加到1N HCl(15ml)和乙酸乙酯(30ml)中。有机层用1NNaOH(3×10ml)萃取。水层用2N HCl酸化。过滤所得到的固体，用水洗涤并干燥(高真空，50℃)，得到标题化合物(0.92g，66％)，为黄色固体。
步骤2：3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈
Figure S04832163220060510D000443
按照实施例K/步骤2描述的方法，由1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-溴-5-氰基-苯甲酸制备标题化合物(49％的收率，白色固体，MS(m/e)：430(M+，100％)。
实施例90
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氮杂环庚烷-1-基-苄腈
将30.1mg(0.7mmol)3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈、30μl(0.175mmol)DIPEA和91μl(0.91mmol)1M氮杂环庚烷的DMF溶液的混合物加热至100℃24小时。除去THF后，加入2ml二噁烷、180μl1M氮杂环庚烷的DMF溶液和30μl(0.175mmol)DIPEA并将混合物加热至120℃16小时。蒸发所有挥发物后，残余物溶解在1ml MeOH/甲酸6/1中并进行反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，蒸发产物级分后得到9.3mg(30％)标题化合物。MS(m/e)：449.2(MH+，100％)。
按照实施例90的合成中所描述的方法，用3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈和胺合成其它衍生物，包括表1中的实施例90-103。
实施例104
3-氯-4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
将40.6mg(0.15mmol)2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯、39.9mg(0.18mmol)3-氯-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和62.5μl(0.45mmol)NEt3在1ml DCM中的混合物在室温下搅拌16小时。蒸发挥发物后，残余物溶解在1ml CH3CN/DMF/HCOOH 3/5/2中并在反相柱上进行制备HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，蒸发产物级分后得到4.9mg(8％)标题化合物。MS(m/e)：456.2(MH+，100％)。
按照实施例104的合成中所描述的方法，用2-吗啉4-基-5-硝基-苯甲酰氯和哌嗪衍生物合成其它衍生物，包括表1中的实施例104-122。
实施例M
2-氯-5-亚磺基-苯甲酸
在0℃下，将33.59g(267mmol)亚硫酸钠的100ml水溶液用21.2g(89mmol)2-氯-5-氟磺酰基-苯甲酸和26.6ml 10M NaOH水溶液(267mmol)处理。混合物在室温下搅拌3小时，用浓HCl酸化(pH＝4)并真空除去水。加入甲醇，滤出沉淀物，浓缩滤液。加入甲醇和乙醚，过滤沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，得到15g(76.5％)标题化合物，为白色胶质物。MS(m/e)：219.1(MH-，100％)。
实施例N
2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000462
将1g(4mmol)2-氯-5-亚磺基-苯甲酸在20ml甲醇和20ml水中的混合物用10N NaOH处理至pH＝9，然后加入1.7g(12mmol)碘甲烷。将混合物加热至80℃48小时，不定期地加入NaOH来保持pH＝9。除去所有挥发物后加入浓HCl，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发至干。残余物溶解在甲醇中并进行反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，蒸发产物级分后得到323mg(34％)标题化合物。MS(m/e)：233.0(MH-，100％)。
实施例O
2-氯-5-乙磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000471
按照合成2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸中所描述的方法，在20ml乙醇/20ml水中，由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和碘乙烷合成标题化合物并且得到27％的收率。MS(m/e)：247.1(MH-，100％)。
实施例P
2-氯-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000472
按照合成2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸中所描述的方法，在20ml异丙醇/20ml水中，由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和2-碘丙烷合成标题化合物并且得到42％的收率。MS(m/e)：261.1(MH-，100％)。
实施例Q
2-氯-5-环丙基甲磺酰基-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸中所描述的方法，在20ml环丙基甲醇/20ml水中，由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和溴甲基-环丙烷(+催化量的I2)合成标题化合物并且得到8％的收率。MS(m/e)：273.1(MH-，100％)。
实施例R
2-氯-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000481
按照合成2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸中所描述的方法，在20ml丙醇/20ml水中，由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和1-碘丙烷合成标题化合物并且得到3％的收率。MS(m/e)：261.1(MH-，100％)。
实施例S
2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000482
将1g(4mmol)2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和0.62g(20mmol)甲胺在10ml二噁烷中的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发挥发物后，加入15ml 5N HCl并用乙酸乙酯萃取混合物3次。真空除去溶剂得到0.724g(72％)标题化合物，为非结晶白色固体。MS(m/e)：248.1(MH-，100％)。
实施例T
2-氯-5-乙基氨磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000483
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法，由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和乙胺合成标题化合物并且得到78％的收率。MS(m/e)：262.2(MH-，100％)。
实施例U
2-氯-5-异丙基氨磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000491
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法，由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和异丙胺合成标题化合物并且得到74％的收率。MS(m/e)：276.1(MH-，100％)。
实施例V
2-氯-5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000492
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法，由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和环丙基甲基胺合成标题化合物并且得到81％的收率。MS(m/e)：288.0(MH-，100％)。
实施例W
2-氯-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法，由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到91％的收率。MS(m/e)：288.0(MH-，100％)。
实施例X
2-氯-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法，由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到100％的收率。MS(m/e)：304.0(MH-，100％)。
实施例Y
5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000502
将163.8mg(0.7mmol)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸在2ml吡咯烷中的混合物加热至100℃加热16小时。蒸发所有挥发物后，残余物溶解在2ml甲醇/甲酸3/1中并进行反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，蒸发产物级分后得到143.4mg(77％)标题化合物。MS(m/e)：268.1(MH-，100％)。
实施例Z
5-乙磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(乙烷-2-磺酰基)-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到73％的收率。MS(m/e)：282.2(MH-，100％)。
实施例AA
5-(丙烷-1-磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000511
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到63％的收率。MS(m/e)：296.2(MH-，100％)。
实施例AB
5-(丙烷-2-磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000512
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到72％的收率。MS(m/e)：296.2(MH-，100％)。
实施例AC
5-甲基氨磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000513
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到45％的收率。MS(m/e)：283.1(MH-，100％)。
实施例AD
5-乙基氨磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000521
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-乙基氨磺酰基-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到43％的收率。MS(m/e)：202.2(MH-，100％)。
实施例AE
5-异丙基氨磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000522
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-异丙基氨磺酰基-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到40％的收率。MS(m/e)：311.2(MH-，100％)。
实施例AF
5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000523
