ES2294529T3 - Derivados de 1-(2-amino-benzoil)-piperacina como inhibidores de absorcion de glicina para el tratamiento de psicosis. - Google Patents
Derivados de 1-(2-amino-benzoil)-piperacina como inhibidores de absorcion de glicina para el tratamiento de psicosis. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde Ar es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, con la excepción de fenilo no sustituido, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO2, CN, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo sustituido por halógeno, (C1-C6)-alcoxilo, (C1-C6)-alcoxilo sustituido por halógeno, NR 7 R 8 , C (O)R 9 o SO2R 10 ; R 1 es hidrógeno o (C1-C6)-alquilo; R 2 y R 20 son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CR2)n-hidroxilo para que R sea hidrógeno o (C1-C6)-alquilo, o son (C1-C6)-alquilo, (C2-C6)-alquenilo, (C1-C6)-alquilo sustituido por halógeno, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquilo, (CH2)n-heterocicloalquilo, (CH2)n-O-(C1-C6)-alquilo o (CH2)n-arilo o R 2 y R 20 forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH2)n-hidroxilo, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxilo, (CH2)n-O-(C1-C6)- alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C1-C6)-alquilo; R 3 , R 4 y R 6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, (C1-C6)-alquilo o (C1-C6)-alcoxilo; R 5 es NO2, CN, C(O)R 9 , S-(C1-C6)-alquilo, SO2R 10 o es NR 11 R 12 ; R 7 y R 8 son...
Description
Derivados de
1-(2-amino-benzoil)-piperacina
como inhibidores de absorción de glicina para el tratamiento de
psicosis.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general I
en
donde
- Ar
- es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, con la excepción de fenilo no sustituido, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CR_{2})_{n}-hidroxilo para R siendo
hidrógeno o
C_{1}-C_{6})-alquilo, o siendo
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo
sustituido por halógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo
o (CH_{2})_{n}-arilo
o
R^{2} y R^{2'} forman
juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por
(CH_{2})_{n}-hidroxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo
heteroarilo está opcionalmente sustituido por
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo ó
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina
y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
se
excluyen.
El compuesto
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)
benzoil]-4-fenil-piperazina
se ha descrito específicamente en la Patente Estadounidense
4,244,871, que posee actividad tirosin-paralizante,
y los otros compuestos mencionados anteriormente son productos
disponibles y comerciales, que se describen específicamente en bases
de datos químicas del chemical abstract service.
Además, la WO 99/44596 describe derivados de
piepracina con actividad inhibidora de transporte de glicina, sin
embargo estos compuestos difieren de los presentes compuestos en el
grupo benzoilo.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general I, a una composición farmacéutica que los contiene
y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos. Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de fórmula general I son buenos inhibidores del
transportador de glicina 1 (GlyT-1), y que tiene
una buena selectividad a los inhibidores del transportador de
glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es un trastorno neurológico
devastante y progresivo caracterizado por síntomas positivos
episódicos tales como falsas ilusiones, alucinaciones, trastornos
del pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes tales
como embotamiento afectivo, falta de atención y retracción social, y
deterioros cognitivos (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron,
28:325-33, 2000). Durante décadas la
investigación se ha centrado en la hipótesis de la
"hiperactividad dopaminérgica" que ha llevado a intervenciones
terapéuticas implicando el bloqueo del sistema dopaminérgico
(Vandenberg RJ y Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets,
5(4): 507-518, 2001; Nakazato A y
Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents,
10(1): 5-98, 2000). Éste logro
farmacológico se dirige pobremente a los síntomas cognitivos y
negativos que son los mejores indicadores de las repercusiones
funcionales (Sharma T., Br.J. Psychiatry,
174(suppl. 28): 44-51, 1999).
Un modelo complementario de esquizofrenia se
propuso a mediados de los años 60 basándose en la acción
psicotomimética causada por el bloqueo del sistema del glutamato
por compuestos como la fenciclidina (PCP) y agentes relacionados
(ketamina) que no son antagonistas competitivos del receptor NMDA.
Interesantemente en voluntarios sanos, la acción psicotomimética
inducida por PCP incorpora síntomas positivos y negativos así como
disfunción cognitiva, asemejándose así estrechamente con la
esquizofrenia en pacientes (Javitt DC et al., Biol.
Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Además, ratones
transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1
muestran anormalidades en el comportamiento parecidas a aquellas
observadas en modelos inducidos farmacológicamente de
esquizofrenia, proporcionando un modelo en que la actividad reducida
del receptor de NMDA resulta en un comportamiento similar a la
esquizofrenia (Mohn AR et al., Cell, 98:
427-236, 1999).
La neurotransmisión de Glutamato, en particular
la actividad del receptor NMDA, juega un papel crítico en la
plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria, ya que los receptores
de NMDA parecen servir como un activador en cascada para alcanzar
el umbral de la plasticidad sináptica y de la formación de memoria
(Wiley, NY; Bliss TV y Collingridge GL, Nature, 361:
31-39, 1993). Los ratones transgénicos que
sobreexpresan la subunidad NR2B de NMDA presentan plasticidad
sináptica potenciada y capacidad superior en el aprendizaje y
memoria (Tang JP et al., Nature, 401-
63-69, 1999).
Así, si un déficit de glutamato está implicado
en la patofisiología de la esquizofrenia, potenciando la transmisión
del glutamato, en particular mediante la activación del receptor
NMDA, se pronosticará la producción de ambos efectos antipsicóticos
y potenciación cognitiva.
El aminoácido glicina se conoce por tener al
menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido
inhibidor, uniéndose a los receptores de glicina sensibles a
estricnina, y también influye en la actividad excitativa, actuando
como un co-agonista esencial con el glutamato para
la función del receptor
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Mientras que el glutamato se libera de forma dependiente de
la actividad de las terminaciones sinápticas, la glicina está
presente aparentemente a un nivel más constante y parece
modular/controlar el receptor para su respuesta al glutamato.
Una de las formas más efectivas de controlar las
concentraciones sinápticas de neurotransmisores es influir en su
recaptación en las sinapsis. Haciendo que los transportadores de
neurotransmisores eliminen los neurotransmisores del espacio
extracelular, pudiendo controlar su vida media extracelular y por lo
tanto modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov
RR et al, Trends in Pharm. Sci., 23(8):
367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte
de la familia del sodio y del cloro de los transportadores de
neurotransmisores, juegan un papel importante en la terminación de
acciones glicinérgicas post-sinápticas y el
mantenimiento de la baja concentración extracelular de glicina
mediante la recaptación de glicina en las terminales nerviosas
presinápticas y procesos gliales circundantes.
Dos genes transportadores distintos de glicina
han sido clonados (GlyT-1 y GlyT-2)
del cerebro de mamíferos, lo que proporciona dos transportadores
con una homología de secuencia de aminoácidos del \sim50%.
GlyT-1 presenta cuatro isoformas que provienen del
empalme alternativo y del uso de promotor alternativo (1a, 1b, 1c y
1d). Sólo dos de estas isoformas se han encontrado en el cerebro de
roedores (GlyT-1a y GlyT-1b).
GlyT-2 también presenta algún grado de
heterogeneidad. Las dos isoformas de GlyT-2 (2a y
2b) han sido identificadas en cerebro de roedores.
GlyT-1 se conoce por estar localizado en el SNC y en
los tejidos periféricos, mientras que GlyT-2 es
específico del SNC. GlyT-1 posee predominantemente
una distribución glial y se encuentra no sólo en áreas
correspondientes a receptores de glicina sensibles a estricnina sino
también fuera de estas áreas, donde se ha postulado estar implicado
en la modulación de la función del receptor de NMDA
(López-Corcuera B et al., Mol. Mem.
Biol., 18: 13-20, 2001). Así, una estrategia
para potenciar la actividad del receptor de NMDA es elevar la
concentración de glicina en el microentorno local de los receptores
sinápticos NMDA mediante la inhibición de transportadores de
GlyT-1 (Bergereon R. et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998;
Chen L. et al., J. Neurophisiol., 89(2):
691-703,
2003).
2003).
Los inhibidores de los transportadores de
glicina son adecuados para el tratamiento de trastornos neurológicos
y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados de enfermedades
implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ,
Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572,
2001), trastornos psicóticos del humor como trastorno depresivo
mayor, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tal
como manía aguda o depresión, asociados con trastornos bipolares y
trastornos del humor, asociados con esquizofrenia, (Pralong ET
et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202,
2002), trastornos autísticos (Carlsson ML, J. Neural
Trans,. 105: 525-535, 1998), trastornos
cognitivos como demencias, incluyendo demencia relacionada con la
edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria
en un mamífero, incluyendo un humano, trastornos del déficit de
atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin. Ther.
Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Así, aumentando la activación de los receptores
de NMDA mediante la inhibición de GlyT-1 puede
llevar a agentes para tratar la psicosis, esquizofrenia, demencia y
otras enfermedades en que los procesos cognitivos están
deteriorados, como trastornos por déficit de atención o enfermedad
de Alzheimer.
Objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la activación de receptores de NMDA mediante la
inhibición de GlyT-1, su elaboración, medicamentos
basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción
así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o
prevención de enfermedades tales como psicosis, pérdidas en la
memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades
en que los procesos cognitivos están deteriorados, tales como
trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas usando los
compuestos de la presente invención son esquizofrenia, deterioro
cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención incluye todas las mezclas
racémicas, todos sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros
ópticos.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo"
denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo y similares.
Grupos alquilo preferidos son grupos con 1 - 4 átomos de
carbono.
El término "alquenilo" denota un grupo de
cadena ramificada o insaturada conteniendo de 2 a 6 átomos de
carbono. El grupo alquenilo preferido es alilo.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "arilo" denota un radical
hidrocarburo aromático cíclico monovalente consistente de uno o más
anillos fusionados en los que al menos un anillo es aromático en
naturaleza, por ejemplo fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo de 6 miembros
conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno" denota un
radical carbocíclico aromático monovalente, por ejemplo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o triazinilo.
El término "grupo heteroarilo de 5 miembros
opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos
adicionales de nitrógeno" denota un radical carbocíclico
aromático monovalente, por ejemplo pirrolilo,
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo.
El término "heterocicloalquilo" denota un
radical hidrocarburo no aromático, por ejemplo azepanilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo; pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfo-
linilo.
linilo.
El término "sales de adición ácidas aceptables
farmacéuticamente" comprende sales con ácidos orgánicos e
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos
de fórmula I-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R'
- es hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- m
- es 0, 1, 2 ó 3;
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CR_{2})_{n}-hidroxilo para R siendo
hidrógeno o
C_{1}-C_{6})-alquilo, o son
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo
sustituido por halógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo
o
(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
Los siguientes compuestos de fórmula
I-1 son preferidos:
1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-dietilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclopentilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
o
1-(4-{4-[2-(alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona.
Más preferidos son los compuestos de fórmula
I-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R'
- es hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- m
- es 0, 1, 2 ó 3;
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- \quad
- es un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los siguientes compuestos de fórmula
I-2 son preferidos:
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(4-{4-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-tiomorfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
N-metil-4-pirrolidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
2-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
N-metil-4-piperidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida
o
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida.
