ES2294529T3 - Derivados de 1-(2-amino-benzoil)-piperacina como inhibidores de absorcion de glicina para el tratamiento de psicosis. - Google Patents

Derivados de 1-(2-amino-benzoil)-piperacina como inhibidores de absorcion de glicina para el tratamiento de psicosis. Download PDF

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Daniela Alberati-Giani
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Matthias Heinrich Nettekoven
Roger David Norcross
Emmanuel Pinard
Henri Stalder
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde Ar es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, con la excepción de fenilo no sustituido, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO2, CN, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo sustituido por halógeno, (C1-C6)-alcoxilo, (C1-C6)-alcoxilo sustituido por halógeno, NR 7 R 8 , C (O)R 9 o SO2R 10 ; R 1 es hidrógeno o (C1-C6)-alquilo; R 2 y R 20 son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CR2)n-hidroxilo para que R sea hidrógeno o (C1-C6)-alquilo, o son (C1-C6)-alquilo, (C2-C6)-alquenilo, (C1-C6)-alquilo sustituido por halógeno, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquilo, (CH2)n-heterocicloalquilo, (CH2)n-O-(C1-C6)-alquilo o (CH2)n-arilo o R 2 y R 20 forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH2)n-hidroxilo, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxilo, (CH2)n-O-(C1-C6)- alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C1-C6)-alquilo; R 3 , R 4 y R 6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C1-C6)-alquilo o (C1-C6)-alcoxilo; R 5 es NO2, CN, C(O)R 9 , S-(C1-C6)-alquilo, SO2R 10 o es NR 11 R 12 ; R 7 y R 8 son...

Description

Derivados de 1-(2-amino-benzoil)-piperacina como inhibidores de absorción de glicina para el tratamiento de psicosis.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I
1
en donde
Ar
es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, con la excepción de fenilo no sustituido, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CR_{2})_{n}-hidroxilo para R siendo hidrógeno o C_{1}-C_{6})-alquilo, o siendo (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}-arilo o
R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo ó (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
se excluyen.
El compuesto 1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil) benzoil]-4-fenil-piperazina se ha descrito específicamente en la Patente Estadounidense 4,244,871, que posee actividad tirosin-paralizante, y los otros compuestos mencionados anteriormente son productos disponibles y comerciales, que se describen específicamente en bases de datos químicas del chemical abstract service.
Además, la WO 99/44596 describe derivados de piepracina con actividad inhibidora de transporte de glicina, sin embargo estos compuestos difieren de los presentes compuestos en el grupo benzoilo.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I, a una composición farmacéutica que los contiene y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1), y que tiene una buena selectividad a los inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es un trastorno neurológico devastante y progresivo caracterizado por síntomas positivos episódicos tales como falsas ilusiones, alucinaciones, trastornos del pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes tales como embotamiento afectivo, falta de atención y retracción social, y deterioros cognitivos (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). Durante décadas la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha llevado a intervenciones terapéuticas implicando el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ y Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A y Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 5-98, 2000). Éste logro farmacológico se dirige pobremente a los síntomas cognitivos y negativos que son los mejores indicadores de las repercusiones funcionales (Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999).
Un modelo complementario de esquizofrenia se propuso a mediados de los años 60 basándose en la acción psicotomimética causada por el bloqueo del sistema del glutamato por compuestos como la fenciclidina (PCP) y agentes relacionados (ketamina) que no son antagonistas competitivos del receptor NMDA. Interesantemente en voluntarios sanos, la acción psicotomimética inducida por PCP incorpora síntomas positivos y negativos así como disfunción cognitiva, asemejándose así estrechamente con la esquizofrenia en pacientes (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Además, ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 muestran anormalidades en el comportamiento parecidas a aquellas observadas en modelos inducidos farmacológicamente de esquizofrenia, proporcionando un modelo en que la actividad reducida del receptor de NMDA resulta en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999).
La neurotransmisión de Glutamato, en particular la actividad del receptor NMDA, juega un papel crítico en la plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria, ya que los receptores de NMDA parecen servir como un activador en cascada para alcanzar el umbral de la plasticidad sináptica y de la formación de memoria (Wiley, NY; Bliss TV y Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de NMDA presentan plasticidad sináptica potenciada y capacidad superior en el aprendizaje y memoria (Tang JP et al., Nature, 401- 63-69, 1999).
Así, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, potenciando la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor NMDA, se pronosticará la producción de ambos efectos antipsicóticos y potenciación cognitiva.
El aminoácido glicina se conoce por tener al menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, uniéndose a los receptores de glicina sensibles a estricnina, y también influye en la actividad excitativa, actuando como un co-agonista esencial con el glutamato para la función del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Mientras que el glutamato se libera de forma dependiente de la actividad de las terminaciones sinápticas, la glicina está presente aparentemente a un nivel más constante y parece modular/controlar el receptor para su respuesta al glutamato.
Una de las formas más efectivas de controlar las concentraciones sinápticas de neurotransmisores es influir en su recaptación en las sinapsis. Haciendo que los transportadores de neurotransmisores eliminen los neurotransmisores del espacio extracelular, pudiendo controlar su vida media extracelular y por lo tanto modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte de la familia del sodio y del cloro de los transportadores de neurotransmisores, juegan un papel importante en la terminación de acciones glicinérgicas post-sinápticas y el mantenimiento de la baja concentración extracelular de glicina mediante la recaptación de glicina en las terminales nerviosas presinápticas y procesos gliales circundantes.
Dos genes transportadores distintos de glicina han sido clonados (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamíferos, lo que proporciona dos transportadores con una homología de secuencia de aminoácidos del \sim50%. GlyT-1 presenta cuatro isoformas que provienen del empalme alternativo y del uso de promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d). Sólo dos de estas isoformas se han encontrado en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). GlyT-2 también presenta algún grado de heterogeneidad. Las dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b) han sido identificadas en cerebro de roedores. GlyT-1 se conoce por estar localizado en el SNC y en los tejidos periféricos, mientras que GlyT-2 es específico del SNC. GlyT-1 posee predominantemente una distribución glial y se encuentra no sólo en áreas correspondientes a receptores de glicina sensibles a estricnina sino también fuera de estas áreas, donde se ha postulado estar implicado en la modulación de la función del receptor de NMDA (López-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Así, una estrategia para potenciar la actividad del receptor de NMDA es elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores sinápticos NMDA mediante la inhibición de transportadores de GlyT-1 (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophisiol., 89(2): 691-703,
2003).
Los inhibidores de los transportadores de glicina son adecuados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados de enfermedades implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), trastornos psicóticos del humor como trastorno depresivo mayor, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tal como manía aguda o depresión, asociados con trastornos bipolares y trastornos del humor, asociados con esquizofrenia, (Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), trastornos autísticos (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998), trastornos cognitivos como demencias, incluyendo demencia relacionada con la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un humano, trastornos del déficit de atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Así, aumentando la activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición de GlyT-1 puede llevar a agentes para tratar la psicosis, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están deteriorados, como trastornos por déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de receptores de NMDA mediante la inhibición de GlyT-1, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como psicosis, pérdidas en la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están deteriorados, tales como trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas usando los compuestos de la presente invención son esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención incluye todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo" denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Grupos alquilo preferidos son grupos con 1 - 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" denota un grupo de cadena ramificada o insaturada conteniendo de 2 a 6 átomos de carbono. El grupo alquenilo preferido es alilo.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "arilo" denota un radical hidrocarburo aromático cíclico monovalente consistente de uno o más anillos fusionados en los que al menos un anillo es aromático en naturaleza, por ejemplo fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo de 6 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno" denota un radical carbocíclico aromático monovalente, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o triazinilo.
El término "grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno" denota un radical carbocíclico aromático monovalente, por ejemplo pirrolilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo.
El término "heterocicloalquilo" denota un radical hidrocarburo no aromático, por ejemplo azepanilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfo-
linilo.
El término "sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente" comprende sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos de fórmula I-1
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R'
es hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
m
es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CR_{2})_{n}-hidroxilo para R siendo hidrógeno o C_{1}-C_{6})-alquilo, o son (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}-arilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Los siguientes compuestos de fórmula I-1 son preferidos:
1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-dietilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclopentilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona o
1-(4-{4-[2-(alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I-2
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R'
es hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
m
es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
4
\quad
es un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los siguientes compuestos de fórmula I-2 son preferidos:
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(4-{4-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-tiomorfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
N-metil-4-pirrolidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
2-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
N-metil-4-piperidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida o
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I-3
5
en donde
hetarilo es un heteroarilo de 6 miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CR_{2})_{n}-hidroxilo para R siendo hidrógeno o C_{1}-C_{6})-alquilo, o son (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}-arilo o
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más preferidos son los compuestos de la fórmula I-4
6
en donde
hetarilo es un heteroarilo de 6 miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
7
\quad
es un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los siguientes compuestos de fórmula I-4 son preferidos:
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
6-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo
[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
[4-(6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
6-[4-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona o
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-(5'-trifluorometil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-metanona.
Una realización de la invención son compuestos de fórmula
8
en donde
Ar
es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
\quad
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-alquenilo, (C_{2}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, heterocicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-heterocicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-C(O)-R^{9}, (C_{1}-C_{6})-alquil-CN, (C_{2}-C_{6})-alquil-O-R^{13}, (C_{2}-C_{6})-alquil-NR^{7}R^{8}, arilo o heteroarilo de 6 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquil-arilo o (C_{1}-C_{6})-alquil-5 o heteroarilo de 6 miembros conteniendo uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente en oxígeno, sulfuro o nitrógeno, en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo; o
\quad
R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-O-R^{13}, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
R^{13}
es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de las mismas,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]- piperazina,
se excluyen.
Una realización de la invención son compuestos de fórmula Ia
9
en donde
Ar
es fenilo o heteroarilo de 6 miembros sin sustituir o sustituido, conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, y en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
\quad
R^{1} es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-alquenilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, heterocicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-arilo, (C_{2}-C_{6})-alquil-O-R^{13}, o R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-O-R^{13}, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno o dos átomos de nitrógeno;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en oxígeno;
\quad
R^{9} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno;
R^{13}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
y sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de las mismas,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]- piperazina,
se excluyen.