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到38％的收率。MS(m/e)：323.2(MH-，100％)。
实施例AG
5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到80％的收率。MS(m/e)：284.1(MH-，100％)。
实施例AH
5-乙磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(乙烷-2-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到77％的收率。MS(m/e)：298.2(MH-，100％)。
实施例AI
2-吗啉-4-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000533
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到53％的收率。MS(m/e)：312.1(MH-，100％)。
实施例AJ
5-环丙基甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-环丙基甲磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到27％的收率。MS(m/e)：324.2(MH-，100％)。
实施例AK
2-吗啉-4-基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到62％的收率。MS(m/e)：312.2(MH-，100％)。
实施例AL
5-甲基氨磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到40％的收率。MS(m/e)：299.2(MH-，100％)。
实施例AM
5-乙基氨磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000551
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-乙基氨磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到42％的收率。MS(m/e)：313.2(MH-，100％)。
实施例AN
5-异丙基氨磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000552
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-异丙基氨磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到38％的收率。MS(m/e)：327.2(MH-，100％)。
实施例AO
5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到33％的收率。MS(m/e)：339.2(MH-，100％)。
实施例AP
2-吗啉-4-基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到34％的收率。MS(m/e)：339.2(MH-，100％)。
实施例AQ
5-(吗啉-4-磺酰基)-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法，由2-氯-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到22％的收率。MS(m/e)：355.2(MH-，100％)。
实施例123
4-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
将13.6mg(0.05mmol)5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸、15.7mg(0.06mmol)2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(Org.Proc.Res.Dev.1999，460)、17.9mg(0.06mmol)TBTU和43μl(0.25mmol)DIPEA在1ml DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。加入100μl甲酸后，混合物进行反相制备HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，蒸发产物级分后得到10.6mg(33％)标题化合物。MS(m/e)：457.2(MH+，100％)。
按照实施例123的合成中所描述的方法，用酸衍生物和哌嗪衍生物合成其它衍生物，包括表1中的实施例123-173。
实施例174
1-(4-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮
将搅拌下的150mg(0.39mmol)1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮、200mg(2.0mmol)1-甲基哌嗪在4ml THF中的混合物加热至80℃1小时。将水加到反应混合物中，分离沉淀物，干燥并通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷/AcOEt洗脱。得到淡黄色粉末状标题化合物，MS(m/e)：471.2(MH+，100％)。
按照实施例174的合成中所描述的方法，用1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮和胺合成其它衍生物，包括表1中的实施例174-176。
实施例AR
4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
Figure S04832163220060510D000571
按照实施例G描述的方法，由N-Boc-哌嗪和4-溴-3-氟甲苯制备标题化合物(40％的收率)，黄色油状物，MS(m/e)：295.2(M+H+，100％)。
实施例AS
1-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪
Figure S04832163220060510D000572
按照实施例D/步骤2描述的方法制备标题化合物(99％的收率)，黄色油状物，MS(m/e)：195.3(M+H+，100％)。
实施例177
[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法，由1-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(70％的收率，黄色油状物)，MS(m/e)：429.2(M+H+，100％)。
实施例AT
(5-氨基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S04832163220060510D000581
向(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(如实施例57所述制备，150mg，0.323mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入Pd/C 10％(6.9mg)。混合物在1大气压的氢气氛下室温下搅拌1小时。过滤催化剂并真空浓缩滤液。残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯(0-100％，20分钟内))得到标题化合物(111mg，79％收率)，为黄色固体，MS(m/e)：435.2(M+H+，100％)。
实施例178
(2-吗啉-4-基-5-四唑-1-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将(5-氨基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(50mg，0.115mmol)在乙酸(1ml)中的悬浮液在氮气氛下加热至75℃，然后缓慢加入原甲酸三乙酯(36.76μl，0.34mmol)。1小时后，分次加入叠氮化钠(22.4mg，0.34mmol)并将反应混合物在75℃下搅拌1小时30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用1N NaOH溶液碱化。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。残余物进行硅胶色谱：洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0％-60％(10分钟)，得到黄色固体状标题化合物(29mg，52％)，MS(m/e)：488.2(M+H+，100％)。
实施例AU
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法，由1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(CAS：68901-09-7；BE 620741)制备标题化合物(69％，淡黄色泡沫物)，MS(m/e)：452.1(M-H，100％)。
实施例179
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
按照实施例1描述的方法，由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺和吗啉制备标题化合物(58％，淡黄色固体)，MS(m/e)：503.1(M-H，100％)。
实施例AV
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺
Figure S04832163220060510D000592
按照实施例K/步骤2描述的方法，由1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酸(CAS：37088-27-0；BE 620741)制备标题化合物(64％，淡黄色泡沫物)，MS(m/e)：468.1(M+H+，100％)。
实施例180
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N，N-二甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
按照实施例1描述的方法，由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺和吗啉制备标题化合物(60％，淡黄色固体)，MS(m/e)：519.2(M+H，100％)。
实施例AW
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酸
将3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苄腈(实施例196，469mg，1.07mmol)在乙醇(6ml)和2N NaOH(6ml)中的悬浮液加热至85℃17小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用2N HCl酸化。过滤所形成的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.47g，96％)，为橙色固体。
实施例181
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法，由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酸和氨制备标题化合物(10％，白色固体)，MS(m/e)：455.2(M+H，100％)。
实施例182
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法，由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酸和甲胺制备标题化合物(43％，白色固体)，MS(m/e)：469.3(M+H，100％)。
实施例183
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N，N-二甲基-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法，由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酸和二甲胺制备标题化合物(44％，黄色固体)，MS(m/e)：483.2(M+H，100％)。
实施例184