Más preferidos son los compuestos de fórmula
I-3
en
donde
hetarilo es un heteroarilo de 6
miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno,
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo
sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9}
o
SO_{2}R^{10};
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CR_{2})_{n}-hidroxilo para R siendo
hidrógeno o
C_{1}-C_{6})-alquilo, o son
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo
sustituido por halógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo
o (CH_{2})_{n}-arilo
o
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Más preferidos son los compuestos de la fórmula
I-4
en
donde
hetarilo es un heteroarilo de 6
miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo
sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9}
o
SO_{2}R^{10};
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- \quad
- es un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los siguientes compuestos de fórmula
I-4 son preferidos:
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
6-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo
[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
[4-(6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
6-[4-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
o
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-(5'-trifluorometil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-metanona.
Una realización de la invención son compuestos
de fórmula
en
donde
- Ar
- es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
- \quad
- (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{3}-C_{6})-alquenilo,
(C_{2}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno,
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
heterocicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-heterocicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-C(O)-R^{9},
(C_{1}-C_{6})-alquil-CN,
(C_{2}-C_{6})-alquil-O-R^{13},
(C_{2}-C_{6})-alquil-NR^{7}R^{8},
arilo o heteroarilo de 6 miembros conteniendo uno, dos o tres
átomos de nitrógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquil-arilo
o
(C_{1}-C_{6})-alquil-5
o heteroarilo de 6 miembros conteniendo uno, dos o tres
heteroátomos, seleccionados del grupo consistente en oxígeno,
sulfuro o nitrógeno, en donde arilo, heterocicloalquilo y
heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo,
halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo
o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
o
- \quad
- R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-O-R^{13}, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, halógeno,
CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
NR^{7}R^{8};
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo, o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- R^{13}
- es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
y sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de las
mismas,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina
y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-
piperazina,
se
excluyen.
Una realización de la invención son compuestos
de fórmula Ia
en
donde
- Ar
- es fenilo o heteroarilo de 6 miembros sin sustituir o sustituido, conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, y en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{3}-C_{6})-alquenilo,
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
heterocicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-arilo,
(C_{2}-C_{6})-alquil-O-R^{13},
o R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están
unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo
además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo
consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o
sustituidos por hidroxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-O-R^{13},
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno o dos
átomos de
nitrógeno;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o forman
juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionado del grupo consistente en
oxígeno;
- \quad
- R^{9} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos de
nitrógeno;
- R^{13}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
y sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables de las
mismas,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina
y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-
piperazina,
se
excluyen.
Otra realización son aquellos compuestos de
fórmula Ia, en donde
en
donde
- Ar
- es sustituido o sin sustituir sustituido fenilo, piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, NO_{2}, CN, metilo, CF_{3}, metoxilo, OCF_{3}, NH_{2}, C(O)CH_{3}, C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, SO_{2}NH_{2} ó SO_{2}CH_{3};
- R^{1}
- es hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidropiranilo,
-CH_{2}-ciclopropilo,
(CH_{2})_{2}OCH_{3}, bencilo, ó R^{2} y R^{2'}
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, seleccionados del grupo consistente en
morfolinilo, tiomorfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinil
o azepanilo, cuyos anillos están sustituidos o sin sustituir por
hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, CH_{2}OH, o forman
juntamente con el átomo N un anillo heteroarilo de 5 miembros,
seleccionados del grupo consistente en imidazolilo, triazolilo o
dihidro-pirrolilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHCH_{3},_{ -}C(O)N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{3}, -SCH_{3}, -SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,-SO_{2}-NH-(C_{1}-C_{6})-alquilo, -SO_{2}-N-[(C_{1}-C_{6})-alquil]_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, -SO_{2}-NHCH_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-CH_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-pirrolidin-1-ilo, -SO_{2}-morfolidin-1-ilo, imidazolilo o tetrazolilo;
y sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina
y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
se
excluyen.
Aún otra realización son compuestos, en donde
R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están
unidos un anillo morfolina, por ejemplo los siguientes
compuestos:
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
o
2-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo.
Otra realización son compuestos, en donde
R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están
unidos a un anillo pirrolidin- o 2,5-dihidropirrol,
que están opcionalmente sustituidos por metilo o CH_{2}OH, por
ejemplo los siguientes compuestos:
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(4-{4-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
N-metil-4-pirrolidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida
o
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona.
Aún otra realización son además aquellos
compuestos, en donde R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el
átomo N al que están unidos un anillo piperidina, que está
opcionalmente sustituido por metil o hidroxilo, por ejemplo los
siguientes compuestos:
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona
o
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona.
Una realización de la invención son además
aquellos compuestos, en donde R^{2} y R^{2'} forman juntamente
con el átomo N al que están unidos un anillo azepan, por ejemplo los
siguientes compuestos:
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
o
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona.
Compuestos de la invención son además aquellos,
en donde R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que
están unidos un anillo tiomorfolina, por ejemplo el siguiente
compuesto:
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-tiomorfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona.
Además una realización de la invención son
aquellos compuestos, en donde R^{2} o R^{2'} es
CH_{2}-cicloalquilo o cicloalquilo,por ejemplo
los siguientes compuestos:
1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
o
1-{4-[4-(2-ciclopentilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona.
Una realización de la invención son además
aquellos compuestos, en donde uno de R^{2} o R^{2'} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo, y el
otro es hidrógeno o ambos de R^{2} o R^{2'}
son(C_{1}-C_{6})-alquilo,
por ejemplo los siguientes compuestos:
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-terc-butilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
o
1-{4-[4-(2-dietilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona.
Compuestos de la invención son además aquellos,
en donde uno de R^{2} o R^{2'} es
(C_{2}-C_{6})-alquenilo, y el
otro es (C_{1}-C_{6})-alquilo,
por ejemplo el siguiente compuesto:
1-(4-{4-[2-(alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante
métodos conocidos en el campo, por ejemplo, mediante procesos
descritos posteriormente, cuyos procesos comprenden
a) Reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde Z es OH o halógeno y los
otros sustituyentes con tal como se han definido anteriormente,
o
b) reaccionando un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
R^{2}R^{2'}NH
\newpage
hacia un compuesto de
fórmula
en donde X es halógeno y los otros
sustituyentes son tal como se han definido
anteriormente,
c) reaccionando un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
ArX
a un compuesto de
fórmula
en donde X es halógeno y los otros
sustituyentes son tal como se ha definido
anteriormente,
d) reaccionando un compuesto de fórmula
con hidrógeno en
Pd/C
a un compuesto de fórmula
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en donde los sustituyentes son tal
como se han definido
anteriormente,
e) reaccionando un compuesto de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{14}AX
hacia un compuesto de
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es halógeno, A es
-C(O)- ó -SO_{2}-, R^{14} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo y los
otros sustituyentes son tal como se han definido
anteriormente,
\newpage
f) reaccionando un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{15}C(OEt)_{3}
hacia un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{15} es hidrógeno,
halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los
otros sustituyentes son tal como se han definido
anteriormente,
g) reaccionando un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una
base
hacia un compuesto de fórmula
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en donde los sustituyentes son tal
como se han definido
anteriormente,
h) reaccionar un compuesto de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{7}R^{8}NH
hacia un compuesto de
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son tal
como se han definido
anteriormente
i) reaccionando un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
hacia un compuesto de
fórmula
en donde R es
(C_{1}-C_{6})-alquilo, R^{16}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y
los otros sustituyentes son tal como se han definido
anteriormente,
j) reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde X es CH ó N y el anillo
heteroarilo son seleccionados del grupo consistente en imidazol,
pirazol o triazol, R^{15} es hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los
otros sustituyentes son tal como se han definido anteriormente,
y
si se desea, convirtiendo los compuestos
obtenidos en forma de sales de adición ácida aceptables
farmacéuticamente.
Los compuestos de fórmula I pueden preparase de
acuerdo con las variantes del procedimiento de a) a j) y con los
siguientes esquemas de 1 a 6.
El material de partida está comercialmente
disponible o puede estar preparado de acuerdo con los métodos
conocidos.
Esquema
1
Compuestos de fórmula general I se pueden
preparar por reacción de una piperazina de fórmula II con un
compuesto de fórmula III (Z: Cl) o III (Z: OH) en presencia de un
agente activador como CDI (N,N-carbonildiimidazol)
o TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetra-fluoroborato).
Un compuesto de fórmula III (Z: Cl) se puede
preparar a partir de un compuesto de fórmula III (Z: OH) en
presencia de un agente activador como cloruro de tionilo. A su vez
el ácido de fórmula III (Z: OH) puede preparase mediante el
calentamiento de una mezcla de un ácido de fórmula IV y un derivado
amino de fórmula R^{2}R^{2'}NH.
La piperazina de fórmula II se puede preparar
por calentamiento de una piperazina correspondiente con ArX o por
reacción de una piperazina N-protegida en presencia
de un catalizador de paladio seguido por la eliminación del grupo
protector. El grupo protector es típicamente
terc-butoxicarbonilo (Boc).
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Esquema
2
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Alternativamente, los compuestos de fórmula
general I se pueden preparar por reacción de un derivado de fórmula
V con una amina correspondiente de fórmula R^{2}R^{2'}NH. Los
compuestos de fórmula V se pueden preparar por reacción de
derivados de fórmula II con compuestos de fórmula IV(Z: Cl) o
con compuestos de fórmula IV(Z: OH) en presencia de un
agente activador como CDI (N-carbonildiimidazol) o
TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato).
\newpage
Esquema
3
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Alternativamente, los compuestos de fórmula
general I se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
VII con ArX. Un compuesto de fórmula VII se puede preparar por
reacción de un derivado N-protegido de fórmula VI
con una amina de fórmula R^{2}R^{2'}NH, seguido por la
eliminación del grupo protector. El grupo protector es típicamente
terc-butoxicarbonilo (Boc). A su vez, un compuesto
de fórmula VI se puede prepara por reacción de una piperazina de
fórmula II con compuesto de fórmula IV (Z: Cl) o con un compuesto de
fórmula IV (Z: OH) en presencia de un agente activador como CDI
(N-carbonildiimidazol) o TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
Compuestos de fórmula IC (A es -CO-) e IC (A es
-SO_{2}-) se pueden preparar respectivamente por carbonilación o
sulfonilación de un derivado amino correspondiente IB en presencia
de un compuesto de fórmula R^{14}AX. A su vez, un compuesto de
fórmula IB se puede preparar por hidrogenación de un compuesto de
fórmula IA.
Los compuestos heterocíclicos de fórmula ID se
pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula IB con un
derivado ortoformato trietil sustituidos de fórmula
R^{15}-C(OEt)_{3} en presencia de
azida sódica.
Esquema
5
Los compuestos de fórmula IG se pueden preparar
por reacción de un derivado ácido de fórmula IF con una amina de
fórmula R^{7}R^{8}NH en presencia de un agente activador como
CDI (N-carbonildiimidazol) o TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato).
Un compuesto de fórmula IF se puede preparar por hidrólisis de un
compuesto de fórmula IE en presencia de una base como hidróxido
sódico.
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Esquema
6
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Un compuesto de fórmula IH puede preparase por
reacción bajo condiciones Stille con un derivado
aril-bromo de fórmula X y con un vinil estanano de
fórmula XI en presencia de un catalizador de paladio como
diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II). Un compuesto de
fórmula I puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula X
con un compuesto de fórmula XII en presencia de un catalizador de
Cu como CuI. Un compuesto de fórmula X puede prepararse por
acoplamiento de cloruro de ácido III con un derivado piperazina de
fórmula II.
