PT1663232E - Derivados de 1- (2-amino-benzol) -piperazina como inibidores de absorção de glicina para o tratamento de psicoses - Google Patents

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piperazin
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Emmanuel Pinard
Henri Stalder
Synese Jolidon
Matthias Heinrich Nettekoven
Daniela Alberati-Giani
Robert Narquizian
Roger David Norcross
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Hoffmann La Roche
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Description

DERIVADOS DE 1-(2-AMINO-BENZOL)-PIPERAZINA COMO INIBIDORES DE ABSORÇÃO DE GLICINA PARA O TRATAMENTO DE PSICOSES A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral I já? .V*, .** 1 em que
Ar representa um grupo arilo insubstituído ou substituído ou heteroarilo com 6 átomos no núcleo, com a excepção de fenilo insubstituído, contendo um, dois ou três átomos de azoto e em que os grupos arilo e heteroarilo estão substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, átomos de halogé-neo, Wk'-f CN, alquilo-(Ci-Ce) , alquilo-(Οχ-Cs) substituído por átomos de halogéneo, alcoxi-(Ci~C6), alcoxi-C€i~Qú substituído 7 8 9 por átomos de halogéneo, NR R , C(0)R ou R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Ci-Cg) ; e representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (CR2) n-hídroxi, em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-ou representarem alquilo-(Ci_Cg), alcenilo-f<V*€$·), alquilo-(Ci-Cs) substituído por átomos de halogéneo, (CH2)n-cicloalquilo-(C3-C5) , (CH2)n-hetero- cicloalquilo, (CH2) n-0-alquilo- (Ci-Cs) ou (CH2) n-arilo ou R* e R*' formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heteroci-cloalquilo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0, anéis esses que estão insubstituídos ou substituídos por (CH2)n-hidroxi, alquilo- (Ci-Cs) , alcoxi-(Ci-Cg) , (CH2) n-0-alqui- lo-(Ci-C6) ou formarem, em conjunto com 0 átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três outros átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está eventualmente, substituído por alquilo-(Ci-C6) ; R3, R* e R6 representam, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos alquilo-(Ci~Ce) ou alcoxi-(Ci-C6) ; R5 representa MOs* CN, C (0)RS# S-alquilo- {Ci— 11 *1 ^ Οβ), ou representar NRnR , R7 e K:s representam, independentemente um do ou tro, átomos de hidrogénio, grupos (CH2)S-cicloalquilo-|Ci*€^| ou alquilo- (Ci-Ce) ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heteroci-
cloalquilo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou o; representa um grupo hidroxi, alquilo- (Ci~ C6), cicloalquilo-íCi^Cs·}, alcoxi- ou Rí;lu representa um grupo alquilo- (Ci-Cisj t (CH2) n-cicloalquilo- (C3—Ce) ou
Ru e ,R“‘: representam, independentemente um do ou tro, átomos de hidrogénio, grupos C (O) -alquilo-, S02-alquilo-ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está eventualmente substituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo-(Ci-Ce) ou (CH2) n-cicloalquilo- (C3-C6) ; representa 0, 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que estejam excluídos 1-(4-metoxifenil)-4-[2-{4-metil-l-piperazinil)-5-nitro-benzoil]-piperazina, 1- (4-metoxifenil )-4-[2- (4-morfolinil)-5-nitrobenzoil] - piperazina, 1-[2- (4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(tri-fluorometil)fenil]-piperazina, 1-(4-metoxifenil)-4-[S-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzo- il]]-4-(4-metoxifenil[-piperazina, l-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pipe-ridinil)benzoil]-piperazina, 1-[2-fluor0-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirro-lidinil)benzoil)-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-l-pipe-ridinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1- [2-fluoro-4-(1-oxopropil) fenil-4- [2- (4-metil-l-pipera-zinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoill-piperazina,
1·” [5~ [ sulfâhi X-J nil)benzoill -4-(4-nitrofenil)-piperazina e 1- (4-acetil-2-f luorofenil)-4- [2- (4-morfolinil)-5-nitro-benzoil]-piperazina. 0 composto 1-[5-(amino-sulfonil)-2-(4-morfolinil)ben-zoil]-4-fenil-piperazina e os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo Ar representa fenilo insubstituido, já foram descritos na patente de invenção norte-americana US 4.244.871, que possui actividade que paralisa a tirosina. Os outros compostos mencionados antes, são produtos comercial-mente disponíveis, que estão especificamente descritos nas bases de dados químicas, públicas, do serviço do "Chemical Abstract". Além disso, a patente de invenção WO 99/44596 descreve derivados de piperazina com actividades inibidoras do transporte de glicina, contudo, estes compostos diferem dos compostos da presente invenção no grupo benzoilo. A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral I, composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiá-tricos. Verificou-se, surpreendentemente, que os compostos de fórmula geral I são bons inibidores do transportador 1 de glicina ( T - 1 - i e que eles têm uma boa selectividade para os inibidores do transportador 2 de glicina (Τ-2-Gli). A esquizofrenia é uma doença neurológica, progressiva e devastadora, caracterizada por sintomas positivos episódicos, tais como, ilusões, alucinações, distúrbios do pensamento e psicoses e sintomas negativos persistentes, tais como, afecto diminuído, distúrbios da atenção e comportamento social e distúrbios cognitivos (Lewis DA e Lieberman JA, Neuron, 28: 325-33, 2000). Durante décadas, a investigação tem-se focado na hipótese da "hiperactividade dopaminérgica" que levou a intervenções terapêuticas envolvendo o bloqueio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ e Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4): 507-518, 2001; Nakazato A e Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Esta abordagem farmacológica tem um efeito reduzido nos sintomas negativos e cognitivos, que são os melhores redictores dos resultados funcionais (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999) .
Um modelo complementar da esquizofrenia foi proposto em meados do ano de 1960 com base na acção psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema do glutamato por meio de compostos, tais como, a fenciclidina (PCP) e agentes relacionados (cetamina), que são antagonistas não concorrentes do receptor de NMDA. Verificou-se com interesse, em voluntários saudáveis, que a acção psicotomimética induzida por PCP incorpora sintomas positivos e negativos, assim como, disfunção cognitiva, assemelhando-se assim bastante a esquizofrenia em pacientes (Javitt D. C. et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Além disso, ratos transgé-nicos que expressam níveis reduzidos da subunidade de NMDARI exibem anomalias comportamentais semelhantes as observadas em modelos de esquizofrenia induzidos farmacologicamente, suportando um modelo em que uma actividade reduzida do receptor de NMDA resulta num comportamento semelhante a esquizofrenia (Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999) . A neurotransmissão de glutamato, em particular, a actividade do receptor de NMDA, desempenha um papel critico na plasticidade sináptica, na aprendizagem e na memória, tal como, os receptores de NMDA parecem servir como uma ligação graduada para atingir o limite da plasticidade sináptica e a formação da memória (Wiley, NY; Bliss TV e Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993) . Os ratos transgénicos que sobrexpressam a subunidade NR2B de NMDA exibem uma plasticidade sináptica aumentada e uma capacidade superior de aprendizagem e de memória (Tang JP et al., Natur, 401 - 63-69, 1999).
Assim, se um défice de glutamato está implicado na pato-fisiologia da esquizofrenia, um aumento da transmissão de glutamato, em particular, por via da activação do receptor de NMDA, é provável que vá produzir tanto efeitos anti-psicóticos como efeitos cognitivos melhorados. O aminoácido glicina é conhecido por ter, pelo menos, duas funções importantes no SNC (sistema nervoso central) . Actua como um aminoácido inibidor, ligando-se aos receptores de glicina sensíveis á estriquinina e também influencia uma actividade excitadora, actuando como um co-agonista essencial com o glutamato para a função do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Embora o glutamato seja libertado numa forma dependente da actividade a partir dos terminais sinápticos, a glicina está aparentemente presente num nível mais constante e parece modular/controlar o receptor quanto I sua resposta ao glutamato.
Uma das vias mais eficazes para controlar as concentrações sinápticas do neurotransmissor consiste em influenciar a sua reabsorção nas sinapses. Os transportadores de neurotransmissores por meio da remoção dos neurotrans-missores do espaço extracelular, podem controlar o seu tempo de vida extracelular e desse modo modular a dimensão da transmissão sináptica (Gainetdinov R. R. et al., Trends in Pharm. Sei., 23 (8): 367-373, 2002).
Os transportadores de glicina, que fazem parte da família do sódio e cloro dos transportadores de neurotransmissores, desempenham um papel importante na terminação das acções glicinérgicas pós-sinápticas e na manutenção de uma baixa concentração de glicina extracelular, por meio da reabsorção de glicina nos terminais dos nervos pré-sinápticos e em processos que rodeiam o glial fino. Já foram clonados dois genes diferentes de transportadores de glicina (T-l-Gli e S-2-Gli) a partir de cérebros de mamíferos, que deram origem a dois transportadores com uma homologia da sequência de aminoácidos -50 %. O T-l-Gli apresenta quatro isoformas que resultam do seccionamento alternativo e da utilização de promotores alternativos (la, lb, lc e ld) . Encontraram-se apenas duas destas isoformas em cérebros de roedores (T-la-Gli e T-lb-Gli). Τ-2-Gli também apresenta algum grau de heterogeneidade. Identificaram-se duas isoformas de Τ-2-Gli (2a e 2b) em cérebros de roedores. Sabe-se que T-l-Gli está localizado no SNC e nos tecidos periféricos, enquanto Τ-2-Gli é específico do SNC. T-l-Gli tem uma distribuição predominantemente glial e encontra-se não apenas nas áreas que correspondem aos receptores de glicina sensíveis a estriquinina, mas também fora destas áreas, onde se postulou que estão envolvidos na modulação da função do receptor de NMDA (Lopez-Corcuera B. et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Assim, uma estratégia para aumentar a actividade do receptor de NMDA consiste em elevar a concentração de glicina no microambiente local dos receptores de NMDA sináptico por meio da inibição do transportador T-l-Gli (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703, 2003).
Os inibidores dos transportadores de glicina são apropriados para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. A maioria dos estados de doenças implicadas são as psicoses a esquizofrenia (Armer R. E. e Miller D. J., Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), os distúrbios psicóticos do humor, tais como, distúrbios depressivos, clínicos, severos, distúrbios do humor associados com distúrbios psicóticos, tais como, mania aguda ou depressão, associados com distúrbios bipolares e distúrbios do humor associados com a esquizofrenia (Pralong E. T. et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), distúrbios dos autistas (Carlsson M. L., J. Neural Trans, 105: 525-535, 1998), distúrbios cognitivos, tais como, demências, incluindo demência relacionada com a idade e demência senil do tipo Alzheimer, distúrbios da memória em mamíferos, incluindo nos seres humanos, distúrbios de défice de atenção e dor (Armer R. E. e Miller d. j., Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Assim, o aumento da activação dos receptores de NMDA por via da inibição de τ-ι-Gli pode conduzir a agentes que tratam psicoses, esquizofrenia, demência e outras doenças em que estão implicados processos cognitivos, tais como, distúrbios do défice da atenção ou doença de Alzheimer.
Constituem objectos da presente invenção os compostos de fórmula geral I per se, a utilização dos compostos de fórmula geral 1" 'e"Os seus sais aceitáveis sob o- ponto de vista farmacêutico para a produção de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com a activação de receptores de NMDA por via da inibição de T-l-Gli, a sua produção, medicamentos à base de um composto de acordo com a presente invenção e a sua produção, assim como, a utilização dos compostos de fórmula geral I no controlo ou na prevenção de doenças, tais como, psicoses, disfunção da memória e da aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças em que estão implicados processos cognitivos, tal como, distúrbios de défice de atenção ou doença de Alzheimer.
As indicações preferidas para a utilização dos compostos da presente invenção são a esquizofrenia, distúrbios cogniti-vos e doença de Alzheimer.
Além disso, a presente invenção inclui todas as misturas racémicas, todos os seus enantiómeros e/ou isómeros ópticos correspondentes.
Tal como se utiliza aqui, o termo "alquilo" indrca um grupo saturado, de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo e similares. Os grupos alquilo preferidos são grupos com 1 - 4 átomos de carbono. 0 termo "alcenilo" indica um grupo insaturado, de cadeia linear ou ramificada, contendo 2 a 6 átomos de carbono. 0 grupo alcenilo preferido é o grupo alilo. 0 termo "halogéneo" indica cloro, iodo, flúor e bromo. 0 termo "arilo" indica um radical de hidrocarboneto aromático, cíclico, monovalente, que consiste em um ou mais anéis fundidos, em que pelo menos um anel tem uma natureza de aromático, por exemplo, fenilo ou naftilo. A expressão "heteroarilo com 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto" indica um radical carbocíclico aromático, monovalente, por exemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou triazinilo. A expressão "grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto adicionais" indica um radical carbocíclico aromático, monovalente, por exemplo, pirrolilo, 2,5-di-hidro-pirrol-l-ilo, imidazolilo, pirazolilo, triazoli-lo, tetrazolilo 0 termo "heterocicloalquilo" indica um radical de hidrocarboneto não aromático, por exemplo, azepanilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azeti-dinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfo-linilo ou tiomorfolinilo. A expressão "sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfirico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares.
Os compostos de fórmula geral I preferidos são os de fórmula geral 1-1
em que R' m R1 e R3, R4 e R6 representa hidroxi, átomos de halogéneo, SCIif CN, alquilo-(Οι-Οε), alquilo- (Ci-Cç) substituído por átomos de halogéneo, alcoxi-{Ci-C6), alcoxi-(Ci-Ce) substituído por átomos de halogéneo, C(0)R9 ou representa 1, 2 ou 3; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-; representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (CR2) n“hidroxi, em que 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Ci-Cg) ou representarem alquilo- (Ci—Ce) / alcenilo- -t alquilo- (C1-C6) substituído por átomos de halogéneo, (CH2)n-cicloalquilo- (C3-C«) , (CH2)· heterocicloalquilo, (CH2)n-0-alquilo-(Ci-C6) ou (CH2) n-arilo; representam, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halo-géneo, grupos alquilo- (Ci-Cg) ou alcoxi-(Ci~Ce) í representa NO2, CN, C(0)E:% S-alquilo- (Ci— Cs) , SQgR*® ou representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (Sr-Cái ou alquilo- (Ci-Ce) ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0; representa um grupo hidroxi, alquilo-(Ci-Ce), cicloalquilo-, alcoxi-(Ci-Cg) ou representa um grupo alquilo-(Ci~C6) , (0¾) n-cicloalquilo- ou RRdt*; representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos C(0)-alquilo-, S02-alquilo- (Ci“C6) ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que 0 grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por átomos de halogé-neo, grupos alquilo-(Ci-Cg) ou (0¾) n-cicloalquilo- (C3-C6) ; representa 0, 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral 1-1 que se seguem, são os preferidos: 1 “ | l-.f 4 - {2- piperazin-l-il}-3-fluorofenil)-etanona, 1—{4 — [4-(2-ciclo-hexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 1 '·· {3-1!síQPd"-4"-|4™ i2*£à®biãt} » pipe-razin-l-il]-fenil}-etanona, 1M 4- [4- 1-il] -3-fluoro-fenil}-.etanona, X'" {4- i 4” ) -pip&£ási&~ 1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 1«'14 Γ4- (i*clclilΐ ~·ρ íptxâ:™ zin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona ou 1—(4-{4 — Γ2—(alil-metil-aminó)-5-nitro-benzoil]-pipera- zin-l-il}-3-fluoro-fenil)-etanona.
Também são preferidos os compostos de fórmula geral I-
em que representar hidroxi, átomos de halogéneo, CN, alquilo-(Ci-Ce) , alquilo-(Ci-Cg) substituído por átomos de halogéneo, al-coxi— (Ci-Cs) , alcoxi-(Ci-C5) substituído por átomos de haloqéneo, 111¾% C(0)R9 ou representar 1, 2 ou 3; representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Ci~C6) ;
stj' \ representar um anel de heterocicloalquilo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo seleccionado no grupo que consiste em N, S ou O, anéis esses que estão insubstituídos ou substituídos por (CH2)n"hídroxi, alquilo-(Ci-Cê) , alcoxi-(Ci-Cg) , (CH2)n_0-alquilo- (Ci—Ce) ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, mais um, dois ou três outros átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por alquilo- (C1-C5) ; representarem, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogé-neo, grupos alquilo-(Ci-Cê) ou alcoxi-(Ci-
representarem, independentemente um do ou- tro, átomos de hidrogénio, grupos iC&lsr· cicloalquilo-^€„v"Cal ou alquilo-(Ci-Ce) ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heteroci-cloalquilo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou o; R* representar um grupo hidroxi, alquilo- (Ql-
Cg), cicloalquilo-(C3-C6), alcoxi- {Ci~Ce) ou 1¾¾ R·'· representar um grupo alquilo-(Ci-C6), (CH2)n-cicloalquilo-(C3-C6) ou NR7R8; e R5"' representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos C(0)-alquilo- (Ci~Ce), S02-alquilo-(Ci-Cê) ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por átomos de halogé-neo, grupos alquilo-(Ci-Cê) ou cicloalquilo- [CvCtí; representar 0, 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral 1-2 que se seguem, são preferidos: ••etanon·*, 15 };" {3:·" f 1ΐί0:ί'θ·"·4 - 14 “ I S"'KÍíi^ rsi:! idin-X pi.ps:rasi!i“'l'~il| -íôísií · - c ta nona. i- |3-d lucsro"·'!"·i£~ pip«rsr:a;-b-bl; 1? i:a; rear ( I» 14-": 4~'|2-'áa€p-án-“I“lI^i“SÍ'tx^b^ftsoil í -pip&f ar i.P-l-~ 111 ·:- 3--11 -JC Γ C-- fb :·; i i ;-ét ân i?a& ; X~ {3“41aor©“4'"|4" |2» (3-xaati 1 piper:ídin--l-“iij -S-nitrc©-bsaisdXj --pipararia-1-i.l.}··· feral; ^t-anor.», 5-nr £;:c --S-aitrci- I- C3PlPor©'P“{ 4 - 12- (4-mdf ll-f ip^ridin-l- iil b^aíqili -ρ1ρ@:ΓΕ2ί©:·“1“11} -fardl) -stàaopip 1-!3-·Ιίρ©χ©·-4'·-{ 4-- [2- C3“íàãt:í bêr^siij“pd/psraiÍT5-l-£:l} -ía-atl) ---atarona, I " {3- f 1 uaro-í - f4 ~ · 2 ·· í 2—msS t ;i I -p i tt õ 1 Mis-1 - £ 1) Msrsil] -pips.rs.aip--1--111 -fsrdl} -atsnrna. X~; 4 ·· { 4- [2~ |2, SMiMidrsppi-Pr©Mi~ilJ ~-$~âs£t;m~ bsm scd 1 ] -plpsi:2£.ln-1 - i I} - 3 -- f 1 mt o-MédilM s tassa-b 1"' 13~f la©ro-“i·"-14- ;5 - a r t r a- £ - r i ©a©r f ο Μ n ·· iMlMsnr ©£1? - #nil| -ettóom * X- (3~flusao-b- f.4 - [2- p-hi-drp^i-^pip«rixliír-l-:'il5 M-ad-t r o Mãs ml 1! ~pí ps mz MM-11! - Mrb I ).-· p fcsãpas 1 4-1 i- d-pa©paa·-1 -1 1 - 3 ···:?:»£a.r.o-.s rd £o: · .£ 1 -Mn;;©r X) -pi·- p«r.íi;i-i-r X }- 3 ~bb:>::© ·>··· M :b 1} ••Marsa:©*... 1- i 3-f luops-i-IÍ- : £ -rasta n©~ s ,s „.MniI ·· 2 ··pi r r η l M:-.r. d -d X ~ Psn2©.i,Í) -pipararir-1- .1 X} " fdr.i £} ·· <?©a.r:rns y [4- ξ i-priflsopopàtil-fs·- nill “pÍpsraai©©-:;X-csLrbop£I] -·ΜΛ:ί.απο ·· rxd for arada., M-mst 1X-4 ···!;·<>£ £;dia-4-lld3- { 4" I4 - MX“ pi.psxâri©o--I-€®.rb©isiXj -pest^ap-ssl £ps®.í da, j; - [2- Hm®s#t£X-2“-fl©-»©^---fén.il} '"pipsrãaírã"-l-''Cpr|rs©ilj“- I-"mstil-'i"piar©lidi:©--d'-^il-bé©iâ©b--ràil£onamidsi:f I"- 13---fXPsvr©-4-f 4- i'2- i3Midrrs;ar>et.X1 ™pX.;:ro 1 rdlrr-1-- 5-;rdtΓr-bsπ%oil^-p;ipS:rs2ib-X;"ii} -f isjdl) “SiíssiiSf 3" í 4™ ξ 2^όΓΪ:ά1ίΐϊ·"4·-·ίΧ.“$·«:ΓαΡ^ο~^ή?.ο11) -· pipa ta ria-d- i.I. i -3··tr XiXa':·rca;sr.1 ibrc-xti.tíilòy ;Ò 3 · f ΙίίΟϊ4“ Γ4f3''Etário···· :K^.í3::-.c.i 1 ~3~pxp*>xiál·:!···l- i 1“ baniío~i 1) “piparsxin-- 1 -ilj -b«n*o:nitri^lo:f i-íiluòrô-i -ii- iS-Γ ^no - exif oo.::, i.^^pxp^r.i.dir;-·· 1 ~;>.Χ-bem:··::-:;,!; -p:ip6;;az£r;:·-i -i 1; -benzorlxri L:·,: [I* f2 “fIssrcs-4“trillXX-fidiiX.) -pi$€£afiá-X-IX] -{5-pp t âns s-;Q fonxX - 2 “pip eridiiv·-· X ---.1 X - íPé i£) -me X χη.;;;:ηρ, [4-p:-fliie:£p-4-trifiuDrômstli”f@nilí ---pip€e.i.gln---l-il1 -C5--'^eta.;50“s:3dfò!xlX--'2“piperidi:e-~X--lI-XêfííI; -P^i&n&aâ, 3- f 4 ~ {Irci&so-f .^nil I ~pip tr^síno-“l-xcarb-OMÍX! pir.psIi;d!/n“X.“XX™b©b^.0-nO“S'aXfoi:iam.Ma? 3~|4.....t4-xiaxO--2“fl^PrPmf b «t: II- 4 -pi rmlMin -1 ·" 1! -ban ze no·" e 1 f e n amie a ,. 3-fp- í2-f XPObP^d-sXfl^D-ro^til^f^ràll ---pèparaxino--·!^ x^r-b6e.il I ''bX''-sMt,lX'“4'“;p.i;^rdXidib"vl-'v:ii^b^pièb<í"S-u.Xf6·'' namida, 3·“ 14-· |3"'flú«ra^4-t:riIX4?0PS®^til-f«Kil} ^ip*»iino-l- c::u:-bori 1 j I-i-pif χ^ΐΐρΐχ-ΐ-1!;-ρ^ΡΧΐβΡ--'ΐυ.Ι1cma--· mida, 3 - {4“·|#·--ρ6^Χΐ1-2--ί1υ6Γ6--£@ίά1ρ~ρΐρ®Γά.χ:ΐ6.6·“1“6^χΡ6Μ1] N-metil-4-piperidin-l-il-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-N-metil-4 piperidin-l-il-benzeno-sulfonamida, 3- ; 4 ~ i4-ciasa-i-fluex©-f aaili -pip6xai,iP6“X'~bârbáPil 1 ~ N-metil-4-piperidin-l-il-benzeno-sulfonamida, 3-· ;p .v | é-Di.aMs-3-f iuxm-ílnil! -pipe r 6 χ 1 e o ··· 1 -ca.ej;>or= 1.1 ] ··-· N-metil-4-piperidin-l-il-benzeno-sulfonamida, 1 ~mét ii4 -pippridift-1 - i I « 3 - f 4 - (4 - £ £ i Ruo reét i 1 fenil)-piperazinó-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 3-14--·! X-lil-Xísra-i-trif laxrDS-eitii-fêxiii '-·ρ1ρ^Γ^;2ίχ6~·ΐ~ c® .r-ispni 1 j 4 ~pip^xrídin-l-i X-banis tno-xaXfoxs." mida, "pi.parã:EÍn6“l" oxr-boro. 1 i -X-xeti l·-·i-pip&ridi.e-1 -il-~b^M.@n.è~bu.Iíaiia-mida, oát^feá&llj·-$-íSsti 1 4 - li ® t ís«“ sul íon&H-ddè. <au 3- Í4- | S--f ii:ôr;^--4---tri£lu©r«iBétil-fét:il] -|>:Íp«rS;sÍ5^-l- çsr^bbml! HRrswtll “4
Maís preferidos são os compostos de fórmula geral 1-3
em que heteroarilo representar um grupo heteroarilo com 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto, eventualmente, substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, átomos de halogéneo, CN, alquilo- (SS**#*)* alquilo- |Cx”€§5 substituído por átomos de halogéneo, alcoxi-(Ci-Cg) , alcoxi-(Cx-Cg) substituído por átomos de halogéneo, NR7R8, C(0) i* ou SÚgR^j! representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- ; R1* e R2' representarem, independentemente um do ou- alquilo-(Ci-C6) substi-
J tro, átomos de hidrogénio, grupos (CR2)· hidroxi, em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-{Ci~C6) ou representarem alquilo-(Ci-Cg) , alcenilo-ÍQr-Cy tuído por átomos de halogéneo, (CH2)n_cí“ cloalquilo- {C3—Cs) , (CH2) n-heterocicloal^ quilo, (CH2) n-O-alquilo- ou (CH2) n- arilo ou R3, R4 e R1 representarem, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos alquilo- (Ci-Cg) ou alcoxi-(Ci-C6) ;
R representar N02, CN, C(0)R% S-alquilo-(Οχ-C6) , §0;;!^ ou representar representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos
cicloalquilo-(Ca-Cg) ou alquilo- (Ci-Cg) ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de hete-ro-cicloalquilo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S VÍ· S hl representar um grupo hidroxi', alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C6) , alcoxi-(Cx-C6) ou ^RfRs:; representar um grupo alquilo-{Ci-Cg), (C%) n-cicloalquilo- (C3-C6) ou representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos C(0)-alquilo- ííh-Cs;) * S02-aiquilo-{Ci-C6} ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo-(Οχ-Οε) ou (CH2)n- cicloalquilo- (C3-C6) ; representar 0, 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ainda mais preferidos são os compostos de fórmula geral 1-4
4 em que heteroarilo representa um grupo heteroarilo com 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto, eventualmente, substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, átomos de halogéneo, NO2, CN, alquilo-(Ci-Cg) , alquilo-(Ci-Cg) substituído por átomos de halogéneo, alcoxi- (.Ci— Cê), alcoxi-(Cx-C6) substituído por átomos de halogéneo, C(0)R9 ou representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Cx-Cg) ;
I representa um anel de heterocicloalquilo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0, anéis esses que estão insubstituídos ou substituídos por {CH2) n-hidroxí, alquilo-(Ci-Cg), alcoxi- !Cr*C^ f (CH2) n-0-alquilo- (Cm Cg) ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, mais um, dois ou três outros átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por alquilo-(Οχ-Ος) ; R3, R4 e RÊ representam, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halo-géneo, grupos alquilo- (Ci-Cs) ou alcoxi- (<%-€*) ; representa CN, C (0)1.% S-alquilo- (Ci-
Ce) r ou representar NRnR^; R e R® representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos %%} n-cicloalquilo- ou alquilo-(Ci-
Cg) ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0;
Rs representa um grupo hidroxi, alquilo-(Όχ- Cè), cicloalquilo- (OirCsí , alcoxi-ou NR7R8; representa um grupo alquilo-(Οχ-Οε), (CH2J n-cicloalquilo- (C3-C6) ou representam, independentemente um do ou- e tro, átomos de hidrogénio, grupos C(0)-alquilo- íOr-láh , •••alquilo·1· ou η formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está eventualmente substituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo-(Ci-Ce) ou (0¾) n-cicloal-quilo-(C3-C6) ; representa 0, 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral 1-4 que se seguem, são preferidos: 3 -;[ 4- fl-f luoro-4-trifIvfòtpmtil-feml.) -pi»ers£lní>-l- filri4in-2 -11) -|si.pé r âPln·-!·- 111 t |4“» i 3 ~ glo ro- i - Ui £ luó r -11) -plp^xâ a ia- 1"ΊΧ] - f-o[4- íl-t&orfel 1 :> ·· 4 -11-1-rd.?;.rô~b®n2ol i) *»píp<®mslul-·· iXj-hicotinord tri1% 14.··'· Í3-dldld''-pÍi4^Í0"-2:“ilí ••-pipsrasi.ulúl j~ 4 -i 1 ~$····η x t ro -1 sn ;U. .5 -rui: a oqua , r2'U^u:ih::liu--4'-ii-i-Ei' . .-;alí- = 4 {S U r i fl to i'-'·iX- ,ρ4·rHln-2---11) -ρ Iir;-· l~11!--rqUsnouâ,, 14* ll^r:pqô'-pÍr;,x.,dirt--2---il} ••-pipsraxirrl-iij ->(2-^xlqlrn-4-rI"S-nitro- Unil': , ί 1- -pip^raain-' I-lll- s; 2~mor Í6i ir. ~4 - ii - a-rio ro - í ar: i 1 :· -m«tanona, tS-metano-snlfon.i 1-2-mcsrf® 1 lio·4-i>isrlI: - U~ {2-trifluo-rometil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-metanona, trifluo-rometil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]- metanona, i S”tmtaro- o-2 -mortolis- 4-11 Η H - i S- trifluo-rometil-pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, pipera-zin-l-il] -nicotinon-i trilo, {S-«etorno- seifardi-2 -mor Jíoli«·" 4 -iI-f«ní 11 -14 - ξ B. ~ trifluo-rometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona, [4'nt4™cXorD-5'--'vrÍfluoro?s®til“piridip'“2-'iil-p:ipara:zia“ 1 -ill·" ; 5~metano-soilord! "2---m«rÍoIirmd-Xi -ioni.l} -metanona, [4- (S-elom-pi.r.idíiii^Z^i.l.j -piperazin-l-il] - (5-metano- s al “fen.il “2-soo ££ ol in ·· 4 -1» f 1 ? -¾¾ i: i.sas, (S - r e t a a 0 ··«:.: 1 for· i l··· 2 ·· moo: £o 1 i r> - 4 ··- 1l··· hiai 1; - = 4 - i 4- "plpetazit·"!--!! 1 - metanona, (4····· { 3 ···:; Xorro- 2-1r:. £1-aoroaeoi.l -pao u:i in-2- i. X; pipvtàt in··· 1-41) - (S-:«et ano-x:«i.ío.n
lart-oXin-S Λ» St; 4.·*.Λ ; nona, 12tanõ-pai f oni 1”2-^ι1;οί.1η.“·Ι-:ΙX-lenrl 5 - [ 4- (€-»fc il~ piridin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona, tS HftatãftôHWjd f 1 - f ~.i!~ f »11) -14- (S-mmtir- piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona, - Hw i4-vtxi'v flaoroPetiX-pii;ridÍn-2--iI| -piperszíndl-iX] -m&tanona. ξ “ 4 —- Γ4-16-tri- £ ixati*·· £3mt í l-pir idis--' 2--1:11 “|tipa.r& si&-l-1.1 J i™ i l~fmiII “14“ ! 2-tri“ f I u ô-r o$B^fc i I ~pii iÉidi&r S'«il} 1-111 , ( H 4- i6“trl'~ [4- (4-dimetilamino-p ;? 3,5] triazin-2-il)-piperazin-1- ou f §-?®staod“is:2f £ e«ilri-:i-41:~f} - Í&* HirMl&o» lo-natil-lí h S-íf^testíírtito- [l * 1! bipiM£Mil“4“ii) ~ meta-nona.
