KR100774630B1 - 정신병의 치료를 위한 글라이신 섭취 억제제로서의1-(2-아미노-벤졸)-피페라진 유도체 - Google Patents

정신병의 치료를 위한 글라이신 섭취 억제제로서의1-(2-아미노-벤졸)-피페라진 유도체 Download PDF

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시네스 졸리돈
로버트 나르퀴지안
마티아스 하인리히 네테코벤
로저 데이비드 노르크로스
엠마뉴엘 피나르드
헨리 스탈더
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Abstract

본 발명은 정신병, 통증, 기억 및 학습에 있어서의 신경변성 기능장애, 정신분열증, 치매, 및 주의력결핍증 또는 알츠하이머 질환과 같은 인지과정이 손상된 다른 질환 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다:
화학식 I
Figure 112006016568141-pct00250
상기 식에서,
치환체는 청구범위 제 1 항에서 기술된 바와 같다.

Description

정신병의 치료를 위한 글라이신 섭취 억제제로서의 1-(2-아미노-벤졸)-피페라진 유도체{1-(2-AMINO-BENZOL)-PIPERAZINE DERIVATIVES AS GLYCINE UPTAKE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PSYCHOSES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것으로서, 단 1-[5-(아미노설폰일)-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-페닐-피페라진, 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-4-[2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진, 1-(4-메톡시페닐)-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진, 1-[2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진일]-5-나이트로벤조일]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피페리딘일)벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페리딘일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[5-[[메틸(페닐메틸)아미노]설폰일]-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-(4-나이트로페닐)-피페라진 및 1-(4-아세틸-2-플루오로페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진은 제외된다.
Figure 112006016568141-pct00001
상기 식에서,
Ar은 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이때 아릴 및 헤테로아릴 기는 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9 또는 SO2R10으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, (CR2)n-하이드록시(여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다)이거나, 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, (CH2)n-O-(C1-C6)-알킬 또는 (CH2)n-아릴이거나, 또는
R2 및 R2'는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하며 비치환되거나 또는 (CH2)n-하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (CH2)n-O-(C1-C6)-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 추가의 질소원자를 함유하며 임의적으로 (C1-C6)-알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하고;
R3, R4 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-알킬, SO2R10 또는 NR11R12이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C1-C6)-알킬이거나 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R9는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C(O)-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬이거나 또는 N-원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 질소원자를 더 함유하며, 임의적으로 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (CH2)n(C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하며;
n은 0, 1 또는 2이다.
타이로신-마비 활성을 소유한 화합물인 1-[5-(아미노설폰일)-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-페닐-피페라진이 미국 특허 제 4,244,871 호에 구체적으로 기술되어 있으며, 상기 언급된 다른 화합물들도 상업적으로 입수할 수 있는 제품들이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 신경질환 및 신경정신과적 장애 치료에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다. 놀라웁게도, 화학식 I의 화합물은 글라이신 전달체 1(GlyT-1)의 양호한 억제제이며, 그들은 또한 글라이신 전달체 2(GlyT-2) 억제제에 대한 양호한 선택성을 가진 것으로 확인되었다.
정신분열증은 편집장애, 환각장애, 생각장애 및 정신병과 같은 간헐적 양성 증상 및 편광 정동장애(flattened affect), 주의력장애(impaired attention) 및 사회적 위축(social withdrawal) 및 인지장애와 같은 지속성 음성 증상을 특징으로 하는 진행성이고 충격적인 신경계 질환이다(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). 지난 수십여년간, 도파민 체계의 차단을 포함하는 치료학적 시술을 유발시켜 온 "도파민 체계 과다활동(dopaminergic hyperactivity)" 가설에 연구가 집중되어 왔다(Vandenberg RJ and Aubrey KR, Exp. Opin. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). 이러한 약리학적 연구는 기능평가결과의 최선의 예보자인 음성적이고 인지적인 증상을 불충분하게 제기한다(Sharma T., Br.J.Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999).
1960년대 중반에는 비-경쟁적 NMDA 수용체 길항제인 페니실리딘(PCP) 및 관련 제제(케타민)와 같은 화합물에 의한 글루타메이트의 차단에 의해 야기된 정신병유사작용에 기초한 정신병의 상보적인 모델이 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에 있어서, PCP-유도 정신병유사작용은 양성 및 음성 증상 뿐만 아니라 인지기능장애를 포함하며, 따라서 환자에 있어서 매우 흡사한 정신분열증이다(Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). 더욱이, 감소된 수준의 NMDAR1 아단위(subunit)를 발현하는 트랜스제닉 마우스(transgenic mouse)는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증-유사 행동을 유발한다는 모델을 지지하는, 정신분열증의 약리학적으로 유도된 모델에서 관찰되는 행동과 유사한 행동이상(behavioral abnormality)을 나타낸다(Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 형성성(synaptic plasticity), 학습 및 기억에 있어서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, NMDA 수용체는 시냅스 형성성 및 기억 형성의 역치(threshold)를 동기(gating)시키기 위한 다 단계 스위치(graded switch)로서 제공하는 것으로 보인다(Wiley, NY; Bliss TV and Collinggridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는(overexpressing) 트랜스제닉 마우스는 향상된 시냅스 형성성 및 학습 및 기억능력에 있어서 탁월한 능력을 나타낸다(Tang JP et al., Natur, 401-63-69, 1999).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학에 연루되는 경우, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통하여 글루타메이트 전달을 향상시키면 항정신효과 및 인지향상효과 모두를 생성하는 것으로 예측된다.
아미노산 글라이신은 CNS에 있어서 적어도 2가지의 중요한 기능을 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 아미노산 글라이신은 스트리크닌(strychnine) 민감성 글라이신 수용체에 결합하는 억제 아미노산으로서 작용하며, 또한 그는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 작용을 위한 글루타메이트와 함께 필수적인 공-작용제(co-agonist)로서 작용하는 흥분 활성에 영향을 준다. 글루타메이트는 시냅스 말단으로부터 활성-의존성 방식으로 방출되지만, 글라이신은 분명히 보다 일정한 수준으로 존재하며 글루타메이트에 대한 그의 반응을 위하여 수용체를 조정하고 제어하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 제어하기 위한 한가지 효과적인 방법은 그들의 시냅스에서의 재흡수에 영향을 주는 방법이다. 신경전달물질 전달체는, 세포외 공간(extracellular space)으로부터 신경전달물질을 제거함으로써, 그들의 세포외 수명(extracellular lifetime)을 제어할 수 있으며, 따라서 시냅스전달의 크기를 조정할 수 있다(Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002).
신경전달물질 전달체의 나트륨 및 클로라이드 계열의 일부를 형성하는 글라이신 전달체는 프리시냅스 신경 말단 및 주변의 미세 아교세포돌기내로의 글라이신의 재흡수에 의해 후-시냅스 글라이신성 작용을 종결하고 낮은 세포외 글라이신 농도를 유지하는데 있어 중요한 역할을 한다.
아미노산 서열 상동성을 ∼50%로 상승시키는 2가지의 서로 상이한 글라이신 전달체 유전자(GlyT-1 및 GlyT-2)를 포유동물의 뇌로부터 클로닝(cloning)하여 왔다. GlyT-1은 교번 스플라이싱(alternative splicing) 및 교번 프로모터 사용으로부터 발생하는 4개의 아이소폼(isoform)(1a, 1b, 1c 및 1d)을 제공한다. 이들 아이소폼중 단지 2개(GlyT-1a 및 GlyT-1b)만이 설치류의 뇌에서 발견되었다. GlyT-2는 또한 약간의 이질성을 제공한다. 설치류의 뇌에서 2개의 GlyT-2 아이소폼(2a 및 2b)이 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 주변 조직내에 위치한 것으로 알려진 반면, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 우세한 아교세포 분포를 가지며, 스트리크닌 민감성 글라이신 수용체에 상응하는 영역 뿐만 아니라 그들 영역의 외측에서도 발견되는데, 이는 NMDA 수용체 작용의 조정에 포함되는 것으로 명제한 경우였다(Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키기 위한 한가지 방법은 GlyT-1 전달체를 억제함으로써 시냅스 NMDA 수용체의 국부적 미세환경에서의 글라이신 농도를 상승시키는 방법이다(Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003).
글라이신 전달체 억제제는 신경계 장애 및 신경정신의학적 장애를 치료하는데 적합하다. 이러한 상태에 포함되는 주요 질환은 정신병, 정신분열증(Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001), 심각한 주요우울장애(major depressive disorder)와 같은 정신증적 기분장애, 급성 조증(acute mania)과 같은 정신증적 장애와 연관된 기분장애 또는 양극성 장애와 연관된 우울증 및 정신분열증과 연관된 기분장애(Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), 자폐장애(Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998), 나이와 관련된 치매 및 알츠하이머 타입의 노인성 치매를 포함한 치매와 같은 인지장애, 인간을 포함한 포유동물에서의 기억장애, 주의력 결핍증 및 통증(Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001)이다.
따라서, GlyT-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화가 증가하여 정신병, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍증 또는 알츠하이머병과 같은 인지과정이 손상된 다른 질환을 치료하는 약제가 될 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, GlyT-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화와 연관된 질병 치료용의 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 그들의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 하는 약제 및 그들의 제조방법 뿐만 아니라 정신병, 기억 및 학습 장애, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍증 또는 알츠하이머병과 같은 인지과정이 손상된 다른 질환과 같은 질병을 억제하거나 예방하는데 있어서의 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 정신분열증, 인지장애 및 알츠하이머병이다.
더욱이, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 그들의 모든 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체를 포함한다.
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 잔기이다.
"알케닐"이란 용어는 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 나타낸다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"아릴"이란 용어는 하나 이상의 융합된 고리(여기서, 적어도 하나의 고리는 자연 상태에서 방향족 고리이다)로 이루어진 1가의 사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
"1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6-원(6-membered) 헤테로 아릴"이란 용어는 1가의 방향족 카보사이클릭 라디칼, 예를 들면 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 트라이아진일을 나타낸다.
"임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 추가의 질소원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기"란 용어는 1가의 방향족 카보사이클릭 라디칼, 예를 들면 피롤일, 2,5-다이하이드로-피롤-1-일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일 또는 테트라졸일을 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 비방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 아제판일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 싸이오모폴린일을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다:
Figure 112006016568141-pct00002
상기 식에서,
R'는 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9 또는 SO2R10이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, (CR2)n-하이드록시(여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다)이거나 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, (CH2)n-O-(C1-C6)-알킬 또는 (CH2)n-아릴이고;
R3, R4 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-알킬, SO2R10 또는 NR11R12이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C1-C6)-알킬이거나 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R9는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C(O)-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬이거나 또는 N-원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하며, 임의적으로 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (CH2)n(C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하며;
n은 0, 1 또는 2이다.
하기의 화학식 I-1의 화합물이 바람직하다:
1-(4-{4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로헥실아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
1-{4-[4-(2-다이에틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소부틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로부틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로부틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로펜틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온 또는
1-(4-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온.
추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-2의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다:
Figure 112006016568141-pct00003
상기 식에서,
R'는 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9 또는 SO2R10이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
Figure 112006016568141-pct00004
이 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하고, 비치환되거나 또는 (CH2)n-하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (CH2)n-O-(C1-C6)-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리이거나 또는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 추가의 질소원자를 함유하고 임의적으로 (C1-C6)-알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하고;
R3, R4 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-알킬, SO2R10 또는 NR11R12이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C1-C6)-알킬이거나 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R9는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C(O)-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬이거나 또는 N-원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하며 임의적으로 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (CH2)n(C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하며;
n은 0, 1 또는 2이다.
하기의 화학식 I-2의 화합물이 바람직하다:
1-{4-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(5-나이트로-2-피롤리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(5-나이트로-2-피페리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
1-{4-[4-(2-아제판-1-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1- 일}-페닐)-에탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
1-(4-{4-[2-(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(5-나이트로-2-싸이오모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
1-{4-[4-(2-아제판-1-일-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐)-에탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐)-에탄온,
N-메틸-4-피롤리딘-1-일-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드,
N-메틸-4-모폴린-4-일-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤 젠설폰아마이드,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
2-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
3-플루오로-4-[4-(5-메탄설폰일-2-피페리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
2-플루오로-4-[4-(5-메탄설폰일-2-피페리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-피페리딘-1-일-페닐)-메탄온,
[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-피페리딘-1-일-페닐)-메탄온,
3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤 리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
N-메틸-4-피페리딘-1-일-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-모폴린-4-일-벤젠설폰아마이드 또는
3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-모폴린-4-일-벤젠설폰아마이드.
추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-3의 화합물 및 그의 약학적으로 허 용가능한 산 부가 염이다:
Figure 112006016568141-pct00005
상기 식에서,
헤트아릴(hetaryl)은 임의적으로 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9 또는 SO2R10으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, (CR2)n-하이드록시(여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다)이거나 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, (CH2)n-O-(C1-C6)-알킬 또는 (CH2)n-아릴이고;
R3, R4 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이 고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-알킬, SO2R10 또는 NR11R12이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C1-C6)-알킬이거나 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R9는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C(O)-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬이거나 또는 N-원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하며 임의적으로 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (CH2)n(C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하며;
n은 0, 1 또는 2이다.
추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-4의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다:
Figure 112006016568141-pct00006
상기 식에서,
헤트아릴은 임의적으로 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9 또는 SO2R10으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
Figure 112007036671891-pct00007
은 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하고, 비치환되거나 또는 (CH2)n-하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (CH2)n-O-(C1-C6)-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리이거나 또는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 추가의 질소원자를 함유하고 임의적으로 (C1-C6)-알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하고;
R3, R4 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-알킬, SO2R10 또는 NR11R12이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C1-C6)-알킬이거나 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R9는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C(O)-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬이거나 또는 N-원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하며 임의적으로 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (CH2)n(C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하며;
n은 0, 1 또는 2이다.
하기의 화학식 I-4의 화합물이 바람직하다:
3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-모폴린-4-일-벤젠설폰아마이드,
(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온,
6-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴,
[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온,
(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(5-브로모-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온,
[4-(6-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-피 페라진-1-일]-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
6-[4-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온,
[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(4-다이메틸아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온 또는
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-(5'-트라이플루오로메틸-2,3,5,6-테트라하이드로[1,2']바이피라진일-4-일)-메탄온.