Las sales de adición ácida de los compuestos
básicos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes
bases libres para tratamiento con al menos un equivalente
estequiométrico de una base adecuada tal como hidróxido sódico y
potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amonio y
similares.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente utilizables poseen valiosas
propiedades farmacológicas. Específicamente, se ha encontrado que
los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del
transportador I de la glicina (GlyT-1).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el
ensayo dado aquí anteriormente.
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Medio completo DMEM: Mezcla de nutrientes
F-12 (Gibco Life-technologies),
suero bovino fetal (FBS) 5%, (Gibco life technologies),
Penicilina/Estreptomicina 1% (Gibco life technologies), Higromicina
0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM (Gibco life
technologies)
Tampón de recaptación (UB): NaCl 150 mM,
Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM, KCl 2,5
mM, MgSO_{4} 2,5 mM, (+) D-glucosa 10 mM.
Células
Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen nº Cat
R758-07) transfectadas de forma estable con mGlyT1b
cDNA.
\vskip1.000000\baselineskip
El día 1, las células de mamífero,
(Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas
con mGlyT-1b cDNA, se hicieron crecer en placas
hasta una densidad de 40,000 células/pocillo en medio completo
F-12, sin higromicina en placas de cultivo de 96
pocillos. El día 2, se aspiró el medio y las células se lavaron dos
veces con tampón de resorción (UB). Las células se incubaron
entonces durante 20 min a 22ºC con tanto (i) competidor no
potencial, (ii) glicina no radioactiva 10 mM, (iii) una
concentración de un inhibidor potencial. Un rango de concentraciones
del inhibidor potencial se usó para generar datos para calcular la
concentración de inhibidor resultando en el 50% del efecto (p.ej.
CI_{50}, la concentración de competidor que inhibe la recaptación
de glicina en 50%). Entonces se añadió una solución inmediatamente
conteniendo [^{3}H]-glicina 60 nM
(11-16 Ci/mmol) y 25 \muM de glicina no
radioactiva. Las placas se incubaron con agitación enérgica y la
reacción se paró mediante aspiración de la mezcla y lavando (tres
veces) con UB enfriada en hielo. Las células se lisaron con líquido
de centelleo, se agitó 3 horas y la radioactividad en las células se
contó usando un contador de centelleo.
Los compuestos en la tabla siguientes muestran
un IC_{50} (\muM) a mGlyT-1 < 0,02
(\muM)
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de fórmula I y las sales
aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula I pueden
utilizarse como medicamento, por ejemplo, en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden
administrarse oralmente, p. ej., en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
puede, sin embargo, también ser efectuada rectalmente, por ejemplo,
en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma
de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
procesados con transportadores orgánicos o inorgánicos,
farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones
farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos,
talco, ácidos o sus sales y similares se pueden utilizar, por
ejemplo, como transportadores para comprimidos, comprimidos
recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son
transportadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas polioles líquidos y
semi-líquidos y similares. Dependiendo de la
naturaleza de la sustancia activa sin embargo no se requieren
transportadores normalmente en el caso de cápsulas de gelatina
blanda. Transportadores adecuados para la producción de soluciones y
jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal
y similares. Transportadores adecuados para supositorios son, por
ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas, polioles
líquidos o semi-líquidos o polioles líquidos y
similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además,
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un
vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, como es un procedimiento para su producción, que
comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales
farmacéuticamente aceptables de adición ácida y, si se desea, una o
más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de
administración galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en
cada caso en particular. En el caso de la administración oral, la
dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0,01 mg a
alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o
de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos. Las dosis diarias pueden administrarse
como una dosis simple o en dosis divididas y, además, el límite
superior se podrá superar cuando se considere que es lo
indicado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención pero sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en
grados Celsius.
Las siguientes abreviaciones se usaron en los
ejemplos:
TA: temperatura ambiente;
n-Boc-piperazina:
terc-Butil
1-piperazinacarboxilato,
oxone®: (peroximonosulfato potásico)
2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4},
EtOAc: acetato de etilo;
THF: tetrahidrofurano;
TBTU:
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato;
DIPEA: diisopropiletilamina,
DMF: N,N-dimetilformamida
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Ejemplo
A
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Una solución de cloruro de
2-fluoro-5-nitro-benzoil
(CAS: 7304-32-7; Feng, Y.; Burgess,
K.; Chem. Europ. J.; EN; 5; 11; 1999; 3261 - 3272) (0,054 g, 0,261
mmol) en dioxano (1 ml) se trató con trietilamina (0,073 ml, 0,522
mmol) y entonces con una solución de
1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
(CAS: 189763-57-3; WO9714690) (58
mg, 0,261 mmol) en dioxano (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El solvente se eliminó al
vacío. El aceite crudo se sustrajo en agua. La fase acuosa se
extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se
eliminó al vacío. La goma cruda se purificó en gel de sílice
(eluyente: heptano/acetato de etilo 0%-20% (10 minutos) para
proporcionar el compuesto del título (69 mg, 68%) como un sólido
amarillo claro, MS (m/e): 390,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo
1
Una solución de
1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
(0,065 g, 0,167 mmol) en morfolina (0,29 ml) se calentó durante 30
minutos a 100 ^{0}C entonces se enfrió a temperatura ambiente y
se diluyó con agua. El sólido resultante se filtró y secó para
proporcionar el compuesto del título (71 mg, 93%) como un sólido
amarillo, MS (m/e): 457,3 (M+H^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 1 más derivados se han sintetizado y
comprenden los Ejemplos 179,180, 189, 190, 191, 196, 197, 198 en la
Tabla 1.
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Ejemplo
2
Una mezcla de 27,4 mg (0,07 mmol)
1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
91 ul (0,091 mmol) de una solución 1N de etilamina en DMF y 30 ul
(0,175 mmol) DIPEA en 2 ml THF se calentó a 80ºC durante 16 h.
Después de la evaporación de los volátiles el residuo se puso en 2
ml metanol/ácido fórmico 6/1 y se sometió a purificación mediante
HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente
acetonitrilo/agua para proporcionar después de las fracciones del
producto 20,2 mg (70%) del compuesto del título. MS (m/e): 415,2
(MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 2 más derivados se han sintetizado a partir de
1-{3-Fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
y aminas y comprenden los Ejemplos 2-45 en la Tabla
1.
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Ejemplo
B
Paso
1
A una solución de ácido
2-fluoro-5-nitrobenzoico
(4,86 g, 26,2 mmol) en dioxano (50 ml) se añadió morfolina (11,5
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua
y la mezcla se acidificó con HCl 2N. El sólido se filtró, se secó
con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (6,2
g, 93%) como un sólido amarillo, MS (m/e): 251,2
(M-H, 100%).
Paso
2
A una suspensión de ácido
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico
(4,0 g, 16 mmol) en tolueno se añadieron 2 gotas de DMF y cloruro
de tionilo (5,7 ml, 79,3 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante
50 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el sólido
resultante se agitó en éter, se filtró y se secó para proporcionar
el compuesto del título (4,0 g, 93%) como un sólido amarillo.
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Ejemplo
C
Una mezcla de 5,0 g (29 mmol) de
3-Cloro-4-fluoroacetofenona
y 12,5 g (145 mmol) de piperazina en 10 ml
N,N-dimetil-acetamida se calentó a
120ºC durante 23 h. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el
residuo se purifico por cromatografía en columna flash en sílice
eluyendo don una mezcla de DCM/metanol/5% NH_{3} ac. Para
proporcionar 3,47 g (50%) del compuesto del título como un sólido
amorfo amarillo. 1-H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta= 7,96 (d, J_{1}=8,4 Hz, J_{2}=2,1 Hz,
H-2, 1H), 7,82 (dd, J_{1}=8,4 Hz, J_{2}=2,1 Hz,
H-6, 1H), 7,04 (d, J_{1}=8,4 Hz,
H-5, 1H), 3,03 (m, 4H, piperazina), 2,88 (m, 4H,
piperazina), 2,55 (s, 3H, COMe). MS (m/e): 239,2 (MH^{+},
100%)
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Ejemplo
D
Paso
1
Una mezcla de 0,5 g (1,6 mmol) de
3-cloro-4-yodobenzotrifluoruro
0,7 g (3,8 mmol), N-Boc-piperazina,
41 mg (0,04 mmol) de un complejo
Tris(dibenciliden-acetona)dipaladio
cloroformo, 0,44 g (4,43 mmol) -t-butóxido sódico y 48 mg
(0,16 mmol) tri-o-tolilfosfina en 6
ml de dioxano se calentó durante toda la noche a 100ºC. La solución
se dejó enfriar a temperatura ambiente, se cogió en éter (30 ml) y
se lavó con salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al
vacío. El aceite crudo se cromatografió sobre gel de sílice:
Eluyente: Heptano-AcOEt 0-10%
durante 15min para proporcionar el compuesto del título (0,06 g,
10%) como un aceite marrón, MS (m/e): 365,1 (MH^{+}, 100%).
Paso
2
Una solución de
4-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (60 mg, 0,164 mmol) en MeCl_{2}
(0,8 ml) se trató con ácido trifluoroacético (63 \mul), se calentó
hasta 40ºC y se agitó durante 4 h. El solvente se eliminó al
vacío. El residuo se disolvió en agua y se basificó con NaOH 1N.
La fase acuosa se extrajo dos veces con MeCl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar
el compuesto del título (20 mg, 46%) como un aceite amarillo, MS
(m/e): 265,0 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
Paso
1
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el ejemplo G a partir de
N-Boc-piperazina y
2-Cloro-5-trifluorometilbenzonitrilo
(CAS: 328-87-0)(15% rendimiento,
aceite amarillo, MS (m/e): 373,1 (M+NH4^{+}, 100%).
Paso
2
El compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo D/paso 2, (82% rendimiento,
aceite amarillo, MS (m/e): 256,0 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo
F
Una mezcla de 2 g (8 mmol)
1-Bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benceno
y 2,13 g (25 mmol) piperazina en 2 ml de
N,N-dimetilacetamida se calentó a 100ºC durante 2 h
y subsecuentemente todos los volátiles se eliminaron al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash de
sílice eluyendo con DCM/metanol/1% NH_{3} ac. para proporcionar
0,765 g (37%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
1-H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta= 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H,
H-4), 7,30 (m, 2H,
H-3/H-6), 3,2-3,5
(s, br, 1H, NH), 2,93 (m, 4H, piperazina) 2,86 (m, 4H,
piperazina).
MS (m/e): 309,1 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G
Una mezcla de 5 g (20 mmol) de
1-Bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benceno,
4,6 g (24,7 mmol) de
n-Boc-piperazina, 106 mg (0,1 mmol)
de complejo de cloroformo
Tris(dibencilidenacetona)dipaladio 2,77 g (28,8 mmol)
t-butóxido sódico y 144 mg (0,4 mmol) de
2-(Diciclo-hexilfosfino)bifenil en 50 ml de
tolueno se calentó durante 16 h a 80ºC. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla se trató con 15 g de Isoluto
HM-N y todos los volátiles se eliminaron al vacío.
El residuo se purificó en sílice eluyendo con un gradiente de
heptano/EtOAc para proporcionar después de la evaporación 4,54 g
(63%) del compuesto del título como un amorfo sólido.