Um enquadramento da presente invenção são os compostos de fórmula geral
em que
Ar representa um grupo arilo insubstituido ou substituído ou heteroarilo com 6 átomos no núcleo, com a excepção de fenilo insubstituido, contendo um, dois ou três átomos de azoto e em que os grupos arilo e heteroarilo estão substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, átomos de halogéneo, ϋ%# CN, alquilo-(Ci-Ce), alquilo-{Ci-Cê) substituído por átomos de halogéneo, alcoxi-(Ci-Cõ) , alcoxi-(.Ci“C6) substituído por átomos de halogénio, NR R , Sí#} H ou SOsR':"'t representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci-Cg) ; e R2' representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, hidroxi, alquilo-(Ci—Cg) , alcenilo-(C3-C6) , alquilo- substituído por ' átomos de halogéneo, cícloalquilo-(Cs^Cg), heterocicloalquilo, (alquil-Ci-Cg)-cicloalquílo- -heterocicloalquilo, (al-quil-Ci-C6) -C (0) -R9, (alquil-Ci-Ce) -CN, (alquil--0-R13, arilo ou hete- roarilo com 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto, (alquil-Ci-C6) -arilo ou (alquil-Ci-C6)-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, em que os grupos arilo, heterocicloalquilo e heteroarilo estão insubstituídos ou substituídos por um ou itiais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, átomos de halogéneo, alquilo- (Cj-Ce) ou alcoxi-°u os símbolos R e R formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou O, anéis esses que estão insubstituídos ou substituídos por hidroxi, alquilo- (Ci—Ce) , alcoxi-(CjrC^ , ou formam, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, mais um, dois ou três outros átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo R3, R4 e está, eventualmente, substituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo-(Ci-Cg) , alquilo-(Ci-Cs) substituído por átomos de halogéneo ou cicloalquilo- : representam, independentemente uns dos outros, R6 átomos de hidrogénio, grupos hidroxi, átomos de halogéneo, CN, grupos alquilo- alcoxi-(Ci-Cfi) OU PflWí R5 representa NO2, CN, C(0)P,\f S-alquilo-(Ci-Cg) , 8¾^3 ou R7 e 1' representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (alquil-Ci-Cg) -cicloalquilo-(C3“Cs) , alquilo- (Ci-Cg) ou cicloalquilo- ou formam, em conjunto com 0 átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0; R9 representa um grupo hidroxi, alquilo-, cicloalquilo- £€3-1¾ , alcoxi- (.Ci-C6) ou NR R ; representa um grupo alquilo-(Ci-Cfí), cicloalquilo- (C3-C6) , (alquil-Ci-C6)-ciclo-alquilo-{C3-C6) ou 1¾¾ e R12 representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos C (0)-alquilo-(Ci-Ce) , S02-alquilO“ (Ci-C6) ou formam, em conjunto com 0 átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que 0 grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo-(Ci-Cg), alquilo- (Cj.-C6) suhstituído por átomos de halogéneo ou %<.· cicloalquilo- ι R*5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo- (%-€§) ou cicloalquilo- ; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que estejam excluídos 1—[2 —[[2-dietilaminó]etil]amino]5-nitrobenzoil]-4-(me-toxifenil)-piperázina, tro-benzoil]-piperazina, 1-(4-metoxifenil)—4—[2— (4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]- piperazina, 1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(tri-fluorometil)fenil]-piperazina, zoil]-piperazina, 1-[2—[ 4— (2-hidroxietil)-l~piperazinil]-5-nitrobenzo-il ] -4- (4-metoxifenil )-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(l-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pipe-ridinil) be.nzoil] -piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropíl)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirro-lidinil)benzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]—4—[2—(4-metil-l-pipe-ridinil)-S-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-l-pipS-ra z x ;·: x 1 ] v&nLttcibetia&il} 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil) fenil]-4-[2- (4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfoli- nil)benzoil] -4- (4-nitrofenil)-piperazina e 1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-
Um enquadramento da presente invenção são os compostos de fórmula geral Ia
em que o símbolo representa um grupo fénilo insubstituido ou Ar substituído ou heteroarilo com 6 átomos no núcleo, com a excepção de fenilo insubstituido, contendo um, dois ou três átomos de azoto e em que os grupos fenilo e heteroarilo estão, eventualmente, substituídos por um ou dois substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, N02, CN, alquilo-(Ci-Çg) , alquilo-(Ci-C6) substituído por átomos de halogéneo, alcoxi-(Ci—Cg) , alcoxi-(Ci-Ce) substituído por átomos de halogénío, NR7R8, CCO;# ou S02R10; o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo &4 alquilo- (¾-”€$} ; os símbolos I-Ú' § li·' representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, hidroxi, alquilo-(Ci-Cô) r alcenilo-(C3-C6) , cicloalquilo-(Cv-Cy , heteroci-cloalquilo, (alquil-Gi-Cg) -cicloalquilo- (C3-C5) , (alquil-Ci-Cg) -arilo, (alquil-C2-C5)-0-R13 ou os símbolos R2 e R2' formam, em conjunto com 0 átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo, eventualmente, 0 símbolo R5 os símbolos R7 e R8 0 símbolo 0 símbolo símbolos áu e H12 para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0, anéis esses que estão insubstituídos ou substituídos por hidroxi, alquilo-, alcoxi- (Cx-Cg) , (alquil-Ci-Ce) ~0-R13 ou formam, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, mais um ou dois átomos de azoto; representa NOz, CN, C(0)lb·»' S-alquilo-(Ci-C6), SOaR*5 ou representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (alqu'il-Ci-C6)-cicloalquilo-alquilo-{Ci-C6) ou formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em oxigénio; representa um grupo alquilo- , alcoxi- (Ci—
Ce) ou representa um grupo alquilo- (Ci-Cg.) , (alquil-Ci-C6) -cicloalquilo- (C3-C6) ou representam, independentemente um do outro, grupos SOs^tóquils^tCi-Ce) ou formam, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto; o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci-Ce) ; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que estejam excluídos 1“[2-[[2-dietilamino]etil]amino]5-nitrobenzoil]-4-(meto-xifenil)-piperazina, 1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-l-piperazinil)-5^ nitro-benzoil]-piperazina, 1“ (-4 - [2 ·· íl^rriolitil} -1-nitrobSínsoU ] ··· piperazina, 1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(tri- fluorometil)fenil] -piperazina, 1- dxif #»íl | ri -—{ il]-piperazina, 1-[2-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil]-5-nitrobenzoil] -4-(4-metoxifenil)-piperazina, 1- [2-fluoro-4- (1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(l-pipe-ridinil)benzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirro-lidinil)benzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-l-pípe-ridinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-l-pipe-razinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1—[5 — [[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfoli-nil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina e 1- (4-acetil-2-fluorofenll)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitro-benzoil]-piperazina.
Outro enquadramento da presente compostos de fórmula geral Ia invenção são os
em que o símbolo representa fenilo, piridilo ou pirimidinilo Ar insubstituído ou substituído, com a excepção de fenilo insubstituído, eventualmente, substituído por um ou dois substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de haloqéneo, grupos -¾¾ CN, metilo, CF3, metoxi, 0¾¾ NH2, £(0)CH3, 0(0)Ο€Η:3ί tl«U! Sv$ C(0)0CH2CH3, 0 símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo R5 metilo; os símbolos R e R" representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, hidroxi, alquilo-(Ci-C6), -ch2ch2oh, -ch(ch3)ch2oh, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, tetra-hidropiranilo, -CH2-ciclopropilo, ICIlâíaOSHs, benzilo ou os símbolos R2 e R" formam em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, tiomorfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, anéis esses que estão insubstituídos ou substituídos por hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, CH2OH ou formam em conjunto com o átomo de N um anel de heteroarilo, com 5 átomos no núcleo, seleccionado no grupo que consiste em imidazolilo, triazolilo ou di-hidro-pirrolilo;
0 símbolo representa CN, -C(0)NH2, -C C(0)N(CH3)2, -C(0)CH3, -£C%, -S02-alquilo-(Ci-
Qd, [alquilo- ~S0*-NIÍCKár cicloalquilo, ·· SCd -0¾ - ci. cl ôa. 1 q u i 1 o, -SG*" pirrolidin-l-ilo, -S02-morfolidin-l-ilo, imidazolilo ou tetrazolilo; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que estejam excluídos 1- ( 4-metoxifenil)-4-[2- (4-metil-l-piperazinil) -5-ni-tro-benzoil]-piperazina, 1-[2-[[2-dietilamino]etil] amino]5-nitrobenzoil]-4-]me tcsi teu ii} -pip« sá.e 1 π«.f piperazina, 1- [2- (4-morfolinil)-5-nitrobenzoil] -4- [2-nitro-4- (tri-fluorometil).fenil] -piperazina, l-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-píperazinil]-5-nitrobenzoil] -4- (4-metoxifenil)-piperazina e 1- (4-acetil"2-f.luorofenil) -4- [2- (4-morfolinil) -5-ni-tro-benzoil]-piperazina.
Ainda noutro enquadramento, estão representados os compostos em que os símbolos is'v< e &*’ formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de morfolina, por exemplo os seguintes compostos: :M;4-[4~ i 2 ~m®zf sUb- 4-11 I $-pip#rá'ií li] “3"fÍuo:rg-:teiI!”ttâns >s-pí.#t,ii-4 ^-mnrí Mi.n~ 4 "·ί.Χ™ 3* 14 ~ I 4-t 1:11 XuôMÉ®t±l~í&HÍr$ > pip-er»ipo-i -mrboni 1 IrbenmáP-s:ul£gnamida, cm 2~ i 4- i2~::sor£«:I^ gdpe ca il]-5-trifluorometilbenzonitrilo.
Ainda noutro enquadramento, estão representados os compostos em que os símbolos Pd e &r formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de pirrolidin- ou 2,5-di-hidrop.irrolo, estão, eventualmente, substituídos por metilo ou CH2OH, por exemplo, os seguintes compostos: i - f r 0-4>“ [ 4 “ (,5**ni tro-Z-pirrolidiP-l-iitói.1 )- 1 ··· {3"f lucro·--4 · 14 - [2- íi:2-AUiti4,-pír ;C&1 1 díb~ 1 ρli\ -o---o.it r o··- be A-S9Í13 |~-ftoil) ^tàmnêt 1- ( 4— [4— [2- (2., 5-di-hidrò-pirrol-l-il) -5-nitro-bsngoilj -ataria* 1 -f 2"-fluo 10“4“f'4- íS-batario-mlfoaíl-a-pirtc-lidib-·l-il-te mít} ~ρ·|.ρ«2kz-1 -|:ij -fβηΐ·Ι:·.| t (i-t rifi ooi-titíSti 2 “ ienii) •'Sipdtasi.AO-l-carbonil] «&j&r.s*rm 'yuí íonsrdna, 3 “ 14 “ 14 -a óte t i. 1: -2:- il XQZ&- f*nii|· -pipê tkzíàv - 1 •d&ibóni 1| ~
!“ ξ 3“f |:u©ro-4-i 4-I 5-nitto-bbnzoill •'•piperasi^-l-il}-fs>bii] -btanona,
Ainda noutro enquadramento, estão representados os compostos em que os símbolos R* e If formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de piperidina, que está, eventualmente, substituído por metilo ou hidroxi, por exemplo, os seguintes compostos: l-i'3~'£luG£é~4~! 4™ {- piperazin-l-il]-fenil}-etanona, benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona, 1 - {t-£luòrô-4 ™{4- [2- {4-¾¾ tiI-piperidín-l-il j -S-nittc-benzoil]-piperazin-l-il}-fénil)-etanona, 1- f 3-fipprp-f-f 4-12- benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona ou 1 " :i; 3f'1 uóro··' 4 | 4 ~ [ 2 - | Ο-hídro&i-riperidin-1 - i 1; -5— nitro-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona.
Ainda noutro enquadramento, estão representados os compostos em que os símbolos R2 e R2' formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de azepano, por exemplo, os seguintes compostos: 1» 14 -14™ i 2-s | ilj bw |,v 14 -14-4 " pipe-razin-l-íl]-3-fluoro-fenil}-etanona.
Os compostos da presente invenção são ainda aqueles em que os símbolos R e R formam, em conjunto com o atomo de N ao qual estão ligados, um anel de tiomorf olina, por exemplo, o seguinte composto: 1 ! ,3 “ f1¾¾- [ 4 - í t ipibpf blin»4 *4:1 -bapip i 1.ijj ™ jjSijatràZi ri*; - ilj-lpni:!·! -ttsingna*
Um outro enquadramento da presente invenção, é constituído pelos compostos em que o símbolo R2 ou B?* representa CH2-cicloalquilo ou cicloalquilo, por exemplo, os seguintes compostos: r~i~£ luo:m£ ΐ"Ί 4-. ti·-1 pip®m.Éits-1 --1.1 j~ 3~£ 1 } ??« l~iérlé~ ti-píperiMp»* j-••âtstotâ m 1:-| t2'''£lc:I©p®^tiÍamÍBOmS-.nitt«-be:g®gil| -piperr- sín~:i~il 1 ~3-f lt€tro-£#riI l-tstapoga.
Um enquadramento da presente invenção, são ainda os compostos em que um dos simbolos 1* ou R*' representa alquilo- (Cj-Ce) e o outro representa um átomo de hidrogénio ou ambos os símbolos Ht ou R*’ representam alquilo-(Οι-Οε) , por exemplo, os seguintes compostos: I~j í-ii ooro-l - |4··· - ρΐ···ρ*ΐ:^:&ίΓλ···1“111 ~-íen.i 1 1 -etanoqa,. X-| 3"f lwpõ™4-[4- C2~issfey:tiXaMno~5-mtro“b®««oil.:} ** pipa---rà?dn~i,~il] -fenil; •••••etanona,. fi&p«ara£â&~lwil·] ou 1- [ i- [4- J ~pipt ss&Bifc-l- IXI ~3~f Ιορ* o-fanil) -stanpm.
Os compostos da presente invenção são ainda aqueles em -Λ, .^S’ que um dos símbolos R* ou FT representa alcenilo-(C2-C6) e o outro representa alquilo-(Οι.-Οε), por exemplo, o seguinte composto: 1- (4-{4- [2- (alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-pipera- 3b ••esu-nona.
Os compostos da presente invenção, de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, por exemplo, pelos processos descritos a seguir, processos esses que compreendem: a) a reacção de um composto de fórmula geral com um composto de fórmula geral
para se obter um composto de fórmula geral
em que o símbolo Z representa OH ou um átomo de halogéneo e os outros substituintes têm os significados definidos antes ou b) a reacção de um composto de fórmula geral
com um composto de fórmula geral para se obter um composto de fórmula geral
em que o símbolo X representa um átomo de halogéneo e os outros substituintes têm os significados definidos antes, c) a reacção de um composto de fórmula geral
com um composto de fórmula geral ArX para se obter um composto de fórmula geral
em que o símbolo X representa um átomo de halogéneo e os outros substituintes têm os significados definidos antes, d) a reacção de um composto de fórmula geral
com um átomo de hidrogénio em Pd/C para se obter um composto de fórmula geral
em que os substituintes têm os significados definidos antes, e) a reacção de um composto de fórmula geral 3.®
com um composto de fórmula geral RmM para se obter um composto de fórmula geral
em que o símbolo X representa um átomo de halogéneo, o símbolo A representa -C(0}- ou -SO2-, 0 símbolo representa um grupo alquilo-(Ci-Çg) e os outros substituintes têm os significados definidos antes, f) a reacção de um composto de fórmula geral
ro com um composto de fórmula geral r;iC(OEt) 39 para se obter um composto de fórmula geral
Ar
em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, um grupo alquilo-££&*·€*} , alquilo- (Ci-Cç) substituído por um átomo de halogéneo ou cicloalquilo-|Cr*€«'} e os outros substituintes têm os significados definidos antes, a reacção de um composto de fórmula geral
Ar
com uma base para se obter o composto de fórmula geral
em que os substituintes têm os significados definidos antes, a reacção de um composto de fórmula geral
com um composto de fórmula geral Λ «ΛΛ para se obter um composto de fórmula geral * ie em que os substituintes têm os significado antes,
D
definidos a reacção de um composto de fórmula geral
com um composto de fórmula geral
para se obter um composto de fórmula geral 41
em Cè) ou os que o símbolo R representa um grupo alquilo-(.Ci" , o símbolo representa um grupo âl$ui 1©~) cicloalquilo-(C3-C5) e os outros substituintes têm significados definidos antes, j) a reacção de um composto de fórmula geral
com um composto de fórmula geral
para se obter um composto de fórmula geral
em que o símbolo X representa CH ou N e o anel de heteroarilo se selecciona no grupo que consiste em •5. $ imidazole, pirazole ou triazole, o símbolo Pu" representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, um grupo alquilo-(Ci"Ce) , alquilo-(Ci—Ce) substituído por um átomo de halogéneo ou cicloalquilo-(C3-Cs) e os outros substituintes têm os significados definidos antes, e se desejado, a conversação dos compostos obtidos nos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados de acordo com as variantes da alínea a) à alínea j) do processo e com os esquemas 1 a 6 que se seguem. 0 material inicial está disponível comercialmente ou pode ser preparado de acordo com processos conhecidos.
Esquema 1
1. acoplamento 2. eliminação eventual de Y
se Z: OH, então adiciona-se um agente de activação
i. e. CDI, TBTU X: halogéneo
Y: H, grupo de protecção (i. e. boc) & OH, halogéneo (i. e. Cl)
jp M RSRFNH
calor
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados fazendo reagir uma piperazina de fórmula geral II, com um composto de fórmula geral III (Z: Cl) ou um composto de fórmula geral III (Z: OH), na presença de um agente de activação, tal como CDI (N,N-carbonildi-imidazole) ou TBTU (f luoroborato de 2- (lH-benzotrlazole-l-il) -1,1, 3, 3-tetrame-tilurónio).
