TWI289556B - Piperazine with or-substitution for GlyT1 - Google Patents

Piperazine with or-substitution for GlyT1 Download PDF

Info

Publication number
TWI289556B
TWI289556B TW093123828A TW93123828A TWI289556B TW I289556 B TWI289556 B TW I289556B TW 093123828 A TW093123828 A TW 093123828A TW 93123828 A TW93123828 A TW 93123828A TW I289556 B TWI289556 B TW I289556B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
methanesulfonyl
compound
methyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW093123828A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200524883A (en
Inventor
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Matthias Heinrich Nettekoven
Roger David Norcross
Emmanuel Pinard
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34130061&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI289556(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200524883A publication Critical patent/TW200524883A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI289556B publication Critical patent/TWI289556B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

1289556 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式I化合物，含有彼等之醫藥組合物，及 其在治療神經病與神經精神病學病症上之用途。令人驚言牙 的是，已發現通式I化合物係為甘胺酸輸送子1 (GlyT_l)之良 好抑制劑，且其對甘胺酸輸送子2 (GlyT-2)抑制劑具有良好 選擇性。 【先前技術】
精神分裂症為一種進行性與毁壞性神經病學疾病，其特 徵為偶發陽性病徵，譬如妄想、幻覺、思想病症與精神病， 及持久陰性病徵，譬如單調情緒、注意力減弱及社會脫離， 及認知力損害（Lewis DA 與 Lieberman Ja，# 遂元，25 ·· Π33, 2卯0。數十年來，研究係集中在"多巴胺能活動過度"假說 上，其已導致涉及阻斷多巴胺能系統之治療介入（Vandenberg 扣與 AubneyKR·，Exp. Opin· Ther· Targets，5⑷·· 507-5J8, 2001 ·，Nakazato 與 OkuydnmS.等九，Εψ· Opin· Ther· Patents, 10(1) ·· 75-98, 2000)。也 藥理學研究途徑缺乏尋求解決陰性與認知力病徵，其係為 功能性演變之最良好預測物（Sharma T·，5r· J· /Μ Γ # 充 28) ·· 44-51,1999、。 精神分裂症之一種補充模式係在1960年代中期被提出， 以然胺酸酯系統被化合物阻斷所造成之似精神病作用為基 礎，該化合物例如苯環力定（phencyclidine)(PCP)及相關藥劑 (氯胺酮），其係為非競爭性NMDA受體拮抗劑。令人感興趣 的是，在健康志願者中，PCP-所引致之似精神病作用係納 94235 1289556 入陽性與陰性病徵，以及認知力機能障礙，因此，緊密地 類似病患中之精神分裂症（Javitt DC等人，所(9/. 45 ·· 你5-67P, 1999)。再者，表現降低含量之NMDAR1亞單位之轉 基因老鼠，係顯示類似以藥理學方式引致之精神分裂症模 式中所發現之行為異常，支持一種其中降低之NMDA受體 活性會造成類似精神分裂症行為之模式（Mohn Ar等人， Cell, 98 : 427-236, 1999)。
麩胺酸酯神經傳遞，特別是NMDA受體活性，在胞突接 合可塑性、學習及記憶上，係扮演一項重要角色，譬如 NMDA受體顯示充作分級開關，以開啟胞突接合可塑性與 記憶形成之門閥（Wiley，NY ; BlissTV 及 CollingridgeGL，A^wre， 3U-双 1993)。 過度表現NMDA NR2B亞單位之轉基因老鼠，係展示經提 高之胞突接合可塑性，及學習與記憶上之優越能力（Tang JP 專 k，Nature, 401-63-69, 1999、。 因此，若麩胺酸酯不足係牵連精神分裂症之病理生理 學，則提高麩胺酸酯傳遞，特別是經由NMDA受體活化作 用，係被預測會產生抗精神病與認知力提高之作用兩者。 已知胺基酸甘胺酸在CNS中具有至少兩種重要功能。其 係充作抑制胺基酸，結合至番木鱉素敏感性甘胺酸受體， 且其亦影響刺激活性，充作與麩胺酸酯對於N-甲基-D-天冬 胺酸酯_DA)受體功能之必須共催動劑。雖然麩胺酸酯係 以活性依賴方式，自胞突接合末端釋出，但甘胺酸係顯著 地於較恒定之含量下存在，且似乎會調制/控制受體關於 94235 1289556 其對麵胺酸酯之回應。 控制神經遞質胞突接合濃度之最有效方式之一，係為影 響其在胞突接合處之再攝取。藉由從胞外空間移除神經遞 質’神經遞質輸送子可控制其胞外壽命，並藉以調制胞突 接合傳遞之量（Gainetdinov RR 等人，7>棚ώ m P/wrm. 5W.，23 ⑻.· 367-373, 2002、。 甘胺酸輸送子係構成神經遞質輸送子之鈉與氣化物族群 _ 之一部份，其係經由使甘胺酸再攝取至突觸前神經末端與 周圍微細神經膠質過程中，而在胞突接合後甘胺酸能作用 之終止與低胞外甘胺酸濃度之維持上，扮演一項重要角色。 兩種不同甘胺酸輸送子基因，已自哺乳動物腦部被無性 繁殖（GlyT-Ι與GlyT-2)，其係獲致具有〜5〇%胺基酸順序同質 性之兩種輸送子。GlyT-Ι呈現源自替代接合與替代啟動子使 用法之四種異構重組物（la、lb、lc及Id)。此等異構重組物 中僅有兩種已在齧齒動物腦部内被發現（GlyT_la與 φ G1yT4b)。G1yT-2亦呈現某種程度之異質性。兩種GlyT-2異構 重組物（2a與2b)已在齧齒動物腦部中被確認。已知GiyT_i係 位於CNS與末梢組織中，然而GlyT-2係對CNS專一。GlyT-1 具有主要神經膠質分佈，且已發現不僅在相應於番木鱉素 敏感性甘胺酸受體之區域中，而且在此等區域之外部，其 中其已被假設涉及NMDA受體功能之調制（L〇p防c〇rcuera B等 人，施/· Mem.伽/·，/5 ·· 7^9,谓7)。因此，提高丽〇入受體活 性之一項策略疋藉由GlyT-Ι輸送子之抑制，提高胞突接合 NMDA受體之局部微環境中之甘胺酸濃度（Bergere〇nR•等人， 1289556
Proc.Natl.Acad.Sci. USA，95 : 15730-15734, \m .，Chen L.等人， J· Neurophysiol” 89(2) ·· 691-703, o 甘胺酸輸送子抑制劑係適用於治療神經病與神經精神病 學病症。大部份有關聯之疾病狀態係為精神病、精神分裂 症（Armer RE 與 Miller DJ，及/λ Qp/n. Ραίβ⑽，"⑷·· 563-572,
200/)，精神病心情病症，譬如嚴重主要抑鬱病症，與精神 病症有關聯之心情病症，譬如與兩極病症有關聯之急性躁 狂或抑鬱，及與精神分裂症有關聯之心情病症(Pralong ΕΤ等 人，Prag. 67 ·· /73-202, 20Λ2)，孤獨癖病症（CarlssonML， J. Neural Trans. 105 ·· 525-535,1998)，認知病症，譬如薇系症， 包括與老化有關聯之癡呆症，及阿耳滋海默氏型之老年癡 呆症，哺乳動物包括人類中之記憶病症，注意力不足病症 反疼痛（知⑽tRE 與 Exp· Opin· Then Patents, 11 ⑷·· 563-572, 2001、。 因此，經由GlyT-1抑制而增加NMDA受體之活化作用，可 獲致藥劑以治療精神病、精神分裂症、癡呆症及其中認知 過程受到傷害之其他疾病，譬如注意力不足病症或阿耳滋 海默氏疾病。 【發明内容】 本發明係關於通式I化合物 其中 94235
1289556
Ar為未經取代或經取代之芳基或卜員雜芳基，含有一、二 或三個氮原子，且其中芳基與雜芳基可被一或多個取代 基取代，取代基選自包括羥基、鹵素、N〇2、’ CN、％ _%_ 烷基、被鹵素取代之（CrQ)-烷基、被羥基取代之(Ci(6> 烧基、_c6)_烷氧基、被_素取代之(Ci 基、NR7R8、C(0)R9、s〇2R10、-C(CH3)=NOR7，或被含有 M 個雜原子之5-員芳族雜環取代，該雜原子選自N與ο， 其係視情況被（CrQ)-烷基取代； R1為氫或（CVC6)-烷基； R2為氫' (CVC6)-烧基、（c2-C6)-烯基、被鹵素取代之(Ci-C；6)_ 烧基、被羥基取代之（(VC6)-烷基、視情況被（CpCA烷氧 基或被鹵素取代之（CH2)n-(C3-C7)-環烷基，或為CH(CH3> (C3-C7Hf 烷基、（CH2)n+「(：(0)#、（CH2)n+i_CN、雙環并 [2·2·1]庚基、（CH2)n+1烧基、（CH2)n_雜環烧基、 (CHA•芳基，或（CH2)n-5或6-員雜芳基，含有選自包括 氧、硫或氮之一、二或三個雜原子，其中芳基、雜環烷 基及雜方基為未經取代或被一或多個取代基取代，取代 基選自包括羥基、鹵素、（Ci-CJ烷基或（Ci-CJ烷氧基； R3、R4及R6互相獨立為氫、羥基、鹵素、（Cl-C6)_烧基、（CrCj 烷氧基或0-(C3-C6)-環烷基； R5 為 N02、CN、C(0)R9 或 S02R10 ; R7與R8互相獨立為氫或（C^Q)·烷基； R9為氫、（CVQ)-烷基、（CrC6)·烷氧基或NR7R8 ; R10為（(VCJ烷基，其係視情況被鹵素取代，（CH2)n_(C3-C6)- 94235 -10- 1289556 環烧基、（CH2)n-(C3<：6)-烧氧基、（CH2)n-雜環烷基或NR7R8 ; η為0、1或2 ; 及其藥學上可接雙之酸加成鹽， 其附帶條件是 1-[5-(胺基磺醯基）-2-甲氧苯甲醯基]-4_(3-氯苯基)-旅嗪， 1-[5-(胺基磺醯基）-2-甲氧苯甲醯基]斗(4-氣苯基）-哌嗪， 1-[5-(胺基磺醯基）-2_甲氧苯甲醯基]_4_[3_(三氣甲基）苯基]-威 嗦，
4-(3-胺基-4-硝基苯基）-1-[4-(二甲胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醯 基]-2-甲基-旅嗔， 1-[4-(二甲胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯甲醯基]-2-甲基-4-(4-硝基苯 基)-喊嗪， 4-[4-(二甲胺基）冬甲氧基-5-硝基苯甲醯基]-2·甲基小(4_硝基苯 基)-喊嗪， H2-氣基-4-硝基笨基）-4-[4-(二甲胺基）-2-甲氧基·5-硝基苯甲醯 基]-喊嗪， 1-[4-(二甲胺基）-2-曱氧基-5-硝基苯甲醯基]-4-(2,4-二硝基苯 基)-2-甲基_旅嗪， 1-(4-氣基-2-硝基苯基）_4-[4-(二甲胺基)-2-曱氧基_5_硝基苯曱醯 基]-喊嗪，及 4-[4-(二甲胺基）_2_甲氧基-5-硝基苯甲醯基]-1-(2,4-二硝基苯 基)-2_甲基-喊嗪 係被排除在外。 化合物 94235 -11 - 1289556 1-[5-(胺基磺醯基）-2-甲氧苯甲醯基]-4-(3-氣苯基μ底嘻， 1-[5-(胺基磺醯基）-2-甲氧苯甲醯基]-4-(4-氟苯基）_略嘻，及 1-[5-(胺基磺醯基）-2-甲氧苯甲醯基]-4-[3-(三氟甲基）笨美]哌秦 係特別被描述於EP0171636中，具有針對碳酸酐酶之抑制活 性，該酐酶在許多生理學與病理學過程中，係松演決定性 角色。 其他被排除在外之化合物係為市購可得之產物。 本發明之目的為式I化合物本身’式I化合物及其藥學上 可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係經由GlyT_i抑 _ 制，用於治療與NMDA受體活化作用有關聯之疾病，其製 造，以根據本發明化合物為基礎之藥劑，及其生產，以及 式I化合物於控制或預防疾病上之用途，譬如精神病、記憶 與學習上之機能障礙、精神分裂症、癡呆症，及其中認知 過程受到傷害之其他疾病，譬如注意力不足病症或阿耳滋 海默氏疾病。 使用本發明化合物之較佳適應徵係為精神分裂症、認知 _ 力損害及阿耳滋海默氏疾病。 再者，本發明係包括所有外消旋混合物、所有其相應之 對掌異構物及/或光學異構物。 於本文中使用之”烷基”一詞表示飽和直鏈或分枝鏈基 團，含有1至6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 正-丁基、異-丁基、2-丁基、第三_丁基等。較佳烷基為具有 1-4個碳原子之基團。 π鹵素”一詞表示氣、碘、氟及溴。 94235 -12- 1289556 包含一或多個稠合 例如苯基、芊基、 芳基”一詞表示單價環狀芳族烴基， 環，甘^ _ /、中至少一個環在本性上為芳族， 莫基、聯苯基或氫茚基。 ”含有一、二或 芳族碳環狀基團， 或13,5_三畊基。 μ固氮原子之6_員雜芳基I, 一詞表示單價 例如切基、吡，基、嘧咬基、塔呼基 雜裱烷基"一詞表示非芳族烴基 吐。土好 衣虱丙烷基、四