Otra realización son aquellos compuestos de fórmula Ia, en donde
10
en donde
Ar
es sustituido o sin sustituir sustituido fenilo, piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, NO_{2}, CN, metilo, CF_{3}, metoxilo, OCF_{3}, NH_{2}, C(O)CH_{3}, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, SO_{2}NH_{2} ó SO_{2}CH_{3};
R^{1}
es hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH(CH_{3})CH_{2}OH, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, -CH_{2}-ciclopropilo, (CH_{2})_{2}OCH_{3}, bencilo, ó R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, seleccionados del grupo consistente en morfolinilo, tiomorfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinil o azepanilo, cuyos anillos están sustituidos o sin sustituir por hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, CH_{2}OH, o forman juntamente con el átomo N un anillo heteroarilo de 5 miembros, seleccionados del grupo consistente en imidazolilo, triazolilo o dihidro-pirrolilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHCH_{3},_{ -}C(O)N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{3}, -SCH_{3}, -SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,-SO_{2}-NH-(C_{1}-C_{6})-alquilo, -SO_{2}-N-[(C_{1}-C_{6})-alquil]_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, -SO_{2}-NHCH_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-CH_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-pirrolidin-1-ilo, -SO_{2}-morfolidin-1-ilo, imidazolilo o tetrazolilo;
y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
se excluyen.
Aún otra realización son compuestos, en donde R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo morfolina, por ejemplo los siguientes compuestos:
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida o
2-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo.
Otra realización son compuestos, en donde R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos a un anillo pirrolidin- o 2,5-dihidropirrol, que están opcionalmente sustituidos por metilo o CH_{2}OH, por ejemplo los siguientes compuestos:
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(4-{4-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
N-metil-4-pirrolidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida o
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona.
Aún otra realización son además aquellos compuestos, en donde R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo piperidina, que está opcionalmente sustituido por metil o hidroxilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona o
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona.
Una realización de la invención son además aquellos compuestos, en donde R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo azepan, por ejemplo los siguientes compuestos:
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona o
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona.
Compuestos de la invención son además aquellos, en donde R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo tiomorfolina, por ejemplo el siguiente compuesto:
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-tiomorfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona.
Además una realización de la invención son aquellos compuestos, en donde R^{2} o R^{2'} es CH_{2}-cicloalquilo o cicloalquilo,por ejemplo los siguientes compuestos:
1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona o
1-{4-[4-(2-ciclopentilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona.
Una realización de la invención son además aquellos compuestos, en donde uno de R^{2} o R^{2'} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, y el otro es hidrógeno o ambos de R^{2} o R^{2'} son(C_{1}-C_{6})-alquilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-terc-butilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona o
1-{4-[4-(2-dietilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona.
Compuestos de la invención son además aquellos, en donde uno de R^{2} o R^{2'} es (C_{2}-C_{6})-alquenilo, y el otro es (C_{1}-C_{6})-alquilo, por ejemplo el siguiente compuesto:
1-(4-{4-[2-(alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo, mediante procesos descritos posteriormente, cuyos procesos comprenden
a) Reaccionar un compuesto de fórmula
11
con un compuesto de fórmula
12
para dar un compuesto de fórmula
13
en donde Z es OH o halógeno y los otros sustituyentes con tal como se han definido anteriormente, o
b) reaccionando un compuesto de fórmula
14
con un compuesto de fórmula
R^{2}R^{2'}NH
\newpage
hacia un compuesto de fórmula
15
en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son tal como se han definido anteriormente,
c) reaccionando un compuesto de fórmula
16
con un compuesto de fórmula
ArX
a un compuesto de fórmula
17
en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son tal como se ha definido anteriormente,
d) reaccionando un compuesto de fórmula
18
con hidrógeno en Pd/C
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente,
e) reaccionando un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{14}AX
hacia un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es halógeno, A es -C(O)- ó -SO_{2}-, R^{14} es (C_{1}-C_{6})-alquilo y los otros sustituyentes son tal como se han definido anteriormente,
\newpage
f) reaccionando un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{15}C(OEt)_{3}
hacia un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23 
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en donde R^{15} es hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los otros sustituyentes son tal como se han definido anteriormente,
g) reaccionando un compuesto de fórmula
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24 
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con una base
hacia un compuesto de fórmula
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25 
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en donde los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente,
h) reaccionar un compuesto de fórmula
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26 
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con un compuesto de fórmula
R^{7}R^{8}NH
hacia un compuesto de fórmula
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27 
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en donde los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente
i) reaccionando un compuesto de fórmula
28
con un compuesto de fórmula
29
hacia un compuesto de fórmula
30
en donde R es (C_{1}-C_{6})-alquilo, R^{16} es (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los otros sustituyentes son tal como se han definido anteriormente,
j) reaccionar un compuesto de fórmula
31
con un compuesto de fórmula
32
a un compuesto de fórmula
33
en donde X es CH ó N y el anillo heteroarilo son seleccionados del grupo consistente en imidazol, pirazol o triazol, R^{15} es hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los otros sustituyentes son tal como se han definido anteriormente, y
si se desea, convirtiendo los compuestos obtenidos en forma de sales de adición ácida aceptables farmacéuticamente.
Los compuestos de fórmula I pueden preparase de acuerdo con las variantes del procedimiento de a) a j) y con los siguientes esquemas de 1 a 6.
El material de partida está comercialmente disponible o puede estar preparado de acuerdo con los métodos conocidos.
Esquema 1
34
Compuestos de fórmula general I se pueden preparar por reacción de una piperazina de fórmula II con un compuesto de fórmula III (Z: Cl) o III (Z: OH) en presencia de un agente activador como CDI (N,N-carbonildiimidazol) o TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetra-fluoroborato).
Un compuesto de fórmula III (Z: Cl) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula III (Z: OH) en presencia de un agente activador como cloruro de tionilo. A su vez el ácido de fórmula III (Z: OH) puede preparase mediante el calentamiento de una mezcla de un ácido de fórmula IV y un derivado amino de fórmula R^{2}R^{2'}NH.
La piperazina de fórmula II se puede preparar por calentamiento de una piperazina correspondiente con ArX o por reacción de una piperazina N-protegida en presencia de un catalizador de paladio seguido por la eliminación del grupo protector. El grupo protector es típicamente terc-butoxicarbonilo (Boc).
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Esquema 2
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35 
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Alternativamente, los compuestos de fórmula general I se pueden preparar por reacción de un derivado de fórmula V con una amina correspondiente de fórmula R^{2}R^{2'}NH. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar por reacción de derivados de fórmula II con compuestos de fórmula IV(Z: Cl) o con compuestos de fórmula IV(Z: OH) en presencia de un agente activador como CDI (N-carbonildiimidazol) o TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato).
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Esquema 3
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36 
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Alternativamente, los compuestos de fórmula general I se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VII con ArX. Un compuesto de fórmula VII se puede preparar por reacción de un derivado N-protegido de fórmula VI con una amina de fórmula R^{2}R^{2'}NH, seguido por la eliminación del grupo protector. El grupo protector es típicamente terc-butoxicarbonilo (Boc). A su vez, un compuesto de fórmula VI se puede prepara por reacción de una piperazina de fórmula II con compuesto de fórmula IV (Z: Cl) o con un compuesto de fórmula IV (Z: OH) en presencia de un agente activador como CDI (N-carbonildiimidazol) o TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
37
Compuestos de fórmula IC (A es -CO-) e IC (A es -SO_{2}-) se pueden preparar respectivamente por carbonilación o sulfonilación de un derivado amino correspondiente IB en presencia de un compuesto de fórmula R^{14}AX. A su vez, un compuesto de fórmula IB se puede preparar por hidrogenación de un compuesto de fórmula IA.
Los compuestos heterocíclicos de fórmula ID se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula IB con un derivado ortoformato trietil sustituidos de fórmula R^{15}-C(OEt)_{3} en presencia de azida sódica.
Esquema 5
38
Los compuestos de fórmula IG se pueden preparar por reacción de un derivado ácido de fórmula IF con una amina de fórmula R^{7}R^{8}NH en presencia de un agente activador como CDI (N-carbonildiimidazol) o TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato). Un compuesto de fórmula IF se puede preparar por hidrólisis de un compuesto de fórmula IE en presencia de una base como hidróxido sódico.
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Esquema 6
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39 
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Un compuesto de fórmula IH puede preparase por reacción bajo condiciones Stille con un derivado aril-bromo de fórmula X y con un vinil estanano de fórmula XI en presencia de un catalizador de paladio como diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II). Un compuesto de fórmula I puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XII en presencia de un catalizador de Cu como CuI. Un compuesto de fórmula X puede prepararse por acoplamiento de cloruro de ácido III con un derivado piperazina de fórmula II.
Las sales de adición ácida de los compuestos básicos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres para tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada tal como hidróxido sódico y potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amonio y similares.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador I de la glicina (GlyT-1).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo dado aquí anteriormente.
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Soluciones y materiales
Medio completo DMEM: Mezcla de nutrientes F-12 (Gibco Life-technologies), suero bovino fetal (FBS) 5%, (Gibco life technologies), Penicilina/Estreptomicina 1% (Gibco life technologies), Higromicina 0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM (Gibco life technologies)
Tampón de recaptación (UB): NaCl 150 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM, KCl 2,5 mM, MgSO_{4} 2,5 mM, (+) D-glucosa 10 mM.
Células Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen nº Cat R758-07) transfectadas de forma estable con mGlyT1b cDNA.
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Ensayo de inhibición de la recaptación de Glicina(mGlyT-1b)
El día 1, las células de mamífero, (Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas con mGlyT-1b cDNA, se hicieron crecer en placas hasta una densidad de 40,000 células/pocillo en medio completo F-12, sin higromicina en placas de cultivo de 96 pocillos. El día 2, se aspiró el medio y las células se lavaron dos veces con tampón de resorción (UB). Las células se incubaron entonces durante 20 min a 22ºC con tanto (i) competidor no potencial, (ii) glicina no radioactiva 10 mM, (iii) una concentración de un inhibidor potencial. Un rango de concentraciones del inhibidor potencial se usó para generar datos para calcular la concentración de inhibidor resultando en el 50% del efecto (p.ej. CI_{50}, la concentración de competidor que inhibe la recaptación de glicina en 50%). Entonces se añadió una solución inmediatamente conteniendo [^{3}H]-glicina 60 nM (11-16 Ci/mmol) y 25 \muM de glicina no radioactiva. Las placas se incubaron con agitación enérgica y la reacción se paró mediante aspiración de la mezcla y lavando (tres veces) con UB enfriada en hielo. Las células se lisaron con líquido de centelleo, se agitó 3 horas y la radioactividad en las células se contó usando un contador de centelleo.
