JP4252598B2 - Ｏｒ置換フェニル基を有するピペラジン及びｇｌｙｔ１阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents

Ｏｒ置換フェニル基を有するピペラジン及びｇｌｙｔ１阻害剤としてのこれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 0004252598
［式中、
Ａｒは、非置換又は置換のアリール、又は１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＮＯＲ7よりなる群から選択される１個以上の置換基、又はＮ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員芳香族複素環（場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されている）により置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル（場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲンにより置換されている）、又はＣＨ（ＣＨ3）−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n+1−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9、（ＣＨ2）n+1−ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ2）n+1−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ2）n−アリール、又は酸素、硫黄若しくは窒素よりなる群から選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含む（ＣＨ2）n−５員若しくは６員ヘテロアリールであって、ここでアリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＯ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9又はＳＯ2Ｒ10であり；
Ｒ7及びＲ8は、相互に独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ10は、場合によりハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ6）−アルコキシ、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル又はＮＲ7Ｒ8であり；
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する［ただし、
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−ピペラジン、
１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン、
４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−４−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチル−ピペラジン、
１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、及び
４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−１−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチル−ピペラジンは除外される］。
以下の化合物：
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、及び
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジンは、EP 0 171 636に具体的に記載されており、多くの生理及び病理プロセスにおいて決定的な役割を果たす炭酸脱水酵素に対する阻害活性を有する。
他の除外化合物は、市販されている製品である。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、これらを含む医薬組成物並びに神経疾患及び神経精神疾患の処置におけるこれらの使用に関する。驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見い出された。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のような挿間的な陽性症状、並びに平坦化情動、注意障害及び社会的ひきこもりのような持続的な陰性症状、並びに認識障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DAとLieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。数十年間、研究は「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJとAubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001；Nakazato AとOkuyama Sら, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、機能性の転帰の最良の予測因子である、陰性及び認識症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51, 1999）。
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連物質（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認識機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者の統合失調症に酷似している（Javitt DCら, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘発した統合失調症のモデルにおいて観測されるのと同様な行動障害を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下によって統合失調症様挙動に至るモデルを支持している（Mohn ARら, Cell, 98: 427-236, 1999）。
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たす（例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである）（Wiley, NY; Bliss TVとCollingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強並びに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JPら, Nature, 401: 63-69, 1999）。
よってグルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認識増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対してグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮作用に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終末から活性依存的に放出されるが、グリシンは、恐らくもっと一定レベルで存在しており、そしてグルタミン酸に対する反応のために受容体を調節／制御しているようである。
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RRら, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002）。
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成するグリシントランスポーターは、シナプス前神経終末及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローン化されており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、そしてこれらは、〜５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用法から生じる４種のアイソホームを呈する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらのアイソホームのわずか２種しか見い出されていない（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異質性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、大部分グリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見い出される（Lopez-Corcuera Bら, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001）。即ち、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998；Chen L.ら, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003）。
グリシントランスポーター阻害剤は、神経疾患及び神経精神疾患の治療に適している。関係する症状の大多数は、精神病、統合失調症（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、急性躁病又は鬱病のような精神障害に関連する気分障害、双極性障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong, ETら, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998）、加齢関連認知症及びアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症のような認識障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）である。
よって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を上昇させることが、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識プロセスに障害のある他の疾患を治療する薬剤につながるかもしれない。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の使用、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、並びに精神病、記憶及び学習における機能不全、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識プロセスに障害のある他の疾患のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病である。
更に本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
本明細書において使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族性である、１個以上の縮合環よりなる、１価の環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルを示す。
「１個、２個又は３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール」という用語は、１価の芳香族炭素環基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又は１，３，５−トリアジニルを示す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族炭化水素基、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを示す。
「Ｎ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員芳香族複素環」という用語は、例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル又はテトラゾリルを示す。
「酸素、硫黄又は窒素よりなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール」という用語は、１価の芳香族炭素環基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル又はイソオキサゾリルを示す。
「ハロゲンにより置換されているアルキル」という用語は、例えば、以下の基を示す：
ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、ＣＦ2ＣＨＦＣＦ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＦ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3又はＣＨ（ＣＨ2Ｆ）ＣＨ2Ｆ。
「ヒドロキシにより置換されているアルキル」という用語は、例えば、以下の基を示す：
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）2ＯＨ、（ＣＨ2）3ＯＨ又はＣＨ2Ｃ［（ＣＨ3）］2−ＣＨ2ＯＨ。
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
本発明の１つの実施態様は、一般式（I-1）：
Figure 0004252598
［式中、
Ａｒは、置換アリール、又は１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む非置換若しくは置換６員ヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｒ13、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル−ＮＲ7Ｒ8、アリール又は１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−アリール又は酸素、硫黄又は窒素よりなる群から選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含む（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−５員若しくは６員ヘテロアリールであって、ここでアリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、ＳＯ2Ｒ10又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ7及びＲ8は、相互に独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ11及びＲ12は、相互に独立に、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、あるいはＮ原子と一緒になって、場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されている、５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ13は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である［ただし、
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−ピペラジン、
１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン、
４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−４−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチル−ピペラジン、
１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、及び
４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−１−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチル−ピペラジンは除外される］。
本発明の別の実施態様は、式（Ia）：
Figure 0004252598
［式中、
Ｒは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ′は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ″は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ′′′は、水素であり；
Ｒ5は、Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2又はＮＯ2であり；そして
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＨ2）2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジル又はアリール（場合によりハロゲンにより置換されている）である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である［ただし、
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、及び
１−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジンを除く］。
本発明の更に別の実施態様は、
Ｒが、水素又はフルオロであり；
Ｒ′が、水素又はフルオロであり；
Ｒ″が、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＦ3又はＳ（Ｏ）2−ＣＨ3であり；
Ｒ′′′が、水素であり；
Ｒ5が、Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2又はＮＯ2であり；そして
Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ2−ＣＦ3、又は−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、フルオロにより置換されているベンジル若しくはフェニルである、式（Ia）の化合物、例えば、以下の化合物である：
２−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
３−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、又は
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン。
本発明の更に別の実施態様は、Ｒ5がＳ（Ｏ）2−ＣＨ3であり、そしてＲ2がＣＨ2−シクロプロピルである化合物、例えば、以下の化合物である：
４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル。
式（Ia）の化合物には、更に、Ｒ5がＳ（Ｏ）2−ＣＨ3であり、そしてＲ2がＣＨ2ＣＦ3であるもの、例えば、以下の化合物がある：
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、又は
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン。
式（Ia）の化合物には、更に、Ｒ5がＳ（Ｏ）2−ＣＨ3であり、そしてＲ2がシクロペンチルであるもの、例えば、以下の化合物がある：
４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、又は
４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ5が、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3又はＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3であるものである。
以下の具体的な化合物は、この群に合致する：
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
３−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
２，３−ジフルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２，３−ジフルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２，６−ジフルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
３，５−ジフルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
５−クロロ−２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
（２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−（４−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、
４−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−エタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
rac−１−｛４−［４−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
rac−４−［４−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
rac−４−［４−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
rac−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
rac−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
１−｛２−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
１−｛２−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
２−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
（５−エタンスルホニル−２−イソプロポキシ−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（４−ジフルオロメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアルデヒド、
［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
rac−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（４−シクロブタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（４−シクロペンタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、及び
［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン。
式（Ｉ）の化合物の更に別の好ましい群は、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、そしてＲ5がＳ（Ｏ）2ＣＨ3であるもの、例えば、以下の化合物である：
１−｛４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
Rac−［２−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
２−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
５−クロロ−２−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−［４−（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
４−［４−（２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
（２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
２−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン。
好ましいものは、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2がハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ5がＳ（Ｏ）2ＣＨ3である更に別の化合物である。以下の化合物は、この群に合致する：
１−（３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
２，５−ジフルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２，３−ジフルオロ−４−｛４−［２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２，３−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
３，５−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
rac−２，３−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
２，３−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
３，５−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−５−クロロ−２−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
rac−３，５−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
rac−２，５−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
rac−２，６−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
rac−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
rac−３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
rac−２−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
rac−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ又はＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ又はＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、及び
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ又はＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は更に、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ5がＮＯ2であるもの、例えば、以下の化合物である：
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロブチルメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−ブトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ニトロ−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−ニトロ−２−プロポキシ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロブトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
rac−（２−sec−ブトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−ニトロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［２−（２−クロロ−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、及び
［５−ニトロ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン。
好ましいのは、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、そしてＲ5がＳ（Ｏ）2ＮＨＣＨ3である更に別の化合物である。
３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブチルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブチルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブチルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シクロブトキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シクロブチルメトキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
rac−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
rac−３−［４−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド、及び
rac−３−［４−（４−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド。
式（Ｉ）の化合物の更に別の好ましい群は、Ａｒが１個、２個又は３個の窒素原子を含む置換６員ヘテロアリール基であり、Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、そしてＲ5がＳＯ2ＣＨ3であるもの、例えば、以下である：
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
６−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、及び
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン。
更に別の好ましいものは、Ａｒが１個、２個又は３個の窒素原子を含む置換６員ヘテロアリール基であり、Ｒ2がハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ5がＳＯ2ＣＨ3である式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
rac−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
rac−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ又はＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ又はＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、及び
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン。
式（Ｉ）の本化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法、例えば、後述の方法により調製することができ、そしてこの方法は、
ａ） 式（II）：
Figure 0004252598
で示される化合物を、式（III）：
Figure 0004252598
で示される化合物と、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
Figure 0004252598
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、又は
ｂ） 式（Ｖ）：
Figure 0004252598
で示される化合物を、下記式：
Figure 0004252598
で示される化合物と、場合によりＣｕ（Ｉ）Ｉのような触媒、及び炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくはナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
Figure 0004252598
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、又は
ｃ） 式（VI）：
Figure 0004252598
で示される化合物を下記式：
Figure 0004252598
で示される化合物と、塩基の存在下でかつ場合によりマイクロ波の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
Figure 0004252598
［式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトリフラートであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、又は
ｄ） 式（VI）：
Figure 0004252598
で示される化合物を、下記式：
Figure 0004252598
で示される化合物と、ホスフィンの存在下、光延条件下で反応させることにより、式（Ｉ）：
Figure 0004252598
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、又は
ｅ） 式（VIII）：
Figure 0004252598
で示される化合物を、下記式：
Figure 0004252598
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
Figure 0004252598
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、又は
ｆ） 式（Ia）：
Figure 0004252598
で示される化合物を対応するアミン若しくはアルコールと、活性化剤の存在下で反応させることにより、式（Ib）：
Figure 0004252598
［式中、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、又は
ｇ） 式（Ic）：
Figure 0004252598
で示される化合物を式：ＲＯＮＨ2の化合物と反応させることにより、式（Id）：
Figure 0004252598
［式中、Ｒは、Ｈ又はアルキルであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、又は
ｈ） 式（Ic）：
Figure 0004252598
で示される化合物を水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤（ＲがＨであるとき）若しくはアルキルリチウムのようなアルキル化剤（Ｒがアルキルであるとき）と反応させることにより、式（Ie）：
Figure 0004252598
［式中、Ｒは、Ｈ又はアルキルであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
式（Ｉ）の化合物は、変法ａ）〜ｈ）により、そして以下のスキーム１〜８により調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。
Figure 0004252598
一般式（Ｉ）の化合物は、式（II）のピペラジン誘導体を式（III）の対応する酸と、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤の存在下で反応させることにより、調製することができる。式（III）の酸は、式（IV）の酸の式：Ｒ2ＯＨのアルコールとの、場合によりＣｕ（Ｉ）Ｂｒのような銅塩の存在下での反応により調製することができる。式（II）のピペラジン誘導体は、対応するピペラジンをＡｒＸと一緒に加熱することにより、又はＮ−保護ピペラジンをＡｒＸとパラジウム触媒の存在下で反応させ、続いて保護基を開裂することにより、調製することができる。保護基は、典型的にはtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
Figure 0004252598
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）のアシルピペラジンと式：Ｒ2ＯＨのアルコールとの、場合によりＣｕ（Ｉ）Ｉのような銅塩の存在下での反応により調製することができる。式（Ｖ）のアシルピペラジン誘導体は、式（IV）の酸の式（II）のピペラジン誘導体とのＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤の存在下での反応により調製することができる。
Figure 0004252598
一般式（Ｉ）の化合物は、式（VI）の化合物を式：Ｒ2Ｘの求電子体と、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、かつ場合によりマイクロ波の存在下で反応させることにより調製することができる（ここで、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトリフラートである）。
Figure 0004252598
一般式（Ｉ）の化合物は、式（VI）のフェノールを式：Ｒ2ＯＨのアルコールと光延条件下で、トリフェニルホスフィン又はジフェニル−２−ピリジルホスフィンのようなホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルのようなアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下で反応させることにより調製することができる。式（VI）の化合物は、ベンジルエーテルとして保護されたフェノールの脱保護（例えば、水素を用いる）により調製することができる（Ｒ2がベンジルである（Ｉ））。あるいは、式（VI）の化合物は、式（II）のピペラジン誘導体を式（VII）の酸とＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤の存在下で反応させることにより調製することができる。
Figure 0004252598
一般式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）のピペラジンをＡｒＸと反応させることにより調製することができる。
Figure 0004252598
［式中、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8である］
一般式（Ib）（ここで、Ｒ9は、上記と同義である）の化合物は、式（Ia）の酸を対応するアミン又はアルコールと、カルボニルジイミダゾールのような活性化剤の存在下で反応させることにより調製することができる。
Figure 0004252598
一般式（Id）の化合物は、カルボニル基を有する式（Ic）の化合物を式：ＲＯＮＨ2［ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキルであり、そしてＲ9は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8である］の化合物と反応させることにより、スキーム７にしたがって調製することができる。
Figure 0004252598
一般式（Ie）［ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキルであり、そしてＲ9は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］の化合物は、カルボニル基を有する式（Ic）の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤（ＲがＨであるとき）又はアルキルリチウムのようなアルキル化剤（Ｒがアルキルであるとき）と反応させることにより調製することができる。
式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）での処理により対応する遊離塩基に変換することができる。
以下の６６０の実施例は、本発明を限定することなくこれを例示している。全ての温度は、摂氏度で与えられる。
実施例では以下の略語を使用した：
ＲＴ： 室温；
ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン： １−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
オキソン（登録商標）： （ペルオキシ一硫酸カリウム）２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4、
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル；
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン；
ＴＢＴＵ： ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
実施例１．１
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの調製
（ａ）４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン５０ml中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン２０mmol、ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン２４．７mmol、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体０．１mmol、ナトリウム−t−ブトキシド２８．８mmol及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル０．４mmolの混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をIsolute ＨＭ−Ｎの１５ｇで処理し、全ての揮発物を真空下で除去した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカ上で精製して、蒸発させた後、標記化合物を得た。
（ｂ）１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
ジオキサン２０ml中の４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９mmolの混合物を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの８．９３mlで８０℃にて２時間処理した。混合物を濃縮し、水２０ml、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3の２０mlで処理し、ＥｔＯＡｃの５０mlで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌの３０mlで洗浄した。全ての水相を合わせ、ＥｔＯＡｃ５０mlで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物１．１を得た。
1-H-NMR (300 MHz,CDCl3)δ= 7.50 (d,J=13.3 Hz, 1H, H-3), 7.45 (d,J = 8.8 Hz,1H, H-5), 7.16 (dd,J1=8.8 Hz, J2=8.8Hz, 1H, H-6), 3.5-3.2 (s, br, 1H, NH), 3.04 (m, 4H, ピペラジン), 2. 87 (m, 4H, ピペラジン).
MS (m/e): 249.2 (MH+, 100％)
実施例１．２
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
（ａ）２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
メタノール４００ml中の２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸９９mmolに、OXONE（登録商標）２９６mmolを０℃で加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。沈殿物を濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル４００mlで３回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌの３００mlで２回、及び飽和ＮａＣｌ水溶液３００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
（ｂ）２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、ＮＥｔ３の５ml中のＣｕ（Ｉ）Ｂｒ０．６４mmol及びイソプロパノール２５mlの混合物を密閉管中で１２０℃にて１６時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌの７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、残渣を得て、それをアセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物１．２を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（ＭＨ-、１００％）。
実施例１．２（ｂ）と同様にして、下記表の化合物１．３〜１．７を、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及び適切なアルコールから調製した：
Figure 0004252598
実施例１．８
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンの調製
ジオキサン１ml中の塩化２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル［CAS : 7304-32-7 ; Feng and Burgess, Chem.Europ. J. EN, 5: 3261-3272 (1999)］０．２６１mmolの溶液をトリエチルアミン０．５２２mmolで、次にジオキサン１ml中の１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（CAS : 189763-57-3 ; WO 97/14, 690）０．２６１mmolの溶液で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗油状物を水に取った。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗ガム状物をシリカゲルで精製して（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０％〜２０％（１０分））、標記化合物１．８を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例１．９
（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ）２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．２６mmol、銅粉末０．３９mmol及び２５％水酸化アンモニウム１０mlの混合物を１２５〜１３０℃で１８時間撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させ（ＨＶ、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｂ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
硫酸１．７ml及び水１．７mlの混合物中の２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０mlの懸濁液に、水１．７ml中の亜硝酸ナトリウム３．９２mmolの溶液を、温度が３℃を超えないような速度で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水１．７ml中のＫＩの３．０mmolの溶液を０℃で滴下して加えた。褐色の懸濁液を室温に温め、３０分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム溶液数滴を加えて、過剰ヨウ素を破壊した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（ＨＶ、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｃ）（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］メタノン
ジメチルホルムアミド２０ml中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸９．２mmolの溶液に、ＴＢＴＵの１１．５mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４６．０mmol及び１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（ABCR F07741NB, ［30459-17-7］）１１．０mmolを連続的に加えた。次に、反応物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3＝１００／０／０〜９５／４.５／０.５）により精製して、標記化合物１．９を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
ＤＭＦ１ml中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（化合物１.２）０．０５mmol、１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン０．０６mmol、ＴＢＴＵの０．０５５mmol及びＤＩＰＥＡの０．２５mmolの混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ／ＨＣＯＯＨ １／１の０．５mlを加え、混合物をアセトニトリル／水勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ分離に付して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例５と同様にして、下記表の化合物１〜４、６〜４６及び５２〜５４を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から調製した：
Figure 0004252598
Figure 0004252598