=南基、四氫喊喃基、-氮四園基、四氫心基、六氫 疋基、喊嗪基、嗎福琳基或硫代嗎福琳基。 ”含有選自Ν與〇d_4個雜原子之5·Μ^雜環"一詞， 表不例如丨，2,44二録、料基、^片二唾基或四唾基。 ’:含有選自包括氧、硫或氮之一、二或三個雜原子之5或 6-貝雜芳基"一詞，表示單價芳族碳環狀基團，例如吡啶 基、吡呼基、嘧啶基、嗒，基、三畊基、嘍唑基、嘍吩基、 呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異嘍唑基或異噚唑基。
被鹵素取代之烷基”一詞表示例如下列基團· 、 chf2、CH2F、CH2CF3、ch2chf2、ch2ch2f、ch2ch2cf3、 ch2ch2ch2cf3 ^ CH2CH2C1 > ch2cf2cf3 ^ ch2cf2chf2 ^ CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、ch(ch3)cf3 或 ch(ch2 被經基取代之烧基"一詞表示例如下列基團：CH(〇H)CH3、 CH2CH(OH)CH3、CH2CH(CH3)CH2OH、（CH2)2〇H ^ CH2C[(CH3)]2-CH2OH ο "藥學上可接受之酸加成鹽類”一詞，係包含與無機及有 機酸之鹽，該酸譬如鹽酸、硝酸、硫酸、鱗酸、檸檬酸、 94235 -13- 1289556 甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸 甲烷磺酸、對-甲苯磺酸等。 本發明之一項具體實施例為以下通式之化合物
1-1 其中 φ Ar為經取代之芳基，或未經取代或經取代之卜員雜芳基， 0 含有一、二或三個氮原子，且其中芳基與雜芳基係被一 或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、鹵素、N〇2、 CN、（CVQ)-烷基、被鹵素取代之（Ci-C6)_烷基、（Ci-c6)_ 烷氧基、被鹵素取代之(q -C6)-烷氧基、nr7r8、c(〇)R9或 so2r10 ; R1為氫或（CVC6)-烷基； r2為（(VQ)-烷基、被齒素取代之（Cl_C6>烷基、（C3_C6>環烷 φ 基、雜環烷基、（Ci-Q)·烧基-((VC6)-環烷基、（Cl_C6)-烷基 籲 -雜環烧基、（Ci _C6)_烷基-C(0)-R9、（c! -C6)-烷基-CN、（c2-c6)-烷基_0-R13、（Q-C：6)·烷基-NR7RS，芳基或含有一、二或三 個氮原子之6-員雜芳基，（Cl-C6)-烷基-芳基，或（Cl-C6)_ 烧基-5或-6-員雜芳基，含有選自包括氧、硫或氮之一、 二或三個雜原子，其中芳基、雜環烷基及雜芳基為未經 取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、 鹵素、-C6)-烷基或-C6)-烷氧基； R3、R及R6互相獨立為氫、羥基、鹵素、CN、（q _C6)-烧基、 94235 -14- 1289556 (Q -C6)-烧氧基或 nr7r8 ; R5 為 N02、CN、C(0)R9、S02R10 或 NRnR12 ; R7與R8互相獨立為氫或（Q _C6)_烷基； R9為羥基、（q -C6)-烷基、（C3 -C6)-環烷基、-C6)-烷氧基或 nr7r8 ； R1()為（CVCg)·烷基、（c3-c6)-環烷基或 NR7R8 ;
R11與R12互相獨立為氫、C(0)-((VC6)-烷基、SOHCi-Q)-烷 基，或和N-原子一起形成5-員雜芳基，視情況被鹵素、 (q -C6)-烷基、被鹵素取代之(q -C6)-烷基或（C3 -C6)·環烷基 取代； R13為羥基、-C6)-烷基或（C3 -C6)-環烷基； 及其藥學上可接受之酸加成鹽， 其附帶條件是 1-[5-(胺基磺醯基）-2-甲氧苯甲醯基]-4-(3-氣苯基)-哌嗪， 1-[5-(胺基磺醯基）-2-甲氧苯曱醯基]-4-(4-氟苯基)-、派嗪， 1-[5-(胺基磺醯基）-2_甲氧苯甲醯基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]-哌 嗪， 4-(3-胺基-4-硝基苯基）-1-[4-(二甲胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯曱醯 基]-2_甲基-喊唤， 1-[4-(二甲胺基）_2_曱氧基-5-硝基苯甲醯基]-2-甲基-4-(4-硝基苯 基)-旅嗪， 4-[4-(二甲胺基)-2-曱氧基-5-硝基苯曱醯基]-2-甲基小(4-硝基苯 基X嗪， 1-(2-乳基-4-石肖基苯基)-4-[4-(二甲胺基)_2_甲氧基-5-石肖基苯甲酿 94235 -15- 1289556 基]-喊嗪， 1_[4-(二甲胺基甲氧基i硝基苯甲醯基]-4-(2,4-二硝基苯 基)-2-甲基-喊嗅， 1-(4-氣基硝基苯基)-4-[4-(二甲胺基)-2-甲氧基：石肖基苯甲醯 基l·17辰嗪，及 4-[4_(二甲胺基）-2-甲氧基_5-硝基苯甲醯基]小(2,4-二硝基苯 基)-2_甲基-喊嗪 係被排除在外。 本發明之另一項具體實施例為式la化合物
其中 R為氫或鹵素； R’為氫或_素； R’·為CN、CCOMCi-Q)-烷基、被鹵素取代之（Ci_C6)_烷基或 s(0)2-(cvc6)-烷基；
Rm為氫； R5 為 8(0)2-((^-C6)-烷基、S(0)2NH24N02 ;且 R2 為（CVQ)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CVQ)-烷基-(C3-C6)-環烷 基、被鹵素取代之（CVQ)-烷基、-(CHACKCrQ)·烷基、 芊基或芳基，視情況被鹵素取代； 94235 •16- 1289556 及其藥學上可接受之酸加成鹽，惟 1-[5-(胺基石黃酿基）-2-甲乳本甲酿基]-4-(3-氣苯基）-喊唤與 1- [5-(胺基磺醯基）-2-甲氧苯甲醯基]4-[3-(三氟甲基）苯基]-哌 嗪除外。 本發明之進一步具體實施例為以下之式la化合物，其中 R為氫或氟基； R’為氫或氟基； R，’ 為 CN、C(0)CH3、CF3 或 S(0)2-CH3 ;
Rm為氫； R5 為 S(0)2-CH3、S(0)2NH2 或 N02 ;且 R2 為（CVC6)-烷基、-ch2-環丙基、環戊基、-ch2_CF3或-(Ch2)2-〇-ch3、被氟基取代之芊基或苯基； 例如下列化合物： 2- 氟基-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲烧績醯基·苯甲醯基辰唤小基]· 苯曱腈， [4-(3-氣基-4-二氣甲基-本基底嗦-1-基]-(2-異丙氧基-甲烧石黃 醯基_苯基）_甲酮， H3-氟基-4-[4-(2-異丁氧基-5_甲院石黃醯基·苯甲醯基）碌嗪小 基l·苯基}-乙酮， 4-[4_(2-異丁氧基-5_甲烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嗪小基苯曱 腈， 3- 氟基-4-[4-(2-異丁氧基-5_甲烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嗪小基]_ 苯曱腈， 2-氟基-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基底嗪小基]_ 94235 -17- 1289556 笨曱腈， (2-異丁氧基-5·曱燒石黃醯基_苯基H4_(4_三氧甲基-苯基)_喊嗪 -1_基]-曱嗣’ 叫氟基·4·二I甲基.笨基)_略嗪基]_(2•異丁氧基_5_甲烧石黃 醯基-苯基）-甲酮或 [4-㈣基冬三氟甲基-苯基嗪+基K2_異丁氧終甲烧石黃 醯基_苯基）-甲酮。
本發明之進-步具體實施例為下列化合物，其中r5為 _2偶，且環丙基，例如下列化合物： 4條環丙基甲氧基·5·甲烧續酿基_笨甲酿基)少秦+基忤 氟-苯甲腈。 式1&化合物進-步為下列化合物，其中尺5為s(〇)2偶，且 R2為CH2 CF3 ’例如下列化合物·· [4-(2·氟基-4-三敦甲基-笨基>μ 一 本土）展秦小基]_[5-甲烷磺醯基-2_(2,2,2- 二-氟-乙氧基）-苯基]•甲綱或 [4-(3-氟基-4-二氣甲基苯基）·喊嗓 一 ）&秦+基]-[5_甲烷磺醯基-2-(2,2,2_ 二-氟·乙氧基）-苯基]-甲_。 式la化合物進一步為下列化人 7j化σ物，其中R5為S(0)2_CH3，且 R為環戊基，例如下列化合物： 4-[4-(2-環戊氧基！甲烷績醯基 甲腈或 土本甲醯基）哌嗪-1-基]-3-氣-苯 4-[4-(2-環戊氧基_5_甲烷磺醯 甲腈。 本甲醯基）-哌嗪小基]·2_氟-笨 本發明之較佳化合物為苴 ~ /、〒Ar為經取代之苯基，圮 94235 -18- 1289556 為（Ci -C6)_烷基，及 R5 為 s(〇)2 CH3 或 S(0)2 CH2 CH3 者。 下列特定化合物係關於此組群： M3-氟基·4_[4-(2-異丙氧基-5-甲烧石黃醯基-苯曱醯基）-旅唤小 基]-苯基卜乙嗣， 3- 氟基-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-喊嗪-1-基]-苯甲腈，
2- 氟基-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱醯基)-哌嗪小基]-苯甲腈， [4-(2•氟基-4-三氟甲基·苯基)·喊嗪小基Κ2_異丙氧基_5_甲烷磺 酿基-苯基）-甲嗣， Η3-氟基-4-[4<2_異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱醯基）_哌嗪小 基]-苯基}-乙酮， 4- [4-(2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基·苯曱醯基 >哌嗪+基]-苯甲 腈， 3- 氟基-4-[4-(2•異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱醯基）^底嗪小基]_ 苯甲腈， 2-氟基-4-[4-(2•異丁氧基甲烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嗪小基]_ 苯甲腈， (2-異丁氧基-5·甲烷磺醯基-笨基）_[4-屮三氟曱基_苯基哌嗪 -1-基]-甲銅’ [4-(2-氟基-4-三I甲基-苯基底嗪小基]_(2_異丁氧基净甲烷磺 醯基-苯基）-甲酮， [4-(3-氣基·4·三氟甲基.苯基嗪小基]_(2•異丁氧基_5_甲烧確 酿基-苯基）-曱綱， 94235 -19- 1289556 丁氧基-5-甲烷 [4_(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基哌嗪_丨·基]_(2異 磺醯基-苯基）-甲酮， ~ 異丙氣基-5-甲烧 [4-(2-氟基-4-甲烷磺醯基·苯基）_哌嗪+基] 磺醯基-苯基）-甲酮，
2.3- 二氟_4-[4_(2-異丙氧基甲烷 基]-苯甲腈， 2.3- 二氟-4-[4·〇異丁氧基甲烷磺 基]_苯甲腈， 2,5·二氟_4-[4-(2-異丁氣基i甲烷磺 基l·苯甲腈， ’酿基•苯甲醯基）_哌嗪 酿基-笨甲醯基）-哌嗪-1- 醯基-笨曱醯基）-哌嗪-1- 2,6_二氟邻_(2_異丁氧基_5_甲料酿基·苯T酿基)-略嘻小 基l·苯甲腈， 3,5_二氣_4仰·異丁氧基_5·甲㈣酿基.苯甲ϋ基X嗪-i-基]_苯甲腈，
4- [4-(2-第三-丁氧基甲烷磺醯基_苯甲醯基）_旅嗪+基]·2,3· 二氟* 苯甲赌^ 5- 氯基-2-[4-(2-異丙氧基_5_曱炫續酿基_苯甲醯基)喊嘻心-基]_ 苯甲腈， 4_[4·(2_第三-丁氧基冰甲烷磺醯基_苯甲醯基哌嗪小基ρ，5- 二氟-苯甲腈， 4_[4_(2-第三-丁氧基冰甲烷磺醯基·笨曱醯基）_哌嗪小基]·3_氟_ 苯甲腈， (2-第三-丁氧基_5-甲烷磺醯基苯基）·[4_(2_氟基_4_三氟甲基-苯 基)-喊唤-1-基]-曱酮， 94235 -20- 1289556 (2-第三-丁氧基·5·甲烷磺醢基·苯基）·[4_(2,5_二氟·4_甲烷磺醯 基-苯基)-哌嗪+基]_甲酮， 1-(4爷[2-(2,2_二甲基-丙氧基）-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基]-哌嗪 -l-基}-3-氟苯基）_乙酮， 4-{4-[2-(2,2-二甲基_丙氧基）-5_甲烷磺醯基_苯甲醯基]•哌嗪+ 基}-苯甲腈， 4-{4-[2<2,2-二甲基·丙氧基）-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基]•哌嗪-1-基氟-苯甲猜， 4-{4-[2-(2,2-二甲基-丙氧基）_5-甲烧續醯基-苯曱醯基]•略唤+ 基}-2-氟-苯甲腈， [2_(2,2-二甲基·丙氧基)-5-甲烷磺醯基·苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯 基)-旅唤-1-基]-甲酮， [2-(2,2-二甲基·丙氧基>5_甲烷磺醯基-苯基]_[4-(2-氟基冰三氟 甲基-苯基）-哌嗪-1·基]·曱酮， [2-(2,2_二曱基-丙氧基）_5_甲烷磺醯基-苯基]-[4-(3-氟基-4-三氟 甲基-苯基）-喊嗔-1-基]-甲酮， [2-(2,2_二甲基-丙氧基）_5_甲烷磺醯基-苯基]-[4-(2_氟基冬乙烷 ~酿基-本基）-旅嗔-Ι-基]-曱酮， 外消旋-l-{4-[4-(2-第二胃丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-哌嗪 -1-基]_3_氟苯基}_乙_， 外消旋-4-[4-(2-第二_丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嗪-1-基]-3-氟-苯甲腈， 外消旋斗[4-(2-第二-丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-2-氟-苯曱腈， 94235 -21 · 1289556 