1-H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta= 7,50 (d, J = 12 Hz, 1H,
H-3), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H, H-5),
7,2 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 8 Hz, 1H, H-6),
3,49 (m, 4H, piperazina), 3,08 (m, 4H, piperazina).
MS (m/e): 349,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo
H
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,11 g (9 mmol) de
4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 20 ml de dioxano se trató con
8,93 ml 4N HCl en dioxano durante 2 h a 80ºC. La mezcla se concentró
y trató con 20 ml de agua, 20 ml 2M Na_{2}CO_{3} y se extrajo
con 50 ml EtOAc. La fase orgánica se lavó con 30 ml de NaCl
saturado. Todas las fases acuosas se combinaron y extrajeron con 50
ml EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}
y se evaporaron para proporcionar 2,1 g (95%) del compuesto del
título como cristales marrones.
1-H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta= 7,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H,
H-3), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5),
7,16 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 8,8 Hz, 1H,
H-6), 3,5-3,2 (s, br, 1H, NH), 3,04
(m, 4H, piperazina), 2,87 (m, 4H, piperazina).
MS (m/e): 249,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
I
Una mezcla de 5 g (27 mmol) de
3,4-Difluoro-benzoato de etilo y
11,56 g (134 mmol) de piperazina en 15 ml de
N,N-dimetilacetamida se calentó a 120ºC durante 1,5
h y subsecuentemente todos los volátiles se eliminaron al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna flash de sílice
eluyendo con DCM/metanol para proporcionar 6,19 g (91%) del
compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) \delta= 7,69(dd, J_{1}= 8,4
Hz, J_{2}=1,9 Hz, 1H, H-6), 7,57(dd,
J_{1}=12,1 Hz, J_{2}=2,0 Hz, 1H, H-2),
7,07(dd, J_{1}=8,7 Hz, J_{2}=8,7 Hz, 1H,
H-5), 4,26(q, J_{1}=7,1 Hz, 2H,
O-CH_{2}), 3,06(m, 4H, piperazina),
2,83(m, 4H, piperazina), 1,30(t, J_{1}=7,1 Hz, 3H,
CH_{3}).
MS (m/e): 253,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
J
Una mezcla de 0,5 g (3 mmol) de
3,4-Difluoro-bencenosulfonamida y
1,15 g (13 mmol) de piperazina en 2,3 ml de agua se calentaron a
110ºC durante 3 h y subsecuentemente el precipitado se filtró y se
lavó con agua y tolueno. El residuo se secó al vacío elevado para
proporcionar 0,578 g (86%) del compuesto del título como cristales
blancos.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) \delta= 7,53 (dd, J_{1}=8,6 Hz,
J_{2}=2 Hz, 1H, H-6), 7,48(dd, J_{1}=15
Hz, J_{2}=2 Hz, 1H, H-2),
7,2-7,4(s, br, 2H, NH_{2}), 7,13(dd,
J_{1}=8,6 Hz, J_{2}=8,6 Hz 1H, H-5),
3,2-3,5(s, br, 1H, NH), 3,03(m, 4H,
piperazina), 2,83(m, 4H, piperazina).
MS (m/e): 260,0 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Una mezcla de 18,9 mg (0,07 mmol) de Cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo,
16,5 mg (0,084 mmol)
1-(2-Cloro-fenil)-piperazina
y 34 ul (0,245 mmol) NEt_{3} en 2 ml DCM se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. Después de la evaporación de los volátiles
el residuo se recogió en 2 ml CH_{3}CN/MeOH/HCOOH 2/2/1 y se
sometió a purificación HPLC preparativa en fase reversa eluyendo
con un gradiente acetonitrilo/agua para proporcionar después de la
evaporación del producto fracciones de 23,2 mg (77%) del compuesto
del título.
MS (m/e): 431,2 (MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 46 más derivados se han sintetizado a partir
del cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
y derivados de piperazina y comprenden los Ejemplos
46-74, 177, 184, 185, 186,187,188, 192, 200, 201 en
la Tabla 1.
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Ejemplo
K
Paso
1
Una solución de Ácido
2-cloro-5-(metiltio)benzoico
(CAS: 51546-12-4; 2,5 g, 11,8 mmol)
se disolvió en metanol (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Oxona (21,9 g,
35,5 mmol) se añadió porción a porción en 5 minutos. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces a temperatura ambiente 22
horas. La mezcla se filtró. El filtrado se vertió en agua (200 ml).
La fase acuosa se extrajo con diclorometano (5x50 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el
solvente se eliminó al vacío. El sólido se agitó en éter (30 ml),
se filtró y secó para proporcionar el compuesto del título (1,96 g,
70%) como un sólido beige, MS (m/e): 232,9
(M-H^{+}, 100%).
Paso
2
A una solución de ácido
2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
(200 mg, 0,852 mmol) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota
1,1'-Carbonildiimidazol (142 mg, 0,852 mmol). Cuando
la formación de CO_{2} cesó, la mezcla se calentó a 50ºC durante
15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente.
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
(189 mg, 0,852 mmol) se añadió porción a porción. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó
al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se
lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y el solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se purificó en
gel de sílice (Heptano/AcOEt 0%-50% (15 minutos) para proporcionar
el compuesto del título (185 mg, 49%) como un sólido blanco, MS
(m/e): 439,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo
75
Una mezcla de 30,7 mg (0,7 mmol)
1-{4-[4-(2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
30 ul (0,175 mmol) DIPEA y 91 ul (0,91 mmol) de una solución 1M de
2-Metil-pirrolidina en DMF se
calentó a 100ºC durante 24 h. Después de la eliminación de THF 2 ml
dioxano, 180 ul de una solución 1M de
2-Metil-pirrolidina en DMF y 30 ul
(0,175 mmol) DIPEA se añadieron y la mezcla se calentó a 120ºC
durante 16 h. Después de la evaporación de todos los volátiles el
residuo se recogió en 1 ml MeOH/ácido fórmico 6/1 y se sometió a
purificación HPLC de fase reversa con un gradiente acetonitrilo/agua
para proporcionar después de la evaporación del producto fracciones
de 4,7 mg (14%) del compuesto del título. MS (m/e): 488,2 (MH^{+},
100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 75 más derivados se han sintetizado a partir
de
1-{4-[4-(2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
y aminas y comprenden los Ejemplos 75-89 en la
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
L
Paso
1
A una suspensión de bromuro de cobre (II) (1,6
g, 7,1 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió gota a gota nitrito
de terc-butilo (1,15 ml, 8,63 mmol) a 0ºC en 2
minutos. Ácido
2-amino-5-ciano-benzoico
(CAS: 99767-45-0; WO9518097) (1,0
g, 6,17 mmol) se añadió porción a porción en 10 minutos a 0ºC. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y entonces se dejo a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mitad del solvente se
eliminó al vacío. El residuo se recogió en HCl 1N (15 ml) y acetato
de etilo (30 ml). La fase orgánica se extrajo con NaOH 1N (3x10
ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 2N. El sólido resultante se
filtró, lavó con agua y se secó (vacío elevado, 50ºC) para
proporcionar el compuesto del título (0,92 g, 66%) como un sólido
amarillo.
Paso
2
El compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo K/paso 2 a partir de
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
y ácido
2-bromo-5-ciano-benzoico,
(49% rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 430 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
Una mezcla de 30,1 mg (0,7 mmol)
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo,
30 ul (0,175 mmol) DIPEA y 91 ul (0,91 mmol) de una solución 1M de
azepan en DMF se calentó a 100ºC durante 24 h. Después de la
eliminación de THF 2 ml dioxano, 180 ul de una solución 1M de azepan
en DMF y 30 ul (0,175 mmol) DIPEA se añadieron y la mezcla se
calentó a 120ºC durante 16 h. Después de la evaporación de todos
los volátiles el residuo se recogió en 1 ml MeOH/ácido fórmico 6/1 y
se sometió a purificación HPLC se fase reversa con un gradiente
acetonitrilo/agua para proporcionar después de la evaporación de
fracciones 1.de producto 9,3 mg (30%) del compuesto del título. MS
(m/e): 449,2 (MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 90 más derivados se han sintetizado a partir
de
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo
y aminas y comprende los Ejemplos 90-103 en la
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
Una mezcla de 40,6 mg (0,15 mmol) de Cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil,
39,9 mg (0,18 mmol)
3-Cloro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo
(WO9625414) y 62,5 ul (0,45 mmol) NEt_{3} en 1 ml DCM se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después de la evaporación de los
volátiles el residuo se recogió en 1 ml CH_{3}CN/DMF/HCOOH 3/5/2 y
se sometió a purificación HPLC preparativa en fase reversa eluyendo
con un gradiente de acetonitrilo/agua para proporcionar después de
la evaporación del producto fracciones de 4,9 mg (8%) del compuesto
del título. MS (m/e): 456,2 (MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 104 más derivados se han sintetizado a partir
del cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
y derivados piperazina y comprenden los Ejemplos
104-122 en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
M
Una solución de 33,59 g (267 mmol) de sulfato
sódico en 100 ml de agua a 0ºC se trata con 21,2 g (89 mmol) ácido
2-cloro-5-fluorosulfonil-benzoico
y 26,6 ml de una solución NaOH acuosa 10M (267 mmol). La mezcla se
dejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente, se acidificó con HCl
conc. (pH = 4) y el agua se eliminó al vacío. Se añadió metanol, el
precipitado se filtro y el filtrado se concentró. Se añadieron
metanol y dietiléter y el precipitado se filtró y lavo con éter y
se secó para proporcionar 15 g (76,5%) del compuesto del título
como una goma blanca. MS (m/e): 219,1 (MH^{-}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
N
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 g (4 mmol) de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
en 20 ml de Metanol y 20 ml de agua se trató con 10N NaOH a pH = 9
antes de adicionar 1,7 g (12 mmol) Metilyoduro. La mezcla se calentó
durante 48 h a 80ºC con adición ocasional de NaOH para mantener pH
= 9. Después de eliminar todos los volátiles se añadió HCl conc. Y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
secaron con MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad. El residuo se
recogió en metanol y se sometió a purificación HPLC de fase reversa
eluyendo con un gradiente acetonitrilo/agua para proporcionar
después de la evaporación del producto fracciones de 323 mg (34%)
del compuesto del título. MS (m/e): 233,0 (MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
O
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis del ácido
2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
y yoduro de etilo en 20 ml de etanol/20 ml de agua y se obtuvo en
27% rendimiento. MS (m/e): 247,1 (MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
a partir de ácido
2-Cloro-5-sulfino-benzoico
y 2-yodopropano en 20 ml isopropanol/20 ml agua y se
obtuvo en 42% rendimiento. MS (m/e): 261,1 (MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Q
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
y Bromometil-ciclopropano (+cantidad catalítica de
I_{2}) en 20 ml de ciclopropil metanol/20 ml agua y obtenido en
8% de rendimiento. MS (m/e): 273,1 (MH^{-},
100%).
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
R
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
y 1-yodopropano en 20 ml propanol/20 ml agua y se
obtuvo en 3% de rendimiento. MS (m/e): 261,1 (MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
S
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 g (4 mmol) de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
y 0,62 g (20 mmol) de metilamina en 10 ml dioxano se agitó durante
3 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los
volátiles 15 ml 5N HCl se añadió y la mezcla se extrajo 3x con
acetato de etilo. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar
0,724 g (72%) del compuesto del título como un sólido blanco amorfo.
MS (m/e): 248,1 (MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
T
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para ácido
2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
y etilamina y se obtuvo en 78% de rendimiento. MS (m/e): 262,2
(MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo
U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para ácido
2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
y isopropilamina y se obtuvo en 74% de rendimiento. MS (m/e): 276,1
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para
2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
ácido a partir de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
y ciclopropilmetilamina y se obtuvo en un 81% de rendimiento. MS
(m/e): 288,0 (MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
W
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para ácido
2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
y pirrolidina y se obtuvo en un 91% de rendimiento. MS (m/e): 288,0
(MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo
X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para ácido
2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
y morfolina y se obtuvo en un 100% de rendimiento. MS (m/e): 304,0
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 163,8 mg (0,7 mmol) ácido
2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
en 2 ml pirrolidina se calentó durante 16 h a 100ºC. Después de la
evaporación de todos los volátiles el residuo se recogió en 2 ml
metanol/ácido fórmico 3/1 y se sometió a purificación HPLC en fase
reversa eluyendo con un gradiente acetonitrilo/agua para
proporcionar después de la evaporación del producto fracciones 143,4
mg (77%) del compuesto del título. MS (m/e): 268,1 (MH^{-},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Z
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de 2- ácido
cloro-5-(etan-2-sulfonil)-benzoico
y pirrolidina y se obtuvo en 73% de rendimiento. MS (m/e): 282,2
(MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo
AA
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de 2- ácido
cloro-5-(propan-2-sulfonil)-benzoico
y pirrolidina y se obtuvo en 63% de rendimiento. MS (m/e): 296,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AB
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-(propan-2-sulfonil)-benzoico
y pirrolidina y se obtuvo en 72% de rendimiento. MS (m/e): 296,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AC
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
y pirrolidina y se obtuvo en 45% de rendimiento. MS (m/e): 283,1
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AD
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-etilsulfamoil-benzoico
y pirrolidina y se obtuvo en 43% de rendimiento. MS (m/e): 202,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AE
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de 2- ácido
cloro-5-isopropilsulfamoil-benzoico
y pirrolidina y se obtuvo en 40% de rendimiento. MS (m/e): 311,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AF
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metan-sulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de 2- ácido
cloro-5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-benzoico
y pirrolidina y se obtuvo 38% de rendimiento. MS(m/e):323,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AG
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-(metan-2-sulfonil)-benzoico
y morfolina y se obtuvo en 80% de rendimiento. MS (m/e): 284,1
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de 2- ácido
cloro-5-(etan-2-sulfonil)-benzoico
y morfolina y se obtuvo en 77% de rendimiento. MS (m/e): 298,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-(isopropan-2-sulfonil)-benzoico
y morfolina y se obtuvo en 53% de rendimiento. MS (m/e): 312,1
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AJ
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metan-sulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de 2- ácido
cloro-5-ciclopropilmetanosulfanil-benzoico
y morfolina y se obtuvo 27% de rendimiento.
MS(m/e):324,2(MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo
AK
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-(propan-2-sulfonil)-benzoico
y morfolina y se obtuvo en 62% de rendimiento. MS (m/e): 312,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AL
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
y morfolina y se obtuvo en 40% de rendimiento. MS (m/e): 299,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AM
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de
5-Metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
ácido a partir de ácido
2-cloro-5-etilsulfamoil-benzoico
y morfolina y se obtuvo en 42% de rendimiento. MS (m/e): 313,2
(MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo
AN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-isopropilsulfamoil-benzoico
y morfolina y se obtuvo en un rendimiento del 38%. MS (m/e): 327,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-benzoico
y morfolina y se obtuvo en un rendimiento del 33%. MS (m/e): 339,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de ácido
2-cloro-5-(pirrolidin-1-sulfonil)-benzoico
y morfolina y se obtuvo en un rendimiento del 34%. MS (m/e): 339,2
(MH^{-}, 100%).
\newpage
Ejemplo
AQ
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
a partir de 2- ácido
cloro-5-(morfolin-1-sulfonil)-benzoico
y morfolina y se obtuvo en un rendimiento del 22%. MS (m/e): 355,2
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
Una mezcla de 13,6 mg (0,05 mmol) de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico,
15,7 mg (0,06 mmol)
2-Fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo
(Org. Proc. Res. Dev. 1999, 460), 17,9 mg (0,06 mmol) TBTU y 43 ul
(0,25 mmol) DIPEA en 1 ml DMF se agitó durante 16 h a temperatura
ambiente. Después de la adición de 100 ul ácido fórmico la mezcla
se sometió a purificación HPLC preparativa en fase reversa eluyendo
con un gradiente de acetonitrilo/agua para proporcionar después de
la evaporación del producto fracciones de 10,6 mg (33%) del
compuesto del título. MS (m/e): 457,2 (MH^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 123 más derivados se han sintetizado a partir
de derivados de ácido y derivados de piperazina y comprenden los
Ejemplos 123-173 en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
174
Una mezcla agitada de 150 mg (0,39 mmol) de
1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
200 mg (2,0 mmol) 1-metilpiperazina en 4 ml THF se
calentó a 80ºC durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción,
el precipitado aislado, secado y purificado por cromatografía flash
en gel de sílice con heptano/AcOEt como eluyente. El compuesto del
título se obtuvo como un polvo amarillo pálido, MS (m/e): 471,2
(MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 174 más derivados se han sintetizado a partir
de
1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
y aminas y comprenden los Ejemplos 174 a 176 en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo G a partir de
N-Boc-piperazina y
4-bromo-3-fluorotolueno
(40% de rendimiento, aceite amarillo, MS (m/e): 295,2 (M+H+,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo D/paso 2, (rendimiento 99%,
aceite amarillo, MS (m/e): 195,3 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
177
El compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 46 a partir de
1-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-piperazina
y cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil
(rendimiento 70%, aceite amarillo, MS (m/e): 429,2 (M+H^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AT
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2-Morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(preparación descrita en el ejemplo 57, 150 mg, 0,323 mmol) en
metanol (3 ml) se añadió Pd/C 10% (6,9 mg). La mezcla se agitó bajo
presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1
hora. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío.
El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (Eluyente:
Heptano/Acetato de etilo (0-100% en 20 minutos)
para proporcionar el compuesto del título (111 mg, 79% de
rendimiento) como un sólido amarillo, MS (m/e): 435,2 (M+H^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
178
Una suspensión de
(5-Amino-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(50 mg, 0,115 mmol) en ácido acético (1 ml) se calentó a 75ºC bajo
nitrógeno y entonces se le añadió lentamente trietil ortoformato
(36,76 ul, 0,34 mmol). Después de 1 hora, se añadió porción a
porción azida de sodio (22,4 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó a 75ºC durante 1h30. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con agua y se basificó con una
solución 1N NaOH. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se
cromatografió en gel de sílice: Eluyente: Heptano/Acetato de etilo
0% a 60% (10 minutos) para proporcionar el compuesto del título (29
mg, 52%) como un sólido amarillo, MS (m/e): 488,2 (M+H^{+},
100%)
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
AU
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
y ácido
2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
(CAS: 68901-09-7; BE 620741) (69%,
espuma amarilla clara, MS (m/e): 452,1 (M-H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
179
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito por ejemplo 1 a partir de
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N-metil-bencenosulfonamida
y morfolina (58%, sólido amarillo claro, MS (m/e): 503,1
(M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AV
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
y ácido
2-cloro-5-dimetilsulfamoil-benzoico
(CAS: 37088-27-0; BE 620741) (64%,
espuma amarilla clara, MS (m/e): 468,1 (M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
180
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito por el ejemplo 1 a partir
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
y morfolina (60%, sólido amarillo claro, MS (m/e): 519,2 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AW
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzonitrilo
(ejemplo
196, 469 mg, 1,07 mmol) en etanol (6 ml) y NaOH 2N (6 ml) se calentó a 85ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se acidificó con 2N HCl. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,47 g, 96%) como un sólido naranja.
196, 469 mg, 1,07 mmol) en etanol (6 ml) y NaOH 2N (6 ml) se calentó a 85ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se acidificó con 2N HCl. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,47 g, 96%) como un sólido naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
181
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzoico
ácido y amoníaco (10%, sólido blanco, MS (m/e): 455,2 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
182
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de
ácido
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzoico
y metilamina (43%, sólido blanco, MS (m/e): 469,3 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
183
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito por el ejemplo K/paso 2 a partir de
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzoico
ácido y dimetilamina (44%, sólido amarillo, MS (m/e): 483,2 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
184
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito por el ejemplo 46 a partir de
1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
y cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil
(74%, sólido amarillo, MS (m/e): 499,2 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de carbonato de cesio (1,88 g, 5,7
mmol), acetato de paladio (II) (46,1 mg, 0,205 mmol),
rac-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(192 mg, 0,31 mmol),
terc-Butil-1-piperazina
carboxilato (928 mg, 4,93 mmol) y
1-Bromo-4-(trifluorometoxi)benceno
(1 g, 4,11 mmol) se añadió tolueno desgasificado (10 ml). La mezcla
se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró y el
solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se cromatografió
sobre gel de sílice: eluyente: heptano/acetato de etilo
0-10% aproximadamente 20 minutos para proporcionar
el compuesto del título (180 mg, 13%) como un sólido amarillo, MS
(m/e): 347,4 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AY
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo D paso 2 a partir de
4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (44%, aceite marrón, MS (m/e):
247,1(M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
185
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
1-(4-Trifluorometoxi-fenil)-piperazina
y cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
(74%, sólido amarillo, MS (m/e): 481,2(M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
2-piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzonitrilo
y cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
(69%, sólido amarillo, MS (m/e): 490,2 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AZ
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo AX a partir de
4-bromofenil metil sulfona y
N-Boc-piperazina (31%, sólido
blanco, MS (m/e): 241,2(M-Boc, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BA
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo D paso 2 a partir de
4-(4-Metanosulfanil-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (99%, sólido pardo, MS (m/e): 241,2
(M+H,
100%)
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
187
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
1-(4-Metanosulfanil-fenil)-piperazina
y cloruro de
2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
(76%, sólido amarillo, MS (m/e): 475,1 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de terc-butóxido
sódico (0,68 g, 6,9 mmol), acetato de paladio(II) (11 mg,
0,05 mmol),
2-(di-t-butilfosfino)bifenilo
(149 mg, 0,49 mmol), carboxilato de
terc-Butil-1-piperazina
(1,1 g, 5,9 mmol) y
4-cloro-2-fluorobenzotrifluoruro
(1 g, 4,94 mmol) se añadió tolueno desgasificado (10 ml). La mezcla
se calentó a 80ºC toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con éter, se filtró y el filtrado se concentró
al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice:
eluyente: Heptano/Acetato de etilo 0-10% durante 15
minutos para proporcionar el compuesto del título (1,05 g, 61%)
como un sólido blanco, MS (m/e): 349,2 (M+H,
100%)
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo D paso 2 a partir de
4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (98%, sólido pardo, MS (m/e):
249,2(M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
188
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
y cloruro de
2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
(62%, sólido amarillo, MS (m/e): 483,2 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BD
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo K paso 2 a partir de
4'-piperazino-acetofenona y ácido
2-fluoro-5-nitrobenzoico
(16%, sólido amarillo, MS (m/e): 372,1 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
189
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de
1-{4-[4-(2-Fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
y morfolina (85%, sólido amarillo, MS (m/e): 439,3 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BE
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
cloruro de
2-Fluoro-5-nitro-benzoilo
y 1-(2-fluorofenil)-piperazina (52%,
sólido naranja, MS (m/e): 348,1 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
190
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de
(2-Fluoro-5-nitro-fenil)-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
y morfolina (87%, sólido amarillo, MS (m/e): 415,2 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BF
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
cloruro de
2-Fluoro-5-nitro-benzoilo
y 1-fenil-piperazina (70%, sólido
naranja, MS (m/e): 330,1 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
191
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de
(2-Fluoro-5-nitro-fenil)-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona
y morfolina (87%, sólido amarillo, MS (m/e): 397,3 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
192
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
y
4-cloro-fenil-piperazina
(sólido naranja), MS (m/e): 449,2 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BG
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo a partir de
1-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
(72%, sólido amarillo, MS (m/e): 427,2 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
193
A una solución de
1-{4-[4-(5-Amino-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
(50 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (33 ul, 0,234 mmol) en dioxano
(1,5 ml) se añadió una solución de cloruro de metansulfonilo (15
mg, 0,13 mmol) en dioxano (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó en agua.