Los compuestos en la tabla siguientes muestran un IC_{50} (\muM) a mGlyT-1 < 0,02 (\muM)
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(Tabla pasa a página siguiente)
40
Los compuestos de fórmula I y las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como medicamento, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, también ser efectuada rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I pueden ser procesados con transportadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos o sus sales y similares se pueden utilizar, por ejemplo, como transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son transportadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas polioles líquidos y semi-líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa sin embargo no se requieren transportadores normalmente en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Transportadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos o polioles líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, como es un procedimiento para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las dosis diarias pueden administrarse como una dosis simple o en dosis divididas y, además, el límite superior se podrá superar cuando se considere que es lo indicado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
Las siguientes abreviaciones se usaron en los ejemplos:
TA: temperatura ambiente;
n-Boc-piperazina: terc-Butil 1-piperazinacarboxilato,
oxone®: (peroximonosulfato potásico) 2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4},
EtOAc: acetato de etilo;
THF: tetrahidrofurano;
TBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato;
DIPEA: diisopropiletilamina,
DMF: N,N-dimetilformamida
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Ejemplo A
1-{3-Fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona 
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42 
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Una solución de cloruro de 2-fluoro-5-nitro-benzoil (CAS: 7304-32-7; Feng, Y.; Burgess, K.; Chem. Europ. J.; EN; 5; 11; 1999; 3261 - 3272) (0,054 g, 0,261 mmol) en dioxano (1 ml) se trató con trietilamina (0,073 ml, 0,522 mmol) y entonces con una solución de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (CAS: 189763-57-3; WO9714690) (58 mg, 0,261 mmol) en dioxano (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se sustrajo en agua. La fase acuosa se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. La goma cruda se purificó en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 0%-20% (10 minutos) para proporcionar el compuesto del título (69 mg, 68%) como un sólido amarillo claro, MS (m/e): 390,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 1
1-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona (compuesto conocido, RN 310415)
Una solución de 1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona (0,065 g, 0,167 mmol) en morfolina (0,29 ml) se calentó durante 30 minutos a 100 ^{0}C entonces se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido resultante se filtró y secó para proporcionar el compuesto del título (71 mg, 93%) como un sólido amarillo, MS (m/e): 457,3 (M+H^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 más derivados se han sintetizado y comprenden los Ejemplos 179,180, 189, 190, 191, 196, 197, 198 en la Tabla 1.
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Ejemplo 2
1-{4-[4-(2-Etilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
Una mezcla de 27,4 mg (0,07 mmol) 1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona, 91 ul (0,091 mmol) de una solución 1N de etilamina en DMF y 30 ul (0,175 mmol) DIPEA en 2 ml THF se calentó a 80ºC durante 16 h. Después de la evaporación de los volátiles el residuo se puso en 2 ml metanol/ácido fórmico 6/1 y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente acetonitrilo/agua para proporcionar después de las fracciones del producto 20,2 mg (70%) del compuesto del título. MS (m/e): 415,2 (MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 más derivados se han sintetizado a partir de 1-{3-Fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona y aminas y comprenden los Ejemplos 2-45 en la Tabla 1.
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Ejemplo B
Cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil
43
Paso 1
Ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico
44
A una solución de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (4,86 g, 26,2 mmol) en dioxano (50 ml) se añadió morfolina (11,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se acidificó con HCl 2N. El sólido se filtró, se secó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (6,2 g, 93%) como un sólido amarillo, MS (m/e): 251,2 (M-H, 100%).
Paso 2
Cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
45
A una suspensión de ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico (4,0 g, 16 mmol) en tolueno se añadieron 2 gotas de DMF y cloruro de tionilo (5,7 ml, 79,3 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 50 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el sólido resultante se agitó en éter, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 93%) como un sólido amarillo.
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Ejemplo C
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
46
Una mezcla de 5,0 g (29 mmol) de 3-Cloro-4-fluoroacetofenona y 12,5 g (145 mmol) de piperazina en 10 ml N,N-dimetil-acetamida se calentó a 120ºC durante 23 h. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purifico por cromatografía en columna flash en sílice eluyendo don una mezcla de DCM/metanol/5% NH_{3} ac. Para proporcionar 3,47 g (50%) del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo. 1-H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta= 7,96 (d, J_{1}=8,4 Hz, J_{2}=2,1 Hz, H-2, 1H), 7,82 (dd, J_{1}=8,4 Hz, J_{2}=2,1 Hz, H-6, 1H), 7,04 (d, J_{1}=8,4 Hz, H-5, 1H), 3,03 (m, 4H, piperazina), 2,88 (m, 4H, piperazina), 2,55 (s, 3H, COMe). MS (m/e): 239,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo D
1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
47
Paso 1
4-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
48
Una mezcla de 0,5 g (1,6 mmol) de 3-cloro-4-yodobenzotrifluoruro 0,7 g (3,8 mmol), N-Boc-piperazina, 41 mg (0,04 mmol) de un complejo Tris(dibenciliden-acetona)dipaladio cloroformo, 0,44 g (4,43 mmol) -t-butóxido sódico y 48 mg (0,16 mmol) tri-o-tolilfosfina en 6 ml de dioxano se calentó durante toda la noche a 100ºC. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, se cogió en éter (30 ml) y se lavó con salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se cromatografió sobre gel de sílice: Eluyente: Heptano-AcOEt 0-10% durante 15min para proporcionar el compuesto del título (0,06 g, 10%) como un aceite marrón, MS (m/e): 365,1 (MH^{+}, 100%).
Paso 2
1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
49
Una solución de 4-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,164 mmol) en MeCl_{2} (0,8 ml) se trató con ácido trifluoroacético (63 \mul), se calentó hasta 40ºC y se agitó durante 4 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y se basificó con NaOH 1N. La fase acuosa se extrajo dos veces con MeCl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 46%) como un aceite amarillo, MS (m/e): 265,0 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo E
2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzonitrilo
50
Paso 1
4-(2-Ciano-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
51
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo G a partir de N-Boc-piperazina y 2-Cloro-5-trifluorometilbenzonitrilo (CAS: 328-87-0)(15% rendimiento, aceite amarillo, MS (m/e): 373,1 (M+NH4^{+}, 100%).
Paso 2
2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzonitrilo
52
El compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo D/paso 2, (82% rendimiento, aceite amarillo, MS (m/e): 256,0 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo F
1-(2-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-piperazina
53
Una mezcla de 2 g (8 mmol) 1-Bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benceno y 2,13 g (25 mmol) piperazina en 2 ml de N,N-dimetilacetamida se calentó a 100ºC durante 2 h y subsecuentemente todos los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash de sílice eluyendo con DCM/metanol/1% NH_{3} ac. para proporcionar 0,765 g (37%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
1-H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta= 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H, H-4), 7,30 (m, 2H, H-3/H-6), 3,2-3,5 (s, br, 1H, NH), 2,93 (m, 4H, piperazina) 2,86 (m, 4H, piperazina).
MS (m/e): 309,1 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo G
4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
54
Una mezcla de 5 g (20 mmol) de 1-Bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benceno, 4,6 g (24,7 mmol) de n-Boc-piperazina, 106 mg (0,1 mmol) de complejo de cloroformo Tris(dibencilidenacetona)dipaladio 2,77 g (28,8 mmol) t-butóxido sódico y 144 mg (0,4 mmol) de 2-(Diciclo-hexilfosfino)bifenil en 50 ml de tolueno se calentó durante 16 h a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se trató con 15 g de Isoluto HM-N y todos los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en sílice eluyendo con un gradiente de heptano/EtOAc para proporcionar después de la evaporación 4,54 g (63%) del compuesto del título como un amorfo sólido.
1-H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta= 7,50 (d, J = 12 Hz, 1H, H-3), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H, H-5), 7,2 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 8 Hz, 1H, H-6), 3,49 (m, 4H, piperazina), 3,08 (m, 4H, piperazina).
MS (m/e): 349,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo H
1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina 
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55
Una mezcla de 3,11 g (9 mmol) de 4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 20 ml de dioxano se trató con 8,93 ml 4N HCl en dioxano durante 2 h a 80ºC. La mezcla se concentró y trató con 20 ml de agua, 20 ml 2M Na_{2}CO_{3} y se extrajo con 50 ml EtOAc. La fase orgánica se lavó con 30 ml de NaCl saturado. Todas las fases acuosas se combinaron y extrajeron con 50 ml EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron para proporcionar 2,1 g (95%) del compuesto del título como cristales marrones.
1-H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta= 7,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H, H-3), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5), 7,16 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 8,8 Hz, 1H, H-6), 3,5-3,2 (s, br, 1H, NH), 3,04 (m, 4H, piperazina), 2,87 (m, 4H, piperazina).
MS (m/e): 249,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo I
3-Fluoro-4-piperazin-1-il-benzoato de etilo
56
Una mezcla de 5 g (27 mmol) de 3,4-Difluoro-benzoato de etilo y 11,56 g (134 mmol) de piperazina en 15 ml de N,N-dimetilacetamida se calentó a 120ºC durante 1,5 h y subsecuentemente todos los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash de sílice eluyendo con DCM/metanol para proporcionar 6,19 g (91%) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
1-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 7,69(dd, J_{1}= 8,4 Hz, J_{2}=1,9 Hz, 1H, H-6), 7,57(dd, J_{1}=12,1 Hz, J_{2}=2,0 Hz, 1H, H-2), 7,07(dd, J_{1}=8,7 Hz, J_{2}=8,7 Hz, 1H, H-5), 4,26(q, J_{1}=7,1 Hz, 2H, O-CH_{2}), 3,06(m, 4H, piperazina), 2,83(m, 4H, piperazina), 1,30(t, J_{1}=7,1 Hz, 3H, CH_{3}).
MS (m/e): 253,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo J
3-Fluoro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonamida
57
Una mezcla de 0,5 g (3 mmol) de 3,4-Difluoro-bencenosulfonamida y 1,15 g (13 mmol) de piperazina en 2,3 ml de agua se calentaron a 110ºC durante 3 h y subsecuentemente el precipitado se filtró y se lavó con agua y tolueno. El residuo se secó al vacío elevado para proporcionar 0,578 g (86%) del compuesto del título como cristales blancos.
1-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 7,53 (dd, J_{1}=8,6 Hz, J_{2}=2 Hz, 1H, H-6), 7,48(dd, J_{1}=15 Hz, J_{2}=2 Hz, 1H, H-2), 7,2-7,4(s, br, 2H, NH_{2}), 7,13(dd, J_{1}=8,6 Hz, J_{2}=8,6 Hz 1H, H-5), 3,2-3,5(s, br, 1H, NH), 3,03(m, 4H, piperazina), 2,83(m, 4H, piperazina).
MS (m/e): 260,0 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 46
[4-(2-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
Una mezcla de 18,9 mg (0,07 mmol) de Cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo, 16,5 mg (0,084 mmol) 1-(2-Cloro-fenil)-piperazina y 34 ul (0,245 mmol) NEt_{3} en 2 ml DCM se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la evaporación de los volátiles el residuo se recogió en 2 ml CH_{3}CN/MeOH/HCOOH 2/2/1 y se sometió a purificación HPLC preparativa en fase reversa eluyendo con un gradiente acetonitrilo/agua para proporcionar después de la evaporación del producto fracciones de 23,2 mg (77%) del compuesto del título.