外消旋-(2-第二-丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯基H4-(2-敗基_4三氟 甲基-苯基）-0底嘻-1-基]·甲嗣， 外消旋-(2-第二-丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(3-氟基-4-三氟 甲基-苯基）-喊嘻-1-基]-甲嗣， (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基>[4-(4-三氟甲烷磺醯基-苯 基)-喊唤-1-基]-甲酮， (2-異丁氧基_5_甲烷磺醯基-苯基）书_(4_三氟甲烷磺醯基-苯 基)-喊嗪-1-基]-甲_， 2·[4-(2-異丙氧基-5_甲烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嗪+基]三氟 鲁 甲基-苯甲腈， M2_氟基-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基 >哌嗪+ 基]-苯基}-乙酮， [4-(3-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)_喊嗪_^基κι異丁氧基_5_甲烧 績酿基-苯基）-甲嗣， 1- {2-氟基斗[4-(2·異丁氧基-5-甲烷磺醯基·苯甲醯基 >哌嗪小 基]-苯基}-乙酮， 2- [4_(2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-笨甲醯基）_哌嗪小基]_5_三氟 甲基·苯甲腈， (5-乙烷磺醯基-2-異丙氧基-苯基）-[4-(2_氟基_4_三氟甲基_苯 基)-略嘻_1·基]-甲嗣， [4-(4-二氟甲基-2-氟苯基)-哌嗪-1·基]_(2_異丙氧基_5•甲烷磺醯 基-本基）-甲嗣， [4_(3-氣基-5-二氟曱基比β定-2-基）-喊嗔]_基]_(2_異丙氧其·5_甲 烷磺醯基-苯基）-曱酮， 94235 -22- 1289556 3-氟基-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基_苯甲醯基）_哌嗪_丨_基]_ 苯甲醛， [4-(4-乙燒％醯基_2_氟苯基）_喊嗪+基]_(2_異丁氧基甲燒石黃 醯基-苯基）-甲酮， 外消旋-(2-第二-丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯基H4-(4-乙烷磺醯基 -2-氟苯基）·旅嗪-1-基]•甲網，
[4-(4-環丁烷磺醯基-2-氟苯基）-喊嗪-μ基]_(2_異丙氧基甲烷 續酿基-苯基）-甲_， [4-(4-環戊烷磺醯基-2-氟苯基)-哌嗪-i-基]_(2_異丙氧基士甲烧 增酿基-笨基）-甲嗣， [4-(4-環丙烧績醯基-2-氟苯基）-略嗪-1-基]_(2_異丁氧基_5_甲烧 績酿基-苯基）-甲酮及 [4-(4-環丙烧績醯基-2,5-二氟-苯基）-喊嗪_1_基]_(2·異丙氧芙$ 甲烷磺醯基-苯基）-甲酮。 一組進一步較佳式I化合物為其中Ar為經取代之苯基，R2 為（CHJn-A-C7)-環烷基，及R5為S(0)2CH3者，例如下列^人物 1-{4-[4-(2-環丙基曱氧基_5·甲烷磺醯基-笨甲航甘 ^ τ職基）-哌嗪小 基]-3-氟苯基}-乙酮， 4-[4-(2-環丙基曱氧基-5-甲燒石黃醯基-苯甲醯基）_呢f 1 朴 甲腈， 土 4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-笨甲醯基）i嗔1夷^ 氟* -苯甲赌^ 基）_哌嗪小基]_2- 4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯 氟-苯甲腈， 94235 -23- 1289556 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_ 喊唤-1-基]-甲酮， (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(2-氟基-4-三氟甲基_ 苯基）-哌嗪小基]-甲酮， (2·環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基H4-(3-氟基-4-三氟甲基、 苯基）-略嗔-1-基]-甲嗣， 1-{4-[4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基] 苯基}-乙酮， 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小基]-苯甲 腈， 4-[4-(2-壞戍氧基-5-甲燒績酿基"苯甲酿基）-旅嘻-1-基]-3-氟-笨 甲腈， 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小基]_2_氟-笨 甲腈， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基·苯基）-[4-(2-氟基-4-三氟甲基·笨 基）-哌嗪-1-基]-甲酮， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(3-氟基-4-三氟甲基_苯 基）-喊嗔-1-基]-甲嗣， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌嗪 •1-基]·曱酮， 外消旋-[2-(1-環丙基-乙氧基甲烷磺醯基-苯基H4-(4-三氟 甲基-苯基）-嗓嗪-1-基]·甲酮， 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-哌嗪-1-基]_2,3_二氟 -苯甲腈， 94235 -24· 1289556 4-[4-(2-ί哀戍氧基-5-甲烧石黃酿基-苯甲酿基)-旅唤-1-基]-2,5-二氣 -苯甲腈， 4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小基]-苯 甲腈， 4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-2- 氟-苯甲腈， 4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-3-氟-苯甲腈， (2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-底嗔-1-基]-甲嗣， 1- {4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-3-氣苯基}-乙嗣， 2- (4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱醯基）-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲腈， 4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-喊嗪小基]-2,3-二氟-苯曱赌’ 4-[4-(2-環丁基曱氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲醯基）·旅嗪-1-基]-2,5-二氟-苯甲腈， 4-[4_(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基·苯甲醯基）-哌嗪小基]-3,5-二氟-苯甲腈， 4-[4-(2_環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基·苯曱醯基K艮嗪小基]-2,6-二氟-苯甲腈， 4-[4-(2-環丙基曱氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲醯基)-旅嗪小基]-3,5-二氟-苯甲腈， 94235 -25· 1289556 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲烧石黃醯基-苯甲酿基)-喊嗪_ι_基]3 # -苯甲腈， 4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）·,辰嗔_丨_基]_2 6 二氟-苯甲腈， 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲烧續醯基-苯甲醯基)-喊嗪+基]_2 6 t _苯甲腈， 5_氣基-2-[4-(2-環丙基曱氧基-5-甲燒績醯基-笨甲醯義）嗓口秦 -1-基]-苯甲腈， 4-[4-(2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱醯基）-哌嗪+基]_笨甲 腈， 4-[4-(2-環己基氧基-5-甲烧績醯基-苯甲醢基）_略嗪_1_其^ $氣 苯甲腈， 4-[4-(2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基·苯甲醯基）-哌嗪+基]_2_氣_ 苯甲腈， (2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）_[4_(4_三氟甲基_笨基）_喊 嗅-1-基]-甲嗣， (2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基·苯基）·[4-(3•氟基-4_三氟曱基_苯 基)-17瓜嗔·1_基]-甲鋼， (2-環己基氧基-5-甲燒績醢基-苯基）-[4-(2-氟基冬甲燒石黃醢基· 苯基)-哌嗪-1-基]-曱酮， 1-{4-[4-(2-環丁氧基-5-甲烧石黃醯基-苯甲醯基）·喊嗓_1_基]各敗 苯基卜乙酮， 4-[4-(2-環丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小基]_3_氣_笨 甲腈， 94235 -26 - 1289556 (2-環丁氧基-5-甲烷續醯基苯基）_[4-(3-氟基-4-三氟甲基-苯 基）-旅嗅-1-基]_甲_， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲烷磺醯基-苯 基)-喊嗦-1-基]-甲ig， 1- {4-[4-(2-環丙基甲氧基士甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-2-氣苯基}•乙綱， 2- [4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小基]-5-三氟 甲基-苯甲腈， (2-環丙基甲氧基甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-乙烷磺醯基-2-氟 苯基底嗦-1-基]"•甲綱， (2_環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基)-[4-(4-乙烷磺醯基_2_氟苯基)-喊唤-1-基]·甲嗣， (2-環己基氧基·5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-乙烷磺醯基-2-氟苯 基）-哌嗪·1_基]-甲S同， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-環丙烷磺醯基_2-氟苯 基）-喊唤-1_基]-曱綱， (2-環己基氧基-5_曱烷磺醯基-苯基）-[4-(4-環丙烷磺醯基-2-氟 苯基）-略嗅-1-基]•甲銅「 (2-環丁氧基-5-曱烧績醢基-苯基）-[4·(4-環丙烧石黃酿基-2-1 -苯 基）_喊嗔-1-基]-甲銅。 較佳為其他化合物，其中Ar為經取代之笨基，R2為被鹵 素取代之（C! -C6 )-院基’及R5為S(0)2 CH3。下列化合物係關於 此组群· 1-(3-氟基_4-{4-[5-曱烧續醯基-2-(2,2,2-三氣·乙氧基)_苯甲酿基]_ 94235 -27- 1289556 喊嗔-i-基}-苯基）·乙酮， 3-氟基-4·{4-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟·乙氧基)_苯甲醯基p辰 嗪-l-基}•苯甲腈， [4_(2_氟基-4-三氟甲基-苯基）·嗓嗪+基]_[5•甲烷磺醯基_2-(2,2,2-三-氟-乙氧基）-苯基]-甲酮， [4-(3-氟基斗三氟甲基-苯基）-嗓嗪小基]-[5_甲烷磺醯基ι(2,2> 三·默-乙氧基）-苯基]•甲酮， [4-(2-氟基-4-甲烧石黃醯基-苯基）_喊嗪小基]_[5•甲烧績醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]•甲_， _ 3-鼠基-4-{4-[5-甲烧％醯基-2_(3,3,3-三氟·丙氧基）·苯甲醯基p辰 嗪-1-基卜苯甲腈， [4_(3·氟基-4-三氟甲基-苯基）4嗪_丨_基»甲烷磺醯基-2·(3,3,3-二氣"丙氧基）·本基]-甲嗣^ [4_(2_氟基-4-三氟甲基-苯基）_略嗪+基叩-甲烷磺醯基^^-三氟-丙氧基）-苯基]•甲酮， 1-(3-氟基-4-{4-[5-甲烷磺醯基-2-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯甲醯基]-_ 喊嘻-1-基}-苯基）-乙綱， 2,5-二氟-4-[4·(5-甲烷磺醯基_2_三氟甲氧基-苯曱醯基）·旅嗪小 基]-苯甲腈， 2,3-二氟-4-{4-[2-(2-氟基-1-氟基甲基-乙氧基）_5_甲烧石黃醯基-苯 甲醯基]-哌嗪小基卜苯曱腈， 2_氟基-4-{4-[5-甲烷磺醯基_2-(2,2,3,3,3_五氟·丙氧基）-笨甲醯 基]-喊嗪小基}-苯曱腈， [5-甲烷磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟·丙氧基）-苯基]_[4-(4-三氟曱基- 94235 •28- 1289556 苯基）-哌嗪-1-基]·甲酮， 2,3-—鼠-4-{4-[5-甲烧石黃醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）_苯甲醢 基]-哌嗪-1-基卜苯甲腈， 3.5- 二氟_4_{4-[5-甲烷磺醯基-2·(2,2,3,3,3_五氟-丙氧基）_苯甲醯 基]-哌嗪-1-基}-苯甲腈， 2-{4-[2-(2-l基-1-氣基甲基-乙氧基）-5-甲烧石黃醯基-苯甲醒基]· 哌嗪小基}-5-三氟甲基-苯甲腈，