Figure 0004252598

Figure 0004252598
実施例４７
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンの調製
ジオキサン１．５ml中の１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン（化合物１．８）０．２５７mmolの溶液に、ナトリウムメトキシド１０２mgを少量ずつ加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水１０mlで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、次に酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル：溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜３０％（１０分間）のクロマトグラフィーに付して、化合物４７を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例４８
（２−ベンジルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物１．９）０．１９mmol、Ｃｕｌの０.０３７mmol、Ｃｓ2ＣＯ3の０．３７mmol、１，１０−フェナントロリン０．０７４mmol及びベンジルアルコール０．４mlの混合物を１１０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物をシリカゲル上で精製して（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０％〜５０％（２５分間））、化合物４８を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１９．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例４８と同様にして、下記表の化合物４９〜５１を、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物１．９）及びアルコール類から調製した：
Figure 0004252598
実施例１．１０
５−メタンスルホニル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸の調製
（ａ）２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（化合物１．２ａ）４．２６mmol、銅粉末０.３９mmol及び２５％水酸化アンモニウム１０mlの混合物を１２５〜１３０℃で１８時間攪拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて（ＨＶ、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｂ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
硫酸１．７ml及び水１．７mlの混合物中の２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０mlの懸濁液に、水１．７ml中の亜硝酸ナトリウム３．９２mmolの溶液を、温度が３℃を超えないような速度で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水１．７ml中のＫＩの３．０mmolの溶液を０℃で滴下して加えた。褐色の懸濁液を室温に温め、３０分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム溶液数滴を加えて、過剰ヨウ素を破壊した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（ＨＶ、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｃ）５−メタンスルホニル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸
２−メトキシエタノール３０ml及びトリエチルアミン６ml中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸１．６mmolの溶液に、臭化銅（Ｉ）７９mgを加え、反応混合物を１２０℃に４時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌの９０mlに溶解した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、プールした有機抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物１．１０を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例１．１１
５−シアノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸の調製
（ａ）２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸
アセトニトリル（３０ml）中の臭化銅（ＩＩ）７．１mmolの懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル８．６３mmolを０℃で２分以内に滴下して加えた。２−アミノ−５−シアノ−安息香酸（CAS : 99767-45-0 ; W09518097）６．１７mmolを０℃で１０分以内に少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒の半分を真空下で除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１５ml）及び酢酸エチル（３０ml）に取った。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（３×１０ml）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（高真空下、５０℃）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２７．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）５−シアノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸
２−メトキシエタノール６ml及びトリエチルアミン１．２ml中の２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸０．１６mmolの溶液に、臭化銅（Ｉ）２３mgを加え、反応混合物を１２０℃に４時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌの２０mlに溶解した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、プールした有機抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物１．１１を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０．４（ＭＨ-、１００％）。
実施例１．１２
５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸の調製
２，２，２−トリフルオロエタノール６６mmol中のナトリウム１１．３mmolの混合物を、全てのナトリウムが溶解するまで（２０分間）、１００℃に加熱した。次にＮ−メチル−２−ピロリドン２ml中の５−シアノ−２−ヨード−安息香酸［CAS : 219841-92-6 ;W09901455］５．５mmol及び臭化銅（Ｉ）０．５mmolの溶液を加え、反応混合物を１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。プールした有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物１．１２を得た。ＭＳ（ＥＬ）（ｍ／ｅ）：２４５．１（Ｍ+、９４％）、１４６．０（［Ｍ−ＣＦ3ＣＨ2Ｏ］+、１００％）。
実施例１．１２と同様にして、下記表の化合物１．１３〜１．１６を、５−シアノ−２−ヨード−安息香酸及び適切なアルコールから調製した：
Figure 0004252598
実施例５と同様にして、下記表の化合物５５〜６１を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から調製した：
Figure 0004252598
実施例２．１
（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
化合物２．１を、実施例５と同様にして、２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸［96-97-9］及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例２．２
（２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
化合物２．２を、実施例５と同様にして、２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）安息香酸［68029-77-6］及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．５（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例６６
（２−ブトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
ジメチルアセトアミド（０.３mL）中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（５０mg）、炭酸カリウム（８７mg）及び１−ブロモブタン（０.１５mL）の溶液を電子レンジ中で１５０℃にて１５分間加熱した。次に反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、標記化合物（５５mg）を得た：
実施例６６と同様にして、下記表の化合物６２〜９７を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から調製した。
Figure 0004252598
Figure 0004252598

