CN1874777A - 作为甘氨酸摄取抑制剂用于治疗精神病的1-(2-氨基-苯甲酰基)-哌嗪衍生物 - Google Patents
作为甘氨酸摄取抑制剂用于治疗精神病的1-(2-氨基-苯甲酰基)-哌嗪衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1874777A CN1874777A CNA2004800321632A CN200480032163A CN1874777A CN 1874777 A CN1874777 A CN 1874777A CN A2004800321632 A CNA2004800321632 A CN A2004800321632A CN 200480032163 A CN200480032163 A CN 200480032163A CN 1874777 A CN1874777 A CN 1874777A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperazine
- phenyl
- alkyl
- benzoyl
- nitro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 title claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 10
- QZPRYUBUYCOONT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 QZPRYUBUYCOONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 322
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 117
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 97
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 77
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- -1 amino-5-nitro-benzoyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BOAKVQQGHGRPEQ-UHFFFAOYSA-N (2-morpholin-4-yl-5-nitrophenyl)-[4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCOCC1 BOAKVQQGHGRPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ARXNIOQXGVZLSL-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)N2CCOCC2)CC1 ARXNIOQXGVZLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- BBNAKYQCUWPKCG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-(2-morpholin-4-yl-5-nitrobenzoyl)piperazin-1-yl]phenyl]propan-1-one Chemical compound FC1=CC(C(=O)CC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)N2CCOCC2)CC1 BBNAKYQCUWPKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OYQOTGGWSNSIEO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-ylbenzoyl)piperazin-1-yl]phenyl]propan-1-one Chemical compound FC1=CC(C(=O)CC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)N2CCCCC2)CC1 OYQOTGGWSNSIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FFUKJOFYKAUWMW-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-(5-nitro-2-pyrrolidin-1-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)N2CCCC2)CC1 FFUKJOFYKAUWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- NGZOCXDYNQRWLP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-(5-nitro-2-pyrrolidin-1-ylbenzoyl)piperazin-1-yl]phenyl]propan-1-one Chemical compound FC1=CC(C(=O)CC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)N2CCCC2)CC1 NGZOCXDYNQRWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- FGQVIICROYZYRQ-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC(=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])NC4CCC4)F)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])NC8CCC8)F Chemical compound CC(C1=CC(=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])NC4CCC4)F)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])NC8CCC8)F FGQVIICROYZYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- SLNKSRZSNNEKHI-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)C(C)C(=O)C(C)C4=CC(=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])NCC(C)C)F)F Chemical compound CC(C)CNC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)C(C)C(=O)C(C)C4=CC(=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])NCC(C)C)F)F SLNKSRZSNNEKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCDLXIUBGYBVHL-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC(=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])N4CCC(C4)CO)F)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])N8CCC(C8)CO)F Chemical compound CC(C1=CC(=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])N4CCC(C4)CO)F)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])N8CCC(C8)CO)F BCDLXIUBGYBVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQWXJTQCIIWWKW-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC(=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])NC4CCCCC4)F)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])NC8CCCCC8)F Chemical compound CC(C1=CC(=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])NC4CCCCC4)F)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])NC8CCCCC8)F SQWXJTQCIIWWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQOOYGRKDYTBRH-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC(=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])NCC4CC4)F)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])NCC8CC8)F Chemical compound CC(C1=CC(=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])NCC4CC4)F)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])NCC8CC8)F VQOOYGRKDYTBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUEXXXVYAOISEQ-UHFFFAOYSA-N CC1CCCN1C2=C(C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)N3CCN(CC3)C4=C(C=C(C=C4)C(C)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])N8CCCC8C)F)F Chemical compound CC1CCCN1C2=C(C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)N3CCN(CC3)C4=C(C=C(C=C4)C(C)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])N8CCCC8C)F)F WUEXXXVYAOISEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOOHKBVFSBFZFK-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)C(C)C(=O)C(C)C4=CC(=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])N(CC)CC)F)F Chemical compound CCN(CC)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)C(C)C(=O)C(C)C4=CC(=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])N(CC)CC)F)F IOOHKBVFSBFZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 62
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 21
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 20
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- RULGDFLFEUYACU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(methylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 RULGDFLFEUYACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- CTBSLETVXYDOMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-sulfinobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)=O)=CC=C1Cl CTBSLETVXYDOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NDXVYNUUNFVZHV-UHFFFAOYSA-N (2-iodo-5-methylsulfonylphenyl)-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 NDXVYNUUNFVZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 9
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 9
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- FSBQPXIJIHESSS-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C(C(O)=O)=C1 FSBQPXIJIHESSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 8
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LWDSANAOYPHQAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 LWDSANAOYPHQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 5
- IBQMAPSJLHRQPE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 IBQMAPSJLHRQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIXJBZRBMFCQSO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 UIXJBZRBMFCQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSOBUPGSWDASCA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(cyclopropylmethylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)NCC2CC2)=C1 WSOBUPGSWDASCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWAKXAIIYRBOCH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(ethylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 HWAKXAIIYRBOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEYHVXLJZBTBCF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(propan-2-ylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 SEYHVXLJZBTBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJHDNODBCUENAN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 CJHDNODBCUENAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJDZJDJRUVAYTR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CSC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 HJDZJDJRUVAYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFYYMOPRMPOPMT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-propan-2-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 RFYYMOPRMPOPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZORWSUSLXNFTAT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-propylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 ZORWSUSLXNFTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXJNRYPVXFTJOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 SXJNRYPVXFTJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKRYSHADBUAQCH-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2=C(C=C(C=C2)C(C)C(=O)C(C)C2=CC(=C(C=C2)N2CCN(CC2)C(C2=C(C=CC(=C2)S(=O)(=O)C)Cl)=O)F)F)C=C(C=C1)S(=O)(=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2=C(C=C(C=C2)C(C)C(=O)C(C)C2=CC(=C(C=C2)N2CCN(CC2)C(C2=C(C=CC(=C2)S(=O)(=O)C)Cl)=O)F)F)C=C(C=C1)S(=O)(=O)C AKRYSHADBUAQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- HEOMRCAZNIZKNY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1N1CCN(CC1)C(C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)=O)C(C)C(=O)C(C)C1=CC(=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)=O)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CCN(CC1)C(C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)=O)C(C)C(=O)C(C)C1=CC(=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)=O)F HEOMRCAZNIZKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SUQRAINGVRCDRM-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-methylsulfonylphenyl)-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 SUQRAINGVRCDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZCXATDNCKYWLF-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-nitrophenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FZCXATDNCKYWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWBLPBHKOQUJGC-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-nitrophenyl)-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 CWBLPBHKOQUJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQCTTYBMNBDCEM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 GQCTTYBMNBDCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVJOSZAPBPQLBN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methylphenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 TVJOSZAPBPQLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNQFDOLIXOOIGX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1CCNCC1 KNQFDOLIXOOIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDNYOZEHRTOLO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 FJDNYOZEHRTOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WELNQCRZHPVGBC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC(N2CCNCC2)=C1 WELNQCRZHPVGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWPIAGRNHBMGHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 UWPIAGRNHBMGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCTQZIUCYJVRLJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Br XCTQZIUCYJVRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWKIACZEWUKVFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 OWKIACZEWUKVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQNZNIJPAYTWJK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-cyanobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1C(O)=O HQNZNIJPAYTWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJEHBAYGWFHLKV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UJEHBAYGWFHLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMRATCPZBXTQLV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)pyrazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Br)C=N1 NMRATCPZBXTQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHZFXVLKFOAKRO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(dimethylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 GHZFXVLKFOAKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCISFYAQKHOWBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 LCISFYAQKHOWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUWNNIOERGNJG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-pyrrolidin-1-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)N2CCCC2)=C1 SVUWNNIOERGNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBQKTXUCJWIHQQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1h-imidazole Chemical class C1CC1C1=NC=CN1 MBQKTXUCJWIHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical class CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZNKQIFEMQHORS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)N=N1 AZNKQIFEMQHORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICYLZVDOBJYSSR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[4-(2-iodo-5-methylsulfonylbenzoyl)piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)=C1 ICYLZVDOBJYSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKHDGNMFLOVOPA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)F)N1CCN(CC1)C(=O)O XKHDGNMFLOVOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJQKOWRIWUIDJW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)O CJQKOWRIWUIDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJHIDRUHSXOJJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC1C(F)(F)F)N1CCN(CC1)C(=O)O PJHIDRUHSXOJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHMDLLMDCYBPJU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 JHMDLLMDCYBPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYSPDLZOMUDHQZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=NC=N1 TYSPDLZOMUDHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPFAUCIXZGMCFN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=N1 RPFAUCIXZGMCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXCKWZRZRRBNMX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=C(Cl)C=N1 MXCKWZRZRRBNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMMTWGSETGQKAY-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])F)C(=O)C(C)C4=CC=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])F Chemical compound CC(C1=CC=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])F)C(=O)C(C)C4=CC=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])F GMMTWGSETGQKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJLQNFFELVCHAU-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N)C(=O)O Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N)C(=O)O IJLQNFFELVCHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZJSBUNFBYKURH-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC(=CC(=C1Cl)C(=O)O)C2CC2 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(=CC(=C1Cl)C(=O)O)C2CC2 IZJSBUNFBYKURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOVCYVKKMNOSY-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)N1CCN(CC1)C=1C(=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C(=O)C1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)I)I Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)N1CCN(CC1)C=1C(=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C(=O)C1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)I)I CXOVCYVKKMNOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 102000005665 Neurotransmitter Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010084810 Neurotransmitter Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTJKUPKZGNHCHL-UHFFFAOYSA-N bis[3-[4-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]-2-iodo-5-methylsulfonylphenyl]methanone Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCN(CC1)C=1C(=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C(=O)C1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)F)I)I VTJKUPKZGNHCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AHNBEQBYSIFNFX-UHFFFAOYSA-N (2-iodo-5-methylsulfonylphenyl)-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC1CN(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)S(C)(=O)=O)I)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AHNBEQBYSIFNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSDJSNURFCLRG-UHFFFAOYSA-N (5-methylsulfonyl-2-pyrazol-1-ylphenyl)-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)C)=CC=C(N2N=CC=C2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RGSDJSNURFCLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMYAOPCJWBOQNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1CCNCC1 CMYAOPCJWBOQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJPESKRPOTNGU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 PCJPESKRPOTNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBNVFIETIHRNU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCNCC1 MJBNVFIETIHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQGPLUJVKMDEB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)piperazine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1CCNCC1 OQQGPLUJVKMDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrroline Chemical group C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJJSZDDOGQCMG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C(N2CCNCC2)=C1 NTJJSZDDOGQCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUONIPDFCCBLEH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1N1CCNCC1 MUONIPDFCCBLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCNLATMNOJLXID-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperazine Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 FCNLATMNOJLXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFQPBAWVJEIJS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 LEFQPBAWVJEIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(F)(F)F NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKNOGQOOZFICZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=C(C#N)C=C1F DLKNOGQOOZFICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKFGTCCOJIUIK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=C(C#N)C(F)=C1 HTKFGTCCOJIUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVUCIYXBTYQLK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(F)(=O)=O)=CC=C1Cl HXVUCIYXBTYQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWHUHLKBKFDKK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-morpholin-4-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=C1 GOWHUHLKBKFDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical class FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGRPAXXFIOCAB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl benzoate Chemical compound FCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 HRGRPAXXFIOCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008614 2-methylimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYJMGXZXJYBS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(F)=C1F XFKYJMGXZXJYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETLGPJOQQTARE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[4-[2-(4-methylpyrazol-1-yl)-5-methylsulfonylbenzoyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C)C=NN1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N1CCN(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)CC1 QETLGPJOQQTARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSBYDQPLKLXBR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCNCC1 JYSBYDQPLKLXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSEJSSNDPMMWBQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(C(O)=O)CCN1 SSEJSSNDPMMWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRQJQZLUTNZTLE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylphenyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C)N1CCN(CC1)C(=O)O XRQJQZLUTNZTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVZZPUKPOKTDZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-1,3,5-triazin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(=NC=N1)N1CCN(CC1)C(=O)O ZNVZZPUKPOKTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UERGVUOEOKRLMY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound FC(C1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(=O)O)(F)F UERGVUOEOKRLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVBXHTRKILHGCN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCN(CC1)C(=O)O ZVBXHTRKILHGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKTGTXMBNHOLSY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCN(CC1)C(=O)O IKTGTXMBNHOLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSMZTCNQBBGFO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN(C1=NC(=NC=N1)N1CCN(CC1)C(=O)O)C XTSMZTCNQBBGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=N1 OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXOPUQKDHQHJOL-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC(C)(C)C.CN(C1=NC(=NC=N1)N1CCNCC1)C Chemical compound C(=O)OC(C)(C)C.CN(C1=NC(=NC=N1)N1CCNCC1)C GXOPUQKDHQHJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYWJHONHLVSKK-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC(C)(C)C.FC(C1=NC=C(C=N1)N1CCNCC1)(F)F Chemical compound C(=O)OC(C)(C)C.FC(C1=NC=C(C=N1)N1CCNCC1)(F)F NVYWJHONHLVSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQUKTSPZGJNSL-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C.NNC(NN)=O Chemical compound C1(CCCCC1)C.NNC(NN)=O FXQUKTSPZGJNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOCDPZOIZXVTKH-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)C(C)C(=O)C(C)C4=CC(=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])NC(C)C)F)F Chemical compound CC(C)NC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)C(C)C(=O)C(C)C4=CC(=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])NC(C)C)F)F YOCDPZOIZXVTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYCWCFZDVXMFBR-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])N4CCN(CC4)C)C(=O)C(C)C5=CC=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])N8CCN(CC8)C Chemical compound CC(C1=CC=C(C=C1)N2CCN(CC2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])N4CCN(CC4)C)C(=O)C(C)C5=CC=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)[N+](=O)[O-])N8CCN(CC8)C PYCWCFZDVXMFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVLHJMOQHPETDA-UHFFFAOYSA-N CC1=CN(C(C(N(CC2)CCN2C(C=CC(C(F)(F)F)=C2)=C2F)=CC(S(C)(=O)=O)=C2)=C2C(C(C=C(C=C2N(CC3)CCN3C(C=CC(C(F)(F)F)=C3)=C3F)S(C)(=O)=O)=C2N2N=CC(C)=C2)=O)N=C1 Chemical compound CC1=CN(C(C(N(CC2)CCN2C(C=CC(C(F)(F)F)=C2)=C2F)=CC(S(C)(=O)=O)=C2)=C2C(C(C=C(C=C2N(CC3)CCN3C(C=CC(C(F)(F)F)=C3)=C3F)S(C)(=O)=O)=C2N2N=CC(C)=C2)=O)N=C1 YVLHJMOQHPETDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZDLYAPEWOXTD-UHFFFAOYSA-N CC1=CN(C(C(N(CC2)CCN2C(C=CC(S(C)(=O)=O)=C2)=C2F)=CC(S(C)(=O)=O)=C2)=C2C(C(C=C(C=C2N(CC3)CCN3C(C=CC(S(C)(=O)=O)=C3)=C3F)S(C)(=O)=O)=C2N2N=CC(C)=C2)=O)N=C1 Chemical compound CC1=CN(C(C(N(CC2)CCN2C(C=CC(S(C)(=O)=O)=C2)=C2F)=CC(S(C)(=O)=O)=C2)=C2C(C(C=C(C=C2N(CC3)CCN3C(C=CC(S(C)(=O)=O)=C3)=C3F)S(C)(=O)=O)=C2N2N=CC(C)=C2)=O)N=C1 YSZDLYAPEWOXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTFZCJLOYNJUAR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCN1C2=C(C=C(C=C2)S(=O)(=O)C)C(=O)N3CCN(CC3)C4=C(C=C(C=C4)C(C)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)S(=O)(=O)C)N8CCCC8C)F)F Chemical compound CC1CCCN1C2=C(C=C(C=C2)S(=O)(=O)C)C(=O)N3CCN(CC3)C4=C(C=C(C=C4)C(C)C(=O)C(C)C5=CC(=C(C=C5)N6CCN(CC6)C(=O)C7=C(C=CC(=C7)S(=O)(=O)C)N8CCCC8C)F)F UTFZCJLOYNJUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKGUPLSJMMTGZ-UHFFFAOYSA-N CCNC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)C(C)C(=O)C(C)C4=CC(=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])NCC)F)F Chemical compound CCNC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)C(C)C(=O)C(C)C4=CC(=C(C=C4)N5CCN(CC5)C(=O)C6=C(C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])NCC)F)F YZKGUPLSJMMTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- QAYHHIHWKMMVHF-UHFFFAOYSA-N FC(C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F QAYHHIHWKMMVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100022645 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054235 NMDA receptor A1 Proteins 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- ONPIZSGPGNJPQM-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methylpropylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)CNC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ONPIZSGPGNJPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYXWABRTGTIKK-UHFFFAOYSA-N [2-(3-methylpyrazol-1-yl)-5-methylsulfonylphenyl]-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 NRYXWABRTGTIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHHRUGUFXNTTI-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylpyrazol-1-yl)-5-methylsulfonylphenyl]-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C=NN1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 NRHHRUGUFXNTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYYWOEGSJYODRA-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclobutylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1CCC1 OYYWOEGSJYODRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKZMZHSCACHEI-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NCC1CC1 YFKZMZHSCACHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKQEDAYQAKHKT-UHFFFAOYSA-N [5-methylsulfonyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)C)=CC=C(N2N=CN=C2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GQKQEDAYQAKHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002587 amitraz Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- GGNSRHOIMAWQRI-UHFFFAOYSA-N butyl 4-piperazin-1-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCCC)=CC=C1N1CCNCC1 GGNSRHOIMAWQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- ZLWLTDZLUVBSRJ-UHFFFAOYSA-K chembl2360149 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].O=C1C(N=NC=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C(C(=O)[O-])NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZLWLTDZLUVBSRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical class CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物,其中的取代基如权利要求1所定义。该化合物可用于治疗精神病、疼痛、神经变性性记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病,如注意力缺陷障碍或早老性痴呆。
Description
本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐
其中
Ar为未取代的或取代的芳基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基,并且其中的芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代,所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或(C1-C6)-烷基的(CR2)n-羟基、或者为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基,或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基取代的,或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被(C1-C6)-烷基取代的;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2;
其条件是不包括
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