外消旋-2,3-二氟斗{4-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟小甲基-乙氧 基）-苯甲醯基]-喊嗪-1-基卜苯甲腈， _ 2- 氟基_4-{4-[5-甲烧石黃醯基_2-(2,2,3,3-四I -丙氧基）-苯甲醯基]_ 哌嗪-l-基}-苯甲腈， 3- 氟基-4-{4-[5_甲烷磺醯基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基）-苯甲醯基]_ 哌嗪-1-基卜苯甲腈， [5-甲烷磺醯基-2_(2,2,3,3-四氟-丙氧基）-苯基]-[4_(4-三氟甲基_笨 基）-喊喚-1-基]-甲嗣， [4-(2-氟基-4_三I曱基-苯基）·喊嗪小基H5·甲燒續酿基 -2-(2,2,3,3-四氟·丙氧基）-苯基]甲_|， ® 2,3·^—氣冬{4-[5_曱烧續酿基-2-(2,2,3,3-四氣-丙氧基）_苯甲酿 基]-喊嗪小基}•苯甲腈， 3.5- 二氟-4-{4-[5-曱烧石黃醯基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基）-苯甲醒 基]-喊唤小基}-苯甲腈， [4-(3,4-二氣_苯基）-嗓嗪小基]-[5_甲烷磺醯基4(2,2,2_三氟_乙氧 基)-苯基]-甲_， 外消旋-5_氯基_2-{4-[5-甲烷磺醯基_2_(2,2,2_三氟小甲基_乙氧 94235 -29- 1289556 基)-苯甲醯基]哌嗪小基卜苯甲腈， 外消旋-3,5-二氟斗{4-[5-甲烷磺醯基_2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基)-苯甲醯基]•喊嗪-1-基卜苯甲腈， 外消旋-2,5-二氟斗{4_[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧 基)-苯甲醯基]-旅嗪-1-基}-苯甲腈， 外消旋-2,6-二氣-4-{4-[5-甲烧續酿基·2-(2,2,2-三氣-1-甲基·乙氧 基)-苯甲醯基κ良嗪-1-基卜苯甲腈，
外消旋-4-{4·[5-甲烷磺醯基_2-(2,2,2_三氟小甲基-乙氧基）-笨甲 酿基]-成嗔-1-基}-苯甲赌’ 外消旋-3-氟基-4-{4-[5-甲烧績酿基-2·(2,2,2-三氟-1-曱基·乙氧 基)-苯甲醯基Η底嗪-1-基卜苯甲腈， 外消旋-2-氟基-4-{4-[5·甲烧續酿基-2-(2,2,2-三氟_1_曱基乙氧 基)-苯甲酿基]底唤-1-基}-苯甲赌， 外消旋-5-甲烧石黃醯基-2·(2,2,2·三氟-1-甲基·乙氧基）_苯 基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）-旅嗦-1·基]•曱_， 外消旋-[4-(2-氟基-4-三氣甲基·苯基）-旅嗪-1-基]_[5_甲烧石黃醯 基-2_(2,2,2-三氟-1_甲基-乙氧基）-笨基]-甲g同， 外消旋-[4-(3-^基-4-三氧曱基·苯基）-旅唤-1-基]-[5_甲烧石黃醯 基-2-(2,2,2_三氟小甲基·乙氧基）-苯基]-甲酮， [4-(2-敗基-4-三氣甲基-苯基）-喊唤-1-基]-[5-甲烧石黃醯基_2-((S 或R)_2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基)-苯基]-曱酮， [5_甲烷磺醯基-2-((S或R)-2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）-苯 基H4-(4-三象甲基-笨基）-喊嗪-1-基]-甲_及 [5-曱烷磺醯基-2-((R或S)-2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）-苯 94235 -30- 1289556 基]_[4-(4-三氟甲基-苯基）-嗓嗪_1_基]•甲_。 本發明之較佳式I化合物進一步為其中炝為經取代之苯 基，R2為⑥-C6)-烷基、被_素取代之％ <6)·烷基、ci^)n_ (C3_C7)-環燒基、雙環[2.2·1]庚基、（αΐ2)η-α((：：ι<：6)4** CH2 )η _雜環烧基，且R5為ν〇2者，例如下列化合物： 基_4-{4-[2_(2-甲氧基乙氧基）_5_確基·苯甲醯基]碌嗪小 基}-苯基）-乙酮， (2-異丙氧基-5-硝基-苯基）-[4·(4-三氟甲基-苯基)·嗓嗪小基]-甲 酮， (2-環丙基甲乳基-5·石肖基-苯基）·[4-(4-三氟甲基·苯基底嗅小 基]-甲嗣， (2-¾ 丁基甲氧基-5·硝基-苯基）-[4-(4-三敦甲基·笨基）_成唤小 基]-甲酮， (2_丁氧基-5-石肖基-苯基）-[4-(4·三氟曱基-苯基X嘻小基]_甲 酮， [2-(2,2_一甲基-丙氧基）-5-石肖基-苯基]-[4-(4-三氣甲基_苯基）_口底 唤-1-基]·甲嗣， (2-異丁氧基-5-石肖基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基)mj辰嗪小基]_甲 酮， (2-%戊氧基-5-硝基-苯基）-[4-(4-三敗甲基·苯基)-口辰嗪小基]-甲 酮， (5-墙基-2-丙氧基-苯基）_[4_(4·三氟甲基-苯基X嗪+基]_甲 酮， (2-ί衣丁氧基-5-石肖基·苯基）-[4-(4•二氣甲基-本基）-吸嗪小基]_甲 94235 -31 - 1289556 嗣， 外消旋-(2-第二-丁氧基冬硝基_苯基)-[4-(4•三氟甲基·苯基μ辰 嘻-1_基]-甲酮， [5-硝基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)_苯基]-[4-(4-三氟曱基-苯基）_呢 唤-1-基]-甲嗣， [5-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟曱基-苯基）娘嗅 -1_基]-甲嗣， [2_(雙環并[2.2.1]庚-2-基氧基）_5_确基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-笨 基)-旅嗅-1-基]-甲_， _ [2-(2-氣·乙氧基）-5·硝基-苯基]-[4-(4-三氟曱基·苯基）_哌嗪 基]-甲酮及 〇硝基·2_(2,2,3,3,3-五氟_丙氧基）_苯基]-[4_(4-三氟曱基-苯基）_ 喊嗪小基]-甲酮。 較佳係為其他化合物，其中Ar為經取代之苯基，R2為 (Q-Q)-烷基、被鹵素取代之（Cl-Q)_烷基或（Ch2)n-(C3 a環 烷基，且 R5 為 S(0)2NHCH3。 | 3-[4-(4-氰基·3-氟苯基）-喊嗪-μ羰基]-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯 續醯胺， 3-[4-(4-氰基-3-氟苯基）-哌嗪+羰基]4-異丁氧基-Ν-甲基·苯磺 醯胺， 3-[4-(4-亂基-3-氣本基）_略嗔幾基]-4-環戊氧基甲基-苯石黃 醯胺， 3-[4-(4-氰基-3-氟苯基 >哌嗪+羰基]冬環丁氧基-Ν-甲基-苯磺 醯胺， 94235 -32- 1289556 3-[4-(4-氰基-3_氟苯基）-哌嗪小羰基]-4_環丁基甲氧基_凡甲 苯磺醯胺， 3-[4-(4-氰基-苯基）-哌嗪+羰基]冬異丁氧基抓甲美 土-本%隨 胺， 3-[4-(4-氰基_苯基）_哌嗪+羰基ρμ環戊氧基-Ν_甲基-笨崎 胺， 尹、醯 3-[4-(4-氰基-苯基）-哌嗪+羰基]斗環丁基甲氧基_Ν_甲基供 醯胺， ~
3-[4-(4-氰基-2_氟苯基）_哌嗪小羰基異丁氧基-Ν_甲基_笨爲 醯胺， 〜 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基）_哌嗪小羰基]_4-(2,2-二甲基_丙氧基）ν 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基）-哌嗪小羰基Μ_異丙氧基_Ν_甲基-笨磺 酿胺， 3-[4-(4_氰基-2·氟苯基）-哌嗪小羰基]斗環戊氧基_Ν_甲基_笨磺 醢胺， 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基 >哌嗪羰基]4_環丁氧基甲基_笨磺 醯胺， 3-[4-(4-氰基-2-敗苯基）-哌嗪+羰基]·4_環丙基甲氧基_Ν_曱基_ 苯磺醯胺， 3_[4-(4-氣基-2-氟苯基）-哌嗪+羰基>4_環丁基曱氧基_Ν-曱基_ 苯磺醯胺， 3-[4-(4-乙酿基-2-1苯基μ辰嗪小羰基異丁氧基_Ν-曱基-笨 績醯胺， 94235 -33- 1289556 3-[4_(4_乙醯基-2-氟苯基）_哌嗪-μ羰基]冬(2,2-二甲基-丙氧 基）-N-甲基-苯磺醯胺， 3-[4-(4-乙醯基-2-氟笨基）-哌嗪4-羰基]-4-環戊氧基-N-甲基-苯 續醯胺， 3-[4-(4-乙醯基_2_氟苯基）·哌嗪小羰基]_4_環丁氧基甲基-苯 續醢胺， 3- [4_(4-乙醯基_2-1苯基）_喊嗪小幾基]_4·環丙基甲氧基批甲 基-苯磺醯胺， 孓異丁氧基甲基-3_[4-(4-三氟甲基-苯基）-喊嗪幾基]_苯續 醯胺， 4- (2,2-二甲基-丙氧基）善甲基·3_[4·(4_5氟甲基苯基）哌嗪小 夢炭基]-苯績酿胺， 4-異丙氧基-Ν-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-旅嗪羰基]_苯磺 醢胺， 4-環戊氧基-Ν-甲基-3-[4·(4_三氟甲基-苯基)-喊嗪_丨_幾基]_苯石黃 醯胺， 4_環丁氧基-Ν-甲基_3-[4-(4-三氟甲基·苯基X嗪+羰基]_苯石黃 醯胺， 4-環丙基甲氧基甲基-3·[4-(4-三氟曱基-苯基）_略嗪幾基]_ 苯磺醯胺， 4-環丁基甲氧基-Ν-甲基-3_[4-(4-三氟甲基-苯基 >哌嗪_丨_羰基]_ 苯磺醯胺， Ν-曱基-H4-(4三氟甲基-苯基)-派嗪小羰基]冰(3,3,3_三敗_丙氧 基)-苯確酿胺， -34· 94235 1289556 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基）-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2,2,2-三氣·乙氧 基）_苯續醯胺， N-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3-[4-(4•三氟甲基-苯基X嗪+罗炭 基]_苯續醯胺， 外消旋-N-曱基-4-(2,2,2_三氟小甲基·乙氧基）冬[4-(4_三氟甲基_ 苯基:Η痕嗪-1-羰基]-苯磺醯胺， 外消旋_3_[4_(4_氰基-2,5-二I -苯基）_喊嗔-1_幾基]_Ν-甲基_4_ (2,2,2-三氟_1_曱基-乙氧基）-苯磺醯胺及 外消旋-3-[4-(4-氰基-2,3-二氟-苯基）-喊嗉· -1-幾基]_ν_甲基_4_ (2,2,2·三氟-1-甲基·乙氧基）-苯磺醯胺。 一組進一步較佳式I化合物為下列化合物，其中&為含有 一、二或三個氮原子之經取代6-員雜芳基，r2為（c^cj烷 基或CH2 )n -(C3 -C7)-環烧基’且R5為SO! CH3，例如： [4-(3-氣基-5·三氟甲基^比啶-2-基）-喊嗪-1-基]_(2_環丙基曱氧基 -5-甲烷磺醯基-苯基）-甲酮， 6-[4-(2-環戊氧基-5-甲烧石黃醯基-苯甲醯基）— 辰嗪+基]_於驗 腈， (2-環戊氧基-5_甲烷磺醯基·苯基）-[4_(5·三氟甲基比啶_2_基）-哌嗪-1-基]-甲酮， [4·(3_氣基-5-三氟甲基·峨咬-2-基X嗪-μ基]環戊氧基曱 烷磺醯基-苯基）-甲酮， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4·(6-三氟甲基4啶-3-基）-喊嗪-1-基]-曱酮， [4_(3_氟基-5-三氟甲基-外I：淀-2-基)-喊嗪小基]必異丙氧基甲 94235 -35- 1289556 炫石黃龜基-苯基）_甲酮及 (2-環戊氧基-5_甲烷磺醯基-苯基）_[4<3_氟基_5_三氟甲基_吡啶 •2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。 進一步較佳者為以下式I化合物，其中心為含有一、二或 三個氮原子之經取代6_員雜芳基，R2為被鹵素取代之 (CVC6)-烷基，且R5為s〇2CH3，例如下列化合物： 外消旋_[4_(3_氣基-5-三氟甲基4比啶丨基 >底嗪小基]-[5甲烷 石黃醢基-2-(2,2,2_三氟小甲基-乙氧基 >苯基]_甲酮， 外消旋_[5_甲烷磺醯基冬(2,2,2_三氟小甲基-乙氧基）·苯 基]-[4-(5-三I甲基比唆-2-基）-略嗪小基]_甲酮， 外消旋-[4-(5-溴^比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[5_甲烷磺醯基_2_(2,2,2· 三敦甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮， 外消旋-[4-(3-氟基-5·三氟甲基-p比咬-2-基X嗪小基]-[5-甲烧 續醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基]_甲_， 外消旋-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2_三氟_1_甲基-乙氧基分苯 基]-[4-(6-三敦甲基^比0定-2-基)-喊嘻-1-基]-甲_， [5-曱烧續醯基-2-((S或R)-2,2,2-三氟_1_曱基·乙氧基）_苯 基]-[4·(5_三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]·甲酮， [5-甲烷磺醯基-2-((R或S)-2,2,2-三氟_ι_甲基·乙氧基y苯基]· [4-(5-三氟甲基4啶-2-基）-旅嗪·1-基]_甲酮， [4-(3-氟基-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]_[5_甲烷磺醯基 •2-((S)-2,2,2·三氟-1·甲基-乙氧基）_苯基]-曱酮及 [4-(3-氟基-5-三氟甲基^比啶-2-基）-哌嗪+基]_[5_甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1，1-二曱基-乙氧基）-苯基]_甲酮。 94235 -36- 1289556 本發明式I化合物及立犖 令已知…，〜鹽可藉此項技藝 ,列如藉由下文所述之方法製備，此方法包 括 a)使下式化合物