Um composto de fórmula geral III (Z: Cl) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula geral III (Z: OH), na presença de um agente de activação, tal como, cloreto de tionilo. Por sua vez, o ácido de fórmula geral III (Z: OH) pode ser preparado por aquecimento de uma mistura de um ácido de fórmula geral IV e de um derivado de amino de fórmula geral R2R2,NH. A piperazina de fórmula geral II pode ser preparada por aquecimento de uma piperazina correspondente com ArX ou fazendo reagir uma piperazina protegida em N com ArX, na presença de um catalisador de paládio, seguido da clivagem do grupo de protecção. 0 grupo de protecção é, normalmente, terc-butoxicarbonilo (Boc).
Esquema 2
X: halogéneo 2: OH, halogéneo (i, e. Cl)
'*»
Alternativamente, os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por reacção de um derivado de fórmula geral V com uma amina de fórmula geral Ivif II! correspondente. Os compostos de fórmula geral V podem ser preparados fazendo reagir derivados de fórmula geral II com compostos de fórmula geral IV (Z: Cl) ou com compostos de fórmula geral IV (Z: OH), na presença de um agente de activação, tal como, CDI (N-carbonildi-imidazole) ou TBTU (fluoroborato de 2-(ΙΗ-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio).
Esquema 3
X: halogéneo Y: H, grupo de protecção (i. e. boc) Z: OH, halogéneo (i. e. Cl) 2. desprotecção
Alternativamente, os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral VII com ArX. Um composto de fórmula geral VII pode ser preparado fazendo reagir um derivado de fórmula geral VI protegido em N com uma amina de fórmula geral R2R2 NH, seguido de clivagem do grupo de protecção. 0 grupo de protecção é normalmente terc-butoxicarbonilo (Boc) . Por sua vez, um composto de fórmula geral VI pode ser preparado fazendo reagir uma plperazina de fórmula geral II com um composto de fórmula geral IV (Z: Cl) ou com um composto de fórmula geral IV (Z: OH), na presença de um agente de activação, tal como, CDI (N-carbonildi-imidazole) ou TBTU (fluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio).
Esquema 4
X representa halogéneo A representa -C0- ou SOz
Os compostos de fórmula geral IC (o símbolo A representa -C0-) e os compostos de fórmula geral IC (o símbolo A representa -SO2-) podem ser preparados, respectivamente, por carbonilação ou sulfonilação de um derivado de amino correspondente de fórmula geral IB, na presença de um composto de fórmula geral 0 Por sua vez, pode preparar-se um composto de fórmula geral IB por hidrogenação de um composto de fórmula geral IA.
Os compostos heterocíclicos de fórmula geral IB podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral ID com um derivado de um ortoformato de trietilo substituído, de fórmula geral na presença de uma azida de sódio.
I
Esauema 5
Os compostos de fórmula geral IG podem ser preparados por reacção de um derivado do ácido de fórmula geral IF com uma amina de fórmula geral na presença de um agente de activação, tal como, CDI (N-carbonildi-imidazole) ou TBTU (fluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3, 3-tetrame-tilurónio). 0 composto de fórmula geral IF pode ser preparado por hidrólise do composto de fórmula geral IE, na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio.
Esquema 6
Z representa Cl
X' "X: imidazole substituído, pirazole, triazole
X: C,N
Um composto de fórmula geral IH pode ser preparado por reacção, nas condições de Stille, cuin um derivado de aril-bromo de fórmula geral X e com o estanano de vinilo correspondente, de fórmula geral XI, na presença de um catalisador de paládio, tal como, diclorobis(trifenilfos-fina)paládio (II). Um composto de fórmula geral II pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula geral X com um composto de fórmula geral XII, na presença de um catalisador de Cu, tal como, Cul. Um composto de fórmula geral X pode ser preparado por acoplamento de um cloreto de ácido de fórmula geral III com um derivado de piperazina de de fórmula geral II.
Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula geral I básicos podem ser convertidos nas correspondentes bases livres, por meio do tratamento com, pelo menos, um equivalente estequiométrico de uma base apropriada, tal como, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amónia e similares.
Os compostos de de fórmula geral I e os seus sais de adição utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, têm propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, verificou-se que os compostos da presente invenção são bons inibidores dos transportadores 1 de glicina (T-l-Gli).
Os compostos foram investigados de acordo com o ensaio que se dá aqui a seguir.
Soluções e materiais
Meio completo DMEM: Mistura de nutrientes E-12 (Gibco Life-technologies), soro bovino fetal a 5 % (SBF) (Gibco Life-technologies), penicilina/estreptomicina a 1 % (Gibco Life-technologies), 0,6 mg/mL de higromicina (Gibco Life-technologies), glutamina 1 mM (Gibco Life-technólogies).
Tampão de absorção (TA) : NaCl 150 mM, Hepes-Tris 10 mM, a pH 7,4, CaCl2 1 mM, KCl 2,5 mM, MgS04 2, 5 mM, ( + )D-glicose 10 mM. Células (ovário de hamster chinfs) (Invitrogen Cat n° R758-07) transfectadas estavelmente com ADNc de T-lb-Glim.
Ensaio de inibição da absorção de glicina (T-lb-Glim)
No dia 1, colocaram-se em placas células de mamíferos (ovário de hamster chinês) ], transfectadas com ADNc de T-lb-Glim, a uma densidade de 40.000 células/cavidade; em meio' completo F-12, sem hi'gromic±na; em placas de cultura com 96 cavidades. No dia 2, o meio foi aspirado e as células foram lavadas duas vezes com tampão de absorção (TA). As células foram então incubadas durante 20 minutos, a 22 "C, quer com (i) nenhum concorrente potencial, (ii) glicina 10 mM não radioactiva, (iii) uma concentração de um iníbidor potencial. Utilizou-se uma gama de concentrações do inibidor potencial para gerar dados para o cálculo da concentração de inibidor que resulta em 50 5 do efeito (por exemplo, CIm? a concentração do concorrente que inibe a absorção de glicina em 50 %).
Adicionou-se, imediatamente, uma solução contendo ΓΗ}-glicina 60 nM (11-16 Ci/mmole) e glicina não radioactiva 25 μΜ. Incubaram-se então as placas com uma ligeira agitação e parou-se a reacção por aspiração da mistura e lavagem (três vezes) com TA arrefecido com gelo. Fez-se a lise das células com um líquido de cintilação, agitou-se durante 3 horas e contou-se a radioactividade nas células utilizando um contador de cintilação.
Os compostos do quadro seguinte mostram um CI50 (μΜ) a T-l-Glim < 0,02 (μΜ) ! CXk» faM) v 1 1 — y X........................ H;®· , . - " ' ' 1¾¾ ÇpM) 1 1 0,015 í 131 . 0, 000 4' [ 0,013 131 0,031 ]. 0,01 175 O, '' >“· 11 | '0,01! ir j .. .:.0,.012 HO V,V,V,V,V,VAS\S,AV.V.V.S'v'v'vV'V'V'->V‘V'V<"'’i· 2,011 i.................. ....................... : 5-'015 : HO \ 0:, 012 ! ! 0,303 n;siir Ί17 ; Qr01€ i 010 ::.............. ::s 'Tio'" 2,017 ' ,21.. i d, 002 ? *.· 0,029 ->·< í*. > 0 0 3 1 ,\ m............. ?316 2 Si ; 3,3013 •í-j ,v 0,01 !......................... | 0,005 035 ' 2,0053 3i: ' ! 0,014 236 0? 0P4 37 ; P, 00'· : 245 0 > 0:1:8 33 0, 001 246 0,0.11 31 | 0,014 247 s, mt 32':· | 3,0035 ...........................................j..........'....................... 248 ..V. ·>!} >> V>. y ·· 43:: ' ϋ? 20B 030' C,0l5 45 : α f 02 9 231 ............. 0,012 Ai Cg 012 2 0 3 0, 01 ' ........33 120 v t V ·?.· ^ ÕTÕD5 .5, 0,012 . -----------
Os compostos de fórmula geral I e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode ser efectuada, contudo, rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios, parentericamente, por exemplo, sob a forma de soluções de injecção.
Os compostos de fórmula geral I podem ser tratados com veículos inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a preparação de preparações farmacêuticas. A lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais e similares, podem ser utilizados, por exemplo, como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os veículos apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líguidos e similares. Consoante a natureza da substância activa, não serão necessários, normalmente, veículos no caso das cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a produção de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Os veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de alteração do sabor ou anti-oxidantes. Podem ainda conter também outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico.
Os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico, podem também constituir um objecto da presente invenção, assim como, acontece com o processo para a sua produção, que compreende juntar um ou mais compostos de fórmula geral I e/ou sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, se desejado, um ou mais de outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico, numa forma de administração galénica, em conjunto com um ou mais veículos inertes sob o ponto de vista terapêutico.
As indicações mais preferidas, de acordo com a presente invenção, são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou a prevenção de esquizofrenia, distúrbios cognitivos e doença de Alzheimer. A dose pode variar dentro de amplos limites e será obviamente ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. No caso de administração oral, a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg até cerca de 1.000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou uma quantidade correspondente de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A dose diária pode ser administrada como uma dose simples ou em doses divididas e, além disso, o limite superior também pode ser excedido quando se considerar que isso é indicado.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem a limitarem. Todas as temperaturas são dadas em graus Célsius.
As abreviaturas que se seguem foram utilizadas nos exemplos: TA: temperatura ambiente; n-Boc-piperazina: 1-piperazino-^carboxilato de terc- butilo; oxone®: (peroximono-sulfato de potássio) 2*HS0i*KH^K*SQ« i
EtOAc: acetato de etilo; THF: tetra-hidrofurano; TBTU: fluoroborato de 2- (lH-.benzotriazole-1-il) - 1,1,3,3-tetrametilurónio; DIPEA: di-isopropiletilamina; DMF: N,N-dimetilformamida.
Exemplo A il]-fenil}-etanona
Tratou-se uma solução de cloreto de 2-fluoro-5-nitro-benzoilo (CAS: 7304-32-7; Feng, Y.; Burgess, K.; Chem. Europ. J.; EN; 5; 11; 1999; 3261-3272) (0, 054 g, 0,261 mmole), no seio de dioxano (lmL), com trietilamina (0,073 mL/ 0,522 mmole) e depois com uma solução de 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-feníl)-etanona (CAS: 189763-57-3; patente de invenção WO 97/14690.) (58 mg, 0,261 mmole), no seio de dioxano (1 mL)·. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. Recolheu-se o óleo impuro em água. Extraiu-se a camada aquosa 3 vezes com CHsCla'. Secaram-se os extractos combinados sobre filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se a goma impura em gel de silica (eluente: heptano/acetato de etilo a 0 %-20 % (10 minutos), para se obter o composto do titulo (69 mg, 68 %), sob a forma de um sólido amarelo claro, EM (m/e) : 390,2 (MH+, 100 %).
Exemplo 1 3-fluoro-fenil}-etanona (composto conhecido, RN 310415)
Aqueceu-se durante 30 minutos, a 100 °C, uma solução il]-fenil}-etanona (0,065 g, 0,167 mmole), no seio de morfolina (0,29 mL) e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e diluiu-se com água. Filtrou-se o sólido resultante e secou-se, para se obter o composto do titulo (71 mg, 93 %), sob a forma de um sólido amarelo, EM (m/e) : 457,3 (M+H% 100 %) .
De acordo com o processo descrito para a síntese do exemplo 1, sintetizaram-se outros derivados que compreendem os exemplos 179, 180, 189, 190, 191, 196, 197, 198 no quadro 1.
Exemplo 2 1“ 14 »(2 ~!ti ) ^ipsxasin-1 - il 3 -3- fluoro-fenil}-etanona
Aqueceu-se a 80 °C, durante 16 horas, uma mistura de 3tf4 mg mald) dá i-i j-fluoro-d -- |4~ u-fluor-o-S-rdira- benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, de uma solução 91 pL (0,091 mmole) de etilamina 1 N, no seio de DMF e 30 pL (0,175 mmole) de DIPEA, no seio de 2 mL de THF. Após a evaporação dos voláteis, recolheu-se o resíduo em 2 mL de metanol/ácido fórmico a 6/1 e submeteu-se a uma purificação por CLER preparativa de fase inversa, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água, para se obter, após evaporação das fracções do produto, 20,2 mg (70 %) do composto do titulo. EM (m/e) : 415,2 (MH+, 100 %).
De acordo com o processo descrito para a síntese do exemplo 2, sintetizaram-se ainda derivados de l-{3-fluoro- etanona e aminas, incluindo as dos exemplos 2-45 no quadro 1.
Exemplo B
Cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
Etapa 1: Ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzóico
A uma solução do ácido 2-fluoro-5-nitrobenzóxo (4,86 g, 26,2 mmole), no seio de dioxano (50 ml), adicionou-se morfolina (11,5 ml). Agitou-se a mistura i temperatura ambiente, durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de água e acidificou-se a mistura com HC1 2 N. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se, para se obter o composto do titulo (6,2 g, 93 %), sob a forma de um sólido amarelo, EM (m/e): 251,2 (M-H, 100 %).
Etapa 2; Cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
A uma suspensão do ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzóico (4,0 g, 16 mmole), no seio de tolueno, adicionou-se 2 gotas de DMF e cloreto de tionilo (5,7 ml, 79,3 mmole). Aqueceu-se a mistura para 80 "C, durante 50 minutos. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e agitou-se o sólido resultante no seio de éter, filtrou-se e secou-se, para se obter o composto do titulo (4,0 g, 93 %), sob a forma de um sólido amarelo.
Exemplo C
Aqueceu-se a 120 "C, durante 23 horas, uma mistura de 5,0 g (29 mmole) de 3-cloro-4-fluoroacetofenona e 12,5 g (145 mmole) de piperazina, no seio de 10 mL de N,N-dimetil-acetamida. Eliminaram-se todos os voláteis em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, à pressão, em sílica, eluindo-se com uma mistura de DCM/metanol/NH3 aq. a 5 %, para se obter 3;, 47 g (50 %) do composto do título, sob a forma de um sólido amarelo amorfo. RMN do *H (300 MHzf CSCXa) δ= 7,96 (d, Ji=8,4 Hz, J^2,l Hz, H-2, 1H) , 7,82 (dd, Hz, J2=2,l Hz, H-6, 1H) , 7,04 (d, Ji=8,4 Ηζ·, H-5, 1H), 3,03 (m, 4H, piperazina), 2,88 (m, 4H, piperazina), 2,55 (s, 3H, COMe), EM (m/e): 239,2 (MH+, 100 11
Exemplo D
Etapa 1: Éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico
Aqueceu-se durante a noite, a 100 &C:, uma mistura de 0,5 g (1,6 mmole) de 3-cloro-4-iodobenzotrifluoreto, 0,7 g (3,8 mmole) de N-Boc-piperazina, 41 mg (0,04 mmole) de um complexo de Tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio e clorofórmio, 0,44 g (4,43 mmole) de t-butóxido de sódio e 48 mg (0,16 mmole) tri-o-tolilfosfina, no seio de 6 mL de dioxano. Deixou-se a solução arrefecer para a temperatura ambiente, recolheu-se no seio de éter (30 mL) e lavou-se com salmoura (25 mL). Secou-se a camada orgânica sobre filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Fez-se a cromatografia do óleo impuro sobre gel de sílica: eluente: heptano/AcOEt a 0-10 %, durante 15 minutos, para se obter o composto do titulo (0,06 g, 10 %), sob a forma de um óleo castanho, EM (m/e): 365, 1 (MH+, 100 %) . S9
Etapa 2: 1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
Aqueceu-se até 40 °C, uma solução do éster terc- butilico do ácido 4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico (60 mg, 0,164 mmole), no seio de (0/.8 mL), tratou-se com ácido trifluoroacético (63 pL) e agitou-se durante 4 horas. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de água e basificou-se com NaOH 1 N. Extraiu-se a camada aquosa, duas vezes, com liCls* Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre IfeSÇp., filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo, para se obter o composto do titulo (20 mg, 46 %), sob a forma de um óleo amarelo, EM (m/e): 265,0 (MH+, 100 %) .
Exemplo E
Etapa 1: Éster terc-butílico do ácido 4-(2-ciano-4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico
m
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo G a partir de N-Boc-piperazina e 2-cloro-5-trifluorometilbenzonitrilo (CAS: 328-87-0) (rendimento de 15 %, óleo amarelo), EM (m/e): 373,1 (SilC 100 %)
Etapa 2: 2-Piperazin-l-il-5-trifluorometil-benzonitrilo
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo D, etapa 2, (rendimento de 82 %, óleo amarelo), EM (m/e): 256,0 (M+H+, 100 %).
Exemplo F
Aqueceu-se a 100 °C, durante 2 horas, uma mistura de 2 g (8 mmole) de l-bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benzeno e 2,13 g (25 mmole) de piperazina, no seio de 2 mL de N,N-dimetilacetamida e, em seguida, eliminaram-se todos os voláteis em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, à pressão, em sílica, eluindo-se com DCM/meta-nol/NH3 aq. a 1 %, para se obter 0, 765 g (37 %) do composto do título, sob a forma de um óleo incolor. RMN do :S;H (300 MHz, CDC13) 6 = 7,81 (d, J=8 Hz, 1H, H-4) , 7,30 (m, 2H, H-3/H-6), 3,2-3,5 (s largo, 1H, NH), 2,93 (m, 4H, piperazina) 2,86 (m, 4H, piperazina) . EM (m/e): 309,1 (MH+, 100 %) .
Exemplo G Éster terc-butilico do ácido 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-
Aqueceu-se durante 16 horas, a 80 °C, uma mistura de 5 g (20 mmole) de l-bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benzeno, 4,6 g (24,7 mmole) de n-Boc-piperazina, 106 mg (0,1 mmole) de um complexo de Tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (II) e clorofórmio, 2,77 g (28,8 mmole) de t-butóxido de sódio e 144 mg (0,4 mmole) de 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo, no seio de 50 mL de tolueno. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, tratou-se a mistura com 15 g de Isolute HM-N e eliminaram-se todos os voláteis em vácuo. Purificou-se o resíduo em sílica, eluindo-se com um gradiente de heptano/EtOAc, para se obter, após evaporação, 4,54 g (63 %) do composto do titulo, sob a forma de um sólido branco amorfo. RMN do % (300 MHz, CDCI3) 5= 7,50 (d, J=12 Hz, 1H, H-3) , 7,48 (d, J=8 Hz, 1H, H-5) , 7,2 (dd, Jx=8 Hz, J2=8 Hz, 1H, H-6), 3,49 (m, 4H, piperazina), 3,08 (m, 4H, piperazina). EM (m/e); 349,2 (MH+ 100 %)
Exemplo Η
Tratou-se uma mistura de 3,11 g (9 mmole) do éster terc-butílico do ácido 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pÍpera-zino-1-carboxílico, no seio de 20 mL de dioxano, com 8,93 mL de HC1 4 N, no selo de dioxano, durante 2 horas, a 80 °c. Concentrou-se a mistura e tratou-se com 20 mL de água, 20 mL de Na2C03 2 M e extraiu-se com 50 mL de EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com 30 mL de NaCl saturado. Combinaram-se todas as fases aquosas e extrairam-se com 50 mL de EtOAc. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSCg e evaporou-se, para se obter 2>1 g (95 %) do composto do titulo, sob a forma de cristais acastanhados. RMN do (300 MHz, ®€X:s'! 5= 7,50 (d, J-13,3 Hz, 1H, H-3), 7,45 (d, J-8,8 Hz, 1H, H-5), 7,16 (dd, Hz,
Hz, 1H, H-6) , 3,5-3,2 (s largo, 1H, NH) , 3,04 (m, 4H, piperazina), 2, 87 (m, 4H, piperazina). EM (m/e) : 249,2 (MH+, 100 %).
Exemplo I Éster etílico do ácido 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzóico
63·
Aqueceu-se a 120 "C, durante 1,5 horas, uma mistura de 5 g (27 mmole) do éster etílico do ácido 3,4-difluoro-benzóico e 11,56 g (134 mmole) de piperazina, no selo de 15 mL de Ν,Ν-dimetilacetamida e, em seguida, eliminaram-se todos os volá-teis em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, a pressão, em sílica, eluindo-se com DCM/metanol, para se obter 6,19 g (91 %) do composto do título, sob a forma de um sólido branco amorfo.
RMN do ’*M (300 MHz, DMSO-d6) 5= 7,69 (dd, Hz> S
Hz, 1H, H-6), 7,57 (dd, $ϊ**ΜΛ Hz', Ja=2,0 Hz, 1H, H-2) , 7,07 (dd, Hz, J*s*8>7 Hz, 1 Η, H-5), 4,26 (q,
Hz, 2H, O-CH2)', 3,06 (m, 4H, piperazina), 2,83 (m, 4H, piperazina), 1,30 (t, Ji=7,l Hz, 3H, CH3) . EM (m/e) : 253,2 100 1),
Exemplo J 3-Fluoro-4-piperazin-l-il-benzeno-sulfonamida
Aqueceu-se a 110 °C, durante 3 horas, uma mistura de 0,5 g (3 mmole) de 3,4-difluoro-benzeno-sulfonsmida e 1,15 g (13 mmole) de piperazina, no seio de 2,3 mL de água e, em segui-da, filtrou-se o precipitado e lavou-se com água e tolueno. Secou-se 0 resíduo em vácuo forte, para se obter 0, 578 g (86 %) do composto do titulo, sob a forma de cristais brancos.
Hz, J2=2 1H, H-2), 7,2-S Hz, 1H, RMN do '"II (300 MHz, DMSO-d6) 5= 7,53 (dd, Hz, 1H, H-6), 7,48 (dd, Hz, J2-2 Hz, 7,4 (s largo, 2H, 7,13 (dd, *&*si*€ Hz, Η-5), 3/2-3,5 (s largo, 1Η, ΝΗ), 3,03 (m, 4Η, , 2,83 (m, 4Η, piperazina). EM (m/e) : 260,0 (MH+, 100 %) .
Exemplo 46 tro-fenil)-metanona
Agitou-se a temperatura ambiente, durante 16 horas, uma mistura de 18,9 mg (0,07 mmole) de cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo, 16,5 mg (0,084 mmole) de 1-(2-clo.ro-fenil)-piperazina e 34 pL (0,245 mmole) de NEt3, no seio de 2 mL de DCM. Após evaporação dos voláteis, recolheu-se o resíduo no seio de 2 ml de CH3CN/MeOH/HCOOH a 2/2/1 e submeteu-se a uma purificação por CKER preparativa, de fase inversa, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água, para se obter, após evaporação das fracções do produto, 23,2 mg (77 %) do composto do título. M im/4; ; 431,2 (Mlf, 100 1) ,
De acordo com o processo descrito para as sínteses do exemplo 46, sintetizaram-se outros derivados a partir de cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo e derivados de piperazina e incluindo os exemplos 46-74, 177, 184, 185, 186, 187, 188, 192, 200, 201, no quadro 1.
Exemplo K 1-(4-Mb-
65
Etapa 1: Ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico
Dissolveu-se uma solução do ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzóico (CAS: 51546-12-4; 2,5 g, 1.1,8 mmole), no seio de metanol (50 mL} e arrefeceu-se para 0 "C.
Adicionou-se, em porções, oxono (21,9 g, 35,5 mmole), no prazo de 5 minutos. Agitou-se a mistura a 0 °C, durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente, durante 22 horas. Filtrou-se a mistura. Verteu-se o filtrado em água (200 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (5 x 50 mL) Secaram-se os extractos combinados sobre filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Agitou-se o sólido no seio de éter (30 mL), filtrou-se e secou-se, para se obter o composto do titulo (1,96 g, 70 %), sob a forma de um sólido bege, EM (m/e) : 232,9 φΉί', 100 %).
Etapa 2: 1—{4—[4-(2-Cloro-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluorofenil}-etanona
A uma solução do ácido 2-cloro-5-metano-sulfonll-benzói-co (200 mg, 0, 852 mmole), no seio de DMF (3 mL) , adicionou-se, gota a gota, 1,V -carbonildi-imidazole (142 mg, 0,852 mmole). Quanto cessou a libertação de C02, aqueceu-se a mistura para 50 "C, durante 15 minutos.
Arrefeceu-se a mistu-ra para a temperatura ambiente.
Adicionou-se, em porções, 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il- fenil)-etanona (189 mg, 0,852 mmole). Agitou-se a mistura È temperatura ambiente, durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de acetato de etilo. Lavou-se a solução duas vezes com água, secou-se sobre filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o óleo impuro em gel de sílica (heptano/AcOEt a 0 %—50 %) (15 minutos), para se obter o composto do título (185 mg, 49 %), sob a forma de um sólido branco, EM ; 439,1 100 %) .
Exemplo 75 1-il)-benzoil]-piperazin-l-il]-fenil)-etanona
Aqueceu-se a 100 °C, durante 24 horas, uma mistura de 30,7 mg (0,7 mmole) de l-{4-[4-(2-cloro-5-metano-sulfonil-fes^oi 1) -pipetasί?ι-1-1.1! t 30 \xL (0,175 mmole) de DIPEA e 91 pL (0,91 mmole) de uma solução de 2-metil-pirrolidina 1 M, no seio de DMF. Depois da eliminação do THF, adicionou-se 2 ml de dioxano, 180 μΐ de uma solução de 2-metil-pirrolidina 1 M, no seio de DMF e 30 pL (0, 175 mmole) de DIPEA e aqueceu-se a mistura para 120 *ÇF durante 16 horas. Após evaporação de todos os voláteis, recolheu-se o resíduo no selo de 1 mL de MeOH/ácido fórmico a 6/1 e submeteu-se a uma purificação por CLER preparativa de fase inversa, eluindo-se com um gradiente de acetonitrílo/água, para se obter, após evaporação das fracções do produto, 4,7 mg (14 %) do composto do título, EM (m/e) : 488,2 (MH\ 100 %).