Figure 0004252598

Figure 0004252598
実施例９８
（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
W09749710に公表されている手順と同様にして、ＤＭＦ（１ml）中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（５０mg）、炭酸カリウム（１当量）及びクロロフルオロ酢酸エチル（１当量）の溶液を６５℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、標記化合物（２６mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例９９
５−ニトロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
実施例９９を、実施例６６と同様にして、１−（クロロメチル）−２，２，３，３−テトラフルオロシクロブタン［356-80-9］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３６．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例１００
５−ニトロ−２−（２，２，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
炭酸カリウム（３５mg）を含有するアセトン（２ml）中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン５０mgの還流溶液に、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（５４mg）を１０分間かけて加えた。反応混合物を２０時間還流し、その後、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を無色の固体（６６mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６９．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例１０１
［２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（５０mg）、１，３−ジフルオロ−２−プロパノール［453-13-4］（２７mg）、トリフェニルホスフィン（７６mg）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４８mg）の溶液を一晩還流し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、標記化合物を無色の固体（６８mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例４８と同様にして、下記表の化合物１０２〜１０４を、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物１．９）及びアルコールから調製した：
Figure 0004252598
実施例２．３
（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
化合物２．３を、実施例５と同様にして、２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸［247569-56-8］及び１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン［132834-58-3］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．４（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例１０５
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
ジメチルアセトアミド中の（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物２．３）（２０mg）、２−トリフルオロメチル−２−プロパノール（０.０５３mL）、炭酸カリウム又は炭酸セシウム（３当量）の溶液を、電子レンジ中で１５０℃にて３０分間、次に１８０℃で１時間加熱した。その後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、標記化合物を明黄色の固体（４．９mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２．４
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメタノントリフルオロ−酢酸の調製
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（化合物１．２、１．０ｇ）、tert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（０．７８ｇ）、ＴＢＴＵ（１．４ｇ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（４mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の泡状物（１．６ｇ）として得た。後者をジクロロメタン（１１mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．２mL）で３０分間処理した。その後、反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（１．６ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２．５
４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジンの調製
６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オール（［1546-78-7］、５ｇ）をオキシ塩化リン（１７mL）中で２時間還流した。反応混合物を真空下で注意深く濃縮し、残渣を減圧下で（１０mbarで沸点＝３０〜５５℃）蒸留して（Kugelrohr）、標記化合物（［37552-81-1］、１．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１８２．０（Ｍ）。
実施例１０６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
１−ブタノール（３mL）中の（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノントリフルオロ−酢酸（化合物２．４、８０mg）、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（２９mg）、炭酸カリウム（５０mg）の溶液を１２０℃で２０時間撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、標記化合物を白色の泡状物（８１mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例１０７
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
実施例１０６と同様にして、４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン［37552-81-1］を使用して実施例１０７を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２．６
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸の調製
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−安息香酸を、文献（例えばWO9938845）の記載と同様の方法により、２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル［16588-17-3］を４−フルオロ−フェノール［371-35-7］と反応させて、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルを得ることにより、調製することができた。次に２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルを、例えば水酸化ナトリウムで加水分解し、標記化合物を得ることができた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２．７
２，３−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル−トリフルオロ−酢酸の調製
（ａ）４−（４−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡ（２０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．６５ｇ）の溶液に、ＤＭＡ（１０mL）中の２，３，４−トリフルオロベンゾニトリル（０．４９ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．７６ｇ）として得た。
（ｂ）２，３−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル−トリフルオロ−酢酸
ジクロロメタン（５mL）中の４−（４−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７２ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（０．６３ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２．８
２，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル−トリフルオロ−酢酸の調製
実施例２．７と同様にして、２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを使用して、実施例２．８を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２．９
５−メチルスルファモイル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸の調製
（ａ）５−クロロスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸
２−トリフルオロメトキシ安息香酸［1979-29-9］（１．０ｇ）の溶液を少量のバッチで０℃にてクロロスルホン酸（３．２mL）に加えた。添加の完了後、反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次に室温で一晩放置し、７５℃で更に３時間加熱した。その後，反応物をゆっくりと氷上に注ぎ、次に沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標記化合物を白色の固体（１．２ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．３（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｂ）５−メチルスルファモイル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸
ジクロロメタン（１．５mL）中の５−クロロスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸（０．１５ｇ）の溶液に、メタノール（８Ｍ、０．３１mL）中のメチルアミンの溶液を加え、沈殿が完了した後、反応混合物を２分間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（２mL）で溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。次に水相を３Ｎ塩酸溶液（２mL）を使用して酸性化し、溶液をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、標記化合物を白色の固体（０．１２ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例２．１０
５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−安息香酸の調製
（ａ）５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（３mL）中のメチル５−（メタンスルホニル）−サリチラート［101371-44-2］（５０mg）、トリフェニルホスフィン（６５mg）、３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（５５mg）の溶液を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、標記化合物を白色の固体（６５mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．５（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−安息香酸
エタノール中の５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（６２０mg）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３．８mL）を６０℃で加え、反応混合物を１５分間撹拌した。その後、１Ｎ ＨＣｌの３．８mLをゆっくりと反応混合物に加え、エタノールを真空下で蒸発させた。次に沈殿物を水で数回洗浄し、標記化合物（４９７mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ−Ｈ+、１００％）。
実施例２．１１
５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−安息香酸の調製
化合物２．１０と同様にして、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを使用して、化合物２．１１を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．４（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例２．１２
２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
化合物２．１０と同様にして、シクロブチルメタノールを使用して化合物２．１２を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．４（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例２．１３
３，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルトリフルオロ−酢酸の調製
化合物２．７と同様にして、３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを使用して化合物２．１３を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２．１４
２，６−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルトリフルオロ−酢酸の調製
化合物２．７と同様にして、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリルを使用して化合物２．１４を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２．１５
５−メタンスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸の調製
（ａ）５−スルフィノ−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸
５−クロロスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸（１．０ｇ、化合物２．９．ａ）を、水１６mL中の亜硫酸ナトリウム（３．１ｇ）の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を、適量の２０％ＮａＯＨを加えて塩基性条件下で保持し、室温で４５分間撹拌した。その後、反応混合物を氷浴で冷却し、次にｐＨ２に達するまで２０％Ｈ2ＳＯ4溶液を加えて酸性化した。次に溶液をジエチルエーテル及び酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体（０．８８ｇ）として得た。
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸
ＤＭＦ（５mL）中の５−スルフィノ−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸（０．８２ｇ）に、炭酸カリウム１．３ｇを加え、反応混合物を５分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（０．６６mL）を加えた。次に反応混合物を室温で６０時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（１０mL）及びＴＨＦ（４mL）で処理した。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。その後、溶液を濃ＨＣｌ溶液で酸性化した。次にＴＨＦを真空下で除去し、沈殿物を濾過により単離し、水で数回洗浄して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例２．１６
２，４−ジフルオロ−６−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルトリフルオロ−酢酸の調製
化合物２．７と同様にして、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリルを使用して化合物２．１６を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２．１７
２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
化合物２．１０と同様にして、１，３−ジフルオロ−２−プロパノールを使用して化合物２．１７を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例２．１８
５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−安息香酸の調製
（ａ）５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル
アセトン中のメチル５−（メタンスルホニル）サリチラート［101371-44-2］（０．５０ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルエステル（０．６７ｇ）及び炭酸カリウム（０．６０ｇ）の溶液を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．４４ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−安息香酸
ＴＨＦ（５mL）中の５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（４１４mg）に、水（５mL）中の水酸化リチウム一水和物（７２mg）の溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、１Ｎ塩酸水溶液１．７２mLを加えた。次に反応混合物を真空下で濃縮して、得られた沈殿物を水で数回洗浄して、標記化合物を白色の固体（３６７mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例２．１９
２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
（ａ）２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
トルエン（５mL）中のメチル５−（メタンスルホニル−サリチラート［101371-44-2］（０．５０ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−tert−ブチルアセタールを加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（２５８mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．４（Ｍ＋ＮＨ4 +、１００％）。
（ｂ）２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
ＴＨＦ（２５mL）中の２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（１．５８ｇ）に、水（２５mL）中の水酸化リチウム一水和物（０．３５ｇ）の溶液を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、ＴＨＦを真空下で除去し、残留水性溶液に１Ｎ ＨＣＬ溶液８mLを加えて、化合物の沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、水で数回洗浄して、標記化合物（１．００ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．９（Ｍ＋ＨＨ4 +、１００％）。
実施例２．２０
１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジントリフルオロ−酢酸の調製
（ａ）２，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルフィン酸
２，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（［220227-21-4］、２．５ｇ）を、水５０mL中の亜硫酸ナトリウム（１０．３ｇ）溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を、適量の２０％ＮａＯＨを加えて塩基性条件下で保持し、室温で１時間撹拌した。メタノールを反応混合物に加え、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。その後、反応混合物を氷浴で冷却し、次にｐＨ２に達するまで２０％Ｈ2ＳＯ4溶液を加えて酸性化した。次に水性溶液をジエチルエーテル及び酢酸エチルで数回抽出した。Kutscher-Steudel装置を使用して、水性溶液を更に酢酸エチルで抽出した（連続抽出）。合わせた有機相をを乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体（２．１ｇ）として得た。
（ｂ）１，２，４−トリフルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゼン
ＤＭＦ（１７mL）中の２，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルフィン酸（２．０ｇ）に、炭酸カリウム４．３ｇを加え、反応混合物を５分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（２．２mL）を加えた。次に反応混合物を室温で６０時間撹拌した。その後、水（３０mL）を反応混合物に注ぎ、反応混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残留混合物を蒸留して、標記化合物を明黄色の油状物（２．１ｇ）として得た。
（ｃ）１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジントリフルオロ−酢酸
実施例２．７と同様にして、１，２，４−トリフルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゼンを使用して標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２．２１
１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジントリフルオロ−酢酸の調製
化合物２．２０と同様にして、２，４，６−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド［172326-59-9］を使用して化合物２．２１を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２．２２
５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−安息香酸の調製
化合物２．１８と同様にして、２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロピルトリフラートを使用して化合物２．２２を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．１（Ｍ−Ｈ）。
実施例２．２３
１−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジントリフルオロ−酢酸の調製
化合物２．２０と同様にして、３，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド［351003-43-5］を使用して化合物２．２３を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２．２４
４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジントリフルオロ−酢酸の調製
化合物２．７と同様にして、４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン［37552-81-1］を使用して化合物２．２４を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２．２５
２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジンの調製