化合物1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪具体地描述于US 4,244,871,它具有酪氨酸阻滞活性,上述其它化合物是可购买到的产品。
本发明涉及通式I化合物、含有它们的药物组合物及其在治疗神经学和神经精神病学疾病中的应用。现已意外地发现,通式I化合物是良好的甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)抑制剂,并且它们对甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症是进行性和破坏性的神经病学疾病,其特征为偶发的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持久的阴性症状如感情平淡、注意力受损和社交回避,以及认知损伤(Lewis DA和Lieberman JA,Neuron,28:325-33,2000)。数十年来,研究一直集中在“多巴胺能过度兴奋”假说上,并且出现了涉及阻断多巴胺能系统的治疗干预方法(Vandenberg RJ和Aubrey KR.,Exp.Opin.Ther.Targets,5(4):507-518,2001;Nakazato A和Okuyama S,等人,Exp.Opin.Ther.Patents,10(1):75-98,2000)。这种药理学方法对消极症状和认知症状的影响很小,而这些症状是功能性恢复的最佳预测因子(Sharma T.,Br.J.Psychiatry,174(suppl. 28):44-51,1999)。
20世纪60年代中期,基于由化合物如非竞争性NMDA受体拮抗剂苯环己哌啶(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的拟精神病作用,提出了精神分裂症的辅助模型。有趣的是,在健康志愿者中,PCP-诱导的拟精神病作用合并了阳性和阴性的症状以及认知功能障碍,因此非常类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等人,Biol.Psychiatry,45:668-679,1999)。此外,表达降低的NMDAR1亚单位水平的转基因小鼠显示的行为异常与通过药理学方法诱导的精神分裂症模型中所观察到的类似,该结果支持NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人,Cell,98:427-236,1999)。
谷氨酸神经传递,特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记忆方面起关键作用,例如,NMDA受体似乎可作为控制突触可塑性和记忆形成的阈值的分级开关(Wiley,NY;Bliss TV和Collingridge GL,Nature,361:31-39,1993)。过度表达NMDA NR2B亚单位的转基因小鼠显示出突触可塑性增强并且学习和记忆能力出众(Tang JP等人,Natur,401-63-69,1999)。
因此,如果精神分裂症的病理生理学中涉及谷氨酸的不足,那么增强谷氨酸传递,特别是通过NMDA受体激活来增强谷氨酸传递预计可同时产生抗精神病作用和提高认知能力的作用。
已知甘氨酸在CNS中至少具有两个重要功能。它既可以通过与士的宁敏感性甘氨酸受体结合来发挥抑制性氨基酸的作用,又可以作为谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体发挥功能的重要的共同激动剂来影响兴奋性。谷氨酸以活动依赖性的方式由突触末端释放,而甘氨酸则似乎以更为恒定的水平存在并且似乎调节/控制着受体对谷氨酸的反应。
控制神经递质在突触中的浓度的一个最有效的方法是影响它们在突触中的再摄取。通过消除来自细胞外空间的神经递质,神经递质转运蛋白可以控制神经递质的细胞外寿命并由此来调节突触传递量(Gainetdinov RR等人,Trends in Pharm.Sci.,23(8):367-373,2002)。
甘氨酸转运蛋白是神经递质转运蛋白钠和氯化物族的组成部分,它们通过将甘氨酸再摄取到突触前神经末端和周围的细小神经胶质突中而在终止突触后甘氨酸能作用和维持低细胞外甘氨酸浓度中起重要的作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2),这两种转运蛋白具有~50%的氨基酸序列同源性。GlyT-1存在有四种同种型,源自不同的拼接和不同的启动子应用(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现了其中的两种同种型(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在不同程度的异质性。已经在啮齿动物的脑中鉴定出了两种GlyT-2同种型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS和外周组织中,而GlyT-2是CNS中特有的。GlyT-1主要分布于神经胶质中,并且发现其不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相对应的区域内而且还存在于这些区域以外,并且有人推测它在这些区域参与NMDA受体功能的调节(Lopez-Corcuera B等人,Mol.Mem.Biol.,18:13-20,2001)。因此,增强NMDA受体活性的一个策略是通过抑制GlyT-1转运蛋白来提高突触NMDA受体局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:15730-15734,1998;Chen L.等人,J.Neurophysiol.,89(2):691-703,2003)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适用于治疗神经学和神经精神病学疾病。所涉及的大多数疾病状态为精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ,Exp.Opin.Ther.Patents,11(4):563-5 72,2001)、精神病性心境障碍如重症抑郁、与精神病诸如急性躁狂症或抑郁症有关的心境障碍、与双相性精神障碍有关的心境障碍和与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人,Prog.Neurobiol.,67:173-202,2002)、孤独症(Carlsson ML,J.Neural Trans,.105:525-535,1998)、认知障碍如痴呆,包括老年性痴呆和阿尔茨海默型老年性痴呆、哺乳动物、包括人的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ,Exp.Opin.Ther.Patents,11(4):563-572,2001)。
因此,通过抑制GlyT-1增强NMDA受体的激活可能会产生可用于治疗精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病,如注意力缺陷障碍或早老性痴呆的药物。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备通过抑制Glyt-1来治疗与NMDA受体激活有关的疾病的药物中的应用、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其制备方法,以及式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病,如注意力缺陷障碍或早老性痴呆中的应用。
本发明化合物优选的适应症为精神分裂症、认知损伤和早老性痴呆。
此外,本发明包括所有外消旋混合物、其所有相应的对映异构体和/或光学异构体。
本文所使用的术语“烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等等。优选的烷基为具有1-4个碳原子的基团。
术语“链烯基”表示含有2-6个碳原子的不饱和直链或支链基团。优选的链烯基为烯丙基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”表示由一个或其中至少一个环为芳香性的多个稠合环组成的单价环状芳香烃基,例如苯基或萘基。
术语“含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基”表示单价芳香杂环基团,例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基。
术语“除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基”表示单价芳香杂环基团,例如吡咯基、2,5-二氢-吡咯-1-基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基。
术语“杂环烷基”表示非芳族的烃基,例如氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐,例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。
优选的式I化合物是式I-1的化合物及其可药用酸加成盐
其中
R’为羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
m为0、1、2或3;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或(C1-C6)-烷基的(CR2)n-羟基,或者为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2。
优选下列式I-1化合物:
1-(4-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮,
1-{4-[4-(2-环己基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-二乙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(2-异丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-环戊基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮或
1-(4-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮。
还优选式I-2的化合物及其可药用酸加成盐
其中
R’为羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
m为0、1、2或3;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
为除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基取代的,或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被(C1-C6)-烷基取代的;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2。
优选下列式I-2的化合物:
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(4-{4-[2-(2,5-二氢-吡咯-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-硫代吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
N-甲基-4-吡咯烷-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺,
N-甲基-4-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺,
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
2-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈,
3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈,
2-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈,
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯基)-甲酮,
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯基)-甲酮,
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
N-甲基-4-哌啶-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺,
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺或
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺。
还优选式I-3的化合物及其可药用酸加成盐
其中
杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基,所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或(C1-C6)-烷基的(CR2)n-羟基,或者为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2。
还优选式I-4的化合物及其可药用酸加成盐
其中
杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基,所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
为除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基取代的,或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被(C1-C6)-烷基取代的;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2。
下列式I-4的化合物是优选的:
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
6-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈
[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
[4-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
6-[4-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮
[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(4-二甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮或
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-(5′-三氟甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2′]联吡嗪-4-基)-甲酮。
本发明的一个具体实例为下式化合物及其可药用酸加成盐
其中
Ar为未取代的或取代的芳基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基,并且其中的芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代,所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
R2和R2’彼此独立地为氢、羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-链烯基、卤素取代的(C2-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、杂环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-杂环烷基、(C1-C6)-烷基-C(O)-R9、(C1-C6)-烷基-CN、(C2-C6)-烷基-O-R13、(C2-C6)-烷基-NR7R8、芳基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-5或-6-元的含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮杂原子的杂芳基,其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的,所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-O-R13取代的,或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代的;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代的;
R13为氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基;
其条件是不包括
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
本发明的一个具体实例为式Ia化合物及其可药用酸加成盐
其中
Ar为未取代的或取代的苯基或含有一个或两个氮原子的6-元杂芳基,并且其中的苯基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代的,所述取代基选自卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
R2和R2’彼此独立地为氢、羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、杂环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-芳基、(C2-C6)-烷基-O-R13,或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-O-R13取代的,或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个或两个氮原子的5-元杂芳基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基或与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自氧的杂原子的杂环烷基环;
R9为(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还含有一个、两个或三个氮原子的5-元杂芳基;
R13为氢或(C1-C6)-烷基;
其条件是不包括下列化合物:
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
另一具体实例为式Ia的化合物及其可药用酸加成盐
其中
Ar为未取代的或取代的苯基、吡啶基或嘧啶基,其任选地被一个或两个取代基所取代,所述取代基选自卤素、NO2、CN、甲基、CF3、甲氧基、OCF3,NH2、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、SO2NH2或SO2CH3;
R1为氢或甲基;
R2和R2’彼此独立地为氢、羟基、(C1-C6)-烷基、-CH2CH=CH2、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、环丙基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、-CH2-环丙基、(CH2)2OCH3、苄基,或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成选自吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、CH2OH取代的,或者与N原子一起形成选自咪唑基、三唑基或二氢吡咯基的5-元杂芳环;
R5为NO2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-SCH3、-SO2-(C1-C6)-烷基、-SO2-NH-(C1-C6)-烷基、-SO2-N-[(C1-C6)-烷基]2、-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2-NHCH2-环烷基、-SO2-CH2-环烷基、-SO2-吡咯烷-1-基、-SO2-吗啉-1-基、咪唑基或四唑基;
其条件是不包括下列化合物:
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪,
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
另一具体实例是其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成吗啉环的化合物,例如下列化合物:
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
N-甲基-4-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺或
2-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈。
另一具体实例是其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成未取代的或被甲基或CH2OH取代的吡咯烷-或2,5-二氢吡咯环的化合物,例如下列化合物:
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(4-{4-[2-(2,5-二氢-吡咯-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
N-甲基-4-吡咯烷-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺,
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺或
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮。
另一具体实例是其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成未取代的或被甲基或羟基取代的哌啶环的化合物,例如下列化合物:
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮或
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮。
本发明的一个具体实例是其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成氮杂环庚烷环的化合物,例如下列化合物:
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮或
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮。
本发明化合物还包括其中R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成硫代吗啉环的化合物,例如下列化合物:
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-硫代吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮。
本发明的另一具体实例是其中R2或R2’为CH2-环烷基或环烷基的化合物,例如下列化合物:
1-(4-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮,
1-{4-[4-(2-环己基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮或
1-{4-[4-(2-环戊基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮。
本发明的一个具体实例是其中R2或R2’中的一个为(C1-C6)-烷基,并且另一个为氢或者R2或R2’都为(C1-C6)-烷基的化合物,例如下列化合物:
1-{3-氟-4-[4-(2-异丙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(2-异丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(2-叔丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮或
1-{4-[4-(2-二乙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮。
本发明化合物还包括其中R2或R2’中的一个为(C2-C6)-链烯基,并且另一个为(C1-C6)-烷基的化合物,例如下列化合物:
1-(4-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法,例如通过下文描述的方法制备,该方法包括
a)将式II化合物
与式III化合物反应
得到式I化合物
其中Z为OH或卤素并且其它取代基如上所定义,或者
b)将式V化合物
与下式化合物反应
R2R2’NH
得到式I化合物
其中X为卤素并且其它取代基如上所定义,
c)将式VII化合物
与下式化合物反应
ArX
得到式I化合物
其中X为卤素并且其它取代基如上所定义,
d)将式IA化合物
与氢在Pd/C存在下反应,得到式IB化合物
其中的取代基如上所定义,
e)将式IB化合物
与下式化合物反应
R14AX
得到式IC化合物
其中X为卤素,A为-C(O)-或-SO2-,R14为(C1-C6)-烷基并且其它取代基如上所定义,
f)将式IB化合物
与下式化合物反应
R15C(OEt)3
得到式ID化合物
其中R15为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基并且其它取代基如上所定义,
g)将式IE化合物
与碱反应得到式IF化合物
其中的取代基如上所定义,
h)将式IF化合物
与下式化合物反应
R7R8NH
得到式IG化合物
其中的取代基如上所定义,
i)将式X化合物
与式XI化合物反应
得到式IH化合物
其中R为(C1-C6)-烷基,R16为(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基并且其它取代基如上所定义,
j)将式X化合物
与式XII化合物反应
得到式II化合物
其中X为CH或N并且杂芳基环选自咪唑、吡唑或三唑,R15为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基并且其它取代基如上所定义,并且需要时,将所得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
可按照方法变体a)-j)和下列方案1-6制备式I化合物。
起始物是商购的或者可以按照已知的方法制备。
方案1
可通过将式II的哌嗪与式III(Z:Cl)或III(Z:OH)的化合物在活化剂如CDI(N,N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应制备通式I的化合物。
可在活化剂如亚硫酰氯存在下,由式III化合物(Z:OH)制备式III化合物(Z:Cl)。可通过加热式IV的酸与式R2R2’NH的氨基衍生物的混合物来制备式III的酸(Z:OH)。
可通过将相应的哌嗪与ArX一起加热或者通过将N-保护的哌嗪与ArX在钯催化剂存在下反应,然后裂解保护基制备式II的哌嗪。保护基典型地为叔丁氧基羰基(Boc)。
方案2
或者,可通过将式V的衍生物与相应的式R2R2’NH的胺反应制备通式I化合物。可通过将式II的衍生物与式IV化合物(Z:Cl)或与式IV化合物(Z:OH)在活化剂如CDI(N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应制备式V化合物。
方案3
或者,可通过将通式VII化合物与ArX反应制备通式I化合物。可通过将N-保护的式VI的衍生物与式R2R2’NH的胺反应,然后裂解保护基制备通式VII的化合物。保护基典型地为叔丁氧基羰基(Boc)。可通过将式II的哌嗪与式IV化合物(Z:Cl)或与式IV化合物(Z:OH)在活化剂如CDI(N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)存在下反应制备通式VI化合物。
方案4
可通过将相应的氨基衍生物IB在通式R14AX化合物存在下羰基化或磺酰化分别制备式IC(A为-CO-)和IC(A为-SO2-)化合物。可通过氢化式IA化合物制备式IB化合物。
可通过将式IB化合物与式R15-C(OEt)3的取代的原甲酸三乙酯衍生物在叠氮化钠存在下反应制备式ID的杂环化合物。