De acordo com o processo descrito nas sínteses do exemplo 75, sintetizaram-se outros derivados a partir de 1™ 3-fluoro-fenil}-etanona e aminas incluindo os exemplos 75-89, no quadro 1.
Exemplo L S-|;4:“ “pip^r&aisieKl -esrb«n.ilj - 4~ bromo-benzonitrilo
Etapa 1: Ácido 2-bromo-5-ciano-benzóico
II
N A uma suspensão de brometo de cobre (II) (1,6 g, 7,1 mmole), no seio de acetonitrilo (30 mL), adicionou-se, gota a gota, terc-butilnitrilo (1,15 mL, 8,63 mmole), a 0 "C, durante 2 minutos. Adicionou-se, em porções, ácido 2-amino-5-ciano-benzóico (CAS: 99767-45-0; patente de invenção WO 9518097) (1,0 g, 6,17 mmole), durante 10 minutos, a 0 "C.
Agitou-se a mistura a 0 °C, durante 2 horas e depois a temperatura ambiente, durante a noite. Eliminou-se metade do dissolvente in vacuo. Recolheu-se o resíduo no seio de HC1 1 N (15 mL) e acetato de etilo (30 mL) . Extraiu-se a camada orgânica com NaOH 1 N (3 x 10 mL). Acidificou-se a camada aquosa com HC1 2 N. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água e secou-se (em vácuo forte, a 50 °C), para se obter o composto do título (0,92 g, 66 %), sob a forma de um sólido amarelo.
Etapa 2: Benzonitrilo de 3-[4-(4~acetil"2-fluoro-fenii)-pipe-razino-l-carbonil]-4-bromo
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo K, etapa 2, a partir de l—(3— fluoro-4-piperázin-l-il-fênil)-etanona e ácido 2-bromo-5-ciano-benzóico, (rendimento de 49 %, sólido branco), EM (m/é): 430 (M+, 100 %).
Exemplo 90 azepan-l-il-benzonitrilo
Aqueceu-se a 100 °C, durante 24 horas, uma mistura de 30,1 mg (0,7 mmole) de 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4*-bromo-benzonitrilo, 30 pL (0,175 mmole) de DIPEA e 91 pL (0,91 mmole) de uma solução de azepano 1 M, no seio de DMF. Depois da eliminação de THF, adicionou-se 2 mL de dioxano, 180 pL de uma solução de azepano 1 M, no seio de DMF e 30 pL (0,175 mmole) de DIPEA e aqueceu-se a mistura para 120 "C, durante 16 horas. Após a evaporação de todos os voláteis, recolheu-se o resíduo em 1 mL de MeOH/ácido fórmico a 6/1 e submeteu-se a uma purificação por CLER preparativa de fase inversa, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água, para se obter, após a evaporação das fracções do produto, 9,3 mg (30 %) do composto do título. EM (m/e): 449,2 (MH+, 100 %).
De acordo com o processo descrito nas sínteses do exemplo 90, sintetizaram-se outros derivados a partir de 3- mo-benzonitrilo e aminas, incluindo os exemplos 90-103, no quadro 1.
Exemplo 104 il]-benzonitrilo
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 16 horas, uma mistura de 40,6 mg (0,15 mmole) de cloreto de 2- 39,9 mg (0,18 mmole) de 3-cloro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e 62,5 pL (0,45 mmole) de NEt3, no seio de 1 mL de DCM. Após a evaporação de todos os voláteis, recolheu-se o resíduo no seio de 1 mL de CH3CN/DMF/HCOOH a 3/5/2 e submeteu-se a uma purificação por CLER preparativa de fase inversa, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água-, para se obter, após a evaporação das fracções do produto, 4,9 mg (8 %.) do composto do título. EM (m/a) : 456,2 (.MH+, 100 %).
De acordo com o processo descrito nas sínteses do exemplo 104, sintetizaram-se outros derivados a partir de cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo e derivados de piperazina, incluindo os exemplos 104-122, no quadro 1.
Exemplo M Ácido 2-cloro-5-sulfino-benzóico
Tratou-se uma solução de 33,59 g (267 mmole) de sulfito de sódio, no seio de 100 mL de água, a 0 °C, com 21,2 g (89 mmole) de ácido 2-cloro-5-fluoro-sulfonil-benzóico e 26,6 mL de uma solução aquosa de NaOH 10 M (267 mmole). Deixou-se a mistura em agitação durante 3 horas, à temperatura ambiente, acidificou-se com HC1 conc. (pH = 4) e eliminou-se a água em vácuo. Adicionou-se metanol, filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se metanol e éter de die-tílo e filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter e secou-se, para se obter 15 g (76,5 %) do composto do titulo, sob a forma de uma goma branca. EM ($?/$): 219,1 (MH-, 100 %) .
Exemplo N Ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico
Tratou-se uma mistura de 1 g (4 mmole) do ácido 2-cloro-5-sulfino-benzóico, no selo de 20 mL de metanol e 20 mL de água, com NaOH 10 N a pH = 9, antes da adição de 1,7 g (12 mmole) de iodeto de metilo. Aqueceu-se a mistura durante 46 horas, para 80 "C, com a adição ocasional de NaOH para manter o pH = 9. Depois da eliminação de todos os voláteis, adicionou-se HC1 conc. e extraiu-se a mistura no seio de acetato de etiio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e evaporou-se até a secagem. Recolheu-se o resíduo no selo de metanol e submeteu-se a uma purificação por CLER de fase Inversa, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água, para se obter, após evaporação das fracções do produto, 323 mg (34 %} do composto do titulo. EM (m/e): 233, 0 (MH , 100 %) .
Exemplo O Ácido 2-cloro-5-etano-sulfonil-benzóico
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-sulfino-benzóico e de iodeto de ©tilo, no seio de 20 mL de etanol/20 mL de água e obteve-se com um rendimento de 27 %. EM (m/e): 247,1 (MH", 100 %) .
Exemplo P Ácido 2-cloro-5-(propano-2-sulfonil)-benzóico o «
XS,
Sintetizou-se o composto do título de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 2-cloro-5-metano- sulfonil-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-sulfino-benzóico e de 2-iodopropano, no seio de 20 mL de ísopropanol/20 mL de água e obteve-se com um rendimento de
Exemplo Q Ácido 2-cloro-5-ciclopropilmetano-sulfonil-benzóico
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 2-cloro-5-metano- sulfoníl-benzóíco a partir do ácido 2-cloro-5-sulfino-benzóico e bromometil-ciclopropano (+ uma quantidade catalítica de 12) , no seio de 20 mL de ciclopropil-metanol/20 ml de água e obteve-se com um rendimento de 8 %. EM (m/e) : 273, 1 (MH', 100 %) .
Exemplo R Ácido 2-cloro-5-(propano-l-sulfonil)-benzóico f Ψ
Sintetizou-se o composto do título de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-sulfino-benzóico e de 1-iodopropano, no selo de 20 ml propanol/20 mL de água e obteve-se com um rendimento de 3 %. EM (m/e): 261,1 (MH-, 100 %) .
I 7¾
Exemplo S
Acido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzóico
Agitou-se durante 3 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 1 g (4 mmole) do ácido 2-cloro-5-sulflno-benzóico e 0,62 g (20 mmole) de metilamina, no selo de 10 mL de dioxano. Após a evaporação dos voláteis, adicionou-se 15 mL de HC1 5 N e extraiu-se a mistura 3x com acetato de etilo. Eliminou-se o dissolvente em vácuo, para se obter 0, 724 g (72 %) do composto do titulo, sob a forma de um sólido branco amorfo. EM (m/e): 248, 1 (MH', 100 %) .
Exemplo T Ácido 2-cloro-5-etilsulfamoil-benzóico
0=1=0
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 2-cloro-5-metil-sulfamonil-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-sulfino-ben-zóico e de etílamina e obteve-se com um rendimento de 78 %. EM (m/e): 262,2 (MH", 100 %) .
Exemplo U Ácido 2-cloro-5-isopropilsulfamoil-benzóico
Sintétlzou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 2-cloro-5-metil- sulfamonil-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-sulfino-benzóico e de isopropilamina e obteve-se com um rendimento de 74 %. EM (m/e) : 276, 1 (MH", 100 %).
Exemplo V Ácido 2-cloro-5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-benzóico
Sintetizou-se o composto do título de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 2-cloro-5-metil-sulfamonil-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-sulfino-benzóico e de ciclopropilmetilamina e obteve-se com um rendimento de 81 %. EM (m/.e) : 288,0 (MH", 100 %).
Exemplo W Ácido 2-cloro-5-(pirrolidino-l-sulfonil)-benzóico ί Ψ
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 2-cloro-5- metilsulfamonil-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5- sulfino-benzóico e de pirrolidina e obteve- se com um rendimento de 91 %. EM (m/e) : 288,0 (MH”, 100 %)
Exemplo X Ácido 2-elora·· S- (morto 1 imo--·4™ mi 1 i&nϋ 1 ~b#r3miiqe
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 2-cloro-5-metilsulfamonil-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-sulfino-benzóico e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 100 %. EM (m/e) : 304,0 (MH”, 100 %).
Exemplo Y Ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico
Aqueceu-se durante 16 horas, a 100 "C, uma mistura de 163,8 mg (0,7 mmole) do ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico, no seio de 2 mL de pirrolidina. Após a evaporação de todos os voláteis, recolheu-se o resíduo no seio de 2 mL de metanol/ácido fórmico a 3/1 e submeteu-se a uma purificação por CLER de fase inversa, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água, para se obter, após a evaporação das fracções do produto, 1-43,4 mg (77 ΐ) do composto do titulo. EM (a/t?: 268, 1 (MH", 100 %) .
Exemplo Z Ácido 5-etano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pÍrrolidin-l-il-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-(etano-2-sulfonil)-benzóico e de pirrolidina e obteve-se com um rendimento de 73 %, EM (m/.e) : 282,2 (MH”, .(LOS. %)',·
Exemplo AA
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico a partir do ácido 2-eác-rô-S- e de pirrolidina e obteve-se com um rendimento de 63 %.EM (m/e) : 296,2 (MH",
Exemplo AB Ácido i*-
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico a partir do ácido 2- cloro-5-(propano-2-sulfonil)-benzóico e de pirrolidina e obteve-se com um rendimento de 72 %. EM (m/e) : 296,2 (MH", 100 %).
Exemplo AC Ácido ΓΛ
K
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfoníl-2-pirrolidin-l-il-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-met~lsulfamoil-benzóicoe de pirrolidina e obteve-se com um rendimento de 45 %. EM (m/e): 283,1 (MH", 100 %).
Exemplo AD Ácido 5-etilsulfamoil-2-pirrolidin-l-il-benzóico
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfònil-2~pirrolidin-l-il-benz.óico a partir do ácido 2- cloro-5-etilsulfamoil-benzólco e de pirrolidina e obteve-se com um rendimento de 43 %. EM {&/&]! : 202,2 (MH”, 100 %) .
Exemplo AE Ácido 5-isopropilsulfamoil-2-pirrolidin-l-il-benzóico
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-isopropilsulfamoil-benzólco e de pirrolidina e obteve-se com um rendimento de 40 %. EM (m/e) : 311,2 (MH', 100 %).
Exemplo AF zóico
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico a partir do ácido 2- de diorImtti 1 -sislfstmíl.} sélsd
pirrolidina e obteve-se com um rendimento de 38 %. EM (m/e) : 323,.2 (MH-, 100 %) .
Exemplo AG Ácido 5-metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-benzóico
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-íl-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-(metano-2-sulfonil)-benzóico e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 80 %. EM (m/e): 284,1 (MH“, 'Sb' . &:V V :¾ ;!· *
Exemplo AH Ácido 5-etano-sulfonil-2-morfolin-4-il-benzóico
ί
Sintetizou-se ο composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-(etano-2-sulf onil)-benzóico e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 77 %.EM (m/e) : 298,2 (MH", 100 %).
Exemplo AI Ácido
Sintetizou-se o composto do título de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidín-l-il-benzó.íco a partir do ácido 2-cloro-5-(isopropano-2-sulfonil)-benzóico e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 53 %. EM (m/e.)·: 312,1 (MH", <·
Exemplo AJ
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-ciclopropilmetano-sulfonil-benzóco e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 27 %. EM (m/e): 324,2 (MH“ , 100 %).
Exemplo ak Ácido 2-morfolin-4-il-5-(propano-l-sulfonil)-benzóico
ç?
Sintetizou-se o composto do título de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-íl-benzóico a partir do ácido 2-dlMbHs- e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 62 %. EM (m/e): 312,2 (MH", íil. rvv ·* ;· ·»
Exemplo AL Ácido 5-metilsulfamoil-2-morfolin-4-il-benzóico W<k:·
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidín-l-il-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzóico e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 40 %. EM (m/e) : 299,2 (MH", 100 %) .
Exemplo AM Ácido S ti!.&i 1rfoiin- i-í 1
Sintetizou-se o composto do título de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-íl-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-etilsulfamoil-benzólco e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 42 %. EM (m/e): 313,2 (MH , 100 %).
Exemplo NA Ácido 5-isopropilsulfamoil-2-morfolin-4-il-benzóico
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidín-l-il-benzóico a partir do ácido 2-cloro-5-isopropilsulfamoil-benzóico e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 38 %. EM (m/e): 321,2 (MH-, 100 %).
Exemplo AO Ácido 5-zóico
Kj*
Sintetizou-se o composto do título de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l"il-benzóicò a partir do ácido 2-cloro-5-(ci-clopropilmetil-sulfamoil)-benzóico e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 33 %. EM (m/e): 339,2 (MH-, 100 %).
Exemplo AP
Ácido I ófôii)
Sintetizou-se o composto do título de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico a partir do ácido 2- cloro-5-(pirrolidino-l-sulfonil)-benzóico e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 34 %.EM (m/e): 339,2 (MH , 100 %).
Exemplo AQ Ácido $"· rs.il.) ~mor£Q.Íin~4 ~il--b#ji2Ói.ç:o
0
Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-i1-benzóico a partir do ácido 2-cioro-5-(mor-folino-l-sulfonil)-benzóico e de morfolina e obteve-se com um rendimento de 22 %.EM (m/e): 355,2 (MH', 100 %).
Exemplo 123 I ·“ 11) “b^rs^çinifcriló
Agitou-se durante 16 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 13,6 mg Cl,-OS mmole) do ácido 5-metano-sulfonil-2-pirrolidin-l-il-benzóico, 15,7 mg (0,06 mmole) de 2-fluoro-4-piperazín-l-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999, 460), 17, 9 mg (0,06 mole) de TBTU e 43 pL (0,25 mmole) de DIPEA, no seio de 1 mL de DMF. Após a adição de 100 pL de ácido fórmico, submeteu-se a uma purificação por CLER preparativa de fase inversa, eluindo-se com um gradiente de acètònitrilo/ãgua, para se obter, após a evaporaçao das fracções do produto, 10,6 mg (33 %) do composto do título. EM (m/e): 457,2 (ME+, 100 %) .
De acordo com o processo descrito nas sínteses do exemplo 123, sintetizaram-se outros derivados a partir de derivados de ácido e derivados de piperazina, incluindo os exemplos 123-173, no quadro 1.
Exemplo 174 1“ |4“ f 4“ 1 -ii f -·®“íii'] ~ pitp&K·®** ssÍíís.*'·
Aqueceu-se a 80 °C, durante 1 hora, uma mistura agitada de 150 mg (0,39 mole) de l-'{3-fluorò-4.-[4-(2^ mg (2,0 ininole) de l-unetilpíperazina, no seio de 4 mL de THF. Adicionou-se água à mistura reaccional, isolou-se o precipitado, secou-se e purificou-se por cromatografia à pressão em gel de sílica, com heptano/AcOEt como eluente. Obteve-se o composto do título sob a forma de um pó amarelo claro, EM (m/e): 471,2 (MH+, 100 %) .
De acordo com o processo descrito nas sínteses do exem-plo 174, sintetizaram-se outros derivados a partir de l~i 3 - ila©;ro-^4 ^ 11 -12 -fluoro" I~;&í:i i o-b-êamil) ~p iper&M.n^ I~ il]-fe-nil}-etanona e aminas incluindo os exemplos 174 a 176, no quadro 1.
Exemplo AR Éster terc-butilico do ácido 4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piperazino-l-carboxílico V·' ϋ·'Λ
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo G a partir de N-Boc-piperazina e 4-bromo-3-fluorotolueno (rendimento de 40 %, óleo amarelo), EM (m/e) : 295,2 100 %).
Exemplo AS t
Preparou-se o composto de titulo de acordo com o processo descrito no exemplo D, etapa 2 (rendimento de 99 %, óleo amarelo), EM (m/e): 195,3 (M+H+, 100 .
Exemplo 177
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir de 1-(2-fluoro-4-metilfenil)-piperazina e cloreto de 2-morfolin-4-il-5“ nitro-benzoílo (rendimento de 70 %, óleo amarelo), EM (m/e) : 429,2 (M+H+, 100 %) . 8' •vj
Exemplo AT ~:f黣1 ) - £4- (4 l%sros®tíl/“f#« nil)-piperazin-l-il]-metanona
A uma solução de (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil) -pip.erazin-l-il) -metanona (preparação descrita no exemplo 57, 150 mg, 0,323 mmole), no seio de metanol (3 mL), adicionou-se Pd/C a 10 % (6,9 mg) Agitou-se a mistura a uma pressão atmosférica de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Fil-ttou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado in vacuo. Fez-se uma cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: heptano/acetato de etilo (0-100 %, em 20 minutos)), para se obter o composto do título (111 mg, rendimento de 79 %), sob a forma de um sólido amarelo, EM (m/e) : 435,2 (M+H+, 100 %) .
Exemplo 178 Í&*êÈ&ÉÊ- [4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Aqueceu-se a 75 °C, em atmosfera de azoto, uma suspensão de (foiih-4“i 1™fmílH [4«'{4ríf h&s-rometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (50 mg, 0,115 mmole), no seio de ácido acético (1 mL) e depois adicionou-se, lentamente, trietilortoformato (36,76 pL, 0,34 mmole). Passada 1 hora, adicionou-se, em porções, azida de sódio (22,4 mg, 0,34 miriole) e agitou-se a mistura reaccional a 75 "C, durante 1 hora e 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com água e basificou-se com uma solução de NaOH 1 N. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Combinaram-se as fases orgânicas, secou-se sobre filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Fez-se uma cromatografia do resíduo em gel de sílica: eluente: heptano/acetato de etilo de 0 % a 60 % (10 minutos), para se obter o composto do título (29 mg, 52 %), sob a forma de um sólido amarelo, EM (m/e) : 488,2
Exemplo Ml I~ca.EhGiii.lJ-4-
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo K, etapa 2, a partir de l—(3— fluoro-4-píperazin-l-il-fenil)-etanona e do ácido 2-cloro-5-metllsulfamoil-benzóico (CAS: 68901-09-7; patente de invenção BE 620741) (69 %, espuma amarela clara), EM (m/e): 452,1 (M-H, 100 %).
Exemplo 179 .í
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 1, a partir de 3-[4-(4-acetil- zeno-sulfonamida e de morfolina (58 %, sólido amarelo claro), EM (m/e): 503,1 (M-H, 100 %).
Exemplo AV
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo K, etapa 2, a partir de 1— (3 — fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona e do ácido 2-cloro-5-dimet~lsulfamoil-benzóico (CAS: 37088-27-0; patente de invenção BE 620741) (64 %, espuma amarela clara), EM £»/&>· 5 4€S,1 P;*HV Κδ'·'Ι')·*
Exemplo 180
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, a partir de 3-[4-(4-acetil- benzeno-sulfonamida e de morfolina (60 %, sólido amarelo claro), EM (m/e): 519,2 (M+H, 100 %).
Exemplo AW Ácido
Aqueceu-se a 85 "C, durante 17 horas, uma suspensão de 3- f <p· í4-'-ács!tx.l^2-"f -piporasi no··· l-c^rb-gnil! -4- morfolin-4-il-benzonitrilo (exemplo 196, 469 mg, 1,07 irmole), no selo de etanol (6 mL) e NaOH 2 N (6 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com água e acidificou-se com HC1 2 N. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água e secou-se, para se obter o composto do titulo (0,47 g, 96 %), sob a forma de um sólido cor de laranja.
Exemplo 181 jKósrfsliíP" i«ài4wasí wids.
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo K, etapa 2, a partir do ácido 3·· í4·“{#-"&cétil.·»'f anilI -pipara1 ]-4··· morfo-lin-4-il-benzóico e de amónia (10 %, sólido branco), EM (m/e): 455,2 (M+H, 100 %).
Exemplo 182
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo K, etapa 2, a partir do ácido 1'·· [4 ·· -pip« r a z ino·- 1 - os rfeoni 1-:-4 - morfo-lin-4-il-benzóico e de metilamina (43 %, sólido branco), EM (m/e): 469,3 (M+H, 100 %).
Exemplo 183 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbònil]-N,N-dimétil-4-morfolin-4-il-benzamida
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo K, etapa 2, a partir do ácido 3r [I” 14 X 1 | *%· morfo-lín-4-il-benzóico e de dimetilamina (44 %, sólido amarelo), EM (m/e): 483,2 (M+H, 100 %).
Exemplo 184 (4^(2“ClO.EO~ 4“' 1'c;orOÊ+g: ti 1 f s £j.i 1) f(á&ibHl·™il - ;mi|) “Mfessofâm
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir de 1-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina e cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo (74 %, sólido amarelo), EM (m/e): 499,2 (M+H, 100 %).
Exemplo AX Éster terc-butílico do ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenil) -piperazino-l-carboxílico
A uma mistura de carbonato de césio (1,88 g, 5,7 mmole), acetato de paládio (II) (46,1 mg, 0,205 mmole), rac-2,2'-bis-(dífenilfosfino)-1,1'-bináftílo (192 mg, 0,31 mmole), car-boxilato de terc-butil-l-piperazina (928 mg, 4,93 mmole) e l'-bromo-4-(trifluorometoxi)benzeno (1 g, 4,11 mmole), adicio-nou-se tolueno desgaseifiçado (10 mL). Aqueceu-se a mistura para 100 °C, durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Fez-se uma cromatografia do óleo impuro em gel de sílica: eluente: heptano/acetato de etilo a 0-10 %, durante 20 minutos, para se obter o composto do título (180 mg, 13 %), sob a forma de um sólido amarelo, EM Cn/eJ : 347,4 (M+H, 100 %).
Exemplo AY fri£Iaorosietox:i”:i
Preparou-se o composto de título de acordo com o processo descrito no exemplo D, etapa 2, a partir do éster terc-butílico do ácido 4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazi-no-l-carboxílico (44 %, Óleo castanho), EM (m/e) : 247,1 (M+H, 100 %).
Exemplo 185 - f 4~ ( 4 - txlfl^rojaetQ^i-fa- nil)-piperazin-l-il]-metanona
Preparou-se o composto de título de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir de 1-(4-trifluo-rometoxi-fenil)-piperazina e do cloreto 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo (74 %, sólido amarelo), EM (m/e): 481,2 (M+H, 100 %).
Exemplo 186 i- [4--D-trifluorometilbenzonitrilo
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir de 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-benzonitrílo e de cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo (69 %, sólido amarelo), EM (m/e) : 490,2 (M+H, 100 %).
Exemplo AZ Éster terc-butílico do ácido 4-(4'metano“Sulfonil-fenil)-
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo AX, a partir da sulfona de 4- bromofenil-metilo e N-Boc-piperazina (31 %, sólido branco), EM (m/e); 241,2 (M-Boc, 100 %).
Exemplo BA 1“
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo D, etapa 2, a partir do éster terc-butilico do ácido 4-(4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carboxilico (99 %, sólido castanho), EM (m/e): 241,2 (M+H, 100 %).
Exemplo 187 p “f«i2) | - -
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o proces-so descrito no exemplo 46, a partir de 1-(4-metano-sulf onil-fenil) '-piperazina e de cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo (76 %, sólido amarelo), EM (m/e): 475,1 (M+H, 100 %).