（ａ）２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
アセトニトリル（１０mL）中の（３−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−アリリデン）−ジメチル−塩化アンモニウムクロリド（［176214-18-9］、０．６０ｇ）の溶液に、４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボキサミジンヒドロクロリド（［7773-69-5］、０．６６ｇ）及びトリエチルアミン（０．８７mL）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（０．７９ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．４（Ｍ＋Ｈ+）。
（ｂ）２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
メタノール中の２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（０．６３ｇ）の溶液に、パラジウム−Ｃ（Degussa E101N; ５％）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で６０℃にて加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾取し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を無色の固体（０．４１ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５と同様にして、下記表の化合物１０８〜２８０を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から調製した：
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実施例１．２（ｂ）と同様にして、下記表の化合物３．１〜３．５を、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及び適切なアルコールから調製した：
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実施例５と同様にして、下記表の化合物２８１〜３２６を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から調製した：
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実施例４．１
６−エトキシ−２−フルオロ−３−メタンスルホニル−安息香酸の調製
（ａ）３−クロロスルホニル−２，６−ジフルオロ−安息香酸
クロロスルホン酸１９mL中の２，６−ジフルオロ安息香酸９５mmolを１５０℃で２時間撹拌した。混合物を氷２００mlに注ぎ、２０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（乾燥器中で２０℃にて一晩）、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．４（ＭＮａ+、８１％）。
（ｂ）２，６−ジフルオロ−３−スルフィノ−安息香酸
３−クロロスルホニル−２，６−ジフルオロ−安息香酸４１mmolを、水２００mL中の亜硫酸ナトリウム３１０mmolの溶液に２０分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、２０％硫酸水溶液で酸性化した。スルフィン酸を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０．９（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｃ）６−エトキシ−２−フルオロ−３−メタンスルホニル−安息香酸
メタノール１１０ml中の２，６−ジフルオロ−３−スルフィノ−安息香酸２７mmol及び
Ｎａ2ＣＯ3９mmolの混合物をヨウ化メチル７２mmolで処理した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、濃縮し、暗色の残渣をエタノール１００mlに溶解した。２モルのＮａＯＨ水溶液１００mlを加え、混合物を２時間還流した。約１００mlに濃縮して、黄色を帯びた固体を沈殿させ、それを濾過し、ジエチルエーテルで粉砕して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
実施例４．２
１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ピペラジンの調製
アセトニトリル５ml中の１−ブロモ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン［Nodiffet al., J. Org. Chem. 25, 60 (1960)］１mmol、ピペラジン３mmol及び炭酸カリウム２mmolの混合物を、２時間還流した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；Ｅｔ2Ｏ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．３
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリドの調製
（ａ）４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン２０ml中の２，４−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン５mmol、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン６mmol、ＮａＯｔＢｕ８mmol、rａc−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル０．５mmol及びトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体１mmolの混合物を８０℃で３時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）により精製して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド
４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３mmolを、気体ＨＣｌで飽和させた１，４−ジオキサン１０ml中で撹拌した。室温で４時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．３（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．４
１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリドの調製
（ａ）４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン１ml中のビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウム０．０１５mmol、セチルトリメチルアンモニウムブロミド０．０１mmol、粉末水酸化カリウム２mmol、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール２mmol及びＮ−ＢＯＣ−ピペラジン２．１mmolの良く撹拌した混合物を、アルゴン下、９０℃で１７時間加熱した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）により精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．３（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド
４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１mmolを、気体ＨＣｌで飽和させた１，４−ジオキサン３ml中で撹拌した。室温で２時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４５．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．５
１−（４−オキサゾ−ル-２−イル−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリドの調製
（ａ）４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンズアミド
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの溶液２４mmolを水３０mlに溶解し、炭酸水素カリウム２５mmolで処理した。アセトン５０ml中の４−ブロモベンゾイルクロリド２３mmolの溶液を、３０分間かけて撹拌しながら、ゆっくりと加えた。アセトンを蒸発させ、水相を酢酸エチルで３回抽出して、粗標記化合物を僅かに褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７．１（Ｍ−Ｈ、４３％）。
（ｂ）２−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール
メチルスルホン酸２０ml中の五酸化リン２１mmolの溶液を、４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンズアミド７mmolで処理した。反応混合物を１３０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、氷水に注いだ。得られた固体を濾取し、乾燥させて、粗標記化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．０（ＭＨ+、２４％）。
（ｃ）４−（４−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例４．４（ａ）と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾ−ル及びＮ−ＢＯＣ−ピペラジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．３（ＭＨ+、１００％）。
（ｄ）１−（４−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド
実施例４．４（ｂ）と同様にして、ジオキサン中の４−（４−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．６
１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリドの調製
（ａ）２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
４−ブロモ−安息香酸ヒドラジド１２．３mmolをオルトギ酸トリエチル２６mlに溶解した。反応混合物を１４０℃で一晩撹拌し、蒸発させ、残渣をエタノールから結晶化させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５．０（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例４．４（ａ）と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール及びＮ−ＢＯＣ−ピペラジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．２（ＭＨ+、１００％）。
（ｃ）１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド
実施例４．４（ｂ）と同様にして、ジオキサン中の４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４５．３（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．７
１−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリドの調製
（ａ）５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
５−（４−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール３．５mmol、テトラブチルアンモニウムブロミド０．２mmol、ヨウ化メチル４．４mmol、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６ml及びジクロロメタン６mlの混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．１（ＭＨ+、２９％）。
（ｂ）４−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例４．４（ａ）と同様にして、５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール及びＮ−ＢＯＣ−ピペラジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．１（ＭＨ+、４１％）。
（ｃ）１−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド
実施例４．４（ｂ）と同様にして、ジオキサン中の４−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４５．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．８
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニル−５′−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリドの調製
（ａ）２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４，５′−ジカルボン酸４−tert−ブチルエステル５′−メチルエステル
アセトニトリル２０mmol中のメチル−５−クロロピラジン−２−カルボキシラート１７mmol、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン１８mmol及びＫ2ＣＯ3２０mmolの混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。標記化合物をを酢酸エチルから再結晶化させ、無色の固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．４（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニル−５′−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド
実施例４．４（ｂ）と同様にして、２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４，５′−ジカルボン酸４−tert−ブチルエステル５′−メチルエステル、及び気体ＨＣｌで飽和させた１，４−ジオキサンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２３．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．９
６′−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニルトリフルオロ酢酸の調製
（ａ）６′−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル１５mmol中の２，６−ジクロロピラジン１０mmol及びＮ−ＢＯＣ−ピペラジン２１mmolの混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール ９５：５）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．２（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）６′−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニルトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン１０ml中の６′−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液をトリフルオロ酢酸３mmolで処理し、室温で１７時間撹拌した。濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８．０（Ｍ+、１００％）。
実施例４．１０
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニル−５′−カルボン酸アミドヒドロクロリドの調製
（ａ）５′−カルバモイル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２′］ビペラジニル−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４，５−ジカルボン酸４−tert−ブチルエステル５′−メチルエステル（実施例１．１３（ａ））３mmolを、メタノール中の気体アンモニアの７モル溶液に溶解した。反応容器を堅く密閉し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して、標記化合物の結晶化を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．４（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニル−５′−カルボン酸アミドヒドロクロリド
５′−カルバモイル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−カルボン酸tertブチルエステル０．２５mmolを気体ＨＣｌで飽和させたジオキサン１ml中で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物を、無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８．３（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．１１
ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミンの調製
（ａ）４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル２０ml中の２，４−ジクロロトリアジン（WO 02/083654）１１mmolの溶液を冷やし、トリエチルアミン１１mmol及びＮ−ＢＯＣ−ピペラジン１１mmolで処理した。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で２時間撹拌した。ブライン１００mlを加え、酢酸エチルで抽出し、粗生成物を得て、それを酢酸エチル中で粉砕して精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．３（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール中の２Ｍジメチルアミン１５ml中の４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２mmolの溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／シクロヘキサン １：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．１（ＭＨ+、１００％）。
（ｃ）ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
ジクロロメタン１０ml中の４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１mmolの溶液を冷やし、トリフルオロ酢酸１４mmolで処理した。反応混合物を４０℃に３０分間加熱した。冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．０（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ+、１００％）。
実施例４．１２
６′−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニルの調製
（ａ）６′−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
６′−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−カルボン酸tert−ブチルエステル［実施例４．９（ａ）］１mmolを、ナトリウムメタノラート溶液（ナトリウム１mmolをメタノール１０mlに溶解することにより調製した）に溶解した。混合物を７０℃で一晩加熱し、濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール ９９：１）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．３（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）６′−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニル
実施例４．１０（ｃ）と同様にして、６′−メトキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−カルボン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９５．１（ＭＨ+、８０％）。
実施例４．１３
２−メトキシ４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジンの調製
（ａ）４−（４−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル・エステル
４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［実施例４．１１ ａ］１mmolを、ナトリウムメタノラート（ナトリウム１mmolをメタノール５mlに溶解することにより調製した）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、標記化合物を酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶化させて精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６．３（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン
実施例４．１０（ｃ）と同様にして、４−（４−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９６．４（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．１４
２−ジメチルカルバモイルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
（ａ）２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸ベンジルエステル
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド−ヒドロクロリド５mmolを、アセトニトリル１０ml中の２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸５mmol、ベンジルアルコール５mmol及び４−ジメチルアミノピリジン０．５mmolの撹拌した懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、水１０mlで処理した。希塩酸の数滴を加え、溶液を酸性化した。得られた固体を濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／シクロヘキサン ３：７）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｂ）２−ジメチルカルバモイルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸ベンジルエステル
ジメチルホルムアミド４ml中の２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸ベンジルエステル１mmol、Ｎ−メチルモルホリン１．５mmol及び４−ジメチルアミノピリジン０．２mmolの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロリド１．３mmolで処理した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を水５mlに取った。希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／シクロヘキサン １：１）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（ＭＨ+、１００％）。
（ｃ）２−ジメチルカルバモイルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
２−ジメチルカルバモイルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸ベンジルエステル１mmolをメタノール５mlに溶解した。１０％パラジウム担持炭２５mgを加え、反応混合物を室温で水素化して、標記化合物を僅かに黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．０（ＭＨ＋、６６％）。
実施例５と同様にして、下記表の化合物３２７〜３５５を、酸誘導体及ピペラジン誘導体から調製した：
Figure 0004252598
Figure 0004252598