MS (m/e): 431,2 (MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 46 más derivados se han sintetizado a partir del cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo y derivados de piperazina y comprenden los Ejemplos 46-74, 177, 184, 185, 186,187,188, 192, 200, 201 en la Tabla 1.
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Ejemplo K
1-{4-[4-(2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
58
Paso 1
Ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
59
Una solución de Ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzoico (CAS: 51546-12-4; 2,5 g, 11,8 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Oxona (21,9 g, 35,5 mmol) se añadió porción a porción en 5 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces a temperatura ambiente 22 horas. La mezcla se filtró. El filtrado se vertió en agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (5x50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El sólido se agitó en éter (30 ml), se filtró y secó para proporcionar el compuesto del título (1,96 g, 70%) como un sólido beige, MS (m/e): 232,9 (M-H^{+}, 100%).
Paso 2
1-{4-[4-(2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
60
A una solución de ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico (200 mg, 0,852 mmol) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota 1,1'-Carbonildiimidazol (142 mg, 0,852 mmol). Cuando la formación de CO_{2} cesó, la mezcla se calentó a 50ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (189 mg, 0,852 mmol) se añadió porción a porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se purificó en gel de sílice (Heptano/AcOEt 0%-50% (15 minutos) para proporcionar el compuesto del título (185 mg, 49%) como un sólido blanco, MS (m/e): 439,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 75
1-(3-Fluoro-4-{4-[5-metanosulfanil-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona
Una mezcla de 30,7 mg (0,7 mmol) 1-{4-[4-(2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 30 ul (0,175 mmol) DIPEA y 91 ul (0,91 mmol) de una solución 1M de 2-Metil-pirrolidina en DMF se calentó a 100ºC durante 24 h. Después de la eliminación de THF 2 ml dioxano, 180 ul de una solución 1M de 2-Metil-pirrolidina en DMF y 30 ul (0,175 mmol) DIPEA se añadieron y la mezcla se calentó a 120ºC durante 16 h. Después de la evaporación de todos los volátiles el residuo se recogió en 1 ml MeOH/ácido fórmico 6/1 y se sometió a purificación HPLC de fase reversa con un gradiente acetonitrilo/agua para proporcionar después de la evaporación del producto fracciones de 4,7 mg (14%) del compuesto del título. MS (m/e): 488,2 (MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 75 más derivados se han sintetizado a partir de 1-{4-[4-(2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona y aminas y comprenden los Ejemplos 75-89 en la Tabla 1.
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Ejemplo L
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo
61
Paso 1
Ácido 2-bromo-5-ciano-benzoico
62
A una suspensión de bromuro de cobre (II) (1,6 g, 7,1 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (1,15 ml, 8,63 mmol) a 0ºC en 2 minutos. Ácido 2-amino-5-ciano-benzoico (CAS: 99767-45-0; WO9518097) (1,0 g, 6,17 mmol) se añadió porción a porción en 10 minutos a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y entonces se dejo a temperatura ambiente durante toda la noche. La mitad del solvente se eliminó al vacío. El residuo se recogió en HCl 1N (15 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se extrajo con NaOH 1N (3x10 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 2N. El sólido resultante se filtró, lavó con agua y se secó (vacío elevado, 50ºC) para proporcionar el compuesto del título (0,92 g, 66%) como un sólido amarillo.
Paso 2
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo benzonitrilo
63
El compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo K/paso 2 a partir de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y ácido 2-bromo-5-ciano-benzoico, (49% rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 430 (M^{+}, 100%).
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Ejemplo 90
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-azepan-1-il-benzonitrilo
Una mezcla de 30,1 mg (0,7 mmol) 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo, 30 ul (0,175 mmol) DIPEA y 91 ul (0,91 mmol) de una solución 1M de azepan en DMF se calentó a 100ºC durante 24 h. Después de la eliminación de THF 2 ml dioxano, 180 ul de una solución 1M de azepan en DMF y 30 ul (0,175 mmol) DIPEA se añadieron y la mezcla se calentó a 120ºC durante 16 h. Después de la evaporación de todos los volátiles el residuo se recogió en 1 ml MeOH/ácido fórmico 6/1 y se sometió a purificación HPLC se fase reversa con un gradiente acetonitrilo/agua para proporcionar después de la evaporación de fracciones 1.de producto 9,3 mg (30%) del compuesto del título. MS (m/e): 449,2 (MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 90 más derivados se han sintetizado a partir de 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo y aminas y comprende los Ejemplos 90-103 en la Tabla 1.
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Ejemplo 104
3-Cloro-4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
Una mezcla de 40,6 mg (0,15 mmol) de Cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil, 39,9 mg (0,18 mmol) 3-Cloro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo (WO9625414) y 62,5 ul (0,45 mmol) NEt_{3} en 1 ml DCM se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la evaporación de los volátiles el residuo se recogió en 1 ml CH_{3}CN/DMF/HCOOH 3/5/2 y se sometió a purificación HPLC preparativa en fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para proporcionar después de la evaporación del producto fracciones de 4,9 mg (8%) del compuesto del título. MS (m/e): 456,2 (MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 104 más derivados se han sintetizado a partir del cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo y derivados piperazina y comprenden los Ejemplos 104-122 en la Tabla 1.
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Ejemplo M
Ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico
64
Una solución de 33,59 g (267 mmol) de sulfato sódico en 100 ml de agua a 0ºC se trata con 21,2 g (89 mmol) ácido 2-cloro-5-fluorosulfonil-benzoico y 26,6 ml de una solución NaOH acuosa 10M (267 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente, se acidificó con HCl conc. (pH = 4) y el agua se eliminó al vacío. Se añadió metanol, el precipitado se filtro y el filtrado se concentró. Se añadieron metanol y dietiléter y el precipitado se filtró y lavo con éter y se secó para proporcionar 15 g (76,5%) del compuesto del título como una goma blanca. MS (m/e): 219,1 (MH^{-}, 100%)
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Ejemplo N
Ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico 
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65
Una mezcla de 1 g (4 mmol) de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico en 20 ml de Metanol y 20 ml de agua se trató con 10N NaOH a pH = 9 antes de adicionar 1,7 g (12 mmol) Metilyoduro. La mezcla se calentó durante 48 h a 80ºC con adición ocasional de NaOH para mantener pH = 9. Después de eliminar todos los volátiles se añadió HCl conc. Y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad. El residuo se recogió en metanol y se sometió a purificación HPLC de fase reversa eluyendo con un gradiente acetonitrilo/agua para proporcionar después de la evaporación del producto fracciones de 323 mg (34%) del compuesto del título. MS (m/e): 233,0 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo O
Ácido 2-cloro-5-etansulfonil-benzoico
66
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico y yoduro de etilo en 20 ml de etanol/20 ml de agua y se obtuvo en 27% rendimiento. MS (m/e): 247,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo P
Ácido 2-cloro-5-(propan-2-sulfonil)-benzoico
67
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico a partir de ácido 2-Cloro-5-sulfino-benzoico y 2-yodopropano en 20 ml isopropanol/20 ml agua y se obtuvo en 42% rendimiento. MS (m/e): 261,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo Q
Ácido 2-cloro-5-ciclopropilmetanosulfanil-benzoico 
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68 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico y Bromometil-ciclopropano (+cantidad catalítica de I_{2}) en 20 ml de ciclopropil metanol/20 ml agua y obtenido en 8% de rendimiento. MS (m/e): 273,1 (MH^{-},
100%).