Exemplo BB Éster terc-butilico do ácido 4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico
A uma mistura de terc-butóxido de sódio (0,68 g, 6,9 mmole), acetato de paládio (II) (11 mg, 0,05 mmole), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (149 mg, 0,49 mole), carboxilato de terc-butil-l-piperazina (1,1 g, 5,9 mmole) e 4-cloro-2-fluo-robenzotrifluoreto (1 g, 4,94 mmole), adicionou-se tolueno desgaseifiçado (10 mL) . Aqueceu-se a mistura para 80 "C, durante a noite. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, diluiu-se com éter, filtrou-se e concentrou-se o filtrado in vacuo. Fez-se uma cromatografia do resíduo em gel de sílica: eluente: heptano/acetato de etilo a 0-10 %, durante 15 minutos, para se obter o composto do título (1,05 g, 61 %), sob a forma de um sólido branco, EM (m/e): 349, 2 (M+H, 100 %) .
Exemplo BC
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo D, etapa 2, a partir do éster terc-butílico do ácido 4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico (98 %, sólido castanho), EM (m/e): 249,2 (M+H, 100 %).
Exemplo 188 14-(3
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir de 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-píperazina e de cloreto de 2- morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo (62 %, sólido amarelo), EM (m/e): 483,2 (M+H, 100 %).
Exemplo BD £4*£4- -pipeâiiás-l-il 1 “ t M4l·)· ^ etanona
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo K, etapa 2, a partir de 4'-piperazino-acetofenona e de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzóico (16 %, sólido amarelo), EM (m/e): 372,1 (M+H, 100 %).
Exemplo 189 1'" {4-|4- (:2“^£'^olis^4-iÍ'''5^aitro™benEOÍl} - fenil}-etanona
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, a partir de 1— (4— [4—(2 — morfolina (85 %, sólido amarelo), EM (m/e): 439,3 (M+H, 100 %).
Exemplo BE il| -^©feanosa.
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir de cloreto de 2- fluoro-5-nitrobenzoílo e 1-(2—fluorofenil)-piperazina (52 %, sólido cor de laranja), EM (m/e): 348,1 (M+H, 100 %).
Exemplo 190 f 4- j- (È4“11-5“
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, a partir de (2-fluoro-5- B.it ;.oí#nili1* [4 ™ (2 " fiuor :>··· fési 1! -pip+ra a Ιη-i 11 t &:úóím e de morfolina (87 %, sólido amarelo), EM (m/e) : 415,2 (M+H, 100 %).
Exemplo BF
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir de cloreto de 2-fluoro-5-nitrobenzoílo e de 1-fenil-piperazina (70 %, sólido cor de laranja), EM (m/e): 330,1 (M+H, 100 %).
Exemplo 191 metanona
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 1, a partir de (2-fluoro-5-nitrofenil)- (4-fenil-piperazin-l-il)-metanona e de morfoli-na (87 %, sólido amarelo), EM (m/e): 397,3 (M+H, 100 %).
Exemplo 192 nitro-fenil) -metanona
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir de cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo e de 4-cloro-fenil- piperazina (sólido cor de laranja), EM (m/e): 449,2 (M+H,
Exemplo BG I™ £4“ ™j> i pa ra i i rs - X - i 1 ] -·
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo AT, a partir de 1—{4—[4—(2— I "· di «il j»1- f fc - nil}-etanona (72 %, sólido amarelo), EM (m/e): 427,2 (M+H, 100 %).
Exemplo 193 mtí ®í±á+ 4“il«ail I A uma solução de zoil)-piperazin-l-íl]-3-fluorofenil}-etanona (50 mg, 0,12 mmole) e trietilamina (33 μΧ, 0,234 mmole), no seio de dioxano (1,5 mL), adicionou-se uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (15 mg, 0,13 mmole), no seio de dioxano (0,5 mL) . Agitou-se a mistura a temperatura ambiente, durante 3 horas. Agitou-se a mistura reaccional no seio de água. Filtrou-se o sólido amarelo, lavou-se com água e dissolveu-se no seio de 01¾¾¾.. Secou-se a solução sobre filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo.
Fez-se uma croma-tografia do resíduo no selo de gel de sílica, com o eluente: hèptano/acetato de etilo a 0 %-100 % (5 minutos), para se obter o composto do título (35 mg, 59 %), sob a forma de um sólido amarelo, EM (m/e): 505,3 (M+H, 100 %).
Exemplo BH Ácido 5-bromo-2-morfolin-4-il-benzóico
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo B, etapa 1, a partir do ácido 5-bromo-2-fluorobenzóico e de morfolina, excepto pelo facto de se ter aquecido a mistura a 130 °C, durante 48 horas (77 %, sólido branco), RMN do ''B (300 MHz, c;D€l3) 5= 8,45 (d), 7,74 (dxd, 7,33 (d)).
Exemplo BI
Cloreto de 5-bromo-2-morfolin-4-il-benzoilo
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo B, etapa 2, a partir do ácido 5-bromo-2-morfolin-4-il-benzóico (100 %, óleo amarelo), EM (m/e) : 305, 0 (M+H, 100 %).
Exemplo BJ
I
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir do cloreto de 5-bromo-2-morfolin-4-il-benzoílo e de 1-(3-fluoro-4- piperazin-l-il-fenil)-etanona (94 %, espuma amarela), EM (m/e) : 490,3 (M+, 100 %).
Exemplo 194 1- .{4* |4“ «piparasim-l qilJ - íssjxil A uma suspensão de l-{4-[4-(5-bromo-2-morfolin-4-il- iSsisnt
St, (160 mg, 0,33 mmole), no seio de tolueno (2 ftiL), adicionou-se PdCl2 (PPh3) 2 (5 mg, 0, 0065 mmole) e tributil (1-etoxivinil) -estanho (125 pL, 0,36 mmole). Aqueceu-se a mistura para 100°C, durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e adicionou-se HC1 2 N (0,55 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante a noite. Filtrou-se a mistura. Separou-se a camada orgânica e adicionou-se uma solução aquosa de KF a 10 %. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas e filtrou-se. Secou-se a camada orgânica sobre MtsSQíí filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Fez-se uma cromatografia da goma impura em gel de sílica, eluente: heptano/acetato de etilo a 0 %-50 % (10 minutos), para se obter o composto do titulo (15 mg, 10 %), sob a forma de um sólido branco, EM (m/e): 454,2 (M+H, 100 %) . 102
Exemplo BK Ácido 5-metilsulfanil-2-morfolin-4-il-benzóico
Agitou-se durante 1 hora, a temperatura ambiente, uma mistura do ácido 2-cloro-5-(metiltio)-benzóico (1 g, 4,7 mmole), morfolina (620 pL, 7,1 mmole), carbonato de potássio (1,05 g, 7,6 mmole) e cobre (24 mg, 0,38 mmole), no seio de pentanol (6 mL). Aqueceu-se a mistura para 100 e agitou-se durante 40 minutos. Evaporou-se o dissolvente. Recolheu-se o resíduo no seio de água e acidificou-se para pH 2. Extraiu-se a camada aquosa, duas vezes, com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in i/acuo. Fez-se uma cromatografia do óleo impuro em gel de sílica: eluente: heptano/acetatò de etilo a 0-20 %, durante 15 minutos, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido castanho (120 mg, 10 %), EM (m/e): 252,1 (M-H, 100 %).
Exemplo 195 1- [4" (S tilsm 1£-mor £ o 1i» “ 4 - i 1 ~:i) “
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo K, etapa 2, a partir do ácido 5-metilsulfanil-2-morfolin-4-il-benzóico e de l-(3-fluoro-4-piperaz.in-l-il-feníl) -etanona (8 %, sólido branco), EM 1.00 I) * 103
Exemplo 196 $-14~ (XsoxQ-fssísill -pip^^saiaçs-l-çaxbQiiil]:-4--morfolin-4-il-benzonitrilo
Preparou-se 0 composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 1, a partir de 3-[4-(4-acetil- (exemplo L) e de morfolina (71 %, sólido branco), EM (m/e): 437,2 (Μ4-Ή, 100 %) .
Exemplo 197 l ~13 - Fi “ 4 »4 ~ /S-» t -íftórfoX iss ~ 4“ X X^feiss; s o- 41}
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 1, a partir de 1—{4^[4— (2 — fenil}.-etanona (Exemplo K) e de morfolina (57 %, sólido branco), EM (m/e)·: 490,2 (M+H, 100 %) .
Exemplo BL 3- [4- “4“ cloro-benzeno-sulfonamida
O nh2
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo K, etapa 2, a partir do ácido
cloro-5-sulfamoil-benzóico (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J. Indian Chem. Soc,; 16; 1939; 100, 106) (42 %, sólido branco), EM (m/e) : 438,1 (M-H, 100 %).
Exemplo 198 3"' - 4···
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 1, a partir de 3-[4-(4-acetil-il^'£laDro-wf®riilí -pip-srâ^ínô-lMfôtrfeordi] fonamida e de morfolina (39 %, sólido amarelo), EM (m/e): 489,4 (M-H, 100 %).
Exemplo 199 mil |
Num tubo, adicionou-se, sucessivamente, 1—{4—{4—(5— fenil)-etanona (exemplo BJ, 0,05 g, 0,1 mmole), imidazole (8,4 mg, 0,12 mmole), carbonato de césio (70 mg, 0,21 mmole'), Cul (4 mg, 0,02 mmole), 1,10-fenantrolina (7,3 mg, 0,04 mmole) e dioxano (0,2 mL). Agueceu-se a mistura, em atmosfera de árgon, a 120 °C, durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e parou-se a reacção com ágúa/acetato de etilo. Extralu-se a camada aquosa, duas vezes, com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vácuo. Fez-se uma cromatografia do óleo impuro em gel de silica: eluente: a 0-5 %, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido castanho (20 mg, 40 %), EM (m/e) : 478,4 (M+H, 100 %) .
Exemplo 200 [4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-l-il]"(2-morfolin-4--il-5-nitro-fenil)-metanona
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir do cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo e de 1-(2,4-difluorofenil)-piperazina (87 %, sólido amarelo), EM (m/e): 433,4 (M+H, 100 %),
Exemplo BM Éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperazino-l-carboxílico
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo AX, a partir de l-bromo-2-cloro-4-fluorobenzeno e de N-Boc-piperazina (10 %, sólido branco sujo), EM (m/e): 315,1 (M+H, 100 %).
Exemplo BN 1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil) -piperazina 106
Preparou-se o composto do título de acordo com o
processo descrito no exemplo D, etapa 2, a partir do éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazino-l-carboxílico (91 %, óleo amarelo claro), EM (m/e): 215,2 (M+H, 100 %).
Exemplo 201 [4- (2-Cloro-4-fluoro-fenil)“piperazin-l-il] - (2-morfolin-4-il-5-nitro-fen.il)-metanona
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir do cloreto de 2- morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo e de 1- (2-cloro-4-fluoro-feni.1)-piperazina (70 %, sólido amarelo), EM (m/e): 449,2 (M+H, 100 %)., ilsrt:
V.' C/ icidp ionil" benzóico (102 mg, 0,43 mmole), no seio de dimetilformamida (20 mL) adicionou-se, sucessivamente, TBTU (153 mg, 0,48 mmole), N-etildi-isopropilamina (0,28 mL, 2,17 mmole) e 1-(4-trifluromêtilfenil)piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-
J 7], 100 mg, 0,43 mmole). Agitou-se então a mistura reaccional a temperatura ambiente, durante 2 horas, depois concentrou-se ín vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna 50g, heptano/acetato de etilo = a 0 até 100 %), para se obter o composto do titulo, sob a forma de uma goma incolor (170 mg, 0,38 mmole). EM (m/e); 464,3 (MtiH/g 100 %).
Exemplo 202 til-fenil)-piperazin-l-il]-raetanona A uma solução de mmole, 130 mg), adicionou-se morfolina (.0,5 mL) . Agitou-se então a mistura reaccional a 100°C, durante 48 horas, antes de se concentrar in vacuo. Fez-se então a purificação do resíduo por cromatografia em coluna (S1O2, 20 g, hepta-no/EtOAc a 0-100 %), para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (118 mg, 85 %). EM (m/e): 497,5 (M+H+, 100 %).
Exemplo BP Éster terc-butilico do ácido rac-3-metil-4-(4-tritluo-rorneti1-fenil)-piperazino-1-carboxí1ico
A uma solução do éster terc-butilico do ácido 3-metil-piperazino-l-carbôxílico (1,0 g, 5,3 mmole) e de l-bromo-4- trif luorometil-benzeno (1,0 g, 4,4 mmole), no seio de tolueno (10 mL), adicionou-se terc-butilato de sódio (0,6 g, 6,2 mmole), 2-(diciclo-héxilfosfino)bifenilo (31 mg, 89 mmole) e um complexo de tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio e cloro-fórmio (23 mg, 22 mmole) . Agitou-se então a mistura reaccional durante 16 horas, a 80 "C. Depois de se deixar arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna (SÍO2, 70g, heptano/acetato de etilo a 0-30 %), para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido castanho claro, (0,47 g, 31 , EM (m/e) : 345,2 (M+H+, 100 %) .
Exemplo BQ Ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico
(a) Ácido 2-amino-5-metano-sulfonil"benzóico
Agueceu-se, a 125-130 °C, com agitação, durante 18 horas, uma mistura de 4,26 mmole do ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico (ver, exemplo K, etapa 1), 0,39 mmole de pó de cobre e 10 mL de hidróxido de amónio a 25 %. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o sólido com metanol. Concentrou-se o 109
filtrado m vacuo. Acidificòu-se o resíduo com HC1 1 N para pH = 2. Lavou-se o sólido obtido com água e secou-se (HV, 50 "C, 1 hora), para se obter o composto do título. EM imM : 214,1 (M-H, 100 %) . (b) Acido
03= “0 A uma suspensão de 3,0 mmole do ácido 2-amino-5-metano-sulfonil-benzóico, no seio de uma mistura de 1,7 mL de ácido sulfúrico e 1,7 mL de água, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,92 mmole de nitrito de sódio, no seio de 1,7 mL água a uma velocidade tal que a temperatura não excedesse 3 "C. Agitou-se a mistura a 0 "C, durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, a 0 °C, uma solução de 3,0 mmole de Kl, no seio de 1,7 mL água. Deixou-se a suspensão castanha aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Destruiu-se o excesso de iodo por adição de algumas gotas de uma solução de hidrogeno-sulfito de sódio. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se (HV, 50 °C, 1 hora), para se obter o composto do título. EM (m/e): 325,0 (M-H, 100 %).
Exemplo BR trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanpna
110 A uma solução do éster terc-butílico do ácido rac-3- (95 mg, 0,27 mmole), no seio de diclorometano (2 mL) , adicionou-se ácido trifluoroacético (1 mL) e agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Depois deste tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se o resíduo no seio de dimetilformamida (3 mL) . Adicionou-se à solução ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico (81 mg, 0,25 mmole), N-etildi-isopropilamina (0,29 ml, 1,7 mmole), e TBTU (99 mg, 0,3 mmole). Deixou-se então a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, 20g, heptano/EtOAc a 0-100 %), para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido castanho claro (135 mg, 90 %), EM (rn/e) : 553,1 (M+H+) .
Exemplo 203 (4-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-metanona
Verteu-se (2-iodo-5-metano-sulfonil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-.il J -metanona (50 mg, 0,09 mmole) em morfolina (2,0 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas, a 100 "C, antes de se concentrar in vacuo. Purificou-se então o residuo por cromatografia em coluna (Si02, 20g, heptano/EtOAc a 0-100 %), para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido castanho claro (43,5 mg, 94 %) . EM : 512,3 (M+H+ ) . 111
Exemplo BS Éster terc-butilico do ácido rac-4-(2-iodo-5-metano-sulfo-nil-bén zoil)-3-metil-piperazino-1-carboxilico
A uma solução do éster terc-butílico do ácido rac-3-métil-piperazino-l-carboxílico (350 mg, 1,75 mmole), no selo de dimetilformamida (3 ml), adicionou-se ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico (540 mg, 1,67 mmole), N-etildi-isopropilamina (1>8 ml, 10,5 mmole), e TBTU (630 mg, 1,92 mmole). Deixou-se então a mistura reaccional em agitação a temperatura ambiente, durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (3101, 209, heptano/EtOAc a 0-100 %), para se obter o composto do título (400 mg, 45 %). EM (m/.e) : 526,2
Exemplo BT Éster terc-butílico do ácido rac-4-(5-metano-sulfonil-2—
Verteu-se o éster terc-butílico do ácido rac-4-(2- xílico (400 mg, 0,78 mmole) em morfolina (5,0 ml) e agitou·" se a mistura reaccional durante 15 horas, a 100 "C, antes 112 de se concentrar in vacuo. Purificou-se então o resíduo por cromatografia em coluna (S1O2, 20g, diclorometano/metanol a 0-5 %), para se obter o composto do título, sob a forma de uma espuma incolor (322 mg, 88 %). EM (m/e) : 4.68,3 (M+H+) .
Exemplo 204 rac- (SHfetand-siâlf“ |2-μ«Ρ1Ι-4-(4-trif luprometilfen.il) -piperazin-l-il] -metanona A uma solução de éster terc-butílico do ácido rac-4-zino-i-carboxílico (250 mg, 0,54 mmole)/ no seio de diclorometano (2 mL) , adicionou-se ácido trifluoroacético (1 mL) e agitou-se então a mistura reaccional a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Depois deste tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se 0 resíduo no seio de tolueno (5 mL). Adicionou-se à solução l-bromo-4-trifluorometil-benzeno (0,15 mL, 1,1 mmole), terc-butilato de sódio (128 mg, 1,4 mmole), 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenílo (3,8 mg, 0,011 mmole) e um complexo de tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio e clorofórmio (5,5 mg, 0,005 mmole). Agitou-se então a mistura reaccional durante 16 horas, a 80 "C. Depois de se deixar arrefecer para â tampara zuxa ambiente, concentxoL-se a matam
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\WWW\ww«ww«^ m Λ ' ^ ι·ι$$&; .2-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro- j benzoil)-piperazin-l-il]-4- j trifluorometil-benzonitrilo 2”Piperazin-l-il-4-trifluorometil- benzonitrilo (W00259108) e cloreto de 2-rnorfolin-4-il-5-nitro-benzoílo mi ΊΙ" y« 4%?" nitro-benzoíl)-piperazin-l-il]-benzeno-sulfonamida 3-Fluoro-4-piperazin-l-il-benzeno-sulfonarnida e cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo __* IIM i m Ί?> (^'Fioríhl!$rmts \ M - i i - “i -nitro-benzoil)-piperazin-l-il]- benzonitrilo 5-Cloro-2-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção W09625414) e cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo : \ llí SIS,J ! i 4-Cloro-2-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoíl)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 4-Cloro-2-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO0105765) e cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo '4^8 ilf 1 >_ l :I5I,S! ::-Fijjfú l·\ !:rt:í:if!cw8j] Imi--^ i.rrvl :ί4:ν?::"·1·· ij 2-Fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (Org. Proc, Res. Dev, 1999, 460) e ácido 5-metano- 1^ ':y | yy *>* L sulfoníl-2-pirrolidin-l-il-benzóico μώ y m
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ι 4 —Acetb.l—2-f luoro-fenil J
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192 j4 430,9 [4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-netanona Cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoílo e 449.2 \.m \ j Á SM ; I ^ í:i -m ±mixr l "mML·. 1 · 4 ·« ícíía · í *; trtw^U'· ’Μ!” ':i'" Í-{ 4-[4-(5-Mino-2-morfolin-4-iI-benzoil) - P'~PU m" 1- ύ} - i - í lucax-fe 1 ? -mw>k e cloreto de metano-sulfonilo s&w Μ \ \ \ \ \ Α «Μ 1„ j | * :Mc*di "'"-fordi: urHl· ;bmbl| j {íMiHmúm \........... I |áp™ifirl^:Ú ] *b f fedi «: ma |ΐ!1 I | j | Α 1457, ί | HHlserM- μ- is-»1-· ί “«ί ΙΐβίαΜ^^ϊΜΐί-ν'*!·»'8^ 5 \ Mè* mâim, & iéity*émm. ip § Μ i i | ; jO >lf«|4^MI:il^2w!koí:oA kaJ * ::^ubo;n.n 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-!carbonil]-4-bromo-benzonitrilo e morfolina wti S \ j j! ! /1 'SÁ: Μ
Β4 Μ A 5-Metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil- feniUpíperazin-l-il] -metanona Morfolina e (2-cloro-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil}-piperazin-Hll-metanona W.$ m ro v i; v!· íí iiiioai. 1 · · '>1 .íV- ΐηίΑπ^Μ. ;Hm 1 ; -μμ^ή^Α" íij^áíèM Morfolina e (2-iodo-5-metano-sulfonil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-Hljmetanona ílifl m \ ^imAAIAmAAW· 1 ! í'' . jácido rac-4-(5-metano-sulfonil-2-morfolin-4-íl-benzoil)“3-iaetil-piperazino-l-carboxílico Wt Nota: 0 exemplo 191 Mô e nglobado pela presente invenção. Foi incluído como un composto de referência.
Exemplo 205 Éster butilico do ácido 4-[4-(2-mor£olin-4-il-5-nitro-benzoil)piperazin-l-il]benzoico...............
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 46, a partir do éster butilico do ácido 4-piperazin-l-il-benzóico (CAS: 86620-18-0) e cloreto de 2-morfolln-4-il-5-nitro-benzoilo (exemplo B) (rendimento: 16 %), EM (m/e) : 497., 3 (M+H, 100 %).
Mstètism-» o do tliíil® de scordc so® o
MmxM®- psím & áo içidb iní' ® idb" 3f Ii m/#! : [H-H, 1DÕ %) . Áeid® § “âté£m$> “ .1 foai 1 -' 2
áiTd.oti tmi-oo @ composto cto ' áf ' acordo c.a . * pzp&mm mmi:it® para. a nintm® m áxiáo d-cutuco·-· ouifoniX-2-pirto-ii±in-1 --:,. 1 -doocirco copio fjb ç partir da. ácido o plpocidma o çM#V#“'PO cr-s;;· ·;.;;'·$ recdcPontO do 78 %* PH ipi/sO 1 181,-0 HUdt' 178 I) +· JMSidks r^c-2~ |B ”il| h$mr-$èiç&
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Sioddidicôã-ae o osmpoeto da, titulo do o cor do cosi o pptrcsco do xo rito poro a. clnicso- do ácido 0--00:0000-- ãi?,lfepil~2“-pí:£:ralidí:&“:l“íl^btíi2:6idò (sucrplc f 1, s 00ruir dp ácido 2---0:1000----0---000000--00110011-1¾ o rao-8" \ hicdc-AÍ--'pipctiàito. s optooo-ro: cor ur ror;dicottp d-0 1 1. Eu rr/o); 198,1 m-Y. XOd %li
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Sintetizou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito para a síntese do ácido 5-metano-su.lfonil-2-pirrolidin-l--il-benzóico (exemplo S.), a partir do ácido 2-cloro-5-sulfamoil-benzóico (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J. Indian Chem. Soe.; 16; 1939; 100, 106) e morfolina e obteve-se com um rendimento de 85 %. EM (m/e): 285, 1 (MH- 100 %) .