Figure 0004252598
実施例３５６
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンオキシムの調製
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン０．１２mmolを、エタノールと水の１：１の混合物１mlに溶解した。ヒドロキシルアミンヒドロクロリド０．８mmol、続いて酢酸ナトリウム８．４mmolを加えた。得られた化合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、濾過し、洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例３５７
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンＯ−メチル−オキシムの調製
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン０．１２mmolを、エタノールと水の１：１の混合物１mlに溶解した。Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロリド０．８mmol、続いて酢酸ナトリウム８．４mmolを加えた。スラリーを室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られたガム状物をジエチルエーテル／ヘプタンで粉砕し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．３（ＭＨ+、１００％）。
実施例４．１５
（２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ）３−クロロスルホニル−２，６−ジフルオロ−安息香酸
２，６−ジフルオロ安息香酸７７mmolをクロロスルホン酸１５．５mlに溶解し、１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷／水１００mlに注いだ。固体を濾過し、乾燥させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５．１（Ｍ−Ｈ、４４％）。
（ｂ）２，６−ジフルオロ−３−スルフィノ−安息香酸
亜硫酸ナトリウム２４０mmolを水１５０mlに溶解した。３−クロロスルホニル−２，６−ジフルオロ−安息香酸３２mmolを、約２０分間かけて撹拌しながら加えた。室温で更に１時間撹拌した後、混合物を冷やし、２０％硫酸水溶液で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２１．３（Ｍ−Ｈ、３４％）。
（ｃ）２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−安息香酸
メタノール３０ml中の炭酸ナトリウム１８mmol及び２，６−ジフルオロ−３−スルフィノ−安息香酸９mmolの懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次に６０℃に加熱した。ヨウ化メチル２４mmolを加え、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を廃棄し、水相を濃塩酸を加えて酸性化した。酢酸エチルで抽出して、標記化合物を僅かに褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．１（Ｍ−Ｈ、１６％）。
（ｄ）（２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例５と同様にして、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン及び２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−安息香酸から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．０（ＭＨ+、６７％）。
実施例４．１６
４−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルの調製
実施例５と同様にして、４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル及び２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−安息香酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．３（ＭＨ+、８４％）。
実施例３５８
（２−シクロペンチルオキシ−６−エトキシ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（６−エトキシ−２−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例５５）０．１２mmolを、ナトリウムシクロペンタノラート（シクロペンタノール１mlに溶解したナトリウム１mmolから調製した）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；酢酸エチル）に付して、標記化合物を僅かに黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１．１（ＭＨ+、２９％）。
実施例３５９
（２，６−ジイソプロポキシ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例４．１５）０．２７mmolを、ナトリウムイソプロパノラート（ナトリウム３mmolをイソプロパノール２mlに溶解することにより調製した）の溶液に加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、標記化合物を僅かに黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５７．３（ＭＨ+、６６％）。
実施例３６０
（２−フルオロ−６−イソプロポキシ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン０．２mmolを、ナトリウムイソプロパノラート（ナトリウム０．２mmolをイソプロパノール１mlに溶解することにより調製した）の溶液に溶解した。反応混合物を５０℃に２時間加熱し、次に室温で４８時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／シクロヘキサン ９：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例３６１
（６−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
実施例３５８と同様にして、（２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及びナトリウムシクロペンタノラートから本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６０．５（ＭＮＨ4 +、４３％）。
実施例３６２
４−［４−（２−フルオロ−６−イソプロポキシ−３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルの調製
実施例３５９と同様にして、４−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル及びナトリウムイソプロパノラートから本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．０（ＭＨ+、４９％）。
実施例５．１
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの調製
（ａ）４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン１０ml中の４−クロロ−２−フルオロベンゾトリフルオリド４．９mmol、ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン５．９mmol、酢酸パラジウム０．０５mmol、ナトリウム−t−ブトキシド６．９mmol及び２−（ジ−t−ブチルホスフィノ）ビフェニル０．４９mmolの混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をエーテルで希釈し、懸濁液をデカライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカ上で精製し、蒸発させた後に標記化合物を得た。
（ｂ）１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
ジクロロメタン１０ml中の４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．８７mmolの混合物を、トリフルオロ酢酸１４．４mmolで処理し、３時間還流した。混合物を濃縮し、水１０ml、ＮａＯＨで処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物５．１を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例５．２
２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの調製
化合物５．１と同様にして、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（DE2550262）から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６．０（ＭＨ+、１００％）。
実施例５．３
１−（２，３−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジンの調製
化合物２．２０と同様にして、２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（市販）から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例５．４
１−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジンの調製
化合物１．１と同様にして、４−ブロモ−３−フルオロトルエン（市販）から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９５．３（ＭＨ+、１００％）。
実施例５．５
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンの調製
化合物２．７と同様にして、２，３−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（EP0104715）から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例５．６
５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸の調製
（ａ）rａc−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ８７ml中の２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル［68029-77-6］２１．７mmol、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル［212556-43-9］３２．５mmol、炭酸カリウム４３．４mmolの混合物を８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮し、水に取り、１時間撹拌した。濾過して、標記化合物を得た。
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流量３５ml、２２０nm、保持時間：８６分）によるrａc−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの分離により得た。
（ｃ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
化合物２．１０（ｂ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例５．７
５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸の調製
（ａ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流量３５ml、２２０nm、保持時間：７４分）によるrａc−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの分離により標記化合物を得た。
（ｃ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
化合物２．１０（ｂ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例５．８
２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４ml中の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（市販）７．０mmol、ピペラジン１０．５mmolの混合物を、８５℃で１時間加熱した。室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカで精製し、蒸発させた後に標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例５．９
１−（２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンの調製
化合物５．８と同様にして、２，４−ジフルオロアセトフェノン（市販）から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２３．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例５．１０
１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジンの調製
化合物２．２０と同様にして、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（市販）から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５９．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例５．１１
１−（４−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンの調製
化合物５．８と同様にして、２，４−ジフルオロアセトフェノン（市販）から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２３．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例５．１２
６−イソプロポキシ−イソフタルアミド酸の調製
化合物２．１０と同様にして、６−ヒドロキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル［89366-34-7］から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例５．１３
５−エタンスルホニル−２−イソプロポキシ−安息香酸の調製
（ａ）５−エタンスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
化合物２．２０（ｂ）と同様にして、２−ヒドロキシ−５−スルフィノ−安息香酸［19479-88-0］及びヨウ化エチルから本化合物を調製した。
（ｂ）５−エタンスルホニル−２−イソプロポキシ−安息香酸
化合物２．１０と同様にして、５−エタンスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例５．１４
１−（４−ジフルオロメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンの調製
（ａ）１−クロロ−４−ジフルオロメチル−２−フルオロ−ベンゼン
４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド２４．７mmolを、窒素下でＤＡＳＴ（５．１ml）に溶解した。混合物を室温で３時間、５０℃で２時間、次に室温で６５時間撹拌した。溶液を、冷却しながら飽和重炭酸溶液（１５０ml）に滴下して加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ヘプタンを用いて溶離するシリカで精製して、蒸発させた後に標記化合物を得た。
（ｂ）１−（４−ジフルオロメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
化合物１．１と同様にして、１−クロロ−４−ジフルオロメチル−２−フルオロ−ベンゼンから本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例５．１５
１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジンの調製
化合物１．１と同様にして、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリジン［436799-32-5］から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例５．１６
３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−安息香酸エチルエステルの調製
化合物５．８と同様にして、３，４−ジフルオロ安息香酸エチル（市販）から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例５．１７
１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ピペラジンの調製
４−ブロモ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン［615579-78-1］（W003087056）の調製のために使用する手順と同様にして、本化合物を４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン１−オキシド［147149-97-1］から、調製することができた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２７（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例５．１８
１−（６−メチル−ピリジン３−イル）−ピペラジンの調製
化合物１．１と同様にして、５−ブロモ−２−メチル１−ピリジン（市販）から本化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例５と同様にして、下記表の化合物３６３〜４６１を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から調製した：
Figure 0004252598
Figure 0004252598