方案5
可通过将式IF的酸衍生物与式R7R8NH的胺在活化剂如CDI(N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)存在下反应制备式IG化合物。可通过在碱如氢氧化钠存在下水解式IE化合物制备式IF化合物。
方案6
可通过将式X的芳基-溴衍生物与相应的式XI的乙烯基锡烷在Stille条件下,在钯催化剂如二氯双(三苯基膦)钯(II)存在下反应制备式IH化合物。可通过将通式X化合物与通式XII化合物在Cu催化剂如CuI存在下反应制备式II化合物。可通过将酰氯III与式II的哌嗪衍生物偶联制备通式X化合物。
可通过用至少化学当量的适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水等处理,将碱性式I化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有重要的药理学性质。具体地说,已发现本发明化合物是良好的甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)抑制剂。
按照下列试验来研究本发明化合物:
溶液和材料
DMEM完全培养基:营养混合物F-12(Gibco生命技术),胎牛血清(FBS)5%,(Gibco生命技术),青霉素/链霉素1%(Gibco生命技术),潮霉素0.6mg/ml(Gibco生命技术),谷氨酰胺1mM(Gibco生命技术)
摄取缓冲液(UB):150mM NaCl,10mM Hepes-Tris,pH 7.4,1mM CaCl2,2.5mM KCl,2.5mM MgSO4,10mM(+)D-葡萄糖。用mGlyT1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制作用测定(mGlyT-1b)
在第1天,将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度平板接种在不含潮霉素的96-孔培养板的完全F-12培养基中。在第2天,吸出培养基并用摄取缓冲液(UB)洗涤细胞两次。然后将细胞与(i)不含潜在竞争剂、(ii)10mM非放射性甘氨酸、(iii)一定浓度的潜在性抑制剂一起在22℃下培养20分钟。使用一定浓度范围的潜在抑制剂以得到用于计算达到50%效应时抑制剂的浓度的数据(例如IC50,抑制50%甘氨酸摄取时竞争剂的浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。培养板在轻轻摇动下培养,通过吸出混合物并用冰冷却的UB洗涤(3次)来终止反应。用闪烁液溶解细胞,摇动3小时并用闪烁计数器计数细胞的放射性。
上表中的化合物显示对mGlyT-1的IC50(μM)<0.02(μM)
实施例号 | IC50(μM) | 实施例号 | IC50(μM) |
1 | 0.015 | 131 | 0.008 |
4 | 0.013 | 133 | 0.009 |
6 | 0.01 | 175 | 0.0097 |
11 | 0.015 | 176 | 0.02 |
16 | 0.012 | 186 | 0.015 |
18 | 0.0025 | 216 | 0.012 |
19 | 0.003 | 217 | 0.016 |
20 | 0.0021 | 219 | 0.017 |
21 | 0.0023 | 220 | 0.019 |
27 | 0.0012 | 233 | 0.016 |
28 | 0.0033 | 234 | 0.01 |
35 | 0.006 | 235 | 0.0065 |
36 | 0.014 | 236 | 0.004 |
37 | 0.007 | 245 | 0.018 |
38 | 0.008 | 246 | 0.011 |
41 | 0.014 | 247 | 0.014 |
42 | 0.0035 | 248 | 0.01 |
43 | 0.009 | 250 | 0.015 |
45 | 0.019 | 251 | 0.019 |
76 | 0.019 | 263 | 0.01 |
83 | 0.019 | 264 | 0.012 |
129 | 0.005 |
式I化合物以及式I化合物的可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。例如,药物制剂可以以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但也可以以例如栓剂的形式直肠给药,以例如注射液的形式胃肠外给药。
可以与用于制备药物制剂的药用惰性、无机或有机载体一起加工式I化合物。例如,可以用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的载体。例如,适宜的软明胶胶囊剂的载体为植物油、蜡、脂肪、半-固体和液体多元醇等等。然而,根据活性物质的性质,软明胶胶囊剂通常不需要载体。例如,适宜的制备溶液剂和糖浆剂的载体为水、多元醇、甘油、植物油等等。例如,适宜的制备栓剂的载体为天然油或硬化油、蜡、脂肪、半-液体或液体多元醇等等。
此外,药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和无治疗活性的载体的药物及其制备方法也是本发明的目的,所述制备方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐,需要时,和一种或多种其他有治疗价值的物质一起用一种或多种无治疗活性的载体配制成盖仑制剂给药形式。
本发明最优选的适应症包括中枢神经系统疾病,例如精神分裂症、认知损伤和早老性痴呆的治疗或预防。
剂量可在较宽的范围内改变,当然,在每一具体病例中,需要调整剂量以适应个体需要。在口服给药的情况下,成人剂量可以为每日大约0.01mg-大约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。每日剂量可以以单剂量或分剂量形式给予,另外,需要时,也可以超过上限。
下列实施例用于说明而非限制本发明。所有温度以摄氏度形式提供。
实施例中使用下列缩写:
RT:室温;
n-Boc-哌嗪:1-哌嗪甲酸叔丁酯,
oxone:(过一硫酸钾)2KHSO5·KHSO4·K2SO4,
EtOAc:乙酸乙酯;
THF:四氢呋喃;
TBTU:2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐;
DIPEA:二异丙基乙胺,
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
实施例A
1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
将2-氟-5-硝基-苯甲酰氯(CAS:7304-32-7;Feng,Y.;Burgess,K.;Chem.Europ.J.;EN;5;11;1999;3261-3272)(0.054g,0.261mmol)的二烷(1ml)溶液用三乙胺(0.073ml,0.522mmol)处理,然后用1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(CAS:189763-57-3;WO9714690)(58mg,0.261mmol)的二烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂。粗品油状物加到水中。水层用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取物用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。粗品胶质物在硅胶上纯化(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯0%-20%(10分钟)得到标题化合物(69mg,68%),为淡黄色固体,MS(m/e):390.2(MH+,100%)。
实施例1
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(已知的化合物,RN 310415)
将1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(0.065g,0.167mmol)的吗啉(0.29ml)溶液在100℃下加热30分钟,然后冷却至室温并用水稀释。过滤所得到的固体并干燥,得到标题化合物(71mg,93%),为黄色固体,MS(m/e):457.3(M+H+,100%)。
按照实施例1的合成中所描述的方法,合成其它衍生物,包括表1中的实施例179、180、189、190、191、196、197、198。
实施例2
1-{4-[4-(2-乙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
将27.4mg(0.07mmol) 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮、91μl(0.091mmol)1N乙胺的DMF溶液和30μl(0.175mmol)DIPEA在2ml THF中的混合物加热至80℃ 16小时。蒸发挥发物后,残余物溶解在2ml甲醇/甲酸6/1中并在反相柱上进行制备HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱,蒸发产物级分后得到20.2mg(70%)标题化合物。MS(m/e):415.2(MH+,100%)。
按照实施例2的合成中所描述的方法,用1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮和胺合成其它衍生物,包括表1中的实施例2-45。
实施例B
2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯
步骤1:2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸
向2-氟-5-硝基苯甲酸(4.86g,26.2mmol)的二烷(50ml)溶液中加入吗啉(11.5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。残余物溶解在水中,混合物用2N HCl酸化。过滤固体,用水洗涤并干燥得到标题化合物(6.2g,93%),为黄色固体,MS(m/e):251.2(M-H,100%)。
步骤2:2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯
向2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(4.0g,16mmol)的甲苯悬浮液中加入2滴DMF和亚硫酰氯(5.7ml,79.3mmol)。将混合物加热至80℃ 50分钟。真空除去溶剂,所得到的固体在乙醚中搅拌,过滤并干燥,得到标题化合物(4.0g,93%),为黄色固体。
实施例C
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮
将5.0g(29mmol)3-氯-4-氟苯乙酮和12.5g(145mmol)哌嗪在10mlN,N-二甲基-乙酰胺中的混合物加热至120℃ 23小时。真空除去所有挥发物,残余物通过快速硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇/5%NH3水溶液的混合物洗脱,得到3.47g(50%)标题化合物,为黄色非结晶固体。
1-H-NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.96(d,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,H-2,1H),7.82(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,H-6,1H),7.04(d,J1=8.4Hz,H-5,1H),3.03(m,4H,哌嗪),2.88(m,4H,哌嗪),2.55(s,3H,COMe)。MS(m/e):239.2(MH+,100%)。
实施例D
1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
步骤1:4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将0.5g(1.6mmol)3-氯-4-碘三氟甲苯0.7g(3.8mmol)、N-Boc-哌嗪、41mg(0.04mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物、0.44g(4.43mmol)叔丁醇钠和48mg(0.16mmol)三-邻-甲苯基膦在6ml二烷中的混合物在100℃下加热过夜。将溶液冷却至室温,溶解在乙醚(30ml)中并用盐水(25ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。粗品油状物进行硅胶色谱:洗脱剂:在15分钟内0-10%梯度的庚烷-AcOEt,得到棕色油状标题化合物(0.06g,10%),MS(m/e):365.1(MH+,100%)。
步骤2:1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
将4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(60mg,0.164mmol)的MeCl2(0.8ml)溶液用三氟乙酸(63μl)处理,加热至40℃并搅拌4小时。真空除去溶剂。残余物溶解在水中并用1N NaOH碱化。水层用MeCl2萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂,得到标题化合物(20mg,46%),为黄色油状物,MS(m/e):265.0(MH+,100%)。
实施例E
2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈
步骤1:4-(2-氰基-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
按照实施例G描述的方法,由N-Boc-哌嗪和2-氯-5-三氟甲基苄腈(CAS:328-87-0)制备标题化合物(15%的收率),黄色油状物,MS(m/e):373.1(M+NH4 +,100%)。
步骤2:2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈
按照实施例D/步骤2描述的方法制备标题化合物(82%的收率),黄色油状物,MS(m/e):256.0(M+H+,100%)。
实施例F
1-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-哌嗪
将2g(8mmol)1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯和2.13g(25mmol)哌嗪在2mlN,N-二甲基乙酰胺中的混合物加热至100℃ 2小时,随后真空除去所有挥发物。残余物通过快速硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇/1%NH3水溶液洗脱,得到0.765g(37%)标题化合物,为无色油状物。
1-H-NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.81(d,J=8Hz,1H,H-4),7.30(m,H,H-3/H-6),3.2-3.5(s,br,1H,NH),2.93(m,4H,哌嗪),2.86(m,4H,哌嗪)。MS(m/e):309.1(MH+,100%)。
实施例G
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将5g(20mmol)1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯、4.6g(24.7mmol)N-Boc-哌嗪、106mg(0.1mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物、2.77g(28.8mmol)叔丁醇钠和144mg(0.4mmol)2-(二环己基膦)联苯在50ml甲苯中的混合物在80℃下加热16小时。冷却至室温后,混合物用15g Isolute HM-N处理并真空除去所有挥发物。残余物在二氧化硅上纯化,用庚烷/EtOAc梯度洗脱,蒸发后得到4.54g(63%)标题化合物,为白色非结晶固体。
1-H-NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.50(d,J=12Hz,1H,H-3),7.48(d,J=8Hz,1H,H-5),7.2(dd,J1=8Hz,J2=8Hz,1H,H-6),3.49(m,4H,哌嗪),3.08(m,4H,哌嗪)。MS(m/e):349.2(MH+,100%)。
实施例H
1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
将3.11g(9mmol)4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯在20ml二烷中的混合物在80℃下用8.93ml 4N HCl/二烷处理2小时。浓缩混合物并用20ml水、20ml 2M Na2CO3处理,用50ml EtOAc萃取。有机相用30ml饱和NaCl洗涤。合并所有水相并用50ml EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并蒸发得到2.1g(95%)标题化合物,为褐色结晶。
1-H-NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.50(d,J=13.3Hz,1H,H-3),7.45(d,J=8.8Hz,1H,H-5),7.16(dd,J1=8.8Hz,J2=8.8Hz,1H,H-6),3.5-3.2(s,br,1H,NH),3.04(m,4H,哌嗪),2.87(m,4H,哌嗪)。MS(m/e):249.2(MH+,100%)。
实施例I
3-氟-4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯
将5g(27mmol)3,4-二氟-苯甲酸乙酯和11.56g(134mmol)哌嗪在15mlN,N-二甲基乙酰胺中的混合物加热至120℃ 1.5小时,随后真空除去所有挥发物。残余物通过快速硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇洗脱,得到6.19g(91%)标题化合物,为白色非结晶固体。
1-H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=7.69(dd,J1=8.4Hz,J2=1.9Hz,1H,H-6),7.57(dd,J1=12.1Hz,J2=2.0Hz,1H,H-2),7.07(dd,J1=8.7Hz,J2=8.7Hz,1H,H-5),4.26(q,J1=7.1Hz,2H,O-CH2),3.06(m,4H,哌嗪),2.83(m,4H,哌嗪),1.30(t,J1=7.1Hz,3H,CH3)。MS(m/e):253.2(MH+,100%)。
实施例J
3-氟-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
将0.5g(3mmol)3,4-二氟-苯磺酰胺和1.15g(13mmol)哌嗪在2.3ml水中的混合物加热至110℃ 3小时,随后过滤沉淀物并用水和甲苯洗涤。高真空干燥残余物得到0.578g(86%)标题化合物,为白色结晶。
1-H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=7.53(dd,J1=8.6Hz,J2=2Hz,1H,H-6),7.48(dd,J1=15Hz,J2=2Hz,1H,H-2),7.2-7.4(s,br,2H,NH2),7.13(dd,J1=8.6Hz,J2=8.6Hz 1H,H-5),3.2-3.5(s,br,1H,NH),3.03(m,4H,哌嗪),2.83(m,4H,哌嗪)。MS(m/e):260.0(MH+,100%)。
实施例46
[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
将18.9mg(0.07mmol)2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯、16.5mg(0.084mmol)1-(2-氯-苯基)-哌嗪和34μl(0.245mmol)NEt3在2ml DCM中的混合物在室温下搅拌16小时。蒸发挥发物后,残余物溶解在2mlCH3CN/MeOH/HCOOH 2/2/1中并在反相柱上进行制备HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱,蒸发产物级分后得到23.2mg(77%)标题化合物。
MS(m/e):431.2(MH+,100%)。
按照实施例46的合成中所描述的方法,用2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和哌嗪衍生物合成其它衍生物,包括表1中的实施例46-74、177、184、185、186、187、188、192、200、201。
实施例K
1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
步骤1:2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸
将2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(CAS:51546-12-4;2.5g,11.8mmol)溶解在甲醇(50ml)中并冷却至0℃。在5分钟内分次加入过硫酸氢钾制剂(Oxone)(21.9g,35.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟,然后在室温下搅拌22小时。过滤混合物。将滤液倾入水(200ml)中。水层用二氯甲烷(5×50ml)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。固体在乙醚(30ml)中搅拌,过滤并干燥,得到标题化合物(1.96g,70%),为米色固体,MS(m/e):232.9(M-H+,100%)。
步骤2:1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
向2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(200mg,0.852mmol)的DMF(3ml)溶液中滴加1,1’-羰基二咪唑(142mg,0.852mmol)。当停止排出CO2后,将混合物加热至50℃ 15分钟。将混合物冷却至室温。分次加入1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(189mg,0.852mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用水洗涤两次,用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。粗品油状物在硅胶上纯化(庚烷/AcOEt 0%-50%(15分钟))得到标题化合物(185mg,49%),为白色固体,MS(m/e):439.1(M+H+,100%)。
实施例75
1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮
将30.7mg(0.7mmol)1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮、30μl(0.175mmol)DIPEA和91μl(0.91mmol)1M 2-甲基-吡咯烷的DMF溶液的混合物加热至100℃ 24小时。除去THF后,加入2ml二烷、180μl 1M 2-甲基-吡咯烷的DMF溶液和30μl(0.175mmol)DIPEA并将该混合物加热至120℃ 16小时。蒸发所有挥发物后,残余物溶解在1ml MeOH/甲酸6/1中并进行反相HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱,蒸发产物级分后得到4.7mg(14%)标题化合物。MS(m/e):488.2(MH+,100%)。
按照实施例75的合成中所描述的方法,用1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮和胺合成其它衍生物,包括表1中的实施例75-89。
实施例L
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈
步骤1:2-溴-5-氰基-苯甲酸
在0℃下,在2分钟内,向溴化铜(II)(1.6g,7.1mmol)的乙腈(30ml)悬浮液中滴加叔-丁基亚硝酸酯(1.15ml,8.63mmol)。在0℃下,在10分钟内分次加入2-氨基-5-氰基-苯甲酸(CAS:99767-45-0;WO9518097)(1.0g,6.17mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时,然后在室温下过夜。真空除去一半溶剂。残余物加到1N HCl(15ml)和乙酸乙酯(30ml)中。有机层用1NNaOH(3×10ml)萃取。水层用2N HCl酸化。过滤所得到的固体,用水洗涤并干燥(高真空,50℃),得到标题化合物(0.92g,66%),为黄色固体。
步骤2:3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈
按照实施例K/步骤2描述的方法,由1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-溴-5-氰基-苯甲酸制备标题化合物(49%的收率,白色固体,MS(m/e):430(M+,100%)。
实施例90
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氮杂环庚烷-1-基-苄腈
将30.1mg(0.7mmol)3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈、30μl(0.175mmol)DIPEA和91μl(0.91mmol)1M氮杂环庚烷的DMF溶液的混合物加热至100℃ 24小时。除去THF后,加入2ml二烷、180μl1M氮杂环庚烷的DMF溶液和30μl(0.175mmol)DIPEA并将混合物加热至120℃ 16小时。蒸发所有挥发物后,残余物溶解在1ml MeOH/甲酸6/1中并进行反相HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱,蒸发产物级分后得到9.3mg(30%)标题化合物。MS(m/e):449.2(MH+,100%)。
按照实施例90的合成中所描述的方法,用3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈和胺合成其它衍生物,包括表1中的实施例90-103。
实施例104
3-氯-4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
将40.6mg(0.15mmol)2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯、39.9mg(0.18mmol)3-氯-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和62.5μl(0.45mmol)NEt3在1ml DCM中的混合物在室温下搅拌16小时。蒸发挥发物后,残余物溶解在1ml CH3CN/DMF/HCOOH 3/5/2中并在反相柱上进行制备HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱,蒸发产物级分后得到4.9mg(8%)标题化合物。
MS(m/e):456.2(MH+,100%)。
按照实施例104的合成中所描述的方法,用2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和哌嗪衍生物合成其它衍生物,包括表1中的实施例104-122。
实施例M
2-氯-5-亚磺基-苯甲酸
在0℃下,将33.59g(267mmol)亚硫酸钠的100ml水溶液用21.2g(89mmol) 2-氯-5-氟磺酰基-苯甲酸和26.6ml 10M NaOH水溶液(267mmol)处理。混合物在室温下搅拌3小时,用浓HCl酸化(pH=4)并真空除去水。加入甲醇,滤出沉淀物,浓缩滤液。加入甲醇和乙醚,过滤沉淀物,用乙醚洗涤并干燥,得到15g(76.5%)标题化合物,为白色胶质物。MS(m/e):219.1(MH-,100%)。
实施例N
2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸
将1g(4mmol)2-氯-5-亚磺基-苯甲酸在20ml甲醇和20ml水中的混合物用10N NaOH处理至pH=9,然后加入1.7g(12mmol)碘甲烷。将混合物加热至80℃ 48小时,不定期地加入NaOH来保持pH=9。除去所有挥发物后加入浓HCl,用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发至干。残余物溶解在甲醇中并进行反相HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱,蒸发产物级分后得到323mg(34%)标题化合物。MS(m/e):233.0(MH-,100%)。