De acordo com o processo descrito para a síntese do exemplo 123, ainda se sintetizaram derivados dos derivados de ácido e derivados de piperazina, que estão incluídos nos 1» Μ"
m-
'»" íÉ^iMft-kMak··' Í \ i M«V· 1 ;! í; i m \ ;. Ϊ L......... 11,5 Hí~ 4* ^^ίρΜ.ί^ϊ^ΐΙ^ίίΜβίίπΙο {dirçrçntoi | «V ; V ’> <:j:Mi\::^m:e. r M# ^•'mmmúímíHr $i£róMs44HaosMoo i$m$b !} j (y-Msso-íMLfoi^sJri" j lf Mo* ^ipud^W HxfLiCfiitilii) ΙΥΙΙ pirroMft-HHmxoí l j| Ιρΐοϋ* d* JAv&çào Wá^JH) * ácido I- l-iI14ÊíVMíd!ii.ÍQ; . ' A(lásfló-S . ' m
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' £ΛΛ ·': t λ y.·.· .-¾ y W·?: 210 ο ΐψ 503,6 rac-1-(3-Fluoro-4~{4-[2-(3-hidroKÍraetil-pirrolidin-1-il)-5-metano-sulfonll-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil).-etanona !'·· íd&v 1· 11· íííXú 1 $ ••aí (patente de invenção WO9714690) e ácido rac-1- (IJ sulfonil-benzóico (Exemplo BU) 504,2 211 486,6 rac-3-Fluoro-4-{4-[2-(3-hidroxiietÍl-pirrolídín-l-íl]-5-metano-sulfonil-benzoil]~piperazin-Hij -benzonitrilo 3-Fluoro-4-piperaziíi-l-,il-benzonitrilo (patente de invenção W09625414} e ácido rac-2-(3-hidroximetil-pirrolidin-l-il.}-5-metano-sulfonil-benzóico (Exemplo BU) 487,3 212 Α 511,6 rac- [2“ <3-Hidroxiinetil-pirroli.diri- (4-trifiuorometil-fenil)-piperazin-l”il]"inetanona 1-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina (disponível comercialmente) e ácido rac-2-(3- sulfonil-benzóico (Exemplo BU) 512,4 213 /1 529,6 rac-[4-(2-Fluoro-4“trifluorometil“ fenil)-529,6-piperazin-Hl] -[2-.[3- metano-sulfoni1-feni1]-met anona piperazina (Exemplo H) e ácido rac-2-(3- sulfonil-benzôico (Exemplo BU) 530,1 Μ & (Ο 214 ' ο=|=ο 529,6 rac- [4- (3-Fluoro-4-trifluoroiaetil“ 4¾ |v|4|^t^sí b;4avíÍ | ···* [i- 3" hidroximetil-pirrolidin-l-il)-5-metano-sulfoníl-fenil] -raetanona 1- (3-Fluòro-4-trifluoronietíl^fenil) -pi.perazina (Exemplo BC) e acido rac-2-(3-Mdrai&súi '"pi r rol idirr I -a 5~&s t sulfoníl-benzóíco (Exemplo BU) 530,1 215 0 452,6 4-[4- (5-Met.ano-sulf onil-2“ piperidin-l-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonítrilo (disponível comercíalmente) e ácido 5“metáno"Sulfonil-2-i:dd (Exemplo BV) 453,2 216 470,6 3-Fluoro-4- [-4- (5-inetanQ-sulfonil-2-piperidin-l^il-benzoil)-piperazin-Hl] -benzonitrilo 3-Fluoro-4-piperàzin“l-il“benzonitrilo (patente de invenção W09625414) e ácido 5- metano-sulfonil-2-piperidin-l-il-benzóico (Exemplo BV) 471,3 217 s 470,6 2-Fluoro4“[4"(5-inetano-sulfonil-2-piperidin-l-il-benzoíl)-piperazin-1-il]-benzonitrilo 2-Fluoro-4-piperazin-l”il-benzonitrilo (patente de invenção W,09808835) e ácido 5-metano-sulfonil-2-piperidin-l-il-benzóico (Exemplo BV) 471,3 218 A 495,6 (5“Metanô-sulfonil-2-495,6-piperídin-l-il-fenil)-[4-(4^ trif-luorometil-fenil) -piperazin-1-il]-metanona 1“ (4-Trifluorométil-fenil) -pipera:zina (disponível comercialraente) e ácido 5-íáetano-sulfonll^-pÍperidin^-il-benzóícO (Exemplo BV) 496,3 219 513,6 [4-(2-Fluoro-4-trifluorometll- feníl) -piperazinrl”il- (5-metano.-sulfoníl-2-piperidin-Hl-fenil)-metanona piperazina (Exemplo H) e ácido 5-metano-sulfonil-2-piperidin-l-il-benzóico (Exemplo BV] 514,3 220 513,6 [4-(3-Fluoro-4-trifluoromet~l-fenil}-piperazin-l-il]-(5-metano-sulf oníl-2-pipeiriclin-l-i 1-fenil) -metanona 1«; Μ1ΐ:*Γ·Η í,! ~U?á í) -piperazina (Exemplo BC) e ácido 5-metano- (Exemplo BV) 514,3 221 J 8γθ " 1^80 523,6 [4-(2-Fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-píperazih-l-il]-(5-metano-sulfonil-2-piperídin-Hl-fenil)-metanona Ϊ- (.2-Fluoro-4-raetano™sulfonÍl“fenil} -piperazina (disponível comercialmente) e ácido 5^etano-sulfonil"2-piperidin"l-il-benzóico (Exemplo BV] 524,3 222 β?' |«|»« 468,6 rac-4-{4-[2-(3-Hidrõxi-piperidin-1-il)-5-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-i1}-benzonitrilo 4-Piperazin-Hl-benzonitriIo (disponível comercialmente) e ácido rac-2”(3-hidroxi- (Exemplo BW) 469,2 Μ ΟΊ £ 223 «86,6 rac-3-Fluoro-4-(4- [2-(3-hidroxi-piperidín-Hl)"5-metano-sulfonÍl-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo (patente de invenção W09625414) e ácido rac-sulfoni]-benzóico (Exemplo BW) 487,3 224 βτ 436,6 rac-2-FluorH- {4- [2- (3-hidroxi-pipéridin-l-il)-5-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il]-benzonitrilo 2-Fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO9808835) e ácido rac sulfoni1-benzóico (Exemplo BW) 487,3 225 «8^ 511,6 raC"[.2"(3"Hidroxi-piperidin-l-il)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(4-trifluórometil-fenil)-piperazín-1-11]-metanona 1-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina (disponível comercialiente) e ácido rac-2-(3-hidroxi-piperidin-l-il)-5-metano-sulfonÍl- berizóico (Exemplo BW) 512,4 226 0=1=0 529,-6 rac-[4-(2-Fluoro-4-trlfluorometil-fenil'.) -piperazin-l-il] - [2- (3- sulfonil-fenil]-metanona l-(2-FÍuoro-4-trifluoroietil-fenil)-piperazina (Exemplo H) e ácido rac-2-(3-hidroxi-piperidin-l-ilJ-S-metano-sulfonil-benzóico (Exemplo BW) 530,1 227 529,6 rac- [4-(3-Fluoro-4-trifluorometil- ftòil) jl* (3* hidroxi"piperidin-l-il)-5-metano-sulfonil-fen.il] -metanòna 1»(3~FluorO”4^trifluorometil-fenil)-piperazina (Exemplo BG) e ácido rac-2-(3-hidroxi-piperidin-l-il)-5-metano-sulfoniL· benzóico (Exemplo BW) 530,1 0\ ......:;....................... s ::...... : >1 A rsc·* N - í - F o- <í •••íúíí=: íí «o- í;-;lL · f^:Ull····L| · O * ' “^^ν.-ΐ-Γιννν^.ν'^ΙΜ! · Λ' .f. ||ip«aaa liipsM tedíMss! * ^úhdMmé^ ífeÈ$$$Mj, m.s i \ . í 1 1 .· | : .. . $* | j \ ' Λ ' ! A teiZtóHP „; ... ; !àl.spá^l | í'ííl^,siii;i;pfíí:eí e Mèi IrmMwmmíM^ :(1:¾¾½ II] | m>2 |a À mj fl* &Ú Μ;ϊi ···2« Mh"*-· ík>>snfô 11:" |l;plpíM41.!^®^t£Ílf Í“FhK>p * í pip m^^búdmidáXxl m fppks dâ .¾¾½ Miibíll] fi lada S- ' m,i m. m<3 ! firólhpipmjfc-l - i i) Mlá^i : 1 - IHr-úl1 - , jpipcitóM (¾¾½ (I f 1½½ iÉsil^tó^ii-Wfi j «r V ΐ i ·.. j %m í : : 1............... 232 6 515,5 [4-(3-Fluoro-4-tr1fluoromet f1-fenil)-piperazin-l-il]-('5-metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-fenÍl)-metanona 1-(3-FluOro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (Exemplo BC) e ácido 5-metano-sulfoni1-2-morfolin-4-il-benzóico (Exemplo AG| 516,2 233 453,6 3-[4-(4-Cianò-fenil)-piperazino-1- carbonill-N-metil-A-pirrolidin-l- il-benzeno-sulfonamida 4-Piperazin-l".il'"benzonitrilo (disponível comercialmente) e ácido 5-metilsul.famoiH-pirr.olidin-l-il-beiizóico (Exemplo AC) 454,3 234 A 47.1,6 3-[4-(4-Çiano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-W-metil-4~ pirrolidín-l-il-benzeno“Sulfonarttida λ ί 11d (patente de invenção W09625414) e ácido 5-metilsulfamoil-^-pirrolidin-l-il-benzóico (Exemplo AC) 412,3 235 514,5 3-[4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-feníl)-pipérazino-l-carbonil]-N-metil-4-pirrolidín-l-il-benzenò-snlfonamida 1'·'; ? - Γ1 i icc/ ^ -1:5·: i í i ; ϊ: í ;:íí:.8 ·; í. i ímLL) -piperazina (Exemplo H) e ácido 5-me.tilsulfainoil-2-pirrolidin-l-il-benzóico (Exemplo AC) 515,3 236 514,5 3-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometll-f enil) ^piperaz.ino-l-carbonil] -N-metil-4-pirrolidin-l-íl-benzeno- sulfonamida l-(3“FluorO“4"trifluorometil-fenil)-piperazma (Exemplo BC) e ácido 5- (Exemplo AC) 515,3
i k -p i.rrv: i:;i:Ú^· l··· i H --^- {$" {< *ciar#-fiÍ8U}* ·,:' i ;i í';oil· 'vt&W-í : !4í/ò t^t$!fi:# iw$‘> «ΰΙ^Η&δΐ t kidõ we- | 1 >?-J ί^ϊ *! | {Μ^ψΜ W} \ mt% tâim#*· *"ppíT * zis -1 ·· i i; s i i ΰ {.âi^fèsiwi ccwtçWawçAj & iciiiíj' í'3.í’c,'!:,"|Í·' mUdlHni· Φ m\:3xÁ\mú^^m \i$mk $ê Í^t-iíitíí díí iawaçà* t feids m~ ! ('ipríjíiVí : 'djrt-^iii··'?·· ϊ l·· í 1“: ϊΐί; δ;Μ·ΐ: t ii^;i í- ’ Iptliipâtói^p#:. ílpil® $£} * :iu;^ >'4-prcn* i '^ϊ^ώΚΗΪο ώ iriva^Sft WWMkl e 4dP íir 101,1 í | S01p):«c’^ (Ί" iá 241 í (ui f A-V W Ά A M 526,6 rac^4-(3-HidrQXÍmetil-pirrolidin-l-íl) -N-metil-3- [4- (4-trif luorometi'1-fenil) -piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida 1-(4“Trifluorometil-fenil)-piperazina (disponível comercialmente) e ácido hidroximetil-pirrolidin-l-il) -.5-metilsulfamoil-benzóico (Exemplo BX] 527,3 242 r )} 544,6 rac-3-[4-(2-Fluoro-4- trifluorometil-fenil)-píperazino“l“ carboni.1] {3-;hidroximetil- sulfonamida piperazina (Exemplo H) e ácido rac-2-(3-hidroximetil-pírrolidin-l-il)-5-metilsulfamoil-benzóico (Exemplo BX) 545,3 243 544,6 rac-3-[4-(3-Fluoro-4-trifluoro-letil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4 - (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-N-metil-benzeno-sulfonamida 1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fônil·)-piperazina (Exemplo BG) e ácido rac-2-(3- métilsulfamoil-benzóíco (Exemplo BX) 545,3 244 554,7 rac-3-[4-(2-Fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4- (3-hidroximetil- 1:- id: J sulfonamida 1- (2-Eluoro-4-instano-sulf onil-f enil) -piperazina (disponível comercialmente) e ácido rac-2-(3-hidròximetil-pirrolidin-l-il)-5-iuetilsulfaraoil-benzóico (Exemplo BX) 555,2 0\ 245 502,6 3- [4- (4-Acetil-2-fluoro-fenil) - piperazino-l-carbonil]-N-metil-4-piperidin-l-il“benzeno"Sulfonamida (patente de invenção WO9714690) e ácido 5-metÍl5ulfamoil-2“piperidin-l-Íl-benzóiço (Exemplo BY) 503,2 246 £ 467,6 3-[4-(4-Ciano-fenil)-piperazino-1- carbonil]-N-raetÍl-4“piperidÍri-l-il- benzeno-sulfonamida 4.-Piperazin-l-il-benzonitrilo (disponível comercialmente) e ácido 5-ietilsulfaioiM-piperidin-l-il-benzóico (Exemplo BY) 468,2 247 yf 485,6 3- [4- - piperazino-l-carbonil]“N”iaetil-4- pÍperídín-Hl-benzeno-sulfonamida 3-Fluoro-4“piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção W09625414) e ácido 5-inetilsúlfaiiioil-2-pÍperidin-l-il-ben2Óico (Exemplo BY) 486,3 248 o S.% 485,5 3-[4- (4”Gíano-3-flupro-feníl)-piperazino-1-carboni1]-N-metil-4-piperidin-Hl-benzeno-sulfonaiida 2-Fluorò“4-píperazín-l-íl-benzonítrílo (patente de invenção WO9808835) e ácido 5- etiM í (Exemplo BY) 486,3 249 /1 510,6 MetiH-piperidín-l-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-1-carboni'1] -benzeno-sulfonamida 1- (4-Trí fluoroiaetíl-fenil] -píperazina (dxsponível comercxalmente) e ácido 5- (Exemplo BY) 511,4 Η ο 250 X) FyV <4* V 528,6 3-[4-(2-Fluoro-4-trifluorometll-fenil)-piperazino-Harbonil]-N-metil-4-piperidin-l-.íl-benzeno-sulfonamída 1 - ; -á i.l·· Mil 5 -píperazina (Exemplo H) e ácido 5- (Exemplo BY) 529,2 251 4 FyV HN yj > 528,6 3-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometíl-fenil)-piperazino-l-carbonil] sulfonamida 1" ~ini èáil í -píperazina (Exemplo BC) e ácido 5- (Exemplo BY) 529,2 252 F 538,7 3-[4-{2-FluorQ-4-metano-sulfonil-fenil)“piperazino-l-carbonil]-N-metiH-piperidin-Hl-benzeno-sulfonamida píperazina (disponível comercialmente) e ácido 14Jf«41 ^ -j;!·1-i benzóico (Exemplo BY) 539,3 253 ' !0 518,6 rac-3-[4-(4-Acetll-2-fluoro-fenil)-piperazino"1-carboni1]-4-(3-bèriz0Hò-ptjhéoJiéhbádi--i 1) -N-metil- 1 - (3 -Fluoro-4-piperazin-1 - il-feni 1)-etanona (patente de invenção WO9714690) e ácido rac-2-(3-hidroxi-piperidin-l-ll)-5-metilsulfamoil-benzóico (Exemplo BZ) 519,3 254 r4 483,6 rac-3”[4-(4-Ciano-fenil)-483,6-piperazino-l-carbonil]-4-(3-hidroxi-piperidin-1-i1)-N-metil-benzenó-gulfonamida 4-f i»>sio· l-:dííl(disponível comercialmente) e ácido rac-2-(3-hidroxi-piperídin-l-il}-S^metilsulf amoil-beiizóico (Exemplo BZ) 484,3 Μ
*\UU^WAVAVA\VAVAVAVAVAVAVAVA\\\\\\\\VAVAVA\\\\\\VAVAVA\\\VAVAVA\\V.V.V.'.V.\V.V.V.VAV.V i,. .«'•ΆΆΆΆνι |501,6 r-rí- í uor·ί*ηΐ > 3-Fluoro-4“piperazin-l-il-benzonitrilo ! MU j : s | piperazíno.-l-carboiiíl] -4- (3- (patente de invenção W09625414) e ácido rac- : : ji 1 hidroxi-píperídin-Hl) -N-metíl- j Ϊ | \ benzeno-sulfonamida metilsulfamoil-benzói.co (Exemplo BZ) j | í 1 í ! Ϊ ............................................. :j 501,6 i; rac-3- [4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil) - 2-Fluoro-^piperazin-Hl-benzonitrilo j j i iipiperazinp-l-carbonil]-4-(3- (patente de invenção WO9808835) e ácido rac- i : hídroxi-píperidin-l-il)"N"metil- 2-(3-hidroxi- piperidín-l-il)-5- j j benzeno-sulfonamida j: 1' : ! . i. ............ í imetilsulfamoil-benzóico (Exemplo BZ) 1 I526,6' : rac-4- (3-Hidroxi-piperidin-l-ll) -N41- (4-Trifluorometil-f enil) | j metil-3-[4-(4-trlfluorometll- |(disponível comercialmente) e ácido rac-2-(3" í ifenil)"pipe ra zino-1-carbonil]- ! 1 í i benzeno-sulfonamida $ benzóico (Exemplo BZ) j | í :! í :! i 3 i ; ! 544,6._| rac-3- [ 4- (2-Fluoro-4-trlf luoro- 1- (2-Fluoro-4-trifluoromet'il“fenil) - s |metil-fenil)-piperazino-1- piperãzina (Exemplo H) e ácido rac-2-(3- carbonil]r4-(3-hidroxi-piperidin-l- hidroxi-piperidin-Kl) -5-benzóicó (Exemplo il > -N-metil-benzeno-sulf oiiãmida BZ) «w.v, ·:··»»»»»' ^ΛΥΛΛΥΛ%% iíSí
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ma 1- (3-Fluoro-4-tr.ifÍuoroKietilrfenil·) - 545,3 piperazma (Exemplo BC) e ácido rac-2-(3- \mtkmS i --p hidróxi-piperidin-l-il) -5-iaetils'ulfaiaoil“ V , I benzóico (Exemplo BZ) rac-3-[ 4- (2-Fluoro-4-metano- \i * tf* ϊ iearo*4 -«tans-w \ ϊ í-: m * ;· - 555,2 |sulfonil-fenil)-piperazino-l- jpiperazina (disponível comercialmente) e i \ |carbonil]-4-(3-hidroxi-piperidin-l-Jácido rac-2- (3-hidroxi-piperidin-l-il)-5~ \il)-N-roétii-henzeno-sulfonamida metilsulfamoir-benzóico (Exemplo BZ) 411,1 3- [4-(4-Ciano-fenil)-piperazino-1 carbonílH-metil-4-morfolín-4-il· benzeno-sulfonamida 4-Piperazin-Ml- benzonitrilo (disponível comercialmente) e ácido 5-metilsulfamoil-2-morfolin-4-il-benzóico (Exemplo AL) ] (patente de invenção W09625414) e ácido 5- s&orí oHM- twd* metilsulfamoil~2-morfolin-4-il-benz6ico (Exemplo AL) MA 3-[4-(2-FÍuoro-4-l-(2-FluorO"4- 1 - (2 - Fluoro-4 - jt ri.f luorometi 1- fenil) - tíSflWWtO.”M-lj ; piperazma (Exemplo H) e ácido 5- metilsulfamoil-2-ittorfolin-441-baizóico benzeno-sulfonamida ! |(Exemplo AL) l· .......... _ .........__ 531,2 470,2 •YAY.Y.Y.YAWWAWAY Υ·Υ·Υ.ΥΛΥΛΥΛΥΛΥΛΥΛΥΛν.ν.Υ.'ΛΝ\\%ΝΝ%Ν\\\\\\\\\\\\\\\\%\\ν.ΥΛΥΛΥ . .· AYAYAYA\\\\VAV.VAWAWA\WA\VAVAY.Y.W\\\\\\\\\\\\\ 264 4 530,5 3“[4-(3-Fluoro-4-l-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fénil)-piperazino-l·-carbonil] -N-métil-4-inorfolin-4-ir-benzeno-sulfonaitiida piperazina (Exemplo BC) e ácido 5-metílsulfaiaoil-2-niorfolln-4“il“benzóico (Exemplo AL) 531>2 265 A 474,6 3-[4-(4-Acetil-2-fluorcrfeníl)-pip.era zino-1-carboni 1 ] -,4-pirfòlidin-l-il-benzeno-sulfonaitiida (patente de invenção WO'9714690) e ácido 2-pirrólidin-l-il"5-sulfanioil-berizóico (Exemplo a) 475,2 266 ^ 1¾ 439,5 3-[4-(4-Ciano"fenil).-piperaz'ino-4- benzeno-sulfonamida (disponível comercialiente) e ácido 2-pirrolidin-l-il-5-suifamoil-benzóíeo (Exemplo CA) 440,3 267 /1 457,5 3-[4-(4-Ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-pirrolidin-Hl-benzenõ^sulfonamida 3-Eluoro-4-pip.erazin"l"il-benzonitrilo (patente de invenção W09625414) e ácido 2- (Exemplo CA) 458,3 268 A 457,6 piperazinò-l-cárboníl] -4-pirrolídin-l-il“benzeno-sulfonamída 2-Fluoro-4“pipe.razín-Hl"benzonítrilo (patente de invenção WO9808835) e ácido 1- (Exemplo CA) 458,3 Η £ !
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I i
Exemplo CC pip«mssisiò·” 1 1
(a) Ácido 5-cloro-sulfonil-2,3-difluoro-benzóico
Adicionou-se ácido 2, 3-difluoro-benzóico (3 g) a uma solução de ácido cloro-sulfónico e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, à temperatura ambiente. Passado esse tempo, verteu-se a mistura reaccional em gelo. Filtrou-se então o precipitado sólido resultante e secou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido cinzento claro (4,8 g, pf = 109-114 "C, EM (EI): 25.6,0 (M)) e utilizou-se directamente na etapa Seguinte sem mais purificação. (b) Ácido 2,3-Difluoro-5-metilsulfamoll-benzólco A uma solução de ácido 5-cloro-sulfonil-2,3-difluoro-benzóico (400 mg), no seio de diclorometano (5 rnL), a -10 ''C, adicionou-se uma solução de metilamina, no seio de etanol (8 M) . Agitou-se então a mistura reaccional a -10 durante 5 minutos e verteu-se numa solução de NaOH 1 N. Extraiu-se a fase aquosa, duas vezes, com éter de dietilo e depois acidificou-se com uma solução de HC1. Extraiu-se então a fase aquosa, três vezes, com uma mistura de diclorometano:etanol (9:1) e secou-se a camada orgânica combinada sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido castanho claro (390 mg, pf = 191-194 °C, EM (ια/e) : 250,1 (M-H, 100 %). ti 1-5- [4-14---1ri£ Xugrametii'-feri.il;;· -pipe-razino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida
Preparou-se o composto do titulo em analogia com o exemplo BO, por meio da reacção do ácido 2,3-difluoro-5-metilsulf amoil-benzóico e l-(4- triflurometilfenil)piperazína (ABCR F07741NB, [30459-17- 7]'), para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro, amorfo, (ta/e) : 462, 1 (M-H, 100 %) .
Exemplo CD
l I I
Preparou-se o composto do título em analogia com o exemplo CC, utilizando o ácido 3-cloro-sulfonil-2,6-difluoro-benzóico [142576—91—8], para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido castanho claro, EM (m/e): 462,3 (M-H, 100 %) .
Exemplo 280 -14- fé- trifuoro-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona i
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 202, a partir de (2-cloro-5- m i »târi<í"ssullf fellH [4"" iXuorosMtí i~ienli'; -·· piperazin-l-il]-metanona (Exemplo BO) e tiomorfolina, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (m/e): 514,5 (M+H, 100 %),
Exemplo 281 siiij
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 202, a partir de 3,4-difluoro-N-meti.1-5- [4- ,(4-trÍf'luorometil-fenil).-píperazino-l-carbortil] -benzeno-sulfonamida (Exemplo CC) e morfolina, para se obter o composto do titulo, sob a forma de uma espuma incolor, EM (m/e.): 531,1 (M+H, 100 %).
Exemplo 282 fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no exemplo 202, a partir de 2,4-difluoro-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -benzeno-sulfonamida (Exemplo CD) e morfolina, para se obter o composto do título, sob a forma de uma espuma incolor, EM (m/e): 529,3 (M+H, 100 %).
Exemplo CE Ácido acético 180
(a) Éster terc-butílico do ácido 4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazino-1- carboxílico A uma solução de N-Boc-piperazina (0,65 g), no seio de DMA (20 mL)'., adicionou-se, lentamente, uma solução de 2,3,4-trifluorobenzonitrilo (0,49 g), no seio de DMA (10 mL) . Agitou-se a mis.tura réaccional durante 2 horas, a 80 "C. Passado este tempo, eliminou-se o dissolvente in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (8,76 g) · (b) _Ácido li -±1 - hâ:U2 hh.it r 1 lo-, trifluo-ro-acético A uma solução do éster terc-butíliao· - "dst isMá i-fi-tramai 3-dif iusro-f esiLi (0, g) , no seio de diclorometanô (5 mL)/, adicionou-se ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura réaccional à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Passado este tempo, concentrou-se a mistura réaccional in vacuo, para se obter o composto do titulo (0,63 g) . EM (m/e): 224,3 (M+H+, 100 %).
Exemplo CF Ácido :£ í acético
F 181 Ρίορ&ίορ-ρρ a ©lampls C.F «s ar'.si-ògi« com d CE, utiliiafiéo EM Íí«/«C ; '224,3 imtf* 100 d.' fc£do 3 ,.S-"-dxf-il^i^nxsndtíilõ^tçiflis-QE-q^ .ftísétie#
fe^pârop»®^:'·ο. ^©eiposts CG 6;T· analogia Cass a corpos o o CEf aidlipanop 3, 4, δ·· t:EdluGroO;e:::^;r:itri.F:>. OK í«:·/*j ? .224/1 •ιΗΕΓ, 102 IK Èfâiáft 2, €“diflmam“ 4ts?ifto©3*ó“
«sétàe-Q
Preparsn-ae © onepoet© CH em analogie cçm a ©ompaeto CF, at 1II::areio 2,4,laorob^»2o^.ÍtTílí>f· ím/®/r 224,1 iMiBÇ 103 1/
Preparou-se o composto Cl em analogia com o composto CE, utilizando 4-cloro-6-trifluorometil-plrimidina [37552-81-11. EM (m/e): 233,1 (M+H+) .