본 발명의 한가지 실시태양은 하기 화학식 I'의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것으로서, 단 1-[5-(아미노설폰일)-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-페닐-피페라진, 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-4-[2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진, 1-(4-메톡시페닐)-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진, 1-[2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진일]-5-나이트로벤조일]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피페리딘일)벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페리딘일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[5-[[메틸(페닐메틸)아미노]설폰일]-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-(4-나이트로페닐)-피페라진 및 1-(4-아세틸-2-플루오로페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진은 제외된다:
[화학식 I']
Figure 112007036671891-pct00008
상기 식에서,
Ar은 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이때 아릴 및 헤테로아릴 기는 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9 또는 SO2R10으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, 할로 겐으로 치환된 (C2-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-헤테로사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-C(O)-R9, (C1-C6)-알킬-CN, (C2-C6)-알킬-O-R13, (C2-C6)-알킬-NR7R8, 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 아릴 또는 6-원 헤테로아릴, 산소, 황 또는 질소로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 (C1-C6)-알킬-아릴 또는 (C1-C6)-알킬-5- 또는 6-원 헤테로아릴(여기서, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이거나 또는
R2 및 R2'는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하며 비치환되거나 또는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬-O-R13로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 추가의 질소원자를 함유하며 임의적으로 할로겐, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하고;
R3, R4 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-알킬, SO2R10 또는 NR11R12이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이거나 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R9는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C(O)-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬이거나 또는 N-원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하며 임의적으로 할로겐, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사 이클로알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴 기를 형성하며;
R13은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이다.
본 발명의 한가지 실시태양은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것으로서, 단 1-[5-(아미노설폰일)-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-페닐-피페라진, 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-4-[2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진, 1-(4-메톡시페닐)-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진, 1-[2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진일]-5-나이트로벤조일]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피페리딘일)벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페리딘일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[5-[[메틸(페닐메틸)아미노]설폰일]-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-(4-나이트로페닐)-피페라진 및 1-(4-아세틸-2-플루오로페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진은 제외된다:
Figure 112006016568141-pct00009
상기 식에서,
Ar은 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이때 페닐 및 헤테로아릴 기는 임의적으로 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9 또는 SO2R10으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-아릴, (C2-C6)-알킬-O-R13이거나, 또는
R2 및 R2'는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 N, S 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하며 비치환되거나 또는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬-O-R13로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 형성하고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-알킬, SO2R10 또는 NR11R12이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬이거나 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 N 원자 이외에도 산소로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R9는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 SO2-(C1-C6)-알킬이거나 또는 N-원자와 함께, N 원자 이외에도 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 형성하며;
R13은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것으로서, 단 1-[5-(아미노설폰일)-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-페닐-피페라진, 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진, 1-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-4-[2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진, 1-[2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진일]-5-나이트로벤조일]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진 및 1-(4-아세틸-2-플루오로페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진은 제외된다:
화학식 Ia
Figure 112006016568141-pct00010
상기 식에서,
Ar은 비치환되거나 또는 임의적으로 할로겐, NO2, CN, 메틸, CF3, 메톡시, OCF3, NH2, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, SO2NH2 또는 SO2CH3으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, -CH2CH=CH2, -CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, -CH2-사이클로프로필, (CH2)2OCH3, 벤질이거나 또는
R2 및 R2'는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 모폴린일, 싸이오모폴린일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 아제판일로 구성된 군에서 선택되고, 비치환되거나 또는 하이드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 CH2OH로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 N 원자와 함께 이미다졸일, 트라이아졸일 또는 다이-하이드로-피롤일로 구성된 군에서 선택된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R5는 NO2, CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)CH3, -SCH3, -SO2-(C1-C6)-알킬, -SO2-NH-(C1-C6)-알킬, -SO2-N-[(C1-C6)-알킬]2, -SO2NH2, -NHSO2CH3, -SO2-NHCH2-사이클로알킬, -SO2-CH2-사이클로알킬, -SO2-피롤리딘-1-일, -SO2-모르폴리딘-1-일, 이미다졸일 또는 테트라졸일이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 R2 및 R2'가 이들이 부착되는 N 원자와 함께 모폴린 고리를 형성하는 화합물, 예를 들면 하기의 화합물들이다:
1-{4-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
N-메틸-4-모폴린-4-일-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드 또는
2-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴.
본 발명의 또 다른 실시태양은 R2 및 R2'가 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 메틸 또는 CH2OH로 치환된 피롤리딘- 또는 2,5-다이하이드로피롤 고리를 형성하는 화합물, 예를 들면 하기의 화합물들이다:
1-{3-플루오로-4-[4-(5-나이트로-2-피롤리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
1-(4-{4-[2-(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
N-메틸-4-피롤리딘-1-일-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드,
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아마이드 또는
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온.
본 발명의 또 다른 실시태양은 R2 및 R2'가 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 임의적으로 메틸 또는 하이드록시로 치환된 피페리딘 고리를 형성하는 추가의 화합 물, 예를 들면 하기의 화합물들이다:
1-{3-플루오로-4-[4-(5-나이트로-2-피페리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온 또는
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온.
본 발명의 또 다른 실시태양은 R2 및 R2'가 이들이 부착되는 N 원자와 함께 아제판 고리를 형성하는 화합물, 예를 들면 하기의 화합물들이다:
1-{4-[4-(2-아제판-1-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐)-에탄온 또는
1-{4-[4-(2-아제판-1-일-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐)-에탄온.
본 발명의 또 다른 화합물은 R2 및 R2'가 이들이 부착되는 N 원자와 함께 싸이오모폴린 고리를 형성하는 화합물, 예를 들면 하기의 화합물이다:
1-{3-플루오로-4-[4-(5-나이트로-2-싸이오모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온.
본 발명의 또 다른 실시태양은 R2 또는 R2'가 CH2-사이클로알킬 또는 사이클로알킬인 화합물, 예를 들면 하기의 화합물들이다:
1-(4-{4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로헥실아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로부틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온 또는
1-{4-[4-(2-사이클로펜틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온.
본 발명의 또 다른 실시태양은 R2 또는 R2'중의 하나가 (C1-C6)-알킬이고 다른 하나가 수소이거나 또는 R2 또는 R2'모두가 (C1-C6)-알킬인 화합물, 예를 들면 하기의 화합물들이다:
1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로필아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소부틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페 닐}-에탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(2-t-부틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온 또는
1-{4-[4-(2-다이에틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온.
본 발명의 또 다른 화합물은 R2 또는 R2'중의 하나가 (C2-C6)-알케닐이고 다른 하나가 (C1-C6)-알킬인 화합물, 예를 들면 하기의 화합물이다:
1-(4-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 기술분야에 알려진 방법, 예를 들면
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계,
(b) 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 R2R2'NH의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계,
(c) 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 ArX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계,
(c) 하기 화학식 IA의 화합물을 Pd/C상의 수소와 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하는 단계,
(d) 하기 화학식 IB의 화합물을 화학식 R14AX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계,
(e) 하기 화학식 IB의 화합물을 화학식 R15C(OEt)3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 ID의 화합물을 수득하는 단계,
(f) 하기 화학식 IE의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 IF의 화합물을 수득하는 단계,
(g) 하기 화학식 IF의 화합물을 화학식 R7R8NH의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IG의 화합물을 수득하는 단계,
(h) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IH의 화합물을 수득하는 단계 또는
(j) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ii의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고
경우에 따라서는, 상기에서 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006016568141-pct00011
Figure 112006016568141-pct00012
화학식 I
Figure 112006016568141-pct00013
[상기 식에서,
Z는 하이드록시 또는 할로겐이며,
다른 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006016568141-pct00014
화학식 I
Figure 112006016568141-pct00015
[상기 식에서,
X는 할로겐이며,
다른 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006016568141-pct00016
화학식 I
Figure 112006016568141-pct00017
[상기 식에서,
X는 할로겐이며,
다른 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006016568141-pct00018
Figure 112006016568141-pct00019
[상기 식에서,
치환체는 상기에서 정의된 바와 같다]
화학식 IB
Figure 112006016568141-pct00020
Figure 112006016568141-pct00021
[상기 식에서,
X는 할로겐이고,
A는 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
R14는 (C1-C6)-알킬이며,
다른 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다]
화학식 IB
Figure 112006016568141-pct00022
Figure 112006016568141-pct00023
[상기 식에서,
R15는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이며,
다른 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006016568141-pct00024
Figure 112006016568141-pct00025
[상기 식에서,
치환체는 상기에서 정의된 바와 같다]
화학식 IF
Figure 112006016568141-pct00026
Figure 112006016568141-pct00027
[상기 식에서,
치환체는 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006016568141-pct00028
Figure 112006016568141-pct00029
Figure 112006016568141-pct00030
[상기 식에서,
R은 (C1-C6)-알킬이고,
R16은 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이며,
다른 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다]
화학식 X
Figure 112006016568141-pct00031
Figure 112006016568141-pct00032
Figure 112006016568141-pct00033
[상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고,
헤테로아릴 고리는 이미다졸, 피라졸 및 트라이아졸로 구성된 군에서 선택되고,
R15은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이며,
다른 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다].
화학식 I의 화합물은 상기 방법 (a) 내지 (j) 및 하기 반응식 1 내지 6에 따라 제조할 수 있다.
출발 물질은 상업적으로 입수가 가능하거나 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006016568141-pct00034
화학식 I의 화합물은 CDI(N,N-카보닐다이이미다졸) 또는 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재하에 화학식 II의 피페라진을 화학식 III(Z:Cl) 또는 III(Z:OH)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 III(Z:Cl)의 화합물은 싸이오닐클로라이드와 같은 활성화제의 존재하 에 화학식 III(Z:OH)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 실질적으로, 화학식 III(Z:OH)의 산은 화학식 Ⅳ의 산 및 화학식 R2R2'NH의 아미노 유도체의 혼합물을 가열하여 제조할 수 있다.
화학식 II의 피페라진은 상응하는 피페라진을 ArX와 함께 가열하거나 또는 N-보호된 피페라진을 팔라듐 촉매의 존재하에 ArX와 반응시킨 다음 보호기를 분리시켜 제조할 수 있다. 보호기는 전형적으로는 t-부톡시카보닐(Boc)이다.
Figure 112006016568141-pct00035
다른 방법으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ⅴ의 유도체를 화학식 R2R2'NH의 상응하는 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 Ⅴ의 화합물은 CDI(N-카보닐다 이이미다졸) 또는 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재하에 화학식 II의 유도체를 화학식 IV(Z:Cl)의 화합물과 반응시키거나 또는 화학식 Ⅳ(Z:OH)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006016568141-pct00036
다른 방법으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 ArX와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 화학식 Ⅵ의 N-보호된 유도체를 화학식 R2R2'NH의 아민과 반응시킨 다음, 보호기를 분리시켜 제조할 수 있다. 보호기는 전형적으로는 t-부톡시카보닐(Boc)이다. 실질적으로, 화학식 Ⅵ의 화합물은 CDI(N-카보닐다이이미다졸) 또는 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재하에 화학식 II의 피페라진을 화학식 IV(Z:Cl)의 화합물과 반응시키거나 또는 화학식 IV(Z:OH)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006016568141-pct00037
화학식 IC(A = -CO-) 및 IC(A = -SO2-)의 화합물은 상응하는 아미노 유도체 IB를 화학식 R14AX의 화합물의 존재하에 카보닐화하거나 설폰일화함으로써 각각 제조할 수 있다. 실질적으로, 화학식 IB의 화합물은 화학식 IA의 화합물을 수소화하여 제조할 수 있다.
화학식 ID의 헤테로사이클릭 화합물은 나트륨 아지드의 존재하에 화학식 IB의 화합물을 화학식 R15-C(OEt)3의 치환된 트라이에틸 오르쏘포르메이트 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006016568141-pct00038
화학식 IG의 화합물은 CDI(N-카보닐다이이미다졸) 또는 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재하에 화학식 IF의 산 유도체를 화학식 R7R8NH의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 IF의 화합물은 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 IE의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006016568141-pct00039
화학식 IH의 화합물은 다이클로로비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II)와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 X의 아릴-브로모 유도체를 화학식 XI의 상응하는 바이닐 주석산염(vinyl stannate)과 증류조건하에 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 CuI와 같은 Cu 촉매의 존재하에 화학식 X의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 X의 화합물은 산 클로라이드 III을 화학식 II의 피페라진 유도체와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등과 같은 적어도 화학양론적 당량의 적합한 염기로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 부가염은 가치있는 약리학적 성질을 소유한다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물이 글라이신 전달체 1(GlyT-1)의 양호한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
이하의 시험방법에 따라 이들 화합물을 연구하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전배지(complete medium):
영양 혼합물 F-12(Gibco Life technologies), 소태아혈청(FBS) 5%(Gibco Life technologies), 페니실린/스트렙토마이신 1%(Gibco Life technologies), 하이그로마이신 0.6mg/ml(Gibco Life technologies), 글루타민 1mM(Gibco Life technologies).
섭취 완충액(UB)(uptake buffer):
150mM NaCl, 10mM Hepes-Tris, pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgSO4, 10mM(+) D-글루코즈.
mGlyT-1b cDNA로 안정하게 진핵형질전환된(transfected) Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07) 세포.
글라이신 섭취 억제 분석(mGlyT-1b)
1일째에, mGlyT-1b cDNA로 안정하게 진핵형질전환된 포유류 세포,(Flp-inTM-CHO),를 96-웰 배양 플레이트내에서 하이그로마이신없이 완전 F-12 배지내에 40,000 세포/웰의 밀도로 위치시켰다. 2일째에, 배지를 흡인한 다음, 세포를 섭취 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 22℃에서 20분 동안 (i) 전위 경쟁자(potential competitor)가 전혀 없거나, (ⅱ) 10mM 비-방사능 글라이신을 사용하거나, (ⅲ) 특정 농도의 전위 억제제(potential inhibitor)와 함께 배양하였다. 특정 농도범위의 전위 억제제를 사용하여 50%의 효과를 유발하는 억제제의 농도(즉, IC50, 50%의 글라이신 섭취를 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 얻었다. 이어서, [3H]-글라이신 60nM(11-16 Ci/mmol) 및 25μM 비-방사능 글라이신을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 진탕하면서 배양하고, 혼합물을 흡인하여 반응을 정지시킨 다음 빙냉 UB로 세척(3회)하였다. 세포를 섬광액체(scintillation liquid)를 사용하여 용해하고, 3시간동안 진탕한 다음, 섬광계수기를 사용하여 세포내의 방사능을 계수하였다.