Figure 0004252598

Figure 0004252598

Figure 0004252598

Figure 0004252598

Figure 0004252598

Figure 0004252598

Figure 0004252598
実施例４６２
rａc−｛４−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン０．０８６mmolをエタノール１mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．２６mmolを加えた。混合物を４０分間還流し、室温に冷却し、水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカで精製して、蒸発させた後に標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．４（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例４６３
｛４−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
テトラヒドロフラン（２ml）中の１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン０．１７３mmolの溶液に、エーテル中の１．６Ｍメチルリチウム溶液０．１９０mmolを−７５℃で滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し、次に０℃に温めた。混合物を２０％ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて溶離するシリカで精製して、蒸発させた後に標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．５（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例４６４〜４７１を、キラルＨＰＬＣによるラセミ原料の分離により調製した：
Figure 0004252598
Figure 0004252598
実施例６．１
２−イソブトキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸の調製
（ａ）５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸
０℃のクロロスルホン酸３．２６molに、サリチル酸６５２mmolを少量ずつ加え、次に混合物を室温で１時間、次に５０℃で１時間、最後に７０℃で１時間撹拌した。次に混合物を撹拌しながら氷水１０００mlに滴下して加え、撹拌を更に３０分間続けた。続いて、白色の結晶を濾過により回収し、水で３回洗浄し、次に真空下で４５℃にて１６時間乾燥させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６．８（［｛37Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］-、３３％）、２３５．０（［｛37Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｂ）２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
ジクロロメタン１２０ml中の５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸６３mmolに、メチルアミン（エタノール中の８Ｍ溶液）３１７mmolを室温で滴下して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に懸濁し、エーテルで２回抽出した。水相を５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＴＨＦで３回抽出した。合わせたＴＨＦ抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．０（Ｍ＋ＮＨ4 +、１００％）、２３１．９（Ｍ＋Ｈ+、６３％）。
（ｃ）２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ３００ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル安息香酸７７mmolに、ＣＤＩの８５mmolを加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。次にメタノール７７０mmolを加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／ジクロロメタン ４５：４５：１０）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．１（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｄ）２−イソブトキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ１０ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル２．９mmol、２−メチル−１−プロパノール３．１mmol及びトリフェニルホスフィン３．３mmolに、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート３．１mmolを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン ２：３）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．２（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（e）２−イソブトキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
ＴＨＦ１０ml中の２−イソブトキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル３．３mmolに、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液２０mmolを加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、エーテルで２回抽出した。水相を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させ、続いてエーテルで粉砕して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．２（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
実施例６．１（ｄ）及び（ｅ）と同様にして、下記表の化合物６．２〜６．１０を、２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル及び適切なアルコールから出発し、続いて水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して調製した：
Figure 0004252598
実施例６．１１
５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸の調製
（ａ）５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
アセトン５０ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル３．３mmol及び炭酸カリウム３．３mmolに、２，２，２−トリフルオロ−エチルトリフルオロメタンスルホナート４．９mmolを滴下して加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次に、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに懸濁し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン ３：７）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．０（［Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸
ＴＨＦ１０ml中の５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル２．３mmolに、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液２０mmolを加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、エーテルで２回抽出した。水相を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させ、続いてエーテルで粉砕して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．０（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
実施例６．１９
rａc−５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸の調製
（ａ）rａc−５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ５ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル４．１mmol及び炭酸カリウム４．１mmolに、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル６．１mmolを滴下して加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させ、続いてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）に付して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２（Ｍ＋ＮＨ4 +、８０％）、３４２．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）rａc−５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
ＴＨＦ１０ml中の５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル１．６mmolに、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液２０mmolを加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、エーテルで２回抽出した。水相を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させ、続いてエーテル及びヘキサンで粉砕して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．２（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
実施例６．１４
５−シクロプロパンスルホニル−２−イソプロポキシ−安息香酸の調製
（ａ）２−ヒドロキシ−５−スルフィノ−安息香酸
水２００ml中の亜硫酸ナトリウム３１７mmolに、ジオキサン８０ml中の５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸４２．３mmolの溶液を室温で３０分間かけて滴下して加え、撹拌を更に３０分間続けた。次に、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を反応混合物がｐＨ１４になるまで滴下して加え、次に混合物を室温で更に２時間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ2ＳＯ4を反応混合物がｐＨ１になるまで加えた。酢酸エチルを加え、相を分離した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させ、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０１．０（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｂ）５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−２−ヒドロキシ−安息香酸
ＤＭＦ４０ml中の２−ヒドロキシ−５−スルフィノ−安息香酸１６．７mmol及びトリエチルアミン４１．７mmolに、１−クロロ−３−ヨードプロパン１８．３mmolを加え、混合物を４０℃で１時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／酢酸の勾配）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．１（［｛37Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］-、３３％）、２７７．０（［｛35Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｃ）５−シクロプロパンスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸
ＴＨＦ３０ml中の５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−２−ヒドロキシ−安息香酸８．０mmolに、トルエン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．９Ｍ溶液２３．９mmolを７８℃で３０分間かけて滴下して加えた。次に反応混合物を室温に温め、撹拌を室温で更に３０分間続けた。次に混合物をＴＨＦ／酢酸エチル（１：１）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、エーテル／ペンタンで粉砕して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１．２（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｄ）５−シクロプロパンスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
数滴のＤＭＦを含有するジクロロエタン２０ml中の５−シクロプロパンスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸７．２mmolに、塩化オキサリル８．７mmolを滴下して加えた。室温で９０分間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、次にメタノール１４４mmol、続いてピリジン７２mmolを加え、撹拌を室温で１時間続けた。次に混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタンの勾配）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５．２（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｅ）５−シクロプロパンスルホニル−２−イソプロポキシ−安息香酸
ＴＨＦ８ml中の５−シクロプロパンスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル０．６mmol、２−プロパノール３．７mmol及びジフェニル−２−ピリジルホスフィン０．９mmolに、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．９mmolを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に５Ｍ ＮａＯＨ水溶液４mmolの溶液を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再懸濁し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。次に合わせた水相を２５％ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。次に合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．９（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
実施例６．１４（ｅ）と同様にして、下記表の化合物６．１５〜６．１８を、５−シクロプロパンスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル及び適切なアルコールから出発し、続いて水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して調製した：
Figure 0004252598
実施例６．１２
１−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンの調製
（ａ）３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸
水１１２０ml中の亜硫酸ナトリウム２．４７molに、ジオキサン５６０ml中の３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド３２９mmolの溶液を室温で２０分間かけて滴下して加え、撹拌を更に３０分間続けた。次に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を反応混合物がｐＨ１４になるまで滴下して加え、次に混合物を室温で更に１６時間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ2ＳＯ4を反応混合物がｐＨ１になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させ、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７７．１（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｂ）４−エタンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
ＤＭＦ１０ml中の３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸３．０mmol及びトリエチルアミン３．０mmolに、ヨードエタン７．５mmolを加え、混合物を９０℃で９時間加熱した。次に反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次に合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン １：７）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６．９（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｃ）１−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ml中の４−エタンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン２．０mmolに、ピペラジン５．６mmolを加え、混合物を８０℃で４５分間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例６．１２（ｂ）及び（ｃ）と同様にして、下記表の化合物６．１３及び６．２１〜６．２３を、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸及び表示したハロゲン化アルキルから出発し、続いてピペラジンと反応させて調整した：
Figure 0004252598
実施例６．２０
１−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンの調製
（ａ）４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
ＤＭＦ１００ml中の３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸２８．３mmol及びトリエチルアミン３６．８mmolに、１−クロロ−３−ヨードプロパン７０．７mmolを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次に合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタンの勾配）に付して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．２（［｛37Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ+、３３％］、２５５．１（［｛35Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）４−シクロプロパンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
ＴＨＦ４００ml中の４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−１，２−ジフルオロ−ベンゼン１１．８mmolに、ＴＨＦ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．９Ｍ溶液１４．２mmolを７８℃で３０分間かけて滴下して加えた。次に反応混合物を室温に温め、撹拌を室温で更に３０分間続けた。次に１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて混合物をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン １：５）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｃ）１−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ml中の４−シクロプロパンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン０．２mmolに、ピペラジン０．５mmolを加え、混合物を８０℃で９０分間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８５．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例６．２４
１−（４−シクロブタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリドの調製
（ａ）４−シクロブタンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
ＤＭＦ１０ml中の３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸５．６mmol及びトリエチルアミン６．２mmolに、ブロモシクロブタン８．４mmol及びヨウ化ナトリウム０．２mmolを加え、混合物を１００℃で４８時間加熱した。次に反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次に合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタンの勾配）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）１−（４−シクロブタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中の４−シクロブタンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン２．８mmolに、ピペラジン８．３mmolを加え、混合物を８０℃で４５分間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノールの勾配）に付した。画分を含有する生成物を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をジオキサン１００mlに再懸濁し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液として）６．０mmolを加えた。１０分間撹拌した後、続いて白色の結晶を濾過により回収し、エーテルで２回洗浄し、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例６．２４（ａ）及び（ｂ）と同様にして、下記表の化合物６．２５を、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸、ブロモシクロブタン及びヨウ化ナトリウムから調製し、続いてピペラジンと反応させ、その後ジオキサン中のＨＣｌで処理した：
Figure 0004252598
実施例６．２６
１−［２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−ピペラジンの調製
（ａ）１，２−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−ベンゼン
アセトン５ml中の３，４−ジフルオロ−チオフェノール３．４mmol及び１−ヨード−３，３，３−トリフルオロプロパン５．１mmolに、炭酸カリウム３．７mmolを加え、混合物をマイクロ波照射下で１４０℃にて３時間加熱した。次に反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次に合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）１，２−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル−ベンゼン
ジクロロメタン５ml中の１，２−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−ベンゼン３．０mmolに、ｍ−クロロ過安息香酸８．３mmolを加え、混合物を５０℃で４８時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄した。次に有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタンの勾配）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｃ）１−［２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−ピペラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ml中の１，２−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ベンゼン０．５mmolに、ピペラジン１．５mmolを加え、混合物を８０℃で９０分間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタンの勾配）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例６．２６（ａ）〜（ｃ）と同様にして、下記表の化合物６．２７及び６．２８を、３，４−ジフルオロ−チオフェノール及び表示したアルキル化剤から出発し、続いてｍ−クロロ過安息香酸で酸化し、ピペラジンと反応させることにより調製した：
Figure 0004252598
実施例６．２９
１−［２，３−ジフルオロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリドの調製
（ａ）１，２，３−トリフルオロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンゼン
ＤＭＦ２０ml中の２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルフィン酸（実施例２．２０（ａ）と同様にして、２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製）２０．４mmol及びトリエチルアミン６１．２mmolに、２−ヨードプロパン４０．８mmolを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次に合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン １：４）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）４−［２，３−ジフルオロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tertブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中の１，２，３−トリフルオロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンゼン７．６mmolに、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート１５．９mmolを加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン １：２）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｃ）１−［２，３−ジフルオロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド
ジオキサン１００ml中の４−［２，３−ジフルオロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７．５mmolに、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液として）３０．２mmolを加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、続いて白色の結晶を濾過により回収し、エーテルで２回洗浄し、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例６．２９（ａ）〜（ｃ）と同様にして、下記表の化合物６．３０及び６．３２及び６．３３を、表示したスルフィン酸及びハロゲン化アルキルから出発し、続いてtert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラートと反応させ、ジオキサン中のＨＣｌで加水分解して調製した。
Figure 0004252598
実施例６．３１
１−（４−シクロプロパンスルホニル−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリドの調製
（ａ）１−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−２，３，４−トリフルオロ−ベンゼン
ＤＭＦ２０ml中の２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルフィン酸（実施例２．２０（ａ）と同様にして、２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した）３０．６mmol及びトリエチルアミン９１．８mmolに、１−クロロ−３−ヨードプロパン６１．２mmolを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次に合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン １：４）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５．２（｛37Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ+、３３％）、２７３．１（｛35Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）１−シクロプロパンスルホニル−２，３，４−トリフルオロ−ベンゼン
ＴＨＦ２００ml中の１−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−２，３，４−トリフルオロ−ベンゼン５．９mmolに、ＴＨＦ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．９Ｍ溶液７．０mmolを−７８℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を室温に温め、撹拌を室温で更に３０分間続けた。次に１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて混合物をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン １：４）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｃ）４−（４−シクロプロパンスルホニル−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中の１−シクロプロパンスルホニル−２，３，４−トリフルオロ−ベンゼン４．２mmolに、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート８．９mmolを加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｄ）１−（４−シクロプロパンスルホニル−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド
ジオキサン１００ml中の４，４−（シクロプロパンスルホニル−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．７mmolに、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液として）１４．９mmolを加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、続いて白色の結晶を濾過により回収し、エーテルで２回洗浄し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例６．３１（ａ）〜（ｄ）と同様にして、下記表の化合物６．３４を、表示したスルフィン酸及びハロゲン化アルキルから出発し、続いてカリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラートと反応させ、ジオキサン中のＨＣｌで脱保護することにより調製した：
Figure 0004252598
実施例６．３５
rａc−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリドの調製
（ａ）rａc−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０mL）中の１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１ｇ）、rａc−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ）に、ナトリウムtert−ブチラート（０．６ｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３１mg）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）Ｐｄ−ＣＨＣｌ3（２３mg）を加えた。次に反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に酢酸エチルを反応混合物に加えた。固体を濾取した。次に濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）rａc−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド
ジオキサン３ml中のrａc−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５８mmolに、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液として）８．７mmolを加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、エーテル１０mlで希釈した。続いて白色の結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４５．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例６．３６
５−アセチル−２−イソプロポキシ−安息香酸の調製
（ａ）５−アセチル−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ１００ml中のメチル−５−アセチル−２−ヒドロキシベンゾアート２５．８mmol、２−プロパノール２８．３mmol及びトリフェニルホスフィン２９．６mmolに、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート２８．３mmolを加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）５−アセチル−２−イソプロポキシ−安息香酸
ＴＨＦ１００ml中の５−アセチル−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル２５.８mmolに、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液４００mmolを加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、エーテルで２回抽出した。水相を１５％塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させ、続いてエーテルで粉砕して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２１．２（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
実施例５と同様にして、下記表の化合物４７２〜６１９を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から調製した：
Figure 0004252598
Figure 0004252598

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実施例６．３７
４−イソプロポキシ−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−安息香酸の調製
（ａ）４−イソプロポキシ−３−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
ＴＨＦ２０ml中の５−シアノ−２−イソプロポキシ−安息香酸（化合物１.１３）３．６mmolに、ＴＢＴＵ４．０mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン２１．６mmol及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（市販）４．０mmolを加えた。次に反応物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン １：１）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｂ）４−イソプロポキシ−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−安息香酸
エタノール１５ml中の４−イソプロポキシ−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル３.２mmolに、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液３０mmolを加え、混合物を８５℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン ５：９５）により精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．３（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
実施例６２０
４−イソプロポキシ−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステルの調製
ＤＭＦ２ml中の４−イソプロポキシ−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−安息香酸０．３mmolに、ＣＤＩ０．４mmolを加え、混合物を５０℃で３０分間加熱した。次にメタノール５．２mmolを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン １：４）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例６２１
４−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンズアミドの調製
ＤＭＦ２ml中の４−イソプロポキシ−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−安息香酸０．３mmolに、ＣＤＩ０．４mmolを加え、混合物を５０℃で３０分間加熱した。次にメチルアミン（４１％水溶液）５．２mmolを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例６．３８
３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製
（ａ）２−ヒドロキシ−５−スルファモイル−安息香酸
アンモニアガスを、アセトン２５０ml中の５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸１０７mmolの溶液に０℃で２時間泡立てた。次にアルゴンガスを反応混合物中に１時間泡立て、過剰アンモニアをパージした。次に混合物を水で希釈し、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨをｐＨ１４に調整し、次に混合物をエーテル／酢酸エチル（１：１）で抽出した。水相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＴＨＦで２回抽出した。合わせたＴＨＦ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、続いて真空下で６０℃にて一晩加熱して残渣を乾燥させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．１（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｂ）２−ヒドロキシ−５−スルファモイル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ８０ml中の２−ヒドロキシ−５−スルファモイル−安息香酸６２mmolに、ＣＤＩ８０mmolを加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。次にメタノール６１６mmolを加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）に付した。画分を含有する生成物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０．２（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｃ）２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−スルファモイル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ８ml中の２−ヒドロキシ−５−スルファモイル−安息香酸メチルエステル４．８mmol、４−メトキシベンジルアルコール５．２mmol及びトリフェニルホスフィン５．２mmolに、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート５．２mmolを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタンの勾配）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．２（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｄ）２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−スルファモイル−安息香酸
ＴＨＦ６ml中の２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−スルファモイル−安息香酸メチルエステル２．５mmolに２Ｍ ＮａＯＨ水溶液５mmolを加え、混合物を６０℃で３０分間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで２回抽出した。水相を５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６．１（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
（ｅ）（３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド４ml及びＴＨＦ１２ml中の２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−スルファモイル−安息香酸３．５mmolの溶液に、ＴＢＴＵ５．３mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１７．５mmol及び３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（W09625414）３．５mmolを加えた。次に反応物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
（ｆ）（３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
水素ガスを、１０％パラジウム担持炭５０mg及び酢酸数滴を含有するＴＨＦ４０ml中の（３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド１．０mmolの溶液中に室温で６時間泡立てた。次に反応混合物をアルゴンでパージし、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタンの勾配）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．１（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）
実施例６．３８（ｅ）〜（ｆ）と同様にして、下記表の化合物６．３９及び６．４０を、２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−スルファモイル−安息香酸及び適切なピペラジンから調製し、続いて触媒のパラジウム担持炭で水素化分解した：
Figure 0004252598
実施例６２２
（３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソブトキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製
ＴＨＦ４ml中の（３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物６．３８）０．１mmol、２−メチル−１−プロパノール０．５mmol及びジフェニル−２−ピリジルホスフィン０．３mmolに、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．３mmolを加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、５Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次に有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．２（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
実施例６２２と同様にして、下記表の化合物６２３〜６３２を、化合物６．３８〜６．４０及び適切なアルコールから調製した：
Figure 0004252598
実施例７．１：
３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリダジンの調製
（ａ）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリダジン
５−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−オール［244268-34-6］（１ｇ）を、ホスホリルオキシクロリドの撹拌した溶液に加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、氷に注ぎ、５分後にジクロロメタンで水性溶液から２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をKugelrohr装置内で蒸留し（１２mbarで沸点＝８０〜１００℃）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８２．０。
（ｂ）４−（５−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリダジン（２００mg）を、ジメチルアセトアミド（３mL）中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２３１mg）に加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。次に濾液を真空下で濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体（３６４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．４（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｃ）３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリダジン
４−（５−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４５mg）をジクロロメタン（０．５mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、その後真空下で濃縮して、粗標記化合物を得て、それを更に精製又は分析しないで次の工程で直接使用した。
実施例７．２：
５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−安息香酸の調製
ジメチルアセトアミド（１０mL）中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（247569-56-8）（６００mg）に、炭酸セシウムを１７０℃で加えた。２−トリフルオロメチル−プロパノール−（０．９４mL）を最初に反応混合物に加え、続いて２４時間毎に更に０．４７mLを加えた。合計７２時間後、反応混合物をギ酸を加えて酸性化し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を明褐色の固体（８９７mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．３（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例７．３：
５−メタンスルホニル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンの調製
（ａ）３−ジメチルアミノ−２−メタンスルホニル−アリリデン−ジメチル−アンモニウム；クロリド
ジメチルホルムアミド中のスルホニル−酢酸（１．５ｇ）に、オキシ塩化リンを５分間かけてゆっくりと加え、次に反応物を７０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を、順次ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５０／５０）、ＥｔＯＨ及び最後にＭｅＯＨの５００mLで溶離するショートカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００ｇ）に直接注ぎ、標記化合物（１．５８ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．９（Ｍ+）。
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン
標記化合物を、実施例２．２５と同様にして、３−ジメチルアミノ−２−メタンスルホニル−アリリデン−ジメチル−アンモニウム；クロリドを出発物質として使用して、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例７．４
１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジントリフルオロ−酢酸の調製
実施例７．１（ｂ〜ｃ）と同様にして、２−ブロモ−５−（メタンスルホニル）ピリジン及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例５と同様にして、下記表の化合物６３３〜６４４を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から調製した：
Figure 0004252598
Figure 0004252598
実施例６４５
（２−アリルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
標記化合物を、実施例６２と同様にして、（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物２．１）及びシクロプロピルブロミドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．５（ＭＨ+、１００％）。
実施例７．５
２−ベンジルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
標記化合物を、実施例２．１０と同様にして、メチル５−（メタンスルホニル）サリチラート及びベンジルアルコールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５．３（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例６４６
（２−ベンジルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
標記化合物を、実施例５と同様にして、１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（化合物５．５）及び２−ベンジルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（化合物７．５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３８．４（ＭＨ+、１００％）。
実施例６４７
（２−ベンジルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
標記化合物を、実施例５と同様にして、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−（市販）及び２−ベンジルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（化合物７．５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４７．４（ＭＨ+、１００％）。
実施例６４８
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
メタノール１２．５ml中の（２−ベンジロキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン０．９１５mmol、パラジウム担持炭（１０％）０．０５mmolの混合物を、大気圧で室温にて２時間水素化した。クロロホルムを加えた後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．３（Ｍ＋ＮＨ4 +、１００％）。
実施例７．６
５−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメチル−ピリミジンの調製
（ａ）５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
アセトニトリル７０ml中のトリフルオロアセトアミジン３８mmolの溶液に、（（Ｚ）−２−クロロ−３−ジメチルアミノ−アリリデン）−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（CAS : 291756-76-8）３７．９２mmol、続いてトリエチルアミン４５．５mmolを加えた。黄色の溶液を室温で５時間撹拌し、次に水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、７６０mmHgで蒸留して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８２．２（Ｍ+、１００％）。
（ｂ）４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン０．２６mmolを、ジメチルアセトアミド１．５ml中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２６mmolに加え、反応混合物を電子レンジ中で１５０℃にて１０分間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｃ）５−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
標記化合物を、実施例７．１（ｃ）と同様にして、４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例７．７
５′−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニルの調製
（ａ）２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン
ＴＨＦ（１ml）中の臭化銅（ＩＩ）０．４２３mmolの懸濁液に、tert−ブチルニトリル０．５１mmolを０℃で２分以内に滴下して加えた。ＴＨＦ（０．５ml）中の５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミン（CAS : 69816-38-2 ; W09518097）０．３７mmolの溶液を０℃で５分以内に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間、室温で２１時間撹拌し、水でクエンチした。水相をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、大気圧で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、エーテル）により精製して、標記化合物を得た。
（ｂ）５′−トリフルオロメチル−３ ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニル
標記化合物を、実施例７．６（ｂ〜ｃ）と同様にして、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例７．８
３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリダジンの調製
標記化合物を、実施例７．６（ｂ〜ｃ）と同様にして、３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（CAS : 258506-68-2）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例５と同様にして、下記表の化合物６４９〜６６０を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から調製した：
Figure 0004252598
Figure 0004252598
式Ｉの化合物並びに薬学的に使用されうるその付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物がグリセリン輸送体Ｉ（GlyT-1）の良好なインヒビターであることが見出された
下記に示した試験に従って化合物を試験した。
溶液及び物質
ＤＭＥＭ完全培地：栄養素混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎仔血清（FBS）５％（Gibco Life-technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco Life-technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco Life-technologies）、グルタミン１mM（Gibco Life-technologies）。
取込緩衝液（ＵＢ）：１５０mMＮａＣｌ、１０mMHepes-トリス、ｐＨ７．４、１mMＣａＣｌ2、２．５mMＫＣｌ、２．５mMＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴｌｂ ｃＤＮＡにより安定にトランスフェクトした、Flp-in（登録商標）−CHO（Invitrogen Cat no R758-07）細胞。
グリシン取込阻害アッセイ（mGlyT-1b）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡによりトランスフェクトした哺乳動物細胞（Flp-in（登録商標）−CHO）を、９６ウェル培養プレート中にハイグロマイシンを入れないで、完全Ｆ−１２培地中４０，０００細胞／ウェルの密度でプレートした。２日目に、培地を吸引し、細胞を取込緩衝液（UB）で２回洗浄した。次に細胞を、（ｉ）可能性のある競合物質なし、（ｉｉ）１０mM非放射性グリシン、（ｉｉｉ）各濃度の可能性のある阻害物質のいずれかと共に、２２℃にて２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の可能性のある阻害物質を使用して５０％の効果を生じる阻害物質の濃度を計算するためのデータを得た（例えばＩＣ50、グリシンの取込を５０％阻害する競合物質の濃度）。次に６０nM［3Ｈ］−グリシン（１１〜１６Ｃｉ/mmol）及び２５μM非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに加えた。プレートを穏やかに振とうしながらインキュベートし、混合物を吸引し、氷冷ＵＢで（３回）洗浄して、反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解し、３時間振とうし、細胞内の放射活性をシンチレーションカウンターを使用してカウントした。
調製した化合物は、０．００６〜５．０の範囲内にあるGlyT-1に対するＩＣ50（μM）を示した。好ましい化合物は、下記の表に示すように、０．００６〜０．０５の範囲内にあるGlyT-1に対するＩＣ50（μM）を示した。
Figure 0004252598
Figure 0004252598

Figure 0004252598

Figure 0004252598
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、例えば注射剤の剤形で非経口的に実施することもできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬剤学的に許容しうる酸付加塩の１種以上と、所望の場合、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病の処置又は予防である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬剤学的に許容しうるその塩の対応する量で変えることができる。１日量は、単回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
Figure 0004252598
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
Figure 0004252598
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

Claims (29)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0004252598
    ［式中、
    Ａｒは、非置換又は置換のアリール、又は１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＮＯＲ7よりなる群から選択される１個以上の置換基、又はＮ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員芳香族複素環（場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されている）により置換されていてもよく；
    Ｒ1は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル（場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲンにより置換されている）、又はＣＨ（ＣＨ3）−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n+1−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9、（ＣＨ2）n+1−ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ2）n+1−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ2）n−アリール、又は酸素、硫黄若しくは窒素よりなる群から選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含む（ＣＨ2）n−５員若しくは６員ヘテロアリールであって、ここでアリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＯ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
    Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9又はＳＯ2Ｒ10であり；
    Ｒ7及びＲ8は、相互に独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ10は、場合によりハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ6）−アルコキシ、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル又はＮＲ7Ｒ8であり；
    ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩［ただし、
    １−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
    １−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
    ４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−ピペラジン、
    １−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン、
    ４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−４−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチル−ピペラジン、
    １−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    ４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−１−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチル−ピペラジン、及び
    １−〔（２−ベンジルオキシ−５−ホルミル）ベンゾイル〕−４−フェニルピペラジンは除外される〕。
  2. 式（Ｉ−１）：
    Figure 0004252598
    ［式中、
    Ａｒは、置換アリール、又は１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む非置換若しくは置換６員ヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒ1は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｒ13、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル−ＮＲ7Ｒ8、アリール、又は１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−アリール、又は酸素、硫黄又は窒素よりなる群から選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含む（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−５員若しくは６員ヘテロアリールであって、ここでアリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、ＳＯ2Ｒ10又はＮＲ11Ｒ12であり；
    Ｒ7及びＲ8は、相互に独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ11及びＲ12は、相互に独立に、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、あるいはＮ原子と一緒になって、場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されている、５員ヘテロアリール基を形成し；
    Ｒ13は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩
    ［ただし、
    １−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
    １−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
    １−［５−（アミノスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
    ４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−ピペラジン、
    １−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン、
    ４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン、
    １−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−４−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチル−ピペラジン、
    １−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    ４−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル］−１−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチル−ピペラジン、及び
    １−〔（２−ベンジルオキシ−５−ホルミル）ベンゾイル〕−４−フェニルピペラジンは除外される〕。
  3. Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ5が、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3又はＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 化合物が、
    １−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    ３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ２−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    １−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    ４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ３−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ２−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    （２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ２，３−ジフルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ２，３−ジフルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ２，６−ジフルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ３，５−ジフルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ５−クロロ−２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
    （２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    １−（４−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、
    ４−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ４−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
    ［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−エタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    rac−１−｛４−［４−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    rac−４−［４−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
    rac−４−［４−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
    rac−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    rac−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
    １−｛２−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    ［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    １−｛２−フルオロ−４−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    ２−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
    （５−エタンスルホニル−２−イソプロポキシ−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（４−ジフルオロメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアルデヒド、
    ［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    rac−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（４−シクロブタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（４−シクロペンタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、及び
    ［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
    である、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、そしてＲ5がＳ（Ｏ）2ＣＨ3である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 化合物が、
    １−｛４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    ４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
    （２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    ４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    rac−［２−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
    （２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    ２−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル、
    ５−クロロ−２−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−（２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
    （２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    ４−［４−（２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
    （２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    ２−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
    （２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    である、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2がハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ5がＳ（Ｏ）2ＣＨ3である、請求項１記載の式（Ｉ）に記載の化合物。
  8. 化合物が、
    １−（３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
    ３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
    １−（３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
    ２，５−ジフルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ２，３−ジフルオロ−４−｛４−［２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ２，３−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ３，５−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−｛４−［２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
    rac−２，３−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
    ２，３−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ３，５−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    rac−５−クロロ−２−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    rac−３，５−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    rac−２，５−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    rac−２，６−ジフルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    rac−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    rac−３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    rac−２−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    rac−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    rac−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ又はＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ又はＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、及び
    ［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ又はＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    である、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ5がＮＯ2である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 化合物が、
    １−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
    （２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロプロピルメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロブチルメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−ブトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ニトロ−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−イソブトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （５−ニトロ−２−プロポキシ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−シクロブトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    rac−（２−sec−ブトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−ニトロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［２−（２−クロロ−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、及び
    ［５−ニトロ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    である、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、そしてＲ5がＳ（Ｏ）2ＮＨＣＨ3である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 化合物が、
    ３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブチルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブチルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブチルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−イソブトキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−シクロブトキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−シクロブチルメトキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    rac−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    rac−３−［４−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド、及び
    rac−３−［４−（４−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
    である、請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ａｒが１個、２個又は３個の窒素原子を含む置換６員ヘテロアリール基であり、Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、そしてＲ5がＳＯ2ＣＨ3である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 化合物が、
    ［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ６−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、及び
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    である、請求項１３記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. Ａｒが１個、２個又は３個の窒素原子を含む置換６員ヘテロアリール基であり、Ｒ2がハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ5がＳＯ2ＣＨ3である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 化合物が、
    rac−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    rac−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    rac−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ又はＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ又はＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、及び
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    である、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（II）：
    Figure 0004252598
    で示される化合物を、式（III)：
    Figure 0004252598
    で示される化合物と、活性化剤の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 0004252598
    ［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  18. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｂ） 式（Ｖ）：
    Figure 0004252598
    で示される化合物を、下記式：
    Figure 0004252598
    で示される化合物と、場合により触媒、及び塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 0004252598
    ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  19. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｃ） 式（VI）：
    Figure 0004252598
    で示される化合物を、下記式：
    Ｒ2Ｘ
    で示される化合物と、塩基の存在下でかつ場合によりマイクロ波の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 0004252598
    ［式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトリフラートであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  20. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｄ） 式（VI）：
    Figure 0004252598
    で示される化合物を、下記式：
    Ｒ2ＯＨ
    で示される化合物と、ホスフィンの存在下、光延条件下で反応させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 0004252598
    ［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  21. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｅ） 式（VIII）：
    Figure 0004252598
    で示される化合物を、下記式：
    Figure 0004252598
    で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 0004252598
    ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  22. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｆ） 式（Ia）：
    Figure 0004252598
    で示される化合物を対応するアミン若しくはアルコールと、活性化剤の存在下で反応させることにより、式（Ib）：
    Figure 0004252598
    ［式中、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  23. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｇ） 式（Ic）：
    Figure 0004252598
    で示される化合物を、式：ＲＯＮＨ2の化合物と反応させることにより、式（Id）：
    Figure 0004252598
    ［式中、Ｒは、Ｈ又はアルキルであり、そして他の置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  24. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｈ） 式（Ic）：
    Figure 0004252598
    で示される化合物を還元剤（ＲがＨであるとき）若しくはアルキル化剤（Ｒがアルキルであるとき）と反応させることにより、式（Ie）：
    Figure 0004252598
    ［式中、Ｒは、Ｈ又はアルキルであり、そして他の置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  25. 請求項１７〜２４のいずれか１項記載の方法により調製された、請求項１記載の化合物。
  26. 請求項１記載の１個以上の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
  27. グリシン取り込み阻害に基づく病気の処置のための、請求項２６記載の医薬。
  28. 疾患が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、並びに認識過程が障害されている他の疾患（注意欠陥障害又はアルツハイマー病など）である、請求項２７記載の医薬。
  29. 請求項１記載の化合物の使用であって、精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症、並びに認識過程が障害されている他の疾患（注意欠陥障害又はアルツハイマー病など）の処置のための医薬の製造のための使用。
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