Exemplo CJ 2 - Píperaz in-1-il-5-trifluorametil-pirimidina
r' v- (a) g~ 14I) ~I -t±iiI 1 rimldina A as ^lviçâo· " φ cdor*--·:; p-dÍM®til.MÍgo-2·" trifluoro-metil-alilideno)-dimetil-amónio ([176214-18-9] 0,60 g) , no seio de acetonitrilo (10 mL), adicionou-se cloridrato de 4-benzil-pip.erazino-l-carboxamidina ([7773— 69-51, 0,66 g) e trietilamina (0,87 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas, à temperatura ambiente. Passado este tempo, concentrou-se a mistura reaccional In vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo claro (0,79 g), EM (m/e): 323,4 (M+H+) . (b) 2-Piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimldina. A uma solução de 2-(4-[bènzil-piperazin-l-il)-5-trifluo-rometil-pirimidina (0,63 g) , no seio de metanol, adicionou-se paládio C (Degussa E101N; 5 %) e aqueceu-se a 183 mistura reaccional para 60 "C, em atmosfera de hidrogénio. Daísorr-êa ©afeia s.rrafacer « matara. rea<m; orsl para a. temperatura «stie-nre, £litrsa^aa b cafairsaaor © ©llmiddre· ô dieroi-venfe m rrurcs/ para. ,-s® efetar o ccspsfts de titmldf- sob a £ç,çms da am sdlibç ieaeldr |δ#4Χ g) ,, ieH (d/aii 233,! ξΜ^Τν Dá ácórdô com ú oroocaso descrito p& rc o. síntese dc eaàeplò 123, aiatstdrsráfe-sè: ainda ostroã sèriiddbã a psrtii d© deribsdos d© ácido d d© dar idade© de pipcrêeiea iraria lado cs daddslsh 2Í3“2Sdí do edadre 3:.
Quadro 3 185 ............. Estrutura ............... V: 1;· Nome sistemático ' i ____________................... :j Materiais miciais [ * : ggggg. fS*l j ! 1 ! · ! 1 " i Λ /1 S« 11: " íí, 3"Difi 4 -! á (5ta:^0" ·.· sulfonil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo |ben.zonitrilO“trifluoro-acético (composto CE) e ácido 5-metano-$ulíonil-2-moifolin“H il-benzóico (Exemplo AG) iiy ! i ! i í 1 1 J jli mam \ 13ulfònil“2*mor£olin-4“ili“ ! ·, . : benzonitrilo-trifluorò-acético (composto CF) e ácido 5-metano-sulfonil-2-roorfoliiH-il-benzóico (Exemplo AG) í l ϊ............. ................................................. «W I 1 ! í 1 I m  (.·. jtig 4fr . :·: benzoi_)-piperazin-l-iij · benzonitrilo í íloMò :ΐ· â.s.;í· ^ i Ι·λ' IbsMÍtdMrAlMW^lsa (e^sto CG) e ácido 5-metano-sulfonil-2-morf'ol'in-4-il-benzóico (Exemplo AG) IfU c. I í s ^-------------------------i 11,1 i A iipa [.¾ . sulfoniH-morfolírH-i b benzcil; -piperazir.-H 1J - ! benzonitrilo í' jÀMb *4 benzonitrilo-trifluoro-acético (composto CH) e ácido 5-metano-sulfonil"2“iaorfolin“4" il-benzóico (Exemplo ϋ! MA | j» A j |T ;j. *$άΧ) u ] í . í «Ei;* Idè; i '^Ipmdrdlld :úiϊwm*màkk& & iwé$$ ^MlV; t m.áo "yrnmy . M 51«,I íi i."Ou Xou ;'ϊί';„ν ?c |p£ÉIÍáÍK44l}^l»Wt iiéiié · i " ' m&ll* Ls44ÍH· kkk 4i.L- R::ίíkwmí 0- pinídd^o-i:7ÍlÍ7:K-v7Cè'ico S f â>£% , !^Μ;« > mã m llf, 1 7.·.· :: jpiMiyir^llhp!pa$ l· .. A- mtmm i i j ' ' έΜίΦ i ! 2«?í|ms Lft44i4rfc? i.f í u^raról* pMsMha («sspu vd s tò* HPtPfr 7i* fi?d i imwk \; , ; /; m,r m. m , ” £4- £4-/fe£MlfcôEà*^tlJ>
FrçpaxpO"'OP α çaomplo CR' sos âsíáicgld oá# o cxêisçi 13 0. d pi iPtlr Po: ácido l-o.oc c-S-ootono·-&-Ú.ÍOU :·.Í»dopicé:io («.Písplõ BQ) o 1»(4»TPif 1 ·..; n rs:^c t li-: cr; 111 -pi per* z 1:0 ídiaponi^i .. Eli im/gS í S3$,‘1 IM Ψϊ.» o Cl, 3-Fi-aò£iS-4·· |4”ÍS^'t©iá^:”S”i^tiaSi!e^^mÍ-£miiÍ:“Í»®^^áÍ)''™|íip^ie^la"i· Í^il;l'Hb»ea«ioaitri,l®·:
Ftépâr&a-sê a mmpla· CL .m &m.lofia com e PPf:iplD 123 f a partir 2o ácido 2-íodS”5“^t^n©™OTj.fòdiX™b-^ds<6ldP ÍPíSM5pXp. EQ í o 3 “ f l:u2rp- 4·-p%m 22 |ί:ή“ i “ÍI-P@nzonÍt rd 1. o ipatsoto do imwifâõ &DIS2S4M} *= -1M : fm/iá'**. $44#. δ- iOdHrX IDO IS ,
CM |4» í2»FlB^-4^tótwa:o-sal£« ite 4 χοζ. Κ1 :,. v :4,:,,,,: :, ' ! Estrutura : l· ®* e«s*âíi& , Materiais iniciais m S&ÔSSa Λ Â mm 1-il]-nicotinonitrilo i, ^ispcsiM': ít® lmorfolin-4-il-benzóico (Exemplo AG] is,s m\ \ ! mm ( f Oís 1.1 ’· 2 -® Γ Mk-$ “· ' :»WÍSS ; i . b iHm hostil·* indísKM ] í (disponível comercialmente) e ácido 5-metano-síilfoni]-2^morfolin-4-il-benzóico ®3: lil : I (-§» 1 - : ií^-·2 ·:ΰνΓίί)|·ί.Γ.-4 - i .ί -f.enil) -metanona -f-\r;í':a„\!Ae" p.t i!ft i Λ· pç»*!,» fispiwi mm&ímM $ 1 édis a^ííí0í;.íi::íKíϊ-S-síííííftí 1 "il>ιν benzóico (Exemplo AG) | Μ4 1 . ' i m A pipmir 141!*! metanona ;: 1 í-pip^d.^ pttót de invenção W001.062751) e ácido 5-metano- wiíú“^”IíI;!^liN4Í;^tóisí}. m·.· V WA; - 11- mm (b^teiâÚO-esiÉeilWmfoliH-r' il-f enll) - [ 4—(6-trif luorpmeti-1- υα,λΙ· ;*:·ί·χ,·χν·:·.χ· (composto CO) e ácido 5-metano^sulfonil-2-morfolin-4-il-benzóico (Exemplo AG) ] «9*4 | •; J i -11¾ 1............ mm [f( H1>58!;<v-HrUíasí»t:ii·' »ίΗΰ.^Μ2Ι“ίίΜϊ8ίίΕ*1·“ίΐ!·”{5··' i ,y..... ..... ..... *.·.* , . | ÍSÇ: i:; ítt 1 "bWitM X;H 'v i l· \ fenil} metanona . 1” ÍHíotç-Hri l) i í 1 ί * í^swCl*} *âdá* 3·««^·* :i :S:Sl-Íí5J3ÍÍ™lw©XJ:r Í^CS .·' ;: ;. ·. · '1 :mm 1 131! /! \ ÍI4tál)'*|§**· il)-piperàzin-l-il]-metanona i'4- i j“Íl™pl^;?:-S sií:i>5: íilgoifO £8M ácid» -f ί il-benzóico (Exemplo AG) í mx ! ' 1 ; ;! ; :5 m\ w,m : | il)-piperazin-l-il]-metanona 1 ! 'ί*|5Η»Ι1*5&τ1<}»·Μίΐρ^««ώ» íMtssx * iaegs- ÉllBStf f Ί fcp |-etag» àá!tóM«EfsÍÍã''M;I'^salÍSS (Exemplo :¾¾ ;, ,· , ., ; :· J «1,1 i li 1 J mw-| · íl-fenil)-[4-(4-trifluorpmetil- S^:íísm 1 HMú f I;j^«t:il#liidi,n-in i) *pip«rs.2kíS..| (patente de invenção H002Q02529) e ácido 5- i me t a no-sulfoni1-2-morfolin-4-il-benzóico . · : ; I mx •114' Γ>?3! ''2'WÃÍúi&¥>· > L,v.ww 4 “ ?4“- pi dái!ri"iij 1|ÍSÍÍS"1-ÍIÍ-«S9®!â ' ' / * '' '::: s<s twsaçfe £Η&Ώ$} v· ácMf> &. fflXmmú a^n-aor Míir¥ú-bm$m i ! 5 j \M /! 1 ;p:ir; S’- :0;^pi|>çsr l-;l 1 í-:' \ΕφΜΜ V í sfiaidiriA, lá^ast® Cd t ádâs >··^1^«··^;.1!:<^1···2·· | É>í£èMri4l-bnsdrn {$s$8$&'Hl} jStMl Ϊ ' ’ f :j ! ii; I Á msií hM. m-mlfml - Hsrfa! ia-i-ii* feul }* ÍÍ-5|~trÍJl»50X^U" plâài^ |Í«I3 d fcma-H; -*-♦ t if i«w« ii ^mtóáí .^spâo II! s 4d$> (Sxnpici íf? mi 1 .| 1 Í : í__:. jtr. \ 155)5(1 ; Í {íríH^tiiaai^í^Sájt^r H15 : - íwilj-:: ' mmm* 4¾ "Ρΐρ·δΐ:^^^" ^ 3 s S.jíUiílírf-. i IÍHMm fcapstó í§ è k\4$ ^mim* :míkúl4-m*idàa*4* 1 bhmm ih^U m 1 m | 1 m. 1 \ I : Ví.TH1 iHtól5*ÍF:i2Í&WÍ«ÍX'·· &$* a^MA®»* : 'PV^^ ^Zf-^Sáíí^rsá.·· Ι^ΜίΙ^Γ«Η1"Η i d i ;|lf d j:fe-Í|>Íx^fcifíUç?··. ÇA' ©,--:&ϊϊ^3'' -; ίίρφΜ Μί . ; ^.....................:____________________........-iJ ;: m; :. :
Formulação de Comprimidos (Granulação Húmida)
Item Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg .Ά·. ΐ* ' Composto de fórmula I 5 25 100 500 !?$ Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3* Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4, Celulose MicroGristalina 30 30 30 150 Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Processo de Fabrico 1. Misturam-se os items 1, 2, 3 e 4 e faz-se a sua granulação com água purificada. 2. Secam-se os grânulos a 50 "C.
Faz-cc ;· os grânulos atr^é.F dp um 4? moagem apropriado. 4. Adiciona-se o item 5 e mistura-se durante três minutos; comprime-se numa prensa apropriada.
Formulação de Cápsulas
Item Ingredientes mg/cápsula 1. Composto de fórmula I 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500 2. Lactose Hidratada 159 123 148 — 3. Amido de Milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 204
Jss, faprise l.r ©§ itsms V 2 s 3 ms m.ÍBtumú®% apropriado* 2:.:ΧΛίϊ"ν 20 2.. ; . ds lioas; -Io 2 a miPt3tÃ5s-ssr durante 3 minutos, f, Eii-sha-ssa sa« cápsula opropxipdsv lãsbm* ' 3 d® 3®&«s&s« ià £02?

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral
    caracterizado pelo facto de Ar representar um grupo arilo insubstituído ou substituído ou heteroarilo com 6 átomos no núcleo, com a excepção de fenilo m-substituído, contendo um, dois ou três átomos de azoto e em que os grupos arilo e heteroarilo estão substituídos por um ou ma is no grupo ógbpist® suuhidxopií âtípxíss da balúgè™ neo, NO2, CN, alquilo- (Ci—Cg) , alquilo-(0*-Cg) substituído por átomos de halogéneo, alcoxi-(Ci-Cg) , alcoxi-substituído por átomos de halogéneo, NR7R8, ou RA representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-i-C&HCs! ; Es e R2' representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (CR2)· hidroxi, em que o símbolo R repre-senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Ci-Cs) ou representarem alquilo-(Ci-Cê) , alcenilo- , alquilo- substituído por átomos de halogéneo, (CH2) n-cic.loalquilo- , (CH2) n-hetero- 1 cicloalquilo, (CH2) Η,-Õ-alquilo- (Ci-C6) ou (CH2)n-arilo ou η formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heteroci-cloalquilo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroatomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0, anéis esses que estão insubstituídos ou substituídos por (CHZ)n-hidroxi, alqui lo- [Çi~Cs) , alcoxi- (Gi-Cè) , (CH2) n-0-alqui- lo-(Ci-C6) ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três outros átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está eventualmente, substituído por alquilo-(0ι-0β) ; ϊ\ representarem, i-Outros, átomos do neo, grupos alquilo-(Ci-Cg) ou alcoxi-(Ci- C6) í R5 R7 e R8 representar N02, CN, C (O) IJL S-alquilo- (Ci~ C6) , ou representar NRnR"^' representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos fCIálxr cicloalquilo-(C3-C5) ou alquilo- ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heteroci-cloalqui.lo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou o; R representar um grupo hidroxi, alquilo- (C^.— Ce) , cicloalquilo-ÍCs^Csj , alcoxi-(Ci-C6) ou 2 B.‘“' representar um grupo alquilo-(Ci-Cg) , (CH2)n-cicloalquilo-(C3-C6) ou F:''' e representarem, independentemente um do ou tro, átomos de hidrogénio, grupos C{0)-aiquilo-(Ci-C6) , S02-alquilo- (0ι·~€$ ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está eventualmente substituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo-(Ci-Cô) ou {CH2) n-cÍcloal-quilo- ; n representar 0, 1 ou 2; ou um seus sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que estejam excluídos 1- (4-meto.xifehil) -4-[2- (4-metil-l-piperazinil) -5-ni-tro-benzoil]-piperazina, 1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2- (4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(tri-fluorometil)feriil]-piperazina, 1» : 4-nvarnx .íomí · fi»ptó$:liátsiÍX3 zoil]-piperazina, 1."·( F- [ 4- il3]-4-(4-metoxifenil)-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pipe-ridinil)benzoil]-piperazina, 3 1™ í2~£Iobrb-™Í--- ξ l-Dlopropiij fobil 1 -:-1---f S--niia'©--2-- |.Χ-pirpoliaiai 1? ponrnilj -pipomolna, X ·· p-f Xuoró»4»··íI -'C^e-px-i-p:! :: f#pil] -4-11- {4--^1:11 -1-piperadiail } "S^BitidbwPgoi I! ---piptatalot ? ( l^axoprspil) feríil.“iTO |2- í4:ti 1 - ~-“^ν^Γά'^^Ο^Ώ^ΟΧίΙ-.ΙϊΙρβ-Γ^^^^.ΐ-Ι- 12 - ίΧυοΓν- 4 -1 l--oiop^©pil.| f dnill -4- (2~- C4-~&0£feH&il| -S-r;i araba.;·;:<:<::!X } -poipOXO :bOS,. 1-- rs- f ftafcil (f®n:iImotll) 4ai:ào|Bul£paiI| -£-· |4.~».££οΙ1~ nilpbensoilj-d--· U^bitr-ofenil} -^ip&d&ri-bs -¾ 'j {4 - «na t i X - 2 - £ i uno b £> n 11 ? -4- [2-- f 4~m©rf olioil) -S-ni-"b abonanó 1; ---plparaaana- Composto dte tcroois goml
    ©axactsíbiibbô pai© fscoo da ilt . «ροοοοοοοο cb grspo arli© Ibaubsitbtaid© \>-.i aitOaldó ou hotsoosril©· CBB. $ âão- m&s isq BSOiosg caris a osogpgto da fgollo ifx<?iú)íiX:itÁiidov o-oòtord© aÉf dois -o-õ três âtamo© d© áaptb b éb go* os grapos ©tilo P hoto-ootilo oatao sabota Póldbt pt a ©b oo sa X a oaibotitolatss isMacioaado® no frapo gua . cenaeo ΜΡχόκΙί· ábòsos do Palogèseo, %Ú$f Cl^ alquila*» {Cp«€g} « al-qn:.lo- ;C:-n:.p Sbbititoido por .álpOOO ne .ha,Íogèjs«Oí . alcoai- (Cj-Cgí ? oioosi- (2-5.-¾) suPscitoid© por 4to»f. do Palõgéos©/ NR7Ra, C(0)Ks ou 30*Λ R1 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo-(Ci“C6)- R' e R2' representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos hidroxi, alquilo-(Ci-Cs1) , alcenilo- (C3-Ce), alguilo-(C2-C6) substituído por ato-mos de halogéneo, cicloalquilo-(C3-C6) , heterocicloalquilo, (alquii-Ci-Cg)-cicloalquilo- (C3~Cg) , (alquil-Ci-Ce) -heteroci cloalquilo, hxigtil-Cj-Cg C (C)-R9, (al-quil-Ci-Ce) -CN, tç) -0-R13, (al- quil-C2-Cg) "-RR'‘E!5,· arilo ou heteroarilo com 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto, (alquil-Ci-C$) -arilo ou (alquíl-Ci-Cg) -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccio-nados no grupo que consiste em átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, em que os grupos arilo, heterocicloalquilo e hete-roarilo estão insubstituídos ou substi-tuídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, átomos de halogéneo, grupos alquilo-(Ci-C6) ou alcoxi-(Ci-Cs) ; ou os símbolos I4 e Reformarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0, anéis esses que estão insubstituídos ou substituídos por hidroxi, alquilo-(Ci-Cg) , 5 alcoxi- <Οχ—Ce) , (alquíl-Ci-C6) -O-R13 ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, mais um, dois ou três outros- átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo-(Οχ-Οε) , alguilo- (Ci-Cg) substituído por átomos de halogéneo ou cicloalquilo- (C3-C6); representarem, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio, grupos hidroxi, átomos de halogéneo, CN, grupos alquilo-(Ci-C6) , alcoxi-(Çi—Cs) ou NR7R8, representar NO2, CN, C(0)1% S-alquilo-(Ci-Çé) , Β0'#δ ou NRUR12; representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (alquil-Ci-Çe) -cicloalquilo- , al quilo- (Ci-C5) ou cicloalquilo-ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo, eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0; representar um grupo hidroxi, alquilo-(Ci—Ce) r cicloalquilo-(C3-C6) , alcoxi-(Ci— Ce) OU NR7R8; representar um grupo alquilo-(Ci-Ce) > cicloalquilo- (C3-C6) , (alquíl-Ci-C6) -ci-cloalquilo-(C3-C5} ou NR7R8, representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos C(0)-alquilo-(CirC6), SOí-alqullo- ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está eventualmente, substituído por ato-mos de halogéneo, grupos alquilo-(Οχ—Cg) , alquilo- substituído por átomos de halogéneo ou ciçloalquilo- ; representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-ou cicloalquilo- (C3-Ce) í ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que estejam excluídos 1-[2-[[2-dietilamino] etil]amino]5-nitrobenzoil]-4-(me-toxifenil)-piperazina, i-v- ! | "4" tro-benzoil]-piperazina, 1~(4-metoxlfenil )-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2- (4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(tri-fluorometil)fenil]-piperazina, 1- ( 4-metoxifenil)-4- [5-nitro-2- (1-p.irrolidinil) ben-zoil]-piperazina, 1- [2- [4- (2-hidroxietil)-l-piperazinil] -5-nitrobenzo-il]-4-(4-metoxifenil)-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pi-peridiniljbenzoil]-piperazina, Ι-íI-oropropill 2amll -4- = 5~ntdrx>v--2~ f l-pirr.cl 1 b 1 ήi 1: tav.zoi 1 ] -pipexaxia4(, í”{2-~fIiisro-4“ mp±llfaíl] - 4·· [2- pfpá-xiPitdl) -S-Mllàbaarallj -pipa^axírup. 1- [,2-f lii©rv-4^-(l-5SX»propilí fmil]~4- [2- [í-Mstll-X™ pi|í®-xa^ieil:;x^f^ifcrsí'fe--en2:^íl.|- ° I- ll-fllor*.....4- (l-yxoproP-jJl fóssil]-4- u- i4r-\i'-oz:xQliuLl r~ S~nítxobmmil} -pipamaiaia 1- [5-X {wBt.il |íe.BÍM^til} âMaa] salfcmil]-1,- tl-msrf oIi-« nil>fcenjwii! -4- f 4“S,i;tm£&tál) •-piprátir.i »· 1-{4“€C®til-2-4ÍyõrPf8®ll4 -4- [4- t4"Mprfõii:n£.l} ~.5~si-PsO^ktPιοί 1]-piptiasraa, çempQsts b* féraala geral Η, de accrlr ssi ' s
    çzrãctvri ZX.QO pelo· fmto dp 42 rapoesentar lildrepi*· âamos. da Psloperar, W$t CXP diípiis- ÍCr-Cs) * â.|fuiXo- |Ci-C§j. sabatlteldo par áteeod d# dalapèeébv kltúxi”·'{C$r£&} ? &lcrxi··- (Cl<< ; tdXdtítridQ por âtamos d® :haidf#nd0.f ddí2sf CfO)!* oa m rpprxsartar 1, 2 áu 31. BI represratâr m. átomo d« hilragárúp em i® qrupa· aÍaol:Xa-iOr’<l:U ls a Rr repsasdiJtârar:, insapaadarddmdrtà asa la miro·; átadom dà hiáiasgê&icp gripei (1%!®
    R3, R4 e R6 hidroxi, em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Ci.-Cg) ou representarem alquilo-, alcenilo- h':~ -Cd f alquilo-substituído por átomos de halo-géneo, (CH2;;;'···c 1 c 11*1 qt 1V- iC;r-Ch: , (CIfehr heterocicloalquilo, ÍCIIjl n-0-alquilo- (Ci-Ce) ou (CH2) n-arilo; representarem, independentemente uns dos ’ átomos de hidrogénio ou de halo-géneo, grupos alquilo- (Ci-Cs) ou alcoxi- R5 representar 10«, CN, C(0)R9, S-alquilo-(Ci-C6) , ou R7 e R8 representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (CH2)n~ cicloalquilo-(€Wo) ou alquilo-(Ci—Ce·) ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0; R9 representar um grupo hidroxi, alquilo-(Ci-Cé.) , cicloalquilo-(Cr-€§) , alcoxi- (Ci-Ce) ou Ms. & £ representar um grupo alquilo-(Ci-Ce), (CH2)n-cicloalquilo-(C3-C6) ou IdvB/ú SS'"' 6 Si"·· representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos C(0)-alquilo-(Ci-Cê) , {C1-C6) ou formarem, em conjunto com 0 átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo 9 de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por átomos de halogé-neo, grupos alquilo-(Ci-Cô) ou (CH2)n-ci-cloâlquilo- (C3-Ç6) ; n representar 0, 1 ou 2; ou um seus sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 4. Composto de fórmula geral 1-1, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de representar piperazin-l-il}-3-f luorof enil·).-etanona, 1 “ I â[: 4 - {2™ciClQ IééX úà*· S vp trp-bssasDi 1:) «$> zin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, I,™: (4 ·** [4- 111 p £;p<ftSèai:;á-l ” il] -3-f luoro-fen.il}-etanona, !·-· 13Ρΐρ.οτο~4 - [4“ {2 -iso.bu.ti lamina- ϊ-nitro-henzoil) -piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 1-il]-3-fluõrp-fenil}-etanona, 1-il]-3 -fluoro-fenil.} -etanona, l"'í 4- Cl* l zin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona ou li" (4- :(4-12-: zin-l-íl}-3-fluoro-fenil)-etanona.