[4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法，由1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(74％，黄色固体)，MS(m/e)：499.2(M+H，100％)。
实施例AX
4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
Figure S04832163220060510D000611
向碳酸铯(1.88g，5.7mmol)、乙酸钯(II)(46.1mg，0.205mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(192mg，0.31mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(928mg，4.93mmol)和1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(1g，4.11mmol)的混合物中加入脱气甲苯(10ml)。将混合物加热至100℃4小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤并真空除去溶剂。粗品油状物进行硅胶色谱：洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0-10％(20分钟内)得到标题化合物(180mg，13％)，为黄色固体，MS(m/e)：347.4(M+H，100％)。
实施例AY
1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪
按照实施例D步骤2描述的方法，由4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物(44％，棕色油状物)，MS(m/e)：247.1(M+H，100％)。
实施例185
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例46描述的方法，由1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(74％，黄色固体)，MS(m/e)：481.2(M+H，100％)。
实施例186
2-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈
按照实施例46描述的方法，由2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈和2-吗啉4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(69％，黄色固体)，MS(m/e)：490.2(M+H，100％)。
实施例AZ
4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
按照实施例AX描述的方法，由4-溴苯基甲基砜和N-Boc-哌嗪制备标题化合物(31％，白色固体)，MS(m/e)：241.2(M-Boc，100％)。
实施例BA
1-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪
按照实施例D步骤2描述的方法，由4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物(99％，棕色固体)，MS(m/e)：241.2(M+H，100％)。
实施例187
[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法，由1-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(76％，黄色固体)，MS(m/e)：475.1(M+H，100％)。
实施例BB
4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
向叔丁醇钠(0.68g，6.9mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)、2-(二-叔-丁基膦)联苯(149mg，0.49mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(1.1g，5.9mmol)和4-氯-2-氟三氟甲苯(1g，4.94mmol)的混合物中加入脱气甲苯(10ml)。将混合物加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，用乙醚稀释，过滤并真空浓缩滤液。残余物进行硅胶色谱：洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0-10％(15分钟内)得到标题化合物(1.05g，61％)，为白色固体，MS(m/e)：349.2(M+H，100％)。
实施例BC
1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
Figure S04832163220060510D000632
按照实施例D步骤2描述的方法，由4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物(98％，棕色固体)，MS(m/e)：249.2(M+H，100％)。
实施例188
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法，由1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(62％，黄色固体)，MS(m/e)：483.2(M+H，100％)。
实施例BD
1-{4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
Figure S04832163220060510D000641
按照实施例K步骤2描述的方法，由4’-哌嗪-1-基-苯乙酮和2-氟-5-硝基苯甲酸制备标题化合物(16％，黄色固体)，MS(m/e)：372.1(M+H，100％)。
实施例189
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
按照实施例1描述的方法，由1-{4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮和吗啉制备标题化合物(85％，黄色固体)，MS(m/e)：439.3(M+H，100％)。
实施例BE
(2-氟-5-硝基-苯基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S04832163220060510D000642
按照实施例46描述的方法，由2-氟-5-硝基-苯甲酰氯和1-(2-氟苯基)-哌嗪制备标题化合物(52％，橙色固体)，MS(m/e)：348.1(M+H，100％)。
实施例190
[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例1描述的方法，由(2-氟-5-硝基-苯基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和吗啉制备标题化合物(87％，黄色固体)，MS(m/e)：415.2(M+H，100％)。
实施例BF
(2-氟-5-硝基-苯基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure S04832163220060510D000651
按照实施例46描述的方法，由2-氟-5-硝基-苯甲酰氯和1-苯基-哌嗪制备标题化合物(70％，橙色固体)，MS(m/e)：330.1(M+H，100％)。
实施例191
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
按照实施例1描述的方法，由(2-氟-5-硝基-苯基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮和吗啉制备标题化合物(87％，黄色固体)，MS(m/e)：397.3(M+H，100％)。
实施例192
[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法，由2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和4-氯-苯基-哌嗪制备标题化合物(橙色固体)，MS(m/e)：449.2(M+H，100％)。
实施例BG
1-{4-[4-(5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
Figure S04832163220060510D000661
按照实施例AT描述的方法，由1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮制备标题化合物(72％，黄色固体)，MS(m/e)：427.2(M+H，100％)。
实施例193
N-{3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯基}-甲磺酰胺
向1-{4-[4-(5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(50mg，0.12mmol)和三乙胺(33μl，0.234mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液中加入甲磺酰氯(15mg，0.13mmol)的二噁烷(0.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在水中搅拌。过滤黄色固体，用水洗涤并溶解在CH2Cl2中。溶液用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。残余物进行硅胶色谱，洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0％-100％(5分钟)，得到标题化合物(35mg，59％)，为黄色固体，MS(m/e)：505.3(M+H，100％)。
实施例BH
5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000662
按照实施例B步骤1描述的方法，除了将混合物在130℃下加热48小时外，由5-溴-2-氟苯甲酸和吗啉制备标题化合物(77％，白色固体)，
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.45(d)，7.74(dxd)，7.33(d)
实施例BI
5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰氯
按照实施例B步骤2描述的方法，由5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酸制备标题化合物(100％，黄色油状物)，MS(m/e)：305.0(M+H，100％)。
实施例BJ
1-{4-[4-(5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
Figure S04832163220060510D000672
按照实施例46描述的方法，由5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰氯和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备标题化合物(94％，黄色泡沫物，MS(m/e)：490.3(M+，100％)。
实施例194
1-{4-[4-(5-乙酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
向1-{4-[4-(5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(160mg，0.33mmol)的甲苯(2ml)悬浮液中加入PdCl2(PPh3)2(5mg，0.0065mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(125μl，0.36mmol)。将混合物加热至100℃6小时。在冰浴中冷却混合物并加入2N HCl(0.55ml)。混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物。分离有机层并加入10％KF水溶液。将混合物在室温下搅拌3小时并过滤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗品胶质物进行硅胶色谱，洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0％-50％(10分钟)，得到白色固体状标题化合物(15mg，10％)，MS(m/e)：454.2(M+H，100％)。