상기 표내의 화합물은 mGlyT-1＜0.02(μM)에서 하기에서와 같은 IC50(μM) 값을 나타낸다.
Figure 112006016568141-pct00040
화학식 I의 화합물 및 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 로서, 예를 들면 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 또한, 예를 들면 좌약의 형태로 직장내 투여하거나, 예를 들면 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제 제조용의 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공할 수 있다. 예를 들어, 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서는 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성 오일, 밀납, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요치 않다. 액제 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 천연 오일 및 경화유, 밀납, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 치료학적으로 가치있는 또 다른 물질을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 불활성 담체를 함유하는 약제 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및, 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계 장애, 예를 들면 정신분열증, 인지장애 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 포함한다.
용량(dosage)은 광범위한 극한내에서 변할 수 있으며, 물론, 각각의 특정한 경우에 있어서 개개의 요구량으로 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 약 0.01mg 내지 약 1000mg/day로 다양할 수 있다. 1일 용량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한, 징후가 나타나는 것으로 확인된 경우에는 상한치가 초과될 수도 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 제한없이 설명하는 것이다. 주어지는 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다.
하기 약어들이 실시예에 사용되었다:
n-Boc-피페라진 : t-부틸 1-피페라진카복실레이트;
옥손R(oxone)R : (칼륨 퍼옥시모노설페이트) 2KHSO5ㆍKHSO4ㆍK2SO4;
EtOAc : 에틸 아세테이트;
THF : 테트라하이드로퓨란;
TBTU : 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트;
DIPEA : 다이아이소프로필에틸아민;
DMF : N,N-다이메틸포름아마이드.
실시예 A
1-{3-플루오로-4-[4-(2-플루오로-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온
Figure 112006016568141-pct00041
다이옥산(1ml)중의 2-플루오로-5-나이트로-벤조일 클로라이드(CAS: 7304-32-7; Feng,Y.; Burgess,K.; Chem. Europ. J.; EN; 5; 11; 1999; 3261-3272)(0.054g, 0.261mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.073ml, 0.522mmol)으로 처리한 다음, 이어서 다이옥산(1ml)중의 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온(CAS: 189763-57-3; WO9714690)(58mg, 0.261mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 조 오일을 물중에 흡수시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 생성된 조질 검(crude gum)을 실리카겔상에서 정제(용출제: 헵탄/에틸아세테이트 0%-20%)(10분)하여 표제 화합물(69mg, 68%)을 담황색 고체로 수득하였다, MS(m/e):390.2(MH+, 100%).
실시예 1
1-{4-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온(공지 화합물, RN 310415)
모폴린(0.29ml)중의 1-{3-플루오로-4-[4-(2-플루오로-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온(0.065g, 0.167mmol)의 용액을 100℃에서 30분동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석하였다. 생성된 고체를 여과한 다음 건조시켜 표제 화합물(71mg, 93%)을 황색 고체로 수득하였다, MS(m/e):457.3(M+H+, 100%).
실시예 1에 기술된 합성 절차에 따라, 추가의 유도체를 합성하였으며, 이는 표 1의 실시예 번호 179, 180, 189, 190, 191, 196, 197, 198을 포함한다.
실시예 2
1-{4-[4-(2-에틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온
27.4mg(0.07mmol)의 1-{3-플루오로-4-[4-(2-플루오로-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온, DMF중의 91μl(0.091mmol)의 에틸아민의 1N 용액 및 2ml의 THF중의 30μl(0.175mmol)의 DIPEA의 혼합물을 16시간동안 80℃로 가열하였다. 휘발물질을 증발시킨 후, 잔류물을 2ml의 메탄올/포름산 6/1중에 용해시킨 다음, 역상 컬럼상에서 아세토나이트릴/물로 구배용출하면서 예비 HPLC 정제한 다음 증발시켜 표제 화합물의 생성물 분획 20.2mg(70%)을 수득하였다. MS(m/e):415.2(MH+, 100%).
실시예 2에 기술된 합성 절차에 따라, 1-{3-플루오로-4-[4-(2-플루오로-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온 및 아민으로부터 추가의 유도체를 합성하였으며, 이는 표 1의 실시예 번호 2-45를 포함한다.
실시예 B
2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드
Figure 112006016568141-pct00042
단계 1: 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조산
Figure 112006016568141-pct00043
다이옥산(50ml)중의 2-플루오로-5-나이트로벤조산(4.86g, 26.2mmol)의 용액에 모폴린(11.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 2N HCl로 혼합물을 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물(6.2g, 93%)을 황색 고체로 수득하였다, MS(m/e):251.2(M-H, 100%).
단계 2: 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드
Figure 112006016568141-pct00044
톨루엔중의 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조산(4.0g, 16mmol)의 현탁액에 2방울의 DMF 및 싸이오닐클로라이드(5.7ml, 79.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50분동안 80℃로 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 생성된 고체를 에터중에서 교반하고 여과한 다음 건조시켜 표제 화합물(4.0g, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 C
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온
Figure 112006016568141-pct00045
10ml의 N,N-다이메틸-아세트아마이드중의 5.0g(29mmol)의 3-클로로-4-플루오로아세토페논 및 12.5g(145mmol)의 피페라진의 혼합물을 23시간동안 120℃로 가열하였다. 모든 휘발물질을 진공하에 제거한 다음, 잔류물을 실리카상에서 DCM/메탄올/5% NH3(수성)의 혼합물로 용출하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.47g(50%)을 황색의 무정형 고체로서 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=7.96(d,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,H-2,1H), 7.82(dd, J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,H-6,1H), 7.04(d,J1=8.4Hz,H-5,1H), 3.03(m,4H,피페라진), 2.88(m,4H,피페라진), 2.55(s,3H,COMe).
MS(m/e):239.2(MH+, 100%).
실시예 D
1-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00046
단계 1: 4-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00047
6ml의 다이옥산중의 0.5g(1.6mmol)의 3-클로로-4-아이오도벤조트라이플루오라이드, 0.7g(3.8mmol)의 N-Boc-피페라진, 41mg(0.04mmol)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로포름 착체, 0.44g(4.43mmol)의 나트륨-t-부톡사이드 및 48mg(0.16mmol)의 트리스-o-톨릴포스핀의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에터(30ml)에 용해시킨 다음, 염수(25ml)로 세척하였 다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 조 오일을 실리카겔(용출제: 헵탄-AcOEt 0-10%)상에서 15분간에 걸쳐 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.06g, 10%)을 갈색 오일로 수득하였다, MS(m/e):365.1(MH+, 100%).
단계 2: 1-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00048
MeCl2(0.8ml)중의 4-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(60mg, 0.164mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(63μl)로 처리하고, 40℃ 이하로 가열한 다음, 4시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 1N NaOH로 염기화하였다. 수성층을 MeCl2로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물(20mg, 46%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS(m/e):265.0(MH+, 100%).
실시예 E
2-피페라진-1-일-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
Figure 112006016568141-pct00049
단계 1: 4-(2-시아노-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00050
실시예 G에 기술된 절차에 따라, N-Boc-피페라진 및 2-클로로-5-트라이플루오로메틸벤조나이트릴(CAS:328-87-0)로부터 표제 화합물을 제조하였다(15% 수율, 황색 오일, MS(m/e):373.1(M+NH4 +, 100%)).
단계 2: 2-피페라진-1-일-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
Figure 112006016568141-pct00051
실시예 D/단계 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(82% 수율, 황색 오일, MS(m/e):256.0(M+H+, 100%)).
실시예 F
1-(2-브로모-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00052
2ml의 N,N-다이메틸아세트아마이드중의 2g(8mmol)의 1-브로모-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤젠 및 2.13g(25mmol)의 피페라진의 혼합물을 2시간동안 100℃로 가열한 다음, 계속하여 모든 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 DCM/메탄올/1% 수성 NH3로 용출하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.765g(37%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=7.81(d,J=8Hz,1H,H-4), 7.30(m,2H,H-3/H-6), 3.2-3.5(s,br,1H,NH), 2.93(m,4H,피페라진), 2.86(m,4H,피페라진).
MS(m/e):309.1(MH+, 100%).
실시예 G
4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00053
50ml의 톨루엔중의 5g(20mmol)의 1-브로모-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤젠, 4.6g(24.7mmol)의 n-Boc-피페라진, 106mg(0.1mmol)의 트리스(다이벤질리덴 아세톤)다이팔라듐 클로로포름 착체, 2.77g(28.8mmol)의 나트륨-t-부톡사이드 및 144mg(0.4mmol)의 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐의 혼합물을 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 15g의 아이솔루트(Isolute) HM-N으로 처리한 다음, 모든 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 헵탄/EtOAc로 구배용출하면서 정제한 다음 증발시켜 표제 화합물 4.54g(63%)을 백색의 무정형 고체로서 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=7.50(d,J=12Hz,1H,H-3), 7.48(d,J=8Hz,1H,H-5), 7.2(dd,J1=8Hz,J2=8Hz,1H,H-6), 3.49(m,4H,피페라진), 3.08(m,4H,피페라진).
MS(m/e):349.2(MH+, 100%).
실시예 H
1-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00054
20ml의 다이옥산중의 3.11g(9mmol)의 4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터의 혼합물을 다이옥산중 80℃에서 2시간동안 8.93ml의 4N HCl로 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 20ml의 물 및 20ml의 2M Na2CO3로 처리한 다음, 50ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 30ml의 포화 NaCl로 세척하였다. 모든 수성상을 합하여 50ml의 EtOAc로 추출하였다. MgSO4를 사용하여 합한 유기상을 건조시킨 다음 증발시켜 표제 화합물 2.1g(95%)을 갈색 결정으로 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=7.50(d,J=13.3Hz,1H,H-3), 7.45(d,J=8.8Hz,1H,H-5), 7.16(dd,J1=8.8Hz,J2=8.8Hz,1H,H-6), 3.5-3.2(s,br,1H,NH), 3.04(m,4H,피페라진), 2.87(m,4H,피페라진).
MS(m/e):249.2(MH+, 100%).
실시예 I
3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조산 에틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00055
15ml의 N,N-다이메틸아세트아마이드중의 5g(27mmol)의 3,4-다이플루오로-벤조산 에틸 에스터 및 11.56g(134mmol)의 피페라진의 혼합물을 1.5시간동안 120℃로 가열한 다음, 계속하여 모든 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 DCM/메탄올로 용출하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6.19g(91%)을 백색의 무정형 고체로서 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=7.69(dd,J1=8.4Hz,J2=1.9Hz,1H,H-6), 7.57(dd,J1=12.1Hz,J2=2.0Hz,1H,H-2), 7.07(dd,J1=8.7Hz,J2=8.7Hz,1H,H-5), 4.26(q,J1=7.1Hz,2H,O-CH2), 3.06(m,4H,피페라진), 2.83(m,4H,피페라진), 1.30(t,J1=7.1Hz,3H,CH3).
MS(m/e):253.2(MH+, 100%).
실시예 J
3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤젠설폰아마이드
Figure 112006016568141-pct00056
2.3ml의 물중의 0.5g(3mmol)의 3,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드 및 1.15g(13mmol)의 피페라진의 혼합물을 3시간동안 110℃로 가열한 다음, 계속하여 침전물을 여과하여 물 및 톨루엔으로 세척하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.578g(86%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=7.53(dd,J1=8.6Hz,J2=2Hz,1H,H-6), 7.48(dd,J1=15Hz,J2=2Hz,1H,H-2), 7.2-7.4(s,br,2H,NH2), 7.13(dd,J1=8.6Hz,J2=8.6Hz,1H,H-5), 3.2-3.5(s,br,1H,NH), 3.03(m,4H,피페라진), 2.83(m,4H,피페라진).
MS(m/e):260.0(MH+, 100%).
실시예 46
[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온
2ml의 DCM중의 18.9mg(0.07mmol)의 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드, 16.5mg(0.084mmol)의 1-(2-클로로-페닐)-피페라진 및 34μl(0.245mmol)의 NEt3의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시킨 후, 잔류물을 2ml의 CH3CN/MeOH/HCOOH 2/2/1에 용해시키고, 역상 컬럼상에서 아세토나이트릴/물로 구배용출하면서 예비 HPLC 정제한 다음 증발시켜 표제 화합물의 생성물 분획 23.2mg(77%)을 수득하였다. MS(m/e):431.2(MH+, 100%).
실시예 46에 기술된 합성 절차에 따라, 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드 및 피페라진 유도체로부터 추가의 유도체를 합성하였으며, 이는 표 1의 실시예 번호 46-74, 177, 184, 185, 186, 187, 188, 192, 200, 201을 포함한다.
실시예 K
1-{4-[4-(2-클로로-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온
Figure 112006016568141-pct00057
단계 1: 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00058
2-클로로-5-(메틸싸이오)벤조산(CAS:51546-12-4; 2.5g, 11.8mmol)의 용액을 메탄올(50ml)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 옥손(21.9g, 35.5mmol)을 5분이내에 획분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안, 이어서 실온에서 22시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 물(200ml)상에 쏟아 부었다. 수성층을 다이클로로메탄(5x50ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 고체를 에터(30ml)중에서 교반하고, 여과한 다음, 건조시켜 표제 화합물(1.96g, 70%)을 베이지색 고체로서 수득하였다, MS(m/e):232.9(M-H+, 100%).
단계 2: 1-{4-[4-(2-클로로-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온
Figure 112006016568141-pct00059
DMF(3ml)중의 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(200mg, 0.852mmol)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(142mg, 0.852mmol)을 적가하였다. CO2 발생이 멈추었을 때, 혼합물을 15분동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온(189mg, 0.852mmol)을 획분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 조 오일을 실리카겔(헵탄/AcOEt 0%-50%)(15분)상에서 정제하여 표제 화합물(185mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS(m/e):439.1(M+H+, 100%).