  3. 5. Composto de fórmula geral Γ-2, de acordo com a reivindicação 1 10 ¥ ¥
    qtó&ctérítáàfe p-tlo ioefco de ,11- : ^vtpresevit's.x .hldrçtei^. do hmi.odèneOí bOso Cdb. riquixO'- dh-cp s^bstituidn o*i átomos -de hatogámos, ml··-· coxi- (C:-C;:) , a: c s s x - {C;:" C s: 1= substituído per âtustod de bâldgédèOí ΜΕ*5, CIQlff ou sCbB:>iií ::x : \ representar Ip ϊ o-u x; H:: soprom-íMotir tm. a somo- áe hidrogénio om um cromo alquilo··· m::r-C::m ;
    I r“ipro-rontr r um usei dá bm tár o o iáiοι 1 g·.:i.io, ccotendo ewntueimente^ pa.ra «Mm do átomo de M um. oot.ro hátároâtoeo se Mcmi ornado o o gripo que consiste em d, 3 ou Cp eoêie osí?s« qoe estio iesubstliuídos ou tutorI-tuidoo por {C||pU'"hidooni / ò.l<|pílo."; (Cr^Cdi < âlcomi"' (Ci^Qi «· -|£%)8~0«algullu~ i£i”€:§| ou formaroOí· om lonlooto tèm .0 áióoò do H, m grooo keteroaril© com 5 átomos no núcleo* íjostesido òoétfcottímóttOí psra alèm dó átóKió; do df meim tmp dois 00 três outros átomos cie troto o m qus ' .© gtóipo hótóoóorlló
    tatá*. ftvartualr-uuyiç, aubatituidõ por ®I~ OU.:. „ c- ? :.... ;:.'·'· C* / í R;% li o E* roprooontsrom, ind«p®íSd«Rt®3S5siit© uno -los /Odtrdsu âtomoo da nidtãféhio <v r da daldgi^ nocq grupaa al^Í:Ia^{CrvC:s} ou a 1 cçai- (Ch CoH ' o raptáaaatir ICg* .CNV C{0-|R;5/. E~ C<), SOí#- ou do;';;E:iR olgoilo····· j€r * » 1* mpm âsstiWí iná®g^fcáèftt€88éai ® do , pó· •tro# átopos da kidhogéhio., gr UOO Ο * tOgjV ci. cl o d Inu.: lo - iC;-Cd ao alfuil.! loxmúcua, am ccoíjtmtd gom o át o® da .1 hí sftóL ssil-Éo lígadosu -;,so «ysél 4* h*S«roci~ clcàlgoilo, ciu;lor:do . pari . . alésíi· da Itorso da Er uP. oatra setaxaâtojíxft. oolocotonado rio sapô pise oonsidto «a. Mf S " o o 0; ' '- E* rapr^a-antar çís grapa Eidxoai^ aippilo-CEr'·' Ce), cicloalquílo-tC^-Cií) f alcoxi-|€?t-C$? ou \ V E;::ii representar um grupo alquilo- ÍCi~Cy , (CH2)n-çicloálquilo- íCs-Cs) ou NR7R8; R,u e R;y* representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos C(0)-alquilo- , S02-alquilo-íC---ds) 0u for marem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por átomos de halogé-neo, grupos alquilo- (CjqCg) ou (CH2)n” cicloalquilo-iC^-Çú); n representar 0, 1 ou 2; ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  4. 6. Composto de fórmula geral 1-2, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de representar 1“·ί 1-1.4 ” C t £ f «li 4Kil zq í 1} ips: m £ 1 - ϋ] -3-fluoío-fenil·) -etanona, piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 1-1 H ~ {1 -bnnPbil I ^ piperazin-l-il]-fenil)-etanona, il]-3-fluoro-fenilj-etanona, 1:“ í 3-l( nb-tè-i-- 1[2" 12-rsstil -piporid1 -11} -5-titr o-benzoil] -piperazin-l-il}-fenil) -etanona, 1- {3-»:n.uoiO'"4" -f-nitrò- benzoil]-pipérazin-l-il}-fenil)-etanona, benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona, benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona, 2~dd "hidro"pirtol''-l'' j 1} -S-rdtrp-banto-il]-piperazin-l-il}-3-fluoro~fenil)-etanona, 1 - {B-- f laoro-~4- [ 4-(S-nltro-2-“ tiaiso-rf olin-l---piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 1···. {3-flmarç-4-14-12 - í 3 --Μ droxi-pi pe r 1 dl η -1 -115 tro-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona, perazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 1 ·"{3-f lunrd-4*- [4-(5 nXionil"'3i·~ti:- benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 13 S-mst li-4•••p.irro.I .idirv-14.1- 3-· f 4™ 14-1 ir 1.0.¾¾ósseti 1 -íe- Oi.': j " p 1 p* 101 iflO ~ 1. - C0110 Π.11 j " Pi?Sííí fi 0~SXU í Ο Π*K5 ;. 4¾ f H -met 4.1-" 4 -mo rf D1 ir; - 4 -4.1.-3 -4—í 4 - tx i.f 1aorometI1 - íeni i) pÍ^ráslm-1-Da'ffeo^ti ] -bon.^ario-.gt44'opmMe f 3- t4-{4-':;;;c:etíl-:2-flÍjoro“f®niil)-pd,p@raiio:o~l-owrfeori31j I~.f3~fÍu©3:o«4“{4“ [3" i3-fcid:robm^til™pirro2idin-l-il) - r~;'dt;:G”bí?n;;. :;i.l j -pipe.; .12.:.0 · 1 ··.. 1 i ·· 3en.il · -erre.no·ire 3-14" i 1 ·ηηο·ηfelia-4-11-S-ai. tro-bsaxol 1} -plpexenln-1 ··· il].-5-trifluorometilbenzonítrilo, 3-finoro-4-14 -£3-metâaO-aaXí ::-0.11-2-pipetMin-X-11-benzoil)-piperazin-l-il]-benzon.itr.ilo, 2- fly:Oi;ò''4-14-;Íâ-'em:tânõ“s:iU.;fôilil-2":píp®lÍ:di.ln"Í"-Íl··· benzo-11)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, [4-(3-1 leortm4-1rlilaeromet 1i~£mi 1} -pipers:i.in-1--:111 ~ tlmret oao-sui ío-nil -2-pipsn; id.io··1 ·· 11~ £ oo i 11 -mlânona, 3- [4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-N-metil-4 pirrolidin-l-il-benzeno-sulfonamida, 3"·· | 4- l!~ N-metil-l-pirrolidin-l-il-benzeno-sulfonamida, 3-:1-4^ {l-flaore-l-lrifleorosiotil-fonil ; -piparenino-l- eãr-heMl] mida, 3" |4-4 con-bon i X ] -#~«Mt 1 1-4 -mirro 1idin ~ X -11 -beo. iene-sol íc-~ r>r;í;;p oe, 3- i 4- |4-iro.otiI-:2-£Moxo-fooilj '-plp®;raelB:0-l-osKbQO.iii 3... r 4... |1 -ni s.so- í en.il | -piper sm Ino-1 - oarboeí 1 j -b -me til -- 4 pipariiis-l “11 ^éírmerun-SuolObamicim.j, 3^I«“:|^“bfã^3'*f^iísrs-fsMl)^gÍ3pèr:à-24to*l*^"^s';Lii'j'“ N-me.til-4“piperidin-l-il-benzeno-sulfonamida, %<* 1(2-»:f lupróI -ρΊρ^&1 “ eâr-feoml }· “M-^til^i namida, 3:^|4.»4:2-|Xdbt^^4^trlfl'aeròáiiÉtil“-f®^íl1 «ar-PóSii] da, dárbMll]“!l^tiI“4^^MiS"4-il“b^»'8^W^.^íaí:ía3SÍsáa ou 3*, |4« fS-^IXáorô^l-tt.iJ:l^í^í&^t:ll“ís?niIj -^ip#r«itv<?-'r*X-'“
  5. 7. Composto de fórmula geral 1-3, de acordo com a reivindicação 1
    caracterizádo pelo facto de heteroarilo representar um grupo heteroarilo com 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto, eventualmente, substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, átomos de halogéneo, N02, CN, 15 R1 e R R3, R4 e R" R e Ra R9 alquilo-íCiKiu , alquilo- (C1-C6·) substituído por átomos de halogéneo, alcoxi- (Ci-Cg), alcoxi-(Gi-Ce) substituído por átomos de halogéneo, ίϊΕ'Έ** C(0)Rs ou representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-ÍCi-Cg) ; representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos {CR2jn-hidroxi, em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Gi-C6) ou representarem alquilo-(Ci-Cg) , alcenil.o- (C2—JC6) , alquilo-(Ci-C6) substituído por átomos de halogéneo, (CH2)n-ci-cloalquilo- # (CH2) n-heterocicloal- quilo, (CH2.) n-0-alquilo-(Cx-C$) ou (CH2JS-arilo ou representarem, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos alquilo-(Ci-Cg) ou alcoxi-(Οχ-Ce) í representar 1¾ CN, C(0)R% S-alquil.o- (Ci~ Cg), ou representar NR11R"^‘ representarem, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (CH2)· cicloalquilo-(C3--C6) ou alquilo-(Ci-Cg) ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de hetero-cicloalquilo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou o; representar um grupo hidroxi, alquilo-(ϋχ-C6) , cicloalquilo- (C3—Cs) , alcoxi-(Ci-C6) ou 16 R-:"'! representar um grupo alquilo- (Cq-Cs)7 (CH2)n-cicloalquilo-ou NR7R3; e representarem, independentemente um do ou tro, átomos de hidrogénio, grupos C(0)-al-quilo- (Ci-Cg) , S02-alquilo-(Ci-Cè) ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está, eventualmente, substituído por átomos de halogé-neo, grupos alquilo-(Ci-Cg.) ou tC&silk” cicloalquilo- (Cr“€$) ; n representar 0, 1 ou 2; ou um seus sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. fk Cooporfc dç Mrailla. girai I«4.f , de acordo ss i
    -.facto á® hefcero&tilo raprese&târ ips gtuoc heteroarilo cor 6 âtoooe .00 núcleoí, cottmdv c?%> doiç cu t ··:·!« âtvCíOd de aroto, ecetcoalmec tu, «ubs-tittildo por m-, mi mis Bubctitcictci ·' . oeleoçiotCidoo irí iprupo qoe copsictg ad £ £ islífrfôsd.í IRmmys á# bâlsíjiíissáí ®4 CM, &ismi i 1' %-(4 I f q 1 ímii·:; -11:¾Os:? sjb;&t i i 0;- Ido por átomos de ;-;!uç>9w:ftv> Cç), alcoKi~òCi-Od substituído (v: árotiés dfi haSoarénccs, C(0)Ra mt ?·>^4 (:op (mqm? m â(: : mr #4¾¾ 4f Oo 0(0 §oili© i:l.o;olOo-“ !0;; “C:5í (
    representar um anel de contendo eventualmente, para além do átomo de Hr o.® outro heteroátomo seleccionado no gooõò que consiste em Nr S ou 0, anéis esses que estão insubstituídos ou subs tituídos Cs ] , a 1 cojíí- (1¾¾(f (CH?) 4ρ(0:«- ((4-¾) ou formarem, sm cor]unto :oss 0 lirxje de '4 FT, >4 a R§ cm çrupo hctaro® ícIIc com 5 átomos :¾¾ (41# *: ((¾¾¾ Amm·,:: (m.4::(Í : (¾¾ 4 a mu (H, (SÍ5( do ãtomo de , mais dois OU trôs outros itmisj: «4 BlCtÒ 0 S; <((i# (( 1 V :.·:ν;:\·:':.·.: heteroarilo t®41ç eventuaImante, substi- tuido por alquilo-t€j-€#Í; RcícPP c í( Smmssmt:m uns dos 1:((¾¾, ?$& ?:·> 4 4%- g~cec, grupos ciquilO"' ¢4-(4: ou alcoxi-((4.-44 j Í4. representar CN, C ÍC4 R1, S-alquí \o- (Cm Cçl , lCR!rs OU r-spres^nt independentement e um ds ffiiiií 1® . fccpsi (34:¾ cicloalquilo-{C3~C6) ou alquilo- (Ci-^Cg) ou formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel de heterocicloalquilo, contendo eventualmente, para além do átomo de N, um outro heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, S ou 0; R9 representar um grupo hidroxi, alquilo-(Οχ- Ce) , cicloalquilo-(C3-C6) , alcoxi- (Οι-Οβ) ou ÍE - ; representar um grupo alquilo-? (•CH2) n-cicldalquilo- ou NR7R8, e representarem, independentemente um do ou tro, átomos de hidrogénio, grupos C(0)-alquilo- S 02 -a1qui1o- (€%”"€§! ou formarem, em conjunto com o átomo de N, um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo contendo eventualmente, para além do átomo de N, um, dois ou três átomos de azoto e em que o grupo heteroarilo está eventualmente substituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo- íCrvCál ou (CH2) s-diCloál-quilo- (C3-C5) ; n representar 0, 1 ou 2; ou um seus sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  6. 9. Composto de fórmula geral 1-4, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de representar oax bohil ] I -tiôf fsíli^ , 19 - [·4~ tS~tri€iwpo«5tiI~ piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona, [4^!3”eIoro~5“ttifI^or:oK@ÈlÍ^i;rídln·»^·’-!!) ™pipaxaiip."· 1—1.1 j -- íli-acrlol ip,-- <· ·· i I- S-rltròlenxl j S“'i4'“i.¾^w.¢oXlr^”4-il"S»í'sl¾rO”b¾l^2;DiI)·~ipi#®':Γ¾¾in·~l.“ il] -nicotinonitrilo; [ 1" (l”aloro---pÍ.rÍlÍl“2“lI i -plp:y ?: w .r.,i. nlll j - (Χ-ρώχϊαΧ ir™ 4-il-5-nitro-fenil)-metanona, piridin-2-ii) -piperazin-l-il],-metanona, il^ssòifο X i.fi-4 “il -5 -PltPP- fPxil ][ 4 " 16™ t tiíluticiaii 1 -piridin-2-il)-piperazin-l-il]—metanona, [4-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperazin-l“il] - (2-morfo-lin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona, [4“.t6->5-dlOro;>sf”iri;fl'UôX'uri®til-~píri:dÍ5i-“2tóil^ -p.;.p#rar 1.n-· 1 1. 11 - tí -mor loi ixvl la-S-Mt m-imí 1) -vmz assosa * (S-¾¾r.rno-r :;!fo;n11 -.mt;;iolirl- 1, 1 - irnx I; - 1 ~ : X-txl- } ™piptt&£i&"l.~.ll 1 -.âratMÍdaá., í B-metttS-rdl r o ri. 1. -1 •••mor io 1 xn -4- ll ··· £ a π:;. .1 I ··· í 1 ·· {€-t:C.l· fluormsti 1 -pi tsi!di~™1ΊD •"piparir!.η~ 1 -i 11 ~íí$dtaaoiíd, Í5™:fsetas©“« ali sni ll^Psrf aiip™:i™il~f áiii XI - [4-15-tri-iluoromdtil-pirl.Pidi^-i·'”!!.] - p i pe x. ;l -1 - i i j ~ d«t«: n>r;* .· razin-l-il]-nicotinonitrilo, (4 -11-f ·Μχ1,Χ1 ~Ί4~ fS“txi“ IlíioromPtil^piridin-i-ii) [ 4·" ; l-clox v--l-tx'i i:í no x:ô:M;t i 1 -pi ·:';. xlfxl 1 i} ixlp-oratln····· 11. x| - ($ t. aox li u X £ ο π i i - 2 ·· dor £<1 i a - i ··· £ 11 on.i 11 -mots™ nona, [4- tS-olorD-"pir;iiin™2™iXÍ -pipo rolai.-11' - iioxiri··· sulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona, i.lmotano'·· a ai £cni 3,-1- oii: il 1 ia-i™i.l™ firdi] - i 4 - {6-t.ri -iX o.o- r oaox x. 1 ····· pi ridin -· 3 -il ) -pipí-rmaiò™ 1-iX] -oeinoi, Êv> !>" (3" ίioro-5-t r 1 i luorc^eu; 1 -· piridiu-2^il}:-piptraglp™ l~ii1- {^mtâmú^ul£òml^mpziòim^il^níi:t *« ta» nona, íSmrsst Sbb-íuIí óni f pIIk-4 -il - f sall | - f 4 ~ | !-«il - pirid.in-3-il) -pipérazin-l-il]-metanona, i S --mt .-# ulf bní 1^2-m4rfaÍ^-4 r ii-fsai.11 - { 4 - f5-«tI 1> piridin-2-il)-piperâzin-l-il]-metanona, ''H-H-tri·- i S^stsmq-suli^ - [4~ CS^fcxi"' tS;"#ètaap-sPifsni. 1 2 ·:”:p>:r folin.···4-i 1.·· fan.;.Ir-- (4- £2-· tri™ iJaía™:tPíMtil.~ei^^r-u,din's ~i? ts, £ 5 tisêi &ao~ 'm li ©bi 1 - 2--mo r f s lin ~ 4 - í X-fen il l·-1: 4;-iS-tai- [4-(4-dimetilamino-[1,3, 5]triazin-2-il)-piperazin-l- 11 j - Ç % ana - saif 1 ~2Η»α* foi is- 4 -i l-fènli) -ísstaaoaa ou iS^Éétâno-jif~ (S:?· “tirifla©"' ro-metil-2,3/5,β-tetra-hidro-[1,2']bipirazÍnil-4-íl)- metanona.
  7. 10. Processo para a preparação do composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, processo esse caracterizado por compreender a) a reacção de um composto de fórmula geral
    rt com um composto de fórmula geral 2\ I ! | I i
    para se oMa'a m coaipoana fbpmgLa gas-aa!. !
    êm fas © Biraia I rapraaant·;; OS ca ars át<aaa cia Imbbfésao a. oa mitras tó^ii1^int«ss. tâsi m ti™ gnàficaras dsilrdSoa ?M :raimÍrSicação 1 ca ip a raacpb::; f* am '"Cppoat::? d«= fômimis sarai j
    çqb aoígpobta da fémula gerai
    j' i' li Ϊ para se bbtàp ma aggpKmrm da Mrasslá geral
    f | .feio m, que ά ;s:Mbólo X x-apreseets am átomo do relego-· SOO & «rn oetuuu eabs:rir: u ;.TítS::; -:.¾¾ <;» ;uigni;;d.;::edôB ddfimdos no r?d¥iMidágão I OS v* .>. a rnao-gk; áe gg. aa^pest.a da fórmula gere
    cem om ccjupcsta d§ fêrnsla gerei Ara para se obter o® cosposts Serfèmula ádral
    aer erre o eimdold d. rapéAgaétá uai átomo de Jmlpgêne© e: m mi-zm \ ¥tfc#ti/teie:tes ttm os aígeifIçados dgfiní-dos ria rairisdlsagls .1 ou a raesqdo dá am rdmp-osto de fâmulo geral
    lá som um âtoAè dê Mdrogèaio %m M/C: ί ί
    para ο a ssfetex· ca. ccápáato d© rô:om;l.a par ai
    r?s qre or fUBatitaiataa têm: ap rigrificadns defiaidra na ralaiábicpgto. I çr ef ... a raarpãa da pm arrpaatQ da Idrmula geral
    sfi:SS mmpmt® da fémula gara! para ia ©fefcét 'm cmpmtQ da Mmaia ggml
    àip qà.® o sisshalo X rapraaanfca \m àtom da iMlòg&á&b* á aisibaio à reppeeepta dlfd)·- . ms HKSr d aiiabala R** rãprppepta cm grupo alqull#"· ÍCd-Cp e ia gqtrea sábatitáldita tlm. os significadaa daí mi boa na ráiairdicâGio 1 os à·' rsacçèp do ub ro;::-pôsto èt íbrstsia gaml
    cm » ad??f>oato d# tòmxiM. gottl pam à® ofotsgx um g&&pgbto ca fórttala garal
    am qi;a o siisbslo P‘" i-aprâaants -u® átorta do bídgpgigio. mb da baloféooo,. m grupo, alqailít- |Cr~ Cp)r aiq-ii.lc ····{Z-<···· CP') substituído pos -ku .'átomo· dt halogêPaá' aa cislPPÍqoilo--dS3mC§} d Pt patroa itpttidpiptõà tisfe: os significados: dcfioidoç ná saigipáissçio 1 αρ i rascçto 000.1:¾ pospo^bc. ao fdmuls. farol
    som too bata para afetar o òòõftóptô ..te fórmula coral
    sii guo o a eçbetituieoea tèm ca aignifioi-de·® daflridpr pp r«ivindrra$ác 1 oo lp a rèaeglo de ar carpos to de ibrmáXá geral
    :sm ara coruproto d® xômalá geral a/κ'ΈΗ .para se obter era perpoatd de fereuia carpi
    ee ooe oa aabatiiuintes rêm . o a aigrdclca coo dellèidge oa reiv:.mii cação I os a, rsmcç: •d© dè ftesala gemi
    ecos m cegpagt© da fármlà geral
    para ar astar im coap©sta de fbrm^a garil
    aag qaa a ilfidálá d gàprfatata im qmpa· alquilo-!Cd“C^!-f a. aiaibala Ôd* rapreaaata m. grupo d or.·. '"" (-d “Cu; su odaiaalguila-ÇC^-Cs). ® as aatras: robatoãoirdao : tlr ©a dígpifigadap èsfiaidós aa .reiriadiieagis 1 ao: a roo ecoo do rrs. eerrpaato de fémula. geral
    erm aa reaprate do fôrarala geral m. ^•4ê~x' gera sm úbt<ax: ur ©orgoáia da fórmula gorai
    asa que o simbol© 1 regresarte CH au I 0 © saci dá heter:rr.Uv .se Aáieccicaa so frege que eodsisté gd Imidasslec, plraEoIá eu tXi«iíPl% d cluÉsaia sP& rtprerefíta eg àt<sm· $* hiámgéniD .m 'Mlsgéátèv cP grupa elqeilq- ;£-"€*) g èlqail*'-IGr-vs) ruàrai ·· mido par um ât<®o de Pflogénea oe aiclaslquilã'-(brfdb' e ff mtias ".· gabai: iduiáteá tfe ar sigrcfirudes drfiaidóf eu reiaiadiaáglo I ae dtÈs0iâ:der s aeaf#rauçi© dag occ^cstae aPtibas pag sser Siia d® âáiçfd de ácida acáltiftia sab a pariα dá viste irxoárãalica. . IX* 0'sasposfco· dá , ascrdb oosfc e rábaicdicáglp 1# csrqataciaádd péla : farta de s*r prggarádr por eas pracaeaa de saorda cag m miwiMiàãçê®· 16 m' ροέ m&. pmmmo caplaeiáátá,· . > ..
  8. 12. Medicamento csrscterizado pelo facto de conter um ou mais compostos conforme reivindicado na reivindicação 1 ou contendo 1- (4-metoxifenil)-4-[2- {4-metil-l-piperazinil) -5-ni-trobenzoil]-piperazina, 1- (4-metoxifenil)-4- [2- (4-morfolinil)-5-n'itrobenzoil] -piperazina, 1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil] - 4-[2-nitro-4-(tri-fluorometíl)fenil.]-piperazina, 1“· {4*νβΛΰαχ+&ηίΧ) -“4 - tx-pi \ zoil]-piperazina, i:~ 1í 4-'{2 -Mú&miíét 11! -1 - pip« t * t intl-X -aifc t òbés »cr il]]-4-(4-metoxifenil)-piperazina, l-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pi-peridinil.) benzoil] -piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(l-pirrolidinil)benzoil)-piperazina, l-[2-fluoro-4- (1-oxopropi'l) fenil]-4-[2-(4-metil-l-pi-peridinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil-4-[2-(4-metil-l-piperazinil) -5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4- (1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-iriorfolinil)-5-nitrobenzOil]-piperazina, 1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonll]-2-(4-morfoli-nil)benzoil]-4- (4-nitrofenil)-piperazina, 1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-ni-trobenzoil]-piperazina, il]-3-fluoro-fenil)-etanona ou [4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenii) -metanona e um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  9. 13. Medicamento, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamento de doenças à base de um inibidor da absorção de glicina.
  10. 14. Medicamento, de acordo com as reivindicações 12 e 13, caracterizado pelo facto da doença se seleccionar no grupo que consiste em psicoses, dor, disfunção da memória e da aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças em que os processos cognitivos estão afectados, tais como, distúrbios de défice de atenção ou doença de Alzheimer.
  11. 15. Utilização de um composto conforme reivindicado na reivindicação 1 e de 1- ) ”4-[ 2 ~ (4-met 11 -1 rptxazU ~ S-n i- tro-benzoil]-piperazina, 1- (4-metoxifenil)-4-[2- (4-morfolinil)-5-nitrobenzoil] -piperazina, l~V2~ (4-aorfollnii} 5 ··r;i t: 11-4 - itro-f~|tri" fluorometil)fenil]-piperazina, 1- eMX) -i-' ii]-piperazina, 1 -1:2- Í.4···· il]]-4-(4-metdxifenil)-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pipe-ridinil)benzoil]-piperazina, 1-[2-f luoro-4- (1-oxopropil.) fenil] -4-[5-nitro-2- (1-pirro-lidinil)benzoil)-piperazina, 30 l-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-l-pi-peridinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil-4-[2-(4-metil-l-pipe-razinil).-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)-4-[2-{4-morfolinil)-5-nitrobenzoil] -^piperazina, 1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil) benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 1- (4-acetil-2-f luorofenil)-4-[2- (4-morf olinil)-5-ni-tro-benzoil]-piperazina, [4- ilj-3-fluoro-fenil)-etanona ou [4-" 1 ·"! - i X - 5-nitro-fenil)-metanona para o fabrico de um medicamento para o tratamento de psicoses, dor, disfunção neurodegenerativa na memória e na aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças em que os processos cognitivos estão afectados, tais como, distúrbios de défice de atenção ou doença de Alzheimer.
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