实施例O
2-氯-5-乙磺酰基-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸中所描述的方法,在20ml乙醇/20ml水中,由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和碘乙烷合成标题化合物并且得到27%的收率。MS(m/e):247.1(MH-,100%)。
实施例P
2-氯-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸中所描述的方法,在20ml异丙醇/20ml水中,由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和2-碘丙烷合成标题化合物并且得到42%的收率。MS(m/e):261.1(MH-,100%)。
实施例Q
2-氯-5-环丙基甲磺酰基-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸中所描述的方法,在20ml环丙基甲醇/20ml水中,由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和溴甲基-环丙烷(+催化量的I2)合成标题化合物并且得到8%的收率。MS(m/e):273.1(MH-,100%)。
实施例R
2-氯-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸中所描述的方法,在20ml丙醇/20ml水中,由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和1-碘丙烷合成标题化合物并且得到3%的收率。MS(m/e):261.1(MH-,100%)。
实施例S
2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
将1g(4mmol)2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和0.62g(20mmol)甲胺在10ml二烷中的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发挥发物后,加入15ml 5N HCl并用乙酸乙酯萃取混合物3次。真空除去溶剂得到0.724g(72%)标题化合物,为非结晶白色固体。MS(m/e):248.1(MH-,100%)。
实施例T
2-氯-5-乙基氨磺酰基-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法,由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和乙胺合成标题化合物并且得到78%的收率。MS(m/e):262.2(MH-,100%)。
实施例U
2-氯-5-异丙基氨磺酰基-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法,由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和异丙胺合成标题化合物并且得到74%的收率。MS(m/e):276.1(MH-,100%)。
实施例V
2-氯-5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法,由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和环丙基甲基胺合成标题化合物并且得到81%的收率。MS(m/e):288.0(MH-,100%)。
实施例W
2-氯-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法,由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到91%的收率。MS(m/e):288.0(MH-,100%)。
实施例X
2-氯-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酸
按照合成2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中描述的方法,由2-氯-5-亚磺基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到100%的收率。MS(m/e):304.0(MH-,100%)。
实施例Y
5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
将163.8mg(0.7mmol)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸在2ml吡咯烷中的混合物加热至100℃加热16小时。蒸发所有挥发物后,残余物溶解在2ml甲醇/甲酸3/1中并进行反相HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱,蒸发产物级分后得到143.4mg(77%)标题化合物。MS(m/e):268.1(MH-,100%)。
实施例Z
5-乙磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(乙烷-2-磺酰基)-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到73%的收率。MS(m/e):282.2(MH-,100%)。
实施例AA
5-(丙烷-1-磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到63%的收率。MS(m/e):296.2(MH-,100%)。
实施例AB
5-(丙烷-2-磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到72%的收率。MS(m/e):296.2(MH-,100%)。
实施例AC
5-甲基氨磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到45%的收率。MS(m/e):283.1(MH-,100%)。
实施例AD
5-乙基氨磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-乙基氨磺酰基-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到43%的收率。MS(m/e):202.2(MH-,100%)。
实施例AE
5-异丙基氨磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-异丙基氨磺酰基-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到40%的收率。MS(m/e):311.2(MH-,100%)。
实施例AF
5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯甲酸和吡咯烷合成标题化合物并且得到38%的收率。MS(m/e):323.2(MH-,100%)。
实施例AG
5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到80%的收率。MS(m/e):284.1(MH-,100%)。
实施例AH
5-乙磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(乙烷-2-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到77%的收率。MS(m/e):298.2(MH-,100%)。
实施例AI
2-吗啉-4-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到53%的收率。MS(m/e):312.1(MH-,100%)。
实施例AJ
5-环丙基甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-环丙基甲磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到27%的收率。MS(m/e):324.2(MH-,100%)。
实施例AK
2-吗啉-4-基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到62%的收率。MS(m/e):312.2(MH-,100%)。
实施例AL
5-甲基氨磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到40%的收率。MS(m/e):299.2(MH-,100%)。
实施例AM
5-乙基氨磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-乙基氨磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到42%的收率。MS(m/e):313.2(MH-,100%)。
实施例AN
5-异丙基氨磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-异丙基氨磺酰基-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到38%的收率。MS(m/e):327.2(MH-,100%)。
实施例AO
5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到33%的收率。MS(m/e):339.2(MH-,100%)。
实施例AP
2-吗啉-4-基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到34%的收率。MS(m/e):339.2(MH-,100%)。
实施例AQ
5-(吗啉-4-磺酰基)-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中所描述的方法,由2-氯-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯甲酸和吗啉合成标题化合物并且得到22%的收率。MS(m/e):355.2(MH-,100%)。
实施例123
4-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
将13.6mg(0.05mmol)5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸、15.7mg(0.06mmol)2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(Org.Proc.Res.Dev.1999,460)、17.9mg(0.06mmol)TBTU和43μl(0.25mmol)DIPEA在1ml DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。加入100μl甲酸后,混合物进行反相制备HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱,蒸发产物级分后得到10.6mg(33%)标题化合物。MS(m/e):457.2(MH+,100%)。
按照实施例123的合成中所描述的方法,用酸衍生物和哌嗪衍生物合成其它衍生物,包括表1中的实施例123-173。
实施例174
1-(4-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮
将搅拌下的150mg(0.39mmol)1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪1-基]-苯基}-乙酮、200mg(2.0mmol)1-甲基哌嗪在4ml THF中的混合物加热至80℃ 1小时。将水加到反应混合物中,分离沉淀物,干燥并通过快速硅胶色谱纯化,用庚烷/AcOEt洗脱。得到淡黄色粉末状标题化合物,MS(m/e):471.2(MH+,100%)。
按照实施例174的合成中所描述的方法,用1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮和胺合成其它衍生物,包括表1中的实施例174-176。
实施例AR
4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
按照实施例G描述的方法,由N-Boc-哌嗪和4-溴-3-氟甲苯制备标题化合物(40%的收率),黄色油状物,MS(m/e):295.2(M+H+,100%)。
实施例AS
1-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪
按照实施例D/步骤2描述的方法制备标题化合物(99%的收率),黄色油状物,MS(m/e):195.3(M+H+,100%)。
实施例177
[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法,由1-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(70%的收率,黄色油状物),MS(m/e):429.2(M+H+,100%)。
实施例AT
(5-氨基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(如实施例57所述制备,150mg,0.323mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入Pd/C 10%(6.9mg)。混合物在1大气压的氢气氛下室温下搅拌1小时。过滤催化剂并真空浓缩滤液。残余物进行硅胶色谱(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯(0-100%,20分钟内))得到标题化合物(111mg,79%收率),为黄色固体,MS(m/e):435.2(M+H+,100%)。
实施例178
(2-吗啉-4-基-5-四唑-1-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将(5-氨基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(50mg,0.115mmol)在乙酸(1ml)中的悬浮液在氮气氛下加热至75℃,然后缓慢加入原甲酸三乙酯(36.76μl,0.34mmol)。1小时后,分次加入叠氮化钠(22.4mg,0.34mmol)并将反应混合物在75℃下搅拌1小时30分钟。将反应混合物冷却至室温,用水稀释并用1N NaOH溶液碱化。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发至干。残余物进行硅胶色谱:洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯0%-60%(10分钟),得到黄色固体状标题化合物(29mg,52%),MS(m/e):488.2(M+H+,100%)。
实施例AU
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法,由1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(CAS:68901-09-7;BE 620741)制备标题化合物(69%,淡黄色泡沫物),MS(m/e):452.1(M-H,100%)。
实施例179
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
按照实施例1描述的方法,由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺和吗啉制备标题化合物(58%,淡黄色固体),MS(m/e):503.1(M-H,100%)。
实施例AV
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N,N-二甲基-苯磺酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法,由1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酸(CAS:37088-27-0;BE 620741)制备标题化合物(64%,淡黄色泡沫物),MS(m/e):468.1(M+H+,100%)。
实施例180
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N,N-二甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
按照实施例1描述的方法,由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N,N-二甲基-苯磺酰胺和吗啉制备标题化合物(60%,淡黄色固体),MS(m/e):519.2(M+H,100%)。
实施例AW
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酸
将3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苄腈(实施例196,469mg,1.07mmol)在乙醇(6ml)和2N NaOH(6ml)中的悬浮液加热至85℃ 17小时。将反应混合物冷却至室温,用水稀释并用2N HCl酸化。过滤所形成的固体,用水洗涤并干燥,得到标题化合物(0.47g,96%),为橙色固体。
实施例181
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法,由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酸和氨制备标题化合物(10%,白色固体),MS(m/e):455.2(M+H,100%)。
实施例182
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法,由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酸和甲胺制备标题化合物(43%,白色固体),MS(m/e):469.3(M+H,100%)。
实施例183
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N,N-二甲基-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法,由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯甲酸和二甲胺制备标题化合物(44%,黄色固体),MS(m/e):483.2(M+H,100%)。
实施例184
[4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法,由1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(74%,黄色固体),MS(m/e):499.2(M+H,100%)。
实施例AX
4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
向碳酸铯(1.88g,5.7mmol)、乙酸钯(II)(46.1mg,0.205mmol)、外消旋-2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(192mg,0.31mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(928mg,4.93mmol)和1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(1g,4.11mmol)的混合物中加入脱气甲苯(10ml)。将混合物加热至100℃ 4小时。将混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,过滤并真空除去溶剂。粗品油状物进行硅胶色谱:洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯0-10%(20分钟内)得到标题化合物(180mg,13%),为黄色固体,MS(m/e):347.4(M+H,100%)。
实施例AY
1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪
按照实施例D步骤2描述的方法,由4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物(44%,棕色油状物),MS(m/e):247.1(M+H,100%)。
实施例185
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例46描述的方法,由1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(74%,黄色固体),MS(m/e):481.2(M+H,100%)。
实施例186
2-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈
按照实施例46描述的方法,由2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(69%,黄色固体),MS(m/e):490.2(M+H,100%)。
实施例AZ
4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
按照实施例AX描述的方法,由4-溴苯基甲基砜和N-Boc-哌嗪制备标题化合物(31%,白色固体),MS(m/e):241.2(M-Boc,100%)。
实施例BA
1-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪
按照实施例D步骤2描述的方法,由4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物(99%,棕色固体),MS(m/e):241.2(M+H,100%)。
实施例187
[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法,由1-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(76%,黄色固体),MS(m/e):475.1(M+H,100%)。
实施例BB
4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
向叔丁醇钠(0.68g,6.9mmol)、乙酸钯(II)(11mg,0.05mmol)、2-(二-叔-丁基膦)联苯(149mg,0.49mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(1.1g,5.9mmol)和4-氯-2-氟三氟甲苯(1g,4.94mmol)的混合物中加入脱气甲苯(10ml)。将混合物加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温,用乙醚稀释,过滤并真空浓缩滤液。残余物进行硅胶色谱:洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯0-10%(15分钟内)得到标题化合物(1.05g,61%),为白色固体,MS(m/e):349.2(M+H,100%)。
实施例BC
1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
按照实施例D步骤2描述的方法,由4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物(98%,棕色固体),MS(m/e):249.2(M+H,100%)。
实施例188
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法,由1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯制备标题化合物(62%,黄色固体),MS(m/e):483.2(M+H,100%)。
实施例BD
1-{4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
按照实施例K步骤2描述的方法,由4’-哌嗪-1-基-苯乙酮和2-氟-5-硝基苯甲酸制备标题化合物(16%,黄色固体),MS(m/e):372.1(M+H,100%)。
实施例189
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
按照实施例1描述的方法,由1-{4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮和吗啉制备标题化合物(85%,黄色固体),MS(m/e):439.3(M+H,100%)。
实施例BE
(2-氟-5-硝基-苯基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例46描述的方法,由2-氟-5-硝基-苯甲酰氯和1-(2-氟苯基)-哌嗪制备标题化合物(52%,橙色固体),MS(m/e):348.1(M+H,100%)。
实施例190
[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例1描述的方法,由(2-氟-5-硝基-苯基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和吗啉制备标题化合物(87%,黄色固体),MS(m/e):415.2(M+H,100%)。
实施例BF
(2-氟-5-硝基-苯基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
按照实施例46描述的方法,由2-氟-5-硝基-苯甲酰氯和1-苯基-哌嗪制备标题化合物(70%,橙色固体),MS(m/e):330.1(M+H,100%)。
实施例191
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
按照实施例1描述的方法,由(2-氟-5-硝基-苯基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮和吗啉制备标题化合物(87%,黄色固体),MS(m/e):397.3(M+H,100%)。
实施例192
[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法,由2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和4-氯-苯基-哌嗪制备标题化合物(橙色固体),MS(m/e):449.2(M+H,100%)。
实施例BG
1-{4-[4-(5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
按照实施例AT描述的方法,由1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮制备标题化合物(72%,黄色固体),MS(m/e):427.2(M+H,100%)。
实施例193
N-{3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯基}-甲磺酰胺
向1-{4-[4-(5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(50mg,0.12mmol)和三乙胺(33μl,0.234mmol)的二烷(1.5ml)溶液中加入甲磺酰氯(15mg,0.13mmol)的二烷(0.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在水中搅拌。过滤黄色固体,用水洗涤并溶解在CH2Cl2中。溶液用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。残余物进行硅胶色谱,洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯0%-100%(5分钟),得到标题化合物(35mg,59%),为黄色固体,MS(m/e):505.3(M+H,100%)。
实施例BH
5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酸
按照实施例B步骤1描述的方法,除了将混合物在130℃下加热48小时外,由5-溴-2-氟苯甲酸和吗啉制备标题化合物(77%,白色固体),1-H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ=8.45(d),7.74(d×d),7.33(d)
实施例BI
5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰氯
按照实施例B步骤2描述的方法,由5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酸制备标题化合物(100%,黄色油状物),MS(m/e):305.0(M+H,100%)。
实施例BJ
1-{4-[4-(5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
按照实施例46描述的方法,由5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰氯和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备标题化合物(94%,黄色泡沫物,MS(m/e):490.3(M+,100%)。