실시예 75
1-(3-플루오로-4-{4-[5-메탄설폰일-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온
30.7mg(0.7mmol)의 1-{4-[4-(2-클로로-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온, 30ul(0.175mmol)의 DIPEA 및 91ul(0.91mmol)의 DMF중의 2-메틸-피롤리딘의 1M 용액의 혼합물을 24시간동안 100℃로 가열하였다. THF를 제거한 후, 2ml의 다이옥산, 180ul의 DMF중의 2-메틸-피롤리딘의 1M 용액 및 30ul(0.175mmol)의 DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 120℃로 가열하였다. 모든 휘발물질을 증발시킨 후, 잔류물을 1ml의 MeOH/포름산 6/1중에 용해시키고, 아세토나이트릴/물로 구배용출하면서 역상 HPLC 정제한 다음 증발시켜 표제 화합물의 생성물 분획 4.7mg(14%)을 수득하였다, MS(m/e):488.2(MH+, 100%).
실시예 75에 기술된 합성 절차에 따라, 1-{4-[4-(2-클로로-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온 및 아민으로부터 추가의 유도체를 합성하였으며, 이는 표 1의 실시예 번호 75-89를 포함한다.
실시예 L
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-브로모-벤조나이트릴
Figure 112006016568141-pct00060
단계 1: 2-브로모-5-시아노-벤조산
Figure 112006016568141-pct00061
아세토나이트릴(30ml)중의 구리(II) 브로마이드(1.6g, 7.1mmol)의 현탁액에 0℃에서 2분이내에 t-부틸나이트라이트(1.15ml, 8.63mmol)를 적가하였다. 2-아미노-5-시아노-벤조산(CAS:99767-45-0; WO9518097)(1.0g, 6.17mmol)을 0℃에서 10분 이내에 획분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 용매의 반(1/2)을 제거하였다. 잔류물을 1N HCl(15ml) 및 에틸 아세테이트(30ml)에 흡수시켰다. 유기층을 1N NaOH(3x10ml)로 추출하였다. 2N HCl을 사용하여 수성층을 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척한 다음 건조(고진공, 50℃)시켜 표제 화합물(0.92g, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-브로모 벤조나이트릴
Figure 112006016568141-pct00062
실시예 K/단계 2에 기술된 절차에 따라, 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온 및 2-브로모-5-시아노-벤조산으로부터 표제 화합물을 수득하였다, 수율 49%, 백색 고체, MS(m/e):430(M+, 100%).
실시예 90
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아제판-1-일-벤조나이트릴
30.1mg(0.7mmol)의 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-브로모-벤조나이트릴, 30ul(0.175mmol)의 DIPEA 및 91ul(0.91mmol)의 DMF중의 아제판의 1M 용액의 혼합물을 24시간동안 100℃로 가열하였다. THF를 제거한 후, 2ml의 다이옥산, 180ul의 DMF중의 아제판의 1M 용액 및 30ul(0.175mmol)의 DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 120℃로 가열하였다. 모든 휘발물질을 증발시킨 후, 잔류물을 1ml의 MeOH/포름산 6/1중에 용해시키고, 아세토나이트릴/물로 구배용출하면서 역상 HPLC 정제한 다음 증발시켜 표제 화합물의 생성물 분획 9.3mg(30%)을 수득하였다, MS(m/e):449.2(MH+, 100%).
실시예 90에 기술된 합성 절차에 따라, 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-브로모-벤조나이트릴 및 아민으로부터 추가의 유도체를 합성하였으며, 이는 표 1의 실시예 번호 90-103을 포함한다.
실시예 104
3-클로로-4-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴
1ml의 DCM중의 40.6mg(0.15mmol)의 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드, 39.9mg(0.18mmol)의 3-클로로-4-피페라진-1-일-벤조나이트릴(WO9625414) 및 62.5ul(0.45mmol)의 NEt3의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 증발시킨 후, 잔류물을 1ml의 CH3CN/DMF/HCOOH 3/5/2중에 용해시키고, 역상 컬럼상에서 아세토나이트릴/물로 구배용출하면서 예비 HPLC 정제한 다음 증발시켜 표제 화합물의 생성물 분획 4.9mg(8%)을 수득하였다. MS(m/e):456.2(MH+, 100%).
실시예 104에 기술된 합성 절차에 따라, 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드 및 피페라진 유도체로부터 추가의 유도체를 합성하였으며, 이는 표 1의 실시예 번호 104-122를 포함한다.
실시예 M
2-클로로-5-설피노-벤조산
Figure 112006016568141-pct00063
100ml의 물중의 33.59g(267mmol)의 아황산나트륨의 0℃ 용액을 21.2g(89mmol)의 2-클로로-5-플루오로설폰일-벤조산 및 26.6ml의 10M NaOH 수용액(267mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 진한 HCl로 산성화(pH = 4)한 다음, 진공하에 물을 제거하였다. 메탄올을 첨가하고, 침전물을 여과한 다음, 여액을 농축하였다. 메탄올 및 다이에틸에터를 첨가한 다음, 침전물을 여과하여 에터로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 15g(76.5%)을 백색 검으로 수득하였다. MS(m/e):219.1(MH-, 100%).
실시예 N
2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00064
20ml의 메탄올중의 1g(4mmol)의 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 20ml의 물의 혼합물을 10N NaOH로 처리하여 pH = 9로 만든 다음 1.7g(12mmol)의 메틸아이오다이드를 첨가하였다. 이어서, NaOH를 가끔씩 첨가하여 pH=9를 유지시키면서 혼합물을 48시간동안 80℃로 가열하였다. 모든 휘발물질을 제거한 후, 진한 HCl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음 증발 건고시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 다음, 아세토나이트릴/물로 구배용출하면서 역상 HPLC 정제한 다음 증발시켜 표제 화합물의 생성물 분획 323mg(34%)을 수득하였다. MS(m/e):233.0(MH-, 100%).
실시예 O
2-클로로-5-에탄설폰일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00065
2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 20ml 에탄올/20ml 물중의 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 에틸 아이오다이드로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 27%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):247.1(MH-, 100%).
실시예 P
2-클로로-5-(프로판-2-설폰일)-벤조산
Figure 112006016568141-pct00066
2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 20ml 아이소프로판올/20ml 물중의 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 2-아이오도프로판으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 42%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):261.1(MH-, 100%).
실시예 Q
2-클로로-5-사이클로프로필메탄설폰일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00067
2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 20ml 사이클로프로필 메탄올/20ml 물중의 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 브로모메틸-사이클로프로판(+촉매량의 I2)으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 8%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):273.1(MH-, 100%).
실시예 R
2-클로로-5-(프로판-1-설폰일)-벤조산
Figure 112006016568141-pct00068
2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 20ml 프로판올/20ml 물중의 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 1-아이오도프로판으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 3%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):261.1(MH-, 100%).
실시예 S
2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00069
10ml의 다이옥산중의 1g(4mmol)의 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 0.62g(20mmol)의 메틸아민의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시킨 후, 15ml의 5N HCl을 첨가하였고, 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 진공하에 용매를 제거하여 표제 화합물 0.724g(72%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e):248.1(MH-, 100%).
실시예 T
2-클로로-5-에틸설파모일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00070
2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 에틸아민으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 78%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):262.2(MH-, 100%).
실시예 U
2-클로로-5-아이소프로필설파모일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00071
2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 아이소프로필아민으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 74%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):276.1(MH-, 100%).
실시예 V
2-클로로-5-(사이클로프로필메틸-설파모일)-벤조산
Figure 112006016568141-pct00072
2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 사이클로프로필메틸아민으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 81%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):288.0(MH-, 100%).
실시예 W
2-클로로-5-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조산
Figure 112006016568141-pct00073
2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 91%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):288.0(MH-, 100%).
실시예 X
2-클로로-5-(모폴린-4-설폰일)-벤조산
Figure 112006016568141-pct00074
2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-설피노-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 100%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):304.0(MH-, 100%).
실시예 Y
2-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00075
2ml의 피롤리딘중의 163.8mg(0.7mmol)의 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산의 혼합물을 16시간동안 100℃로 가열하였다. 모든 휘발물질을 증발시킨 후, 잔류물을 2ml 메탄올/포름산 3/1에 용해시키고, 아세토나이트릴/물로 구배용출하면서 역상 HPLC 정제한 다음 증발시켜 표제 화합물의 생성물 분획 143.4mg(77%)을 수득하였다. MS(m/e):268.1(MH-, 100%).
실시예 Z
5-에탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00076
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(에탄-2-설폰일)-벤조산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 73%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):282.2(MH-, 100%).
실시예 AA
5-(프로판-1-설폰일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00077
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(프로판-2-설폰일)-벤조산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 63%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):296.2(MH-, 100%).
실시예 AB
5-(프로판-2-설폰일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00078
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(프로판-2-설폰일)-벤조산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 72%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):296.2(MH-, 100%).
실시예 AC
5-메틸설파모일-2-피롤리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00079
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 45%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):283.1(MH-, 100%).
실시예 AD
5-에틸설파모일-2-피롤리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00080
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-에틸설파모일-벤조산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 43%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):202.2(MH-, 100%).
실시예 AE
5-아이소프로필설파모일-2-피롤리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00081
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-아이소프로필설파모일-벤조산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 40%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):311.2(MH-, 100%).
실시예 AF
5-(사이클로프로필메틸-설파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00082
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(사이클로프로필메틸-설파모일)-벤조산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 38%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):323.2(MH-, 100%).
실시예 AG
5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00083
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(메탄-2-설폰일)-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 80%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):284.1(MH-, 100%).
실시예 AH
5-에탄설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00084
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(에탄-2-설폰일)-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 77%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):298.2(MH-, 100%).
실시예 AI
2-모폴린-4-일-5-(프로판-2-설폰일)-벤조산
Figure 112006016568141-pct00085
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(아이소프로판-2-설폰일)-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 53%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):312.1(MH-, 100%).
실시예 AJ
5-사이클로프로필메탄설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00086
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-사이클로프로필메탄설폰일-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 27%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):324.2(MH-, 100%).
실시예 AK
2-모폴린-4-일-5-(프로판-1-설폰일)-벤조산
Figure 112006016568141-pct00087
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(프로판-2-설폰일)-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 62%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):312.2(MH-, 100%).
실시예 AL
5-메틸설파모일-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00088
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 40%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):299.2(MH-, 100%).
실시예 AM
5-에틸설파모일-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00089
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-에틸설파모일-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 42%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):313.2(MH-, 100%).
실시예 AN
5-아이소프로필설파모일-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00090
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-아이소프로필설파모일-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 38%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):327.2(MH-, 100%).
실시예 AO
5-(사이클로프로필메틸-설파모일)-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00091
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(사이클로프로필메틸-설파모일)-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 33%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):339.2(MH-, 100%).
실시예 AP
2-모폴린-4-일-5-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조산
Figure 112006016568141-pct00092
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 34%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):339.2(MH-, 100%).
실시예 AQ
5-(모폴린-4-설폰일)-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00093
5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-클로로-5-(모폴린-1-설폰일)-벤조산 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였으며, 22%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):355.2(MH-, 100%).
실시예 123
4-플루오로-2-[4-(5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴
1ml의 DMF중의 13.6mg(0.05mmol)의 5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산, 15.7mg(0.06mmol)의 2-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조나이트릴(Org. Proc. Res. Dev. 1999, 460), 17.9mg(0.06mmol)의 TBTU 및 43ul(0.25mmol)의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 100ul의 포름산을 첨가한 후, 역상 컬럼상에서 아세토나이트릴/물로 구배용출하면서 혼합물을 예비 HPLC 정제한 다음 증발시켜 표제 화합물의 생성물 분획 10.6mg(33%)을 수득하였다. MS(m/e):457.2(MH+, 100%).
실시예 123에 기술된 합성 절차에 따라, 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 추가의 유도체를 합성하였으며, 이는 표 1의 실시예 번호 123-173을 포함한다.
실시예 174
1-(4-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온
4ml의 THF중의 150mg(0.39mmol)의 1-{3-플루오로-4-[4-(2-플루오로-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온 및 200mg(2.0mmol)의 1-메틸피페라진의 교반된 혼합물을 1시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 단리시켜 건조시킨 다음 실리카겔상에서 용출제로서 헵탄/AcOEt를 사용하여 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다. MS(m/e):471.2(MH+, 100%).
실시예 174에 대해 기술된 합성 절차에 따라, 1-{3-플루오로-4-[4-(2-플루오로-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온 및 아민으로부터 추가의 유도체를 합성하였으며, 이는 표 1의 실시예 번호 174 내지 176을 포함한다.
실시예 AR
4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00094
실시예 G에 기술된 절차에 따라, N-Boc-피페라진 및 4-브로모-3-플루오로톨루엔으로부터 표제 화합물을 제조하였다(수율 40%, 황색 오일, MS(m/e):295.2(M+H+, 100%).
실시예 AS
1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00095
표제 화합물을 실시예 D/단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다(99% 수율, 노란색 오일), MS(m/e): 195.3 (M+H+, 100%).
실시예 177
[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온
표제 화합물을 1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피페라진 및 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드로부터 실시예 46에 개시된 절차에 따라 제조하였다. (70% 수율, 노란색 오일), MS(m/e): 429.2 (M+H+, 100%).
실시예 AT
(5-아미노-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112006016568141-pct00096
메탄올 (3ml)중 (2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 용액(실시예 57에 개시된 제조방법, 150mg, 0.323mmol)에 Pd/C 10%(6.9mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소의 대기압하에 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(용리액: 헵테인/에틸아세테이트 (20분 안에 0-100%)) 표제 화합물(111mg, 79% 수율)을 노란색 고형물로서 제공한다, MS(m/e): 435.2 (M+H+, 100%).