El sólido amarillo se filtró, se lavó con agua y se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluyente: Heptano/acetato de
etilo 0%-100% (5 minutos) para proporcionar el compuesto del
título (35 mg, 59%) como un sólido amarillo MS (m/e): 505,3 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BH
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo B paso 1 a partir de
ácido
5-Bromo-2-fluorobenzoico
y morfolina excepto que la mezcla se calentó a 130ºC durante 48
horas (77%, sólido blanco), 1-H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta= 8,45 (d), 7,74 (dxd, 7,33 (d)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BI
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo B paso 2 a partir de
5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoico
ácido (100%, aceite amarillo, MS (m/e): 305,0 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BJ
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoilo
cloruro de y
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
(94%, espuma amarilla, MS (m/e): 490,3 (M+, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
194
A una suspensión de
1-{4-[4-(5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
(160 mg, 0,33 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (5 mg, 0,0065 mmol) y
tributil(1-etoxivinil)estaño (125 ul,
0,36 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla
se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCl 2N (0,55 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se
filtró. La fase orgánica se separó y se añadió 10% de solución
acuosa de KF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas y se filtró. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y el solvente se eliminó al vacío. La goma bruta se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyente: heptano/acetato de
etilo 0%-50% (10 minutos) para proporcionar el compuesto del título
(15 mg, 10%) como un sólido blanco MS (m/e): 454,2 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BK
Una mezcla de ácido
2-Cloro-5-(metiltio)-benzoico
(1 g, 4,7 mmol), morfolina (620 ul, 7,1 mmol), carbonato potásico
(1,05 g, 7,6 mmol) y cobre (24 mg, 0,38 mmol) en pentanol (6 ml) se
agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a
100ºC y se agitó durante 40 minutos. El solvente se evaporó. El
residuo se extrajo en agua y se acidificó a pH 2. La fase acuosa se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fase orgánicas se
combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el
solvente se eliminó al vacío. El aceite bruto se cromatografió
sobre gel de sílice: eluyente: heptano/acetato de etilo
0-20% durante 15 minutos para proporcionar el
compuesto del título como un sólido marrón (120 mg, 10%), MS (m/e):
252,1 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
195
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo K paso 2 a partir de
ácido
5-metilsulfanil-2-morfolin-4-il-benzoico
y
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
(8%, sólido blanco), MS (m/e): 458,2 (M+, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
196
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo
(ejemplo L) y morfolina (71%, sólido blanco), MS (m/e): 437,2 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
197
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de
1-{4-[4-(2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
(ejemplo K) y morfolina (57%, sólido blanco), MS (m/e): 490,2 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BL
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo K/paso 2 a partir de
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
y ácido
2-Cloro-5-sulfamoil-benzoico
(CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J.
Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) (42%, sólido blanco), MS
(m/e): 438,1 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
198
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-bencenosulfonamida
y morfolina (39%, sólido amarillo), MS (m/e): 489,4
(M-H, 100%)
\newpage
Ejemplo
199
En un tubo se añadieron sucesivamente
1-{4-[4-(5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
(ejemplo BJ, 0,05 g, 0,1 mmol), imidazol (8,4 mg, 0,12 mmol),
carbonato de cesio (70 mg, 0,21 mmol), CuI (4 mg, 0,02 mmol),
1,10-fenantrolina (7,3 mg, 0,04 mmol) y dioxano (0,2
ml). La mezcla se calentó bajo argón a 120ºC durante 12 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se paró con
agua/acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al
vacío. El aceite bruto se cromatografió sobre gel de sílice:
eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol: 0-5% para
proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (20 mg,
40%), MS (m/e): 478,4 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
200
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
y 1-(2,4-difluorofenil)-piperazina
(87%, sólido amarillo, MS (m/e): 433,4 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BM
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo AX a partir de
1-bromo-2-cloro-4-fluorobenceno
y N-Boc-piperazina (10%, sólido
blanco apagado, MS (m/e): 315,1 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo D paso 2 a partir de
4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo
(91%, aceite amarillo claro, MS (m/e): 215,2
(M+H, 100%)
\newpage
Ejemplo
201
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
cloruro de
2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
y
1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazina
(70%, sólido amarillo, MS (m/e): 449,2 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoico
(102 mg, 0,43 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se añadieron
sucesivamente TBTU (153 mg, 0,48 mmol),
N-etildiisopropilamina (0,28 ml, 2,17 mmol) y
1-(4-triflurometilfenil)piperazina (ABCR
F07741NB, [30459-17-7], 100 mg, 0,43
mmol). La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante
dos horas, luego se concentró al vacío y se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, 50 g, heptano/acetato de etilo
= 0 a 100%), para proporcionar el compuesto del título como una goma
incolora (170 mg, 0,38 mmol). MS (m/e): 464,3 (M+NH_{4}^{+},
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
202
A una solución de
(2-Cloro-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(0,28
mmol, 130 mg) se añadió morfolina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a 100ºC durante 48 horas antes de ser concentrado al vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (118 mg, 85%). MS (m/e): 497,5 (M+H^{+}, 100%).
mmol, 130 mg) se añadió morfolina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a 100ºC durante 48 horas antes de ser concentrado al vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (118 mg, 85%). MS (m/e): 497,5 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-Metil-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (1,0 g, 5,3 mmol) y de
1-Bromo-4-trifluorometil-benceno
(1,0 g, 4,4 mmol) en tolueno (10 ml) se añadieron
terc-butilato sódico (0,6 g, 6,2 mmol),
2-(diciclohexilfosfi-
no)bifenilo (31 mg, 89 mmol), y complejo tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (23 mg, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 16 horas a 80ºC. Tras dejar enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 70 g, heptano/acetato de etilo 0-30%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro(0,47 g, 31%). MS (m/e): 345,2 (M+H^{+}, 100%).
no)bifenilo (31 mg, 89 mmol), y complejo tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (23 mg, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 16 horas a 80ºC. Tras dejar enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 70 g, heptano/acetato de etilo 0-30%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro(0,47 g, 31%). MS (m/e): 345,2 (M+H^{+}, 100%).
\newpage
Ejemplo
BQ
Una mezcla de 4,26 mmol de ácido
2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
(ver ejemplo K, paso 1), 0,39 mmol polvo de cobre y 10 ml de
hidróxido de amonio al 25% se calentó a 125-130ºC
con agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró. El sólido se lavó con metanol. El filtrado se
concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl 1N a pH=2. El
sólido obtenido se lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para
proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 214,1
(M-H, 100%)
A una suspensión de 3,0 mmol de ácido
2-amino-5-metano-sulfanil-benzoico
en una mezcla de 1,7 ml de ácido sulfúrico y 1,7 ml agua se añadió
por goteo una solución de 3,92 mmol de nitrito de sodio en 1,7 ml de
agua a una tasa tal que la temperatura no superó los 3ºC. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 1 hora. Una solución de 3,0 mmol de KI en
1,7 ml agua se añadió por goteo a 0ºC. La suspensión marrón se dejó
calentar a TA y se agitó durante 30 minutos. El exceso de yodo se
destruyó por adición de unas cuantas gotas de una solución de
hidrogenosulfito de sodio. El sólido se filtró, se lavó con agua y
se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para proporcionar el compuesto del
título. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BR
\newpage
A una solución de
rac-3-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (95 mg, 0,27
mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en dimetilformamida (3 ml). A la solución se añadieron ácido 2-yodo-5-metanosulfanil-benzoico (81 mg, 0,25 mmol), N-etildiisopropilamina (0,29 ml, 1,7 mmol), y TBTU (99 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (135 mg, 90%). MS (m/e): 553,1 (M+H^{+}).
mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en dimetilformamida (3 ml). A la solución se añadieron ácido 2-yodo-5-metanosulfanil-benzoico (81 mg, 0,25 mmol), N-etildiisopropilamina (0,29 ml, 1,7 mmol), y TBTU (99 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (135 mg, 90%). MS (m/e): 553,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
203
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluo-rometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(50 mg, 0,09 mmol) se vertió en morfolina (2,0 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 24 h a 100ºC antes de ser concentrado al
vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna
(SiO_{2}, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón
claro(43,5 mg, 94%). MS (m/e): 512,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BS
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
rac-3-Metil-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (350 mg, 1,75 mmol) en
dimetilformamida (3 ml) se añadieron ácido
2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico
(540 mg, 1,67 mmol), N-etildiisopropilamina (1,8 ml, 10,5
mmol), y TBTU (630 mg, 1,92 mmol). La mezcla de reacción se dejó
agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró entonces al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g,
Heptano/EtOAc 0-100%) para proporcionar el compuesto
del título (400 mg, 45%). MS (m/e): 526,2 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
BT
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rac-4-(2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoil)-3-metil-pipe-razina-1-carboxilato
de terc-butilo (400 mg, 0,78 mmol) se vertió en
morfolina (5,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a
100ºC antes de ser concentrado al vacío. El residuo se purificó
entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, 20 g,
diclorometano/metanol = 0-5%) para proporcionar el
compuesto del título como una espuma incolora (322 mg, 88%). MS
(m/e): 468,3 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
204
A una solución de
rac-4-(5-Metanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-3-metil-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (250 mg, 0,54 mmol) en diclorometano
(2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Tras este
tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se
disolvió en tolueno (5 ml). A la solución se añadieron
1-Bromo-4-trifluorometil-benceno
(0,15 ml, 1,1 mmol), terc-butilato sódico (128 mg,
1,4 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (3,8 mg, 0,011
mmol), y complejo
tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo
(5,5 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces
durante 16 horas a 80ºC. Tras dejar enfriar a temperatura ambiente
la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, 70 g, diclorometano/metanol
0-5%) para proporcionar el compuesto del título (83
mg, 30%). MS (m/e): 512,3 (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
205
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir de
4-Piperazin-1-il-benzoato
de butilo (CAS: 86620-18-0) y
cloruro de
2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
(ejemplo B) (rendimiento: 16%, MS (m/e): 497,3 (M+H, 100%)
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Ejemplo
BU
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis del ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
(Ejemplo Y) a partir de ácido
2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
y
rac-pirrolidin-3-il-metanol
y se obtuvo un rendimiento del 39%. MS (m/e): 298,1
(M-H, 100%).