实施例194
1-{4-[4-(5-乙酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮
向1-{4-[4-(5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(160mg,0.33mmol)的甲苯(2ml)悬浮液中加入PdCl2(PPh3)2(5mg,0.0065mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(125μl,0.36mmol)。将混合物加热至100℃ 6小时。在冰浴中冷却混合物并加入2N HCl(0.55ml)。混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物。分离有机层并加入10%KF水溶液。将混合物在室温下搅拌3小时并过滤。有机层用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。粗品胶质物进行硅胶色谱,洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯0%-50%(10分钟),得到白色固体状标题化合物(15mg,10%),MS(m/e):454.2(M+H,100%)。
实施例BK
5-甲硫基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
将2-氯-5-(甲硫基)-苯甲酸(1g,4.7mmol)、吗啉(620μl,7.1mmol)、碳酸钾(1.05g,7.6mmol)和铜(24mg,0.38mmol)在戊醇(6ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物加热至100℃并搅拌40分钟。蒸发溶剂。残余物溶解在水中并酸化至pH 2。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。粗品油状物进行硅胶色谱:洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯0-20%(15分钟内),得到棕色固体状标题化合物(120mg,10%),MS(m/e):252.1(M-H,100%)
实施例195
1-{3-氟-4-[4-(5-甲硫基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
按照实施例K步骤2描述的方法,由5-甲硫基-2-吗啉-4-基-苯甲酸和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备标题化合物(8%,白色固体),MS(m/e):458.2(M+,100%)。
实施例196
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苄腈
按照实施例1描述的方法,由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴-苄腈(实施例L)和吗啉制备标题化合物(71%,白色固体),MS(m/e):437.2(M+H,100%)。
实施例197
1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
按照实施例1描述的方法,由1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(实施例 K)和吗啉制备标题化合物(57%,白色固体),MS(m/e):490.2(M+H,100%)。
实施例BL
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-苯磺酰胺
按照实施例K/步骤2描述的方法,由1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸(CAS:97-04-1;Basu;D-G.;J.Indian Chem.Soc.;16;1939;100,106)制备标题化合物(42%,白色固体),MS(m/e):438.1(M-H,100%)。
实施例198
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
按照实施例1描述的方法,由3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-苯磺酰胺和吗啉制备标题化合物(39%,黄色固体),MS(m/e):489.4(M-H,100%)。
实施例199
1-{3-氟-4-[4-(5-咪唑-1-基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
向试管中相继加入1-{4-[4-(5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(实施例BJ,0.05g,0.1mmol)、咪唑(8.4mg,0.12mmol)、碳酸铯(70mg,0.21mmol)、CuI(4mg,0.02mmol)、1,10-菲咯啉(7.3mg,0.04mmol)和二烷(0.2ml)。将混合物在氩气环境下,在120℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温并用水/乙酸乙酯终止反应。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。粗品油状物进行硅胶色谱:洗脱剂:CH2Cl2/甲醇:0-5%,得到棕色固体状标题化合物(20mg,40%),MS(m/e):478.4(M+H,100%)
实施例200
[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法,由2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和1-(2,4-二氟苯基)-哌嗪制备标题化合物(87%,黄色固体),MS(m/e):433.4(M+H,100%)。
实施例BM
4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
按照实施例AX描述的方法,由1-溴-2-氯-4-氟苯和N-Boc-哌嗪制备标题化合物(10%,灰白色固体),MS(m/e):315.1(M+H,100%)。
实施例BN
1-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪
按照实施例D步骤2描述的方法,由4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物(91%,淡黄色油状物),MS(m/e):215.2(M+H,100%)。
实施例201
[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
按照实施例46描述的方法,由2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯和1-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪制备标题化合物(70%,黄色固体),MS(m/e):449.2(M+H,100%)。
实施例BO
(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(102mg,0.43mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中相继加入TBTU(153mg,0.48mmol)、N-乙基二异丙胺(0.28ml,2.17mmol)和1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB,[30459-17-7],100mg,0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时,然后真空浓缩并通过柱色谱纯化(SiO2,50g,庚烷/乙酸乙酯=0-100%),得到无色胶状标题化合物(170mg,0.38mmol)。MS(m/e):464.3(M+NH4 +,100%)。
实施例202
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0.28mmol,130mg)的溶液中加入吗啉(0.5ml)。将反应混合物在100℃下搅拌48小时然后真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,20g,庚烷/EtOAc 0-100%)得到标题化合物,为白色固体(118mg,85%)。MS(m/e):497.5(M+H+,100%)。
实施例BP
外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
向3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(1.0g,5.3mmol)和1-溴-4-三氟甲基-苯(1.0g,4.4mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叔丁醇钠(0.6g,6.2mmol)、2-(二环己基膦)联苯(31mg,89mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿复合物(23mg,22mmol)。将反应混合物在80 ℃下搅拌16小时。冷却至室温后,真空浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化(SiO2,70g,庚烷/乙酸乙酯0-30%),得到淡棕色固体状标题化合物(0.47g,31%)。MS(m/e):345.2(M+H+,100%)。
实施例BQ
2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
(a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸
将4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(见实施例K,步骤1)、0.39mmol铜粉和10ml 25%氢氧化铵的混合物在125-130℃下搅拌加热18小时。将混合物冷却至室温并过滤。固体用甲醇洗涤。真空浓缩滤液。残余物用1NHCl酸化至pH=2。所得到的固体用水洗涤并干燥(HV,50℃,1小时)得到标题化合物。MS(m/e):214.1(M-H,100%)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
以使溶液温度不超过3℃的速度,向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7ml水的混合物中的悬浮液中滴加3.92mmol亚硝酸钠在1.7ml水中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下滴加3.0mmol KI在1.7ml水中的溶液。将棕色悬浮液温热至室温并搅拌30分钟。通过加入几滴亚硫酸氢钠溶液破坏过量的碘。过滤固体,用水洗涤并干燥(HV,50℃,1小时)得到标题化合物。MS(m/e):325.0(M-H,100%)。
实施例BR
外消旋-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(95mg,0.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩反应混合物,残余物溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中。向该溶液中加入2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(81mg,0.25mmol)、N-乙基二异丙胺(0.29ml,1.7mmol)和TBTU(99mg,0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物,残余物通过柱色谱纯化(SiO2,20g,庚烷/EtOAc 0-100%)得到标题化合物,为淡棕色固体(135mg,90%)。MS(m/e):553.1(M+H+)。
实施例203
外消旋-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(50mg,0.09mmol)倾入吗啉(2.0ml)中,将反应混合物在100℃下搅拌24小时然后真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,20g,庚烷/EtOAc0-100%)得到标题化合物,为淡棕色固体(43.5mg,94%)。MS(m/e):512.3(M+H+)。
实施例BS
外消旋-4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
向外消旋-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(350mg,1.75mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(540mg,1.67mmol)、N-乙基二异丙胺(1.8ml,10.5mmol)和TBTU(630mg,1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物,残余物通过柱色谱纯化(SiO2,20g,庚烷/EtOAc 0-100%)得到标题化合物(400mg,45%)。MS(m/e):526.2(M+NH4 +)。
实施例BT
外消旋-4-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将外消旋-4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(400mg,0.78mmol)倾入中吗啉(5.0ml)中,将反应混合物在100℃下搅拌15小时然后真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,20g,二氯甲烷/甲醇=0-5%)得到标题化合物,为无色泡沫物(322mg,88%)。MS(m/e):468.3(M+H+)。
实施例204
外消旋-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向外消旋-4-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(250mg,0.54mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩反应混合物,将残余物溶解在甲苯(5ml)中。向该溶液中加入1-溴-4-三氟甲基-苯(0.15ml,1.1mmol)、叔丁醇钠(128mg,1.4mmol)、2-(二环己基膦)联苯(3.8.mg,0.011mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿复合物(5.5mg,0.005mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后,真空浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化(SiO2,70g,二氯甲烷/甲醇0-5%)得到标题化合物(83mg,30%)。MS(m/e):512.3(M+H+)
表1
实施例205
4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸丁酯
按照实施例46描述的方法,由4-哌嗪-1-基-苯甲酸丁酯(CAS:86620-18-0)和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯(实施例B)制备标题化合物(收率:16%,MS(m/e):497.3(M+H,100%)。
实施例BU
外消旋-2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例 Y)所描述的方法,由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和外消旋-吡咯烷-3-基-甲醇合成标题化合物并且得到39%的收率。MS(m/e):298.1(M-H,100%)。
实施例BV
5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例Y)所描述的方法,由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和哌啶合成标题化合物并且得到78%的收率。MS(m/e):282.0(M-H+100%)。
实施例BW
外消旋-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例Y)所描述的方法,由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和外消旋-3-羟基-哌啶合成标题化合物并且得到9%的收率。MS(m/e):298.1(M-H 100%)。
实施例BX
外消旋-2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法,由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和外消旋-吡咯烷-3-基-甲醇合成标题化合物并且得到25%的收率。MS(m/e):313.0 MH-(100%)。
实施例BY
5-甲基氨磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法,由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和哌啶合成标题化合物并且得到48%的收率。MS(m/e):297.4 MH-(100%)。
实施例BZ
外消旋-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法,由2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸和外消旋-3-羟基-哌啶合成标题化合物并且得到15%的收率。MS(m/e):312.9(MH-100%)。
实施例CA
2-吡咯烷-1-基-5-氨磺酰基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法,由2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸(CAS:97-04-1;Basu;D-G.;J.Indian Chem.Soc.;16;1939;100,106)和吡咯烷合成标题化合物并且得到19%的收率。MS(m/e):269.4(MH-1 00%)。
实施例CB
2-吗啉-4-基-5-氨磺酰基-苯甲酸
按照合成5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(实施例S)中所描述的方法,由2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸(CAS:97-04-1;Basu;D-G.;J.Indian Chem.Soc.;16;1939;100,106)和吗啉合成标题化合物并且得到85%的收率。MS(m/e):285.1(MH-100%)。
按照实施例123的合成中所描述的方法,用酸衍生物和哌嗪衍生物合成其它衍生物,包括表2中的实施例206-279。
表2
实施例CC
3,4-二氟-N-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
(a)5-氯磺酰基-2,3-二氟-苯甲酸
向2,3-二氟-苯甲酸(3g)中加入氯磺酸的溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后,将反应混合物倾入冰中。然后过滤所得到的固体沉淀物并真空干燥,得到浅灰色固体状标题化合物(4.8g),mp=109-114℃,MS(EI):256.0(M+),其不必进一步纯化即可直接用于接下来的步骤中。
(b)2,3-二氟-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
在-10℃下,向5-氯磺酰基-2,3-二氟-苯甲酸(400mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲胺的乙醇溶液(8M)。将反应混合物在-10℃下搅拌5分钟并倾入1N NaOH溶液中。水相用乙醚萃取两次,然后用浓HCl溶液酸化。水相用二氯甲烷∶乙醇(9∶1)的混合物萃取3次,合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩,得到淡棕色固体状标题化合物(390mg),mp=191-194℃,MS(m/e):250.1(M-H,100%)。
(c)3,4-二氟-N-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
类似于实施例BO,通过将2,3-二氟-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸与1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB,[30459-17-7])反应制备标题化合物,得到淡黄色非晶形固体状标题化合物。(m/e):462.1(M-H,100%)。
实施例CD
2,4-二氟-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
类似于实施例CC,用3-氯磺酰基-2,6-二氟-苯甲酸[142576-91-8]制备标题化合物,得到淡棕色固体状标题化合物(m/e):462.3(M-H,100%)。
实施例280
(5-甲磺酰基-2-硫代吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例202描述的方法,由(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例BO)和硫代吗啉制备标题化合物,得到淡黄色固体状标题化合物。MS(m/e):514.5(M+H,100%)。
实施例281
3-氟-N-甲基-4-吗啉-4-基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
按照实施例202描述的方法,由3,4-二氟-N-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺(实施例CC)和吗啉制备标题化合物,得到标题化合物为无色泡沫物,MS(m/e):531.1(M+H,100%)。
实施例282
2-氟-N-甲基-4-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
按照实施例202描述的方法,由2,4-二氟-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺(实施例CD)和吗啉制备标题化合物,得到无色泡沫状标题化合物,MS(m/e):529.3(M+H,100%)。
实施例CE
2,3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
(a)4-(4-氰基-2,3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
向N-Boc-哌嗪(0.65g)的DMA(20mL)溶液中缓慢加入2,3,4-三氟苄腈(0.49g)的DMA(10mL)溶液。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。然后真空除去溶剂并通过柱色谱纯化(SiO2)得到标题化合物,为白色固体(0.76g)。
(b)2,3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
向4-(4-氰基-2,3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(0.72g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩反应混合物得到标题化合物(0.63g)。MS(m/e):224.3(M+H+,100%)。
实施例CF
2,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
类似于实施例CE,用2,4,5-三氟苄腈制备实施例CF。MS(m/e):224.3(M+H+,100%)。
实施例CG
3,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
类似于化合物CE,用3,4,5-三氟苄腈制备化合物CG。MS(m/e):224.1(M+H+,100%)。
实施例CH
2,6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟乙酸盐
类似于化合物CE,用2,4,6-三氟苄腈制备化合物CH。MS(m/e):224.1(M+H+,100%)。
实施例CI
4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-嘧啶三氟乙酸盐
类似于化合物CE,用4-氯-6-三氟甲基-嘧啶[37552-81-1]制备化合物CI。MS(m/e):233.1(M+H+)。
实施例CJ
2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶
(a)2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶
向(3-二甲基氨基-2-三氟甲基-烯丙叉基)-二甲基-铵氯化物([176214-18-9],0.60g)的乙腈(10mL)溶液中加入4-苄基-哌嗪-1-甲脒盐酸盐([7773-69-5],0.66g)和三乙胺(0.87mL)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后真空浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化得到标题化合物,为淡黄色固体(0.79g)。MS(m/e):323.4(M+H+)。
(b)2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶
向2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶(0.63g)的甲醇溶液中加入钯-C(Degussa E101N;5%)并将反应混合物在60℃、氢气氛下加热。然后将反应混合物冷却至室温,过滤催化剂并真空除去溶剂,得到无色固体状标题化合物(0.41g)。MS(m/e):233.1(M+H+)。
按照实施例123的合成中所描述的方法,用酸衍生物和哌嗪衍生物合成其它衍生物,包括表3中的实施例283-289。
表3
实施例CK
(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
类似于实施例123,由2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例BQ)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商购的)制备实施例CK。MS(m/e):539.1(M+H+,100%)。
实施例CL
3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
类似于实施例123,由2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例BQ)和3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)制备实施例CL。MS(m/e):514.0(M+H+,100%)。
实施例CM
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
类似于实施例123,由2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例BQ)和1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商购的)制备实施例CM。MS(m/e):567.0(M+H+,100%)。
实施例CN
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
类似于实施例123,由2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例BQ)和1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(实施例H)制备实施例CN。MS(m/e):574.2(M+NH4 +,100%)。
实施例CR
(5-溴-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
类似于实施例46,由5-溴-2-吗啉-4-基-苯甲酰氯(实施例BI)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商购的)制备实施例CR。MS(m/e):500.1(M+H+,100%)。