실시예 178
(2-모폴린-4-일-5-테트라졸-1-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
아세트산(1ml)중 (5-아미노-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 현탁액 (50mg, 0.115mmol)을 질소하에 75℃까지 가열하고 이어서 트라이에틸오르토포메이트(36.76 ㎕, 0.34mmol)를 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 소듐 아자이드(22.4mg, 0.34mmol)를 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고 1N NaOH 용액으로 염기화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 유기상을 결합하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(용리액: 헵테인/에틸아세테이트 0% 내지 60% (10 분)) 표제 화합물 (29mg, 52%)을 노란색 고형물로서 수득하였다. MS(m/e):488.2 (M+H+, 100%)
실시예 AU
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아마이드
Figure 112006016568141-pct00097
표제 화합물을 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온 및 2-클로로-5- 메틸설파모일-벤조산으로부터 실시예 K/ 단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다. (CAS: 68901-09-7; BE 620741) (69%, 밝은 노란색 발포체), MS(m/e): 452.1 (M-H,100%)
실시예 179
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-N-메틸-4-모폴린-4-일-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아마이드 및 모폴린으로부터 실시예 1에 개시된 절차에 따라 제 조하였다(58%, 밝은 노란색 고형물), MS(m/e)): 503.1 (M-H, 100%)
실시예 AV
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-클로로-N,N-다이메틸벤젠설폰아마이드
Figure 112006016568141-pct00098
표제 화합물 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온 및 2-클로로-5-다이메틸설파모일-벤조산으로부터 실시예 K/ 단계 2에 대해 개시된 절차에 따라 제조하였다(CAS: 37088-27-0; BE 620741)(64%, 밝은 노란색 발포체), MS(m/e): 468.1 (M+H+, 100%)
실시예 180
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-N,N-다이메틸-4-모폴린-4- 일-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-클로로-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드 및 모폴린으로부터 실시예 1에 대해 개시된 절차에 따라 제조하였다(60%, 밝은 노란색 고형물), MS(m/e): 519.2 (M+H, 100%)
실시예 AW
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00099
에탄올 (6ml) 및 NaOH 2N (6ml)중 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-모폴린-4-일-벤조나이트라일(실시예 196, 469mg, 1.07mmol)의 현탁액을 17시간 동안 85℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 2N HCl로 산성화하였다. 생성된 고형물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.47 g, 96%)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
실시예 181
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-모폴린-4-일-벤조산 및 암모니아로부터 실시예 K/단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다(10%, 백색 고형물), MS(m/e): 455.2 (M+H, 100%)
실시예 182
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-N-메틸-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-모폴린-4-일-벤조산 및 메틸아민으로부터 실시예 K/단계 2에 개시된 절차에 따라 제조 하였다.(43%, 백색 고형물), MS(m/e): 469.3 (M+H, 100%)
실시예 183
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-N,N-다이메틸-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-모폴린-4-일-벤조산 및 다이메틸아민으로부터 실시예 K/단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다.(44%, 노란색 고형물), MS(m/e):483.2 (M+H, 100%)
실시예 184
[4-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온
표제 화합물을 1-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진 및 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드로부터 실시예 46에 개시된 절차에 따라 제조하였다.(74%, 노란색 고형물), MS(m/e): 499.2 (M+H, 100%)
실시예 AX
4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00100
탄산세슘 (1.88 g, 5.7mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (46.1mg, 0.205mmol), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-l,1'-바이나프틸(192mg, 0.31mmol), t-부틸-1-피 페라진 카복실레이트(928mg, 4.93mmol) 및 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시) 벤젠(lg, 4.11mmol)의 혼합물에 디게징된(degazed) 톨루엔(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 에틸아세테이트로 희석하고, 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 조질 오일을 실리카겔상에서 20분에 거쳐 크로마토그래피하여(용리액: 헵테인/에틸아세테이트 0-10%) 표제 화합물(180mg, 13%)을 노란색 고형물로서 제공하였다, MS(m/e) : 347.4 (M+H, 100%).
실시예 AY
1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00101
표제 화합물을 4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로부터 실시예 D 단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다(44%, 갈색 오일), MS(m/e)): 247.1 (M+H, 100%)
실시예 185
(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
표제 화합물을 1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페라진 및 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드로부터 실시예 46에 대해 개시된 절차에 따라 제조 하였다(74%, 노란색 고형물), MS(m/e): 481.2 (M+H, 100%)
실시예 186
2-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트라일
표제 화합물을 2-피페라진-1-일-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트라일 및 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드로부터 실시예 46에 대해 기술한 절차에 따라 제조하였다(69%, 노란색 고형물), MS(m/e): 490.2 (M+H, 100%)
실시예 AZ
4-(4-메테인설폰일-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00102
표제 화합물을 4-브로모페닐 메틸 설폰 및 N-Boc-피페라진으로부터 실시예 AX에 대해 개시된 절차에 따라 제조하였다.(31%, 백색 고형물), MS(m/e): 241.2 (M-Boc, 100%)
실시예 BA
1-(4-메테인설폰일-페닐)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00103
상기 표제 화합물을 4-(4-메테인설폰일-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로부터 실시예 D 단계 2에 대해 설명한 절차에 따라 제조하였다.(99%, 갈색 고형물), MS(m/e): 241.2 (M+H, 100%)
실시예 187
[4-(4-메테인설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)메탄온
상기 표제 화합물을 1-(4-메테인설폰일-페닐)-피페라진 및 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드로부터 실시예 46에 대해 개시한 절차에 따라 제조하였다.(76%, 노란색 고형물), MS(m/e): 475.1 (M+H, 100%)
실시예 BB
4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00104
소듐 t-부톡사이드 (0.68 g, 6.9mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(11mg, 0.05mmol), 2-(다이-t-부틸포스피노) 바이페닐 (149mg, 0.49mmol), t-부틸-1-피페라진 카복실레이트(1.1 g, 5.9mmol) 및 4-클로로-2-플루오로벤조트라이플루오라이드(1 g, 4.94mmol)의 혼합물에 디게징된 톨루엔(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃까지 가열하였다.
혼합물을 실온까지 냉각하고 에터로 희석하고 여과하고 여액을 진공하에 농 축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 15분에 거쳐 크로마토그래피하고(용리액: 헵테인/에틸아세테이트 0-10%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다. (1.05 g, 61%) MS(m/e): 349.2 (M+H, 100%).
실시예 BC
1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00105
표제 화합물을 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로부터 실시예 D 단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다. (98%, 갈색 고형물), MS(m/e): 249.2 (M+H, 100%)
실시예 188
[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온
표제 화합물을 1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진 및 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드로부터 실시예 46에 개시된 절차에 따라 제조하였다(62%, 노란색 고형물), MS(m/e): 483.2 (M+H, 100%)
실시예 BD
1-[4-[4-(2-플루오로-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐]-에탄온
Figure 112006016568141-pct00106
표제 화합물을 4'-피페라지노-아세토펜온 및 2-플루오로-5-나이트로벤조산으로부터 실시예 K 단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다.(16%, 노란색 고형물), MS(m/e): 372.1 (M+H, 100%)
실시예 189
1-[4-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐]에탄온
상기 표제 화합물을 1-[4-[4-(2-플루오로-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐]-에탄온 및 모폴린으로부터 실시예 1에 대해 설명한 절차에 따라 제조하였다.(85%, 노란색 고형물), MS(m/e): 439.3 (M+H, 100%)
실시예 BE
(2-플루오로-5-나이트로-페닐)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112006016568141-pct00107
표제 화합물을 2-플루오로-5-나이트로-벤조일 클로라이드 및 1-(2-플루오로페닐)-피페라진으로부터 실시예 46에 대해 개시된 절차에 따라 제조하였다.(52%, 오렌지색 고형물), MS(m/e): 348.1 (M+H, 100%)
실시예 190
[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온
표제 화합물을 (2-플루오로-5-나이트로-페닐)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 및 모폴린으로부터 실시예 1에 대해 개시된 절차에 따라 제조하였다.(87%, 노란색 고형물), MS(m/e): 415.2 (M+H, 100%)
실시예 BF
(2-플루오로-5-나이트로-페닐)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112006016568141-pct00108
표제 화합물을 2-플루오로-5-나이트로-벤조일 클로라이드 및 1-페닐-피페라진으로부터 실시예 46에 대해 개시된 절차에 따라 제조하였다.(70%, 오렌지색 고형물), MS(m/e): 330.1 (M+H, 100%)
실시예 191
(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메탄온
표제 화합물을 (2-플루오로-5-나이트로-페닐)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메탄온 및 모폴린으로부터 실시예 1에 대해 개시된 절차에 따라 제조하였다(87%, 노란색 고형물), MS(m/e) : 397.3 (M+H, 100%)
실시예 192
[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온
표제 화합물을 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드 및 4-클로로-페닐-피페라진으로부터 실시예 46에 대해 개시된 절차에 따라 제조하였다(오렌지색 고형물), MS(m/e): 449.2 (M+H, 100%).
실시예 BG
1-[4-[4-(5-아미노-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐]-에탄온
Figure 112006016568141-pct00109
표제 화합물을 1-[4-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐]-에탄온으로부터 실시예 AT에 개시된 절차에 따라 제조하였다(72%, 노란색 고형물), MS(m/e): 427.2 (M+H, 100%)
실시예 193
N-[3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-모폴린-4-일-페닐]-메테인설폰아마이드
다이옥세인(1.5ml)중 1-[4-[4-(5-아미노-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐]-에탄온 (50mg, 0.12mmol) 및 트라이에틸아민 (33 ㎕, 0.234mmol)의 용액에 다이옥세인(0.5ml)중 메테인설폰일 클로라이드 (15mg, 0.13mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 속에서 교반하였다. 노란색 고형물을 여과하고 물로 세척하고 CH2Cl2중 용해하였다. 용액을 Na2S04상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0%-100% (5 분)) 표제 화합물을 노란색 고형물로서 제공하였다.(35mg, 59%) MS(m/e): 505.3 (M+H, 100%)
실시예 BH
5-브로모-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00110
표제 화합물을, 혼합물을 48시간 동안 130℃에서 가열하는 것을 제외하고는, 5-브로모-2-플루오로벤조산 및 모폴린으로부터 실시예 B 단계 l에 개시된 절차에 따라 제조하였다.(77%, 백색 고형물), 1-H-NMR (300 MHz,CDC13) δ= 8.45 (d), 7.74(dxd, 7.33 (d)
실시예 BI
5-브로모-2-모폴린-4-일-벤조일 클로라이드
Figure 112006016568141-pct00111
표제 화합물을 5-브로모-2-모폴린-4-일-벤조산으로부터 실시예 B 단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다(100%, 노란색 오일), MS(m/e): 305.0 (M+H, 100%)
실시예 BJ
1-[4-[4-(5-브로모-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐]-에탄온
Figure 112006016568141-pct00112
표제 화합물을 5-브로모-2-모폴린-4-일-벤조일 클로라이드 및 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온으로부터 실시예 46에 개시된 절차에 따라 제조하였다.(94%, 노란색 발포체), MS(m/e): 490.3(M+, 100%)
실시예 194
1-[4-[4-(5-아세틸-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐]-에탄온
톨루엔 (2ml)중 1-[4-[4-(5-브로모-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]- 3-플루오로-페닐]-에탄온 (160mg, 0.33mmol)의 현탁액에 PdCl2 (PPh3)2 (5mg, 0.0065mmol) 및 트라이부틸(1-에톡시바이닐) 주석(125㎕, 0.36mmol)을 첨가하였다.
혼합물을 6시간 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 얼음욕중에서 냉각하고 2N HC1 (0.55ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고 10% 수성 KF 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 조질 고무를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(용리액: 헵테인/에틸아세테이트 0%-50% (10 분)) 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다. (15mg,10%) MS(m/e): 454.2 (M+H, 100%).
실시예 BK
5-메틸설판일-2-모폴린-4-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00113
펜탄올(6ml)중 2-클로로-5-(메틸싸이오)-벤조산 (lg, 4.7mmol), 모폴린(620㎕, 7.1mmol), 탄산칼륨(1.05 g, 7.6mmol) 및 구리(24mg, 0.38mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고 40분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 물 속에서 취하여 pH 2까지 산성화하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 결합하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 조질 오일을 실리카겔상에서 15분 동안 크로마토그래피하여(용리액: 헵테인/에틸아세테이트 0-20%) 표제 화합물을 갈색 고형물로서 제공하였다. (120mg, 10%), MS(m/e): 252.1 (M-H, 100%)
실시예 195
1-[3-플루오로-4-[4-(5-메틸설판일-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐]-에탄온
표제 화합물을 5-메틸설판일-2-모폴린-4-일-벤조산 및 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온으로부터 실시예 K 단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다. (8%, 백색 고형물), MS(m/e) : 458.2 (M+, 100%)
실시예 196
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-모폴린-4-일-벤조나이트라일
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-브로모-벤조나이트라일 (실시예 L) 및 모폴린으로부터 실시예 1에 개시된 절차에 따라 제조하였다. (71%, 백색 고형물), MS(m/e): 437.2 (M+H, 100%)
실시예 197
1-[3-플루오로-4-[4-(5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐]-에탄온
표제 화합물을 1-[4-[4-(2-클로로-5-메테인설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐]-에탄온 (실시예 K) 및 모폴린으로부터 실시예 1에 개시된 절차에 따라 제조하였다.(57%, 백색 고형물), MS(m/e) : 490.2 (M+H, 100%)
실시예 BL
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-클로로-벤젠설폰아마이드
Figure 112006016568141-pct00114
표제 화합물을 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온 및 2-클로로-5-설파모일-벤조산으로부터 실시예 K/ 단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다. (CAS: 97-04-1 ; Basu; D. -G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100,106) (42%, 백색 고형물), MS(m/e): 438.1(M-H, 100%)
실시예 198
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-모폴린-4-일-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-4-클로로-벤젠설폰아마이드 및 모폴린으로부터 실시예 1에 개시된 절차에 따라 제조하였다.(39%, 노란색 고형물), MS(m/e):489.4 (M-H,100%)
실시예 199
1-[3-플루오로-4-[4-(5-이미다졸-1-일-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페 닐]-에탄온
튜브 안에 1-[4-[4-(5-브로모-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐]-에탄온 (실시예 BJ, 0.05 g, 0.1mmol), 이미다졸 (8.4mg, 0.12mmol), 탄산세슘 (70mg, 0.21mmol), CuI (4mg, 0.02mmol), 1,10-펜안트롤린(7.3mg, 0.04mmol) 및 다이옥세인(0.2ml)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물/에틸 아세테이트로 급랭하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 결합하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 조질 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(용리액: CH2Cl2/메탄올 : 0-5%) 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다.(20mg, 40%), MS(m/e): 478.4 (M+H, 100%)
실시예 200
[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온
표제 화합물을 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드 및 1-(2,4-다이플루오로페닐)-피페라진으로부터 실시예 46에 개시된 절차에 따라 제조하였다 (87%, 노란색 고형물), MS(m/e): 433.4 (M+H, 100%)
실시예 BM
4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00115
표제 화합물을 1-브로모-2-클로로-4-플루오로벤젠 및 N-Boc-피페라진으로부터 실시예 AX에 개시된 절차에 따라 제조하였다 (10%, 회백색 고형물), MS(m/e): 315.1 (M+H, 100%)
실시예 BN
1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00116
표제 화합물을 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로부터 실시예 D 단계 2에 개시된 절차에 따라 제조하였다(91%, 밝은 노란색 오일), MS(m/e): 215.2 (M+H, 100%)
실시예 201
[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온
표제 화합물을 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드 및 1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진으로부터 실시예 46에 개시된 절차에 따라 제조하였다 (70%, 노란색 고형물), MS(m/e): 449.2 (M+H, 100%)
실시예 BO
(2-클로로-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112006016568141-pct00117
다이메틸포름아마이드(20ml)중 2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산(102mg, 0.43mmol)의 용액에 TBTU (153mg, 0.48mmol), N-에틸다이아이소프로필아민 (0.28ml, 2.17mmol) 및 1-(4-트라이플루오로메틸페닐) 피페라진 (ABCR F07741NB, [30459-17-7], 100mg, 0.43mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 진공중에 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(Si02, 50g, 헵테인/에틸아세테이트 = 0 내지 100%), 표제 화합물을 무색 고무로서 수득하였다.(170mg, 0.38mmol). MS(m/e): 464.3(M+NH4 +, 100%)
실시예 202
5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
(2-클로로-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(0. 28mmol, 130mg)의 용액에 모폴린(0.5ml)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공중 농축하기 전 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(Si02, 20 g, 헵테인/EtOAc 0-100%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. (118mg, 85%). MS(m/e): 497.5 (M+H+, 100%).