\newpage
Ejemplo
BV
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
(Ejemplo Y) a partir de ácido
2-cloro-5-metanosulfanil-benzoico
y piperidina y se obtuvo un rendimiento del 78%. MS (m/e): 282,0
(M-H^{+} 100%)
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Ejemplo
BW
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
(Ejemplo Y) a partir de ácido
2-Cloro-5-metanosulfanil-benzoico
y
rac-3-hidroxi-piperidina
y se obtuvo un rendimiento del 9%. MS (m/e): 298,1
(M-H 100%).
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Ejemplo
BX
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
(Ejemplo S) a partir de ácido
2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
y
rac-pirrolidin-3-il-metanol
y se obtuvo un rendimiento del 25%. MS (m/e): 313,0 MH- (100%).
\newpage
Ejemplo
BY
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
(Ejemplo S) a partir de ácido
2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
y piperidina y se obtuvo un rendimiento del 48%. MS (m/e): 297,4
MH- (100%).
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Ejemplo
BZ
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
(Ejemplo S) a partir de ácido
2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico
y
rac-3-hidroxi-piperidina
y se obtuvo un rendimiento del 15%. MS (m/e): 312,9 (MH^{-}
100%).
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Ejemplo
CA
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
(Ejemplo S) a partir de ácido
2-cloro-5-sulfamoil-benzoico
(CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J.
Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) y pirrolidina y se obtuvo un
rendimiento del 19%. MS (m/e): 269,4 (MH^{-} 100%).
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Ejemplo
CB
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para la síntesis de ácido
5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoico
(Ejemplo S) a partir de ácido
2-cloro-5-sulfamoil-benzoico
(CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J.
Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) y morfolina y se obtuvo un
rendimiento del 85%. MS (m/e): 285,1 (MH^{-} 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 123 más derivados se han sintetizado a partir
de los derivados del ácido y derivados de piperazina y comprenden
los Ejemplos 206-279 en la Tabla 2.
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Ejemplo
CC
Al ácido
2,3-difluoro-benzoico (3g) se le
añadió una solución de ácido clorosulfónico y la mezcla de reacción
se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras este tiempo,
la mezcla de reacción se vertió en hielo. El sólido resultante
precipitado se filtró entonces y se secó in vacuo para
proporcionar el compuesto del título como un sólido gris claro (4,8
g, pf = 109-114ºC, MS (EI): 256,0 (M^{+}) y se usó
directamente en el siguiente paso sin más purificación.
A una solución de ácido
5-clorosulfonil-2,3-difluoro-benzoico
(400 mg) en diclorometano (5 mL) a -10ºC se añadió una solución de
metilamina en etanol (8M). La mezcla de reacción se agitó entonces a
-10ºC durante 5 minutos y se vertió sobre una solución 1N de NaOH.
La fase acuosa se extrajo con dietil éter dos veces y luego se
acidificó con una solución concentrada de HCl. La fase acuosa se
extrajo entonces 3 veces con una mezcla de diclorometano:etanol
(9:1) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se
concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título
como un sólido marrón claro (390 mg, mp=191-194ºC,
MS (m/e): 250,1 (M-H, 100%).
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo BO por reacción de ácido
2,3-Difluoro-5-metilsulfamoil-benzoico
y 1-(4-triflurometilfenil) piperazina (ABCR
F07741NB, [30459-17-7]) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo
claro. (m/e): 462,1 (M-H, 100%).
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Ejemplo
CD
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo CC usando ácido
3-clorosulfonil-2,6-difluoro-benzoico
[142576-91-8] para proporcionar el
compuesto del título como un sólido marrón claro (m/e): 462,3
(M-H, 100%).
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Ejemplo
280
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 202 a partir de
(2-Cloro-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(ejemplo BO) y tiomorfolina para proporcionar el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido. MS (m/e): 514,5 (M+H,
100%).
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Ejemplo
281
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 202 a partir de
3,4-Difluoro-N-metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
(ejemplo CC) y morfolina para proporcionar el compuesto del título
como una espuma incolora, MS (m/e): 531,1 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
282
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 202 a partir de
2,4-Difluoro-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
(ejemplo CD) y morfolina para proporcionar el compuesto del título
como una espuma incolora, MS (m/e): 529,3 (M+H, 100%).
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Ejemplo
CE
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A una solución de
N-Boc-Piperazina (0,65 g) en DMA (20 mL) se
le añadió lentamente una solución de
2,3,4-trifluorobenzonitrilo (0,49 g) en DMA (10
mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80ºC. Tras
este tiempo el solvente se eliminó in vacuo y se purificó
por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (0,76 g).
A una solución de
4-(4-Ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (0,72 g) en diclorometano (5 mL) se
añadió trifluoroacético ácido y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras este tiempo la mezcla
de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el
compuesto del título (0,63 g). MS (m/e): 224,3 (M+H^{+},
100%).
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Ejemplo
CF
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El ejemplo CF se preparó en analogía al Ejemplo
CE usando 2,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e):
224,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo
CG
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El compuesto CG se preparó en analogía al
compuesto CE usando 3,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS
(m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CH
El compuesto CH se preparó en analogía al
compuesto CE usando 2,4,6-trifluorobenzonitrilo. MS
(m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CI
El compuesto CI se preparó en analogía al
compuesto CE usando
4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina
[37552-81-1]. MS (m/e): 233,1
(M+H^{+}).
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Ejemplo
CJ
A una solución de cloruro de
(3-Dimetilamino-2-trifluorometil-aliliden)-dimetil-amonio
([176214-18-9], 0,60 g) en
acetonitrilo (10 mL) se añadió hidrocloruro de
4-Bencil-piperazina-1-carboxamidina
([7773-69-5], 0,66 g) y
trietilamina (0,87 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente. Tras este tiempo la mezcla de
reacción se concentró in vacuo y se purificó por
cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amarillo claro (0,79 g). MS (m/e): 323,4
(M+H^{+}).
A una solución de
2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-pirimidina
(0,63 g) en metanol se añadió Paladio-C (Degussa
E101N; 5%) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC bajo una
atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente, el catalizador se eliminó por filtración y el
solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el compuesto
del título como un sólido incoloro (0,41 g). MS (m/e): 233,1
(M+H^{+}).
(M+H^{+}).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 123 se han sintetizado más derivados a partir
de los derivados de los ácidos y derivados de piperazina y comprende
los Ejemplos 283-289 en la Tabla 3.
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Ejemplo
CK
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El ejemplo CK se preparó en analogía al Ejemplo
123 a partir de ácido
2-yodo-5-metanosulfanil-benzoico
(ejemplo BQ) y
1-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina
(comercial). MS (m/e): 539,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo
CL
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Ejemplo CL se preparó en analogía al Ejemplo 123
a partir de ácido
2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico
(ejemplo BQ) y
3-Fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo
(WO9625414). MS (m/e): 514,0 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo
CM
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El ejemplo CM se preparó en analogía al Ejemplo
123 a partir de ácido
2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico
(ejemplo BQ) y
1-(2-Fluoro-4-metanosulfanil-fenil)-piperazina
(comercial). MS (m/e): 567,0 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CN
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\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo CN se preparó en analogía al Ejemplo
123 a partir de ácido
2-Yodo-5-metanosulfanil-benzoico
(ejemplo BQ) y
1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
(ejemplo H). MS (m/e): 574,2 (M+NH_{4}^{+}, 100%).
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Ejemplo
CR
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El ejemplo CR se preparó en analogía al Ejemplo
46 a partir de cloruro de
5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoilo
(ejemplo BI) y
1-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina
(comercial). MS (m/e): 500,1 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
290
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 199 a partir de
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK) e imidazol (20%, sólido gris claro, MS (m/e): 479,2
(M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
291
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 199 a partir de
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK) y 2-metil-imidazol
(10% de rendimiento, sólido amarillo, MS (m/e): 493,1 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
292
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 199 a partir de
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK) y
4-Metil-1H-imidazol
(32% de rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 493,4 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
293
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 199 a partir de
(5-Bromo-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CR) y
2-Ciclopropil-1H-imidazol
(CAS: 89532-38-7) (16% de
rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 526,3(M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
294
En un tubo se añadieron sucesivamente
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK, 0,1 g, 0,19 mmol), pirazol (15 mg, 0,223 mmol),
carbonato potásico (51 mg, 0,37 mmol), CuI (7 mg, 0,037 mmol),
Trans-1,2-diamino-ciclohexano
(9 ul, 0,07 mmol) y dioxano (0,4 ml). La mezcla se calentó bajo
argón a 120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se paró con agua/diclorometano. La fase
acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas
se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el
solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se cromatografió
sobre gel de sílice: eluyente: heptano/acetato de etilo:
0-5% para proporcionar el compuesto del título como
un polvo gris claro (19 mg, 21%), MS (m/e): 479,1 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
295
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK) y
3-Metil-1H-pirazol
(15% de rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 493,5 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
296
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK) y
4-Metil-1H-pirazol
(43% de rendimiento, sólido blanco, MS (m/e): 493,1 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
297
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de
3-Fluoro-4-[4-(2-yodo-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(compuesto CL) y
4-Metil-1H-pirazol
(20% de rendimiento, espuma blanca, MS (m/e): 468,3 (M+H, 100%)
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
298
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de
[4-(2-Fluoro-4-metanosulfanil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfanil-fenil)-metanona
(compuesto CM) y
4-Metil-1H-pirazol
(29% de rendimiento, espuma amarilla, MS (m/e): 521,3 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
299
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 294 a partir de
[4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfanil-fenil)-metanona
(compuesto CN) y
4-Metil-1H-pirazol
(30% de rendimiento, sólido marrón claro, MS (m/e): 511,2 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
300
En un tubo se añadieron sucesivamente
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK, 0,1 g, 0,19 mmol), 1,2,4-triazol (11
mg, 0,155 mmol), fosfato potásico (71 mg, 0,326 mmol), CuI (7 mg,
0,037 mmol), (1R,2R)-diaminometilciclohexano (2,3
mg, 0,015 mmol) y DMF (1 ml). La mezcla se calentó bajo argón a
120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se paró con agua/diclorometano. La fase
acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas
se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el
solvente se eliminó al vacío. El aceite crudo se cromatografió
sobre gel de sílice: eluyente: heptano/acetato de etilo:
0-100% para proporcionar el compuesto del título
como un sólido gris claro (5 mg, 6%), MS (m/e): 480,4 (M+H,
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
301
Una solución de
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK, 0,05 g, 0,09 mmol) y de ciclobutilamina (0,1 ml) en
dimetilacetamida se calentó en un horno microondas (180 deg)
durante 10 min antes de ser concentrado al vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (SiO_{2}, 5 g, Heptano/EtOAc
0-50%) para proporcionar el compuesto del título
como una espuma blanca (24 mg, 54%). MS (m/e): 482,5 (M+H^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
302
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 301 a partir de
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK) y Ciclopropanometilamina (40% de rendimiento, espuma
blanca, MS (m/e): 482,5 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
303
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 301 a partir de
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK) y Isobutilamina (49% de rendimiento, espuma blanca
apagada, MS (m/e): 484,5 (M+H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
304
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito para el ejemplo 301 a partir de
(2-Yodo-5-metanosulfanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto CK) y tetrahidro-furfurilamina (28% de
rendimiento, MS (m/e): 512,4 (M+H, 100%)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo H
a partir de
5-Bromo-2-trifluorometil-piridina
[436799-32-5]. MS (m/e): 232,1
(M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
CE a partir de
2,3-Difluoro-5-trifluorometil-piridina
(EP0104715). MS (m/e): 250,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CQ
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo H
a partir de
5-Bromo-2-metill-piridina
(comercial). MS (m/e): 178,1 (M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CS
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 38 mmol trifluoroacetamidina
en 70 ml de acetonitrilo se añadió 37,92 mmol de hexafluorofosfato
de
((Z)-2-Cloro-3-dimetilamino-aliliden)-dimetil-amonio
(CAS: 291756-76-8) seguido por 45,5
mmol de trietilamina. La solución amarilla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas, luego se vertió sobre agua y se extrajo 3