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Ejemplo R
Ácido 2-cloro-5-(propan-1-sulfonil)-benzoico 
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69 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico y 1-yodopropano en 20 ml propanol/20 ml agua y se obtuvo en 3% de rendimiento. MS (m/e): 261,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo S
Ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico 
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70 
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Una mezcla de 1 g (4 mmol) de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico y 0,62 g (20 mmol) de metilamina en 10 ml dioxano se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los volátiles 15 ml 5N HCl se añadió y la mezcla se extrajo 3x con acetato de etilo. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar 0,724 g (72%) del compuesto del título como un sólido blanco amorfo. MS (m/e): 248,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo T
Ácido 2-cloro-5-etilsulfamoil-benzoico 
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71 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico y etilamina y se obtuvo en 78% de rendimiento. MS (m/e): 262,2 (MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo U
Ácido 2-cloro-5-isopropilsulfamoil-benzoico 
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72 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico y isopropilamina y se obtuvo en 74% de rendimiento. MS (m/e): 276,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo V
Ácido 2-cloro-5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-benzoico 
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73 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzoico ácido a partir de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico y ciclopropilmetilamina y se obtuvo en un 81% de rendimiento. MS (m/e): 288,0 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo W
Ácido 2-cloro-5-(pirrolidin-1-sulfonil)-benzoico 
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74 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico y pirrolidina y se obtuvo en un 91% de rendimiento. MS (m/e): 288,0 (MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo X
Ácido 2-cloro-5-(morfolin-4-sulfonil)-benzoico 
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75 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico y morfolina y se obtuvo en un 100% de rendimiento. MS (m/e): 304,0 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo Y
Ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico 
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76 
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Una mezcla de 163,8 mg (0,7 mmol) ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico en 2 ml pirrolidina se calentó durante 16 h a 100ºC. Después de la evaporación de todos los volátiles el residuo se recogió en 2 ml metanol/ácido fórmico 3/1 y se sometió a purificación HPLC en fase reversa eluyendo con un gradiente acetonitrilo/agua para proporcionar después de la evaporación del producto fracciones 143,4 mg (77%) del compuesto del título. MS (m/e): 268,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo Z
Ácido 5-etansulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzoico 
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77 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de 2- ácido cloro-5-(etan-2-sulfonil)-benzoico y pirrolidina y se obtuvo en 73% de rendimiento. MS (m/e): 282,2 (MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo AA
Ácido 5-(propan-1-sulfonil)-2-pirrolidin-1-il-benzoico
78
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de 2- ácido cloro-5-(propan-2-sulfonil)-benzoico y pirrolidina y se obtuvo en 63% de rendimiento. MS (m/e): 296,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AB
5-(Propan-2-sulfonil)-2-pirrolidin-1-il-benzoico ácido
79
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-(propan-2-sulfonil)-benzoico y pirrolidina y se obtuvo en 72% de rendimiento. MS (m/e): 296,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AC
5-Metilsulfamoil-2-pirrolidin-1-il-benzoico ácido
80
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico y pirrolidina y se obtuvo en 45% de rendimiento. MS (m/e): 283,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AD
Ácido 5-etilsulfamoil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
81
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-etilsulfamoil-benzoico y pirrolidina y se obtuvo en 43% de rendimiento. MS (m/e): 202,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AE
Ácido 5-isopropilsulfamoil-2-pirrolidin-1-il-benzoico 
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82 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de 2- ácido cloro-5-isopropilsulfamoil-benzoico y pirrolidina y se obtuvo en 40% de rendimiento. MS (m/e): 311,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AF
Ácido 5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-2-pirrolidin-1-il-benzoico 
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83 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metan-sulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de 2- ácido cloro-5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-benzoico y pirrolidina y se obtuvo 38% de rendimiento. MS(m/e):323,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AG
Ácido 5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoico 
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84 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-(metan-2-sulfonil)-benzoico y morfolina y se obtuvo en 80% de rendimiento. MS (m/e): 284,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AH
Ácido 5-etansulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico 
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85 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de 2- ácido cloro-5-(etan-2-sulfonil)-benzoico y morfolina y se obtuvo en 77% de rendimiento. MS (m/e): 298,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AI
Ácido 2-morfolin-4-il-5-(propan-2-sulfonil)-benzoico 
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86 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-(isopropan-2-sulfonil)-benzoico y morfolina y se obtuvo en 53% de rendimiento. MS (m/e): 312,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AJ
Ácido 5-ciclopropilmetanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoico 
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87 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metan-sulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de 2- ácido cloro-5-ciclopropilmetanosulfanil-benzoico y morfolina y se obtuvo 27% de rendimiento. MS(m/e):324,2(MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AK
Ácido 2-morfolin-4-il-5-(propan-1-sulfonil)-benzoico 
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88 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-(propan-2-sulfonil)-benzoico y morfolina y se obtuvo en 62% de rendimiento. MS (m/e): 312,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AL
Ácido 5-metilsulfamoil-2-morfolin-4-il-benzoico 
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89 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico y morfolina y se obtuvo en 40% de rendimiento. MS (m/e): 299,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AM
Ácido 5-etilsulfamoil-2-morfolin-4-il-benzoico 
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90 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 5-Metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico ácido a partir de ácido 2-cloro-5-etilsulfamoil-benzoico y morfolina y se obtuvo en 42% de rendimiento. MS (m/e): 313,2 (MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo AN
Ácido 5-isopropilsulfamoil-2-morfolin-4-il-benzoico 
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91 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-isopropilsulfamoil-benzoico y morfolina y se obtuvo en un rendimiento del 38%. MS (m/e): 327,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AO
Ácido 5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-2-morfolin-4-il-benzoico 
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92 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-benzoico y morfolina y se obtuvo en un rendimiento del 33%. MS (m/e): 339,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo AP
Ácido 2-morfolin-4-il-5-(pirrolidin-1-sulfonil)-benzoico 
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93 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de ácido 2-cloro-5-(pirrolidin-1-sulfonil)-benzoico y morfolina y se obtuvo en un rendimiento del 34%. MS (m/e): 339,2 (MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo AQ
Ácido 5-(morfolin-4-sulfonil)-2-morfolin-4-il-benzoico 
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94 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico a partir de 2- ácido cloro-5-(morfolin-1-sulfonil)-benzoico y morfolina y se obtuvo en un rendimiento del 22%. MS (m/e): 355,2 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo 123
4-Fluoro-2-[4-(5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
Una mezcla de 13,6 mg (0,05 mmol) de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico, 15,7 mg (0,06 mmol) 2-Fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999, 460), 17,9 mg (0,06 mmol) TBTU y 43 ul (0,25 mmol) DIPEA en 1 ml DMF se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la adición de 100 ul ácido fórmico la mezcla se sometió a purificación HPLC preparativa en fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para proporcionar después de la evaporación del producto fracciones de 10,6 mg (33%) del compuesto del título. MS (m/e): 457,2 (MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 123 más derivados se han sintetizado a partir de derivados de ácido y derivados de piperazina y comprenden los Ejemplos 123-173 en la Tabla 1.
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Ejemplo 174
1-(4-{4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona
Una mezcla agitada de 150 mg (0,39 mmol) de 1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona, 200 mg (2,0 mmol) 1-metilpiperazina en 4 ml THF se calentó a 80ºC durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, el precipitado aislado, secado y purificado por cromatografía flash en gel de sílice con heptano/AcOEt como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un polvo amarillo pálido, MS (m/e): 471,2 (MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 174 más derivados se han sintetizado a partir de 1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona y aminas y comprenden los Ejemplos 174 a 176 en la Tabla 1.
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Ejemplo AR
4-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 
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95 
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El compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo G a partir de N-Boc-piperazina y 4-bromo-3-fluorotolueno (40% de rendimiento, aceite amarillo, MS (m/e): 295,2 (M+H+, 100%).
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Ejemplo AS
1-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-piperazina 
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96 
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El compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo D/paso 2, (rendimiento 99%, aceite amarillo, MS (m/e): 195,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 177
[4-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
El compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 46 a partir de 1-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-piperazina y cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil (rendimiento 70%, aceite amarillo, MS (m/e): 429,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo AT
(5-Amino-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 
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97 
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A una solución de (2-Morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (preparación descrita en el ejemplo 57, 150 mg, 0,323 mmol) en metanol (3 ml) se añadió Pd/C 10% (6,9 mg). La mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (Eluyente: Heptano/Acetato de etilo (0-100% en 20 minutos) para proporcionar el compuesto del título (111 mg, 79% de rendimiento) como un sólido amarillo, MS (m/e): 435,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 178
(2-Morfolin-4-il-5-tetrazol-1-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Una suspensión de (5-Amino-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (50 mg, 0,115 mmol) en ácido acético (1 ml) se calentó a 75ºC bajo nitrógeno y entonces se le añadió lentamente trietil ortoformato (36,76 ul, 0,34 mmol). Después de 1 hora, se añadió porción a porción azida de sodio (22,4 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 1h30. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se basificó con una solución 1N NaOH. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice: Eluyente: Heptano/Acetato de etilo 0% a 60% (10 minutos) para proporcionar el compuesto del título (29 mg, 52%) como un sólido amarillo, MS (m/e): 488,2 (M+H^{+}, 100%)
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo AU
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N-metil-bencenosulfonamida
98
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzoico (CAS: 68901-09-7; BE 620741) (69%, espuma amarilla clara, MS (m/e): 452,1 (M-H, 100%)
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Ejemplo 179
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por ejemplo 1 a partir de 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N-metil-bencenosulfonamida y morfolina (58%, sólido amarillo claro, MS (m/e): 503,1 (M-H, 100%)
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Ejemplo AV
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
99
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y ácido 2-cloro-5-dimetilsulfamoil-benzoico (CAS: 37088-27-0; BE 620741) (64%, espuma amarilla clara, MS (m/e): 468,1 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 180
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N,N-dimetil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 1 a partir 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N,N-dimetil-bencenosulfonamida y morfolina (60%, sólido amarillo claro, MS (m/e): 519,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo AW
Ácido 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzoico
100 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (ejemplo
196, 469 mg, 1,07 mmol) en etanol (6 ml) y NaOH 2N (6 ml) se calentó a 85ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se acidificó con 2N HCl. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,47 g, 96%) como un sólido naranja.
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Ejemplo 181
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzoico ácido y amoníaco (10%, sólido blanco, MS (m/e): 455,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo 182
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de ácido 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzoico y metilamina (43%, sólido blanco, MS (m/e): 469,3 (M+H, 100%)
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Ejemplo 183
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N,N-dimetil-4-morfolin-4-il-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzoico ácido y dimetilamina (44%, sólido amarillo, MS (m/e): 483,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo 184
[4-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 46 a partir de 1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina y cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil (74%, sólido amarillo, MS (m/e): 499,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo AX
4-(4-Trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
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A una mezcla de carbonato de cesio (1,88 g, 5,7 mmol), acetato de paladio (II) (46,1 mg, 0,205 mmol), rac-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (192 mg, 0,31 mmol), terc-Butil-1-piperazina carboxilato (928 mg, 4,93 mmol) y 1-Bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (1 g, 4,11 mmol) se añadió tolueno desgasificado (10 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se cromatografió sobre gel de sílice: eluyente: heptano/acetato de etilo 0-10% aproximadamente 20 minutos para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 13%) como un sólido amarillo, MS (m/e): 347,4 (M+H, 100%).
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Ejemplo AY
1-(4-Trifluorometoxi-fenil)-piperazina
102
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo D paso 2 a partir de 4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (44%, aceite marrón, MS (m/e): 247,1(M+H, 100%)
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Ejemplo 185
(2-Morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de 1-(4-Trifluorometoxi-fenil)-piperazina y cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo (74%, sólido amarillo, MS (m/e): 481,2(M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186
2-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de 2-piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzonitrilo y cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo (69%, sólido amarillo, MS (m/e): 490,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo AZ
4-(4-Metanosulfanil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo AX a partir de 4-bromofenil metil sulfona y N-Boc-piperazina (31%, sólido blanco, MS (m/e): 241,2(M-Boc, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo BA
1-(4-Metanosulfanil-fenil)-piperazina
104
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo D paso 2 a partir de 4-(4-Metanosulfanil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (99%, sólido pardo, MS (m/e): 241,2 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
[4-(4-Metanosulfanil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de 1-(4-Metanosulfanil-fenil)-piperazina y cloruro de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo (76%, sólido amarillo, MS (m/e): 475,1 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo BB
4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de terc-butóxido sódico (0,68 g, 6,9 mmol), acetato de paladio(II) (11 mg, 0,05 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (149 mg, 0,49 mmol), carboxilato de terc-Butil-1-piperazina (1,1 g, 5,9 mmol) y 4-cloro-2-fluorobenzotrifluoruro (1 g, 4,94 mmol) se añadió tolueno desgasificado (10 ml). La mezcla se calentó a 80ºC toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice: eluyente: Heptano/Acetato de etilo 0-10% durante 15 minutos para proporcionar el compuesto del título (1,05 g, 61%) como un sólido blanco, MS (m/e): 349,2 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo BC
1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina 
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106 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo D paso 2 a partir de 4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (98%, sólido pardo, MS (m/e): 249,2(M+H, 100%)
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Ejemplo 188
[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de 1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina y cloruro de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo (62%, sólido amarillo, MS (m/e): 483,2 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo BD
1-{4-[4-(2-Fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
107
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo K paso 2 a partir de 4'-piperazino-acetofenona y ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (16%, sólido amarillo, MS (m/e): 372,1 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189
1-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 1-{4-[4-(2-Fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona y morfolina (85%, sólido amarillo, MS (m/e): 439,3 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo BE
(2-Fluoro-5-nitro-fenil)-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
108
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de cloruro de 2-Fluoro-5-nitro-benzoilo y 1-(2-fluorofenil)-piperazina (52%, sólido naranja, MS (m/e): 348,1 (M+H, 100%)
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Ejemplo 190
[4-(2-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de (2-Fluoro-5-nitro-fenil)-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona y morfolina (87%, sólido amarillo, MS (m/e): 415,2 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo BF
(2-Fluoro-5-nitro-fenil)-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona
109
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de cloruro de 2-Fluoro-5-nitro-benzoilo y 1-fenil-piperazina (70%, sólido naranja, MS (m/e): 330,1 (M+H, 100%)
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Ejemplo 191
(2-Morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de (2-Fluoro-5-nitro-fenil)-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona y morfolina (87%, sólido amarillo, MS (m/e): 397,3 (M+H, 100%)
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Ejemplo 192
[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo y 4-cloro-fenil-piperazina (sólido naranja), MS (m/e): 449,2 (M+H, 100%).