與下式化合物
於活化劑譬如TBTU (四氟硼酸2_(1H-苯并三唑小基） 甲基錁）存在下反應， 成為下式化合物
R3 R4
其中取代基均如上文定義’或 b)使下式化合物
與下式化合物 r2oh 視情況於觸媒，譬如Cu(I)I，與驗，例如破酸鉀、板I絶或 94235 -37- 1289556 鈉存在下反應， 成為下式化合物
其tx為㈣，且其他取代基均如上文定義，或 C)使下式化合物
與下式化合物
R3 R4 VI 於鹼存在下，且視情況於微波存在下反應，成為下式化合物
R3 R4 其中又為_素、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根，且其他取 代基均如上文定義，或 d)使下式化合物
Ο 0H
龙: R5 與下式化合物 r2oh 94235 -38-
VI 1289556 於Mitsunobu條件下，在膦存在下反應， Λ馬下式化合物
其中取代基均如上文定義，或 e)使下式化合物 R3 R4 VIII 與下式化合物反應 〇 crR R1 r5
ArX 成為下式化合物 ο〆 R3
其中X為鹵素’且其他取代基均如上文定義 f)使下式化合物 3
於活化劑存在下’與相應之胺或醇反應，成為下式化合物 94235 -39- 1289556
其中R9為（q-C6)-烷基、（CVC6)-環烷基、（Cl_Ce)_烷氧某或 NR7R8 ; 且其他取代基均如上文定義，或 g)使下式化合物
與式ronh2化合物反應 成為下式化合物
其中R為Η或烷基，且其他取代基均如上文定義 h)使下式化合物 或
與還原劑，例如硼氫化鈉（當R為Η時），或烷基化劑，例如 燒基鋰（當R為烷基時）反應 成為下式化合物 94235 -40- 1289556 le 其中R為H或烧基，且其他取代基均如上文定義，及 若需要，則使所獲得之化合物轉化成藥學上可接受之酸 加成鹽類。
R3 R4 ㈣合物可根據變型方法_，並使用下文圖式⑴ 製成。起始物質係為市購可得’或可根據已知方法製成。 圖式1
1·偶合 2·視情7兄 移除Y
ΑΓΧ + R1 X·鹵素 Υ·:Η^^護基(意即boc)
HO
IV 通式I化合物可於活化劑例如TBTU (四氟硼酸2-(1Η-苯并 二嗤-1-基）-1，1，3,3-四甲基錄）存在下’經由使式II π瓜嗔衍生物 與相應之式III酸反應而製成。式III酸可視情況於銅鹽例如 Cu(I)Br存在下，經由使式iv酸與式r2〇h醇反應而製成。式 II喊嗦衍生物可經由其相應之旅唤與ArX之力σ熱，或於銳觸 媒存在下，經由Ν-保護哌嗪與ArX之反應，接著，為保護基 94235 -41- 1289556 之分裂而製成。保護基典型上為第三-丁氧羰基(Boc)。 圖式2
0 X
r2oh 銅觸媒
或者’通式I化合物可視情況於銅鹽例如Cu(I)I存在下， 經由式V酸基^辰嗪與式R2〇H醇之反應而製成。式v醯基哌 唤衍生物可於活化劑例如TBXU(四氟硼酸2_(1沁苯并三唑小 基)-1，1，3,3-四甲基錁）存在下，經由式1¥酸與式η哌嗪衍生物 之反應而製成。
圖式3
通式I化合物可於鹼例如碳酸鉀存在下，且視情況於微波 存在下，經由使式VI化合物與式r2x親電子劑反應而製 成。其中X為鹵素、曱烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根。 94235 -42- 1289556
圖式4
通式I化合物可在Mitsunobu條件下，於膦例如三苯膦或二 苯基-2-吡啶基膦，及氮二羧酸二烷酯，例如氮二緩酸二乙
酯或偶氮二羧酸二-第三-丁酯存在下，經由使式VI酚與式 R2OH醇反應而製成。 式VI化合物可經由使已被保護成宇基驗之齡（I，其中 :芊基）之去除保護（例如使用氫）而製成。 或者，式VI化合物可於活化劑例如TBTU(四氟硼酸2-(1Η-苯并三唾-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁）存在下，經由使式11喊嗔衍 生物與式VII酸反應而製成。 94235 -43- 1289556 圖式5
通式I化合物可經由使式VIII哌嗪與ArX反應而製成 〇
圖式6
其中R9為（(VC6)-烷氧基或NR7R8 ; 通式lb化合物，其中R9係如上文定義，可於活化劑例如 幾基二咪唑存在下，經由使式la酸與相應之胺或醇反應而 製成。 圖式7
通式Id化合物可根據圖式7 ’藉由使帶有幾基之式ic化合 物與式RONH2化合物反應而製成，其中汉為11或烷基，且R9 為（CVC6)-烧基、（CVC：6)·環烷基、（CVC6)-烧氧基或NR7R8。 94235 -44- 1289556 圖式8
通式Ie化合物，其中R為Η或院基’且R9為（Ci -C6)-烧基或 (C3-C6)-環烷基，可經由使帶有羰基之式Ic化合物與還原劑 例如硼氫化鈉（當R為Η時），或烷基化劑例如烷基鋰（當R 為烷基時）反應而製成。 _ 可使用對掌性HPLC分離式I對掌性化合物之外消旋混合 物0 鹼性式I化合物之酸加成鹽可經由以至少化學計量當量 之適當鹼，譬如氫氧化鈉或鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等 處理，而被轉化成其相應之自由態驗。 【實施方式】 下述660個實例係說明本發明而非限制之。所有溫度係以 攝氏度數表示。 _ 在實例中，係使用下列縮寫： RT :室溫； n-Boc-哌嗪：1·哌嗪羧酸第三·丁酯， 肌〇1^:(過氧單硫酸鉀）2£1^〇5.^^8〇4^28〇4，
EtOAc :醋酸乙酯； THF :四氫吱喃； TBTU :四氟硼酸2_(1Η·苯并三唑小基）4山3,3·四甲基錁； 94235 -45- 1289556 DIPEA :二異丙基乙胺， DMF : N，N-二甲基甲醯胺
實例U 1_(2_氟基-4_三氟甲基·苯基)-喊嗪之製備 (aHOia基-4-三氟甲基-笨基X嗔_1幾酸第三-丁酯 將20毫莫耳1-溴基-2-氟基-4-三氟甲基-苯、24.7毫莫耳 n-Boc-哌嗪、0.1毫莫耳參（二笨亞甲基丙酮）二鈀氣仿複合 物、28.8毫莫耳第三-丁醇鈉及〇·4毫莫耳2-(二環己基膦基） 聯苯在50毫升甲苯中之混合物，於8〇°C下加熱16小時。冷 卻至室溫後，將混合物以15克Isolute HM-N處理，並於真空 下，移除所有揮發性物質。使殘留物於矽膠上純化，以庚 烷/ EtOAc梯度液溶離，蒸發後，產生標題化合物。 (b) 1_(2_氟基-4-三氟曱基-笨基）-旅嗔 將9宅莫耳4-(2-氟基-4-三氟曱基-苯基）-旅嘻-1-叛酸第三-丁酯在20毫升二氧陸圜中之混合物，於8〇°C下，以二氧陸 圜中之8_93毫升4NHC1處理2小時。使混合物濃縮，並以20 毫升水、20毫升2MNa2C03處理，及以50毫升EtOAc萃取。 以30毫升飽和NaCl洗滌有機相。將所有水相合併，並以50 毫升EtOAc萃取。使合併之有機相以MgS04乾燥，並蒸發， 產生標題化合物1.1。 1-H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 7.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H, H-3), 7.45 (d, J = 8.8Hz5 1H, H-5), 7.16(dd, ^ = 8.8 Hz, J2=8.8Hz, 1H? H-6), 3.5-3.2 (s5 br，1H，NH)，3.04 (m，4H，哌嗪)，2.87 (m，4H，哌嗪）. MS (m/e) ： 249.2 (MH+, 100% ). 94235 -46- 1289556 實例1.2 2-異丙氧基-5·甲烷磺醯基-苯甲酸之製備 (a) 2-氯基甲烧碍酿基-笨甲酸 於400 ¾升甲醇中之99毫莫耳2-氣基_5-(甲硫基）苯甲酸 内，在0 C下添加296宅莫耳〇x〇ne®，並將混合物於室溫下擾 拌3·5小時。濾出沉澱物’並使濾液於減壓下濃縮。將殘留 物以400毫升醋酸乙酯萃取三次，並以3⑻毫升1ΝΗα與以 300毫升飽和NaCl水溶液，將合併之有機相洗滌兩次，及以 MgS〇4脫水乾燥。於減壓下蒸發，產生標題化合物。 (b) 2-異丙氧基-5-甲烷碏醯某-笼甲醅 將2.13宅莫耳2_乳基-5-甲烧石黃酿基-苯甲酸、〇·64毫莫耳 Cu(I)Br在5毫升NEt3與25毫升異丙醇中之混合物，於密封管 中，加熱至120°C，歷經16小時。在真空下移除揮發性物質， 並使殘留物溶於70毫升1NHC1中。以醋酸乙酯萃取，使合 併之有機溶離份脫水乾燥，及蒸發，產生殘留物，使其藉 逆相預備之HPLC純化，以乙腈/水梯度液溶離。蒸發產物 溶離份，產生標題化合物1.2。 MS (m/e) : 257.0 (ΜΗ·，100% )· 類似實例1.2(b)，下表之化合物1·3至1·7係製自2-氣基_5_甲 烷磺醯基-苯曱酸與適當醇： 94235 -47- 1289556 化合物名稱 醇 MS (m/e) 1·3 2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸 異丁醇 271.1 (ΜΗ*, 100%) 1.4 2-環丙基甲氧基_5_甲烧-續醯 基-笨甲酸 環丙基-甲醇 269.1 (ΜΗ', 100%) 1.5 5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三-氟， 乙氧基）-苯甲酸 2,2,2-三敗_ 乙醇 297.0 (MIT， 100%) 1.6 2-環戊氧基-5-甲烷-績醯基_ 苯甲酸 環戊醇 282·9 (ΜΗ、 100%) 1.7 2-(4-氟-苯氧基）-5-甲烷-績醯 基-苯甲酸 4-敗-紛 (在THF中） 309.1 (MIT， 100%) 實例1.8 1·{3_氟基·4·[4_(2-氟基-5-硝基-苯甲酿基)_喊嗪+基卜苯基卜 乙酮之製備 將0.261毫莫耳氯化2-襄基-5-硝基-苯曱醯[CAS : 7304-32-7 ;
Feng 與 Burgess，Chem· Europ· J· ΕΝ，5 ·· 3261-3272 (1999)]在 1 毫升二 氧陸圜中之溶液，以〇·522毫莫耳三乙胺，然後，以〇·261毫 莫耳1-(3-氟基-4_旅嗪-1-基-苯基）-乙酮（CAS : 189763-57-3 ; WO 97/14,690)在1毫升二氧陸圜中之溶液處理。於室溫下， 將混合物攪拌30分鐘。於真空中移除溶劑。使粗製油溶於 水中。以CH2 (¾將水層萃取3次。使合併之萃液以Na2 S04脫 水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使粗製膠質於矽膠 上純化（溶離劑：庚烷/醋酸乙酯〇% -20% (10分鐘），提供 標題化合物1.8。 MS (m/e) ： 390.2 (MH+, 100% ). 實例1.9 94235 -48- 1289556 (2-硪基-5-甲烷磺醯基-苯基H4-(冬三氟甲基·苯基)_旅嗪+基】· 甲酮之製備 (g)胺基_5-甲炊確醯某_苯甲醅
將4.26毫莫耳2-氣基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸、〇·39毫莫耳銅 粉及25% 10毫升氫氧化銨之混合物，於125_130°C下加熱，並 攪拌18小時。使混合物冷卻至室溫，並過濾。以甲醇洗滌 固體。使濾液於真空中濃縮。以HC11N使殘留物酸化至 pH=2。將所獲得之固體以水洗滌，並乾燥（jjy，5(rc，1小 時），產生標題化合物。MS(m/e)·· 214.1(M-H，100%) ib)_2-碘基-5-甲烷碏醯某-笠甲醅 於3.0毫莫耳2-胺基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸在1.7毫升硫酸 與1·7毫升水之混合物中之懸浮液内，在溫度不超過3〇c之速 率下，逐滴添加3.92毫莫耳亞硝酸鈉在1.7毫升水中之溶 液。將混合物於〇°C下攪拌1小時。於〇°C下，逐滴添加3.0 毫莫耳KI在1.7毫升水中之溶液。使褐色懸浮液溫熱至室 溫，並攪拌30分鐘。藉由添加數滴氫亞硫酸鈉溶液分解過 量碘。將固體過濾，以水洗滌，及乾燥（HV，50。(：，1小時）， 產生標題化合物。MS (m/e) : 325.0 (M_H，100% ) (g) (2-碘某_5_甲烷磺醯基-茱基V(4_(4-三氟甲基笨基V畋吟·Κ 基）甲酮 於9.2毫莫耳2-碘基-5-曱烷磺醯基-苯曱酸在20毫升二甲基 曱醯胺中之溶液内，連續添加11·5毫莫耳TBTU、46.0毫莫耳 Ν-乙基二異丙基胺及1L0毫莫耳丨_(4_三氟曱基苯基）哌嗪 (ABCRF07741NB，[30459-17-7])。然後，將反應物於室溫下授拌 94235 -49- 1289556 兩小時，在真空中濃縮，及藉管柱層析純化（Si〇2，50克， CH2 Cl2/MeOH/NH3 = 100/0/0 至 95/4·5/0·5)，而得標題化合物 19。 MS (m/e): 539.1 (Μ+Η+) 實例5 [4-(2-氟基-4-三氣甲基-苯基)-略嗪-1-基]_(2_異丙氧基甲烧項 醯基-苯基)-甲酮之製備 將0.05毫莫耳2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸（化合物 1.2)、0.06笔莫耳1-(2-氟基_4·三氟甲基-苯基）-派唤、〇 ο%毫莫 耳TBTU及〇·25毫莫耳DIPEA在1毫升DMF中之混合物，於室 溫下攪拌16小時。