veces con éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y destilaron a 760 mm Hg para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 182,2 (M^{+}, 100%)
Se añadió 0,26 mmol de
5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina
a 0,26 mmol piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 1,5 ml de dimetilacetamida y la
mezcla de reacción se agitó a 150ºC durante 10 min. en un horno
microondas. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró y
el residuo se purificó entonces por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del
título. MS (m/e): 333,2 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo H a partir de
4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo MS (m/e): 233,0 (M+H^{+},
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CT
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo CS (b-c) a partir de
3-Cloro-6-trifluorometil-piridazina
(CAS: 258506-68-2). MS (m/e): 233,0
(M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CU
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 11 mmol de
2,4-diclorotriazina (WO 02/083654) en 20 ml de
acetonitrilo se enfrió y trató con 11 mmol de trietilamina y 11
mmol de N-BOC-piperazina. La mezcla
de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC luego durante 2 horas a
temperatura ambiente. La adición de 100 ml de salmuera y la
extracción con acetato de etilo proporcionó el producto bruto que
se purificó a través de la trituración en acetato de etilo. MS
(m/e): 300,3 (MH^{+}, 100%)
Una solución de 2 mmol de
4-(4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 15 ml de dimetilamina 2M en
metanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
concentración y purificación por cromatografía (SiO_{2}; acetato
de etilo/ciclohexano 1:1) proporcionó el compuesto del título como
un sólido incoloro. MS (m/e): 309,1 (MH^{+}, 100%)
Una solución de 1 mmol de
4-(4-Dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 10 ml de diclorometano se enfrió
y trató con 14 mmol de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción
se calentó a 40ºC durante 30 min. Tras enfriar, se añadió 50 ml de
hidróxido sódico acuoso 2M. La fase orgánica se separó, se secó y
se concentró para proporcionar el compuesto del título como un
aceite amarillento. MS (m/e): 267,0 (M+CH_{3}COO^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CV
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A una suspensión de 0,423 mmol de bromuro de
cobre (II) en THF (1 ml) se añadió por goteo 0,51 mmol de
terc-butilnitrito a 0ºC en 2 minutos. 0,37 mmol de
5-Trifluorometil-pirazin-2-ilamina
(CAS: 69816-38-2; WO9518097) en
solución en THF (0,5 ml) se añadió por goteo en 5 minutos a 0ºC. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, a temperatura ambiente
durante 21 horas y se paró con agua. La fase acuosa se extrajo con
éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se
filtraron y concentraron a presión atmosférica. El residuo se
purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, éter)
para proporcionar el compuesto del título.
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo CS (b-c) a partir de
2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina
MS (m/e): 233,0 (M+H^{+}, 100%)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 123 más derivados se han sintetizado a partir
de derivados del ácido y derivados de piperazina y comprende los
Ejemplos 305-318 en la Tabla 4.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\newpage
1. Mezclar los objetos 1, 2, 3 y 4 y granular
con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50ºC.
3. Pasar los gránulos a través de un equipo de
molienda adecuado.
4. Añadir el objeto 5 y mezclar durante tres
minutos; comprimir en una prensa adecuada.
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1. Mezclar los objetos 1, 2 y 3 en un mezclador
adecuado durante 30 minutos.
2. Añadir los objetos 4 y 5 y mezclar durante 3
minutos.
3. Rellenar en una cápsula adecuada.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula
en
donde
- Ar
- es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, con la excepción de fenilo no sustituido, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CR_{2})_{n}-hidroxilo para que R sea
hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo, o son
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo
sustituido por halógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo
o (CH_{2})_{n}-arilo
o
R^{2} y R^{2'} forman
juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por
(CH_{2})_{n}-hidroxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo
heteroarilo está opcionalmente sustituido por
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenil-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina
y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-
piperazina,
se
excluyen.
2. Unos compuestos de fórmula
en
donde
- Ar
- es arilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 6 miembros, con la excepción de fenilo no sustituido, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde el arilo y los grupos heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{3}-C_{6})-alquenilo,
(C_{2}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno,
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
heterocicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-heterocicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-C(O)-R^{9},
(C_{1}-C_{6})-alquil-CN,
(C_{2}-C_{6})-alquil-O-R^{13},
(C_{2}-C_{6})-alquil-NR^{7}R^{8},
arilo o heteroarilo de 6 miembros conteniendo uno, dos o tres
átomos de nitrógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquil-arilo
o (C_{1}-C_{6})-alquil
heteroarilo de 5 o 6 miembros conteniendo uno, dos o tres
heteroátomos, seleccionados del grupo consistente en oxígeno,
azufre o nitrógeno, en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo
están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo; o
R^{2} y R^{2'} forman juntamente con el átomo N al que están
unidos un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo
además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo
consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o
sustituidos por hidroxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})-alquil-O-R^{13},
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo
está opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, halógeno,
CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
NR^{7}R^{8};
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo, o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- R^{13}
- es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo; y sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de las mismas,
con la condición de que
1-[2-[[2-(dietilamino)etil]amino]-5-nitrobenzoil]-4-(metoxifenil)-piperacina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-nitrobenzoil]-piperacina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolininil)-5-nitrobenzoil]-piperacina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina
y
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
se
excluyen.
3. Un compuesto de fórmula I-1
de acuerdo con la reivindicación 1
en
donde
- R'
- es hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- m
- es 0, 1, 2 o 3;
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CR_{2})_{n}-hidroxilo para que R sea
hidrógeno o
C_{1}-C_{6})-alquilo, o son
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo
sustituido por halógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo
o
(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
4. Un compuesto de fórmula I-1
de acuerdo con la reivindicación 3, cuyos compuestos son
1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-dietilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclopentilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
o
1-(4-{4-[2-(alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona.
5. Un compuesto de fórmula I-2
de acuerdo con la reivindicación 1
en
donde
- R'
- es hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- m
- es 0, 1, 2 o 3;
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- \quad
- es un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, conteniendo opcionalmente además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
6. Un compuesto de fórmula I-2
de acuerdo con la reivindicación 5, cuyos compuestos son
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-(4-{4-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-tiomorfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-metanosulfanil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
N-metil-4-pirrolidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
2-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
N-metil-4-piperidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-piperidin-1-il-bencenosulfonamida,
3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida
o
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida.
7. Un compuesto de fórmula I-3
de acuerdo con la reivindicación 1
en
donde
hetarilo es un heteroarilo de 6
miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo
sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9}
o
SO_{2}R^{10};
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CR_{2})_{n}-hidroxilo para que R sea
hidrógeno o
C_{1}-C_{6})-alquilo, o son
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo
sustituido por halógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo
o (CH_{2})_{n}-arilo
o
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
8. Un compuesto de fórmula I-4
de acuerdo con la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
hetarilo es un heteroarilo de 6
miembros, conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo
sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9}
o
SO_{2}R^{10};
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- \quad
- es un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó O, cuyos anillos están sin sustituir o sustituidos por (CH_{2})_{n}-hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o tres átomos adicionales de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, S-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}R^{10} o es NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o (C_{1}-C_{6})-alquilo, o
forman juntamente con el átomo N al que están unidos un anillo
heterocicloalquilo, opcionalmente conteniendo además del átomo N
otro heteroátomo más, seleccionados del grupo consistente en N, S ó
O;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} son
independientemente el uno del otro hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman juntamente con el átomo N un grupo heteroarilo de 5
miembros opcionalmente conteniendo además del átomo N uno, dos o
tres átomos de nitrógeno y en donde el grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo o
(CH_{2})_{n}(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- n
- es 0, 1 o 2;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
9. Un compuesto de fórmula I-4
de acuerdo con la reivindicación 8, cuyos compuestos son
3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-morfolin-4-il-bencenosulfonamida
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
6-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo
[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
[4-(6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
6-[4-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazin-1-il]-metanona
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona
[4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona
o
(5-metanosulfanil-2-morfolin-4-il-fenil)-(5'-trifluorometil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-metanona.
10. Procesos para la preparación de compuestos
de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso
comprende
a) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es OH o halógeno y los
otros sustituyentes son como se define en la reivindicación 1,
o
b) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{2}R^{2'}NH
\newpage
a un compuesto de
fórmula
en donde X es halógeno y los otros
sustituyentes son como se definen en la reivindicación
1,
c) reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
ArX
a un compuesto de
fórmula
en donde X es halógeno y los otros
sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1,
o
d) reaccionar un compuesto de fórmula
con hidrógeno sobre
Pd/C
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se definen en la reivindicación 1,
o
e) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{14}AX
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es halógeno, A es
-C(O)- o -SO_{2}-, R^{14} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo y los
otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación
1,
\newpage
f) reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
R^{15}C(OEt)_{3}
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{15} es hidrógeno,
halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los
otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación
1,
g) reaccionar un compuesto de fórmula
con una
base
a un compuesto de fórmula
en donde los sustituyentes son como
se definen en la reivindicación
1,
h) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{7}R^{8}NH
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se definen en la reivindicación
1,
i) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
(C_{1}-C_{6})-alquilo, R^{16}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y
los otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1,
o
j) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
en donde X es CH o N y el anillo
heteroarilo es seleccionados del grupo consistente en imidazol,
pirazol o triazol, R^{15} es hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo y los
otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1,
y
si se desea, convertir el compuestos obtenido en
una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, preparado en cualquier momento por un proceso como
se reivindica en la reivindicación 10 o por un método
equivalente.
12. Un medicamento conteniendo uno o más
compuestos como se reivindica en la reivindicación 1 o
conteniendo
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-nitrobenzoil]-piperacina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperacina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-
piperazina,
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
y
[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona.
y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
13. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 12 para el tratamiento de enfermedades basadas en el
inhibidor de entrada de glicina.
14. Un medicamento de acuerdo con las
reivindicaciones 12 y 13, en donde las enfermedades son psicosis,
dolor, disfunción en la memoria y el aprendizaje, esquizofrenia,
demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están
deteriorados, tales como trastornos de déficit de la atención o
enfermedad de Alzheimer.
15. El uso de un compuesto como se reivindica en
la reivindicación 1 y de
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-nitrobenzoil]piperacina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-
piperazina,
1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona
y
[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
para la elaboración de medicamentos
para el tratamiento de psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa
en la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras
enfermedades en que los procesos cognitivos están deteriorados,
tales como trastornos de déficit de atención o enfermedad de
Alzheimer.
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