实施例BK
5-甲硫基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
将2-氯-5-(甲硫基)-苯甲酸(1g，4.7mmol)、吗啉(620μl，7.1mmol)、碳酸钾(1.05g，7.6mmol)和铜(24mg，0.38mmol)在戊醇(6ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物加热至100℃并搅拌40分钟。蒸发溶剂。残余物溶解在水中并酸化至pH 2。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗品油状物进行硅胶色谱：洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0-20％(15分钟内)，得到棕色固体状标题化合物(120mg，10％)，MS(m/e)：252.1(M-H，100％)
实施例195
1-{3-氟-4-[4-(5-甲硫基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
按照实施例K步骤2描述的方法，由5-甲硫基-2-吗啉-4-基-苯甲酸和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备标题化合物(8％，白色固体)，MS(m/e)：458.2(M+，100％)。
实施例196
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苄腈
按照实施例1描述的方法，由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈(实施例L)和吗啉制备标题化合物(71％，白色固体)，MS(m/e)：437.2(M+H，100％)。
实施例197
1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
按照实施例1描述的方法，由1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(实施例K)和吗啉制备标题化合物(57％，白色固体)，MS(m/e)：490.2(M+H，100％)。
实施例BL
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-苯磺酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法，由1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸(CAS：97-04-1；Basu；D-G.；J.Indian Chem.Soc.；16；1939；100，106)制备标题化合物(42％，白色固体)，MS(m/e)：438.1(M-H，100％)。
实施例198
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
按照实施例1描述的方法，由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-苯磺酰胺和吗啉制备标题化合物(39％，黄色固体)，MS(m/e)：489.4(M-H，100％)。
实施例199
1-{3-氟-4-[4-(5-咪唑-1-基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
向试管中相继加入1-{4-[4-(5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(实施例BJ，0.05g，0.1mmol)、咪唑(8.4mg，0.12mmol)、碳酸铯(70mg，0.21mmol)、CuI(4mg，0.02mmol)、1，10-菲咯啉(7.3mg，0.04mmol)和二噁烷(0.2ml)。将混合物在氩气环境下，在120℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温并用水/乙酸乙酯终止反应。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗品油状物进行硅胶色谱：洗脱剂：CH2Cl2/甲醇：0-5％，得到棕色固体状标题化合物(20mg，40％)，MS(m/e)：478.4(M+H，100％)
实施例200
[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法，由2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和1-(2，4-二氟苯基)-哌嗪制备标题化合物(87％，黄色固体)，MS(m/e)：433.4(M+H，100％)。
实施例BM
4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
按照实施例AX描述的方法，由1-溴-2-氯-4-氟苯和N-Boc-哌嗪制备标题化合物(10％，灰白色固体)，MS(m/e)：315.1(M+H，100％)。
实施例BN
1-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪
Figure S04832163220060510D000702
按照实施例D步骤2描述的方法，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物(91％，淡黄色油状物)，MS(m/e)：215.2(M+H，100％)。
实施例201
[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法，由2-吗啉4-基-5-硝基-苯甲酰氯和1-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪制备标题化合物(70％，黄色固体)，MS(m/e)：449.2(M+H，100％)。
实施例BO
(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(102mg，0.43mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中相继加入TBTU(153mg，0.48mmol)、N-乙基二异丙胺(0.28ml，2.17mmol)和1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB，[30459-17-7]，100mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩并通过柱色谱纯化(SiO2，50g，庚烷/乙酸乙酯＝0-100％)，得到无色胶状标题化合物(170mg，0.38mmol)。MS(m/e)：464.3(M+NH4 +，100％)。
实施例202
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0.28mmol，130mg)的溶液中加入吗啉(0.5ml)。将反应混合物在100℃下搅拌48小时然后真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，20g，庚烷/EtOAc 0-100％)得到标题化合物，为白色固体(118mg，85％)。MS(m/e)：497.5(M+H+，100％)。
实施例BP
外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
Figure S04832163220060510D000712
向3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(1.0g，5.3mmol)和1-溴-4-三氟甲基-苯(1.0g，4.4mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叔丁醇钠(0.6g，6.2mmol)、2-(二环己基膦)联苯(31mg，89mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿复合物(23mg，22mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化(SiO2，70g，庚烷/乙酸乙酯0-30％)，得到淡棕色固体状标题化合物(0.47g，31％)。MS(m/e)：345.2(M+H+，100％)。
实施例BQ
2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
(a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000722
将4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(见实施例K，步骤1)、0.39mmol铜粉和10ml 25％氢氧化铵的混合物在125-130℃下搅拌加热18小时。将混合物冷却至室温并过滤。固体用甲醇洗涤。真空浓缩滤液。残余物用1NHCl酸化至pH＝2。所得到的固体用水洗涤并干燥(HV，50℃，1小时)得到标题化合物。MS(m/e)：214.1(M-H，100％)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D000723
以使溶液温度不超过3℃的速度，向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7ml水的混合物中的悬浮液中滴加3.92mmol亚硝酸钠在1.7ml水中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下滴加3.0mmol KI在1.7ml水中的溶液。将棕色悬浮液温热至室温并搅拌30分钟。通过加入几滴亚硫酸氢钠溶液破坏过量的碘。过滤固体，用水洗涤并干燥(HV，50℃，1小时)得到标题化合物。MS(m/e)：325.0(M-H，100％)。
实施例BR
外消旋-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S04832163220060510D000731
向外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(95mg，0.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩反应混合物，残余物溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中。向该溶液中加入2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(81mg，0.25mmol)、N-乙基二异丙胺(0.29ml，1.7mmol)和TBTU(99mg，0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱纯化(SiO2，20g，庚烷/EtOAc 0-100％)得到标题化合物，为淡棕色固体(135mg，90％)。MS(m/e)：553.1(M+H+)。
实施例203
外消旋-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(50mg，0.09mmol)倾入吗啉(2.0ml)中，将反应混合物在100℃下搅拌24小时然后真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，20g，庚烷/EtOAc0-100％)得到标题化合物，为淡棕色固体(43.5mg，94％)。MS(m/e)：512.3(M+H+)。
实施例BS
外消旋-4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
向外消旋-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(350mg，1.75mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(540mg，1.67mmol)、N-乙基二异丙胺(1.8ml，10.5mmol)和TBTU(630mg，1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱纯化(SiO2，20g，庚烷/EtOAc 0-100％)得到标题化合物(400mg，45％)。MS(m/e)：526.2(M+NH4 +)。
实施例BT
外消旋-4-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
Figure S04832163220060510D000742