添加〇·5毫升MeOH/HCOOH 1/1，並使混合 物接受逆相預備之HPLC分離，以乙腈/水梯度液溶離，產 生標題化合物。 MS (m/e) : 489.2 (MH+，100% )· 類似實例5，下表之化合物1至4，6至46及52-54係製自酸 衍生物與喊嗪衍生物： 實例 編號 系統名稱 起始物質 MW實測值 (MH+) 1 1-{3-氟基 _4-[4-(2-異 丙氧基-5-甲烧石黃 醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮 1-(3•氟基_4•喊嗪-1-基-苯基）-乙酮與 化合物1.2 463-2 2 4-[4-(2-異丙氧基-5- 甲烧-續酿基·苯甲 醯基）-旅嗪小基]-苯甲腈 4-哌嗪小基-笨甲 腈與化合物1.2 428.2 94235 -50· 1289556 3 3-氟基_4-[4-(2-異丙 氧基-5-甲烧石黃酿 基-苯甲醯基）-哌 .嗦-1-基]-苯甲赌 3_氣基-4-ρ底嗔-1-基 -苯甲腈與化合物 1.2 446.2 4 2-氣基-4-[4-(2-異丙 氧基-5-甲烧確醯 基-苯甲醯基）-哌 嘻-1-基]-苯f腊 2-氣基_4-p底嗔-1-基 -苯甲腈與化合物 1.2 446.2 5 [4-(2-氟基-4-三氟 甲基-苯基）_喊嗔_1· 基]-(2-異丙氧基-5-甲烧績醯基-苯基 )-甲酮 1-(2-氟基_4-三氟甲 基-苯基）-哌嗪與 化合物1.2 489.2 6 [4-(3•氟基4-三氟 甲基-苯基）-旅唤-1_ 基]-(2-異丙氧基-5· 甲烷磺醯基-苯基 )-甲酮 1-(3-氟基_4_三氣曱 基-苯基）_哌嗪與 化合物1.2 489.2 7 1-{3-氟基-4_[4-(2-異 丁氧基-5-甲烷磺 醯基-苯甲醯基）-喊嘻-1-基]-苯基}_ 乙酮 1-(3·敗基-4-喊嗅-1-基-苯基）-乙酮與 化合物1.3 477.2 8 4_[4-(2-異 丁氧基-5_ 曱烷磺醯基-苯甲 酿基底嗔-1-基]- 苯曱腈 4-^派唤·1-基-苯甲 腈與化合物1.3 442.2 9 3-氟基-4-[4-(2-異丁 氧基-5_甲烷磺醯 基-苯甲醯基）-哌 嗔-1-基]-苯甲赌 3-氣基-4·喊嗔-1-基 -苯甲腈與化合物 1.3 460.3 94235 -51 - 1289556 10 2-氟基-4-[4-(2-異丁 氧基-5-甲烧績酿 基-苯甲醯基)-哌 嘻_1_基]-苯甲赌 2-氣基-4-ϊ派嗓-1-基 -苯甲腈與化合物 1.3 460.3 11 (2-異丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-0底嘻_1_基]-甲酮 1-(4-三氟甲基-苯 基）-喊嗪與化合物 1.3 485.3 12 [4-(2-氟基_4_三氟 曱基-苯基)-喊唤-1_ 基]-(2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )-甲酮 1-(2_氟基-4-三氟甲 基-苯基)-ϊ派嗦與 化合物1.3 503.2 13 [4-(3-1 基-4_三氟 甲基-苯基)-喊唤-1_ 基]-(2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )-甲酮 1_(3_氟基-4-三氟曱 基-苯基)-哌嗪與 化合物1.3 503.1 14 [4-(2_默基-4·甲烷 績酿基-苯基)-喊 嗔-1-基]-(2-異丁氧 基-5-甲烧績酿基· 苯基）-甲酮 1-(2-氣基-4-甲烧石黃 醯基-苯基）-哌嗪 與化合物1.3 513.3 15 1-{4-[4-(2•環丙基甲 乳基-5-甲烧石黃酸 基-苯甲醯基)-哌 嘻-1-基]-3-氟苯基 卜乙酮 1-(3-氟基_4_哌嗪-1- 基-苯基）-乙酮與 化合物1.4 475.2 94235 -52- 1289556 16 4-[4-(2-環丙基甲氧 基-5-甲烷磺醯基· 苯甲醯基）_哌嗪-1-基]-苯甲腈 4』辰嘻-1-基-苯甲 腈與化合物1.4 440.3 17 4-[4-(2-環丙基甲氧 基-5-甲院績酿基_ 苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-3-1 -苯甲赌 3_氣基-4-喊嘻-1-基 -苯甲腈與化合物 1.4 458.3 18 4-[4-(2-環丙基甲氧 基-5-甲烧項蕴基· 苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-2-氣-苯甲赌 2-氟基-4-哌嗪-1-基 -苯甲腈與化合物 1.4 458.3 19 (2-環丙基甲氧基 -5-甲烧績酿基-苯 基）-[4-(4·三氟甲基· 苯基辰唤-1-基]-甲酮 1-(4•三氟曱基·苯 基）-哌嗪與化合物 1.4 483.2 20 (2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯 基Η4-(2-氟基·4-三 氟甲基-苯基)-哌 嗪小基]-甲酮 1-(2-氟基-4-三敗甲 基-苯基)-ϊ派嘻與 化合物1.4 501.2 21 (2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯 基）-[4-(3-氣基-4-三 氟甲基-苯基)-哌 嗔_1-基]-甲嗣 1-(3-氟基-4-三敗甲 基-苯基)-旅唤與 化合物1.4 501.2 22 (2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯 基）-[4-(2-氣基-4-甲 烷磺醯基-苯基）-喊嗪小基]-曱酮 1-(2-敗基_4_甲烧石黃 醯基-苯基 >旅嗪 與化合物1.4 511.3 94235 -53- 1289556 23 1-(3-氟基-4-{4_[5_ 甲 烷-磺醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 甲醯基]-哌嗪_1_基 卜苯基）-乙酮 卜(3敦基-4-0底嘻-1-基-苯基）-乙酮與 化合物1.5 503.1 24 4-{4-[5-甲烧績醯基 -2-(2,2,2-三氣-乙氧 基）-苯甲醯基]π底 嗪-1·基卜苯曱腈 4-ϊ痕嗦_1_基-苯甲 腈與化合物1.5 468.1 25 3·氟基·4_{4-[5-曱烷 磺醯基-2-(2,2,2_三 氟-乙氧基）-苯甲 酿基]底嗔-I-基}-苯甲腈 3_氣基-4-旅嗔_1_基 -苯甲腈與化合物 1.5 468.2 26 2-氟基冬{4-[5-曱烷 石黃酿基-2-(2,2,2-二 氟-乙氧基）-苯甲 酿基]底唤-1-基}· 苯甲腈 2-氟基-4-P底嗦-1-基 -苯甲腈與化合物 1.5 486.2 27 [5-甲烷磺醯基-2 •(2,2,2_三氟-乙氧基 )-苯基]-[4-(4-三氟 甲基-苯基）-喊嘻-1_ 基]-甲酮 1-(4_三氟甲基-苯 基）-喊唤與化合物 1.5 511.2 28 [4-(2-1 基-4-三氟 甲基-苯基）-旅嗅-1-基H5-甲烷磺醯基 -2_(2,2,2-二氣-乙乳 基）-苯基]-甲酮 1-(2-氟基-4-三氟曱 基-苯基)-哌嗪與 化合物1.5 529.2 94235 -54- 1289556 29 [4-(3-氟基-4-三氟 甲基-苯基）底嗅-1· 基H5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]•甲酮 1-(3-氟基-4-三氟甲 基-苯基）-哌嗪與 化合物1.5 529.2 30 [4-(2-氟基·4_甲烷 磺醯基-苯基）-哌 嗪-1-基]-[5-甲烷磺 酿基-2-(2,2,2-二氧· 乙氧基）-苯基]-甲酮 1-(2-氣基-4-甲烧石黃 醢基-苯基)-旅嗅 與化合物1.5 539.2 31 1-{4-[4-(2-環戍氧基 -5-曱烧石黃酿基-苯 甲醯基）-哌嗪-1-基 ]各氟苯基卜乙酮 1-(3-氟基_4_哌嗪_1_ 基-苯基）-乙酮與 化合物1.6 489.2 32 4_[4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-1派唤-1-基]-苯曱腈 4-喊嗦-1-基·苯甲 腈與化合物1.6 454.2 33 4-[4-(2-環戊氧基-5- 甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-旅嗔-1-基] 氟-苯甲腈 3-亂基-4-0辰嗔-1-基 -苯甲腈與化合物 1.6 472.2 34 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-17底嗔_1_基]-2-氟-苯甲腈 2-氣基·4-ρ底嗔·1-基 -苯甲腈與化合物 1.6 472.2 35 (2-環戊氧基-5-曱 烧-磺酿基-苯基）-[4-(2-氟基-4-三氟 曱基-苯基）-哌嗪小 基]-甲酮 1-(2-氟基-4-三氟甲 基-苯基)-旅嗪與 化合物1.6 515.2 94235 -55- 1289556 36 (2-環戊氧基-5-甲 烧-績醯基-苯基）_ [4-(3-氟基-4·三氟 甲基-苯基)-喊嗦-1· 基]-甲酮 1-(3-氟基-4-三氟甲 基-苯基）_哌嗪與 化合物1.6 515.2 37 (2-環戊氧基-5-甲 烧-績酸基-苯基）_ [4-(2-氟基_4_甲烷 石黃酿基-苯基）-17底 嗪.-1-基]-甲酮 1-(2-氟基斗甲烷磺 醯基-苯基 >旅嗪 與化合物1.6 525.3 38 1-(3-氟基 _4-{4-[2-(4-H -苯氧基)-5-甲烧 磺醯基-苯甲醯基 ]-喊嘻-1-基}-苯基）_ 乙酮 1-(3-氣基-4-1派嗔-1-基-苯基）-乙酮與 化合物1.7 515.2 39 4-{4-[2-(4-氟-苯氧 基）-5-甲烧石黃酿基_ 苯甲醯基]-哌嗪-1-基}-苯甲腈 4-喊嗔-1-基-苯甲 腈與化合物1.7 480.2 40 3-氟基-4-{4·[2-(4-氟 -苯氧基）-5-甲烷磺 醯基-苯曱醯基]-旅嘻-1_基}-苯曱赌 3-氣基_4-'派嗔-1-基 -苯甲腈與化合物 1.7 498.2 41 2-氟基-4-{4-[2-(4-氟 -苯氧基>5-甲烷磺 醯基-苯甲醯基]-喊嘻-1-基}-苯甲膀 2-氟基-4_哌嗪-1•基 -苯甲腈與化合物 1.7 498.2 42 [2-(4-氣-苯氧基)-5-曱烷磺醯基-苯基 ]_[4-(4-三氟甲基-苯 基）-略喚-1-基]_ 曱酮 1-(4-三氟甲基-苯 基）-略嗪與化合物 1.7 523.3 94235 -56- 1289556 43 [2-(4_氟-苯氧基>5_ 甲烷磺醯基_苯基 H4-(2-氟基-4_三氟 甲基-苯基)-喊嗪-1-基]-曱酮 1·(2-氣基-4_三氟甲 基-本基）底嗔與 化合物1.7 541.2 44 [2-(4-氣-苯氧基)-5_ 甲烷磺醯基-苯基 ]-[4-(3-氟基-4-三氟 甲基-苯基)-喊嗪-1-基]-甲酮 1-(3-氟基_4_三氟甲 基-苯基 >喊嗪與 化合物1.7 541.2 45 [4-(2-氟基_4_甲烷 石黃酿基-苯基）-略 嗪-1-基]-[2-(4-氟-苯 氧基>5-甲烷-續醯 基-苯基]-甲嗣 1-(2-象基-4_甲燒績 醯基-苯基)-嗓嗪 與化合物1.7 551.3 46 [4-(2•氟基_4_甲烷 磺醯基-苯基)-派 嗪-1-基H2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯基）-甲酮 1-(2-氟基-4_甲烷磺 醯基-苯基)_«痕p秦 與化合物1.2 499.2 52 3-[4-(4-乙醯基-2-氟 苯基)_哌嗪小羰基] -4-甲氧基-苯績醯胺 1-(3-氣基-4-喊嘻-1-基-苯基）-乙ig與2-甲氧基_5_胺磺醯 基-苯甲酸 434.2 53 3-[4-(4-乙醯基-2-氟 本基）-旅唤-1-魏基 ]-4-乙氧基苯磺醯胺 1-(3-敗基_4_喊嗪_1_ 基-苯基）-乙綱與2_ 乙氧基-5-胺石黃酿 基-苯甲酸 448.2 54 1-(3-氟基 _4·{4-[2_(2-曱氧基-乙氧基)-5-硝基-苯曱醯基]-喊嗔-1-基}-苯基)_ 乙酮 1_(3-氟基-4_t痕嗔一1_ 基-苯基）-乙嗣與 2_(2_甲氧基乙氧基 )-5-硝基苯甲酸 446.1 94235 •57- 1289556 實例47 M3-氟基·4-【4-(2-甲氧基-5-硝基·苯甲醯基)-哌嗪-1-基】-苯基卜 乙酮之製備 於0.257宅莫耳1_{3_氟基-4-[4-(2-敗基_5_硝基-苯甲醯基）-旅 嗔-1-基]-苯基}-乙酮（化合物1.8)在1.5毫升二氧陸圜中之溶 液内，分次添加102毫克甲醇鈉。將混合物於loot下授拌4 小時。將反應混合物以10毫升水稀釋，以IN HC1中和，然 後，以醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取。於真空中濃縮合併之有 機相。使殘留物於石夕膠上層析：溶離劑：庚烧/醋酸乙酯〇 % -30% (10分鐘），提供化合物47。 MS (m/e) : 402.2 (M+H+，1〇〇% )_ 實例48 (2_苄氧基-5-甲烷磺醯基-苯基)-【4_(4_三氟甲基-苯基)-旅嗪小 基】·甲酮之製備 將0.19毫莫耳（2-碘基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基· 苯基)-略嗪-1-基]-甲酮（化合物1.9)、0_037毫莫耳Cul、0.37毫 莫耳Cs/O3、0.074毫莫耳1，1〇-啡淋及〇·4毫升爷醇之混合 物’於110 C下加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以醋酸 乙S旨稀釋’及過渡。將有機層以水洗條兩次，以Na2 g〇4脫 水乾燥’過濾’及在真空中移除溶劑。使粗製油於石夕膠上 純化，溶離劑：庚烷/醋酸乙酯〇% -50% (25分鐘），提供化 合物48。 