实施例290
(2-咪唑-1-基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例199描述的方法,由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和咪唑制备标题化合物(20%,淡灰色固体),MS(m/e):479.2(M+H,100%)。
实施例291
5-甲磺酰基-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例199描述的方法,由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和2-甲基-咪唑制备标题化合物(10%的收率,黄色固体),MS(m/e):493.1(M+H,100%)。
实施例292
[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例199描述的方法,由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物 CK)和4-甲基-1H-咪唑制备标题化合物(32%的收率,白色固体),MS(m/e):493.4(M+H,100%)。
实施例293
[[5-(2-环丙基-咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例199描述的方法,由(5-溴-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CR)和2-环丙基-1H-咪唑(CAS:89532-38-7)制备标题化合物(16%的收率,白色固体),MS(m/e):526.3(M+H,100%)。
实施例294
(5-甲磺酰基-2-吡唑-1-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向试管中相继加入(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK,0.1g,0.19mmol)、吡唑(15mg,0.223mmol)、碳酸钾(51mg,0.37mmol)、CuI(7mg,0.037mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(9μl,0.07mmol)和二烷(0.4ml)。将混合物在120℃、氩环境下加热24小时。将反应混合物冷却至室温并用水/二氯甲烷终止反应。水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。将粗品油状物进行硅胶色谱:洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯:0-5%,得到淡灰色粉末状标题化合物(19mg,21%),MS(m/e):479.1(M+H,100%)
实施例295
[5-甲磺酰基-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例294描述的方法,由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和3-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(15%收率,白色固体),MS(m/e):493.5(M+H,100%)。
实施例296
[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例294描述的方法,由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和4-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(43%收率,白色固体),MS(m/e):493.1(M+H,100%)。
实施例297
3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈
按照实施例294描述的方法,由3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈(化合物CL)和4-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(20%的收率,白色泡沫物),MS(m/e):468.3(M+H,100%)。
实施例298
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮
按照实施例294描述的方法,由[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(化合物CM)和4-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(29%的收率,黄色泡沫物),MS(m/e):521.3(M+H,100%)。
实施例299
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮
按照实施例294描述的方法,由[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(化合物CN)和4-甲基-1H-吡唑制备标题化合物(30%的收率,淡棕色固体),MS(m/e):511.2(M+H,100%)。
实施例300
(5-甲磺酰基-2-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向试管中相继加入(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK,0.1g,0.19mmol)、1,2,4-三唑(11mg,0.155mmol)、磷酸钾(71mg,0.326mmol)、CuI(7mg,0.037mmol)、(1R,2R)-二氨基甲基环己烷(2.3mg,0.015mmol)和DMF(1ml)。将混合物在120℃、氩环境下加热24小时。将反应混合物冷却至室温并用水/二氯甲烷终止反应。水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤并真空除去溶剂。将粗品油状物进行硅胶色谱:洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯:0-100%,得到淡灰色固体状标题化合物(5mg,6%),MS(m/e):480.4(M+H,100%)。
实施例301
(2-环丁基氨基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK,0.05g,0.09mmol)和环丁胺(0.1ml)的二甲基乙酰胺溶液在微波炉中加热(180℃)10分钟然后真空浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中,用水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(SiO2,5g,庚烷/EtOAc0-50%)得到标题化合物,为白色泡沫物(24mg,54%)。MS(m/e):482.5(M+H+,100%)。
实施例302
[2-(环丙基甲基-氨基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例301描述的方法,由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和环丙烷甲胺制备标题化合物(40%的收率,白色泡沫物),MS(m/e):482.5(M+H,100%)。
实施例303
(2-异丁基氨基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例301描述的方法,由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和异丁胺制备标题化合物(49%的收率,灰白色泡沫物),MS(m/e):484.5(M+H,100%)。
实施例304
外消旋-{5-甲磺酰基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照实施例301描述的方法,由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物CK)和四氢糠胺制备标题化合物(28%的收率),MS(m/e):512.4(M+H,100%)。
实施例CO
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪
类似于实施例H,由5-溴-2-三氟甲基-吡啶[436799-32-5]制备化合物。MS(m/e):232.1(M+H+,100%)。
实施例CP
1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪
类似于实施例CE,由2,3-二氟-5-三氟甲基-吡啶(EP0104715)制备化合物。MS(m/e):250.2(MH+,100%)。
实施例CQ
1-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪
类似于实施例H,由5-溴-2-甲基-吡啶(商购的)制备化合物。MS(m/e):178.1(M+H+,100%)。
实施例CS
5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶
(a)5-氯-2-三氟甲基-嘧啶
向38mmol三氟乙脒的70ml乙腈溶液中加入37.92mmol((Z)-2-氯-3-二甲基氨基-烯丙叉基)-二甲基-铵六氟磷酸盐(CAS:291756-76-8),然后加入45.5mmol三乙胺。将黄色溶液在室温下搅拌5小时,然后倾入水中并用乙醚萃取3次。合并的萃取液用硫酸钠干燥,过滤并在760mmHg下蒸馏得到标题化合物。MS(m/e):182.2(M+,100%)。
(b)4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将0.26mmol 5-氯-2-三氟甲基-嘧啶加入在1.5ml二甲基乙酰胺中的0.26mmol哌嗪-1-甲酸叔-丁酯中并将反应混合物在微波炉中,在150℃下搅拌10分钟。浓缩反应混合物后,将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,庚烷/EtOAc)得到标题化合物。MS(m/e):333.2(M+H+,100%)。
(c)5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶
类似于实施例H,由4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(m/e):233.0(M+H+,100%)。
实施例CT
3-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-哒嗪
类似于实施例CS(b-c),由3-氯-6-三氟甲基-哒嗪(CAS:258506-68-2)制备标题化合物。MS(m/e):233.0(M+H+,100%)。
实施例CU
二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-胺
(a)4-(4-氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将11mmol 2,4-二氯三嗪(WO 02/083654)在20ml乙腈中的溶液冷却并用11mmol三乙胺和11mmol N-BOC-哌嗪处理。将反应混合物在0℃下搅拌2小时,然后在室温下搅拌2小时。加入100ml盐水并用乙酸乙酯萃取,得到粗品,将其通过在乙酸乙酯中研制纯化。MS(m/e):300.3(MH+,100%)。
(b)4-(4-二甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将2mmol 4-(4-氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯在15ml 2M二甲胺/甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩并通过色谱纯化(SiO2;乙酸乙酯/环己烷1∶1)得到标题化合物,为无色固体。MS(m/e):309.1(MH+,100%)。
(c)二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-胺
将1mmol 4-(4-二甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液冷却并用14mmol三氟乙酸处理。将反应混合物加热至40℃ 30分钟。冷却后,加入50ml 2M氢氧化钠水溶液。分离有机层,干燥并浓缩得到标题化合物,为黄色油状物。MS(m/e):267.0(M+CH3COO+,100%)。
实施例CV
5′-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡嗪
(a)2-溴-5-三氟甲基-吡嗪
在0℃下,在2分钟内,向0.423mmol溴化铜(II)的THF(1ml)悬浮液中滴加0.51mmol亚硝酸叔丁酯。在0℃下,在5分钟内滴加0.37mmol5-三氟甲基-吡嗪-2-胺(CAS:69816-38-2;WO9518097)的THF(0.5ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时,在室温下搅拌21小时并用水终止反应。水相用乙醚萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥,过滤并在大气压下浓缩。然后残余物通过柱色谱纯化(SiO2,乙醚),得到标题化合物。
(b)5′-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡嗪
类似于实施例CS(b-c),由2-溴-5-三氟甲基-吡嗪制备标题化合物。MS(m/e):233.0(M+H+,100%)。
按照实施例123的合成中所描述的方法,用酸衍生物和哌嗪衍生物合成其它衍生物,包括表4中的实施例305-318。
表4
片剂(湿法制粒)
项目 组分 mg/片
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 无水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶纤维素 30 30 30 150
5. 硬脂酸镁 1 1 1 1
总计 167 167 167 831
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合并用纯净水制粒。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.将颗粒通过适宜的研磨机。
4.加入第5项并混合3分钟;在适宜的压片机上压片。
胶囊剂
项目 组分 mg/胶囊
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 ---
3. 玉米淀粉 25 35 40 70
4. 滑石粉 10 15 10 25
5. 硬脂酸镁 1 2 2 5
总计 200 200 300 600
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜的混合机中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到适宜的胶囊中。
Claims (16)
1.通式I的化合物及其可药用酸加成盐
其中
Ar为未取代的或取代的芳基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基,并且其中的芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代,所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或(C1-C6)-烷基的(CR2)n-羟基、或者为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基,或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基取代的,或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被(C1-C6)-烷基取代的;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与
它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2;
其条件是不包括
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
2.通式I’化合物及其可药用酸加成盐
其中
Ar为未取代的或取代的芳基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基,并且其中的芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代,所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
R2和R2’彼此独立地为氢、羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-链烯基、卤素取代的(C2-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、杂环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-杂环烷基、(C1-C6)-烷基-C(O)-R9、(C1-C6)-烷基-CN、(C2-C6)-烷基-O-R13、(C2-C6)-烷基-NR7R8、芳基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-5或-6-元的含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮杂原子的杂芳基,其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的,所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;或者
R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-O-R13取代的,或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代的;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;R10为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代的;
R13为氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基;
其条件是不包括
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪和
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪。
3.权利要求1的式I-1化合物及其可药用酸加成盐
其中
R’为羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、
(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
m为0、1、2或3;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或(C1-C6)-烷基的(CR2)n-羟基,或者为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2。
4.权利要求3的式I-1化合物,该化合物为:
1-(4-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮,
1-{4-[4-(2-环己基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-二乙基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(2-异丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-环丁基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-环戊基氨基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮或
1-(4-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮。
5.权利要求1的式I-2化合物及其可药用酸加成盐
其中
R’为羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
m为0、1、2或3;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
为除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基取代的,或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被(C1-C6)-烷基取代的;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2。
6.权利要求5的式I-2化合物,该化合物为:
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-(4-{4-[2-(2,5-二氢-吡咯-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-硫代吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
1-{4-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮,
1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮,
N-甲基-4-吡咯烷-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺,
N-甲基-4-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺,
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮,
2-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈,
3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈,
2-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈,
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯基)-甲酮,
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-哌啶-1-基-苯基)-甲酮,
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
N-甲基-4-哌啶-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺,
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-哌啶-1-基-苯磺酰胺,
3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺或
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺。
7.权利要求1的式I-3化合物及其可药用酸加成盐
其中
杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基,所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
R2和R2’彼此独立地为氢、其中R为氢或(C1-C6)-烷基的(CR2)n-羟基,或者为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2。
8.权利要求1的式I-4化合物及其可药用酸加成盐
其中
杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基,所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10;
R1为氢或(C1-C6)-烷基;
为除N原子外还任选地含有另一个选自N、S或O的杂原子的杂环烷基环,所述的环是未取代的或被(CH2)n-羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基取代的,或者与N原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被(C1-C6)-烷基取代的;
R3、R4和R6彼此独立地为氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5为NO2、CN、C(O)R9、S-(C1-C6)-烷基、SO2R10或者为NR11R12;
R7和R8彼此独立地为氢、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基,或者与
它们所连接的N原子一起形成除N原子外还任选地含有另一个选自
N、S或O的杂原子的杂环烷基环;
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8;
R10为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基或NR7R8;
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基,或与N-原子一起形成除N原子外还任选地含有一个、两个或三个另外的氮原子的5-元杂芳基并且其中的杂芳基是未取代的或被卤素、(C1-C6)-烷基或(CH2)n(C3-C6)-环烷基取代的;
n为0、1或2。
9.权利要求8的式I-4化合物,该化合物为:
3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
6-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈
[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
[4-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
6-[4-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮
[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[4-(4-二甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮或
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-(5′-三氟甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2′]联吡嗪-4-基)-甲酮。
10.制备式I化合物及其可药用盐的方法,该方法包括
a)将式II化合物
与式III化合物反应
得到式I化合物
其中Z为OH或卤素并且其它取代基如权利要求1所定义,或者
b)将式V化合物
与下式化合物反应
R2R2’NH
得到式I化合物
其中X为卤素并且其它取代基如权利要求1所定义,
c)将式VII化合物
与下式化合物反应
ArX
得到式I化合物
其中X为卤素并且其它取代基如权利要求1所定义,
c)将式IA化合物
与氢在Pd/C存在下反应得到式IB化合物
其中的取代基如权利要求1所定义,
d)将式IB化合物
与下式化合物反应
R14AX
得到式IC化合物
其中X为卤素,A为-C(O)-或-SO2-,R14为(C1-C6)-烷基并且其它取代基如权利要求1所定义,
e)将式IB化合物
与下式化合物反应
R15C(OEt)3
得到式ID化合物
其中R15为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基并且其它取代基如权利要求1所定义,
f)将式IE化合物
与碱反应得到式IF化合物
其中的取代基如权利要求1所定义,
g)将式IF化合物
与下式化合物反应
R7R8NH
得到式IG化合物
其中的取代基如权利要求1所定义,
h)将式X化合物
与式XI化合物反应
得到式IH化合物
其中R为(C1-C6)-烷基,R16为(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基并且其它取代基如权利要求1所定义,
j)将式X化合物
与式XII化合物反应
得到式II化合物