실시예 BP
rac-3-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00118
톨루엔 (10ml)중 3-메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터 (1.0 g, 5.3mmol) 및 1-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤젠(1.0 g, 4.4mmol)의 용액에 소듐-t 부틸레이트(0.6 g, 6.2mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노) 바이페닐 (31mg, 89mmol), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐-클로로포름 착화합물(23mg, 22mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(Si02, 70g, 헵테인/에틸 아세테이트로 0-30%) 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다.(0.47 g, 31%). MS(m/e): 345.2(M+H+, 100%).
실시예 BQ
2-요오도-5-메테인설폰일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00119
(a) 2-아미노-5-메테인설폰일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00120
4.26mmol 2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 K, 단계 l 참조), 0.39mmol 구리 분말 및 10ml 수산화암모늄 25%의 혼합물을 125-130 ℃에서 18시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 고형물을 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 HC1 1N로 pH=2까지 산성화하였다. 수득된 고형물을 물로 세척하고 건조시켜(HV,50 C, 1 시간) 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 214.1 (M-H, 100%)
(b) 2-요오도-5-메테인설폰일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00121
황산 1.7ml 및 1.7ml 물의 혼합물중 3.0mmol 2-아미노-5-메테인설폰일-벤조산의 현탁액에 물 1.7ml중 3.92mmol 소듐 나이트라이트의 용액을 온도가 3℃를 초 과하지 않는 속도로 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물 1.7ml중 KI 3.0mmol의 용액을 0℃에서 적가하였다. 갈색 현탁액을 실온까지 데우고 30분 동안 교반하였다. 과량의 요오드화물을 소듐 하이드로젠설파이트 용액 몇방울을 첨가하여 분해하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜(HV, 50℃, 1 시간) 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 325.0 (M-H, 100%)
실시예 BR
rac-(2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[3-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112006016568141-pct00122
다이클로로메테인(2ml)중 rac-3-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터 (95mg, 0.27mmol)의 용액에 트라이플루오로 아세트산(1ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 다이메틸포름아마이드(3ml)중에 용해하였다. 상기 용액에 2-요오도-5-메테인설폰일-벤조산 (81mg, 0.25mmol), N-에틸다이아이소프로필아민 (0.29ml, 1.7mmol), 및 TBTU (99mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공중에 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(SiO2, 20g, 헵테인/EtOAc 0- 100%) 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다.(135mg, 90%). MS(m/e): 553.1(M+H+).
실시예 203
rac-(5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[3-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
(2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[3-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (50mg, 0.09mmol)을 모폴린 (2.0ml)에 부어넣고 반응 혼합물을 진공중 농축하기 전에 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(Si02, 20g, 헵테인/EtOAc 0- 100%) 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(43.5mg, 94%). MS(m/e): 512.3 (M+H+).
실시예 BS
rac-4-(2-요오도-5-메테인설폰일-벤조일)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00123
다이메틸포름아마이드(3ml)중 rac-3-메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터 (350mg, 1.75mmol)의 용액에 2-요오도-5-메테인설폰일-벤조산 (540mg, 1.67mmol), N-에틸다이아이소프로필아민 (1.8ml, 10.5mmol), 및 TBTU (630mg, 1.92mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공중에 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(Si02, 20g, 헵테인/EtOAc 0-100%) 표제 화합물을 수득하였다 (400mg, 45%). MS(m/e): 526.2(M+NH4 +).
실시예 BT
rac-4-(5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조일)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112006016568141-pct00124
rac-4-(2-요오도-5-메테인설폰일-벤조일)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 t- 부틸 에스터 (400mg, 0. 78mmol)를 모폴린(5.0ml)에 부어넣고 반응 혼합물을 진공중 농축하기 전 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(Si02, 20g, 다이클로로메테인/메탄올 = 0-5%) 표제 화합물을 무색 발포체으로서 수득하였다(322mg, 88%). MS(m/e): 468.3 (M+H+).
실시예 204
rac-(5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[2-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
다이클로로메테인(2ml)중 rac-4-(5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조일)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(250mg, 0.54mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공중 농축하고, 잔사를 톨루엔(5ml)중 용해하였다. 상기 용액에 1-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤젠(0.15ml, 1.1mmol), 소듐-t-부틸레이트(128mg, 1.4mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노) 바이페닐 (3.8.mg, 0.011mmol), 및 트라이(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐-클로로포름 착화합물 (5.5mg, 0.005mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(Si02, 70g, 다이클로로메테인/메탄올 0-5%) 표제 화합물(83mg, 30%)을 수득하였다. MS(m/e): 512.3(M+H+)
Figure 112006016568141-pct00125
Figure 112006016568141-pct00126
Figure 112006016568141-pct00127
Figure 112006016568141-pct00128
Figure 112006016568141-pct00129
Figure 112006016568141-pct00130
Figure 112006016568141-pct00131
Figure 112006016568141-pct00132
Figure 112006016568141-pct00133
Figure 112006016568141-pct00134
Figure 112006016568141-pct00135
Figure 112006016568141-pct00136
Figure 112006016568141-pct00137
Figure 112006016568141-pct00138
Figure 112006016568141-pct00139
Figure 112006016568141-pct00140
Figure 112006016568141-pct00141
Figure 112006016568141-pct00142
Figure 112006016568141-pct00143
Figure 112006016568141-pct00144
Figure 112006016568141-pct00145
Figure 112006016568141-pct00146
Figure 112006016568141-pct00147
Figure 112006016568141-pct00148
Figure 112006016568141-pct00149
Figure 112006016568141-pct00150
Figure 112006016568141-pct00151
Figure 112006016568141-pct00152
Figure 112006016568141-pct00153
Figure 112006016568141-pct00154
Figure 112006016568141-pct00155
Figure 112006016568141-pct00156
Figure 112006016568141-pct00157
Figure 112006016568141-pct00158
Figure 112006016568141-pct00159
Figure 112006016568141-pct00160
Figure 112006016568141-pct00161
Figure 112006016568141-pct00162
Figure 112006016568141-pct00163
Figure 112006016568141-pct00164
실시예 205
4-[4-(2- 모폴린 -4-일-5-나이트로- 벤조일 )-피페라진-1-일]-벤조산 부틸 에스터
표제 화합물을 4-피페라진-1-일-벤조산 부틸 에스터 (CAS : 86620-18-0) 및 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일 클로라이드(실시예 B)로부터 실시예 46에 개시된 절차에 따라 제조하였다 (수율: 16%, MS(m/e)): 497.3 (M+H, 100%)
실시예 BU
rac -2-(3- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112006016568141-pct00165
표제 화합물을 2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산 및 rac-피롤리딘-3-일-메탄올으로부터 5-메테인설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산(실시예 Y)의 합성에 대해 설명한 절차에 따라 합성하고 39% 수율로 수득하였다. MS(m/e): 298.1 (M-H, 100%).
실시예 BV
5- 메테인설폰일 -2-피페리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00166
표제 화합물을 2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산 및 피페리딘으로부터 5-메테인설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산(실시예 Y)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라 합성하고 78% 수율로 수득하였다. MS(m/e):282.0(M-H+ 100%)
실시예 BW
rac -2-(3- 하이드록시 -피페리딘-1-일)-5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112006016568141-pct00167
표제 화합물을 2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산 및 rac-3-하이드록시-피페리딘으로부터 5-메테인설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산(실시예 Y)의 합성에 대해 설명한 절차에 따라 합성하고 9% 수율로 수득하였다. MS(m/e): 298.1 (M-H 100%).
실시예 BX
rac -2-(3- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-5- 메틸설파모일 -벤조산
Figure 112006016568141-pct00168
표제 화합물을 2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산 및 rac-피롤리딘-3-일-메탄올로부터 5-메테인설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산(실시예 S)의 합성에 대해 설명한 절차에 따라 합성하고 25% 수율로 수득하였다. MS(m/e): 313.0 MH-(100%).
실시예 BY
5- 메틸설파모일 -2-피페리딘-1-일-벤조산
Figure 112006016568141-pct00169
표제 화합물을 2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산 및 피페리딘으로부터 5-메테인설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산(실시예 S)의 합성에 대해 설명한 절차에 따라 합성하고 48% 수율로 수득하였다. MS(m/e): 297.4 MH-(100%).
실시예 BZ
rac -2-(3- 하이드록시 -피페리딘-1-일)-5- 메틸설파모일 -벤조산
Figure 112006016568141-pct00170
표제 화합물을 2-클로로-5-메틸설파모일-벤조산 및 rac-3-하이드록시-피페리딘으로부터 5-메테인설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산(실시예 S)의 합성에 대해 설명한 절차에 따라 합성하고 15% 수율로 수득하였다. MS(m/e): 312.9 (MH-100%).
실시예 CA
2- 피롤리딘 -1-일-5- 설파모일 -벤조산
Figure 112006016568141-pct00171
표제 화합물을 2-클로로-5-설파모일-벤조산 (CAS : 97-04-1; Basu; D. -G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939 ; 100,106) 및 피롤리딘으로부터 5-메테인설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산(실시예 S)의 합성에 대해 설명한 절차에 따라 합성하고 19% 수율로 수득하였다. MS(m/e): 269.4(MH- 100%).
실시예 CB
2- 모폴린 -4-일-5- 설파모일 -벤조산
Figure 112006016568141-pct00172
표제 화합물을 2-클로로-5-설파모일-벤조산 (CAS: 97-04-1; Basu; D. -G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100,106) 및 모폴린으로부터 5-메테인설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조산(실시예 S)의 합성에 대해 설명한 절차에 따라 합성하고 85% 수율로 수득하였다. MS(m/e) : 285.1(MH- 100%).
실시예 123의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 추가의 유도체가 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 합성되었고 하기 표 2의 실시예 206 내지 279를 포함한다.
Figure 112006016568141-pct00173
Figure 112006016568141-pct00174
Figure 112006016568141-pct00175
Figure 112006016568141-pct00176
Figure 112006016568141-pct00177
Figure 112006016568141-pct00178
Figure 112006016568141-pct00179
Figure 112006016568141-pct00180
Figure 112006016568141-pct00181
Figure 112006016568141-pct00182
Figure 112006016568141-pct00183
Figure 112006016568141-pct00184
Figure 112006016568141-pct00185
Figure 112006016568141-pct00186
Figure 112006016568141-pct00187
Figure 112006016568141-pct00188
Figure 112006016568141-pct00189
Figure 112006016568141-pct00190
Figure 112006016568141-pct00191
실시예 CC
3,4- 다이플루오로 -N- 메틸 -5-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-카본일]- 벤젠설폰아마이드
Figure 112006016568141-pct00192
(a) 5- 클로로설폰일 -2,3- 다이플루오로 -벤조산
2,3-다이플루오로-벤조산 (3g)을 클로로설폰산 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 부어넣었다. 이어서 생성된 고형 침전물을 여과제거하고 진공중에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 회색 고형물로서 수득하고(4.8 g, mp =109-114 ℃, MS(EI) : 256.0(M+)) 추가의 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
(b) 2,3- 다이플루오로 -5- 메틸설파모일 -벤조산
다이클로로메테인(5ml)중 5-클로로설폰일-2,3-다이플루오로-벤조산 (400mg)의 용액에 에탄올(8M)중 메틸아민의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃에서 5분 동안 교반하고 1N NaOH 용액으로 부어 넣었다. 수성상을 다이에틸 에터로 2회 추출하고 이어서 HCl의 진한 용액으로 산성화하였다. 이어서 수성상을 다이클로로메테인:에탄올 (9:1)의 혼합물로 3회 추출하고 결합된 유기층을 황화나트륨상에서 건조시키고 진공중에 농축하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(390mg, mp=191-194℃), MS(m/e): 250.1(M-H, 100%).
(c) 3,4- 다이플루오로 -N- 메틸 -5-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-카본일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2,3-다이플루오로-5-메틸설파모일-벤조산 및 1-(4-트라이플루오로메틸페닐) 피페라진 (ABCR F07741NB, [30459-17-7])의 반응에 의해 실시예 BO와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 밝은 노란색 비결정성 고형물로서 수득하였다.
(m/e): 462.1 (M-H, 100%).
실시예 CD
2,4- 다이플루오로 -N- 메틸 -3-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-카본일]- 벤젠설폰아마이드
Figure 112006016568141-pct00193
표제 화합물을 3-클로로설폰일-2,6-다이플루오로-벤조산[142576-91-8]을 사용하여 실시예 CC와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. (m/e): 462.3 (M-H, 100%).
실시예 280
(5-메테인설폰일-2-싸이오모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
표제 화합물을 (2-클로로-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 BO) 및 싸이오모폴린으로부터 실시예 202에 개시된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다. MS(m/e) : 514.5 (M+H, 100%).
실시예 281
3- 플루오로 -N- 메틸 -4- 모폴린 -4-일-5-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카본일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3,4-다이플루오로-N-메틸-5-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카본일]-벤젠설폰아마이드(실시예 CC) 및 모폴린으로부터 실시예 202에 대해 개시된 절차에 따라 제조하고 표제 화합물을 무색 발포체으로서 수득하였다. MS(m/e): 531.1 (M+H, 100%).
실시예 282
2- 플루오로 -N- 메틸 -4- 모폴린 -4-일-3-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카본일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2,4-다이플루오로-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카본일]-벤젠설폰아마이드(실시예 CD) 및 모폴린으로부터 실시예 202에 개시된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 발포체으로서 수득하였다, MS(m/e): 529.3 (M+H,100%).
실시예 CE
2,3- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트라일 - 트라이플루오로 -아세트산
Figure 112006016568141-pct00194
(a) 4-(4- 사이아노 -2,3- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 t-부틸 에스터
DMA (20ml)중 N-Boc-피페라진 (0.65g)의 용액에 DMA (10ml)중 2,3,4-트라이플루오로벤조나이트라일(0.49g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공중에 제거하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.76g).
(b) 2,3- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트라일 - 트라이플루오로 -아세트산
다이클로로메테인(5ml)중 4-(4-사이아노-2,3-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.72g)의 용액에 트라이플루오로아세트산을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.63g). MS(m/e): 224.3 (M+H+, 100%).
실시예 CF
2,5- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트라일 - 트라이플루오로 -아세트산
Figure 112006016568141-pct00195
실시예 CF를 2,4,5-트라이플루오로벤조나이트라일을 사용하여 실시예 CE와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 224.3 (M+H+, 100%).
실시예 CG
3,5- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트라일 트라이플루오로 -아세트산
Figure 112006016568141-pct00196
화합물 CG를 3,4,5-트라이플루오로벤조나이트라일을 사용하여 화합물 CE와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 224.1 (M+H+, 100%).
실시예 CH
2,6- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트라일 트라이플루오로 -아세트산
Figure 112006016568141-pct00197
화합물 CH를 2,4,6-트라이플루오로벤조나이트라일을 사용하여 화합물 CE와 유사하게 제조하였다. MS(m/e) : 224.1 (M+H+,100%).
실시예 CI
4-피페라진-1-일-6- 트라이플루오로메틸 -피리미딘 트라이플루오로 -아세트산
Figure 112006016568141-pct00198
화합물 CI를 4-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘[37552-81-1]을 사용하여 화합물 CE와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 233.1 (M+H+).
실시예 CJ
2-피페라진-1-일-5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112006016568141-pct00199
(a) 2-(4-벤질-피페라진-1-일)-5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
아세토나이트라일(10mL)중 (3-다이메틸아미노-2-트라이플루오로메틸-알릴리덴)-다이메틸-암모늄 클로라이드( [176214-18-9], 0.60g)의 용액에 4-벤질-피페라진-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 ([7773-69-5], 0. 66g) 및 트라이에틸아민 (0.87ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공중에 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.79g). MS(m/e): 323.4 (M+H+).
(b) 2-피페라진-1-일-5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
메탄올중 2-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-트라이플루오로메틸-피리미딘(0.63g)의 용액에 팔라듐-C(Degussa E101N ; 5%)을 첨가하고 반응 혼합물을 수소 대기하에 60℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 촉매를 여과하고 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다(0.41g). MS(m/e) : 233.1 (M+H+).
실시예 123의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 추가의 유도체가 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 합성되었고 하기 표 3의 실시예 283 내지 289를 포함한다.
Figure 112006016568141-pct00200
Figure 112006016568141-pct00201
실시예 CK
(2- 요오도 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112006016568141-pct00202
실시예 CK를 2-요오도-5-메테인설폰일-벤조산 (실시예 BQ) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진(상업용)으로부터 실시예 123와 유사하게 제조하였다.
MS(m/e): 539.1 (M+H+, 100%).
실시예 CL
3- 플루오로 -4-[4-(2- 요오도 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]- 벤조나이트라일
Figure 112006016568141-pct00203
실시예 CL을 2-요오도-5-메테인설폰일-벤조산 (실시예 BQ) 및 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조나이트라일(W09625414)로부터 실시예 123와 유사하게 제조하였다.
MS(m/e): 514.0 (M+H+, 100%).
실시예 CM
[4-(2- 플루오로 -4- 메테인설폰일 - 페닐 )-피페라진-1-일]-(2- 요오도 -5- 메테인설폰일 - 페닐)-메탄온
Figure 112006016568141-pct00204
실시예 CM을 2-요오도-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 BQ) 및 1-(2-플루오로-4-메테인설폰일-페닐)-피페라진(상업용)으로부터 실시예 123과 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 567.0 (M+H+, 100%).
실시예 CN
[4-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-(2- 요오도 -5- 메테인설폰일 -페닐)-메탄온
Figure 112006016568141-pct00205
실시예 CN을 2-요오도-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 BQ) 및 1-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진(실시예 H)으로부터 실시예 123과 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 574.2 (M+NH4 +, 100%).
실시예 CR
(5- 브로모 -2- 모폴린 -4-일- 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112006016568141-pct00206
실시예 CR을 5-브로모-2-모폴린-4-일-벤조일 클로라이드 (실시예 BI) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진 (상업용)으로부터 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 500.1 (M+H+, 100%).
실시예 290
(2- 이미다졸 -1-일-5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온
표제 화합물을 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 CK) 및 이미다졸로부터 실시예 199에 개시된 절차에 따라 제조하였다(20%, 밝은 회색 고형물), MS(m/e): 479.2 (M+H, 100%)
실시예 291
5- 메테인설폰일 -2-(2- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
표제 화합물을 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 CK) 및 2-메틸-이미다졸로부터 실시예 199와 유사하게 제조하였다(10% 수율, 노란색 고형물), MS(m/e): 493.1 (M+H, 100%)
실시예 292
[5- 메테인설폰일 -2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
표제 화합물을 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 CK) 및 4-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 199에 개시된 절차에 따라 제조하였다(32% 수율, 백색 고형물), MS(m/e): 493.4 (M+H, 100%)
실시예 293
[5-(2- 사이클로프로필 - 이미다졸 -1-일)-2- 모폴린 -4-일- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
표제 화합물을 (5-브로모-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(화합물 CR) 및 2-사이클로프로필-lH-이미다졸 (CAS:89532-38-7)로부터 실시예 199에 개시된 절차에 따라 제조하였다(16% 수율, 백색 고형물), MS(m/e): 526.3 (M+H, 100%)
실시예 294
(5- 메테인설폰일 -2- 피라졸 -1-일- 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
튜브에 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 CK, 0.1g, 0.19mmol), 피라졸(15mg, 0.223mmol), 탄산칼륨(51mg, 0.37mmol), CuI (7mg, 0.037mmol), 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥세인(9 ㎕, 0.07mmol) 및 다이옥세인(0.4ml)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물/다이클로로메테인으로 급랭하였다. 수성층을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기층을 결합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 조질 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피하고(용리액: 헵테인/에틸아세테이트: 0-5%) 표제 화합물을 밝은 회색 분말로서 수득하였다(19mg, 21%), MS(m/e): 479.1 (M+H, 100%)
실시예 295
[5- 메테인설폰일 -2-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피페라진-1-일]-메탄온
표제 화합물을 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 CK) 및 3-메틸-1H-피라졸로부터 실시예 294에 개시된 절차에 따라 제조하였다(15% 수율, 백색 고형물, MS(m/e): 493.5 (M+H, 100%)
실시예 296
[5- 메테인설폰일 -2-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피페라진-1-일]-메탄온
표제 화합물을 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 CK) 및 4-메틸-1H-피라졸로부터 실시예 294에 개시된 절차에 따라 제조하였다(43% 수율, 백색 고형물), MS(m/e): 493.1 (M+H, 100%)
실시예 297
3- 플루오로 -4-[4-[5- 메테인설폰일 -2-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 벤조일 ]-피페라진-1-일]-벤조나이트라일
표제 화합물을 3-플루오로-4-[4-(2-요오도-5-메테인설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트라일 (화합물 CL) 및 4-메틸-lH-피라졸로부터 실시예 294에 개시된 절차에 따라 제조하였다 (20% 수율, 백색 발포체), MS(m/e): 468.3 (M+H, 100%)
실시예 298
[4-(2- 플루오로 -4- 메테인설폰일 - 페닐 )-피페라진-1-일]-[5- 메테인설폰일 -2-(4- 메틸 -피라졸-1-일)-페닐]-메탄온
표제 화합물을 [4-(2-플루오로-4-메테인설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-(2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 (화합물 CM) 및 4-메틸-lH-피라졸로부터 실시예 294에 개시된 절차에 따라 제조하였다 (29% 수율, 노란색 발포체), MS(m/e) : 521.3 (M+H, 100%)
실시예 299
[4-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-[5- 메테인설폰일 -2-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온
표제 화합물을 [4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(화합물 CN) 및 4-메틸-lH-피라졸로부터 실시예 294에 개시된 절차에 따라 제조하였다(30% 수율, 밝은 갈색 고형물), MS(m/e): 511.2 (M+H, 100%)
실시예 300
(5- 메테인설폰일 -2-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일- 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온
튜브에 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(화합물 CK, 0.1g, 0.19mmol), 1,2,4-트라이아졸(11mg, 0.155mmol), 탄산칼륨(71mg, 0.326mmol), CuI (7mg, 0.037mmol), (lR,2R)-다이아미노메틸사이클로헥세인(2.3mg, 0.015mmol) 및 DMF(1ml)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 아르곤하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물/다이클로로메테인으로 급랭하였다. 수성층을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기층을 결합하고 Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조질 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(용리액: 헵테인/에틸아세테이트: 0-100%) 표제 화합물을 밝은 회색 고형물로서 수득하였다(5mg, 6%), MS(m/e): 480.4(M+H, 100%)
실시예 301
(2- 사이클로부틸아미노 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피 페라진 -1-일]- 메탄온
다이메틸아세트아마이드중 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(화합물 CK, 0.05g, 0.09mmol) 및 사이클로부틸아민 (0.1ml)의 용액을 진공중 농축하기 전 마이크로웨이브 오븐(180도) 안에서 10분 동안 가열하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용해하고, 물로 세척하고 소듐설페이트상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(Si02, 5g, 헵테인/EtOAc 0 내지 50%) 표제 화합물을 백색 발포체으로서 수득하였다(24mg, 54%). MS(m/e): 482.5 (M+H+, 100%).
실시예 302
[2-( 사이클로프로필메틸 -아미노)-5- 메테인설폰일 - 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
표제 화합물을 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 CK) 및 사이클로프로페인메틸아민으로부터 실시예 301에 개시된 절차에 따라 제조하였다.(40% 수율, 백색 발포체), MS(m/e): 482.5 (M+H,100%)
실시예 303
(2- 아이소부틸아미노 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진- 1-일]- 메탄온
표제 화합물을 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 CK) 및 아이소부틸아민으로부터 실시예 301에 개시된 절차에 따라 제조하였다(49% 수율, 회백색 발포체), MS(m/e): 484.5 (M+H, 100%)
실시예 304
rac -[5- 메테인설폰일 -2-[( 테트라하이드로 - 퓨란 -2- 일메틸 )-아미노]- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
표제 화합물을 (2-요오도-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 CK) 및 테트라하이드로푸푸릴아민으로부터 실시예 301에 개시된 절차에 따라 제조하였다(28% 수율), MS(m/e): 512.4 (M+H, 100%)
실시예 CO
1-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00207
상기 화합물을 5-브로모-2-트라이플루오로메틸-피리딘[436799-32-5]으로부터 실시예 H와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 232.1 (M+H+, 100%)
실시예 CP
1-(3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00208
화합물을 2,3-다이플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘(EP0104715)으로부터 실시예 CE와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 250.2(MH+, 100%)
실시예 CQ
1-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-피페라진
Figure 112006016568141-pct00209
화합물을 5-브로모-2-메틸-피리딘(상업용)으로부터 실시예 H와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 178.1 (M+H+, 100%)
실시예 CS
5-피페라진-1-일-2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112006016568141-pct00210
(a) 5- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
아세토나이트라일 70mL중 38mmol 트라이플루오로아세트아미딘의 용액에 37.92mmol ((Z)-2-클로로-3-다이메틸아미노-알릴리덴)-다이메틸-암모늄 헥사플루오로 포스페이트(CAS:291756-76-8)를 첨가하고 이어서 45.5mmol 트라이에틸아민을 첨가하였다. 노란색 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 물에 부어넣고 에터로 3회 추출하였다. 결합된 추출물을 소듐 설페이트상에서 건조시키고 여과하고 760 mm Hg에서 증류하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e) :182.2 (M+, 100%) (b) 4-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-5-일)-피페라진-1- 카복실산 t-부틸 에스터
0.26mmol 5-클로로-2-트라이플루오로메틸-피리미딘을 다이메틸아세트아마이드 1.5ml중 0.26mmol 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로오븐 안에서 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(Si02, 헵테인/EtOAc) 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 333.2 (M+H+, 100%)
(c) 5-피페라진-1-일-2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
표제 화합물을 4-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로부터 실시예 H와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 233.0 (M+H+, 100%)
실시예 CT
3-피페라진-1-일-6- 트라이플루오로메틸 - 피리다진
Figure 112006016568141-pct00211
표제 화합물을 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리다진(CAS:258506-68-2)으로부터 실시예 CS(b-c)와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 233.0(M+H+, 100%)
실시예 CU
다이메틸 -(4-피페라진-1-일-[1, 3,5] 트라이아진 -2-일)-아민
Figure 112006016568141-pct00212
(a) 4-(4- 클로로 -[1,3,5] 트라이아진 -2-일)-피페라진-1- 카복실산 t-부틸 에스터
아세토나이트라일 20ml중 11mmol 2,4-다이클로로트라이아진(WO 02/083654)의 용액을 냉각하고 11mmol 트라이에틸아민 및 11mmol N-BOC- 피페라진으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 100ml 염수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 조질 생성물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트중 연마하여 정제하였다. MS(m/e): 300.3(MH+, 100%)
(b) 4-(4- 다이메틸아미노 -[1,3,5] 트라이아진 -2-일)-피페라진-1- 카복실산 t-부틸 에스터
메탄올 중 2M 다이메틸아민 15mL중 2mmol 4-(4-클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피에 의해 농축 및 정제하여(Si02 ; 에틸 아세테이트로/사이클로헥세인 1:1) 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다. MS(m/e): 309.1(MH+, 100%)
(c) 다이메틸 -(4-피페라진-1-일-[1,3,5] 트라이아진 -2-일)-아민
다이클로로메테인 10mL중 1mmol 4-(4-다이메틸아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일)-피페라진-1- 카복실산 t-부틸 에스터의 용액을 냉각시키고 14mmol 트라이플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃까지 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 2M 수성 수산화나트륨 50ml를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다. MS(m/e) : 267.0 (M+CH3COO+, 100%)
실시예 CV
5'- 트라이플루오로메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라진일
Figure 112006016568141-pct00213
(a) 2- 브로모 -5- 트라이플루오로메틸 -피라진
THF (1ml)중 0.423mmol 구리(II) 브로마이드의 현탁액에 0.51mmol t-부틸나이트라이트를 0℃에서 2분 동안 적가하였다. THF (0.5ml) 용액중 0.37mmol 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-일아민(CAS : 69816-38-2 ; W09518097)을 0℃에서 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 물로 급랭하였다. 수성상을 에터로 추출하였다. 결합된 추출물을 황화나트륨상에서 건조시키고 여과하고 대기압에서 농축하였다. 이어서 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(Si02, 에터) 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5'- 트라이플루오로메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라진일
표제 화합물을 2-브로모-5-트라이플루오로메틸-피라진으로부터 실시예 CS (b-c)와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 233.0 (M+H+, 100%)
실시예 123의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 추가의 유도체가 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 합성되었고 하기 표 4의 실시예 305 내지 318을 포함한다.
Figure 112006016568141-pct00214
Figure 112006016568141-pct00215
Figure 112006016568141-pct00216
Figure 112006016568141-pct00217
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 프레스상에서 압축한다.
Figure 112006016568141-pct00218
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기 안에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 안으로 채운다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00219
    상기 식에서,
    Ar은 (i) 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 아세틸, -COO(C1-C6)-알킬, NH2, SO2(C1-C6)-알킬 또는 SO2NH2로 치환된 페닐; (ii) 할로겐, CN, (C1-C6)-알킬 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리딘; (iii) 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리미딘; (iv) 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리다진; 또는 (v) (C1-C6)-알킬아민으로 치환된 트라이아진이고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소; 하이드록시; 하이드록시, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로퓨란으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-알킬; (C3-C6)-사이클로알킬; 알릴; 또는 벤질이거나; 또는
    R2 및 R2'가 함께 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 모폴린; 아제티딘; 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 치환되거나 비치환된 피롤리딘; 하이드록시 또는 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 피페리딘; 아제판; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 이미다졸; 트라이아졸; 다이하이드로피롤; 싸이오모폴린; 또는 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 피라졸을 형성하고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 NO2; CN; (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 아마이드; 아세틸; S-(C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬로 치환된 SO2; SO2NR7R8; 또는 NR11R12이고;
    R6은 수소 또는 할로겐이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 (C1-C6)-알킬이거나, 또는 R7 및 R8이 함께 피롤리딘 또는 모폴린을 형성하고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, SO2(C1-C6)-알킬, 테트라졸 또는 이미다졸이되,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-4-[2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진,
    1-[2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진일]-5-나이트로벤조일]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피페리딘일)벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페리딘일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[5-[[메틸(페닐메틸)아미노]설폰일]-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-(4-나이트로페닐)-피페라진 및
    1-(4-아세틸-2-플루오로페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진은 제외된다.
  2. 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I'
    Figure 112007036671891-pct00220
    상기 식에서,
    Ar은 (i) 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 아세틸, -COO(C1-C6)-알킬, NH2, SO2(C1-C6)-알킬 또는 SO2NH2로 치환된 페닐; (ii) 할로겐, CN, (C1-C6)-알킬 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리딘; (iii) 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리미딘; (iv) 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리다진; 또는 (v) (C1-C6)-알킬아민으로 치환된 트라이아진이고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소; 하이드록시; 하이드록시, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로퓨란으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-알킬; (C3-C6)-사이클로알킬; 알릴; 또는 벤질이거나; 또는
    R2 및 R2'가 함께 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 모폴린; 아제티딘; 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 치환되거나 비치환된 피롤리딘; 하이드록시 또는 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 피페리딘; 아제판; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 이미다졸; 트라이아졸; 다이하이드로피롤; 싸이오모폴린; 또는 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 피라졸을 형성하고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 NO2; CN; (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 아마이드; 아세틸; S-(C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬로 치환된 SO2; SO2NR7R8; 또는 NR11R12이고;
    R6은 수소 또는 할로겐이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 (C1-C6)-알킬이거나, 또는 R7 및 R8이 함께 피롤리딘 또는 모폴린을 형성하고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, SO2(C1-C6)-알킬, 테트라졸 또는 이미다졸이되,
    1-[2-[[2-(다이에틸아미노)에틸]아미노]-5-나이트로벤조일]-4-(메톡시페닐)-피페라진,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-4-[2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진,
    1-[2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진일]-5-나이트로벤조일]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피페리딘일)벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페리딘일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[5-[[메틸(페닐메틸)아미노]설폰일]-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-(4-나이트로페닐)-피페라진 및
    1-(4-아세틸-2-플루오로페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진은 제외된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I-1
    Figure 112007036671891-pct00221
    상기 식에서,
    R'는 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 아세틸, -COO(C1-C6)-알킬, NH2, SO2(C1-C6)-알킬 또는 SO2NH2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소; 하이드록시; 하이드록시, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로퓨란으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-알킬; (C3-C6)-사이클로알킬; 알릴; 또는 벤질이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 NO2; CN; (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 아마이드; 아세틸; S-(C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬로 치환된 SO2; SO2NR7R8; 또는 NR11R12이고;
    R6은 수소 또는 할로겐이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 (C1-C6)-알킬이거나, 또는 R7 및 R8이 함께 피롤리딘 또는 모폴린을 형성하고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, SO2(C1-C6)-알킬, 테트라졸 또는 이미다졸이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    1-(4-{4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온,
    1-{4-[4-(2-사이클로헥실아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
    1-{4-[4-(2-다이에틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
    1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소부틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
    1-{4-[4-(2-사이클로부틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
    1-{4-[4-(2-사이클로부틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
    1-{4-[4-(2-사이클로펜틸아미노-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온 또는
    1-(4-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온인 화학식 I-1의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I-2
    Figure 112007036671891-pct00222
    상기 식에서,
    R'는 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 아세틸, -COO(C1-C6)-알킬, NH2, SO2(C1-C6)-알킬 또는 SO2NH2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    Figure 112007036671891-pct00223
    은 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 모폴린; 아제티딘; 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 치환되거나 비치환된 피롤리딘; 하이드록시 또는 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 피페리딘; 아제판; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 이미다졸; 트라이아졸; 다이하이드로피롤; 싸이오모폴린; 또는 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 피라졸이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 NO2; CN; (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 아마이드; 아세틸; S-(C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬로 치환된 SO2; SO2NR7R8; 또는 NR11R12이고;
    R6은 수소 또는 할로겐이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 (C1-C6)-알킬이거나, 또는 R7 및 R8이 함께 피롤리딘 또는 모폴린을 형성하고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, SO2(C1-C6)-알킬, 테트라졸 또는 이미다졸이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    1-{4-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
    1-{3-플루오로-4-[4-(5-나이트로-2-피롤리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
    1-{3-플루오로-4-[4-(5-나이트로-2-피페리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
    1-{4-[4-(2-아제판-1-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
    1-(3-플루오로-4-{4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
    1-(3-플루오로-4-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
    1-(3-플루오로-4-{4-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
    1-(3-플루오로-4-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
    1-(4-{4-[2-(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온,
    1-{3-플루오로-4-[4-(5-나이트로-2-싸이오모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
    1-(3-플루오로-4-{4-[2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
    1-{4-[4-(2-아제판-1-일-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
    1-{3-플루오로-4-[4-(5-메탄설폰일-2-피롤리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
    N-메틸-4-피롤리딘-1-일-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드,
    N-메틸-4-모폴린-4-일-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    1-(3-플루오로-4-{4-[2-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
    2-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
    3-플루오로-4-[4-(5-메탄설폰일-2-피페리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    2-플루오로-4-[4-(5-메탄설폰일-2-피페리딘-1-일-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    [4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-피페리딘-1-일-페닐)-메탄온,
    [4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-피페리딘-1-일-페닐)-메탄온,
    3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    N-메틸-4-피페리딘-1-일-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰아마이드,
    3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-모폴린-4-일-벤젠설폰아마이드 또는
    3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-모폴린-4-일-벤젠설폰아마이드인 화학식 I-2의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I-3
    Figure 112007036671891-pct00224
    상기 식에서,
    헤트아릴(hetaryl)은 (i) 할로겐, CN, (C1-C6)-알킬 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리딘; (ii) 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리미딘; (iii) 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리다진; 또는 (iv) (C1-C6)-알킬아민으로 치환된 트라이아진이고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소; 하이드록시; 하이드록시, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로퓨란으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-알킬; (C3-C6)-사이클로알킬; 알릴; 또는 벤질이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 NO2; CN; (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 아마이드; 아세틸; S-(C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬로 치환된 SO2; SO2NR7R8; 또는 NR11R12이고;
    R6은 수소 또는 할로겐이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 (C1-C6)-알킬이거나, 또는 R7 및 R8이 함께 피롤리딘 또는 모폴린을 형성하고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, SO2(C1-C6)-알킬, 테트라졸 또는 이미다졸이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I-4
    Figure 112007036671891-pct00225
    상기 식에서,
    헤트아릴은 (i) 할로겐, CN, (C1-C6)-알킬 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리딘; (ii) 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리미딘; (iii) 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬로 치환된 피리다진; 또는 (iv) (C1-C6)-알킬아민으로 치환된 트라이아진이고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    Figure 112007036671891-pct00226
    은 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 모폴린; 아제티딘; 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 치환되거나 비치환된 피롤리딘; 하이드록시 또는 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 피페리딘; 아제판; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 이미다졸; 트라이아졸; 다이하이드로피롤; 싸이오모폴린; 또는 (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 피라졸이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 NO2; CN; (C1-C6)-알킬로 치환되거나 비치환된 아마이드; 아세틸; S-(C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬로 치환된 SO2; SO2NR7R8; 또는 NR11R12이고;
    R6은 수소 또는 할로겐이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬로 치환된 (C1-C6)-알킬이거나, 또는 R7 및 R8이 함께 피롤리딘 또는 모폴린을 형성하고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, SO2(C1-C6)-알킬, 테트라졸 또는 이미다졸이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-모폴린-4-일-벤젠설폰아마이드,
    (2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온,
    6-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴,
    [4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온,
    (2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(5-브로모-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온,
    [4-(6-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    6-[4-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-벤조일)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온,
    [4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(4-다이메틸아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온 또는
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-(5'-트라이플루오로메틸-2,3,5,6-테트라하이드로[1,2']바이피라진일-4-일)-메탄온인 화학식 I-4의 화합물.
  10. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112007036671891-pct00227
    화학식 III
    Figure 112007036671891-pct00228
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00229
    상기 식에서,
    Z는 하이드록시 또는 할로겐이고;
    다른 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    제 10 항의 방법 또는 그와 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
  12. 하나 이상의 제 1 항에 따른 화합물 또는 하기 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는,
    정신병, 통증, 기억 및 학습기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력결핍증 및 알츠하이머병으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료하기 위한 약제:
    1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-4-[2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진,
    1-[2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진일]-5-나이트로벤조일]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피페리딘일)벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[5-나이트로-2-(1-피롤리딘일)벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페리딘일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[2-플루오로-4-(1-옥소프로필)페닐]-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[5-[[메틸(페닐메틸)아미노]설폰일]-2-(4-모폴린일)벤조일]-4-(4-나이트로페닐)-피페라진,
    1-(4-아세틸-2-플루오로페닐)-4-[2-(4-모폴린일)-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-{4-[4-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온 또는
    [4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-메탄온.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. (b) 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 R2R2'NH(여기서, R2 및 R2'는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 Ⅴ
    Figure 112007036671891-pct00251
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00252
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    다른 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  18. (c) 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 ArX(여기서, X는 할로겐이다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 VII
    Figure 112007036671891-pct00253
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00254
    상기 식에서,
    모든 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. (d) 하기 화학식 IA의 화합물을 Pd/C상의 수소와 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 IA
    Figure 112007036671891-pct00255
    화학식 IB
    Figure 112007036671891-pct00256
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00257
    상기 식에서,
    모든 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. (e) 하기 화학식 IB의 화합물을 화학식 R14AX(여기서, R14는 (C1-C6)-알킬이고, X는 할로겐이다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 IB
    Figure 112007036671891-pct00258
    화학식 IC
    Figure 112007036671891-pct00259
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00260
    상기 식에서,
    A는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
    다른 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  21. (f) 하기 화학식 IB의 화합물을 화학식 R15C(OEt)3(여기서, R15는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 ID의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 IB
    Figure 112007036671891-pct00261
    화학식 ID
    Figure 112007036671891-pct00262
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00263
    상기 식에서,
    모든 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  22. (g) 하기 화학식 IE의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 IF의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 IE
    Figure 112007036671891-pct00264
    화학식 IF
    Figure 112007036671891-pct00265
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00266
    상기 식에서,
    모든 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  23. (h) 하기 화학식 IF의 화합물을 화학식 R7R8NH(여기서, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IG의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 IF
    Figure 112007036671891-pct00267
    화학식 IG
    Figure 112007036671891-pct00268
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00269
    상기 식에서,
    모든 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  24. (i) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IH의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 X
    Figure 112007036671891-pct00270
    화학식 XI
    Figure 112007036671891-pct00271
    화학식 IH
    Figure 112007036671891-pct00272
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00273
    상기 식에서,
    R은 (C1-C6)-알킬이고;
    R16은 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이고;
    다른 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  25. (j) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ii의 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 X
    Figure 112007036671891-pct00274
    화학식 XII
    Figure 112007036671891-pct00275
    화학식 Ii
    Figure 112007036671891-pct00276
    화학식 I
    Figure 112007036671891-pct00277
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고, 헤테로아릴 고리는 이미다졸, 피라졸 및 트라이아졸로 구성된 군에서 선택되고;
    R15는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이고;
    다른 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
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