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Ejemplo BG
1-{4-[4-(5-Amino-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
110
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo a partir de 1-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona (72%, sólido amarillo, MS (m/e): 427,2 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193
N-{3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-fenil}-metansulfonamida
A una solución de 1-{4-[4-(5-Amino-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona (50 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (33 ul, 0,234 mmol) en dioxano (1,5 ml) se añadió una solución de cloruro de metansulfonilo (15 mg, 0,13 mmol) en dioxano (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó en agua. El sólido amarillo se filtró, se lavó con agua y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyente: Heptano/acetato de etilo 0%-100% (5 minutos) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 59%) como un sólido amarillo MS (m/e): 505,3 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo BH
Ácido 5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoico
111
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo B paso 1 a partir de ácido 5-Bromo-2-fluorobenzoico y morfolina excepto que la mezcla se calentó a 130ºC durante 48 horas (77%, sólido blanco), 1-H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta= 8,45 (d), 7,74 (dxd, 7,33 (d)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo BI
Cloruro de 5-bromo-2-morfolin-4-il-benzoilo
112
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo B paso 2 a partir de 5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoico ácido (100%, aceite amarillo, MS (m/e): 305,0 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo BJ
1-{4-[4-(5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
113
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de 5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoilo cloruro de y 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (94%, espuma amarilla, MS (m/e): 490,3 (M+, 100%)
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Ejemplo 194
1-{4-[4-(5-Acetil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
A una suspensión de 1-{4-[4-(5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona (160 mg, 0,33 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (5 mg, 0,0065 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estaño (125 ul, 0,36 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCl 2N (0,55 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró. La fase orgánica se separó y se añadió 10% de solución acuosa de KF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. La goma bruta se cromatografió sobre gel de sílice, eluyente: heptano/acetato de etilo 0%-50% (10 minutos) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 10%) como un sólido blanco MS (m/e): 454,2 (M+H, 100%).
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Ejemplo BK
5-Metilsulfanil-2-morfolin-4-il-benzoico ácido
114
Una mezcla de ácido 2-Cloro-5-(metiltio)-benzoico (1 g, 4,7 mmol), morfolina (620 ul, 7,1 mmol), carbonato potásico (1,05 g, 7,6 mmol) y cobre (24 mg, 0,38 mmol) en pentanol (6 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100ºC y se agitó durante 40 minutos. El solvente se evaporó. El residuo se extrajo en agua y se acidificó a pH 2. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fase orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El aceite bruto se cromatografió sobre gel de sílice: eluyente: heptano/acetato de etilo 0-20% durante 15 minutos para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (120 mg, 10%), MS (m/e): 252,1 (M-H, 100%)
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Ejemplo 195
1-{3-Fluoro-4-[4-(5-metilsulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo K paso 2 a partir de ácido 5-metilsulfanil-2-morfolin-4-il-benzoico y 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (8%, sólido blanco), MS (m/e): 458,2 (M+, 100%)
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Ejemplo 196
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo (ejemplo L) y morfolina (71%, sólido blanco), MS (m/e): 437,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo 197
1-{3-Fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 1-{4-[4-(2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona (ejemplo K) y morfolina (57%, sólido blanco), MS (m/e): 490,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo BL
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-bencenosulfonamida 
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115 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo K/paso 2 a partir de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y ácido 2-Cloro-5-sulfamoil-benzoico (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) (42%, sólido blanco), MS (m/e): 438,1 (M-H, 100%)
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Ejemplo 198
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-bencenosulfonamida y morfolina (39%, sólido amarillo), MS (m/e): 489,4 (M-H, 100%)
\newpage
Ejemplo 199
1-{3-Fluoro-4-[4-(5-imidazol-1-il-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
En un tubo se añadieron sucesivamente 1-{4-[4-(5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona (ejemplo BJ, 0,05 g, 0,1 mmol), imidazol (8,4 mg, 0,12 mmol), carbonato de cesio (70 mg, 0,21 mmol), CuI (4 mg, 0,02 mmol), 1,10-fenantrolina (7,3 mg, 0,04 mmol) y dioxano (0,2 ml). La mezcla se calentó bajo argón a 120ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se paró con agua/acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El aceite bruto se cromatografió sobre gel de sílice: eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol: 0-5% para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (20 mg, 40%), MS (m/e): 478,4 (M+H, 100%)
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Ejemplo 200
[4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo y 1-(2,4-difluorofenil)-piperazina (87%, sólido amarillo, MS (m/e): 433,4 (M+H, 100%)
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Ejemplo BM
4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 
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116 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo AX a partir de 1-bromo-2-cloro-4-fluorobenceno y N-Boc-piperazina (10%, sólido blanco apagado, MS (m/e): 315,1 (M+H, 100%)
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Ejemplo BN
1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazina 
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117 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo D paso 2 a partir de 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
(91%, aceite amarillo claro, MS (m/e): 215,2 (M+H, 100%)
\newpage
Ejemplo 201
[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de cloruro de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo y 1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazina (70%, sólido amarillo, MS (m/e): 449,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo BO
(2-Cloro-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 
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118 
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A una solución de ácido 2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoico (102 mg, 0,43 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se añadieron sucesivamente TBTU (153 mg, 0,48 mmol), N-etildiisopropilamina (0,28 ml, 2,17 mmol) y 1-(4-triflurometilfenil)piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7], 100 mg, 0,43 mmol). La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante dos horas, luego se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 50 g, heptano/acetato de etilo = 0 a 100%), para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora (170 mg, 0,38 mmol). MS (m/e): 464,3 (M+NH_{4}^{+}, 100%)
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Ejemplo 202
5-Metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución de (2-Cloro-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (0,28
mmol, 130 mg) se añadió morfolina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a 100ºC durante 48 horas antes de ser concentrado al vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (118 mg, 85%). MS (m/e): 497,5 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo BP
rac-3-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 
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119 
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A una solución de 3-Metil-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 5,3 mmol) y de 1-Bromo-4-trifluorometil-benceno (1,0 g, 4,4 mmol) en tolueno (10 ml) se añadieron terc-butilato sódico (0,6 g, 6,2 mmol), 2-(diciclohexilfosfi-
no)bifenilo (31 mg, 89 mmol), y complejo tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (23 mg, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 16 horas a 80ºC. Tras dejar enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 70 g, heptano/acetato de etilo 0-30%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro(0,47 g, 31%). MS (m/e): 345,2 (M+H^{+}, 100%).
\newpage
Ejemplo BQ
Ácido 2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico
120
(a) Ácido 2-Amino-5-metanosulfanil-benzoico
121
Una mezcla de 4,26 mmol de ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico (ver ejemplo K, paso 1), 0,39 mmol polvo de cobre y 10 ml de hidróxido de amonio al 25% se calentó a 125-130ºC con agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl 1N a pH=2. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%)
(b) Ácido 2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico
122
A una suspensión de 3,0 mmol de ácido 2-amino-5-metano-sulfanil-benzoico en una mezcla de 1,7 ml de ácido sulfúrico y 1,7 ml agua se añadió por goteo una solución de 3,92 mmol de nitrito de sodio en 1,7 ml de agua a una tasa tal que la temperatura no superó los 3ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Una solución de 3,0 mmol de KI en 1,7 ml agua se añadió por goteo a 0ºC. La suspensión marrón se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 minutos. El exceso de yodo se destruyó por adición de unas cuantas gotas de una solución de hidrogenosulfito de sodio. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%)
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Ejemplo BR
rac-(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
123 
\newpage
A una solución de rac-3-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0,27
mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en dimetilformamida (3 ml). A la solución se añadieron ácido 2-yodo-5-metanosulfanil-benzoico (81 mg, 0,25 mmol), N-etildiisopropilamina (0,29 ml, 1,7 mmol), y TBTU (99 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (135 mg, 90%). MS (m/e): 553,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 203
rac-(5-Metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluo-rometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (50 mg, 0,09 mmol) se vertió en morfolina (2,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 100ºC antes de ser concentrado al vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro(43,5 mg, 94%). MS (m/e): 512,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo BS
rac-4-(2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoil)-3-metil-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 
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124 
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A una solución de rac-3-Metil-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 1,75 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añadieron ácido 2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico (540 mg, 1,67 mmol), N-etildiisopropilamina (1,8 ml, 10,5 mmol), y TBTU (630 mg, 1,92 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 45%). MS (m/e): 526,2 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo BT
rac-4-(5-Metanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-3-metil-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 
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125 
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rac-4-(2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoil)-3-metil-pipe-razina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0,78 mmol) se vertió en morfolina (5,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 100ºC antes de ser concentrado al vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g, diclorometano/metanol = 0-5%) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (322 mg, 88%). MS (m/e): 468,3 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 204
rac-(5-Metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[2-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución de rac-4-(5-Metanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-3-metil-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en tolueno (5 ml). A la solución se añadieron 1-Bromo-4-trifluorometil-benceno (0,15 ml, 1,1 mmol), terc-butilato sódico (128 mg, 1,4 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (3,8 mg, 0,011 mmol), y complejo tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (5,5 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 16 horas a 80ºC. Tras dejar enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 70 g, diclorometano/metanol 0-5%) para proporcionar el compuesto del título (83 mg, 30%). MS (m/e): 512,3 (M+H^{+})
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TABLA 1 
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126
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188
189
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191 
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Ejemplo 205
4-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzoato de butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de 4-Piperazin-1-il-benzoato de butilo (CAS: 86620-18-0) y cloruro de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo (ejemplo B) (rendimiento: 16%, MS (m/e): 497,3 (M+H, 100%)
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Ejemplo BU
Ácido rac-2-(3-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-metanosulfanil-benzoico 
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192 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (Ejemplo Y) a partir de ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico y rac-pirrolidin-3-il-metanol y se obtuvo un rendimiento del 39%. MS (m/e): 298,1 (M-H, 100%).
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Ejemplo BV
Ácido 5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-benzoico 
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193 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (Ejemplo Y) a partir de ácido 2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico y piperidina y se obtuvo un rendimiento del 78%. MS (m/e): 282,0 (M-H^{+} 100%)
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Ejemplo BW
Ácido rac-2-(3-Hidroxi-piperidin-1-il)-5-metanosulfanil-benzoico 
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194 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (Ejemplo Y) a partir de ácido 2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoico y rac-3-hidroxi-piperidina y se obtuvo un rendimiento del 9%. MS (m/e): 298,1 (M-H 100%).
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Ejemplo BX
Ácido rac-2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-metilsulfamoil-benzoico 
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195 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (Ejemplo S) a partir de ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico y rac-pirrolidin-3-il-metanol y se obtuvo un rendimiento del 25%. MS (m/e): 313,0 MH- (100%).
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Ejemplo BY
Ácido 5-Metilsulfamoil-2-piperidin-1-il-benzoico 
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196 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (Ejemplo S) a partir de ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico y piperidina y se obtuvo un rendimiento del 48%. MS (m/e): 297,4 MH- (100%).
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Ejemplo BZ
Ácido rac-2-(3-Hidroxi-piperidin-1-il)-5-metilsulfamoil-benzoico 
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197 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (Ejemplo S) a partir de ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico y rac-3-hidroxi-piperidina y se obtuvo un rendimiento del 15%. MS (m/e): 312,9 (MH^{-} 100%).
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Ejemplo CA
Ácido 2-Pirrolidin-1-il-5-sulfamoil-benzoico 
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198
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (Ejemplo S) a partir de ácido 2-cloro-5-sulfamoil-benzoico (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) y pirrolidina y se obtuvo un rendimiento del 19%. MS (m/e): 269,4 (MH^{-} 100%).
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Ejemplo CB
Ácido 2-morfolin-4-il-5-sulfamoil-benzoico 
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199 
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (Ejemplo S) a partir de ácido 2-cloro-5-sulfamoil-benzoico (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) y morfolina y se obtuvo un rendimiento del 85%. MS (m/e): 285,1 (MH^{-} 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 123 más derivados se han sintetizado a partir de los derivados del ácido y derivados de piperazina y comprenden los Ejemplos 206-279 en la Tabla 2.
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TABLA 2 
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200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
Ejemplo CC
3,4-Difluoro-N-metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
225
(a) Ácido 5-clorosulfonil-2,3-difluoro-benzoico
Al ácido 2,3-difluoro-benzoico (3g) se le añadió una solución de ácido clorosulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en hielo. El sólido resultante precipitado se filtró entonces y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris claro (4,8 g, pf = 109-114ºC, MS (EI): 256,0 (M^{+}) y se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación.
(b) Ácido 2,3-Difluoro-5-metilsulfamoil-benzoico
A una solución de ácido 5-clorosulfonil-2,3-difluoro-benzoico (400 mg) en diclorometano (5 mL) a -10ºC se añadió una solución de metilamina en etanol (8M). La mezcla de reacción se agitó entonces a -10ºC durante 5 minutos y se vertió sobre una solución 1N de NaOH. La fase acuosa se extrajo con dietil éter dos veces y luego se acidificó con una solución concentrada de HCl. La fase acuosa se extrajo entonces 3 veces con una mezcla de diclorometano:etanol (9:1) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (390 mg, mp=191-194ºC, MS (m/e): 250,1 (M-H, 100%).
(c) 3,4-Difluoro-N-metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo BO por reacción de ácido 2,3-Difluoro-5-metilsulfamoil-benzoico y 1-(4-triflurometilfenil) piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7]) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. (m/e): 462,1 (M-H, 100%).
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Ejemplo CD
2,4-Difluoro-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
226
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo CC usando ácido 3-clorosulfonil-2,6-difluoro-benzoico [142576-91-8] para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (m/e): 462,3 (M-H, 100%).
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Ejemplo 280
(5-Metanosulfanil-2-tiomorfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 202 a partir de (2-Cloro-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo BO) y tiomorfolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS (m/e): 514,5 (M+H, 100%).
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Ejemplo 281
3-Fluoro-N-metil-4-morfolin-4-il-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 202 a partir de 3,4-Difluoro-N-metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida (ejemplo CC) y morfolina para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora, MS (m/e): 531,1 (M+H, 100%).
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Ejemplo 282
2-Fluoro-N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 202 a partir de 2,4-Difluoro-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida (ejemplo CD) y morfolina para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora, MS (m/e): 529,3 (M+H, 100%).
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Ejemplo CE
Ácido 2,3-Difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acético 
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227 
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(a) 4-(4-Ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de N-Boc-Piperazina (0,65 g) en DMA (20 mL) se le añadió lentamente una solución de 2,3,4-trifluorobenzonitrilo (0,49 g) en DMA (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80ºC. Tras este tiempo el solvente se eliminó in vacuo y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,76 g).
(b) Ácido 2,3-Difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo- trifluoro-acético
A una solución de 4-(4-Ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,72 g) en diclorometano (5 mL) se añadió trifluoroacético ácido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0,63 g). MS (m/e): 224,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo CF
Ácido 2,5-Difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acético 
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228 
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El ejemplo CF se preparó en analogía al Ejemplo CE usando 2,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo CG
Ácido 3,5-Difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo trifluoro-acético 
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229 
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El compuesto CG se preparó en analogía al compuesto CE usando 3,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo CH
Ácido 2,6-Difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo trifluoro-acético
230
El compuesto CH se preparó en analogía al compuesto CE usando 2,4,6-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo CI
Ácido 4-Piperazin-1-il-6-trifluorometil-pirimidina trifluoro-acético
231
El compuesto CI se preparó en analogía al compuesto CE usando 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1]. MS (m/e): 233,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo CJ
2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-pirimidina
232
(a) 2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-pirimidina
A una solución de cloruro de (3-Dimetilamino-2-trifluorometil-aliliden)-dimetil-amonio ([176214-18-9], 0,60 g) en acetonitrilo (10 mL) se añadió hidrocloruro de 4-Bencil-piperazina-1-carboxamidina ([7773-69-5], 0,66 g) y trietilamina (0,87 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,79 g). MS (m/e): 323,4 (M+H^{+}).
(b) 2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-pirimidina
A una solución de 2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-pirimidina (0,63 g) en metanol se añadió Paladio-C (Degussa E101N; 5%) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el catalizador se eliminó por filtración y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,41 g). MS (m/e): 233,1
(M+H^{+}).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 123 se han sintetizado más derivados a partir de los derivados de los ácidos y derivados de piperazina y comprende los Ejemplos 283-289 en la Tabla 3.
TABLA 3
233
234
235 
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Ejemplo CK
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 
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236 
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El ejemplo CK se preparó en analogía al Ejemplo 123 a partir de ácido 2-yodo-5-metanosulfanil-benzoico (ejemplo BQ) y 1-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial). MS (m/e): 539,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo CL
3-Fluoro-4-[4-(2-yodo-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo 
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237 
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Ejemplo CL se preparó en analogía al Ejemplo 123 a partir de ácido 2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico (ejemplo BQ) y 3-Fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo (WO9625414). MS (m/e): 514,0 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo CM
[4-(2-Fluoro-4-metanosulfanil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfanil-fenil)-metanona 
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238 
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El ejemplo CM se preparó en analogía al Ejemplo 123 a partir de ácido 2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico (ejemplo BQ) y 1-(2-Fluoro-4-metanosulfanil-fenil)-piperazina (comercial). MS (m/e): 567,0 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo CN
[4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfanil-fenil)-metanona 
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239 
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El ejemplo CN se preparó en analogía al Ejemplo 123 a partir de ácido 2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico (ejemplo BQ) y 1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (ejemplo H). MS (m/e): 574,2 (M+NH_{4}^{+}, 100%).
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Ejemplo CR
(5-Bromo-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 
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240 
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El ejemplo CR se preparó en analogía al Ejemplo 46 a partir de cloruro de 5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoilo (ejemplo BI) y 1-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial). MS (m/e): 500,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 290
(2-Imidazol-1-il-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 199 a partir de (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK) e imidazol (20%, sólido gris claro, MS (m/e): 479,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo 291
5-Metanosulfanil-2-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 199 a partir de (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK) y 2-metil-imidazol (10% de rendimiento, sólido amarillo, MS (m/e): 493,1 (M+H, 100%)
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Ejemplo 292
[5-Metanosulfanil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 199 a partir de (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK) y 4-Metil-1H-imidazol (32% de rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 493,4 (M+H, 100%)
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Ejemplo 293
[[5-(2-Ciclopropil-imidazol-1-il)-2-morfolin-4-il-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 199 a partir de (5-Bromo-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CR) y 2-Ciclopropil-1H-imidazol (CAS: 89532-38-7) (16% de rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 526,3(M+H, 100%)
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Ejemplo 294
(5-Metanosulfanil-2-pirazol-1-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
En un tubo se añadieron sucesivamente (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK, 0,1 g, 0,19 mmol), pirazol (15 mg, 0,223 mmol), carbonato potásico (51 mg, 0,37 mmol), CuI (7 mg, 0,037 mmol), Trans-1,2-diamino-ciclohexano (9 ul, 0,07 mmol) y dioxano (0,4 ml). La mezcla se calentó bajo argón a 120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se paró con agua/diclorometano. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se cromatografió sobre gel de sílice: eluyente: heptano/acetato de etilo: 0-5% para proporcionar el compuesto del título como un polvo gris claro (19 mg, 21%), MS (m/e): 479,1 (M+H, 100%)
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Ejemplo 295
[5-Metanosulfanil-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK) y 3-Metil-1H-pirazol (15% de rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 493,5 (M+H, 100%)
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Ejemplo 296
[5-Metanosulfanil-2-(4-metil-pirazol-1-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK) y 4-Metil-1H-pirazol (43% de rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 493,1 (M+H, 100%)
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Ejemplo 297
3-Fluoro-4-{4-[5-metanosulfanil-2-(4-metil-pirazol-1-il)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de 3-Fluoro-4-[4-(2-yodo-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo (compuesto CL) y 4-Metil-1H-pirazol (20% de rendimiento, espuma blanca, MS (m/e): 468,3 (M+H, 100%)
\newpage
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Ejemplo 298
[4-(2-Fluoro-4-metanosulfanil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfanil-2-(4-metil-pirazol-1-il)-fenil]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de [4-(2-Fluoro-4-metanosulfanil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfanil-fenil)-metanona (compuesto CM) y 4-Metil-1H-pirazol (29% de rendimiento, espuma amarilla, MS (m/e): 521,3 (M+H, 100%)
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Ejemplo 299
[4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfanil-2-(4-metil-pirazol-1-il)-fenil]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de [4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfanil-fenil)-metanona (compuesto CN) y 4-Metil-1H-pirazol (30% de rendimiento, sólido marrón claro, MS (m/e): 511,2 (M+H, 100%)
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Ejemplo 300
(5-Metanosulfanil-2-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
En un tubo se añadieron sucesivamente (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK, 0,1 g, 0,19 mmol), 1,2,4-triazol (11 mg, 0,155 mmol), fosfato potásico (71 mg, 0,326 mmol), CuI (7 mg, 0,037 mmol), (1R,2R)-diaminometilciclohexano (2,3 mg, 0,015 mmol) y DMF (1 ml). La mezcla se calentó bajo argón a 120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se paró con agua/diclorometano. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se cromatografió sobre gel de sílice: eluyente: heptano/acetato de etilo: 0-100% para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris claro (5 mg, 6%), MS (m/e): 480,4 (M+H, 100%)
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Ejemplo 301
(2-Ciclobutilamino-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Una solución de (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK, 0,05 g, 0,09 mmol) y de ciclobutilamina (0,1 ml) en dimetilacetamida se calentó en un horno microondas (180 deg) durante 10 min antes de ser concentrado al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 5 g, Heptano/EtOAc 0-50%) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (24 mg, 54%). MS (m/e): 482,5 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 302
[2-(Ciclopropilmetil-amino)-5-metanosulfanil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 301 a partir de (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK) y Ciclopropanometilamina (40% de rendimiento, espuma blanca, MS (m/e): 482,5 (M+H, 100%)
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Ejemplo 303
(2-Isobutilamino-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 301 a partir de (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK) y Isobutilamina (49% de rendimiento, espuma blanca apagada, MS (m/e): 484,5 (M+H, 100%)
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Ejemplo 304
rac-{5-Metanosulfanil-2-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-meta- nona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 301 a partir de (2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto CK) y tetrahidro-furfurilamina (28% de rendimiento, MS (m/e): 512,4 (M+H, 100%)
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Ejemplo CO
1-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina 
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241 
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El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo H a partir de 5-Bromo-2-trifluorometil-piridina [436799-32-5]. MS (m/e): 232,1 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo CP
1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina 
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242 
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El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo CE a partir de 2,3-Difluoro-5-trifluorometil-piridina (EP0104715). MS (m/e): 250,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo CQ
1-(6-Metil-piridin-3-il)-piperazina 
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243 
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El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo H a partir de 5-Bromo-2-metill-piridina (comercial). MS (m/e): 178,1 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo CS
5-Piperazin-1-il-2-trifluorometil-pirimidina 
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244
(a) 5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina
A una solución de 38 mmol trifluoroacetamidina en 70 ml de acetonitrilo se añadió 37,92 mmol de hexafluorofosfato de ((Z)-2-Cloro-3-dimetilamino-aliliden)-dimetil-amonio (CAS: 291756-76-8) seguido por 45,5 mmol de trietilamina. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se vertió sobre agua y se extrajo 3 veces con éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y destilaron a 760 mm Hg para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 182,2 (M^{+}, 100%)
(b) 4-(2-Trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió 0,26 mmol de 5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina a 0,26 mmol piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 1,5 ml de dimetilacetamida y la mezcla de reacción se agitó a 150ºC durante 10 min. en un horno microondas. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, Heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 333,2 (M+H^{+}, 100%)
(c) 5-Piperazin-1-il-2-trifluorometil-pirimidina
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo H a partir de 4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo MS (m/e): 233,0 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo CT
3-Piperazin-1-il-6-trifluorometil-piridazina 
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245 
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El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo CS (b-c) a partir de 3-Cloro-6-trifluorometil-piridazina (CAS: 258506-68-2). MS (m/e): 233,0 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo CU
Dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina 
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246 
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(a) 4-(4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 11 mmol de 2,4-diclorotriazina (WO 02/083654) en 20 ml de acetonitrilo se enfrió y trató con 11 mmol de trietilamina y 11 mmol de N-BOC-piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC luego durante 2 horas a temperatura ambiente. La adición de 100 ml de salmuera y la extracción con acetato de etilo proporcionó el producto bruto que se purificó a través de la trituración en acetato de etilo. MS (m/e): 300,3 (MH^{+}, 100%)
(b) 4-(4-Dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 2 mmol de 4-(4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 15 ml de dimetilamina 2M en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración y purificación por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/ciclohexano 1:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 309,1 (MH^{+}, 100%)
(c) Dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina
Una solución de 1 mmol de 4-(4-Dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 10 ml de diclorometano se enfrió y trató con 14 mmol de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 30 min. Tras enfriar, se añadió 50 ml de hidróxido sódico acuoso 2M. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento. MS (m/e): 267,0 (M+CH_{3}COO^{+}, 100%)
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Ejemplo CV
5'-Trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinilo 
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247 
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(a) 2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina
A una suspensión de 0,423 mmol de bromuro de cobre (II) en THF (1 ml) se añadió por goteo 0,51 mmol de terc-butilnitrito a 0ºC en 2 minutos. 0,37 mmol de 5-Trifluorometil-pirazin-2-ilamina (CAS: 69816-38-2; WO9518097) en solución en THF (0,5 ml) se añadió por goteo en 5 minutos a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 21 horas y se paró con agua. La fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron y concentraron a presión atmosférica. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, éter) para proporcionar el compuesto del título.
(b) 5'-Trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinilo
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo CS (b-c) a partir de 2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina MS (m/e): 233,0 (M+H^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 123 más derivados se han sintetizado a partir de derivados del ácido y derivados de piperazina y comprende los Ejemplos 305-318 en la Tabla 4.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
248
249
250
251
252 
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Formulación de comprimidos (Granulación húmeda) 
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253 
\newpage
Proceso de Manufactura
1. Mezclar los objetos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50ºC.
3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4. Añadir el objeto 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
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Formulación de Cápsulas
255 
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Proceso de Manufactura
1. Mezclar los objetos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
2. Añadir los objetos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Rellenar en una cápsula adecuada.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula
256
en donde
Ar
es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, con la excepción de fenilo no sustituido, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CR_{2})_{n}-hidroxilo para que R sea hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o son (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}-arilo o
R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]- piperazina,
se excluyen.
2. Unos compuestos de fórmula
257
en donde
Ar
es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, con la excepción de fenilo no sustituido, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-alquenilo, (C_{2}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, heterocicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-heterocicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-C(O)-R^{9}, (C_{1}-C_{6})-alquil-CN, (C_{2}-C_{6})-alquil-O-R^{13}, (C_{2}-C_{6})-alquil-NR^{7}R^{8}, arilo o heteroarilo de 6 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquil-arilo o (C_{1}-C_{6})-alquil heteroarilo de 5 o 6 miembros conteniendo uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo; o R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-O-R^{13}, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
R^{13}
es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo; y sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de las mismas,
con la condición de que
1-[2-[[2-(dietilamino)etil]amino]-5-nitrobenzoil]-4-(metoxifenil)-piperacina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-nitrobenzoil]-piperacina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolininil)-5-nitrobenzoil]-piperacina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
se excluyen.
3. Un compuesto de fórmula I-1 de acuerdo con la reivindicación 1
258
en donde
R'
es hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
m
es 0, 1, 2 o 3;
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CR_{2})_{n}-hidroxilo para que R sea hidrógeno o C_{1}-C_{6})-alquilo, o son (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}-arilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un compuesto de fórmula I-1 de acuerdo con la reivindicación 3, cuyos compuestos son
1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-dietilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclopentilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona o
1-(4-{4-[2-(alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona.
5. Un compuesto de fórmula I-2 de acuerdo con la reivindicación 1
259
en donde
R'
es hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
m
es 0, 1, 2 o 3;
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
260
\quad
es un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, conteniendo opcionalmente además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de fórmula I-2 de acuerdo con la reivindicación 5, cuyos compuestos son
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(4-{4-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-tiomorfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
N-metil-4-pirrolidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
2-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
N-metil-4-piperidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida o
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida.
7. Un compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con la reivindicación 1
261
en donde
hetarilo es un heteroarilo de 6 miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CR_{2})_{n}-hidroxilo para que R sea hidrógeno o C_{1}-C_{6})-alquilo, o son (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}-arilo o
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
262 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
hetarilo es un heteroarilo de 6 miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
263
\quad
es un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son independientemente el uno del otro hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
n
es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Un compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con la reivindicación 8, cuyos compuestos son
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
6-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo
[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
[4-(6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
6-[4-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona o
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-(5'-trifluorometil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-metanona.
10. Procesos para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso comprende
a) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
264 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
265 
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
266 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es OH o halógeno y los otros sustituyentes son como se define en la reivindicación 1, o
b) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
267 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{2}R^{2'}NH
\newpage
a un compuesto de fórmula
268
en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1,
c) reaccionar un compuesto de fórmula
269
con un compuesto de fórmula
ArX
a un compuesto de fórmula
270
en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1, o
d) reaccionar un compuesto de fórmula
271
con hidrógeno sobre Pd/C
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
272 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1, o
e) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
273 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{14}AX
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
274 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es halógeno, A es -C(O)- o -SO_{2}-, R^{14} es (C_{1}-C_{6})-alquilo y los otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1,
\newpage
f) reaccionar un compuesto de fórmula
275
con un compuesto de fórmula
R^{15}C(OEt)_{3}
a un compuesto de fórmula
276
en donde R^{15} es hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1,
g) reaccionar un compuesto de fórmula
277
con una base
a un compuesto de fórmula
278
en donde los sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1,
h) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
279 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{7}R^{8}NH
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
280 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1,
i) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
281 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
282
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es (C_{1}-C_{6})-alquilo, R^{16} es (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1, o
j) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
284 
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de fórmula
285
en donde X es CH o N y el anillo heteroarilo es seleccionados del grupo consistente en imidazol, pirazol o triazol, R^{15} es hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1, y
si se desea, convertir el compuestos obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, preparado en cualquier momento por un proceso como se reivindica en la reivindicación 10 o por un método equivalente.
12. Un medicamento conteniendo uno o más compuestos como se reivindica en la reivindicación 1 o conteniendo
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-nitrobenzoil]-piperacina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperacina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]- piperazina,
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona y
[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona.
y excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 12 para el tratamiento de enfermedades basadas en el inhibidor de entrada de glicina.
14. Un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 12 y 13, en donde las enfermedades son psicosis, dolor, disfunción en la memoria y el aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están deteriorados, tales como trastornos de déficit de la atención o enfermedad de Alzheimer.
15. El uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 y de
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-nitrobenzoil]piperacina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]- piperazina,
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona y
[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa en la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están deteriorados, tales como trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
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