将外消旋-4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(400mg，0.78mmol)倾入中吗啉(5.0ml)中，将反应混合物在100℃下搅拌15小时然后真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，20g，二氯甲烷/甲醇＝0-5％)得到标题化合物，为无色泡沫物(322mg，88％)。MS(m/e)：468.3(M+H+)。
实施例204
外消旋-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向外消旋-4-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(250mg，0.54mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在甲苯(5ml)中。向该溶液中加入1-溴-4-三氟甲基-苯(0.15ml，1.1mmol)、叔丁醇钠(128mg，1.4mmol)、2-(二环己基膦)联苯(3.8.mg，0.011mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿复合物(5.5mg，0.005mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化(SiO2，70g，二氯甲烷/甲醇0-5％)得到标题化合物(83mg，30％)。MS(m/e)：512.3(M+H+)
表1
Figure S04832163220060510D000761
Figure S04832163220060510D000781
Figure S04832163220060510D000791
Figure S04832163220060510D000831
Figure S04832163220060510D000861
Figure S04832163220060510D000891
Figure S04832163220060510D000901
Figure S04832163220060510D000911
Figure S04832163220060510D000951
Figure S04832163220060510D000991
Figure S04832163220060510D001011
Figure S04832163220060510D001021
Figure S04832163220060510D001041
Figure S04832163220060510D001091
Figure S04832163220060510D001121
实施例205
4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸丁酯
按照实施例46描述的方法，由4-哌嗪-1-基-苯甲酸丁酯(CAS：86620-18-0)和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯(实施例B)制备标题化合物(收率：16％，MS(m/e)：497.3(M+H，100％)。
实施例BU
外消旋-2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D001161
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例Y)所描述的方法，由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和外消旋-吡咯烷-3-基-甲醇合成标题化合物并且得到39％的收率。MS(m/e)：298.1(M-H，100％)。
实施例BV
5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D001162
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例Y)所描述的方法，由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和哌啶合成标题化合物并且得到78％的收率。MS(m/e)：282.0(M-H+100％)。
实施例BW
外消旋-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例Y)所描述的方法，由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和外消旋-3-羟基-哌啶合成标题化合物并且得到9％的收率。MS(m/e)：298.1(M-H 100％)。
实施例BX
外消旋-2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D001171
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法，由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和外消旋-吡咯烷-3-基-甲醇合成标题化合物并且得到25％的收率。MS(m/e)：313.0 MH-(100％)。
实施例BY
5-甲基氨磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D001172
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法，由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和哌啶合成标题化合物并且得到48％的收率。MS(m/e)：297.4 MH-(100％)。
实施例BZ
外消旋-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法，由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和外消旋-3-羟基-哌啶合成标题化合物并且得到15％的收率。MS(m/e)：312.9(MH-100％)。
实施例CA
2-吡咯烷-1-基-5-氨磺酰基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法，由2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸(CAS：97-04-1；Basu；D-G.；J.Indian Chem.Soc.；16；1939；100，106)和吡咯烷合成标题化合物并且得到19％的收率。MS(m/e)：269.4(MH-100％)。
实施例CB
2-吗啉-4-基-5-氨磺酰基-苯甲酸
Figure S04832163220060510D001182
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法，由2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸(CAS：97-04-1；Basu；D-G.；J.Indian Chem.Soc.；16；1939；100，106)和吗啉合成标题化合物并且得到85％的收率。MS(m/e)：285.1(MH-100％)。
按照实施例123的合成中所描述的方法，用酸衍生物和哌嗪衍生物合成其它衍生物，包括表2中的实施例206-279。
表2
Figure S04832163220060510D001191
Figure S04832163220060510D001211
Figure S04832163220060510D001221
Figure S04832163220060510D001251
Figure S04832163220060510D001261
Figure S04832163220060510D001271
Figure S04832163220060510D001281
Figure S04832163220060510D001291
Figure S04832163220060510D001321
实施例CC
3，4-二氟-N-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
(a)5-氯磺酰基-2，3-二氟-苯甲酸
向2，3-二氟-苯甲酸(3g)中加入氯磺酸的溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物倾入冰中。然后过滤所得到的固体沉淀物并真空干燥，得到浅灰色固体状标题化合物(4.8g)，mp＝109-114℃，MS(EI)：256.0(M+)，其不必进一步纯化即可直接用于接下来的步骤中。
(b)2，3-二氟-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
在-10℃下，向5-氯磺酰基-2，3-二氟-苯甲酸(400mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲胺的乙醇溶液(8M)。将反应混合物在-10℃下搅拌5分钟并倾入1N NaOH溶液中。水相用乙醚萃取两次，然后用浓HCl溶液酸化。水相用二氯甲烷∶乙醇(9∶1)的混合物萃取3次，合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到淡棕色固体状标题化合物(390mg)，mp＝191-194℃，MS(m/e)：250.1(M-H，100％)。
(c)3，4-二氟-N-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
类似于实施例BO，通过将2，3-二氟-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸与1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB，[30459-17-7])反应制备标题化合物，得到淡黄色非晶形固体状标题化合物。(m/e)：462.1(M-H，100％)。
实施例CD
2，4-二氟-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
类似于实施例CC，用3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯甲酸[142576-91-8]制备标题化合物，得到淡棕色固体状标题化合物(m/e)：462.3(M-H，100％)。
实施例280
(5-甲磺酰基-2-硫代吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例202描述的方法，由(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例BO)和硫代吗啉制备标题化合物，得到淡黄色固体状标题化合物。MS(m/e)：514.5(M+H，100％)。
实施例281
3-氟-N-甲基-4-吗啉-4-基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
按照实施例202描述的方法，由3，4-二氟-N-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺(实施例CC)和吗啉制备标题化合物，得到标题化合物为无色泡沫物，MS(m/e)：531.1(M+H，100％)。
实施例282
2-氟-N-甲基-4-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
按照实施例202描述的方法，由2，4-二氟-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺(实施例CD)和吗啉制备标题化合物，得到无色泡沫状标题化合物，MS(m/e)：529.3(M+H，100％)。
实施例CE
2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
(a)4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
向N-Boc-哌嗪(0.65g)的DMA(20mL)溶液中缓慢加入2，3，4-三氟苄腈(0.49g)的DMA(10mL)溶液。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。然后真空除去溶剂并通过柱色谱纯化(SiO2)得到标题化合物，为白色固体(0.76g)。
(b)2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
向4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(0.72g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩反应混合物得到标题化合物(0.63g)。MS(m/e)：224.3(M+H+，100％)。
实施例CF
2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
类似于实施例CE，用2，4，5-三氟苄腈制备实施例CF。MS(m/e)：224.3(M+H+，100％)。
实施例CG
3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
类似于化合物CE，用3，4，5-三氟苄腈制备化合物CG。MS(m/e)：224.1(M+H+，100％)。
实施例CH
2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
Figure S04832163220060510D001381
类似于化合物CE，用2，4，6-三氟苄腈制备化合物CH。MS(m/e)：224.1(M+H+，100％)。
实施例CI
4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-嘧啶三氟乙酸盐
Figure S04832163220060510D001382
类似于化合物CE，用4-氯-6-三氟甲基-嘧啶[37552-81-1]制备化合物CI。MS(m/e)：233.1(M+H+)。
实施例CJ
2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶
Figure S04832163220060510D001383
(a)2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶
向(3-二甲基氨基-2-三氟甲基-烯丙叉基)-二甲基-铵氯化物([176214-18-9]，0.60g)的乙腈(10mL)溶液中加入4-苄基-哌嗪-1-甲脒盐酸盐([7773-69-5]，0.66g)和三乙胺(0.87mL)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后真空浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化得到标题化合物，为淡黄色固体(0.79g)。MS(m/e)：323.4(M+H+)。
(b)2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶
向2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶(0.63g)的甲醇溶液中加入钯-C(Degussa E101N；5％)并将反应混合物在60℃、氢气氛下加热。然后将反应混合物冷却至室温，过滤催化剂并真空除去溶剂，得到无色固体状标题化合物(0.41g)。MS(m/e)：233.1(M+H+)。
按照实施例123的合成中所描述的方法，用酸衍生物和哌嗪衍生物合成其它衍生物，包括表3中的实施例283-289。
表3
Figure S04832163220060510D001401
实施例CK
(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S04832163220060510D001411
类似于实施例123，由2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例BQ)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商购的)制备实施例CK。MS(m/e)：539.1(M+H+，100％)。
实施例CL
3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
Figure S04832163220060510D001412
类似于实施例123，由2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例BQ)和3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)制备实施例CL。MS(m/e)：514.0(M+H+，100％)。
实施例CM
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure S04832163220060510D001413
类似于实施例123，由2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例BQ)和1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商购的)制备实施例CM。MS(m/e)：567.0(M+H+，100％)。
实施例CN
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
类似于实施例123，由2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例BQ)和1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(实施例H)制备实施例CN。MS(m/e)：574.2(M+NH4 +，100％)。
实施例CR
(5-溴-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
类似于实施例46，由5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰氯(实施例BI)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商购的)制备实施例CR。MS(m/e)：500.1(M+H+，100％)。
实施例290
(2-咪唑-1-基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例199描述的方法，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和咪唑制备标题化合物(20％，淡灰色固体)，MS(m/e)：479.2(M+H，100％)。
实施例291
5-甲磺酰基-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例199描述的方法，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和2-甲基-咪唑制备标题化合物(10％的收率，黄色固体)，MS(m/e)：493.1(M+H，100％)。
实施例292
[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例199描述的方法，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和4-甲基-1H-咪唑制备标题化合物(32％的收率，白色固体)，MS(m/e)：493.4(M+H，100％)。
实施例293
[[5-(2-环丙基-咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例199描述的方法，由(5-溴-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CR)和2-环丙基-1H-咪唑(CAS：89532-38-7)制备标题化合物(16％的收率，白色固体)，MS(m/e)：526.3(M+H，100％)。
实施例294
(5-甲磺酰基-2-吡唑-1-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向试管中相继加入(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK，0.1g，0.19mmol)、吡唑(15mg，0.223mmol)、碳酸钾(51mg，0.37mmol)、CuI(7mg，0.037mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(9μl，0.07mmol)和二噁烷(0.4ml)。将混合物在120℃、氩环境下加热24小时。将反应混合物冷却至室温并用水/二氯甲烷终止反应。水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将粗品油状物进行硅胶色谱：洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：0-5％，得到淡灰色粉末状标题化合物(19mg，21％)，MS(m/e)：479.1(M+H，100％)
实施例295
[5-甲磺酰基-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例294描述的方法，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和3-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(15％收率，白色固体)，MS(m/e)：493.5(M+H，100％)。
实施例296
[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例294描述的方法，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和4-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(43％收率，白色固体)，MS(m/e)：493.1(M+H，100％)。
实施例297
3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈
按照实施例294描述的方法，由3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈(化合物CL)和4-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(20％的收率，白色泡沫物)，MS(m/e)：468.3(M+H，100％)。
实施例298
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮
按照实施例294描述的方法，由[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(化合物CM)和4-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(29％的收率，黄色泡沫物)，MS(m/e)：521.3(M+H，100％)。
实施例299
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮
按照实施例294描述的方法，由[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(化合物CN)和4-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(30％的收率，淡棕色固体)，MS(m/e)：511.2(M+H，100％)。
实施例300
(5-甲磺酰基-2-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向试管中相继加入(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK，0.1g，0.19mmol)、1，2，4-三唑(11mg，0.155mmol)、磷酸钾(71mg，0.326mmol)、CuI(7mg，0.037mmol)、(1R，2R)-二氨基甲基环己烷(2.3mg，0.015mmol)和DMF(1ml)。将混合物在120℃、氩环境下加热24小时。将反应混合物冷却至室温并用水/二氯甲烷终止反应。水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将粗品油状物进行硅胶色谱：洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：0-100％，得到淡灰色固体状标题化合物(5mg，6％)，MS(m/e)：480.4(M+H，100％)。
实施例301
(2-环丁基氨基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK，0.05g，0.09mmol)和环丁胺(0.1ml)的二甲基乙酰胺溶液在微波炉中加热(180℃)10分钟然后真空浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(SiO2，5g，庚烷/EtOAc0-50％)得到标题化合物，为白色泡沫物(24mg，54％)。MS(m/e)：482.5(M+H+，100％)。
实施例302
[2-(环丙基甲基-氨基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例301描述的方法，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和环丙烷甲胺制备标题化合物(40％的收率，白色泡沫物)，MS(m/e)：482.5(M+H，100％)。
实施例303
(2-异丁基氨基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例301描述的方法，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和异丁胺制备标题化合物(49％的收率，灰白色泡沫物)，MS(m/e)：484.5(M+H，100％)。
实施例304
外消旋-{5-甲磺酰基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例301描述的方法，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和四氢糠胺制备标题化合物(28％的收率)，MS(m/e)：512.4(M+H，100％)。
实施例CO
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪
Figure S04832163220060510D001461
类似于实施例H，由5-溴-2-三氟甲基-吡啶[436799-32-5]制备化合物。MS(m/e)：232.1(M+H+，100％)。
实施例CP
1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪
类似于实施例CE，由2，3-二氟-5-三氟甲基-吡啶(EP0104715)制备化合物。MS(m/e)：250.2(MH+，100％)。
实施例CQ
1-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪
Figure S04832163220060510D001472
类似于实施例H，由5-溴-2-甲基-吡啶(商购的)制备化合物。MS(m/e)：178.1(M+H+，100％)。
实施例CS
5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶
Figure S04832163220060510D001473
(a)5-氯-2-三氟甲基-嘧啶
向38mmol三氟乙脒的70ml乙腈溶液中加入37.92mmol((Z)-2-氯-3-二甲基氨基-烯丙叉基)-二甲基-铵六氟磷酸盐(CAS：291756-76-8)，然后加入45.5mmol三乙胺。将黄色溶液在室温下搅拌5小时，然后倾入水中并用乙醚萃取3次。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在760mm Hg下蒸馏得到标题化合物。MS(m/e)：182.2(M+，100％)。
(b) 4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将0.26mmol 5-氯-2-三氟甲基-嘧啶加入在1.5ml二甲基乙酰胺中的0.26mmol哌嗪-1-甲酸叔-丁酯中并将反应混合物在微波炉中，在150℃下搅拌10分钟。浓缩反应混合物后，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc)得到标题化合物。MS(m/e)：333.2(M+H+，100％)。
(c)5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶
类似于实施例H，由4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(m/e)：233.0(M+H+，100％)。
实施例CT
3-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-哒嗪
类似于实施例CS(b-c)，由3-氯-6-三氟甲基-哒嗪(CAS：258506-68-2)制备标题化合物。MS(m/e)：233.0(M+H+，100％)。
实施例CU
二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺
Figure S04832163220060510D001482
(a)4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将11mmol 2，4-二氯三嗪(WO 02/083654)在20ml乙腈中的溶液冷却并用11mmol三乙胺和11mmol N-BOC-哌嗪处理。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时。加入100ml盐水并用乙酸乙酯萃取，得到粗品，将其通过在乙酸乙酯中研制纯化。MS(m/e)：300.3(MH+，100％)。
(b)4-(4-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将2mmol 4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯在15ml 2M二甲胺/甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩并通过色谱纯化(SiO2；乙酸乙酯/环己烷1∶1)得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：309.1(MH+，100％)。
(c)二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺
将1mmol 4-(4-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液冷却并用14mmol三氟乙酸处理。将反应混合物加热至40℃30分钟。冷却后，加入50ml 2M氢氧化钠水溶液。分离有机层，干燥并浓缩得到标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：267.0(M+CH3COO+，100％)。
实施例CV
5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
(a)2-溴-5-三氟甲基-吡嗪
在0℃下，在2分钟内，向0.423mmol溴化铜(II)的THF(1ml)悬浮液中滴加0.51mmol亚硝酸叔丁酯。在0℃下，在5分钟内滴加0.37mmol5-三氟甲基-吡嗪-2-胺(CAS：69816-38-2；WO9518097)的THF(0.5ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌21小时并用水终止反应。水相用乙醚萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在大气压下浓缩。然后残余物通过柱色谱纯化(SiO2，乙醚)，得到标题化合物。
(b)5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
类似于实施例CS(b-c)，由2-溴-5-三氟甲基-吡嗪制备标题化合物。MS(m/e)：233.0(M+H+，100％)。
按照实施例123的合成中所描述的方法，用酸衍生物和哌嗪衍生物合成其它衍生物，包括表4中的实施例305-318。
表4
Figure S04832163220060510D001501
Figure S04832163220060510D001521
片剂(湿法制粒)
项目组分                       mg/片
                               5mg  25mg  100mg  500mg
1.式I化合物                    5    25    100    500
2.无水乳糖DTG                  125  105   30     150
3.Sta-Rx 1500                  6    6     6      30
4.微晶纤维素                   30   30    30     150
5.硬脂酸镁                     1    1     1      1
总计                           167  167   167    831
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合并用纯净水制粒。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.将颗粒通过适宜的研磨机。
4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
胶囊剂
项目组分                        mg/胶囊
                                5mg  25mg 100mg  500mg
1.式I化合物                     5    25   100    500
2.含水乳糖                      159  123  148    ---
3.玉米淀粉                      25   35   40     70
4.滑石粉                        10   15   10     25
5.硬脂酸镁                      1    2    2      5
总计                            200  200  300    600
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜的混合机中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到适宜的胶囊中。

Claims (8)

1.通式I的化合物或其可药用酸加成盐
其中
Ar为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、C1-6-烷基、卤素取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素取代的C1-6-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
R1为氢或C1-6-烷基；
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或C1-6-烷基的(CR2)n-羟基、或者为C1-6-烷基、C2-6-链烯基、卤素取代的C1-6-烷基、(CH2)n-C3-6-环烷基、(CH2)n-四氢吡喃基或(CH2)n-四氢呋喃基、(CH2)n-O-C1-6-烷基或苄基，
或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成选自吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或硫代吗啉基的杂环烷基环，所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、(CH2)n-O-C1-6-烷基取代的，或者与N原子一起形成选自咪唑基、三唑基、二氢吡咯基或吡唑基的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被C1-6-烷基取代的；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-C1-6-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-C3-6-环烷基或C1-6-烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成选自吡咯烷基或吗啉基的杂环烷基环；
R9为羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基或NR7R8；
R10为C1-6-烷基、(CH2)n-C3-6-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-C1-6-烷基、SO2-C1-6-烷基，或与N-原子 一起形成选自四唑基或咪唑基的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、C1-6-烷基或(CH2)n-C3-6-环烷基取代的；
n为0、1或2；
其条件是不包括
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-[4-(-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪.
2.通式I’化合物或其可药用酸加成盐
Figure FFW00000053343600021
其中
Ar为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、C1-6-烷基、卤素取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素取代的C1-6-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10； 
R1为氢或C1-6-烷基；
R2和R2’彼此独立地为氢、羟基、C1-6-烷基、C3-6-链烯基、卤素取代的C2-6-烷基、C3-6-环烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-6-烷基-C3-6-环烷基、C1-6-烷基-四氢吡喃基、C1-6-烷基-四氢呋喃基、C2-6-烷基-O-R13或苄基；或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成选自吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或硫代吗啉基的杂环烷基环，所述的环是未取代的或被羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基-O-R13取代的，或者与N原子一起形成选自咪唑基、三唑基、二氢吡咯基或吡唑基的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被C1-6-烷基取代的；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-C1-6-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、C1-6-烷基-C3-6-环烷基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成选自吡咯烷基或吗啉基的杂环烷基环；
R9为羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基或NR7R8；
R10为C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷基-C3-6-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-C1-6-烷基、SO2-C1-6-烷基，或与N-原子一起形成选自四唑基或咪唑基的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、C1-6-烷基或C3-6-环烷基取代的；
R13为C1-6-烷基；
其条件是不包括
1-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(甲氧基苯基基)-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪， 
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪.
3.权利要求1的式I-1化合物或其可药用酸加成盐
Figure FFW00000053343600041
其中
R’为羟基、卤素、NO2、CN、C1-6-烷基、卤素取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素取代的C1-6-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
m为1、2或3；
R1为氢或C1-6-烷基；
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或C1-6-烷基的(CR2)n-羟基，或者为C1-6-烷基、C2-6-链烯基、卤素取代的C1-6-烷基、(CH2)n-C3-6-环烷基、(CH2)n-四氢吡喃基或(CH2)n-四氢呋喃基、(CH2)n-O-C1-6-烷基或苄基；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-C1-6-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-C3-6-环烷基或C1-6-烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成选自吡咯烷基或吗啉基的杂环烷基环； 
R9为羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基或NR7R8；
R10为C1-6-烷基、(CH2)n-C3-6-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-C1-6-烷基、SO2-C1-6-烷基，或与N-原子一起形成选自四唑基或咪唑基的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、C1-6-烷基或(CH2)nC3-6-环烷基取代的；
n为0、1或2.
4.权利要求3的式I-1化合物，该化合物为：
1-(4-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，
1-{4-[4-(2-环己基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-二乙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(2-异丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-环戊基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮或
1-(4-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮。
5.权利要求1的式I-2化合物或其可药用酸加成盐
其中
R，为羟基、卤素、NO2、CN、C1-6-烷基、卤素取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素取代的C1-6-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
m为1、2或3；
R1为氢或C1-6-烷基； 
Figure FFW00000053343600061
为选自吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或硫代吗啉基的杂环烷基环，所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、(CH2)n-O-C1-6-烷基取代的，或者为选自咪唑基、三唑基、二氢吡咯基或吡唑基的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被C1-6-烷基取代的；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-C1-6-烷基、SO2R10或者为NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-C3-6-环烷基或C1-6-烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成选自吡咯烷基或吗啉基的杂环烷基环；
R9为羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基或NR7R8；
R10为C1-6-烷基、(CH2)n-C3-6-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-C1-6-烷基、SO2-C1-6-烷基，或与N-原子一起形成选自四唑基或咪唑基的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、C1-6-烷基或(CH2)nC3-6-环烷基取代的；
n为0、1或2.
6.权利要求5的式I-2化合物，该化合物为：
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮， 
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(4-{4-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-硫代吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮，
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，
1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
N-甲基-4-吡咯烷-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺，
N-甲基-4-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺，
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)乙酮，
2-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈，
3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈，
2-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈，
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯基)-甲酮，
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯基)-甲酮，
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺， 
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
N-甲基-4-哌啶-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺，
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺，
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺或
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺.
7.制备权利要求1所定义的式I化合物或其可药用盐的方法，该方法包括
a)将式II化合物
与式III化合物反应
得到式I化合物
Figure FFW00000053343600083
其中Z为OH或卤素并且其它取代基如权利要求1所定义，或者
b)将式V化合物 
与下式化合物反应
R2R2’NH
得到式I化合物
其中X为卤素并且其它取代基如权利要求1所定义，
c)将式VH化合物
Figure FFW00000053343600093
与下式化合物反应
ArX
得到式I化合物
Figure FFW00000053343600094
其中X为卤素并且其它取代基如权利要求1所定义，
d)将式IA化合物 
Figure FFW00000053343600101
与氢在Pd/C存在下反应得到式IB化合物
其中的取代基如权利要求1所定义，
e)将式IB化合物
与下式化合物反应
R14AX
得到式IC化合物
其中X为卤素，A为-C(O)-或-SO2-，R14为C1-6-烷基并且其它取代基如权利要求1所定义， 
f)将式IB化合物
与下式化合物反应
R15C(OEt)3
得到式ID化合物
Figure FFW00000053343600112
其中R15为氢、卤素、C1-6-烷基或C3-6-环烷基并且其它取代基如权利要求1所定义，
g)将式IE化合物
与碱反应得到式IF化合物
Figure FFW00000053343600114
其中的取代基如权利要求1所定义， 
h)将式IF化合物
与下式化合物反应
R7R8NH
得到式IG化合物
Figure FFW00000053343600122
其中的取代基如权利要求1所定义，
i)将式X化合物
Figure FFW00000053343600123
与式XI化合物反应
Figure FFW00000053343600124
得到式IH化合物
其中R为C1-6-烷基，R16为C1-6-烷基或C3-6-环烷基并且其它取代基如权利要求1所定义，
j)将式X化合物
与式XII化合物反应
得到式II化合物
Figure FFW00000053343600133
其中X为CH或N并且杂芳基环选自咪唑、吡唑或三唑，R15为氢、卤素、C1-6-烷基或C3-6-环烷基并且其它取代基如权利要求1所定义，
并且
需要时，将所得到的化合物转化为可药用酸加成盐.
8.一种药物，它含有一种或多种权利要求1所要求的化合物或者含有
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪，
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪， 
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪，
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪，
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮和
[4-(4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮和可药用赋形剂。 
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