其中X为CH或N并且杂芳基环选自咪唑、吡唑或三唑,R15为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基并且其它取代基如权利要求1所定义,
并且
需要时,将所得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
11.通过权利要求10所要求的方法或通过等同的方法制备的权利要求1的化合物。
12.一种药物,它含有一种或多种权利要求1所要求的化合物或者含有
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪,
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮和
[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮和可药用赋形剂。
13.用于治疗基于甘氨酸摄取抑制剂的疾病的权利要求12的药物。
14.权利要求12和13的药物,其中所述疾病为精神病、疼痛、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病,如注意力缺陷障碍或早老性痴呆。
15.权利要求1所要求的化合物和选自下列的化合物在制备用于治疗精神病、疼痛、神经变性性记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病,如注意力缺陷障碍或早老性痴呆的药物中的应用:
1-[5-(氨基磺酰基)-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-苯基-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪,
1-(4-甲氧基苯基)-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-5-硝基苯甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-哌啶基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吡咯烷基)苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-[5-[[甲基(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪,
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-[2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪,
1-{4-[4-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮和
[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮。
16.上文所描述的本发明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03019686 | 2003-09-09 | ||
EP03019686.9 | 2003-09-09 | ||
PCT/EP2004/009665 WO2005023260A1 (en) | 2003-09-09 | 2004-08-30 | 1- (2-amino-benzol) -piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1874777A true CN1874777A (zh) | 2006-12-06 |
CN1874777B CN1874777B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=34259149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2004800321632A Active CN1874777B (zh) | 2003-09-09 | 2004-08-30 | 作为甘氨酸摄取抑制剂用于治疗精神病的1-(2-氨基-苯甲酰基)-哌嗪衍生物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7427612B2 (zh) |
EP (1) | EP1663232B1 (zh) |
JP (1) | JP4563386B2 (zh) |
KR (1) | KR100774630B1 (zh) |
CN (1) | CN1874777B (zh) |
AR (1) | AR045602A1 (zh) |
AT (1) | ATE374610T1 (zh) |
AU (1) | AU2004269889B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0414209B8 (zh) |
CA (1) | CA2537292C (zh) |
DE (1) | DE602004009323T2 (zh) |
DK (1) | DK1663232T3 (zh) |
ES (1) | ES2294529T3 (zh) |
IL (1) | IL173768A0 (zh) |
MX (1) | MXPA06002727A (zh) |
NO (1) | NO20060768L (zh) |
NZ (1) | NZ545454A (zh) |
PL (1) | PL1663232T3 (zh) |
PT (1) | PT1663232E (zh) |
RU (1) | RU2354653C2 (zh) |
TW (1) | TWI295287B (zh) |
WO (1) | WO2005023260A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200601990B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102947297A (zh) * | 2010-06-22 | 2013-02-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 酰胺基-托烷衍生物 |
CN102971291A (zh) * | 2010-04-27 | 2013-03-13 | 田边三菱制药株式会社 | 新型酰胺衍生物及其作为药物的用途 |
CN114409621A (zh) * | 2022-02-09 | 2022-04-29 | 江苏省原子医学研究所 | 一种靶向多巴胺d3受体的诊疗药物及其应用 |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100774621B1 (ko) * | 2003-09-09 | 2007-11-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 정신병 치료용의 글라이신 섭취 억제제로서의1-벤조일-피페라진 유도체 |
MXPA06002727A (es) * | 2003-09-09 | 2006-06-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de 1-(2-amino-benzol)-piperazina como inhibidores de la captacion de glicina para el tratamiento de psicosis. |
GB0408772D0 (en) * | 2004-04-20 | 2004-05-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AU2005286793A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
AU2005286728A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
MX2007003325A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa. |
US7777036B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-08-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
CA2580856A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
AU2005286731A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
EP1804799B1 (en) | 2004-09-20 | 2013-08-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
DE602005014274D1 (de) * | 2004-12-09 | 2009-06-10 | Hoffmann La Roche | Phenylpiperazin-methanon-derivate |
ES2338139T3 (es) | 2004-12-15 | 2010-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenil-metanonas bi- y triciclicas sustituidas como inhibidores del transportador de la glicina i (glyt-1) para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. |
GB0428233D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP2008525398A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | グラクソ グループ リミテッド | グリシン輸送阻害剤 |
PE20061156A1 (es) | 2004-12-23 | 2006-12-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina |
US7485637B2 (en) * | 2005-01-04 | 2009-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives |
WO2006072435A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
DE602005022113D1 (de) * | 2005-01-07 | 2010-08-12 | Hoffmann La Roche | Phenyl)methanon-derivate als glycin-transporter 1 (glyt-1) hemmer zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen |
DE602006007682D1 (de) * | 2005-01-18 | 2009-08-20 | Hoffmann La Roche | 2,5-disubstituierte phenylmethanonderivative als glycintransporter-1-inhibitoren (glyt-1) zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen störungen |
KR100915472B1 (ko) * | 2005-01-26 | 2009-09-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 페닐 메탄온 유도체 및 그의 글라이신 트랜스포터 1억제제로서의 용도 |
ES2334578T3 (es) * | 2005-02-07 | 2010-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenil-metanonas sustituidas por heterociclo como inhibidores del transportador 1 de la glicina. |
GB0505085D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0505084D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0505086D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP2029138A1 (en) | 2005-06-03 | 2009-03-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
CN101007794B (zh) * | 2006-01-26 | 2010-09-01 | 中国科学院上海药物研究所 | N,n'-二取代哌嗪类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN101784533B (zh) | 2007-08-22 | 2013-08-21 | 艾博特股份有限两合公司 | 4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途 |
EP2202228B1 (en) | 2007-10-15 | 2014-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compounds and use of the same |
WO2009102761A1 (en) | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,2,3-triazoles as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
US8653100B2 (en) | 2008-04-01 | 2014-02-18 | Abbvie Inc. | Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
CN101597278B (zh) | 2008-06-04 | 2013-04-17 | 中国中化股份有限公司 | 酰胺类化合物及其制备与应用 |
TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
NZ598891A (en) * | 2009-08-24 | 2014-05-30 | Neuralstem Inc | Synthesis of a neurostimulative piperazine |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2013020930A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
JP5800786B2 (ja) * | 2011-10-26 | 2015-10-28 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規アミド誘導体を有効成分として含有する医薬組成物 |
JP2014533675A (ja) | 2011-11-18 | 2014-12-15 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | N置換アミノベンゾシクロヘプテン、アミノテトラリン、アミノインダンおよびフェナルキルアミン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用 |
US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
AU2014336153A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-04-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
JP2016533375A (ja) | 2013-10-17 | 2016-10-27 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用 |
WO2015164520A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Dart Neuroscience, Llc | Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazole and 4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazolo [4,3-c] pyridine compounds as glyt1 inhibitors |
US9550754B2 (en) | 2014-09-11 | 2017-01-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2016073420A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Dart Neuroscience, Llc | Substituted azetidinyl compounds as glyt1 inhibitors |
MA52806A (fr) | 2018-06-05 | 2021-04-14 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Antagonistes du récepteur de la mélanocortine de sous-type 2 (mc2r) et leurs utilisations |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2423847A1 (de) * | 1973-05-28 | 1975-01-02 | Ciba Geigy Ag | Neue sulfamoylbenzoesaeureamide |
DE2611705A1 (de) * | 1976-03-18 | 1977-09-22 | Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa | N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel |
IT1176613B (it) * | 1984-08-14 | 1987-08-18 | Ravizza Spa | Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione |
EE200000482A (et) * | 1998-03-06 | 2002-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Glütsiini ülekannet pärssiva ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks, ühend, seda sisaldav kompositsioon ning meetod ühendi ja kompositsiooni valmistamiseks |
MXPA06001665A (es) * | 2003-08-11 | 2006-04-28 | Hoffmann La Roche | Piperazina con grupo fenilo sustituido -or y su uso como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1). |
MXPA06002727A (es) * | 2003-09-09 | 2006-06-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de 1-(2-amino-benzol)-piperazina como inhibidores de la captacion de glicina para el tratamiento de psicosis. |
KR100774621B1 (ko) * | 2003-09-09 | 2007-11-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 정신병 치료용의 글라이신 섭취 억제제로서의1-벤조일-피페라진 유도체 |
US7191925B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-03-20 | Aris Sandra M | Clean carry apparatus |
-
2004
- 2004-08-30 MX MXPA06002727A patent/MXPA06002727A/es active IP Right Grant
- 2004-08-30 WO PCT/EP2004/009665 patent/WO2005023260A1/en active IP Right Grant
- 2004-08-30 CA CA2537292A patent/CA2537292C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-30 CN CN2004800321632A patent/CN1874777B/zh active Active
- 2004-08-30 RU RU2006111583/04A patent/RU2354653C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-30 AU AU2004269889A patent/AU2004269889B2/en not_active Ceased
- 2004-08-30 AT AT04764631T patent/ATE374610T1/de active
- 2004-08-30 PT PT04764631T patent/PT1663232E/pt unknown
- 2004-08-30 PL PL04764631T patent/PL1663232T3/pl unknown
- 2004-08-30 KR KR1020067004792A patent/KR100774630B1/ko active IP Right Grant
- 2004-08-30 BR BRPI0414209A patent/BRPI0414209B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-30 EP EP04764631A patent/EP1663232B1/en active Active
- 2004-08-30 NZ NZ545454A patent/NZ545454A/en unknown
- 2004-08-30 JP JP2006525694A patent/JP4563386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-30 DE DE602004009323T patent/DE602004009323T2/de active Active
- 2004-08-30 DK DK04764631T patent/DK1663232T3/da active
- 2004-08-30 ES ES04764631T patent/ES2294529T3/es active Active
- 2004-09-02 US US10/933,103 patent/US7427612B2/en active Active
- 2004-09-03 TW TW093126741A patent/TWI295287B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-09-07 AR ARP040103200A patent/AR045602A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-16 IL IL173768A patent/IL173768A0/en active IP Right Grant
- 2006-02-17 NO NO20060768A patent/NO20060768L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-03-08 ZA ZA200601990A patent/ZA200601990B/en unknown
-
2008
- 2008-07-22 US US12/177,386 patent/US7595314B2/en active Active
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102971291A (zh) * | 2010-04-27 | 2013-03-13 | 田边三菱制药株式会社 | 新型酰胺衍生物及其作为药物的用途 |
CN102971291B (zh) * | 2010-04-27 | 2015-07-22 | 田边三菱制药株式会社 | 新型酰胺衍生物及其作为药物的用途 |
CN102947297A (zh) * | 2010-06-22 | 2013-02-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 酰胺基-托烷衍生物 |
CN102947297B (zh) * | 2010-06-22 | 2015-12-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 酰胺基-托烷衍生物 |
CN114409621A (zh) * | 2022-02-09 | 2022-04-29 | 江苏省原子医学研究所 | 一种靶向多巴胺d3受体的诊疗药物及其应用 |
CN114409621B (zh) * | 2022-02-09 | 2023-09-08 | 江苏省原子医学研究所 | 一种靶向多巴胺d3受体的诊疗药物及其应用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1874777A (zh) | 作为甘氨酸摄取抑制剂用于治疗精神病的1-(2-氨基-苯甲酰基)-哌嗪衍生物 | |
CN1867554A (zh) | 具有邻-取代的苯基的哌嗪及其作为glyt1抑制剂的用途 | |
CN1878554A (zh) | 作为甘氨酸摄取抑制剂、用于治疗精神病的1-苯甲酰基哌嗪衍生物 | |
CN1242995C (zh) | 化合物,它们的用途和制备方法 | |
CN1269820C (zh) | 作为药物的新的吡咯衍生物 | |
CN1259307C (zh) | 酰化的二氢化茚基胺及其作为药物的用途 | |
CN1229349C (zh) | 吡啶-3-羧酸衍生物 | |
CN100351239C (zh) | 嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途 | |
CN1144791C (zh) | 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用 | |
CN1093124C (zh) | 对PPAR-γ具有激动剂活性的取代的4-羟基-苯基alcanoic acid衍生物 | |
CN1751023A (zh) | 哌啶-苯磺酰胺衍生物 | |
CN1832928A (zh) | 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂 | |
CN1374959A (zh) | 喹啉基丙基哌啶衍生物及其作为抗菌剂的用途 | |
CN1852712A (zh) | 用于治疗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂 | |
CN1764650A (zh) | 2,3,6-三取代的-4-嘧啶酮衍生物 | |
CN1444573A (zh) | 甲酰胺化合物及其作为人11cby受体拮抗剂的用途 | |
CN1871238A (zh) | 在治疗神经学和神经精神病学紊乱中用作glyt-1抑制剂的三氮杂-螺哌啶衍生物 | |
CN1662527A (zh) | 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物 | |
CN1449390A (zh) | 双环杂环、含这些化合物的药物组合物,其用途及制备方法 | |
CN1178931C (zh) | 取代吡唑化合物 | |
CN1852905A (zh) | 具有n-取代的苯并咪唑基的c-kit抑制剂 | |
CN1434805A (zh) | 选择性神经激肽拮抗剂 | |
CN101048397A (zh) | 作为τ蛋白激酶1抑制剂的6-(吡啶基)-4-嘧啶酮衍生物 | |
CN1351602A (zh) | 新型药物活性化合物 | |
CN1183770A (zh) | 哌嗪衍生物,含该化合物的药物,其用途以及制法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |