DE602004011076T2 - Piperazin mit or-substituierter phenylgruppe und deren verwendung als glyt1-inhibitoren - Google Patents

Piperazin mit or-substituierter phenylgruppe und deren verwendung als glyt1-inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    worin
    Ar unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder 6gliedriges Heteroaryl ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und wobei die Aryl- und die Heteroarylgruppen durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, (CH2)n-(C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, -C(CH3)=NOR7, oder durch einen 5gliedrigen aromatischen Heterozyklus, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N und O, der gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, substituiert sein können;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R2 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkoxy oder durch Halogen, ist oder CH(CH3)-(C3-C7)-Cycloalkyl, (CH2)n+1-C(O)-R9, (CH2)n+1-CN, Bicyclo[2.2.1]heptyl, (CH2)n+1-O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Heterocycloalkyl, (CH2)n-Aryl oder (CH2)n-Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ist, worin Aryl, Heterocycloalkyl und Heteroaryl unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
    R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder O-(C3-C6)-Cycloalkyl sind;
    R5 NO2, CN, C(O)R9 oder SO2R10 ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind;
    R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist;
    R10 (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Alkoxy, (CH2)n-Heterocycloalkyl oder NR7R8 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon,
    mit der Maßgabe, daß
    1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(3-chlorphenyl)-piperazin,
    1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin,
    1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin,
    4-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methylpiperazin,
    1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin,
    4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methyl-1-(4-nitrophenyl)-piperazin,
    1-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-4-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin,
    1-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-1-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin und
    1-[(2-Benzyloxy-5-formyl)benzoyl]-4-phenylpiperazin
    ausgeschlossen sind.
  • Die Verbindungen
    1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(3-chlorphenyl)-piperazin,
    1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin und
    1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin sind in EP 0171636 speziell beschrieben und besitzen inhibierende Aktivität gegen Carboanhydrase, die in vielen physiologischen und pathologischen Verfahren eine bestimmende Rolle spielt.
  • Die anderen ausgeschlossenen Verbindungen sind kommerziell erhältliche Produkte.
  • Die ausgeschlossene Verbindung 1-[(2-Benzyloxy-5-formyl)benzoyl]-4-phenylpiperazin wurde in WO 02/22612 zur Verwendung beispielsweise bei der Prophylaxe oder Behandlung von Pilzinfektionen beschrieben. Im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 44, Nr. 17, 2679-2682, (2001) und WO 99/45011 werden strukturell verschiedene Verbindungen mit Glycintransporterinhibierungsaktivität offenbart. In der Datenbank Chemcats wird die Verbindung, Piperazin, 1-(9H-Fluoren-9-yl)-4-[2-(4-methoxyphenoxy)-5-nitrobenzoyl]-, offenbart, jedoch wurde keine pharmazeutische Aktivität beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen. Es ist überraschend herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I gute Inhibitoren des Glycintransporters 1 (GlyT-1) sind, und daß sie eine gute Selektivität für Glycintransporter 2-Inhibitoren (GlyT-2-Inhibitoren) zeigen.
  • Schizophrenie ist eine fortschreitende und verheerende neurologische Erkrankung, die durch vorübergehende positive Symptome wie Wahrnehmungsstörungen, Halluzinationen, Gedächtnisstörungen und Psychosen und anhaltende negative Symptome wie flacher Affekt, Aufmerksamkeitsstörungen und sozialer Rückzug, und Wahrnehmungsstörungen gekennzeichnet ist (Lewis DA und Lieberman JA, Neuron, 28: 325-33, 2000). Jahrzehnte lang konzentrierte sich die Forschung auf die „dopaminerge Hyperaktivitäts"-Hypothese, was zu therapeutischen Interventionen in bezug auf die Blockade des dopaminergen Systems führte (Vandenberg RJ und Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4): 507-518, 2001; Nakazato A und Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98, 2000). Dieser pharmakologische Ansatz nimmt nur unzureichend bezug auf negative und kognitive Symptome, die die besten Prädiktoren funktioneller Folgen sind (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (Suppl. 28): 44-51, 1999).
  • Ein ergänzendes Modell für Schizophrenie wurde Mitte 1960 vorgeschlagen, das auf der psychotomimetischen Wirkung, hervorgerufen durch die Blockade des Glutamatsystems durch Verbindungen wie Phencyclidin (PCP) und verwandte Mittel (Ketamin), die nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten sind, basiert. Interessanterweise umfaßt die PCP-indu zierte psychotomimetische Wirkung bei gesunden Freiwilligen positive und negative Symptome sowie kognitive Dysfunktion, und ähnelt somit stark Schizophrenie bei Patienten (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Ferner zeigten transgene Mäuse, die verringerte Niveaus der NMDAR1-Untereinheit exprimieren, ähnliche Verhaltensstörungen wie die, die bei pharmakologisch induzierten Schizophreniemodellen zu beobachten waren, was ein Modell, bei dem die verringerte NMDA-Rezeptoraktivität zu schizophrenem Verhalten führt, bestätigt (Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999).
  • Die Glutamatneurotransmission, insbesondere die NMDA-Rezeptoraktivität, spielt bei der synaptischen Plastizität, dem Lernen und dem Gedächtnis eine wichtige Rolle, so daß die NMDA-Rezeptoren scheinbar als ein Stufenregler zur Steuerung des Grenzwertes der synaptischen Plastizität und der Gedächtnisbildung dienen (Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993). Transgene Mäuse, die die NMDA NR2B-Untereinheit überexprimieren, zeigen eine verstärkte synaptische Plastizität sowie ein hervorragendes Lernvermögen und Gedächtnis (Tang JP et al., Nature, 401, 63-69, 1999). Geht mit der Pathophysiologie von Schizophrenie daher ein Glutamatdefizit einher, wird die verbesserte Glutamattransmission, insbesondere mittels NMDA-Rezeptoraktivierung, voraussichtlich sowohl antipsychotische als auch wahrnehmungssteigernde Effekte erzeugen. Die Aminosäure Glycin besitzt bekanntermaßen mindestens zwei wichtige Funktionen im ZNS. Sie agiert als eine inhibierende Aminosäure, die an Strychnin-sensitive Glycinrezeptoren bindet, und sie beeinflußt ebenso die exzitatorische Aktivität, die als ein wesentlicher Coagonist mit Glutamat für die N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)-Rezeptorfunktion agiert. Während Glutamat aktivitätsabhängig aus Synapsenenden freigesetzt wird, liegt Glycin offenbar in einem konstanteren Niveau vor und moduliert/kontrolliert scheinbar den Rezeptor hinsichtlich seiner Reaktion auf Glutamat. Einer der effektivsten Wege zur Kontrolle der synaptischen Konzentrationen eines Neurotransmitters ist die Beeinflussung ihrer Wiederaufnahme an den Synapsen. Neurotransmittertransporter können durch die Entfernung von Neurotransmittern aus dem extrazellulären Raum deren extrazelluläre Lebenszeit kontrollieren und dadurch das Ausmaß der synaptischen Transmission modulieren (Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci., 23 (8): 367-373, 2002).
  • Glycintransporter, die einen Teil der Natrium- und Chloridfamilie von Neurotransmittertransportern bilden, spielen eine wichtige Rolle bei der Terminierung postsynaptischer glycinerger Wirkungen und der Aufrechterhaltung einer niedrigen extrazellulären Glycinkonzentration durch die Wiederaufnahme von Glycin in präsynaptische Nervenenden und die umgebenden feinen Gliazellen.
  • Es sind zwei verschiedene Glycintransportergene aus dem Säugergehirn geklont worden (GlyT-1 und GlyT-2), die zu zwei Transportern mit einer ~50%igen Aminosäuresequenzhomologie führen. GlyT-1 weist vier Isoformen auf, die aus dem alternativen Spleißen und der alternativen Promotoranwendung stammen (1a, 1b, 1c und 1d). Nur zwei dieser Isoformen sind in Nagergehirn gefunden worden (GlyT-1a und GlyT-1b). GlyT-2 weist zudem einen gewissen Grad an Heterogenität auf. Zwei GlyT-2-Isoformen (2a und 2b) sind in Nagergehirnen nachgewiesen worden. GlyT-1 befindet sich bekanntermaßen im ZNS und in peripheren Geweben, wohingegen GlyT-2 ZNS-spezifisch ist. GlyT-1 ist überwiegend in Gliazellen verteilt und ist nicht nur in Bereichen, die Strychnin-sensitiven Glycinrezeptoren entsprechen, sondern auch außerhalb dieser Bereiche zu finden, in denen es in die Modulation der NMDA-Rezeptorfunktion involviert sein soll (Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Daher ist eine Strategie zur Verstärkung der NMDA-Rezeptoraktivität die Erhöhung der Glycinkonzentration in der lokalen Mikroumgebung synaptischer NMDA-Rezeptoren durch die Inhibierung des GlyT-1-Transporters (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703, 2003).
  • Glycintransporterinhibitoren sind zur Behandlung neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen geeignet. Der Hauptteil der damit verbundenen Krankheitszustände sind Psychosen, Schizophrenie (Armer RE und Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), psychotische Gemütsschwankungen wie schwere typische depressive Störung, Gemütsschwankungen, die mit psychotischen Störungen wie akutem Wahn oder Depression verbunden sind, die mit bipolaren Störungen verbunden sind, und Gemütsschwankungen, die mit Schizophrenie verbunden sind (Pralong ET et. al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), autistische Störungen (Carlsson ML, J. Neural Trans. 105: 525-535, 1998), Wahrnehmungsstörungen wie Demenz, einschließlich altersbedingter Demenz und seniler Demenz vom Alzheimertyp, Gedächtnisstörungen bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen und Schmerz (Armer RE und Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001). Daher kann die Erhöhung der Aktivierung von NMDA-Rezeptoren mittels der GlyT-1-Inhibierung zu Mitteln führen, mit denen Psychosen, Schizophrenie, Demenz und andere Erkrankungen, in denen Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder die Alzheimer-Krankheit, behandelt werden können.
  • Ziele der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptabler Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Aktivierung von NMDA-Rezeptoren in Verbindung stehen, mittels GlyT-1-Inhibierung, deren Herstellung, Medikamente, die auf einer erfindungsgemäßen Verbindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten wie Psychosen, Gedächtnis- und Lernstörungen, Schizophrene, Demenz. und anderen Krankheiten, bei denen Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder Alzheimer-Krankheit.
  • Die bevorzugten Indikationen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nutzen, sind Schizophrenie, Wahrnehmungsstörung und Alzheimer-Krankheit. Außerdem umfaßt die Erfindung alle racemischen Gemische, alle ihre entsprechenden Enantiomere und/oder optischen Isomere.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Alkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Gruppe, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Alkylgruppen sind Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Aryl" bezeichnet einen einwertigen, cyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus einem oder mehreren kondensierten Ringen, wobei zumindest ein Ring aromatisch ist, ausgewählt aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Biphenyl oder Indanyl.
  • Der Ausdruck „6gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome" bezeichnet einen einwertigen, aromatischen, carbocyclischen Rest, beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder 1,3,5-Triazinyl.
  • Der Ausdruck „Heterocycloalkyl" bezeichnet einen nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl.
  • Der Ausdruck „5gliedriger aromatischer Heterocyclus, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N und O" bezeichnet beispielsweise 1,2,4-Oxadiazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl oder Tetrazolyl.
  • Der Ausdruck „5- oder 6gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff" bezeichnet einen einwertigen, aromatischen carbocyclischen Rest, beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl.
  • Der Ausdruck „Alkyl, substituiert durch Halogen" bezeichnet beispielsweise die folgenden Gruppen: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 oder CH(CH2F)CH2F.
  • Der Ausdruck „Alkyl, substituiert durch Hydroxy" bezeichnet beispielsweise die folgenden Gruppen: CH(OH)CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH(CH3)CH2OH, (CH2)2OH, (CH2)3OH oder CH2C[(CH3)]2-CH2OH.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00080001
    worin
    Ar substituiertes Aryl oder unsubstituiertes oder substituiertes 6gliedriges Heteroaryl ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und wobei die Aryl- und die Heteroarylgruppen durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10, substituiert sind;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R2 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C3-C6)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-heterocycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-R9, (C1-C6)-Alkyl-CN, (C2-C6)-Alkyl-O-R13, (C2-C6)-Alkyl-NR7R8, Aryl oder 6gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, (C1-C6)-Alkyl-aryl oder (C1-C6)-Alkyl-heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ist, worin Aryl, Heterocycloalkyl und Heteroaryl unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
    R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 sind;
    R5 NO2, CN, C(O)R9, SO2R10 oder NR11R12 ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind;
    R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist;
    R10 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist;
    R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5gliedrige Heteroarylgruppe bilden, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder (C3-C6)-Cycloalkyl;
    R13 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon,
    mit der Maßgabe, daß
    1-[5-(Aminsulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(3-chlorphenyl)-piperazin,
    1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin,
    1-[5-(Aminsulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin,
    4-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methylpiperazin,
    1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin,
    4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methyl-1-(4-nitrophenyl)-piperazin,
    1-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-4-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin,
    1-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin und
    4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-1-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin
    ausgeschlossen sind.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00090001
    worin
    R Wasserstoff oder Halogen ist;
    R' Wasserstoff oder Halogen ist;
    R'' CN, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder S(O)2-(C1-C6)-Alkyl ist;
    R''' Wasserstoff ist;
    R5 S(O)2-(C1-C6)-Alkyl, S(O)2NH2 oder NO2 ist; und
    R2 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, -(CH2)2O-(C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon, mit der Ausnahme von
    1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(3-chlorphenyl)-piperazin und
    1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel Ia, worin
    R Wasserstoff oder Fluor ist;
    R' Wasserstoff oder Fluor ist;
    R'' CN, C(O)CH3, CF3 oder S(O)2-CH3 ist;
    R''' Wasserstoff ist;
    R5 S(O)2-CH3, S(O)2NH2 oder NO2 ist; und
    R2 (C1-C6)-Alkyl, -CH2-Cyclopropyl, Cyclopentyl, -CH2-CF3 oder -(CH2)2-O-CH3, Benzyl oder Phenyl, substituiert durch Fluor, ist;
    beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    2-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    4-[4-(2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    3-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    2-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon oder
    [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, worin R5 S(O)2-CH3 ist und R2 CH2-Cyclopropyl ist, beispielsweise die folgende Verbindung:
    4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril.
  • Verbindungen der Formel Ia sind ferner die, worin R5 S(O)2-CH3 ist und R2 CH2CF3 ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-tri-fluorethoxy)-phenyl]-methanon oder
    [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-tri-fluorethoxy)-phenyl]-methanon.
  • Verbindungen der Formel Ia sind ferner die, worin R5 S(O)2-CH3 ist und R2 Cyclopentyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril oder
    4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind die, worin Ar substituiertes Phenyl ist, R2 (C1-C6)-Alkyl ist und R5 S(O)2CH3 oder S(O)2CH2CH3 ist.
  • Die folgenden speziellen Verbindungen beziehen sich auf diese Gruppe:
    1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    2-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    4-[4-(2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    3-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    2-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    2,3-Difluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    2,3-Difluor-4-(4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    2,5-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    2,6-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    3,5-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril,
    5-Chlor-2-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril,
    4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
    (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2,5-difluor-4-methansulfonyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon,
    1-(4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluorphenyl)-ethanon,
    4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluorbenzonitril,
    4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-2-fluor-benzonitril,
    [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon,
    [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(2-fluor-4-ethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    rac-1-{4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    rac-4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
    rac-4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril,
    rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon,
    rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    2-[4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril,
    1-{2-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    [4-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    1-{2-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    2-[4-(2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril,
    (5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [4-(4-Difluormethyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzaldehyd,
    [4-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)methanon,
    rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [4-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    [4-(4-Cyclopentansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon,
    [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon und
    [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, worin Ar substituiertes Phenyl ist, R2 (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl ist und R5 S(O)2CH3 ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen
    1-{4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril,
    (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    1-{4-{4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril,
    (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]methanon,
    rac-[2-(1-Cyclopropyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon,
    4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril)
    4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
    (2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    1-{4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    2-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethylbenzonitril,
    4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluorbenzonitril,
    4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2, 5-difluorbenzonitril,
    4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluorbenzonitril,
    4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluorbenzonitril,
    4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluorbenzonitril,
    4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluorbenzonitril,
    4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril,
    5-Chlor-2-[4-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
    4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril,
    (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    1-{4-[4-(2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    4-[4-(2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
    (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    1-{4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-phenyl}-ethanon,
    2-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethylbenzonitril,
    (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen, wobei Ar substituiertes Phenyl ist, R2 durch Halogen substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist und R5 S(O)2CH3 ist. Die folgenden Verbindungen beziehen sich auf diese Gruppe:
    1-(3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-methanon,
    [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-methanon,
    [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-methanon,
    3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-phenyl]-methanon,
    [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-phenyl]-methanon,
    1-(3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    2,5-Difluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    2,3-Difluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    [5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    2,3-Difluor-4-(4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    3,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    2-{4-[2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-5-trifluormethyl-benzonitril,
    rac-2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    [5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon,
    [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-phenyl]-methanon,
    2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    3,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    [4-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon,
    rac-5-Chlor-2-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    rac-3,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    rac-2,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    rac-2,6-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    rac-4-{4-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    rac-3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    rac-2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
    rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    rac-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon,
    rac-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon,
    [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((S oder R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon,
    [5-Methansulfonyl-2-((S oder R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon und
    [5-Methansulfonyl-2-((R oder S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind ferner die, wobei Ar substituiertes Phenyl ist, R2 (C1-C6)-Alkyl, durch Halogen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl, Bicyclo[2.2.1]-heptyl, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-Heterocycloalkyl ist und R5 NO2 ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(2-methoxy-ethoxy)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    (2-Isopropoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclopropylmethoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclobutylmethoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Butoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Isobutoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclopentyloxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (5-Nitro-2-propoxy-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    (2-Cyclobutoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    rac-(2-sec-Butoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [5-Nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [5-Nitro-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [2-(Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yloxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]methanon,
    [2-(2-Chlor-ethoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon und
    [5-Nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen, wobei Ar substituiertes Phenyl ist, R2 (C1-C6)-Alkyl, durch Halogen substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl ist und R5 S(O)2NHCH3 ist,
    3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxy-N-methylbenzolsulfon amid,
    3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methyl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methyl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methylbenzolsulfon amid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2,2-dimethyl-propoxy)-N-methylbezolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxy-N-methylbenzolsulfon amid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopropylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2,2-dimethyl-propoxy)-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopropylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid,
    4-Isobutoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    4-(2,2-Dimethyl-propoxy)-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    4-Isopropoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    4-Cyclopentyloxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]benzolsulfonamid,
    4-Cyclobutoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    4-Cyclopropylmethoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    4-Cyclobutylmethoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    N-Methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzolsulfonamid,
    N-Methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    rac-N-Methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    rac-3-[4-(4-Cyano-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzolsulfonamid und
    rac-3-[4-(4-Cyano-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzolsulfonamid.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, wobei Ar eine substituierte 6gliedrige Heteroarylgruppe ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, R2 (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl ist und R5 SO2CH3 ist, beispielsweise:
    [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon,
    6-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril,
    (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon,
    (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon und
    (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei Ar eine substituierte 6gliedrige Heteroarylgruppe ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, R2 durch Halogen substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist und R5 SO2CH3 ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    rac-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon,
    rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    rac-[4-(5-Brom-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-phenyl]-methanon,
    rac-[4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon,
    rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [5-Methansulfonyl-2-((S oder R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluor-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [5-Methansulfonyl-2-((R oder S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon,
    [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon und
    [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5 -methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-methanon.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, wobei das Verfahren
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00230001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00230002
      in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat) zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00230003
      wobei die Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00240001
      mit einer Verbindung der Formel R2OH gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Cu(I)I, und einer Base, wie Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natrium, zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00240002
      wobei X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00240003
      mit einer Verbindung der Formel R2X in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart von Mikrowellen zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00240004
      worin X Halogen, Mesylat oder Triflat ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00250001
      mit einer Verbindung der Formel R2OH unter Mitsunobu-Bedingungen in Gegenwart eines Phosphins zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00250002
      wobei die Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00250003
      mit einer Verbindung der Formel ArX zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00250004
      wobei X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00260001
      mit einem entsprechenden Amin oder Alkohol in Gegenwart eines Aktivierungsmittels zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00260002
      worin R9 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • g) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00260003
      mit einer Verbindung der Formel RONH2 zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00260004
      wobei R H oder Alkyl ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • h) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00270001
      mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid (wenn RH ist) oder einem Alkylierungsmittel, wie Alkyllithium (wenn R Alkyl ist), zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00270002
      wobei R H oder Alkyl ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, und, wenn erwünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen zu pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß der Verfahrensvariante a) bis h) und mit den folgenden Schemen 1 bis 8 hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial ist kommerziell erhältlich oder kann gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00270003
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Umsetzen von Piperazinderivaten der Formel II mit einer entsprechenden Säure der Formel III in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat) hergestellt werden. Die Säure der Formel III kann durch Umsetzung einer Säure der Formel IV mit einem Alkohol der Formel R2OH, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfersalzes wie Cu(I)Br, hergestellt werden. Piperazinderivate der Formel II können durch Erhitzen des entsprechenden Piperazins mit ArX oder durch Umsetzen eines N-geschützten Piperazins mit ArX in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gefolgt von Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt werden. Die Schutzgruppe ist typischerweise tert-Butoxycarbonyl (Boc).
  • Schema 2
    Figure 00280001
  • Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel I durch die Umsetzung eines Acylpiperazins der Formel V und eines Alkohols der Formel R2OH, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfersalzes wie Cu(I)I, hergestellt werden. Acylpiperazinderivate der Formel V können durch die Umsetzung einer Säure der Formel IV mit Piperazinderivaten der Formel II in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat) hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00290001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit einem Elektrophil der Formel R2X in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat und gegebenenfalls in Gegenwart von Mikrowellen, wobei X ein Halogen, Mesylat oder Triflat ist, hergestellt werden.
  • Schema 4
    Figure 00290002
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Umsetzen von Phenol der Formel VI mit einem Alkohol der Formel R2OH unter Mitsunobu-Bedingungen in Gegenwart eines Phosphins, wie Triphenylphosphin oder Diphenyl-2-pyridylphosphin, und eines Dialkylazadicarboxylats, wie Diethylazadicarboxylat oder Di-tert-butylazodicarboxylat, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel VI kann durch Entschützung (beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff) eines Phenols, geschützt als ein Benzylether (I mit R2: Benzyl), hergestellt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel VI durch das Umsetzen von Piperazinderivaten der Formel II mit einer Säure der Formel VII in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat), hergestellt werden.
  • Schema 5
    Figure 00300001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Umsetzen eines Piperazins der Formel VIII mit ArX hergestellt werden. Schema 6
    Figure 00300002
    wobei R9 (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, wobei R9 wie oben definiert ist, können durch das Umsetzen einer Säure der Formel Ia mit einem entsprechenden Amin oder Alkohol in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie Carbonyldiimidazol hergestellt werden.
  • Schema 7
    Figure 00300003
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel Id können gemäß Schema 7 durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel Ic, die eine Carbonylgruppe trägt, mit einer Verbindung der Formel RONH2, wobei R H oder Alkyl ist und R9 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist, hergestellt werden.
  • Schema 8
    Figure 00310001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ie, wobei R H oder Alkyl ist und R9 (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist, können durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel Ic, die eine Carbonylgruppe trägt, mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid (wenn R H ist), oder einem Alkylierungsmittel, wie Alkyllithium (wenn R Alkyl ist), hergestellt werden.
  • Racemische Gemische von chiralen Verbindungen der Formel I können unter Verwendung chiraler HPLC getrennt werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können zu den entsprechenden freien Basen durch Behandlung mit mindestens einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen, umgewandelt werden.
  • Die folgenden 660 Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung ohne deren Einschränkung. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
  • Die folgenden Abkürzungen wurden in den Beispielen verwendet:
    • RT:
    Raumtemperatur;
    n-Boc-Piperazin:
    tert-Butyl-1-piperazincarboxylat,
    Oxone®:
    (Kaliumperoxymonosulfat) 2KHSO5·KHSO4·K2SO4,
    EtOAc:
    Ethylacetat;
    THF:
    Tetrahydrofuran;
    TBTU:
    2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat;
    DIPEA:
    Diisopropylethylamin,
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
  • Beispiel 1.1
  • Herstellung von 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
  • (a) 4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch aus 20 mmol 1-Brom-2-fluor-4-trifluormethyl-benzol, 24,7 mmol n-Boc-piperazin, 0,1 mmol Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroformkomplex, 28,8 mmol Natrium-t-butoxid und 0,4 mmol 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl in 50 ml Toluol wurde für 16 h bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 15 g Isolute HM-N behandelt, und alle flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid unter Elution mit einem Heptan/EtOAc-Gradienten gereinigt, wodurch nach der Eindampfung die Titelverbindung erhalten wurde.
  • (b) 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus 9 mmol 4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 20 ml Dioxan wurde mit 8,93 ml 4 N HCl in Dioxan für 2 h bei 80°C behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit 20 ml Wasser, 20 ml 2 M Na2CO3 behandelt und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit 30 ml gesättigtem NaCl gewaschen. Alle wässerigen Phasen wurden vereinigt und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung 1.1 erhalten wurde.
    1-H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H, H-3), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5), 7,16 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H, H-6), 3,5-3,2 (s, br, 1H, NH), 3,04 (m, 4H, Piperazin), 2,87 (m, 4H, Piperazin),
    MS (m/e): 249,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 1.2
  • Herstellung von 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • (a) 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • Zu 99 mmol 2-Chlor-5-(methylthio)benzoesäure in 400 ml Methanol bei 0°C wurden 296 mmol Oxone® zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 3,5 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde 3 × mit 400 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden 2 × mit 300 ml IN HCl und mit 300 ml gesättigter wässeriger NaCl-Lösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung.
  • (b) 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • Ein Gemisch aus 2,13 mmol 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure, 0,64 mmol Cu(I)Br in 5 ml NEt3 und 25 ml Isopropanol wurde auf 120°C für 16 h in einem Bombenrohr erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, und der Rest wurde in 70 ml 1 N HCl aufgenommen. Die Extraktion mit Ethylacetat, das Trocknen der vereinigten organischen Fraktionen und die Eindampfung ergaben einen Rest, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten gereinigt wurde. Die Eindampfung der Produktfraktionen ergab die Titelverbindung 1.2.
    MS (m/e): 257,0 (MH–, 100%)
  • Analog zu Beispiel 1.2 (b) wurden die Verbindungen 1.3 bis 1.7 der folgenden Tabelle aus 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure und dem entsprechenden Alkohol hergestellt:
    Verbindungsname Alkohol MS (m/e)
    1.3 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure Isobutanol 271,1 (MH–, 100%)
    1.4 2-Cyclopropylmethoxy-5-methan-sulfonyl-benzoesäure Cyclopropylmethanol 269,1 (MH–, 100%)
    1.5 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure 2,2,2-Trifluor-ethanol 297,0 (MH–, 100%)
    1.6 2-Cyclopentyloxy-5-methan-sulfonyl-benzoesäure Cyclopentanol 282,9 (MH–, 100%)
    1.7 2-(4-Fluor-phenoxy)-5-methan-sulfonyl-benzoesäure 4-Fluor-phenol (in THF) 309,1 (MH–, 100%)
  • Beispiel 1.8
  • Herstellung von 1-{3-Fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon
  • Eine Lösung aus 0,261 mmol 2-Fluor-5-nitro-benzoylchlorid [CAS: 7304-32-7; Feng and Burgess, Chem. Europ. J. EN, 5: 3261-3272 (1999)] in 1 ml Dioxan wurde mit 0,522 mmol Triethylamin und dann mit einer Lösung aus 0,261 mmol 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon (CAS: 189763-57-3; WO 97/14,690 ) in 1 ml Dioxan behandelt. Das Gemisch wurde bei RT für 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohöl wurde in Wasser aufgenommen. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Gummi wurde auf Kieselgel (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0%–20% (10 min)) gereinigt, wodurch die Titelverbindung 1.8 erhalten wurde. MS (m/e): 390,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 1.9
  • Herstellung von (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • (a) 2-Amino-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • Ein Gemisch aus 4,26 mmol 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure, 0,39 mmol Kupferpulver und 10 ml Ammoniumhydroxid 25% wurde bei 125 bis 130°C unter Rühren für 18 Stun den erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit HCl 1 N auf pH = 2 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (HV, 50°C, 1 Stunde), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%)
  • (b) 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • Zu einer Suspension aus 3,0 mmol 2-Amino-5-methansulfonyl-benzoesäure in einem Gemisch aus 1,7 ml Schwefelsäure und 1,7 ml Wasser wurde tropfenweise eine Lösung aus 3,92 mmol Natriumnitrit in 1,7 ml Wasser bei einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur 3°C nicht überschritt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus 3,0 mmol KI in 1,7 ml Wasser wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die braune Suspension konnte sich auf RT erwärmen und wurde für 30 Minuten gerührt. Überschüssiges Iod wurde durch Zugabe einiger Tropfen einer Natriumhydrogensulfitlösung zerstört. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (HV, 50°C, 1 Stunde), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%)
  • (c) (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]methanon
  • Zu einer Lösung aus 9,2 mmol 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure in 20 ml Dimethylformamid wurden nacheinander 11,5 mmol TBTU, 46,0 mmol N-Ethyldiisopropylamin und 11,0 mmol 1-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin (ABCR F07741NB, [30459-17-7]) zugegeben. Die Reaktion wurde dann bei RT für zwei Stunden gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2, 50 g, CH2Cl2/MeOH/NH3 = 100/0/0 bis 95/4,5/0,5), wodurch die Titelverbindung 1.9 erhalten wurde. MS (m/e): 539,1 (M+H+)
  • Beispiel 5
  • Herstellung von [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon
  • Ein Gemisch aus 0,05 mmol 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2), 0,06 mmol 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin, 0,055 mmol TBTU und 0,25 mmol DIPEA in 1 ml DMF wurde bei RT für 16 h gerührt. 0,5 ml MeOH/HCOOH 1/1 wurden zugegeben und das Gemisch wurde präparativer Umkehrphasen-HPLC-Trennung unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 489,2 (MH+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 5 wurden die Verbindungen 1 bis 4, 6 bis 46 und 52 bis 54 der folgenden Tabelle aus den Säurederivaten und Piperazinderivaten hergestellt:
    Bsp.-Nr. systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    1 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und Verbindung 1.2 463,2
    2 4-[4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.2 428,2
    3 3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.2 446,2
    4 2-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.2 446,2
    5 4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.2 489,2
    6 [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-iso-propoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.2 489,2
    7 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und Verbindung 1.3 477,2
    8 4-[4-(2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.3 442,2
    9 3-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.3 460,3
    10 2-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.3 460,3
    11 (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.3 485,3
    12 [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-iso-butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.3 503,2
    13 [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-iso-butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.3 503,1
    14 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.3 513,3
    15 1-{4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und Verbindung 1.4 475,2
    16 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.4 440,3
    17 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.4 458,3
    18 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.4 458,3
    19 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.4 483,2
    20 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.4 501,2
    21 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.4 501,2
    22 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.4 511,3
    23 1-(3-Fluor-4-{4-[5-methan-sulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und Verbindung 1.5 503,1
    24 4-{4-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.5 468,1
    25 3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.5 468,2
    26 2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.5 486,2
    27 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.5 511,2
    28 [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.5 529,2
    29 [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.5 529,2
    30 4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.5 539,2
    31 1-{4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und Verbindung 1.6 489,2
    32 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.6 454,2
    33 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.6 472,2
    34 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.6 472,2
    35 (2-Cyclopentyloxy-5-methan-sulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-piperazin und Verbindung 1.6 515,2
    36 (2-Cyclopentyloxy-5-methan-sulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-piperazin und Verbindung 1.6 515,2
    37 (2-Cyclopentyloxy-5-methan-sulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.6 525,3
    38 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(4-fluor-phenoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und Verbindung 1.7 515,2
    39 4-{4-[2-(4-Fluor-phenoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.7 480,2
    40 3-Fluor-4-{4-[2-(4-fluor-phenoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]piperazin-1-yl}-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.7 498,2
    41 2-Fluor-4-{4-[2-(4-fluor-phenoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril und Verbindung 1.7 498,2
    42 [2-(4-Fluor-phenoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-tri-fluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.7 523,3
    43 [2-(4-Fluor-phenoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.7 541,2
    44 [2-(4-Fluor-phenoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-piperazin und Verbindung 1.7 541,2
    45 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluor-phenoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.7 551,3
    46 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin und Verbindung 1.2 499,2
    52 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-methoxy-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 434,2
    53 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-ethoxybenzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und 2-Ethoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure 448,2
    54 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(2-methoxy-ethoxy)-5-nitro-benzoyl]piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und 2-(2-Methoxyethoxy)-5-nitrobenzoesäure 446,1
  • Beispiel 47
  • Herstellung von 1-{3-Fluor-4-[4-(2-methoxy-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- ethanon
  • Zu einer Lösung aus 0,257 mmol 1-{3-Fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon (Verbindung 1.8) in 1,5 ml Dioxan wurden portionsweise 102 mg Natriummethoxid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, mit 1 N HCl neutralisiert und dann mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum konzentriert.
  • Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert: Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0%–30% (10 min), wodurch die Verbindung 47 erhalten wurde. MS (m/e): 402,2 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 48
  • Herstellung von (2-Benzyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Ein Gemisch aus 0,19 mmol (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 1.9), 0,037 mmol Cul, 0,37 mmol Cs2CO3, 0,074 mmol 1,10-Phenanthrolin und 0,4 ml Benzylalkohol wurde bei 110°C für 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und der Feststoff wurde im Vakuum entfernt. Das Rohöl wurde auf Kieselgel gereinigt, Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0%–50% (25 min), wodurch die Verbindung 48 erhalten wurde. MS (m/e): 519,2 (M+H+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 48 wurden die Verbindungen 49 bis 51 der folgenden Tabelle aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 1.9) und Alkoholen hergestellt:
    Bsp.-Nr. systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    49 (2-Ethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon Verbindung 1.9 und Ethanol 457,2
    50 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon Verbindung 1.9 und Isopropylalkohol 471,2
    51 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluor-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon Verbindung 1.9 und Cyclopentanol 497,2
  • Beispiel 1.10
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure
  • (a) 2-Amino-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • Ein Gemisch aus 4,26 mmol 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2a), 0,39 mmol Kupferpulver und 10 ml Ammoniumhydroxid 25% wurde bei 125 bis 130°C unter Rühren für 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Rest wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit HCl 1 N auf pH = 2 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (HV, 50°C, 1 Stunde), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%)
  • (b) 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • Zu einer Suspension aus 3,0 mmol 2-Amino-5-methansulfonyl-benzoesäure in einem Gemisch aus 1,7 ml Schwefelsäure und 1,7 ml Wasser wurde tropfenweise eine Lösung aus 3,92 mmol Natriumnitrit in 1,7 ml Wasser bei einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur 3°C nicht überschritt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus 3,0 mmol KI in 1,7 ml Wasser wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die braune Suspension konnte sich auf RT erwärmen, und wurde für 30 Minuten gerührt. Überschüssiges Iod wurde durch Zugabe einiger Tropfen einer Natriumhydrogenosulfitlösung zerstört. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (HV, 50°C, 1 Stunde), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%)
  • c) 5-Methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 1,6 mmol 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure in 30 ml 2-Methoxyethanol und 6 ml Triethylamin wurden 79 mg Kupfer(I)bromid zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 120°C für 4 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rest in 90 ml 1 N HCl gelöst. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die zusammengefaßten organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung 1.10 erhalten wurde. MS (m/e): 273,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel 1.11
  • Herstellung von 5-Cyano-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure
  • (a) 2-Brom-5-cyano-benzoesäure
  • Zu einer Suspension aus 7,1 mmol Kupfer(II)bromid in Acetonitril (30 ml) wurden tropfenweise 8,63 mmol tert-Butylnitrit bei 0°C innerhalb von 2 Minuten zugegeben. 6,17 mmol 2-Amino-5-cyano-benzoesäure (CAS: 99767-45-0; WO 9518097 ) wurden portionsweise innerhalb von 10 Minuten bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in HCl 1 N (15 ml) und Ethylacetat (30 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit NaOH 1 N (3 × 10 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit HCl 2 N angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Hochvakuum, 50°C), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (m/e): 227,1 (M+H+, 100%)
  • (b) 5-Cyano-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,16 mmol 2-Brom-5-cyano-benzoesäure in 6 ml 2-Methoxyethanol und 1,2 ml Triethylamin wurden 23 mg Kupfer(I)bromid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 120°C für 4 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rest in 20 ml 1 N HCl gelöst. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die zusammengefaßten organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung 1.11 erhalten wurde. MS (m/e): 220,4 (MH–, 100%).
  • Beispiel 1.12
  • Herstellung von 5-Cyano-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure
  • Ein Gemisch aus 11,3 mmol Natrium in 66 mmol 2,2,2-Trifluorethanol wurde bei 100°C erhitzt, bis das gesamte Natrium gelöst war (20 min). Dann wurden eine Lösung aus 5,5 mmol 5-Cyano-2-iod-benzoesäure [CAS: 219841-92-6; WO 9901455 ] in 2 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 0,5 mmol Kupfer(I)bromid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 120°C für 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen, auf pH 2 mit konz. HCl angesäuert und 3 × mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Ex trakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Flashchromatographie auf Kieselgel mit Heptan/Ethylacetat stellte die Titelverbindung 1.12 bereit.
    MS (EI) (m/e): 245,1 (M+, 94%), 146,0 ([M-CF3CH2O]+, 100%).
  • Analog zu Beispiel 1.12 wurden die Verbindungen 1.13 bis 1.16 der folgenden Tabelle aus 5-Cyano-2-iod-benzoesäure und dem entsprechenden Alkohol hergestellt:
    Name der Verbindung Alkohol MS (m/e)
    1.13 o-2-Isopropoxy-benzoesäure Isopropanol 204,1 (M-H–, 100%)
    1.14 5-Cyano-2-cyclopropylmethoxy-benzoesäure Cyclopropyl-methanol 216,1 (M-H–, 100%)
    1.15 5-Cyano-2-isobutoxy-benzoesäure Isobutylalkohol 218,3 (M-H–, 100%)
    1.16 5-Cyano-2-cyclopentyloxy-benzoesäure Cyclopentanol 230,1 (M-H–, 100%)
  • Analog zu Beispiel 5 wurden die Verbindungen 55 bis 61 der folgenden Tabelle aus den Saurederivaten und Piperazinderivaten hergestellt:
    Bsp.-Nr. systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    55 1-(3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.10) 479,5
    56 4-(2-Methoxy-ethoxy)-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzonitril 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin und 5-Cyano-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.11) 434,5
    57 4-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzonitril 1-(4-Trifluormethylphenyl)-piperazin und 5-Cyano-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.12) 458,4
    58 4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluor-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzonitril 1-(4-Trifluormethylphenyl)-piperazin und 5-Cyano-2-iso-propoxy-benzoesäure (Verbindung 1.13) 418,3
    59 4-Cyclopropylmethoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzonitril 1-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin und 5-Cyano-2-cyclopropylmethoxy-benzoesäure (Verbindung 1.14) 430,6
    60 4-Isobutoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzonitril 1-(4-Trifluormethylphenyl)-piperazin und 5-Cyano-2-isobutoxy-benzoesäure (Verbindung 1.15) 432,5
    61 4-Cyclopentyloxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzonitril 1-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin und 5-Cyano-2-cyclopentyloxy-benzoesäure (Verbindung 1.16) 444,5
  • Beispiel 2.1
  • Herstellung von (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]- methanon
  • Die Verbindung 2.1 wurde analog zu Beispiel 5 unter Verwendung von 2-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure [96-97-9] und 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin hergestellt. MS (m/e): 394,0 (M-H, 100%)
  • Beispiel 2.2
  • Herstellung von (2-Hydroxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Verbindung 2.2 wurde analog zu Beispiel 5 unter Verwendung von 2-Hydroxy-5-(methylsulfonyl)benzoesäure [68029-77-6] und 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin hergestellt. MS (m/e): 427,5 (M-H, 100%)
  • Beispiel 66
  • Herstellung von (2-Butoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]- methanon
  • Eine Lösung aus (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (50 mg), Kaliumcarbonat (87 mg) und 1-Brombutan (0,15 ml) in Dimethylacetamid (0,3 ml) wurde bei 150°C für 15 Minuten in einem Mikrowellenofen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (55 mg) erhalten wurde.
  • Analog zu Beispiel 66 wurden die Verbindungen 62 bis 97 der folgenden Tabelle aus den Säurederivaten und den Piperazinderivaten hergestellt:
    Bsp.-Nr. systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    62 (2-Isopropoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 2-Brompropan 438,4
    63 (2-Cyclopropylmethoxy-5-nitrophenyl)-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Cyclopropylmethylbromid 450,5
    64 (2-Cyclobutylmethoxy-5-nitrophenyl)-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Cyclobutylmethylbromid 464,5
    65 (2-Allyloxy-5-methansulfonylphenyl)-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.2) und Cyclopropylbromid 469,5
    66 (2-Butoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Brombutan 452,4
    67 rac-[2-(2-Hydroxy-propoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und rac-1-Brom-2-propanol 454,6
    68 [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Brom-2,2-dimethylpropan 466,6
    69 [2-(3-Methyl-butoxy)-5-nitrophenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Brom-3-methylbutan 466,5
    70 (2-Isobutoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Brom-3-methylpropan 452,5
    71 (2-Cyclopentyloxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Cyclopentylbromid 464,5
    72 (5-Nitro-2-propoxy-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Brompropan 438,5
    73 (2-Cycloheptyloxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Bromcycloheptan 492,5
    74 (2-Cyclobutoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Bromcycloheptan 450,4
    75 [2-(2-Ethoxy-ethoxy)-5-nitrophenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 2-Bromethyl-ethylether 468,5
    76 [2-((R)-3-Hydroxy-2-methylpropoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormehtyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und (R)-(–)-3-Brom-2-methyl-1-propanol 468,4
    77 (2-Ethoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 2-Brom-1-ethoxy-1,1,2-trifluor-ethan 424,4
    78 rac-(2-sec-Butoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormehtyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon rac-(2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 2-Brombutan 452,5
    79 [2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-nitrophenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 2-Brom-1-ethanol 440,4
    80 [5-Nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Iod-2,2,3,3-tetrafluorpropan 510,5
    81 [5-Nitro-2-(4,4,4-trifluorbutoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormehtyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan 506,5
    82 [2-(2-Fluor-ethoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Brom-2-fluorethan 442,5
    83 [2-(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 3-Brom-2,2-dimethyl-2-propan-1-ol 482,6
    84 [5-Nitro-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1,1,1-Trifluor-2-iod-ethan 478,3
    85 [2-(1-Ethyl-propoxy)-5-nitrophenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 3-Brom-pentan 466,5
    86 [5-Nitro-2-(oxetan-3-yloxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Toluol-4-sulfonsäure-oxetan-3-yl-ester (CAS: 26272-83-3) 452,4
    87 [2-(3-Hydroxy-propoxy)-5-nitrophenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Brompropanol 454,6
    88 [2-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und exo-2-Bromnorbornan 490,5
    89 [2-(2-Methoxy-ethoxy)-5-nitrophenyl]-[4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 2-Bromethylmethylether 454,5
    90 [2-(3,3-Dimethyl-butoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Brom-3,3-dimethylbutan 480,8
    91 [2-(1-Ethoxy-cyclopropoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Brom-1-ethoxy-cyclopropan 480,6
    92 [2-(2-Chlor-ethoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 2-Chlorethanol 458,4
    93 {4-Nitro-2-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-carbonyl]-phenoxy}-acetonitril (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Bromacetonitril 435,4
    94 [5-Nitro-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1,1,1-Trifluor-1-iodopropan 492,4
    95 [5-Nitro-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 4-Chlor-tetrahydropyran 480,4
    96 [2-(2,2-Difluor-ethoxy)-5-nitrophenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 1-Brom-2,2-difluorethan 460,5
    97 [2-(1,1,2,3,3,3-Hexafluor-propoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und 3-Hexafluorpropan 546,3
  • Beispiel 98
  • Herstellung von (2-Difluormethoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Analog zu einem in WO 9749710 veröffentlichten Verfahren wurde eine Lösung aus (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (50 mg), Kaliumcarbonat (1 Äqu.) und Ethylchlorfluoracetat (1 Äqu.) in DMF (1 ml) bei 65°C für 16 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (26 mg) erhalten wurde. MS (m/e): 446,0 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 99
  • Herstellung von 5-Nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluor-cyclobutylmethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Beispiel 99 wurde analog zu Beispiel 66 unter Verwendung von 1-(Chlormethyl)-2,2,3,3-tetrafluorcyclobutan [356-80-9] hergestellt. MS (m/e): 536,3 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 100
  • Herstellung von [5-Nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Zu einer refluxierenden Lösung aus 50 mg (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon in Aceton (2 ml), enthaltend Kaliumcarbonat (35 mg), wurde 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyltrifluormethansulfonat (54 mg) über 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bevor es im Vakuum konzentriert wurde, und durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2, CH2Cl2/MeOH), wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (66 mg). MS (m/e): 569,0 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 101
  • Herstellung von [2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Eine Lösung aus (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (50 mg), 1,3-Difluor-2-propanol [453-13-4] (27 mg), Triphenylphosphin (76 mg) und Diisopropylazodicarboxylat (48 mg) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2), wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (68 mg). MS (m/e): 474,1 (M+H+, 100%).
  • Analog zu Beispiel 48 wurden die Verbindungen 102 bis 104 der folgenden Tabelle aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 1.9) und einem Alkohol hergestellt:
    Bsp.-Nr. systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    102 [2-(1-Ethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 1.9) und 3-Pentanol 499,5
    103 [5-Methansulfonyl-2-(3-methyloxetan-3-ylmethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 1.9) und Methyloxethanmethanol 513,4
    104 rac-[2-(1-Cyclopropyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 1.9) und rac-1-Cyclopropylethanol 497,4
  • Beispiel 2.3
  • Herstellung von (2-Fluor-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Verbindung 2.3 wurde analog zu Beispiel 5 unter Verwendung von 2-Fluor-5-(methylsulfonyl)benzoesäure [247569-56-8] und 1-(5-Trifluormethyl-2-pyridyl)piperazin [132834-58-3] hergestellt. MS (m/e): 432,4 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 105
  • Herstellung von [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-(4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Eine Lösung aus (2-Fluor-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.3) (20 mg), 2-Trifluormethyl-2-propanol (0,053 ml), Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat (3 Äquivalente) in Dimethylacetamid wurde bei 150°C für 30 min und dann bei 180°C für 1 h in einem Mikrowellenofen erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde (4,9 mg). MS (m/e): 540,3 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 2.4
  • Herstellung von (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl-methanontrifluor- essigsäure
  • Eine Lösung aus 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2, 1,0 g), tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (0,78 g), TBTU (1,4 g) und N-Ethyldiisopropylamin (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, wodurch 4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloser Schaum erhalten wurde (1.6 g). Letzteres wurde in Dichlormethan (11 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (4,2 ml) für 30 Minuten behandelt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung (1,6 g) als hellgelbes Öl erhalten wurde. MS (m/e): 327,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 2.5
  • Herstellung von 4-Chlor-6-trifluormethyl-pyrimidin
  • 6-Trifluormethyl-pyrimidin-4-ol ([1546-78-7], 5 g) wurde in Phosphor(V)-oxidchlorid (17 ml) für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde unter reduziertem Druck destilliert (Kugelrohr) (Sp. = 30–55°C bei 10 mbar), wodurch die Titelverbindung ([37552-81-1], 1,4 g) erhalten wurde. MS (EI): 182,0 (M).
  • Beispiel 106
  • Herstellung von (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Eine Lösung aus (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl-methanontrifluoressigsäure (Verbindung 2.4, 80 mg), 2-Chlor-5-nitro-pyridin (29 mg), Kaliumcarbonat (50 mg) in 1-Butanol (3 ml) wurde bei 120°C für 20 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (81 mg). MS (m/e): 449,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 107
  • Herstellung von (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Beispiel 107 wurde analog zu Beispiel 106 unter Verwendung von 4-Chlor-6-trifluormethylpyrimidin [37552-81-1] hergestellt. MS (m/e): 473,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 2.6
  • Herstellung von 2-(4-Fluorphenoxy)-5-nitrobenzoesäure
  • 2-(4-Fluor-phenoxy)-5-nitro-benzoesäure kann durch ein ähnliches Verfahren, wie das, das in der Literatur (z. B. WO 9938845 ) beschrieben ist, durch Umsetzung von 2-Chlor-5-nitro-benzoesäureethylester [16588-17-3] mit 4-Fluor-phenol [371-35-7] unter Erhalt von 2-(4-Fluorphenoxy)-5-nitro-benzoesäureethylester hergestellt werden. 2-(4-Fluor-phenoxy)-5-nitrobenzoesäureethylester kann dann beispielsweise mit Natriumhydroxid hydrolysiert werden, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 276,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 2.7
  • Herstellung von 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure
  • (a) 4-(4-Cyano-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-Piperazin (0,65 g) in DMA (20 ml) wurde langsam eine Lösung aus 2,3,4-Trifluorbenzonitril (0,49 g) in DMA (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,76 g).
  • (b) 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure
  • Zu einer Lösung aus 4-(4-Cyano-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,72 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde Trifluoressigsäure zugegeben, und das Reaktionsge misch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (0,63 g).
    MS (m/e): 224,3 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 2.8
  • Herstellung von 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure
  • Beispiel 2.8 wurde analog zu Beispiel 2.7 unter Verwendung von 2,4,5-Trifluorbenzonitril hergestellt. MS (m/e): 224,3 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 2.9
  • Herstellung von 5-Methylsulfamoyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure
  • (a) 5-Chlorsulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure
  • Eine Lösung aus 2-Trifluormethoxybenzoesäure [1979-29-9] (1,0 g) wurde in kleinen Chargen zu Chlorsulfonsäure (3,2 ml) bei 0°C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 70°C für 4 Stunden gerührt, dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und bei 75°C für weitere 3 Stunden erhitzt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion langsam auf Eis gegossen, und der Niederschlag wurde dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (1,2 g) erhalten wurde. MS (m/e): 303,3 (M-H, 100%).
  • (b) 5-Methylsulfamoyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 5-Chlorsulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (0,15 g) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde eine Lösung aus Methylamin in Methanol (8 M, 0,31 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Minuten gerührt, nachdem die Ausfällung beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde in 1 N NaOH (2 ml) gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wässerige Phase wurde dann unter Verwendung von 3 N Salzsäurelösung (2 ml) angesäuert, und die Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,12 g) erhalten wurde. MS (m/e): 298,0 (M-H, 100%).
  • Beispiel 2.10
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure
  • (a) 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung aus Methyl-5-(methansulfonyl)-salicylat [101371-44-2] (50 mg), Triphenylphosphin (65 mg), 3,3,3-Triuor-1-propanol und Di-tert-butylazodicarboxylat (55 mg) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (65 mg) erhalten wurde. MS (m/e): 327,5 (M+H+, 100%).
  • (b) 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure
  • Zu 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäuremethylester (620 mg) in Ethanol bei 60°C wurde 1 N NaOH-Lösung (3,8 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurden 3,8 ml 1 N HCl langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und Ethanol wurde im Vakuum eingedampft. Der Niederschlag wurde dann mehrmals mit Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung (497 mg) erhalten wurde. MS (m/e): 311,0, M-H+, 100%).
  • Beispiel 2.11
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure
  • Die Verbindung 2.11 wurde analog zu Verbindung 2.10 unter Verwendung von Tetrahydro-2H-pyran-4-ol hergestellt. MS (m/e): 299,4 (M-H, 100%).
  • Beispiel 2.12
  • Herstellung von 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • Die Verbindung 2.12 wurde analog zu Verbindung 2.10 unter Verwendung von Cyclobutylmethanol hergestellt. MS (m/e): 299,4 (M-H, 100%).
  • Beispiel 2.13
  • Herstellung von 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitriltrifluor-essigsäure
  • Verbindung 2.13 wurde analog zu Verbindung 2.7 unter Verwendung von 3,4,5-Trifluorbenzonitril hergestellt. MS (m/e): 224,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 2.14
  • Herstellung von 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitriltrifluor-essigsäure
  • Die Verbindung 2.14 wurde analog zu Verbindung 2.7 unter Verwendung von 2,4,6-Trifluorbenzonitril hergestellt. MS (m/e): 224,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 2.15
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure
  • (a) 5-Sulfino-2-trifluormethoxy-benzoesäure
  • 5-Chlorsulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (1,0 g, Verbindung 2.9.a) wurde portionsweise zu einer Lösung aus Natriumsulfit (3,1 g) in 16 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter basischen Bedingungen gehalten, indem eine geeignete Menge 20%iges NaOH zugegeben wurde, und bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad abgekühlt und dann durch die Zugabe einer 20%igen H2SO4-Lösung angesäuert, bis ein pH von 2 erreicht war. Die Lösung wurde dann mehrmals mit Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,88 g) erhalten wurde.
  • (b) 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure
  • Zu 5-Sulfino-2-trifluormethoxy-benzoesäure (0,82 g) in DMF (5 ml) wurden 1,3 g Kaliumcarbonat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 5 Minuten gerührt, bevor Methyliodid (0,66 ml) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 60 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde mit 1 N NaOH (10 ml) und THF (4 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung mit konzentrierter HCl-Lösung angesäuert. THF wurde dann im Vakuum entfernt, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mehrmals mit Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 283,0 (M-H, 100%).
  • Beispiel 2.16
  • Herstellung von 2,4-Difluor-6-piperazin-1-yl-benzonitriltrifluor-essigsäure
  • Die Verbindung 2.16 wurde analog zu Verbindung 2.7 unter Verwendung von 2,4,6-Trifluorbenzonitril hergestellt. MS (m/e): 224,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 2.17
  • Herstellung von 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure Die Verbindung 2.17 wurde analog zu Verbindung 2.10 unter Verwendung von 1,3-Difluor-2-propanol hergestellt. MS (m/e): 293,1 (M-H, 100%).
  • Beispiel 2.18
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure
  • (a) 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung aus Methyl-5-(methansulfonyl)salicylat [101371-44-2] (0,50 g), Trifluormethansulfonsäure-2,2,3,3,3-pentafluor-propylester (0,67 g) und Kaliumcarbonat (0,60 g) in Aceton wurde bei 60°C für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,44 g). MS (m/e): 363,1 (M+H+, 100%).
  • (b) 5-Methansulfonyl-2-(2.2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure
  • Zu 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäuremethylester (414 mg) in THF (5 ml) wurde eine Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (72 mg) in Wasser (5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach dieser Zeit wurden 1,72 ml 1 N wässerige Salzsäurelösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, und der resultierende Niederschlag wurde dann mehrmals mit Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (367 mg) erhalten wurde. MS (m/e): 347,1 (M-H, 100%).
  • Beispiel 2.19
  • Herstellung von 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • (a) 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus Methyl-5-(methansulfonyl)-salicylat [101371-44-2] (0,50 g) in Toluol (5 ml) wurde N,N-Dimethylformamid-di-tert-butylacetal zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für 1 Stunde gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (258 mg) erhalten wurde. MS (m/e): 304,4 (M+NH4 +, 100%).
  • (b) 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • Zu 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäuremethylester (1,58 g) in THF (25 ml) wurde eine Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (0,35 g) in Wasser (25 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde THF im Vakuum entfernt, und zu der verbleibenden wässerigen Lösung wurden 8 ml einer 1N-HCl-Lösung zugegeben, was zur Ausfällung der Verbindung führte. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung (1,00 g) als weißer Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 289,9 (M+NH4 +).
  • Beispiel 2.20
  • Herstellung von 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluor-essigsäure
  • (a) 2,4,5-Trifluor-benzolsulfinsäure
  • 2,4,5-Trifluor-benzolsulfonylchlorid ([220227-21-4], 2,5 g) wurde portionsweise zu einer Lösung aus Natriumsulfit (10,3 g) in 50 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter basischen Bedingungen gehalten, indem eine geeignete Menge 20%iges NaOH zugegeben wurde, und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Methanol wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad abgekühlt und dann durch die Zugabe von 20%iger H2SO4-Lösung angesäuert, bis ein pH von 2 erreicht war. Die wässerige Lösung wurde dann mehrmals mit Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Lösung wurde ferner mit Ethylacetat unter Verwendung einer Kutscher- Steudel-Vorrichtung extrahiert (kontinuierliche Extraktion). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,1 g) erhalten wurde.
  • (b) 1,2,4-Trifluor-5-methansulfonyl-benzol
  • Zu 2,4,5-Trifluor-benzolsulfinsäure (2,0 g) in DMF (17 ml) wurden 4,3 g Kaliumcarbonat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 5 Minuten gerührt, bevor Methyliodid (2,2 ml) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 60 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde Wasser (30 ml) auf das Reaktionsgemisch gegossen, und das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, und das verbleibende Gemisch wurde destilliert, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes Öl (2,1 g) erhalten wurde.
  • (c) 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluor-essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2.7 unter Verwendung von 1,2,4-Trifluor-5-methansulfonyl-benzol hergestellt. MS (m/e): 277,1 (M+H+).
  • Beispiel 2.21
  • Herstellung von 1-(3,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluoressigsäure
  • Die Verbindung 2.21 wurde analog zu Verbindung 2.20 unter Verwendung von 2,4,6-Trifluor-benzolsulfonylchlorid [172326-59-9] hergestellt. MS (m/e): 277,1 (M+H+).
  • Beispiel 2.22
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure
  • Die Verbindung 2.22 wurde analog zu Verbindung 2.18 unter Verwendung von 2,2,3,3-Tetrafluor-1-propyltriflat hergestellt. MS (m/e): 329,1 (M-H).
  • Beispiel 2.23
  • Herstellung von 1-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluor-essigsäure
  • Die Verbindung 2.23 wurde analog zu Verbindung 2.20 unter Verwendung von 3,4,5-Trifluor-benzolsulfonylchlorid [351003-43-5] hergestellt. MS (m/e): 277,1 (M+H+).
  • Beispiel 2.24
  • Herstellung von 4-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyrimidintrifluor-essigsäure
  • Die Verbindung 2.24 wurde analog zu Verbindung 2.7 unter Verwendung von 4-Chlor-6-trifluormethyl-pyrimidin [37552-81-1] hergestellt. MS (m/e): 233,1 (M+H+).
  • Beispiel 2.25
  • Herstellung von 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin
  • (a) 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin
  • Zu einer Lösung aus (3-Dimethylamino-2-trifluormethyl-allyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid ([176214-18-9], 0,60 g) in Acetonitril (10 ml) wurden 4-Benzyl-piperazin-1-carboxamidinhydrochlorid ([7773-69-5], 0,66 g) und Triethylamin (0,87 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff (0,79 g) erhalten wurde. MS (m/e): 323,4 (M+H+).
  • (b) 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin
  • Zu einer Lösung aus 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin (0,63 g) in Methanol wurde Palladium-C (Degussa E101N, 5%) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C unter Wasserstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen, der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff (0,41 g) erhalten wurde. MS (m/e): 233,1 (M+H+).
  • Analog zu Beispiel 5 wurden die Verbindungen 108 bis 280 der folgenden Tabelle aus den Säurederivaten und Piperazinderivaten hergestellt:
    Bsp.-Nr. systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    108 [2-(4-Fluor-phenoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)piperazin und 2-(4-Fluorphenoxy)-5-nitrobenzoesäure (Verbindung 2.6) 490,5
    109 2,3-Difluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 464,3
    110 2,5-Difluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 464,1
    111 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-trifluormethoxybenzoesäure (Verbindung 2.9) 487,1
    112 3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.10) 500,3
    113 4-{4-[5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.10) 482,3
    114 2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.10) 500,3
    115 [5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.10) 525,2
    116 [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.10) 543,3
    117 [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.10) 543,2
    118 1-(3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.10) 517,3
    119 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.10) 553,2
    120 4-{4-[5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 470,0
    121 2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 488,1
    122 3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 488,0
    123 [5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 513,3
    124 [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yl-oxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 531,0
    125 [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yl-oxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 531,2
    126 1-(3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 505,1
    127 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yl-oxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 541,3
    128 2,3-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 478,1
    129 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 476,3
    130 2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 506,4
    131 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 490,5
    132 2,5-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 478,4
    133 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 476,3
    134 2,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 5-Methansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 2.11) 506,4
    135 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 490,5
    136 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 454,6
    137 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 472,3
    138 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 472,3
    139 (2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 497,3
    140 (2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 515,4
    141 (2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4 trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 515,4
    142 1-{4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12), 489,5
    143 (2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 525,3
    144 2-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril (Verbindung 5.2) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 522,4
    145 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 490,5
    146 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 490,5
    147 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 490,5
    148 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 490,5
    149 2,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 504,0
    150 2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 504,1
    151 2,5-Difluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 490,0
    152 4-[4-(5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 454,3
    153 2-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 472,1
    154 3-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 472,0
    155 (5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-phenyl)-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 514,2 (M+NH4 +)
    156 [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-phenyl)-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 532,2 (M+NH4 +)
    157 [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-phenyl)-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 515,3
    158 2,3-Difluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 507,4 (M+NH4 +)
    159 3,5-Difluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 507,3 (M+NH4 +)
    160 2,6-Difluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 507,4 (M+NH4 +)
    161 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-phenyl)-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 542,0 (M+NH4 +)
    162 2-[4-(5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethylbenzonitril (Verbindung 5.2) und 5-Methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 539,2 (M+NH4 +)
    163 3,5-Difluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 464,1
    164 3,5-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 478,0
    165 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluorbenzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 476,1
    166 3,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 504,1
    167 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbinding 2.13) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 490,3
    168 2,6-Difluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 481,1 (M+NH4 +)
    169 2,6-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 495,0 (M+NH4 +)
    170 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluorbenzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 493,0 (M+NH4 +)
    171 2,6-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 521,3 (M+NH4 +)
    172 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 507,3 (M+NH4 +)
    173 2,4-Difluor-6-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2,4-Difluor-6-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.16) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Ver bindung 1.2) 581,4 (M+NH4 +)
    174 2-Fluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonylbenzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 482,3
    175 3-Fluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonylbenzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 482,4
    176 2,3-Difluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 500,3
    177 2,5-Difluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 500,3
    178 3,5-Difluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 500,3
    179 2,6-Difluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 500,3
    180 2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.18) 536,3
    181 3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.18) 536,3
    182 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.18) 561,3
    183 [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.18) 579,0
    184 2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.18) 554,0
    185 2,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.18) 554,0
    186 3,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.18) 554,0
    187 2,6-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.18) 571,2 (M+NH4 +)
    188 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.18) 589,3
    189 4-{4-[2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-(2-Fluor-1-fluor-methyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 464,1
    190 [2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-pheqnyl)-piperazin (kommerziell) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 507,3
    191 [2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzosäure (Verbindung 2.17) 525,2
    192 [2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 525,0
    193 [2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 535,3
    194 2-{4-[2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-5-trifluormethyl-benzonitril 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril (Verbindung 5.2) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 532,2
    195 [4-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und 2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.17) 553,2
    196 4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 478,3
    197 [4-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluor-essigsäure (Verbindung 2.20) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 534,3 (M+NH4 +)
    198 [4-(3,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluor-essigsäure (Verbindung 2.21) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 534,3 (M+NH4 +)
    199 2-[4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 428,5
    200 [4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2-Fluor-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 421,3
    201 [4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Chlor-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 437,3
    202 5-Chlor-2-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 5-Chlor-2-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 462,1
    203 [4-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 455,4
    204 [4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 505,3
    205 [4-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 471,0
    206 [4-(2-Fluor-4-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2-Fluor-4-methyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.4) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 435,3
    207 rac-2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 535,3 (M+NH4 +)
    208 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-piperazin ( WO 03007954 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 487,3
    209 2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.22) 535,3 (M+NH4 +)
    210 3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.22) 535,5 (M+NH4 +)
    211 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.22) 560,3 (M+NH4 +)
    212 [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.22) 578,2
    213 2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.22) 553,2 (M+NH4 +)
    214 2,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.22) 553,2 (M+NH4 +)
    215 3,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.22) 553,0 (M+NH4 +)
    216 2,6-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.22) 553,2 (M+NH4 +)
    217 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-phenol]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 2.22) 588,3 (M+NH4 +)
    218 [4-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2,6-Difluor-4-phenyl)-methansulfonyl-piperazintrifluor-essigsäure (Verbindung 2.23) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 517,3
    219 3-Chlor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 3-Chlor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 462,3
    220 [4-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-piperazin ( EP 257864 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 482,3
    221 3-[4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 3-Piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 02068399 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 428,4
    222 [4-(3,5-Dichlor-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3,5-Dichlor-pyridin-4-yl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 474,0
    223 5-Chlor-2-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 5-Chlor-2-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 502,1
    224 [4-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 495,4
    225 [4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 545,3
    226 [4-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluoressigsäure (Verbindung 2.20) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 574,3 (M+NH4 +)
    227 [4-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluoressigsäure (Verbindung 2.23) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 557,4
    228 5-Chlor-2-[4-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 5-Chlor-2-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 474,1
    229 [4-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 467,3
    230 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3,4-dichlorphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 483,3
    231 [4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 517,0
    232 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2,5-difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluoressigsäure (Verbindung 2.20) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 546,3 (M+NH4 +)
    233 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2,6-difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluoressigsäure (Verbindung 2.23) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 546,3 (M+NH4 +)
    234 4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 478,1
    235 4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.13) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 478,1
    236 4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.14) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 478,1
    237 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 530,2 (M+NH4 +)
    238 2-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethylbenzonitril 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril (Verbindung 5.2) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 527,3 (M+NH4 +)
    239 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2,3-difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 548,3 (M+NH4 +)
    240 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 520,3
    241 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 01062751 ) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 452,3
    242 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 486,4
    243 4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 460,3
    244 4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 460,3
    245 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 485,5
    246 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 503,1
    247 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 503,3
    248 6-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril 6-Piperazin-1-yl-nicotinonitril (kommerziell) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 443,4
    249 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2,5-difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluoressigsäure (Verbindung 2.20) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 548,3 (M+NH4 +)
    450 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2,6-difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluoressigsäure (Verbindung 2.23) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 548,3 (M+NH4 +)
    251 [4-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 511,0
    252 2-[4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril 2-Piperazin-1-yl-nicotinonitril (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 429,5
    253 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]- methanon 2-Piperazin-1-yl-4-trifluormethyl-pyrimidin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 473,0
    254 rac-[4-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluoressigsäure (Verbindung 2.20) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 571,0
    255 rac-[4-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluoressigsäure (Verbindung 2.23) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 571,2
    256 rac-5-Chlor-2-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 5-Chlor-2-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 516,2
    257 rac-[4-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 509,3
    258 rac-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 525,2
    259 rac-[4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 559,0
    260 rac-3,5-difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluoressigsäure (Verbindung 2.13) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 518,2
    261 rac-2,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluoressigsäure (Verbindung 2.8) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 518,0
    262 rac-2,6-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluoressigsäure (Verbindung 2.14) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 517,8
    263 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonylphenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-4-trifluormethyl-pyrimidin (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 485,1
    264 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 4-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin-trifluoressigsäure ( WO 030249 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 473,1
    265 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-5-trifluor-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (Verbindung 5.5) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 504,0
    266 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-4-trifluormethyl-pyrimidin (kommerziell) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 487,1
    267 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-4-trifluormethyl-pyrimidin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 513,3
    268 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-4-trifluormethyl-pyrimidin (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 527,0
    269 [4-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-trifluoressigsäure und 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.6) 571,0
    270 [4-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-trifluoressigsäure (Verbindung 2.20) und 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.7) 571,0
    271 [4-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-trifluoressigsäure (Verbindung 2.23) und 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.6) 571,2
    272 [4-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-trifluoressigsäure (Verbindung 2.23) und 5-Methan-sulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.7) 571,2
    273 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 4-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin-trifluoressigsäure ( WO 030249 ) und rac-1-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 527,0
    274 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-1-yl]-methanon 4-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyrimidin-trifluoressigsäure (Verbindung 2.24) und rac-5-Methan-sulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 527,2
    275 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 2.25) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 527,2
    276 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 2.25) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 473,1
    277 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonylphenyl)-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 4-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin-trifluoressigsäure ( WO 030249 ) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 485,1
    278 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonylphenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 4-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyrimidin-trifluoressigsäure (Verbindung 2.24) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 485,5
    279 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin-trifluoressigsäure ( WO 030249 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 513,3
    280 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 4-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyrimidin-trifluoressigsäure (Verbindung 2.24) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 513,3
  • Analog zu Beispiel 1.2 (b) wurden die Verbindungen 3.1 bis 3.5 der folgenden Tabelle aus 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure und dem entsprechenden Alkohol hergestellt:
    Bsp.-Nr. Name der Verbindung Alkohol MS (m/e)
    3.1 rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) rac-1,1,1-Trifluorpropan-2-ol 311,3 (MH–)
    3.2 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) Cyclohexanol 297,3 (MH–)
    3.3 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 2,2-Dimethyl-propan-1-ol 285,1 (MH–)
    3.4 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) Cyclobutanol 269,3 (MH–)
    3.5 rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) Butan-2-ol 271,4 (MH–)
  • Analog zu Beispiel 5 wurden die Verbindungen 281 bis 326 der folgenden Tabelle aus den Säurederivaten und Piperazinderivaten hergestellt.
    Bsp.-Nr. systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    281 1-{4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenol}ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 503 5
    282 4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]- 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 468,5
    283 4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluorbenzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 486,5
    284 4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluorbenqzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 486,5
    285 (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 511,5
    286 (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 529,5
    287 (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 529,3
    288 (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 539,5
    289 1-(4-{4-[2-(2,2-Dimethylpropoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluorphenyl)-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 491,5
    290 4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-(2,2-Dimethylpropoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 456,6
    291 4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 474,4
    292 4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-2-fluor-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 474,5
    293 [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 499,4
    294 [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(2-fluor-4-trifluor-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 517,5
    295 [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(3-fluor-4-trifluor-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 517,5
    296 [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 527,3
    297 rac-1-(3-Fluor-4-{4-[5-metqansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 517,5
    298 rac-4-{4-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 482,5
    299 rac-3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 500,4
    300 rac-2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 500,4
    301 rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 525,3
    302 rac-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 543,5
    303 rac-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-4-fluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 543,5
    304 rac-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 553,0
    305 4-{4-[5-Methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.10) 444,3
    306 3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.10) 462,5
    307 2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.10) 462,5
    308 [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 5-Methansulfonyl-2-(2-methoxyethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.10) 505,5
    309 [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 5-Methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.10) 505,5
    310 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.10) 515,5
    311 1-{4-[4-(2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 475,4
    312 4-[4-(2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 440,5
    313 4-[4-(2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 458,5
    314 4-[4-(2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 458,5
    315 (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-triflourmethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluomethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 483,5
    316 (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 501,5
    317 (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 501,5
    318 (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 511,5
    319 rac-1-{4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) 477,4
    320 rac-4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) 442,5
    321 rac-4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) 460
    322 rac-4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) 460,5
    323 rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) 485,5
    324 rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) 503,3
    325 rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) 503,3
    326 rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) 513,5
  • Beispiel 4.1
  • Herstellung von 6-Ethoxy-2-fluor-3-methansulfonyl-benzoesäure
  • (a) 3-Chlorsulfonyl-2,6-difluor-benzoesäure
  • 95 mmol 2,6-Difluorbenzoesäure in 19 ml Chlorsulfonsäure wurden für 2 h bei 150°C gerührt. Das Gemisch wurde in 200 ml Eis gegossen und für 20 min gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (20° über Nacht im Exsikkator), wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 279,4 (MNa+, 81%)
  • (b) 2,6-Difluor-3-sulfino-benzoesäure
  • 41 mmol 3-Chlorsulfonyl-2,6-difluor-benzoesäure wurden langsam über 20 min zu einer Lösung aus 310 mmol Natriumsulfit in 200 ml Wasser gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit 20%iger wässeriger Schwefelsäure angesäuert. Die Sulfinsäure wurde mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 220,9 (M-H, 100%)
  • (c) 6-Ethoxy-2-fluor-3-methansulfonyl-benzoesäure
  • Ein Gemisch aus 27 mmol 2,6-Difluor-3-sulfino-benzoesäure und 9 mmol Na2CO3 in 110 ml Methanol wurde mit 72 mmol Methyliodid behandelt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt, konzentriert und der dunkle Rest in 100 ml Ethanol gelöst. 100 ml 2 mol wässeriges NaOH wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Bei der Konzentration auf etwa 100 ml fiel ein gelblicher Feststoff aus, der filtriert und mit Diethylether verrieben wurde, wodurch die rohe Titelverbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 4.2
  • Herstellung von 1-(4-Trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus 1 mmol 1-Brom-4-trifluormethansulfonyl-benzol [Nodiff et al., J. Org. Chem. 25, 60 (1960)], 3 mmol Piperazin und 2 mmol Kaliumcarbonat in 5 ml Acetonitril wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2; Et2O/Cyclohexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 295,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 4.3
  • Herstellung von 1-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • (a) 4-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch aus 5 mmol 2,4-Bis(trifluormethyl)brombenzol, 6 mmol N-BOC-Piperazin, 8 mmol NaOtBu, 0,5 mmol rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 1 mmol Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroformkomplex in 20 ml Toluol wurde bei 80°C für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und durch Säulenchromatographie (SiO2; Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein gelbliches Öl erhalten wurde.
    MS (m/e): 399,1 (MH+, 100%)
  • (b) 1-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • 3 mmol 4-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde in 10 ml 1,4-Dioxan, gesättigt mit gasförmiger HCl, gerührt. Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, wodurch die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 299,3 (MH+; 100%)
  • Beispiel 4.4
  • Herstellung von 1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid
  • (a) 4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Ein gut gerührtes Gemisch aus 0,015 mmol Bis(tri-t-butylphosphin)palladium, 0,01 mmol Cetyltrimethylammoniumbromid, 2 mmol pulverisiertes Kaliumhydroxid, 2 mmol 3-(4-Brom-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol und 2,1 mmol N-BOC-Piperazin in 1 ml Toluol wurde unter Ar bei 90°C für 17 Stunden erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und das Produkt durch Säulenchromatographie (SiO2; Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein gelblicher Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 345,3 (MH+, 100%)
  • (b) 1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid
  • 1 mmol 4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde in 3 ml 1,4-Dioxan, gesättigt mit gasförmiger HCl, gerührt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 245,1 (MH+, 100%)
  • Beispiel 4.5
  • Herstellung von 1-(4-Oxazol-2-yl-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • (a) 4-Brom-N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-benzamid
  • Eine Lösung aus 24 mmol Aminoacetaldehyddimethylacetal wurde in 30 ml Wasser gelöst und mit 25 mmol Kaliumhydrogencarbonat behandelt. Eine Lösung aus 23 mmol 4-Brombenzoylchlorid in 50 ml Aceton wurde langsam unter Rühren über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Das Aceton wurde eingedampft und die wässerige Phase 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert, wodurch die rohe Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurde.
    MS (m/e): 287,1 (M-H, 43%)
  • (b) 2-(4-Brom-phenyl)-oxazol
  • Eine Lösung aus 21 mmol Phosphorpentoxid in 20 ml Methylsulfonsäure wurde mit 7 mmol 4-Brom-N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-benzamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden bei 130°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch die rohe Titelverbindung als bräunlicher Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 224,0 (MH+, 24%)
  • (c) 4-(4-Oxazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Hergestellt analog zu Beispiel 4.4 (a) aus 2-(4-Brom-phenyl)-oxazol und N-BOC-Piperazin.
    MS (m/e): 330,3 (MH+, 100%)
  • (d) 1-(4-Oxazol-2-yl-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • Hergestellt analog zu Beispiel 4.4 (b) aus 4-(4-Oxazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Salzsäure in Dioxan. MS (m/e): 230,1 (MH+, 100%)
  • Beispiel 4.6
  • Herstellung von 1-[4-(5-Methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid
  • (a) 2-(4-Brom-phenyl)-[1,3,4]oxadiazol
  • 12,3 mmol 4-Brom-benzoesäurehydrazid wurden in 26 ml Triethylorthoformiat gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 140°C gerührt, eingedampft und der Rest aus Ethanol kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 225,0 (MH+, 100%)
  • (b) 4-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Hergestellt analog zu Beispiel 4.4 (a) aus 2-(4-Brom-phenyl)-[1,3,4]oxadiazol und N-BOC-Piperazin. MS (m/e): 342,2 (MH+, 100%)
  • (c) 1-[4-(5-Methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid
  • Hergestellt analog zu Beispiel 4.4 (b) aus 4-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Salzsäure in Dioxan. MS (m/e): 245,3 (MH+, 100%)
  • Beispiel 4.7
  • Herstellung von 1-[4-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid
  • (a) 5-(4-Brom-phenyl)-2-methyl-2H-tetrazol
  • Ein Gemisch aus 3,5 mmol 5-(4-Brom-phenyl)-2H-tetrazol, 0,2 mmol Tetrabutylammoniumbromid, 4,4 mmol Methyliodid, 6 ml von 1 M wässerigem Natriumhydroxid und 6 ml Di chlormethan wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, eingedampft und das Produkt durch Säulenchromatographie (SiO2; Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. MS (m/e): 239,1 (MH+, 29%)
  • (b) 4-[4-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Hergestellt analog zu Beispiel 4.4 (a) aus 5-(4-Brom-phenyl)-2-methyl-2H-tetrazol und N-BOC-Piperazin. MS (m/e): 345,1 (MH+, 41%)
  • (c) 1-[4-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid
  • Hergestellt analog zu Beispiel 4.4 (b) aus 4-[4-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Salzsäure in Dioxan. MS (m/e): 245,1 (MH+, 100%)
  • Beispiel 4.8
  • Herstellung von 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
  • (a) 2,3,5,6-Tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4,5'-dicarbonsäure-4-tert-butylester-5'-methylester
  • Ein Gemisch aus 17 mmol Methyl-5-chlorpyrazin-2-carboxylat, 18 mmol N-BOC-Piperazin und 20 mmol K2CO3 in 20 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Titelverbindung wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch ein farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 323,4 (MH+, 100%)
  • (b) 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäuremethylesterhydrochlorid
  • Hergestellt analog zu Beispiel 4.4 (b) aus 2,3,5,6-Tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4,5'-dicarbonsäure-4-tert-butylester-5'-methylester und 1,4-Dioxan, gesättigt mit gasförmiger HCl. MS (m/e): 223,1 (MH+, 100%)
  • Beispiel 4.9
  • Herstellung von 6'-Chlor-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-trifluoracetat
  • (a) 6'-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch aus 10 mmol 2,6-Dichlorpyrazin und 21 mmol N-BOC-Piperazin in 15 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß für 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und durch Chromatographie (SiO2; Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 299,2 (MH+, 100%)
  • (b) 6'-Chlor-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyltrifluoracetat
  • Eine Lösung aus 2 mmol 6'-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml Dichlormethan wurde mit 3 mmol Trifluoressigsäure behandelt und bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Die Konzentration und Kristallisation aus Diethylether ergaben die Titelverbindung als farblosen Feststoff. MS (m/e): 198,0 (M+, 100%)
  • Beispiel 4.10
  • Herstellung von 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäureamidhydrochlorid
  • (a) 5'-Carbamoyl-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
  • 3 mmol 2,3,5,6-Tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4,5'-dicarbonsäure-4-tert-butylester-5'-methylester (Beispiel 1.13 (a)) wurden in einer 7 molaren Lösung aus gasförmigem Ammoniak in Methanol gelöst. Der Reaktionsbehälter wurde fest verschlossen und über Nacht bei 60°C erhitzt. Das Abkühlen der Reaktionsgemische führte zur Kristallisation der Titelverbindung.
    MS (m/e): 308,4 (MH+, 100%)
  • (b) 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäureamidhydrochlorid
  • 0,25 mmol 5'-Carbamoyl-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester wurden für 1 Stunde in 1 ml Dioxan, gesättigt mit gasförmiger HCl, gerührt. Die Konzentration des Reaktionsgemisches führte zu der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff. MS (m/e): 208,3 (MH+, 100%)
  • Beispiel 4.11
  • Herstellung von Dimethyl-(4-piperazin-1-yl-[1,3,5]triazin-2-yl)-amin
  • (a) 4-(4-Chlor-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 11 mmol 2,4-Dichlortriazin ( WO 02/083654 ) in 20 ml Acetonitril wurde abgekühlt und mit 11 mmol Triethylamin und 11 mmol N-BOC-Piperazin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 0°C, dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Zugabe von 100 ml Salzlösung und Extraktion mit Ethylacetat ergaben das Rohprodukt, das durch Verreiben in Ethylacetat gereinigt wurde. MS (m/e): 300,3 (MH+, 100%)
  • (b) 4-(4-Dimethylamino-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 2 mmol 4-(4-Chlor-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 15 ml 2 M Dimethylamin in Methanol wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Konzentration und Reinigung durch Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Cyclohexan 1:1) ergaben die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff. MS (m/e): 309,1 (MH+, 100%)
  • (c) Dimethyl-(4-piperazin-1-yl-[1,3,5]triazin-2-yl)-amin
  • Eine Lösung aus 1 mmol 4-(4-Dimethylamino-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml Dichlormethan wurde abgekühlt und mit 14 mmol Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für 30 min erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 50 ml 2 M wässeriges Natriumhydroxid zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als ein gelbliches Öl erhalten wurde. MS (m/e): 267,0 (M+CH3COO+, 100%)
  • Beispiel 4.12
  • Herstellung von 6'-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl
  • (a) 6'-Methoxy-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
  • 1 mmol 6'-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 4.9 (a)] wurde in einer Lösung aus Natriummethanolat gelöst (hergestellt durch Lösen von 1 mmol Natrium in 10 ml Methanol). Das Gemisch wurde über Nacht auf 70°C erhitzt, konzentriert und das Produkt durch Chromatographie (SiO2; Dichlormethan/Methanol 99:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde. MS (m/e): 295,3 (MH+, 100%)
  • (b) 6'-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl
  • Hergestellt analog zu Beispiel 4.10 (c) aus 6'-Methoxy-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester und Trifluoressigsäure. MS (m/e): 195,1 (MH+, 80%)
  • Beispiel 4.13
  • Herstellung von 2-Methoxy-4-piperazin-1-yl-[1,3,5]triazin
  • (a) 4-(4-Methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 1 mmol 4-(4-Chlor-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 4.11 (a)] wurde in einer Lösung aus Natriummethanolat gelöst (hergestellt durch Lösen von 1 mmol Natrium in 5 ml Methanol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, konzentriert und die Titelverbindung durch Umkristallisierung aus Ethylacetat/Cyclohexan gereinigt. MS (m/e): 296,3 (MH+, 100%)
  • (b) 2-Methoxy-4-piperazin-1-yl-[1,3,5]triazin
  • Hergestellt analog zu Beispiel 4.10 (c) aus 4-(4-Methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Trifluoressigsäure. MS (m/e): 196,4 (MH+, 100%)
  • Beispiel 4.14
  • Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • (a) 2-Hydroxy-5-methansulfonyl-benzoesäurebenzylester
  • 5 mmol N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid wurde langsam zu einer gerührten Suspension aus 5 mmol 2-Hydroxy-5-methansulfonyl-benzoesäure, 5 mmol Benzylalkohol und 0,5 mmol 4-Dimethylaminopyridin in 10 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und mit 10 ml Wasser behandelt. Einige Tropfen verdünnte Salzsäure wurden zugegeben, wodurch die Lösung angesäuert wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Cyclohexan 3:7) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 305,0 (M-H, 100%)
  • (b) 2-Dimethylcarbamoyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäurebenzylester
  • Ein Gemisch aus 1 mmol 2-Hydroxy-5-methansulfonyl-benzoesäurebenzylester, 1,5 mmol N-Methylmorpholin und 0,2 mmol 4-Dimethylaminopyridin in 4 ml Dimethylformamid wurde mit 1,3 mmol N,N-Dimethyl-carbamoylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 48 Stunden gerührt, im Vakuum konzentriert und der Rest in 5 ml Wasser aufgenommen. Die Ansäuerung mit verdünnter Salzsäure und Extraktion mit Ethylacetat ergaben ein Rohprodukt, das durch Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Cyclohexan 1:1) gereinigt wurde. MS (m/e): 378,3 (MH+, 100%)
  • (c) 2-Dimethylcarbamoyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • 1 mmol 2-Dimethylcarbamoyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäurebenzylester wurde in 5 ml Methanol gelöst. 25 mg Palladium 10% auf Aktivkohle wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur hydriert, wodurch die Titelverbindung als heller gelblicher Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 288,0 (MH+, 66%)
  • Analog zu Beispiel 5 wurden die Verbindungen 327 bis 355 der folgenden Tabelle aus den Säurederivaten und Piperazinderivaten hergestellt:
    Bsp.-Nr. systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    327 (6-Ethoxy-2-fluor-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-methansulfonylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 6-Ethoxy-2-fluor-3-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 4.1) 485,4
    328 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 4.2) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 552,0 (M+NH4 +)
    329 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 4.2) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 578,0 (M+NH4 +)
    330 (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 4.2) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 566,1 (M+NH4 +)
    331 [4-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-hydrochlorid (Verbindung 4.3) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 539,2
    332 [4-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 4.3) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 565,3
    333 [4-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-hydrochlorid (Verbindung 4.3) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 553,2
    334 (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-{4-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]piperazin-1-yl}-methanon 1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 4.4) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 499,1
    335 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-{4-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-methanon 1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 4.4) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 511,4
    336 (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-oxazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Oxazol-2-yl-phenyl)-piperazin; Hydrochlorid (Verbindung 4.5) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 484,4
    337 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-oxazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Oxazol-2-yl-phenyl)-piperazin; Hydrochlorid (Verbindung 4.5) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 496,4
    338 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-methanon 1-[4-(5-Methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 4.6) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 485,3
    339 (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-methanon 1-[4-(5-Methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 4.6) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 499,2
    340 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-methanon 1-[4-(5-Methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 4.6) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 511,3
    341 (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-{4-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-methanon 1-[4-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-piperazin; Hydrochlorid (Verbindung 4.7) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 499,1
    342 4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäuremethylester 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäuremethylester; Hydrochlorid (Verbindung 4.8) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 463,4
    343 4-(2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäuremethylester 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbon-säuremethylester; Hydrochlorid (Verbindung 4.8) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 477,1
    344 (6'-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 6'-Chlor-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl; Trifluoressigsäure (Verbindung 4.9) und 2-Iso-propoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 439,1
    345 4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäure-amid 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäureamid; Hydrochlorid (Verbindung 4.10) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 448,3
    346 4-(2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäure-amid 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-carbonsäureamid; Hydrochlorid (Verbindung 4.10) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 462,3
    347 [4-(4-Dimethylamino-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon Dimethyl-(4-piperazin-1-yl-[1,3,5]triazin-2-yl)-amin (Verbindung 4.11) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 463,3
    348 [4-(4-Dimethylamino-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon Dimethyl-(4-piperazin-1-yl-[1,3,5]triazin-2-yl)-amin (Verbindung 4.11) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 449,3
    349 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-(6'-methoxy-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon 6'-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl; Trifluoressigsäure (Verbindung 4.12) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 435,2
    350 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Methoxy-4-piperazin-1-yl-[1,3,5]triazin (Verbindung 4.13) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 436
    351 Dimethyl-carbamidsäure-4-methansulfonyl-2-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-phenylester 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Dimethylcarbamoyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 4.14) 500,4
    352 Dimethyl-carbamidsäure-2-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-methansulfonyl-phenylester 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Dimethylcarbamoyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 4.14) 528,3
    353 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanon 1-Phenyl-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 415,5
    354 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonylbenzoesäure (Verbindung 1.4) 445,3
    355 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 4-Piperazin-1-yl-phenol (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 431,4
  • Beispiel 356
  • Herstellung von 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanonoxim
  • 0,12 mmol 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon wurden in 1 ml eines 1:1-Gemisches aus Ethanol und Wasser gelöst. 0,8 mmol Hydroxylaminhydrochlorid wurden zugegeben, gefolgt von 8,4 mmol Natriumacetat. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, filtriert, gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 478,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 357
  • Herstellung von 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon-O-methyl-oxim
  • 0,12 mmol 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon wurden in 1 ml eines 1:1-Gemisches aus Ethanol und Wasser gelöst. 0,8 mmol O-Methyl-hydroxylaminhydrochlorid wurden zugegeben, gefolgt von 8,4 mmol Natriumacetat. Die Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der resultierende Gummi wur de mit Diethylether/Heptan verrieben, wodurch die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 492,3 (MH+, 100%)
  • Beispiel 4.15
  • Herstellung von (2,6-Difluor-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • (a) 3 -Chlorsulfonyl-26-difluor-benzoesäure
  • 77 mmol 2,6-Difluorbenzoesäure wurden in 15,5 ml Chlorsulfonsäure gelöst und für 2 h bei 150°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 100 ml Eis/Wasser gegossen. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 255,1 (M-H, 44%)
  • (b) 2,6-Difluor-3-sulfino-benzoesäure
  • 240 mmol Natriumsulfit wurden in 150 ml Wasser gelöst. 32 mmol 3-Chlorsulfonyl-2,6-difluor-benzoesäure wurden unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 20 min zugegeben. Nach dem Rühren für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch abgekühlt und mit 20%iger wässeriger Schwefelsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, wodurch die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 221,3 (M-H, 34%)
  • (c) 2,6-Difluor-3-methansulfonyl-benzoesäure
  • Eine Suspension aus 18 mmol Natriumcarbonat und 9 mmol 2,6-Difluor-3-sulfino-benzoesäure in 30 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, dann auf 60°C erhitzt. 24 mmol Methyliodid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen und die wässerige Phase durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Extraktion mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung als hellen bräunlichen Feststoff. MS (m/e): 235,1 (M-H, 16%)
  • (d) (2,6-Difluor-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 5 aus 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin und 2,6-Difluor-3-methansulfonyl-benzoesäure hergestellt. MS (m/e): 477,0 (MH+, 67%)
  • Beispiel 4.16
  • Herstellung von 4-[4-(2,6-Difluor-3-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril
  • Hergestellt analog zu Beispiel 5 aus 4-Piperazin-1-yl-benzonitril und 2,6-Difluor-3-methansulfonyl-benzoesäure. MS (m/e): 406,3 (MH+, 84%)
  • Beispiel 358
  • Herstellung von 2-Cyclopenyloxy-6-ethoxy-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • 0,12 mmol (6-Ethoxy-2-fluor-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Beispiel 55) wurde zu einer Lösung aus Natriumcyclopentanolat (hergestellt aus 1 mmol Natrium, gelöst in 1 ml Cyclopentanol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei 80°C erhitzt, in Eis/Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Chromatographie (SiO2; Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff.
    MS (m/e): 551,1 (MH+, 29%)
  • Beispiel 359
  • Herstellung von (2,6-Diisopropoxy-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • 0,27 mmol (2,6-Difluor-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Beispiel 4.15) wurde zu einer Lösung aus Natriumisopropanolat (hergestellt durch Lösen von 3 mmol Natrium in 2 ml Isopropanol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 557,3 (MH+, 66%)
  • Beispiel 360
  • Herstellung von (2-Fluor-6-isopropoxy-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • 0,2 mmol (2,6-Difluor-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon wurden in einer Lösung aus Natriumisopropanolat (hergestellt durch Lösen von 0,2 mmol Natrium in 1 ml Isopropanol) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für 2 Stunden erhitzt, dann bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Produkt wurde durch Chromatographie (SiO2, Ethylacetat/Cyclohexan 9:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 517,1 (MH+, 100%)
  • Beispiel 361
  • Herstellung von (6-Cyclopentyloxy-2-fluor-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 358 aus (2,6-Difluor-3-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon und Natriumcyclopentanolat hergestellt. MS (m/e): 560,5 (MNH4 +, 43%)
  • Beispiel 362
  • Herstellung von 4-[4-(2-Fluor-6-isopropoxy-3-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 359 aus 4-[4-(2,6-Difluor-3-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril und Natriumisopropanolat hergestellt. MS (m/e): 446,0 (MH+, 49%)
  • Beispiel 5.1
  • Herstellung von 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
  • (a) 4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch aus 4,9 mmol 4-Chlor-2-fluorbenzotrifluorid, 5,9 mmol n-Boc-Piperazin, 0,05 mmol Palladiumacetat, 6,9 mmol Natrium-t-butoxid und 0,49 mmol 2-(Di-t-butylphos phino)biphenyl in 10 ml Toluol wurde für 16 h bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ether verdünnt, die Suspension wurde über Decalite filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid unter Elution mit einem Heptan/EtOAc-Gradienten gereinigt, wodurch nach der Eindampfung die Titelverbindung erhalten wurde.
  • (b) 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus 2,87 mmol 4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml Dichlormethan wurde mit 14,4 mmol Trifluoressigsäure behandelt und unter Rückfluß für 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit 10 ml Wasser, NaOH behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung 5.1 erhalten wurde. MS (m/e): 249,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 5.2
  • Herstellung von 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 5.1 aus 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzonitril hergestellt ( DE 2550262 ). MS (m/e): 256,0 (MH+, 100%)
  • Beispiel 5.3
  • Herstellung von 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.20 aus 2,3,4-Trifluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 277,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 5.4
  • Herstellung von 1-(2-Fluor-4-methyl-phenyl)-piperazin
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 1.1 aus 4-Brom-3-fluortoluol (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 195,3 (MH+, 100%)
  • Beispiel 5.5
  • Herstellung von 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.7 aus 2,3-Difluor-5-trifluormethyl-pyridin hergestellt ( EP 0104715 ). MS (m/e): 250,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 5.6
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure
  • (a) rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 21,7 mmol 2-Hydroxy-5-methansulfonyl-benzoesäuremethylester [68029-77-6], 32,5 mmol Trifluor-methansulfonsäure-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethylester [212556-43-9], 43,4 mmol Kaliumcarbonat in 87 ml DMF wurde bei 80°C für 48 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, in Wasser aufgenommen und für 1 Stunde gerührt. Die Filtration ergab die Titelverbindung.
  • (b) 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch Trennung von rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäuremethylester durch chirale HPLC (Chiralcel OD, 15% Ethanol/Heptan, Fluß 35 ml, 220 nm, Retentionszeit: 86 min) erhalten.
  • (c) 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.10 (b) aus 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäuremethylester hergestellt. MS (m/e): 311,0 (M-H, 100%)
  • Beispiel 5.7
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2.2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure
  • (a) 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch Trennung von rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäuremethylester durch chirale HPLC (Chiralcel OD, 15% Ethanol/Heptan, Fluß 35 ml, 220 nm, Retentionszeit: 74 min) erhalten.
  • (c) 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.10 (b) aus 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäuremethylester hergestellt. MS (m/e): 311,0 (M-H, 100%)
  • Beispiel 5.8
  • Herstellung von 2-Chlor-4-piperazin-1-yl-benzonitril
  • Ein Gemisch aus 7,0 mmol 2-Chlor-4-fluorbenzonitril (kommerziell), 10,5 mmol Piperazin in 4 ml N,N-Dimethylacetamid wurde für 1 h bei 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT und Eindampfung im Vakuum wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und auf Siliciumdioxid unter Elution mit einem Dichlormethan/MeOH-Gradienten gereinigt, wodurch nach der Eindampfung die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 222,1 (MH+, 100%)
  • Beispiel 5.9
  • Herstellung von 1-(2-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 5.8 aus 2,4-Difluoracetophenon (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 223,2 (M-H, 100%)
  • Beispiel 5.10
  • Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.20 aus 2,4-Difluorbenzolsulfonylchlorid (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 259,1 (MH+, 100%)
  • Beispiel 5.11
  • Herstellung von 1-(4-Fluor-2-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 5.8 aus 2,4-Difluoracetophenon (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 223,2 (M-H, 100%)
  • Beispiel 5.12
  • Herstellung von 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.10 aus 6-Hydroxy-isophthalamidsäure-methylester [89366-34-7] hergestellt. MS (m/e): 222,1 (M-H, 100%)
  • Beispiel 5.13
  • Herstellung von 5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure
  • (a) 5-Ethansulfonyl-2-hydroxy-benzoesäuremethylester
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.20 (b) aus 2-Hydroxy-5-sulfino-benzoesäure [19479-88-0] und Ethyliodid hergestellt.
  • (b) 5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.10 aus 5-Ethansulfonyl-2-hydroxy-benzoesäuremethylester hergestellt. MS (m/e): 271,1 (M-H, 100%)
  • Beispiel 5.14
  • Herstellung von 1-(4-Difluormethyl-2-fluor-phenyl)-piperazin
  • (a) 1-Chlor-4-difluormethyl-2-fluor-benzol
  • 24,7 mmol 4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd wurden in DAST (5,1 ml) unter Stickstoff gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden, bei 50°C für 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur für 65 Stunden gerührt. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer gesättigten Bicarbonatlösung (150 ml) unter Kühlung zugegeben. Die wässerige Schicht wurde 3 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid unter Elution mit Heptan gereinigt, wodurch nach der Eindampfung die Titelverbindung erhalten wurde.
  • (b) 1-(4-Difluormethyl-2-fluor-phenyl)-piperazin
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 1.1 aus 1-Chlor-4-difluormethyl-2-fluor-benzol hergestellt. MS (m/e): 231,2 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 5.15
  • Herstellung von 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 1.1 aus 5-Brom-2-trifluormethyl-pyridin [436799-32-5] hergestellt. MS (m/e): 232,1 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 5.16
  • Herstellung von 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzoesäureethylester
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 5.8 aus Ethyl-3,4-difluorbenzoat (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 253,2 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 5.17
  • Herstellung von 1-(2-Triuormethyl-pyridin-4-yl)-piperazin
  • Die Verbindung kann aus 4-Nitro-2-trifluormethyl-pyridin-1-oxid [147149-97-1] analog zu der Verfahrensweise, die für die Herstellung von 4-Brom-2-methyl-6-trifluormethyl-pyridin [615579-78-1] ( WO 03087056 ) verwendet wird, hergestellt werden. MS (m/e): 227 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 5.18
  • Herstellung von 1-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-piperazin
  • Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 1.1 aus 5-Brom-2-methyl-pyridin (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 178,1 (M+H+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 5 wurden die Verbindungen 363 bis 461 der folgenden Tabelle aus den Säurederivaten und Piperazinderivaten hergestellt:
    Bsp-Nr. systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    363 2-[4-(2-Isopropoxy-5-methan-sulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril (Verbindung 5.2) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 496,3
    364 4-[4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-benzonitril 4-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-benzonitril ( WO 0017163 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 496,3
    365 1-{4-[4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-phenyl}-ethanon 1-(4-Piperazin-1-yl-2-trifluormethylphenyl)-ethanon ( WO 0210277 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 513,4
    366 2-Chlor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril 2-Chlor-4-piperazin-1-yl-benzonitril (Verbindung 5.8) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 462,3
    367 1-{2-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon 1-(2-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon (Verbindung 5.9) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 463,4
    368 [4-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.10) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 499,3
    369 1-{4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-phenyl}-ethanon 1-(2-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon (Verbindung 5.9) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 475,4
    370 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.10) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-me-thansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 511,4
    371 [4-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.10) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 513,4
    372 1-{2-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon 1-(2-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon (Verbindung 5.9) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 477,3
    373 2-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril (Verbindung 5.2) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 522,4
    374 2-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril (Verbindung 5.2) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 508,6
    375 2-[4-(2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril (Verbindung 5.2) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 510,6
    376 2-{4-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-5-trifluormethyl-benzonitril 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril (Verbindung 5.2) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 536,5
    377 rac-[4-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.10) und rac-S-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 553,2
    378 rac-1-(2-Fluor-4-{4-[5-methan-sulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon 1-(2-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon (Verbindung 5.9) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-tri-fluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 517,4
    379 1-{4-Fluor-2-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon 1-(4-Fluor-2-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon (Verbindung 5.11) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 463,4
    380 3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzamid 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure (Verbindung 5.12) 454,6
    381 4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure (Verbindung 5.12) 436,4
    382 3-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzamid 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.1) und 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure (Verbindung 5.12) 454,6
    383 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure (Verbindung 5.12) 464,4
    384 3-[4-(2-Cyano-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzamid 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril (Verbindung 5.2) und 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure (Verbindung 5.12) 461,4
    385 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure (Verbindung 5.12) 393,2
    386 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure (Verbindung 5.12) 411,4
    387 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure (Verbindung 5.12) 411,4
    388 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 6-Isopropoxy-isophthalamidsäure (Verbindung 5.12) 428,6
    389 [4-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 517,4
    390 (5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 5.13) 485,5
    391 (5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 5.13) 513,4
    392 4-[4-(5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 5.13) 460,5
    393 (5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 5.13) 503,3
    394 [4-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-ethansulfonyl-2-isopropoxy-phenyl)-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und 5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 5.13) 531,3
    395 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2,3-difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 542,1
    396 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2,3-difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 529,3
    397 [4-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonylphenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 557,2
    398 rac-[4-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 571,3
    399 [4-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-phenyl)-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und 5-Methansulfonyl-2-trifluor-methoxy-benzoesäure (Verbindung 2.15) 543,2
    400 [4-(4-Difluormethyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Difluormethyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.14) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 471,1
    401 [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 546,3
    402 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 512,4
    403 6-{4-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-nicotinonitril 6-Piperazin-1-yl-nicotinonitril (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 469,3
    404 6-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril 6-Piperazin-1-yl-nicotinonitril (kommerziell) und 2-Cyclopropyl-methoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 441,4
    405 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 484,5
    406 [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 518,3
    407 rac-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 560,3
    408 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 526,2
    409 rac-6-{4-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-nicotinonitril 6-Piperazin-1-yl-nicotinonitril (kommerziell) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzosäure (Verbindung 3.1) 483,4
    410 [4-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 03097636 ) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 518,3
    411 6-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril 6-Piperazin-1-yl-nicotinonitril (kommerziell) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 455,5
    412 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 498,3
    413 [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 532,3
    414 [4-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 03097636 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 506,3
    415 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 472,2
    416 6-[4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril 6-Piperazin-1-yl-nicotinonitril (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 429,5
    417 [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 506,3
    418 rac-[4-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 01062751 ) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 492,3
    419 [4-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon [4-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 01062751 ) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 464,3
    420 [4-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 01062751 ) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 450,4
    421 [4-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 01062751 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 478,2
    422 [4-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 01062751 ) und 2-Isopropoxy-5-methan-sulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 438,3
    423 rac-[4-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-phenyl]-methanon 3-Chlor-6-piperazin-1-yl-pyridazin ( WO 02030405 ) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 493,3
    424 [4-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 3-Chlor-6-piperazin-1-yl-pyridazin ( WO 02030405 ) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 465,4
    425 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-4-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.15) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 472,2
    426 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.15) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 512,4
    427 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethylpyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.15) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 526,2
    428 3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzoesäureethylester 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzoesäureethylester (Verbindung 5.16) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 493,4
    429 [4-(5-Brom-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(5-Brom-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 9534555 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 482,4
    430 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.15) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 498,3
    431 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.15) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 484,5
    432 [4-(5-Brom-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(5-Brom-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 9534555 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 522,2
    433 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(2-trifluormethyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Trifluormethyl-pyridin-4-yl)-piperazin (Verbindung 5.17) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 512,4
    434 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-trifluormethyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Trifluormethyl-pyridin-4-yl)-piperazin (Verbindung 5.17) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 472,2
    435 rac-[4-(5-Brom-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-phenyl]-methanon 1-(5-Brom-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 9534555 ) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 536,3
    436 [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (Verbindung 5.5) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 530,3
    437 [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (Verbindung 5.5) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 490,4
    438 rac-[4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (Verbindung 5.5) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 544,3
    439 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (Verbindung 5.5) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 516,4
    440 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (Verbindung 5.5) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 502,3
    441 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(2-trifluormethyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Trifluormethyl-pyridin-4-yl)-piperazin (Verbindung 5.17) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 526,2
    442 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-methyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.18) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 458,4
    443 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(6-methyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.18) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 418,3
    444 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(6-methylpyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.18) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 444,4
    445 (2-Cyclopropylmethoxy-5-phenyl)-[4-(6-methyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.18) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 430,5
    446 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 03032996 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 458,0
    447 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 03032996 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 418,3
    448 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methan-sulfonyl-phenyl)-[4-(5-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 03032996 ) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonylbenzoesäure (Verbindung 1.4) 430,5
    449 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 03032996 ) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 472,3
    450 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-methyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-piperazin (Verbindung 5.18) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 472,2
    451 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 02002529 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 512,4
    452 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 02002529 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 472,3
    453 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 02002529 ) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 486,2
    454 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-etoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-triluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.6) 570,4 (M+NH4 +)
    455 rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 02002529 ) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 526,0
    456 [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.7) 570,4 (M+NH4 +)
    457 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( WO 02002529 ) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 498,2
    458 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-4-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( EP 462638 ) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 472,1
    459 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( EP 462638 ) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-tri-fluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 526,0
    460 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin ( EP 462638 ) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 512,2
    461 3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzaldehyd 1-(4-Difluormethyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.14) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 491,4
  • Beispiel 462
  • Herstellung von rac-{4-[2-Fluor-4-(1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon
  • 0,086 mmol 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon wurden in 1 ml Ethanol gelöst, und 0,26 mmol Natriumborhydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für 40 min unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gequencht, mit HCl 1 N angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid unter Elution mit Heptan/Ethylacetat gereinigt, wodurch nach der Eindampfung die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 465,4 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 463
  • Herstellung von {4-[2-Fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon
  • Zu einer Lösung aus 0,173 mmol 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon in Tetrahydrofuran (2 ml) wurden tropfenweise 0,190 mmol 1,6 M Methyllithiumlösung in Ether bei –75°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und konnte sich dann auf 0°C erwärmen. Das Gemisch wurde mit einer 20%igen NH4Cl-Lösung gequencht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan/MeOH gereinigt, wodurch nach der Eindampfung die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 479,5 (M+H+, 100%)
  • Die Beispiele 464 bis 471 wurden durch Trennung des racemischen Materials durch chirale HPLC hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Ausgangsmaterialien Trennungsbedingungen MW gefunden (MH+)
    464 [5-Methansulfonyl-2-((S oder R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-etoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-tri-fluor-1-methyl-ethoxy)phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (Beispiel 408) Chiralpak AD 20% Izopropanol/Heptan, Fluß 35 ml, 254 nm, 170 min. 525,8 (M)
    465 [5-Methansulfonyl-2-((R oder S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-etoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-tri-fluor-1-methyl-ethoxy)phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (Beispiel 408) Chiralpak AD 20% Izopropanol/Heptan, Fluß 35 ml, 254 nm, 245 min. 523,3 (M)
    466 [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((S oder R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon rac-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon (Beispiel 302) Chiralpak AD 25% Izopropanol/Heptan, Fluß 35 ml, 220 nm, 141 min. 543,2
    467 [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((R oder S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon rac-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon (Beispiel 302) Chiralpak AD 25% Izopropanol/Heptan, Fluß 35 ml, 220 nm, 199 min. 543,2
    468 [5-Methansulfonyl-2-((S oder R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-etoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-tri-fluor-1-methyl-ethoxy)phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Beispiel 301) Chiralpak AD 25% Izopropanol/Heptan, Fluß 35 ml, 220 nm, 197 min. 525,2
    469 [5-Methansulfonyl-2-((R oder S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-etoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-tri-fluor-1-methyl-ethoxy)phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Beispiel 301) Chiralpak AD 25% Izopropanol/Heptan, Fluß 35 ml, 220 nm, 280 min. 525,2
    470 [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon rac-[4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon (Beispiel 438) Chiralpak AD 20% Izopropanol/Heptan, Fluß 35 ml, 254 nm, 110 min. 544,3
    471 [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon rac-[4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon (Beispiel 438) Chiralpak AD 20% Izopropanol/Heptan, Fluß 35 ml, 254 nm, 145 min. 544,0
  • Beispiel 6.1
  • Herstellung von 2-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure
  • (a) 5-Chlorsulfonyl-2-hydroxy-benzoesäure
  • Zu 3,26 mol Chlorsulfonsäure bei 0°C wurden 652 mmol Salicylsäure in kleinen Teilen zugegeben, und das Gemisch wurde dann bei RT für 1 h, dann bei 50°C für 1 h und schließlich bei 70°C für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann tropfenweise zu 1000 ml Eiswasser unter Rühren zugegeben und das Rühren für weitere 30 min fortgesetzt. Die sich daraus ergebenden weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, dreimal mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 45°C für 16 h getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (m/e): 236,8 ([{37Cl}M-H]–, 33%), 235,0 ([{37Cl}M-H]–, 100%)
  • (b) 2-Hydroxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure
  • Zu 63 mmol 5-Chlorsulfonyl-2-hydroxy-benzoesäure in 120 ml Dichlormethan bei RT wurden tropfenweise 317 mmol Methylamin (8 M Lösung in Ethanol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in 1 M wäss. NaOH-Lösung suspendiert und zweimal mit Ether extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 5 M wäss. HCl angesäuert, mit NaCl gesättigt und dreimal mit THF extrahiert. Die vereinigten THF-Extrakte wurden zweimal mit gesättigter wässeriger NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung im Vakuum ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 249,0 (M+NH4 +, 100%), 231,9 (M+H+, 63%)
  • (c) 2-Hydroxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäuremethylester
  • Zu 77 mmol 2-Hydroxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure in 300 ml THF wurden 85 mmol CDI zugegeben und das Gemisch bei 70°C für 1 h erhitzt. 770 mmol Methanol wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan/Dichlormethan 45:45:10), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 244,1 ([M-H]–, 100%)
  • (d) 2-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäuremethylester
  • Zu 2,9 mmol 2-Hydroxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäuremethylester, 3,1 mmol 2-Methyl-1-propanol und 3,3 mmol Triphenylphosphin in 10 ml THF wurden 3,1 mmol Di-tert-butylazodicarboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel:Ethylacetat/Heptan 2:3), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 300,2 ([M-H]–, 100%)
  • (e) 2-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure
  • Zu 3,3 mmol 2-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäuremethylester in 10 ml THF wurden 20 mmol 2 M wäss. NaOH zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf RT abgekühlt und zweimal mit Ether extrahiert. Die wässerige Pha se wurde mit 10%iger wäss. Zitronensäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung im Vakuum, gefolgt von Zerreibung in Ether ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 286,2 ([M-H]–, 100%)
  • Analog zu Beispiel 6.1 (d) und (e) wurden die Verbindungen 6.2 bis 6.10 der folgenden Tabelle aus 2-Hydroxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäuremethylester und dem entsprechenden Alkohol, gefolgt von Hydrolyse mit wässerigem Natriumhydroxid, hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Alkohol MS (m/e)
    6.2 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure 2,2-Dimethyl-1-propanol 300,2 (M-H)
    6.3 2-Isopropoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure 2-Propanol 272,2 (M-H)
    6.4 2-Cyclopentyloxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure Cyclopentanol 298,2 (M-H)
    6.5 2-Cyclobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure Cyclobutanol 284,1 (M-H)
    6.6 2-Cyclopropylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure Cyclopropyl-methanol 284,1 (M-H)
    6.7 2-Cyclobutylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure Cyclobutyl-methanol 298,2 (M-H)
    6.8 5-Methylsulfamoyl-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-benzoesäure Tetrahydro-2H-pyran-4-ol 314,1 (M-H)
    6.9 2-(2-Methoxy-ethoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure 2-Methoxy-ethanol 288,1 (M-H)
    6.10 5-Methylsulfamoyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-benzoesäure 3,3,3-Trifluor-1-propanol 326,2 (M-H)
  • Beispiel 6.11
  • Herstellung von 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure
  • (a) 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäuremethylester
  • Zu 3,3 mmol 2-Hydroxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäuremethylester und 3,3 mmol Kaliumcarbonat in 50 ml Aceton wurden tropfenweise 4,9 mmol 2,2,2-Trifluor-ethyltrifluormethansulfonat zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Dichlormethan suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 3:7), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 328,0 (M+H+, 100%)
  • (b) 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure
  • Zu 2,3 mmol 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäuremethylester in 10 ml THF wurden 20 mmol 2 M wäss. NaOH zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf RT abgekühlt und zweimal mit Ether extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 10%iger wäss. Zitronensäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung im Vakuum, gefolgt von Verreibung in Ether, ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 312,0 ([M-H]–, 100%)
  • Beispiel 6.19
  • Herstellung von rac-5-methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure
  • (a) rac-5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäuremethylester
  • Zu 4,1 mmol 2-Hydroxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäuremethylester und 4,1 mmol Kaliumcarbonat in 5 ml DMF wurden tropfenweise 6,1 mmol Trifluor-methansulfonsäure-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethylester zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf RT abgekühlt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung im Vakuum, gefolgt von Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlor methan), ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 359,2 (M+NH4 +, 80%), 342,0 (M+H+, 100%)
  • (b) rac-5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure
  • Zu 1,6 mmol 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäuremethylester in 10 ml THF wurden 20 mmol 2 M wäss. NaOH zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf RT abgekühlt und zweimal mit Ether extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 10%iger wäss. Zitronensäure angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung im Vakuum, gefolgt von Verreibung in Ether und Hexan, ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 326,2 ([M-H]–, 100%)
  • Beispiel 6.14
  • Herstellung von 5-Cyclopropansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure
  • (a) 2-Hydroxy-5-sulfino-benzoesäure
  • Zu 317 mmol Natriumsulfit in 200 ml Wasser bei RT wurde über 30 min tropfenweise eine Lösung aus 42,3 mmol 5-Chlorsulfonyl-2-hydroxy-benzoesäure in 80 ml Dioxan zugegeben und das Rühren für weitere 30 min fortgesetzt. 5 M wäss. NaOH wurde dann tropfenweise zugegeben, bis das Reaktionsgemisch einen pH von 14 hatte, und das Gemisch wurde dann bei RT für weitere 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt und konzentrierte H2SO4 zugegeben, bis das Reaktionsgemisch einen pH von 1 hatte. Ethylacetat wurde zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung im Vakuum ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 201,0 ([M-H]–, 100%)
  • (b) 5-(3-Chlor-propan-1-sulfonyl)-2-hydroxy-benzoesäure
  • Zu 16,7 mmol 2-Hydroxy-5-sulfino-benzoesäure und 41,7 mmol Triethylamin in 40 ml DMF wurden 18,3 mmol 1-Chlor-3-iodpropan zugegeben und das Gemisch bei 40°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure-Gradient), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 279,1 ({{37Cl}M-H]–, 33%), 277,0 ([{35Cl}M-H]–, 100%)
  • (c) 5-Cyclopropansulfonyl-2-hydroxy-benzoesäure
  • Zu 8,0 mmol 5-(3-Chlor-propan-1-sulfonyl)-2-hydroxy-benzoesäure in 30 ml THF bei –78°C wurden tropfenweise über 30 min 23,9 mmol einer 0,9-M-Lösung aus Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf RT erwärmen, und das Rühren wurde für weitere 30 min bei RT fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann mit THF/Ethylacetat (1:1) verdünnt und nacheinander mit 1 M wäss. HCl und gesättigter wässeriger NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ether/Pentan verrieben, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 241,2 ([M-H]–, 100%)
  • (d) 5-Cyclopropansulfonyl-2-hydroxy-benzoesäuremethylester
  • Zu 7,2 mmol 5-Cyclopropansulfonyl-2-hydroxy-benzoesäure in 20 ml Dichlorethan, enthaltend einige Tropfen DMF, wurden tropfenweise 8,7 mmol Oxalylchlorid zugegeben. Nach dem Rühren für 90 min bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und dann wurden 144 mmol Methanol zugegeben, gefolgt von 72 mmol Pyridin, und das Rühren wurde bei RT für 1 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann mit 1 M wäss. HCl gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan-Gradient), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 255,2 ([M-H]–, 100%)
  • (e) 5-Cyclopropansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure
  • Zu 0,6 mmol 5-Cyclopropansulfonyl-2-hydroxy-benzoesäuremethylester, 3,7 mmol 2-Propanol und 0,9 mmol Diphenyl-2-pyridylphosphin in 8 ml THF wurden 0,9 mmol Di-tert-butylazodicarboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT für 3 h gerührt. 4 mmol 5 M wäss. NaOH-Lösung wurde dann zugegeben und das Gemisch bei 60°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat resuspendiert und zweimal mit 1 M wäss. NaOH-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden dann auf einen pH von 1 durch Zugabe von 25%iger wäss. HCl angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 282,9 ([M-H]–, 100%)
  • Analog zu Beispiel 6.14 (e) wurden die Verbindungen 6.15 bis 6.18 der folgenden Tabelle aus 5-Cyclopropansulfonyl-2-hydroxy-benzoesäuremethylester und dem entsprechenden Alkohol, gefolgt von Hydrolyse mit wässerigem Natriumhydroxid, hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Alkohol MS (m/e)
    6.15 5-Cyclopropansulfonyl-2-isobutoxy-benzoesäure 2-Methyl-1-propanol 297,1 (M-H)
    6.16 2-Cyclopentyloxy-5-cyclopropansulfonyl-benzoesäure Cyclopentanol 309,1 (M-H)
    6.17 5-Cyclopropansulfonyl-2-cyclopropylmethoxy-benzoesäure Cyclopropyl-methanol 295,2 (M-H)
    6.18 2-Cyclobutoxy-5-cyclopropansulfonyl-benzoesäure Cyclobutanol 295,2 (M-H)
  • Beispiel 6.12
  • Herstellung von 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin
  • (a) 3,4-Difluor-benzolsulfinsäure
  • Zu 2,47 mol Natriumsulfat in 1120 ml Wasser bei RT wurde über 20 min tropfenweise eine Lösung aus 329 mmol 3,4-Difluor-benzolsulfonylchlorid in 560 ml Dioxan zugegeben und das Rühren für weitere 30 min fortgesetzt. 1 M wäss. NaOH wurde dann tropfenweise zugegeben, bis das Reaktionsgemisch einen pH von 14 hatte, und das Gemisch wurde dann bei RT für weitere 16 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt und konzentrierte H2SO4 zugegeben, bis das Reaktionsgemisch einen pH von 1 hatte. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäss. NaCl-Lösung gewaschen und dann mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung im Vakuum ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 177,1 ([M-H]–, 100%)
  • (b) 4-Ethansulfonyl-1,2-dfluor-benzol
  • Zu 3,0 mmol 3,4-Difluor-benzolsulfinsäure und 3,0 mmol Triethylamin in 10 ml DMF wurden 7,5 mmol Iodethan zugegeben und das Gemisch bei 90°C für 9 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die verei nigten organischen Phasen wurden dann zweimal mit gesättigter wäss. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:7), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 206,9 (M+H+, 100%)
  • (c) 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin
  • Zu 2,0 mmol 4-Ethansulfonyl-1,2-difluor-benzol in 5 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 5,6 mmol Piperazin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 45 min erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (m/e): 273,0 (M+H+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 6.12 (b) und (c) wurden die Verbindungen 6.13 und 6.21 bis 6.23 der folgenden Tabelle aus 3,4-Difluor-benzolsulfinsäure und den angegebenen Alkylhalogeniden, gefolgt von der Reaktion mit Piperazin, hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Alkylhalogenid MW gefunden (M+H)+
    6.13 1-[4-(Butan-1-sulfonyl)-2-fluor-phenyl]-piperazin Iodbutan 301,1
    6.21 1-[2-Fluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin 2-Iodpropan 287,0
    6.22 1-(4-Cyclopropylmethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin Brommethyl-cyclopropan und NaI 299,2
    6.23 1-[2-Fluor-4-(2-methoxy-ethansulfonyl)-phenyl]-piperazin 1-Iod-2-methoxy-ethan 303,1
  • Beispiel 6.20
  • Herstellung von 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin
  • (a) 4-(3-Chlor-propan-1-sulfonyl)-1,2-difluor-benzol
  • Zu 28,3 mmol 3,4-Difluor-benzolsulfinsäure und 36,8 mmol Triethylamin in 100 ml DMF wurden 70,7 mmol 1-Chlor-3-iodpropan zugegeben und das Gemisch bei RT für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit gesättigter wäss. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan-Gradient), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 257,2 ({37Cl}M+H+, 33%), 255,1 ({35Cl}M+H+, 100%),
  • (b) 4-Cyclopropansulfonyl-1,2-difluor-benzol
  • Zu 11,8 mmol 4-(3-Chlor-propan-1-sulfonyl)-1,2-difluor-benzol in 400 ml THF bei –78°C wurden tropfenweise über 30 min 14,2 mmol einer 0,9-M-Lösung aus Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf RT erwärmen, und das Rühren wurde für weitere 30 min bei RT fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe von 1 M wäss. HCl gequencht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:5), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 219,2 (M+H+, 100%)
  • (c) 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin
  • Zu 0,2 mmol 4-Cyclopropansulfonyl-1,2-difluor-benzol in 5 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 0,5 mmol Piperazin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 90 min erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (m/e): 285,0 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 6.24
  • Herstellung von 1-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • (a) 4-Cyclobutansulfonyl-1,2-difluor-benzol
  • Zu 5,6 mmol 3,4-Difluor-benzolsulfinsäure und 6,2 mmol Triethylamin in 10 ml DMF wurden 8,4 mmol Bromcyclobutan und 0,2 mmol Natriumiodid zugegeben und das Gemisch bei 100°C für 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit gesättigter wäss. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan-Gradient), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 233,1 (M+H+, 100%)
  • (b) 1-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • Zu 2,8 mmol 4-Cyclobutansulfonyl-1,2-dfluor-benzol in 20 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 8,3 mmol Piperazin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 45 min erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol-Gradient). Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in 100 ml Dioxan resuspendiert, und 6,0 mmol HCl (als eine 4-M-Lösung in Dioxan) wurden zugegeben. Nach dem Rühren für 10 min wurden die sich daraus ergebenden weißen Kristalle durch Filtration gesammelt, zweimal mit Ether gewaschen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (m/e): 299,1 (M+H+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 6.24 (a) und (b) wurde die Verbindung 6.25 der folgenden Tabelle aus 3,4-Difluor-benzolsulfinsäure, Bromcyclobutan und Natriumiodid, gefolgt von der Reaktion mit Piperazin und anschließender Behandlung mit HCl in Dioxan, hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (M+H+)
    6.25 1-(4-Cyclopentansulfonyl-2-fluorphenyl)-piperazinhydrochlorid) Difluorbenzolsulfinsäure und Bromcyclopentan 313,3
  • Beispiel 6.26
  • Herstellung von 1-[2-Fluor-4-(3,3,3-trifluor-propan-1-sulfonyl)-phenyl]-piperazin
  • (a) 1,2-Difluor-4-(3,3,3-trifluor-propylsulfanyl)-benzol
  • Zu 3,4 mmol 3,4-Difluor-thiophenol und 5,1 mmol 1-Iod-3,3,3-trifluorpropan in 5 ml Aceton wurden 3,7 mmol Kaliumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde bei 140°C für 3 h unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit gesättigter wäss. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 243,1 (M+H+, 100%)
  • (b) 1,2-Difluor-4-(3,3,3-trifluor-propan-1-sulfonyl)-benzol
  • Zu 3,0 mmol 1,2-Difluor-4-(3,3,3-trifluor-propylsulfanyl)-benzol in 5 ml Dichlormethan wurden 8,3 mmol m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und das Gemisch bei 50°C für 48 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit gesättigter wäss. NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit gesättigter wäss. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan-Gradient), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 275,1 (M+H+, 100%)
  • (c) 1-[2-Fluor-4-(3,3,3-trifluor-propan-1-sulfonyl)-phenyl]-piperazin
  • Zu 0,5 mmol 1,2-Difluor-4-(3,3,3-trifluor-propan-1-sulfonyl)-benzol in 5 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 1,5 mmol Piperazin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 90 min erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Methanol/Dichlormethan-Gradient), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 341,2 (M+H+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 6.26 (a) bis (c) wurden die Verbindungen 6.27 und 6.28 der folgenden Tabelle aus 3,4-Difluor-thiophenol und dem angegebenen Alkylierungsmittel, gefolgt von Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure und der Reaktion mit Piperazin, hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Alkylierungsmittel MW gefunden (M+H+)
    6.27 1-[2-Fluor-4-(tetrahydro-pyran-4-sulfonyl)-phenyl]-piperazin Toluol-4-sulfonsäuretetrahydro pyran-4-ylester 329,1
    6.28 1-(4-Cyclohexansulfonyl-2-fluorphenyl)-piperazin Iodcyclohexan 327,3
  • Beispiel 6.29
  • Herstellung von 1-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid
  • (a) 1,2,3-Trifluor-4-(propan-2-sulfonyl)-benzol
  • Zu 20,4 mmol 2,3,4-Trifluor-benzolsulfinsäure (hergestellt analog zu Beispiel 2.20 (a) aus 2,3,4-Trifluor-benzolsulfonylchlorid) und 61,2 mmol Triethylamin in 20 ml DMF wurden 40,8 mmol 2-Iodpropan zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann zweimal mit gesättigter wäss. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:4), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 239,1 (M+H+, 100%)
  • (b) 4-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu 7,6 mmol 1,2,3-Trifluor-4-(propan-2-sulfonyl)-benzol in 20 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 15,9 mmol tert-Butyl-1-piperazincarboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:2), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 405,2 (M+H+, 100%)
  • (c) 1-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid
  • Zu 7,5 mmol 4-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 100 ml Dioxan wurden 30,2 mmol HCl (als eine 4-M-Lösung in Dioxan) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die sich daraus ergebenden weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit Ether gewaschen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (m/e): 305,2 (M+H+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 6.29 (a) bis (c) wurden die Verbindungen 6.30, 6.32 und 6.33 der folgenden Tabelle aus den angegebenen Sulfinsäuren und Alkylhalogeniden, gefolgt von der Reaktion mit tert-Butyl-1-piperazincarboxylat und Hydrolyse mit HCl in Dioxan, hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (M+H)
    6.30 1-(4-Ethansulfonyl-2,3-difluorphenyl)-piperazinhydrochlorid 2,3,4-Trifluor-benzolsulfinsäure und Iodethan 291,2
    6.32 1-[2,5-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid 2,4,5-Trifluor-benzolsulfinsäure und 2-Iodpropan 305,1
    6.33 1-(4-Ethansulfonyl-2,5-difluorphenyl)-piperazinhydrochlorid 2,4,5-Trifluor-benzolsulfinsäure und Iodethan 291,1
  • Beispiel 6.31
  • Herstellung von 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • (a) 1-(3-Chlor-propan-1-sulfonyl)-2,3,4-trifluor-benzol
  • Zu 30,6 mmol 2,3,4-Trifluor-benzolsulfinsäure (hergestellt analog zu Beispiel 2.20 (a) aus 2,3,4-Trifluor-benzolsulfonylchlorid) und 91,8 mmol Triethylamin in 20 ml DMF wurden 61,2 mmol 1-Chlor-3-iodpropan zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann zweimal mit gesättigter wäss. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:4), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 275,2 ({37Cl}M+H+, 33%), 273,1 ({35Cl}M+H+, 100%)
  • (b) 1-Cyclopropansulfonyl-2,3,4-trifluor-benzol
  • Zu 5,9 mmol 1-(3-Chlor-propan-1-sulfonyl)-2,3,4-trifluor-benzol in 200 ml THF bei –78°C wurden über 30 min tropfenweise 7,0 mmol einer 0,9 M Lösung aus Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf RT erwärmen, und das Rühren wurde für weitere 30 min bei RT fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe von 1 M wäss. HCl gequencht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:4), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 237,2 (M+H+, 100%)
  • (c) 4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu 4,2 mmol 1-Cyclopropansulfonyl-2,3,4-trifluor-benzol in 20 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 8,9 mmol tert-Butyl-1-piperazincarboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat-Gradient), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 403,3 (M+H+, 100%)
  • (d) 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • Zu 3,7 mmol 4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 100 ml Dioxan wurden 14,9 mmol HCl (als eine 4-M-Lösung in Dioxan) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die sich daraus ergebenden weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit Ether gewaschen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (m/e): 303,2 (M+H+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 6.31 (a) bis (d) wurde die Verbindung 6.34 der folgenden Tabelle aus der angegebenen Sulfinsäure und dem Alkylhalogenid, gefolgt von der Behandlung mit Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Umsetzung mit tert-Butyl-1-piperazincarboxylat und Entschützung mit HCl in Dioxan, hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (M+H)
    6.34 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid 2,4,5-Trifluor-benzolsulfinsäure und 2-Iodpropan 303,1
  • Beispiel 6.35
  • Herstellung von rac-2-Methyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • (a) rac-3-Methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu 1-Brom-4-trifluormethyl-benzol (1 g), rac-3-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (1 g) in Toluol (10 ml) wurden Natrium-tert-butylat (0,6 g), 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl (31 mg) und Tris(dibenzylidenaceton)Pd-CHCl3 (23 mg) zugegeben. Das Reak tionsgemisch wurde dann bei 80°C über Nacht gerührt. Ethylacetat wurde dann zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 0,46 g der Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/e): 345,2 (M+H+, 100%)
  • (b) rac-2-Methyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid
  • Zu 0,58 mmol rac-3-Methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 3 ml Dioxan wurden 8,7 mmol HCl (als eine 4-M-Lösung in Dioxan) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C für 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt und mit 10 ml Ether verdünnt. Die sich daraus ergebenden weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 245,1 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 6.36
  • Herstellung von 5-Acetyl-2-isopropoxy-benzoesäure
  • (a) 5-Acetyl-2-isopropoxy-benzoesäuremethylester
  • Zu 25,8 mmol Methyl-5-acetyl-2-hydroxybenzoat, 28,3 mmol 2-Propanol und 29,6 mmol Triphenylphosphin in 100 ml THF wurden 28,3 mmol Di-tert-butylazodicarboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT für 90 min gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 237,1 (M+H+, 100%)
  • (b) 5-Acetyl-2-isopropoxy-benzoesäure
  • Zu 25,8 mmol 5-Acetyl-2-isopropoxy-benzoesäuremethylester in 100 ml THF wurden 400 mmol 2 M wäss. NaOH zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf RT abgekühlt und zweimal mit Ether extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 15%iger wäss. Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung im Vakuum, gefolgt von Verreibung in Ether, ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 221,2 ([M-H]–, 100%)
  • Analog zu Beispiel 5 wurden die Verbindungen 472 bis 619 der folgenden Tabelle aus den Säurederivaten und Piperazinderivaten hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    472 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-ethoxybenzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Ethoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure ( JP 53050139 ) 433,2
    473 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-ethoxybenzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Ethoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure ( JP 53050139 ) 431,3 (M-H)
    474 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-ethoxy-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Ethoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure ( JP 53050139 ) 413,3 (M-H)
    475 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxyN-methyl-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.1) 475,1
    476 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2,2-dimethyl-propoxy)-N-methyl-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.2) 489,3
    477 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Isopropoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.3) 461,2
    478 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methyl-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Cyclopentyloxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.4) 487,3
    479 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Cyclobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.5) 473,1
    480 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopropylmethoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.6) 473,2
    481 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.7) 487,3
    482 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 6.8) 503,2
    483 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2-methoxyethoxy)-N-methyl-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 2-(2-Methoxy-ethoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.9) 477,3
    484 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.10) 515,2
    485 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2-methoxy-ethoxy)-N-methyl-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-(2-Methoxy-ethoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.9) 459,1
    486 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 5-Methylsulfamoyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.10) 497,0
    487 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(tetrahydropyran-4-yloxy)-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 5-Methyl-sulfamoyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 6.8) 485,2
    488 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.1) 457,3
    489 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2,2-dimethyl-propoxy)-N-methyl-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methyl-sulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.2) 471,1
    490 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.3) 443,2
    491 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methyl-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Cyclopentyloxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.4) 469,2
    492 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxyN-methyl-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Cyclobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.5) 455,3
    493 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopropylmethoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.6) 455,3
    494 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.7) 469,2
    495 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.1) 528,0
    496 4-(2,2-Dimethyl-propoxy)-3-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.2) 559,2 (M+NH4 +)
    497 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methyl-sulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.3) 514,1
    498 4-Cyclopentyloxy-3-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopentyloxy-5-methylsulamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.4) 557,0 (M+NH4 +)
    499 4-Cyclobutoxy-3-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclobutoxy-5-methyl-sulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.5) 526,0
    500 4-Cyclopropylmethoxy-3-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.6) 526,0
    501 4-Cyclobutylmethoxy-3-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.7) 557,0 (M+NH4 +)
    502 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2-methoxy-ethoxy)-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-(2-Methoxy-ethoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.9) 530,1
    503 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methylsulfamoyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.10) 585,0 (M+NH4 +)
    504 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.1) 475,0
    505 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2,2-dimethyl-propoxy)-N-methyl-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.2) 489,0
    506 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Isopropoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.3) 478,0 (M+NH4 +)
    507 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methyl-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Cyclopentyloxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.4) 487,1
    508 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Cyclobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.5) 472,8
    509 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopropyl-methoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.6) 472,8
    510 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.7) 487,1
    511 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 6.8) 503,0
    512 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2-methoxy-ethoxy)-N-methyl-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril (WO 9625414 ) und 2-(2-Methoxy-ethoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.9) 477,1
    513 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.10) 515,1
    514 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 5-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.1) 492,1
    515 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2,2-dimethyl-propoxy)-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.2) 506,3
    516 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-Isopropoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.3) 478,2
    517 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-Cyclopentyloxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.4) 504,2
    518 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-Cyclobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.5) 590,6
    519 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopropyl-methoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.6) 490,2
    520 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.7) 504,2
    521 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzoesäure (Verbindung 6.8) 520,3
    522 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2-methoxyethoxy)-N-methyl-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 2-(2-Methoxy-ethoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.9) 494,2
    523 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.10) 532,2
    524 4-Isobutoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isobutoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.1) 500,2
    525 4-(2,2-Dimethyl-propoxy)-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.2) 514,2
    526 4-Isopropoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.3) 486,2
    527 4-Cyclopentyloxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopentyloxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.4) 512,3
    528 4-Cyclobutoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclobutoxy-5-methylsulfamoylbenzoesäure (Verbindung 6.5) 498,2
    529 4-Cyclopropylmethoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.6) 498,2
    530 4-Cyclobutylmethoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclobutylmethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (Verbindung 6.7) 512,3
    531 N-Methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methylsulfamoyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.10) 540,2
    532 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzolsulfonamid 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9808835 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.11) 501,1
    533 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzolsulfonamid 4-Piperazin-1-yl-benzonitril (kommerziell) und 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.11) 483,3
    534 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.11) 501,1
    535 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzolsulfonamid 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon ( WO 9714690 ) und 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.11) 518,2
    536 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.11) 554,1
    537 N-Methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.11) 526,0
    538 [4-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 513,3
    539 {4-[4-(Butan-1-sulfonyl)-2-fluor-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-[4-(Butan-1-sulfonyl)-2-fluor-phenyl]-piperazin (Verbindung 6.13) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 541,0
    540 4-[4-(5-Cyclopropansulfonyl-2-isopropoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Cyclopropansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 6.14) 472,3
    541 (5-Cyclopropansulfonyl-2-isopropoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 5-Cyclopropansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 6.14) 515,4
    542 (5-Cyclopropansulfonyl-2-isobutoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Cyclopropansulfonyl-2-isobutoxy-benzoesäure (Verbindung 6.15) 539,5
    543 4-[4-(5-Cyclopropansulfonyl-2-iso-butoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Cyclopropansulfonyl-2-isobutoxy-benzoesäure (Verbindung 6.15) 486,5
    544 (5-Cyclopropansulfonyl-2-isobutoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 5-Cyclopropansulfonyl-2-isobutoxy-benzoesäure (Verbindung 6.15) 529,4
    545 (2-Cyclopentyloxy-5-cyclopropansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclopentyloxy-5-cyclopropansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 6.16) 551,3
    546 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-cyclopropansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 2-Cyclopentyloxy-5-cyclopropansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 6.16) 498,3
    547 (2-Cyclopentyloxy-5-cyclopropansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 2-Cyclopentyloxy-5-cyclopropansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 6.16) 541,3
    548 (5-Cyclopropansulfonyl-2-cyclopropylmethoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Cyclopropansulfonyl-2-cyclopropylmethoxy-benzoesäure (Verbindung 6.17) 537,4
    549 4-[4-(5-Cyclopropansulfonyl-2-cyclopropylmethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 5-Cyclopropansulfonyl-2-cyclopropylmethoxy-benzoesäure (Verbindung 6.17) 484,5
    550 (5-Cyclopropansulfonyl-2-cyclopropylmethoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 1.1) und 5-Cyclopropansulfonyl-2-cyclopropylmethoxy-benzoesäure (Verbindung 6.17) 527,3
    551 (2-Cyclobutoxy-5-cyclopropansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Cyclobutoxy-5-cyclopropansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 6.18) 537,4
    552 (5-Cyclopropansulfonyl-2-isopropoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Cyclopropansulfonyl-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 6.14) 525,3
    553 rac-3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und rac-5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.19) 585,1 (M+NH4 +)
    554 rac-N-Methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und rac-5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.19) 557,2 (M+NH4 +)
    555 rac-3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril (WO 9625414) und rac-5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.19) 532,3 (M+NH4 +)
    556 [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonylbenzoesäure (Verbindung 1.2) 542,2 (M+NH4 +)
    557 rac-3-[4-(4-Cyano-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzolsulfonamid 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.8) und rac-1-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.19) 550,1 (M+NH4 +)
    558 rac-3-[4-(4-Cyano-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzolsulfonamid 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure (Verbindung 2.7) und rac-5-Methylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 6.19) 550,1 (M+NH4 +)
    559 {4-[2-Fluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-{2-Fluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin (Verbindung 6.21) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 544,3 (M+NH4 +)
    560 [4-(4-Cyclopropylmethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon 1-(4-Cyclopropylmethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.22) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 556,2 (M+NH4 +)
    561 {4-[2-Fluor-4-(2-methoxy-ethansulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-[2-Fluor-4-(2-methoxy-ethansulfonyl)-phenyl]-piperazin (Verbindung 6.23) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 560,3 (M+NH4 +)
    562 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 542,2 (M+NH4 +)
    563 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 556,1 (M+NH4 +)
    564 (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 570,2 (M+NH4 +)
    565 [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 2-(2,2-Dimethylpropoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 558,2 (M+NH4 +)
    566 [4-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 544,2 (M+NH4 +)
    567 (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 542,3 (M+NH4 +)
    568 rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und rac-2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.5) 544,2 (M+NH4 +)
    569 (2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 2-Cyclobutyl-methoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.12) 556,1 (M+NH4 +)
    570 [4-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.24) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 556,1 (M+NH4 +)
    571 [4-(4-Cyclopentansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Cyclopentansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.25) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 570,3 (M+NH4 +)
    572 [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 537,2
    573 (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und 2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.6) 568,0 (M+NH4 +)
    574 (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und 2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.2) 582,1 (M+NH4 +)
    575 [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2,2-dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und 2-(2,2-Dimethylpropoxy)-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.3) 570,2 (M+NH4 +)
    576 (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und 2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 3.4) 536,9
    577 {4-[2-Fluor-4-(3,3,3-trifluor-propan-1-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-[2-Fluor-4-(3,3,3-trifluor-propan-1-sulfonyl)-phenyl]-piperazin (Verbindung 6.26) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 581,0
    578 [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und 2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.3) 556,1 (M+NH4 +)
    579 {4-[2-Fluor-4-(tetrahydro-pyran-4-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-[2-Fluor-4-(tetrahydro-pyran-4-sulfonyl)-phenyl]-piperazin (Verbindung 6.27) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 586,2 (M+NH4 +)
    580 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-{4-[2-fluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-methanon 1-[2-Fluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin (Verbindung 6.21) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 558,2 (M+NH4 +)
    581 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 544,2 (M+NH4 +)
    582 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 556,1 (M+NH4 +)
    583 {4-[2-Fluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-[2-Fluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin (Verbindung 6.21) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 584,1 (M+NH4 +)
    584 [4-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 570,3 (M+NH4 +)
    585 [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-methan-sulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 582,1 (M+NH4 +)
    586 rac-{4-[2-Fluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-triluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-[2-Fluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin (Verbindung 6.21) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 598,2 (M+NH4 +)
    587 rac-[4-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2-fluorphenyl)-piperazin (Verbindung 6.12) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 584,1 (M+NH4 +)
    588 rac-[4-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.20) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 596,2 (M+NH4 +)
    589 [4-(4-Cyclohexansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Cyclohexansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin (Verbindung 6.28) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 584,3 (M+NH4 +)
    590 {4-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.29) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 545,2
    591 [4-(4-Ethansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2,3-difluorphenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.30) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 531,1
    592 [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-iso-propoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-hydrochlorid (Verbindung 6.31) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 543,3
    593 {4-[2,5-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-[2,5-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.32) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 545,2
    594 [4-(4-Ethansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.33) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 531,1
    595 [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.34) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 543,3
    596 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.24) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 553,6
    597 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-{4-[2,3-difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-methanon 1-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.29) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 503,1 (M-tBu+H)
    598 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2,3-difluorphenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.30) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 489,2 (M-tBu+H)
    599 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-hydrochlorid (Verbindung 6.31) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 501,1 (M-tBu+H)
    600 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-{4-(2,5-diluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-methanon 1-[2,5-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.32) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 503,2 (M-tBu+H)
    601 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.33) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 489,1 (M-tBu+H)
    602 (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-hydrochlorid (Verbindung 6.34) und 2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 2.19) 501,3 (M-tBu+H)
    603 [4-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methan-sulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.24) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 579,1
    604 {4-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.29) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 602,2 (M+NH4 +)
    605 [4-(4-Ethansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2,3-difluorphenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.30) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 571,2
    606 [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.31) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 600,2 (M+NH4 +)
    607 {4-[2,5-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-[2,5-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.32) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 602,3 (M+NH4 +)
    608 [4-(4-Ethansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.33) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 588,3 (M+NH4 +)
    609 [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-hydrochlorid (Verbindung 6.34) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 600,2 (M+NH4 +)
    610 rac-[4-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.24) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 593,2
    611 rac-{4-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-[2,3-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.29) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 599,2
    612 rac-[4-(4-Ethansulfonyl-2,3-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.30) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 602,2 (M+NH4 +)
    613 rac-[4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,3-difluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.31) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 614,3 (M+NH4 +)
    614 rac-4-[2,5-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-[2,5-Difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-phenyl]-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.32) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 616,2 (M+NH4 +)
    615 rac-[4-(4-Ethansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Ethansulfonyl-2,5-difluorphenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6,33) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 602,3 (M+NH4 +)
    616 rac-[4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-hydrochlorid (Verbindung 6.34) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 614,3 (M+NH4 +)
    617 [4-(4-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon 4-Piperazin-1-yl-phenol (kommerziell) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 419,1
    618 rac-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[3-methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon rac-2-Methyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Verbindung 6.35) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 485,2
    619 1-{4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-phenyl}-ethanon 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 5-Acetyl-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 6.36) 435,2
  • Beispiel 6.37
  • Herstellung von 4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzoesäure
  • (a) 4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzonitril
  • Zu einer Lösung aus 3,6 mmol 5-Cyano-2-isopropoxy-benzoesäure (Verbindung 1.13) in 20 ml THF wurden 4,0 mmol TBTU, 21,6 mmol N-Ethyldiisopropylamin und 4,0 mmol 1-(4-Triuormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) zugegeben. Die Reaktion wurde dann bei RT für 16 h gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 418,3 (M+H+, 100%)
  • (b) 4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzoesäure
  • Zu 3,2 mmol 4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzonitril in 15 ml Ethanol wurden 30 mmol 2 M wäss. NaOH zugegeben, und das Gemisch wurde bei 85°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt und auf pH 1 mit konz. HCl angesäuert und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rest durch Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Methanol/Dichlormethan 5:95) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 435,3 ([M-H]–, 100%)
  • Beispiel 620
  • Herstellung von 4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzoesäuremethylester
  • Zu 0,3 mmol 4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzoesäure in 2 ml DMF wurden 0,4 mmol CDI zugegeben und das Gemisch bei 50°C für 30 min erhitzt. 5,2 mmol Methanol wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum konzentriert und der Rest auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:4), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 451,2 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 621
  • Herstellung von 4-Isopropoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamid
  • Zu 0,3 mmol 4-Isopropoxy-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzoesäure in 2 ml DMF wurden 0,4 mmol CDI zugegeben und das Gemisch bei 50°C für 30 min erhitzt. 5,2 mmol Methylamin (41% wäss. Lösung) wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum konzentriert und der Rest auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 450,1 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 6.38
  • Herstellung von 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxybenzolsulfonamid
  • (a) 2-Hydroxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
  • Ammoniakgas wurde durch eine Lösung aus 107 mmol 5-Chlorsulfonyl-2-hydroxy-benzoesäure in 250 ml Aceton bei 0°C für 2 h hindurchgeperlt. Argongas wurde dann durch das Reaktionsgemisch für 1 h hindurchgeperlt, wodurch überschüssiges Ammoniak herausgespült wurde. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt, der pH auf pH 14 durch Zugabe von 5 M wäss. NaOH-Lösung eingestellt, und das Gemisch wurde dann mit Ether/Ethylacetat (1:1) extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit konzentrierter HCl angesäuert, mit NaCl gesättigt und zweimal mit THF extrahiert. Die vereinigten THF-Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von Trocknen des Restes durch Erhitzen bei 60°C über Nacht im Vakuum, ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 216,1 ([M-H]–, 100%)
  • (b) 2-Hydroxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
  • Zu 62 mmol 2-Hydroxy-5-sulfamoyl-benzoesäure in 80 ml THF wurden 80 mmol CDI zugegeben und das Gemisch bei 50°C für 1 h erhitzt. 616 mmol Methanol wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raum temperatur abgekühlt, im Vakuum konzentriert und der Rest auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 20:1). Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert und der Rest in Ethylacetat suspendiert und mit wäss. NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 230,2 ([M-H]–, 100%)
  • (c) 2-(4-Methoxy-benzyloxy)-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
  • Zu 4,8 mmol 2-Hydroxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester, 5,2 mmol 4-Methoxybenzylalkohol und 5,2 mmol Triphenylphosphin in 8 ml THF wurden 5,2 mmol Di-tert-butylazodicarboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan-Gradient), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 350,2 ([M-H]–, 100%)
  • (d) 2-(4-Methoxy-benzyloxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
  • Zu 2,5 mmol 2-(4-Methoxy-benzyloxy)-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester in 6 ml THF wurden 5 mmol 2 M wäss. NaOH zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 30 min erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf RT abgekühlt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wurde auf pH 1 mit 5 M wäss. HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wäss. NaCl gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die Eindampfung im Vakuum ergab die Titelverbindung. MS (m/e): 336,1 ([M-H]–, 100%)
  • (e) (3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(4-methoxy-benzyloxy)-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 3,5 mmol 2-(4-Methoxy-benzyloxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure in 4 ml Dimethylformamid und 12 ml THF wurden 5,3 mmol TBTU, 17,5 mmol N-Ethyldiisopropylamin und 3,5 mmol 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril zugegeben ( WO 9625414 ). Die Reaktion wurde dann bei RT für 1 h gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan-Gradient) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 525,1 (M+H+)
  • (f) (3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid
  • Wasserstoffgas wurde durch eine Lösung aus 1,0 mmol (3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(4-methoxy-benzyloxy)-benzolsulfonamid in 40 ml THF, enthaltend 50 mg 10% Palladium auf Aktivkohle und einige Tropfen Essigsäure, für 6 h bei RT hindurchgeperlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Argon gespült, durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Methanol/Dichlormethan-Gradient) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 403,1 ([M-H]–, 100%)
  • Analog zu Beispiel 6.38 (e) und (f) wurden die Verbindungen 6.39 und 6.40 der folgenden Tabelle aus 2-(4-Methoxy-benzyloxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure und dem entsprechenden Piperazin, gefolgt von Hydrogenolyse mit katalytischem Palladium auf Aktivkohle, hergestellt:
    Bsp.-Nr. Name Piperazin MS (m/e)
    6.39 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) 403,1 (M-H)
    6.40 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) 456,2 (M-H)
  • Beispiel 622
  • Herstellung von 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-benzol sulfonamid
  • Zu 0,1 mmol (3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.38), 0,5 mmol 2-Methyl-1-propanol und 0,3 mmol Diphenyl-2-pyridylphosphin in 4 ml THF wurden 0,3 mmol Di-tert-butylazodicarboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60°C für 4 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 5 M wäss. HCl und dann mit gesättigter wäss. NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Ether verrieben, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 459,2 ([M-H]–, 100%)
  • Analog zu Beispiel 622 wurden die Verbindungen 623 bis 632 der folgenden Tabelle aus den Verbindungen 6.38 bis 6.40 und dem entsprechenden Alkohol hergestellt:
    Bsp.-Nr. Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    623 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-benzolsulfonamid 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.38) und Cyclopentanol 471,3 (M-H)
    624 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzolsulfonamid 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.39) und 2-Propanol 445,2 (M-H)
    625 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-benzolsulfonamid 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.39) und 2-Methyl-1-propanol 459,2 (M-H)
    626 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-benzolsulfonamid 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.39) und Cyclopentanol 471,3 (M-H)
    627 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-benzolsulfonamid 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.40) und 2-Methyl-1-propanol 512,3 (M-H)
    628 4-Cyclopentyloxy-3-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.40) und Cyclopentanol 524,5 (M-H)
    629 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzolsulfonamid 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.38) und 2-Propanol 445,1 (M-H)
    630 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-benzolsulfonamid 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 6.38) und Cyclobutan-methanol 471,3 (M-H)
    631 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-benzolsulfonamid 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.40) und 2-Propa nol 498,4 (M-H)
    632 4-Cyclobutylmethoxy-3-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid 3-[4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy-benzolsulfonamid (Verbindung 6.40) und Cyclobutan-methanol 524,5 (M-H)
  • Beispiel 7.1
  • Herstellung von 3-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyridazin
  • (a) 3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridazin
  • 5-Triuormethyl-pyridazin-3-ol [244268-34-6] (1 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus Phosphor(V)-oxidchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für 1 Stunde gerührt. Nach dieser Zeit konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, wurde auf Eis gegossen und nach 5 Minuten zweimal aus der wässerigen Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in einer Kugelrohr-Vorrichtung destilliert (Sp. = 80–100°C bei 12 mbar), wodurch die Titelverbindung (0,26 g) erhalten wurde.
    MS (m/e): 182,0
  • (b) 4-(5-Trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridazin (200 mg) wurde zu Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (231 mg) in Dimethylacetamid (3 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C für 3 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit Ethylacetat verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert und dann durch Säulenchromatographie (SiO2, Heptan/EtOAc) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (364 mg). MS (m/e): 333,4 (M+H+, 100%)
  • (c) 3-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyridazin
  • 4-(5-Triuormethyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (45 mg) wurde in Dichlormethan (0,5 ml) gelöst und Trifluoressigsäure wurde zugegeben (0,5 ml). Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten gerührt, bevor es im Vakuum konzentriert wurde, wodurch die rohe Titelverbindung erhalten wurde, die direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung oder Analyse verwendet wurde.
  • Beispiel 7.2
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-benzoesäure
  • Zu 2-Fluor-5-methansulfonyl-benzoesäure (247569-56-8) (600 mg) in Dimethylacetamid (10 ml) wurde Cäsiumcarbonat bei 170°C zugegeben. 2-Triuormethyl-propanol (0,94 ml) wurde zunächst zu dem Reaktionsgemisch, gefolgt von weiteren 0,47 ml alle 24 Stunden zugegeben. Nach insgesamt 72 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Ameisensäure angesäuert, im Vakuum konzentriert und durch präparative HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (897 mg) erhalten wurde. MS (m/e): 325,3 (M-H, 100%)
  • Beispiel 7.3
  • Herstellung von 5-Methansulfonyl-2-piperazin-1-yl-pyrimidin
  • (a) 3-Dimethylamino-2-methansulfonyl-allyliden-dimethyl-ammonium; Chlorid
  • Zu Sulfonyl-essigsäure (1,5 g) in Dimethylformamid wurde langsam Phosphor(V)-oxidchlorid über 5 Minuten zugegeben, und die Reaktion wurde dann bei 70°C für 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt über eine kurze Säule zur Chromatographie (SiO2, 100 g) unter Elution nacheinander mit 500 ml EtOAc, THF, EtOAc/EtOH (50/50), EtOH und schließlich MeOH gegossen, wodurch die Titelverbindung (1,58 g) erhalten wurde. MS (m/e): 204,9 (M+).
  • (b) 5-Methansulfonyl-2-piperazin-1-yl-pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2.25 unter Verwendung von 3-Dimethylamino-2-methansulfonyl-allyliden-dimethyl-ammonium; Chlorid als Ausgangsmaterial hergestellt. MS (m/e): 243,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 7.4
  • Herstellung von 1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-piperazintrifluor-essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 7.1 (b–c) aus 2-Brom-5-(methansulfonyl)-pyridin und Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. MS (m/e): 242,1 (M+H+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 5 wurden die Verbindungen 633 bis 644 der folgenden Tabelle aus den Säurederivaten und Piperazinderivaten hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    633 rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 3-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyridazin (Verbindung 7.1) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 527,0
    634 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 2.25) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 7.2) 541,0
    635 [5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 2.25) und 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.6) 527,2
    636 [5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 2.25) und 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.7) 527,2
    637 [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (Verbindung 5.5) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 7.2) 558,2
    638 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 2.25) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesäure (Verbindung 1.5) 513,3
    639 (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 2.25) und 2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.4) 485,4
    640 [4-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,5-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluor-essigsäure (Verbindung 2.20) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 7.2) 585,3
    641 [4-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,3-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (Verbindung 5.3) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 7.2) 585,3
    642 [4-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 1-(2,6-Difluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazintrifluor-essigsäure (Verbindung 2.23) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 7.2) 585,2
    643 rac-[4-(5-Methansulfonyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon 5-Methansulfonyl-2-piperazin-1-yl-pyrimidin (Verbindung 7.3) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 537,3
    644 rac-[4-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-phenyl]-methanon 1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-piperazintrifluor-essigsäure (Verbindung 7.4) und rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 3.1) 536,3
  • Beispiel 645
  • Herstellung von (2-Allyloxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]- methanon
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 62 aus (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung 2.1) und Cyclopropylbromid hergestellt. MS (m/e): 436,5 (MH+, 100%)
  • Beispiel 7.5
  • Herstellung von 2-Benzyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2.10 aus Methyl-5-(methansulfonyl)salicylat und Benzylalkohol hergestellt. MS (m/e): 305,3 (M-H, 100%)
  • Beispiel 646
  • Herstellung von (2-Benzyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 5 aus 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin (Verbindung 5.5) und 2-Benzyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 7.5) hergestellt. MS (m/e): 538,4 (MH+, 100%)
  • Beispiel 647
  • Herstellung von 2-Benzyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 5 aus 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) und 2-Benzyloxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 7.5) hergestellt. MS (m/e): 547,4 (MH+, 100%)
  • Beispiel 648
  • Herstellung von [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-hydroxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon
  • Ein Gemisch aus 0,915 mmol (2-Benzyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 0,05 mmol Palladium auf Aktivkohle (10%) in 12,5 ml Methanol wurde bei Atmosphärendruck bei Raumtemperatur für 2 Stunden hydriert. Nach der Zugabe von Chloroform wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 474,3 (M+NH4 +, 100%)
  • Beispiel 7.6
  • Herstellung von 5-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin
  • (a) 5-Chlor-2-trifluormethyl-pyrimidin
  • Zu einer Lösung aus 38 mmol Trifluoracetamidin in 70 ml Acetonitril wurden 37,92 mmol ((Z)-2-Chlor-3-dimethylamino-allyliden)-dimethyl-ammoniumhexafluorphosphat (CAS: 291756-76-8), gefolgt von 45,5 mmol Triethylamin, zugegeben. Die gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 760 mm Hg destilliert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 182,2 (M+, 100%)
  • (b) 4-(2-Triuormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 0,26 mmol 5-Chlor-2-trifluormethyl-pyrimidin wurden zu 0,26 mmol Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 1,5 ml Dimethylacetamid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 150°C für 10 min in einem Mikrowellenofen gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (SiO2, Heptan/EtOAc) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 333,2 (M+H+, 100%)
  • (c) 5-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 7.1 (c) aus 4-(2-Trifluormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. MS (m/e): 233,0 (M+H+, 100%)
  • Beispiel 7.7
  • Herstellung von 5'-Trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl
  • (a) 2-Brom-5-trifluormethyl-pyrazin
  • Zu einer Suspension aus 0,423 mmol Kupfer(II)-bromid in THF (1 ml) wurden tropfenweise 0,51 mmol tert-Butylnitrit bei 0°C innerhalb von 2 Minuten zugegeben. 0,37 mmol 5-Trifluormethyl-pyrazin-2-ylamin (CAS: 69816-38-2; WO 9518097 ) in Lösung in THF (0,5 ml) wurden tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde bei Raumtemperatur für 21 Stunden gerührt und mit Wasser gequencht. Die wässerige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert und bei Atmosphärendruck konzentriert. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (SiO2, Ether) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • (b) 5'-Trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 7.6 (b–c) aus 2-Brom-5-trifluormethyl-pyrazin hergestellt. MS (m/e): 233,0 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 7.8
  • Herstellung von 3-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyridazin
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 7.6 (b–c) aus 3-Chlor-6-trifluormethyl-pyridazin hergestellt (CAS: 258506-68-2). MS (m/e): 233,0 (M+H+, 100%)
  • Analog zu Beispiel 5 wurden die Verbindungen 649 bis 660 der folgenden Tabelle aus den Säurederivaten und Piperazinderivaten hergestellt:
    Bsp.-Nr. Systematischer Name Ausgangsmaterialien MW gefunden (MH+)
    649 [5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 5-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 7.6) und 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.6) 527,2
    650 [5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-tri-fluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 5-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 7.6) und 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.7) 527,0
    651 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 5-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 7.6) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 473,0
    652 [5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-(5'-trifluormethyl-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon 5'-Trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl (Verbindung 7.7) und 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.6) 527,2
    653 [5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-(5'-trifluormethyl-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon 5'-Trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl (Verbindung 7.7) und 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.7) 527,2
    654 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-(5'-trifluormethyl-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon 5'-Trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl (Verbindung 7.7) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 473,4
    655 [5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 3-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyridazin (Verbindung 7.8) und 5-Methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.6) 527,3
    656 (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 3-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyridazin (Verbindung 7.8) und 2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoesäure (Verbindung 1.2) 473,3
    657 [5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 3-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyridazin (Verbindung 7.8) und 5-Methansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 5.7) 527,3
    658 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 5-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin (Verbindung 7.6) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 7.2) 541,3
    659 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 3-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyridazin (Verbindung 7.8) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-benzoesäure (Verbindung 7.2) 541,3
    660 [5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-(5'-trifluormethyl-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon 5'-Trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl (Verbindung 7.7) und 5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethylethoxy)-benzoesäure (Verbindung 7.2) 541,3
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Speziell wurde herausgefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gute Inhibitoren für den Glycintransporter 1 (GlyT-1) sind.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Lösungen und Materialien
  • DMEM-Vollmedium:
  • Nährstoffgemisch F-12 (Gibco Life-technologies), fetales Rinderserum (FBS) 5% (Gibco life technologies), Penizillin/Streptomycin 1% (Gibco life technologies), Hygromycin 0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamin 1 mM (Gibco life technologies).
  • Aufnahme-Puffer (UB):
    • 150 mM NaCl, 10 mM Hepes-Tris, pH 7,4, 1 mM CaCl2, 2,5 mM KCl, 2,5 mM MgSO4, 10 mM (+)D-Glucose.
    • Flp-inTM-CHO-Zellen (Invitrogen Kat Nr. R758-07), die stabil mit mGlyT1b-cDNA transfektiert waren.
  • Glycin-Aufnahme-Inhibierungsassay (mGlyT-1b)
  • Am Tag 1 wurden Säugerzellen (Flp-inTM-CHO), transfektiert mit mGlyT-1b-cDNA, mit einer Dichte von 40.000 Zellen/Loch in F-12-Vollmedium ohne Hygromycin in 96-Loch-Kulturplatten plattiert. Am Tag 2 wurde das Medium abgesaugt, und die Zellen wurden zweimal mit Aufnahme-Puffer (UB) gewaschen. Die Zellen wurden dann 20 min bei 22°C entweder mit (i) einem nicht potentiellen Konkurrenten, (ii) 10 mM nicht radioaktivem Glycin, (iii) einer Konzentration eines potentiellen Inhibitors inkubiert. Es wurde ein Bereich von Konzentrationen des potentiellen Inhibitors zur Erzeugung von Daten für die Berechnung der Konzentration an Inhibitor verwendet, die zu 50% der Wirkung führt (z. B. IC50, die Konzen tration an Konkurrenzmittel, die die Glycinaufnahme zu 50% inhibiert). Dann wurde unmittelbar eine Lösung, die [3H]-Glycin 60 nM (11–16 Ci/mmol) und 25 μM nicht radioaktives Glycin enthält, zugegeben. Die Platten wurden dann unter vorsichtigem Schütteln inkubiert, und die Reaktion wurde durch das Absaugen des Gemisches und Waschen (dreimal) mit eiskaltem UB gestoppt. Die Zellen wurden mit Szintillationsflüssigkeit lysiert, 3 Stunden geschüttelt und die Radioaktivität in den Zellen wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers gezählt.
  • Die hergestellten Verbindungen zeigen einen IC50 (μM) bei GlyT-1 in dem Bereich von 0,006 bis 5,0. Die bevorzugten Verbindungen zeigen einen IC50 (μM) bei GlyT-1 in dem Bereich von 0,006 bis 0,05, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
    Beispiel Nr. IC50 (μM) Beispiel Nr. IC50 (μM) Beispiel Nr. IC50 (μM)
    1 0,039 213 0,021 430 0,037
    5 0,012 215 0,049 435 0,029
    15 0,015 228 0,047 437 0,026
    28 0,012 234 0,043 438 0,047
    54 0,05 244 0,042 439 0,021
    62 0,017 247 0,03 459 0,04
    63 0,028 249 0,032 461 0,046
    64 0,025 250 0,061 464 0,02
    66 0,032 251 0,032 465 0,04
    68 0,008 256 0,032 466 0,026
    70 0,008 258 0,086 468 0,02
    71 0,008 260 0,043 469 0,02
    72 0,026 261 0,043 470 0,03
    74 0,016 262 0,042 475 0,04
    78 0,012 281 0,021 481 0,03
    80 0,029 282 0,027 488 0,039
    84 0,04 283 0,008 491 0,037
    88 0,007 284 0,01 494 0,03
    92 0,05 285 0,042 504 0,025
    95 0,035 287 0,033 505 0,024
    100 0,02 288 0,025 506 0,046
    104 0,046 289 0,018 507 0,031
    105 0,039 290 0,017 408 0,026
    109 0,021 291 0,013 509 0,03
    111 0,035 292 0,021 510 0,015
    112 0,024 293 0,034 514 0,045
    116 0,019 294 0,037 515 0,04
    117 0,044 295 0,016 517 0,035
    118 0,024 296 0,043 518 0,033
    128 0,02 298 0,021 519 0,035
    131 0,03 299 0,044 524 0,012
    132 0,038 300 0,016 525 0,021
    135 0,041 301 0,03 526 0,009
    136 0,027 302 0,013 527 0,006
    137 0,027 303 0,006 528 0,015
    138 0,017 311 0,045 529 0,013
    139 0,024 313 0,018 530 0,0057
    142 0,034 317 0,041 531 0,028
    144 0,045 319 0,031 534 0,049
    145 0,015 321 0,018 537 0,03
    146 0,019 322 0,028 546 0,035
    147 0,031 324 0,039 554 0,019
    148 0,036 325 0,033 557 0,042
    164 0,019 328 0,032 558 0,029
    165 0,47 329 0,016 561 0,038
    167 0,016 330 0,018 562 0,044
    169 0,012 363 0,008 563 0,043
    170 0,031 367 0,036 564 0,041
    172 0,019 369 0,032 566 0,03
    180 0,036 371 0,041 568 0,044
    182 0,03 372 0,006 570 0,046
    184 0,022 373 0,035 571 0,05
    186 0,048 375 0,035 573 0,037
    194 0,047 393 0,032 574 0,034
    196 0,041 400 0,023 576 0,039
    202 0,024 407 0,027 578 0,041
    207 0,023 408 0,037 589 0,032
    209 0,041 411 0,045 595 0,049
    210 0,039 412 0,033 637 0,047
    211 0,043 413 0,03
    212 0,029 417 0,046
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, vorgenommen werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Produktion pharmazeutischer Präparate verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder deren Salze und dergleichen, können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Art der Wirksubstanz sind im Falle von weichen Gelatinekapseln jedoch für gewöhnlich keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können überdies Konservierungsstoffe, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zur Variierung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidati onsmittel enthalten. Sie können zudem noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, welches das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze und je nach Bedarf einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Träger(n) in eine galenische Verabreichungsform umfaßt.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von Schizophrenie, Wahrnehmungsstörung und der Alzheimer-Krankheit.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und ist natürlich auf die individuellen Erfordernisse in jedem speziellen Fall einzustellen. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon variieren. Die tägliche Dosis kann als eine Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze auch überschritten werden, sofern dies für notwendig erachtet wird. Tablettenformulierung (Maßgranulation)
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50°C.
    • 3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserhaltige Lactose 159 123 148 -
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.

Claims (21)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 01970001
    worin Ar unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Biphenyl und Indanyl, oder 6gliedriges Heteroaryl ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und wobei die Aryl- und die Heteroarylgruppen durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, (CH2)n-(C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, -C(CH3)=NOR7, oder durch einen 5gliedrigen aromatischen Heterozyklus, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N und O, der gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, substituiert sein können; R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; R2 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkoxy oder durch Halogen, ist oder CH(CH3)-(C3-C7)-Cycloalkyl, (CH2)n+1-C(O)-R9, (CH2)n+1-CN, Bicyclo[2.2.1]heptyl, (CH2)n+1-O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Heterocycloalkyl, (CH2)n-Aryl oder (CH2)n-Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ist, worin Aryl, Heterocycloalkyl und Heteroaryl unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy; R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder O-(C3-C6)-Cycloalkyl sind; R5 NO2, CN, C(O)R9 oder SO2R10 ist; R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind; R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist; R10 (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Alkoxy, (CH2)n-Heterocycloalkyl oder NR7R8 ist; n 0, 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon, mit der Maßgabe, daß 1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(3-chlorphenyl)-piperazin, 1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, 1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin, 4-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methylpiperazin, 1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, 4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-wtrobenzoyl]-2-methyl-1-(4-nitrophenyl)-piperazin, 1-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-4-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin, 1-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-1-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin und 1-[(2-Benzyloxy-5-formyl)benzoyl]-4-phenylpiperazin ausgeschlossen sind.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ar substituiertes Phenyl ist, R2 (C1-C6)-Alkyl ist und R5 S(O)2CH3 oder S(O)2CH2CH3 ist.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, wobei die Verbindungen: 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, 3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon, 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, 4-[4-(2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 3-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon, [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon, [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon, [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon, 2,3-Difluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2,3-Difluor-4-(4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2,5-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2,6-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 3,5-Difluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril, 5-Chlor-2-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-tert-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2,5-difluor-4-methansulfonyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon, 1-(4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluorphenyl)-ethanon, 4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluorbenzonitril, 4-{4-[2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-2-fluor-benzonitril, [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon, [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(2-fluor-4-ethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, rac-1-(4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, rac-4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, rac-4-[4-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon, rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon, (2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 2-[4-(2-Isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril, 1-{2-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, [4-(3-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon, 1-{2-Fluor-4-[4-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, 2-[4-(2-Isobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril, (5-Ethansulfonyl-2-isopropoxy-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [4-(4-Difluormethyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon, [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon, 3-Fluor-4-[4-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzaldehyd, [4-(4-Ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon, rac-(2-sec-Butoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [4-(4-Cyclobutansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon, [4-(4-Cyclopentansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon, [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon und [4-(4-Cyclopropansulfonyl-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon sind.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ar substituiertes Phenyl ist, R2 (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl ist und R5 S(O)2CH3 ist.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4, wobei die Verbindungen: 1-{4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 1-{4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-{4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, rac-[2-(1-Cyclopropyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl}-piperazin-1-yl]-methanon, 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril) 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, (2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 1-{4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 2-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethylbenzonitril, 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluorbenzonitril, 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluorbenzonitril, 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluorbenzonitril, 4-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluorbenzonitril, 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluorbenzonitril, 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluorbenzonitril, 4-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril, 5-Chlor-2-[4-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(2-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 1-{4-[4-(2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 4-[4-(2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3 -fluor-benzonitril, (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 1-{4-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-phenyl}-ethanon, 2-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethylbenzonitril, (2-Cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-ethansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclohexyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclobutoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-cyclopropansulfonyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon sind.
  6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ar substituiertes Phenyl ist, R2 durch Halogen substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist und R5 S(O)2CH3 ist.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, wobei die Verbindungen: 1-(3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon, 3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-methanon, [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-methanon, [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-methanon, 3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-phenyl]-methanon, [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(3‚3,3-trifluorpropoxy)-phenyl]-methanon, 1-(3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon, 2,5-Difluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2,3-Difluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, [5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 3,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 2-{4-[2-(2-Fluor-1-fluormethyl-ethoxy)-5-methansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-5-trifluormethyl-benzonitril, rac-2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, [5-Methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-phenyl]-methanon, 2,3-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 3,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, [4-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-methanon, rac-5-Chlor-2-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, rac-3,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, rac-2,5-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, rac-2,6-Difluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, rac-4-{4-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, rac-3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, rac-2-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, rac-5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, rac-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon, rac-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon, [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((S oder R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon, [5-Methansulfonyl-2-((S oder R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon und [5-Methansulfonyl-2-((R oder S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon sind.
  8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ar substituiertes Phenyl ist, R2 (C1-C6)-Alkyl, durch Halogen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl, Bicyclo[2.2.1]-heptyl, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-Heterocycloalkyl ist und R5 NO2 ist.
  9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 8, wobei die Verbindungen 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(2-methoxy-ethoxy)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon, (2-Isopropoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclopropylmethoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclobutylmethoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Butoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [2-(2,2-Dimethyl-propoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Isobutoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclopentyloxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (5-Nitro-2-propoxy-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2-Cyclobutoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, rac-(2-sec-Butoxy-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [5-Nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [5-Nitro-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon, [2-(Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yloxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]methanon, [2-(2-Chlor-ethoxy)-5-nitro-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon und [5-Nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon sind.
  10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ar substituiertes Phenyl ist, R2 (C1-C6)-Alkyl, durch Halogen substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl ist und R5 S(O)2NHCH3 ist.
  11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 10, wobei die Verbindungen 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methylbenzolsulfon amid, 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methyl-benzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methyl-benzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2,2-dimethyl-propoxy)-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isopropoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxy-N-methylbenzolsulfon amid, 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopropylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-{4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-isobutoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(2,2-dimethyl-propoxy)-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopentyloxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclobutoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-cyclopropylmethoxy-N-methylbenzolsulfonamid, 4-Isobutoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, 4-(2,2-Dimethyl-propoxy)-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, 4-Isopropoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, 4-Cyclopentyloxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]benzolsulfonamid, 4-Cyclobutoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, 4-Cyclopropylmethoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, 4-Cyclobutylmethoxy-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, N-Methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-(3,3,3-trifluor-propoxy)-benzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzolsulfonamid, N-Methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, rac-N-Methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, rac-3-[4-(4-Cyano-2,5-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-benzolsulfonamid und rac-3-[4-(4-Cyano-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-(2,2,2-trifluor- 1-methyl-ethoxy)-benzolsulfonamid sind.
  12. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ar eine substituierte 6gliedrige Heteroarylgruppe ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, R2 (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-(C3-C7)-Cycloalkyl ist und R5 SO2CH3 ist.
  13. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 12, wobei die Verbindungen [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopropylmethoxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon, 6-[4-(2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril, (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon, [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon, (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon, [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoxy-5-methansulfonylphenyl)-methanon und (2-Cyclopentyloxy-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(3-fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon sind.
  14. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ar eine substituierte 6gliedrige Heteroarylgruppe ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, R2 durch Halogen substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist und R5 SO2CH3 ist.
  15. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 14, wobei die Verbindungen rac-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon, rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon, rac-[4-(5-Brom-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)-phenyl]-methanon, rac-[4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-methanon, rac-[5-Methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(6-trifluormethylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon, [5-Methansulfonyl-2-((S oder R)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon, [5-Methansulfonyl-2-((R oder S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl]-[4-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon, [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethoxy)-phenyl}-methanon und [4-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxy)-phenyl]-methanon sind.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02110001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 02110002
    in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat) zu einer Verbindung der Formel
    Figure 02110003
    wobei die Substituenten wie oben definiert sind, oder b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02110004
    mit einer Verbindung der Formel R2OH gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Cu(I)I, und einer Base, wie Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natrium, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 02120001
    wobei X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02120002
    mit einer Verbindung der Formel R2X in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart von Mikrowellen zu einer Verbindung der Formel
    Figure 02120003
    worin X Halogen, Mesylat oder Triflat ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02120004
    mit einer Verbindung der Formel R2OH unter Mitsunobu-Bedingungen in Gegenwart eines Phosphins zu einer Verbindung der Formel
    Figure 02130001
    wobei die Substituenten wie oben definiert sind, oder e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02130002
    mit einer Verbindung der Formel ArX zu einer Verbindung der Formel
    Figure 02130003
    wobei X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02130004
    mit einem entsprechenden Amin oder Alkohol in Gegenwart eines Aktivierungsmittels zu einer Verbindung der Formel
    Figure 02130005
    worin R9 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder g) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02140001
    mit einer Verbindung der Formel RONH2 zu einer Verbindung der Formel
    Figure 02140002
    wobei R H oder Alkyl ist und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder h) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02140003
    mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid (wenn R H ist) oder einem Alkylierungsmittel, wie Alkyllithium (wenn R Alkyl ist), zu einer Verbindung der Formel
    Figure 02140004
    wobei R H oder Alkyl ist und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, und, wenn erwünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen zu pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen umfaßt.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 16.
  18. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 oder enthaltend 4-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methylpiperazin, 1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, 4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methyl-1-(4-nitrophenyl)-piperazin, 1-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-4-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin, 1-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin und 4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-1-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin und pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe.
  19. Medikament nach Anspruch 18 zur Behandlung von Krankheiten, die auf dem Glycinaufnahmeinhibitor basieren.
  20. Medikament nach Anspruch 19, wobei die Krankheiten Psychosen, Schmerz, Gedächtnis- und Lernstörungen, Schizophrenie, Demenz und andere Krankheiten, bei denen die Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder Alzheimer-Krankheit, sind.
  21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder von 1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(3-chlorphenyl)-piperazin, 1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, 1-[5-(Aminosulfonyl)-2-methoxybenzoyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin, 4-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methylpiperazin, 1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, 4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-2-methyl-1-(4-nitrophenyl)-piperazin, 1-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-4-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin, 1-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-4-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-piperazin und 4-[4-(Dimethylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzoyl]-1-(2,4-dinitrophenyl)-2-methyl-piperazin, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Psychosen, Schmerz, neurodegenerativen Gedächtnis- und Lernstörungen, Schizophrenie, Demenz oder anderen Krankheiten, bei denen die Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder Alzheimer-Krankheit.
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