MS (m/e) ： 519.2 (M+H+, 100% ) 類似實例48，下表之化合物49至51係製自（2-碘基-5-甲烧 94235 -58- 1289556 續醯基-笨基）-[4-(4-二氟甲基-苯基）_喊嗪+基]_甲酮（化合物 1.9)與醇類： 實例 編號 系統名稱 起始物質 MW 實測值 (MH+) 49 (2-乙氧基-5-甲烷磺醯基_笨基）_ [4-(4-三氟甲基-苯基）-派嗪七基]_ 甲酮 化合物1.9 與乙醇 457.2 50 (2-異丙氧基-5-甲烧石黃酿基_笨 基）_[4-(4-三氟曱基-苯基）m2辰嗪 基]-甲酮 ' 化合物1.9 與異丙醇 471.2 51 (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯^7^~ _ 基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_喊嗪_ι_ 基]-甲酮 ' 化合物1.9 與環戊醇 497.2 實例1.10 5-甲烧續酿基_2-(2-甲氧基·乙氧基)_苯甲酸之製備 (a)2-胺基-5-甲烷碏醯基-茉甲醅 將4.26毫莫耳2_氣基-5-甲烷磺醯基_苯甲酸（化合物12a)、 〇·39毫莫耳銅粉及1〇毫升氫氧化銨25%之混合物，於125_13〇 C下加熱’並擾拌18小時。使混合物冷卻至室溫，並過濾。 以甲醇洗滌固體。使濾液於真空中濃縮。以HC11Ν使殘留 物酸化至ρΗ=2。以水洗滌所獲得之固體，並乾燥（HV，5〇 C ’卜]、時），產生標題化合物。副（她）·· 2i4.l(M-H，100%) 企)2-埃基-5_甲院確醢基_苯y西金 於3.0宅莫耳2-胺基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸在17毫升硫酸 與1.7宅升水之混合物中之懸浮液内，在溫度不超過3。〇之速 率下’逐滴添加3.92毫莫耳亞硝酸鈉在ι·7毫升水中之溶 液。將混合物在〇t下攪拌i小時。於(^下，逐滴添加3〇 94235 -59- 1289556 毫莫耳ΚΙ在1.7毫升水中之溶液。使褐色懸浮液溫熱至室 溫’並擾拌30分鐘。藉由添加數滴氫亞硫酸納溶液分解過 量碘。將固體過濾，以水洗滌，及乾燥（HV , 50°C，1小時）， 產生標題化合物。MS (m/e) : 325·0 (M_H，100% ) (9) 甲院續酿基甲乳基·乙氣基V苯甲酸
於1·6毫莫耳2-碘基-5-甲炫磺醯基-苯甲酸在30毫升2-甲氧 基乙醇與6毫升三乙胺中之溶液内，添加79毫克溴化銅①， 並將反應混合物加熱至120°C，歷經4小時。蒸顧出溶劑， 並使殘留物溶於90毫升1NHC1中。將水相以醋酸乙酯萃取 兩次，並將所匯集之有機萃液以水洗滌兩次，及以鹽水洗 滌一次。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發，產 生標題化合物 1.10。MS (m/e) : 273.1 (；Mtr，100% 實例1.11 5·氰基-2-(2_甲氧基-乙氧基)-苯甲酸之製備 (a) 2-溴基_5_氰某-策甲酸 於7.1宅莫耳漠化銅（II)在乙赌（3〇毫升）中之懸浮液内，在 0°C下，於2分鐘内，逐滴添加8.63毫莫耳亞硝酸第三-丁酯。 在0°C下，於10分鐘内分次添加6.17毫莫耳2-胺基-5-氰基-苯 曱酸(CAS : 99767-45-0 ; W09518097)。將混合物於 〇°C 下攪拌 2 小時，然後，在室溫下攪拌過夜。於真空中移除一半溶劑。 使殘留物溶於HC11N (15毫升）與醋酸乙酯（3〇毫升）中。以 NaOH IN (3 X 10毫升）萃取有機層。以HCi 2N使水層酸化。將 所形成之固體過濾，以水洗滌，及乾燥（高真空，50°C )， 提供標題化合物。MS (m/e) : 227.1 (M+H+，100% ) 94235 -60- 1289556 (b) 5-氰基-2-(2-甲氣基-乙氣某\芏甲醅
於0.16宅莫耳2-溴基_5_氰基-苯甲酸在6毫升2-甲氧基乙醇 與1.2毫升三乙胺中之溶液内，添加23毫克溴化銅①，並將 反應混合物加熱至120°C，歷經4小時。蒸餾出溶劑，並使 殘留物溶於20毫升1NHC1中。將水相以醋酸乙酯萃取兩 次，並將所匯集之有機萃液以水洗滌兩次，及以鹽水洗滌 一次。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發，產生 標題化合物 1.11。MS (m/e): 220.4 ΟίΙί'ΙΟΟ%》 實例1.12 5-氣基_2_(2,2,2_二氟·乙氧基)_苯甲酸之製備 將11.3毫莫耳鈉在66毫莫耳2,2,2-三氟乙醇中之混合物，加 熱至100°C，直到所有鈉被溶解為止（2〇分鐘）。然後，添加 5.5 毫莫耳 5-氰基-2-碘-苯甲酸[CAS : 219841-92-6 ; WO9901455] 在2毫升N-甲基-2-四氫吡咯酮與〇·5毫莫耳溴化銅（I)中之溶 液，並將反應混合物加熱至120°C，歷經2小時。將反應混 合物傾倒於水上，以濃HC1酸化至pH2，及以醋酸乙酯萃取 三次。以鹽水將所匯集之有機萃液洗滌，以Na2s〇4脫水乾 燥，及蒸發。以庚烷/醋酸乙酯於矽膠上急驟式層析，提 供標題化合物 1.12。MS(EI)(m/e) : 245·1(Μ+·，94% )，146·0 ([M-CF3CH2O]+.，100%)· 類似實例1.12，下表之化合物U3至U6係製自5-氰基-2-碘-苯甲酸與適當醇： 94235 •61 - 1289556
1·14 5-氰基-2-環丙基甲氧基- 苯甲酸 }〇〇%1 216.1 (Μ-Η\ m%± ， 218.3 (M-H' m%l__ 230.1 (M-H·， 100%) ’ 5-氰基-2-異丁氧基 苯甲酸 5-氰基-2-環戊氧基-苯甲酸
類似實例5，下表之化合物55至61係製自酸衍生物與哌 嗪衍生物： ' 實例 編號 系統名稱 ------^ 起始物質 -"~'—- MW 實測值 (MH+) 55 1-(3-氟基-4_{4_[5-甲烷 磺醯基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-苯甲醯基]_ 哌嗪-1-基卜苯基)-乙酮 1-(3-氟基-4-ϊ痕嘻-1-基-苯基）-乙_ (WO9714690)與 5-甲 烷磺醯基_2_(2-甲氧 基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.10) 479.5 56 4-(2-甲氧基-乙氧基 3-[4-(4-三氟甲基·苯 基）-略唤-1-幾基]••苯 甲腈 1·(4_三氟甲基·苯基 )-哌嗪與5-氰基-2-(2-曱氧基-乙氧基)-苯 曱酸 (化合物1.11) 434.5 57 4-(2,2,2-三氟_乙氧基 )-3-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-哌嗪小羰基]-苯 甲腈 1-(4_三氟甲基苯基） p底嘻與5-氰基-2 -(2,2,2-三氟，乙氧基）-苯甲酸 (化合物U2) 458.4
94235 >62- 1289556 58 4-異丙氧基-3-[4-(4-三 氟甲基-苯基)-旅嗪 -1-羰基]-苯甲腈 1·(4-三氟甲基苯基） 哌嗪與5-氰基-2-異 丙氧基-苯甲酸 (化合物U3) 418.3 59 4-環丙基甲氧基-3-[4_(4_三氟甲基-苯基） •哌嗪-1-羰基]-苯甲腈 1-(4-三氟甲基苯基） 哌嗪與5-氰基-2-環 丙基甲氧基-苯甲 酸（化合物1.14) 430.6 60 4-異丁氧基-3-[4-(4-三 鼠甲基·苯基）-喊嗔 -1-羰基]-苯甲腈 1_(4_三氟甲基苯基） 哌嗪與5-氰基-2-異 丁氧基·苯甲酸 (化合物U5) 432.5 61 4-環戊氧基-3_[4-(4•三 氟甲基-苯基)-喊嗪 小羰基]-苯甲腈 1-(4-三氟甲基苯基） 哌嗪與5_氰基-2-環 戊氧基-苯甲酸 (化合物1.16) 444.5 實例2.1 (2_羥基·5_硝基-苯基)-[4-(4_三氟甲基·苯基)碌嗪小基卜 甲酮之製備 化合物2.1係類似實例5，使用2-經基石肖基苯甲酸 [96-97-9]與1_(4_三氟甲基_苯基）-哌嗪製成。Ms (_): 394 〇 (Μ-Η， 100%) 實例2.2 (2-羥基_5_甲烷磺醯基-苯基)_【4_(4_三氟甲基·苯基)_喊嗪小基卜 甲酮之製備 化合物2.2係類似實例5，使用2_羥基_5_(甲磺醯基）苯甲酸 [68029-77-6]與 1-(4-二氟甲基·苯基)·哌嗪製成。ms (_) : 427.5 (M-H，100% ) 94235 -63- 1289556 實例66 (2-丁氧基-5-頌基-苯基)-[4-(4-二氟甲基-苯基)_喊嗅_ι_基】_ 甲酮之製備 將（2-經基-5-石肖基-苯基）-[4-(4-二氣甲基-本基底嗔·基]_甲 酮（50毫克）、碳酸鉀（87毫克）及卜溴基丁烷（0.15毫升）在二甲 基乙醯胺（0.3毫升）中之溶液，於微波爐中，在15〇°C下加熱 15分鐘。然後，使反應混合物濃縮，並藉管柱層析純化 (Si〇2)，而得標題化合物（55毫克）。 類似實例66，下表之化合物62至97係製自酸衍生物與哌 嗪衍生物：
實例 編號 系統名稱 (2-異丙氧基-5-硝基_了 苯基）_[4-(4•三氟甲基 -苯基）-喊嗪-1-基]-甲酮 丙基甲氧基i 硝基-苯基）-[4_(4-三 氟甲基-苯基）-p底嗔 -1-基]-甲嗣 θ丁基甲氧基^ 硝基-苯基）-[4_(4_三 氟甲基-苯基）-喊嘻 -1_基]-甲綱 起始物質 實測值 (2-經基-5-确基-苯基 438.4 )-[4-(4-三氟曱基·笨 基）-喊唤-1-基]_甲明 (化合物2·1)與2-溴 丙烧 (2·經基-5-頌基-苯基 450.5 )·[4-(4·三氟甲基-苯 ’ 基）-喊喚_1_基]-甲嗣 (化合物2·1)與環丙 基溴化甲烷__ (2-羥基-5-硝基-苯基 464.5 )·[4_(4-三敗甲基-苯 基）-哌嗪-1·基]•甲酮 (化合物2.1)與環丁 基溴化甲烷
94235 -64- 1289556 65 (2-烯丙氧基-5-甲烷 磺酿基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌 嗪小基]-甲酮 (2-羥基-5-甲烷磺醯 基-苯基）-[4_(4-三氟 曱基-苯基）-喊嘻-1-基]-甲酮（化合物 2.2)與溴化環丙烷 469.5 66 (2-丁氧基-5-确基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基-苯基瓜嗔-1-基]-甲酮 (2-經基-5-硝基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-喊唤-1-基]-甲 酮（化合物2.1)與溴 基丁烷 452.4 67 外消旋-[2-(2-經基-丙 氧基）-5-确基-苯 基]-[4-(4-三氟甲基-苯基辰嘻-1-基]-甲酮 (2-經基-5-琐基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-喊嘻-1_基]-甲 嗣（化合物2_1)與外 消旋-1-溴基-2-丙醇 454.6 68 [2-(2,2-二曱基-丙氧 基)-5-硝基-苯 基H4-(4-三氟甲基-苯基）-ρ底嗔_1_基]-甲酮 (2-經基-5-硕基-苯 基）-[4-(4•三氟甲基-苯基）_喊嘻-1-基]-甲 酮（化合物2.1)與1-漠基-2,2-二甲基丙烧 466.6 69 [2-(3-甲基-丁氧基）-5-硝基-苯基]-[4-(4-三 氟曱基-苯基)-哌嗪 -1-基]-甲酮 (2-經基-5-确基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-旅嗪·1-基]-甲 酮（化合物2.1)與1-漠基-3-甲基丁烧 466.5 70 (2-異丁氧基-5-墙基_ 苯基）-[4-(4-三氟甲基 -苯基）-旅嘻_1-基]-甲酮 (2-羥基-5-硝基-苯 基）_[4-(4-三氟甲基-苯基底嘻-1-基]•甲 酮（化合物2·1)與1-溴-3-甲基丙烷 452.5 71 (5-硝基-2-丙氧基-苯 基）-[4-(4-三氟曱基-苯基)-ϊΤ瓜嘻-1-基]-甲酮 (2-羥基-5-硝基-苯 基）-[4_(4-三氟甲基· 苯基）-17底嗅-1-基]-甲 酮（化合物2.1)與溴 化環戊烧 464.5 94235 -65- 1289556 72 (5-石肖基-2-丙氧基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基· 苯基）-喊嘻-1-基]-甲酮 (2-經基-5-確基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基-苯基)-喊嗔-1-基]-甲 酮（化合物2.1)與1-溴丙烧 438.5 73 (2-環庚基氧基-5-麟 基-苯基）-[4-(4-三氟 甲基-苯基底唤-1-基]-甲酮 (2-經基-5-硝基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_哌嗪-1-基]-甲 酮（化合物2· 1)與漠 基環庚烷 492.5 74 (2-¾ 丁氧基-5-硝基_ 苯基）-[4_(4_三氟甲基 -苯基）-0底嘻_1_基]_ 甲酮 (2-經基-5-确基-苯 基）-[4-(4•三氣甲基· 苯基)-17辰嗅-1 -基]-甲 酮（化合物2.1)與溴 基環丁烷 450.4 75 (2-(2·乙氧基乙氧基）-5-硝基-苯基）-[4-(4-三 氟甲基-苯基）-哌嗪 小基]-甲酮 (2-羥基_5_硝基-苯 基）-[4_(4_三氟甲基· 苯基)-。辰嘻-1-基]-甲 酮（化合物2.1)與2-溴基乙基-乙醚 468.5 76 [2-((R)-3-羥基-2-甲基-丙氧基）-5-石肖基-苯 基]-[4-(4•三氟甲基-苯基）-峰唤-1-基]-甲 酮 (2-經基-5-琐基-苯 基）-[4-(4-三氟曱基· 苯基)-喊嘻-1-基]-甲 酮（化合物2.1)與 (R)-㈠-3_>臭基-2-曱基 小丙醇 468.4 77 (2-乙氧基-5-硝基-苯 基）-[4-(4•三氟甲基-苯基）-tT底嘻-1-基]_ 甲酮 (2-經基-5-硝基·苯 基）_[4-(4·三氟甲基-苯基）-喊嘻-1-基]•甲 酮（化合物2.1)與2-漠基_1_乙氧基-1，1，2-三氣-乙烧 424.4 94235 -66- 1289556
78 外消旋_(2_第二-丁 基-5-确基-苯基)_[4_ (4_三氟甲基·苯基）· 喊嗪-1-基]-甲酮 外消旋_(2_羥基_5-硝 基-苯基）_[4_(4-三氟 甲基-苯基）-喊嗪_1_ 基]-甲酮（化合物 2.1)與2-溴基丁烷 452.5 79 [2-(2-羥基-乙氧基）-5-硝基-苯基三 敗甲基-苯基）-派嗔 •1-基]-甲綱 (2-羥基-5-硝基_苯基 )-[4·(4-三氟甲基苯 基）-哌嗪-1-基]-甲酮 (化合物2.1)與2_溴 基-1-乙S?· 440.4 80 [5-硝基-2-(2,2,3,3-四 氟-丙氧基）-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基 )-哌嗪-1-基]-甲酮 (2-羥基-5-硝基-笨基 )_[4-(4-三氟甲基·苯 基）-喊嗪-1_基]-甲酮 (化合物2.1)與1-蛾 基-2,2,3,3，-四1基丙 烷 510.5 81 [5-硝基-2-(4,4,4_三氟-丁氧基)-苯基]-[4-(4_ 三1甲基-苯基）-口底 嗪-1-基]-甲酮 (2-羥基-5-硝基-苯基 )-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-喊嗅-1-基]-甲酮 (化合物2.1)與1-溴 基-4,4,4，-三氟丁烧 506.5 82 [2-(2-氟-乙氧基）-5-硝 基-苯基]-[4-(4-三氟 甲基-苯基）-喊嗅-1-基]-甲嗣 (2-控基-5-确基-苯基 )·[4-(4-三氟甲基-苯 基）-旅嗅_1_基]曱嗣 (化合物2.1)與1·溴 基-2-氣基乙烧 442.5 83 [2-(3-羥基_2,2-二曱基 -丙氧基)-5-碗基-苯 基]-[4-(4-三氣甲基-本基）-1派唤-1-基]-曱_ (2-|^基-5-硝基-苯基 )-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-喊嗪小基]_曱酮 (化合物2·1)與3-溴 基-2,2-二甲基-2-丙 -1_醇 482.6 94235 -67- 1289556
84 [5-硝基-2-(2,2,2-三氟 _ 乙氧基）-本基]-[4-(4_ 二氟甲基-苯基）-喊 嗪-1-基]-甲酮 (2-經基-5-硝基-苯基 H4-(4-三氟甲基-苯 基）-旅嘻-1-基]-甲嗣 (化合物2.1)與1，1，1-三氟-2-蛾基-乙烧 478.3 85 [2-(1-乙基-丙氧基）-5_ 硝基-苯基；三 氟甲基-苯基）-喊嗪 -I-基]-甲嗣 (2-羥基-5-硝基·苯基 )-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-旅嗅-1-基]-甲嗣 (化合物2·1)與3-溴-戊烷 466.5 86 [5-硝基-2-(環氧丙烷 -3-基氧基)-苯基 ]_[4-(4-三氟甲基-苯 基)-旅嗪-1-基]-甲酮 (2-羥基-5-硝基-苯基 )-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-喊嗔-1-基]-甲啊 (化合物2.1)與甲苯 -4-續酸環氧丙烷_3_ 基酯 (CAS ： 26272-83-3) 452.4 87 [2-(3-羥基-丙氧基）-5-硝基-苯基；1-[4-(4•三 氟甲基苯基）-喊嗪 -1-基]-甲綱 基-5-确基-苯基 H4-(4-三氟甲基-苯 基）-喊嗪-1-基]-甲酮 (化合物2.1)與溴基 丙醇 454.6 88 [2-(雙環并[2.2.1]庚-2-基氧基）-5-硝基-苯基 ]-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-喊嗪-1-基]•甲酮 (2-羥基-5-硝基_苯基 )-[4_(4·三氟甲基-笨 基）-喊嗪-1-基]_甲_ (化合物2.1)與外向 _2_演基正宿烧 490.5 89 [2-(2-甲氧基-乙氧基 )-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟曱基-苯基）·哌 嗅-1-基]-甲銅 (2-沒基-5_确基-苯基 )-[4-(4_三氟甲基-笨 基）-哌嗪-1-基]-甲_ (化合物2.1)與2-演 乙基曱基醚 454.5 94235 -68- 1289556 90 [2-(3,3-二甲基-丁氧 基）-5-硝基-苯基 ]-[4-(4-三氟甲基·苯 基）-π底嘻-1_基]-甲嗣 (2-羥基-5-硝基-苯基 )-[4-(4_三氟甲基-苯 基喊嘻·1_基]-甲嗣 (化合物2.1)與1-溴 基·3,3-二甲基丁烧 480.8 91 [2-(1-乙氧基環丙氧 基）-5-硕基-苯基 ]-[4-(4-三氟曱基-苯 基）-旅嘻-1-基]•甲嗣 (2-經基-5-硝基-苯基 )-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-旅嗅-1-基]-甲嗣 (化合物2.1)與1-溴 基·1-乙氧基環丙烧 480.6 92 [2-(2-氣-乙氧基）-5-石肖 基-苯基]_[4-(4-三氟 甲基-苯基）-喊嗔-1-基]-甲酮 (2-經基-5-頌基·苯基 )-[4-(4-三氟甲基·苯 基）-ρ底喚-1-基]-曱綱 (化合物2.1)與2-氣 乙醇 458.4 93 {4-硝基_2-[4-(4-三氟 甲基-苯基）-喊唤-1_ 罗炭基]-苯氧基}-乙赌 (2-經基-5-确基-苯基 )-[4_(4·三氟甲基-苯 基）-旅嘻-1-基]•甲嗣 (化合物2.1)與溴基 乙腈 435.4 94 [5-硝基-2-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯基H4-(4-三氟甲基-苯基）-哌 嗪小基]-曱酮 (2-經基-5-硝基-苯基 )-[4-(4_三敗甲基-苯 基）-口瓜嘻-1-基]-甲嗣 (化合物2.1)與1，1，1-三氟-1-碳基丙 492.4 95 5-石肖基-2-(四鼠底喃 -4-基氧基)-苯基 ]-[4-(4_三氟甲基-苯 基）-喊嘻-1_基]-甲嗣 (2-經基-5-琐基-苯基 )-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-口瓜唤-1-基]-曱嗣 (化合物2.1)與4-氣- 四氫喊喃 480.4 96 [2-(2,2_ 二 1 _乙氧基 )-5-頌基-苯基]-[4-(4_ 三氟甲基-苯基）-哌 嗪小基]-曱酮 (2-羥基-5-硝基-苯基 >[4-(4-三氟曱基-苯 基）-喊嗅-1-基]-甲銅 (化合物2.1)與1·溴 基-2,2-二氟乙烷 460.5 94235 -69- 1289556
[2-(1，1，2,3,3,3-六氟-丙 氧基）-5-確基-苯基 H4-(4-三氟甲基-苯 基）-17底嘻_1·基]•甲嗣 (2-羥基-5-頌基-苯基 )-[4_(4-三氟甲基-苯 基）-喊嗔-1-基]-甲酮 (化合物2.1)與3-六 氣丙烧 546.3
實例98 (2_二氟甲氧基_5_硝基苯基)_[4_(4-三氟甲基苯基)_痕嗪小基卜甲酮之製備 類似WO9749710中所發表之程序，將&羥基-5-硝基-苯 基)-[4_(4·三氟甲基-苯基)-喊嗪小基卜甲酮（5〇毫克）、碳酸鉀〇 當量）及氯基氟基醋酸乙酯（1當量）在DMF (1毫升）中之溶 液，於65°C下攪拌16小時。於此時間後，使反應混合物在 真空中濃縮，並藉管柱層析純化（Si〇2)，產生標題化合物（26 毫克）。MS (m/e) : 446.0 (M+H+，100% )· 實例99 5-硝基-2-(2,2,3,3-四氟_環丁基甲氧基)-苯基】-[4-(4-三氟甲基-苯 基)-喊嗪_1_基卜甲酮之製備 實例99係類似實例66，使用1-(氣基甲基）-2,2,3,3-四氟基環 丁烷[356-80-9]製成。MS (m/e) : 536.3 (M+H+,100% )·
實例100 [5-硝基_2_(2,2,3,3,3_五氟-丙氧基)_苯基】-[4_(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪小基】-甲酮之製備 於50毫克（2-羥基-5-硝基-苯基）-[4-(4-三氟曱基-苯基)-哌嗪 小基]-甲酮在含有碳酸鉀（35毫克）之丙酮（2毫升）中之回流 溶液内，添加三氟甲烷磺酸2,2,3,3,3-五氟基丙酯（54毫克）， 94235 -70- 1289556 歷經ίο分鐘。於真空中濃縮之前，使反應混合物回流20小 時’並藉管柱層析純化⑻〇2，CH2Cl2/MeOH)，產生標題化合 物’為無色固體（66 毫克）。MS (m/e) : 569.0 (M+H+，100% )· 實例101 [2·(2-氟基_1_氟基甲基_乙氧基)-5-硝基-苯基H4_(4-三氟甲基· 本基)-〃底嗅_1_基】-甲辆之製備 使（2-羥基-5·硝基-苯基）_[4-(4•三氟甲基-苯基)-哌嗪小基]-甲 酮（50毫克）、1，3_二氟-2-丙醇[453-13-4](27毫克）、三苯膦（76毫 克）及偶氮二羧酸二異丙酯（48毫克）之溶液回流過夜，於真 空中濃縮，並藉管柱層析純化（Si〇2)，產生標題化合物，為 無色固體（68 毫克）。MS (m/e) : 474.1 (M+H+，100% )· 類似實例48，下表之化合物1〇2至104係製自（2-碘基-5-甲 烷磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌嗪小基]-甲_ (化合 物1.9)與醇： 實例- 編號 系統名稱 起始物質 MW 實測值 娜+) 102 |>(1-乙基-丙氧基）-5-甲烷磺醯基-苯基]-[4_(4-三氣甲基-苯基 )-喊嗪小基]-甲酮 (2-碘基-5-甲烷磺醯 基-苯基）-[4-(4-三敦 甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲_ (化合物 1.9)與3-戊醇 499.5 103 [5-甲烷磺醯基-2-(3-甲基·環氧丙烧-3-基 甲氧基）-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）-喊 嗪-1-基]-甲酮 〇碘基-5-甲烷磺醯 基-苯基）_[4-(4_三敗 甲基-苯基)-喊唤-1-基]-甲酮（化合物 1.9)與甲基環氧丙 烷甲醇 513.4 94235 -71- 1289556 104 外消旋-[2-(1-環丙基- (2-埃基-5-甲烷磺醯 497.4 乙氧基）-5-甲烷磺醯 基-苯基）-[4-(4_三氟 基-苯基]-[4-(4-三氟 甲基-苯基)-喊嗪_1_ 甲基-苯基）-喊嗪-1- 基]-甲酮（化合物 基]-甲酮 1.9)與外消旋-1-環 丙基乙醇 實例2.3 (2-氟基-5-甲烧續醯基_苯基)-[4-(5_三氟甲基_峨咬-2-基)_，辰嗪小 基】-甲酮之製備
化合物2.3係類似實例5，使用2-氟基-5-(甲磺醯基）苯甲酸 [247569-56-8]與 1-(5-三氟甲基-2-外b °定基）喊嗪[132834_58_3]製 成。MS(m/e): 432·4(Μ+Η+，100%)· 實例105 [5-甲烷磺醢基_2_(2,2,2_三氟_1，1·二甲基·乙氧基)_苯基】_【4-(5-三 氟甲基_峨啶-2_基)_旅嗪-1-基】-甲酮之製備 將（2_氟基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(5•三氟甲基-峨啶-2-基）_ 喊嗪小基]-甲酮（化合物2.3)(20毫克）、2-三氟甲基-2-丙醇 (0.053毫升）、碳酸鉀或碳酸铯（3當量）在二曱基乙醯胺中之 溶液，於微波爐中，在150°C下加熱30分鐘，然後，於180 °C下加熱1小時。於此時間後，使反應混合物濃縮，並藉管 柱層析純化（Si〇2)’產生標題化合物，為淡黃色固體（4.9毫 克）。MS (m/e) : 540.3 (M+H'100% ). 實例2.4 (2_異丙氧基-5_甲烧續醯基-苯基)-旅嗅-1-基-甲_三氟-酷睃 之製備 將2-異丙氧基-5-甲烧續醯基-苯甲酸（化合物ι·2，1.0克）、 94235 -72- 1289556
1-喊嗪羧酸第三-丁酯（0·78克）、ΤΒΤυ(1·4克）及\•乙基二異丙 基胺（4毫升）之溶液，於室溫下攪拌2小時。於此時間後， 使反應混合物在真空中濃縮，並藉管柱層析純化（si〇2),而 得4-(2-異丙氧基_5_甲烷磺醯基·苯甲醯基 >哌嗪小羧酸第三-丁醋’為無色泡沫物（1.6克）。使後者溶於二氣甲烷（11毫升） 中’並以三氟醋酸（4.2毫升）處理，歷經30分鐘。於此時間 後，使反應混合物在真空中濃縮，產生標題化合物（1.6克）， 為淡黃色油。MS (m/e) : 327.1 (M+H+，100% ). 實例2.5 4_氣基_6_三氟甲基-嘧啶之製備 使6-三氟甲基-嘧啶冰醇（[1546-78-7]，5克）在氣化磷醯（17 毫升）中回流2小時。使反應混合物小心地於真空中濃縮， 並在減壓下蒸餾（矽藤土）殘留物（沸點=30_55°C @ 10毫 巴），產生標題化合物（[37552-81-1]，1.4 克）。MS (El) : 182.0 (M). 實例106 (2-異丙氧基-5_曱烷磺醯基-苯基)-【4-(5-确基-峨啶-2-基)-旅嗪小 基】-甲酮之製備 將（2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-哌嗪小基-甲酮三氟· 醋酸（化合物2_4，80毫克）、2-氣基-5-硝基-吡啶（29毫克）、 碳酸鉀（50毫克）在1-丁醇（3毫升）中之溶液，於120°C下攪拌 20小時。於此時間後，使溶液在真空中濃縮，並藉管柱層 析純化（Si02)，產生標題化合物，為白色泡沫物（81毫克）。 MS (m/e) ： 449.1 (M+H+, 100% ). 94235 -73- 1289556 實例107 (2-異丙氧基甲烷磺醯基-苯基)-[4-(6-三氟甲基_嘯啶-4-基)_ 哌嗪_1_基】甲酮之製備 實例107係類似實例106，使用4-氣基各三氟甲基密啶 [37552-8M]製成。MS (m/e): 473·1 (M+H+，1〇〇%)· 實例2.6 2_(4-氟基苯氧基)-5-硝基苯甲酸之製備
2-(4-氟-苯氧基>5-硝基-苯甲酸可藉由類似文獻（例如 W09938845)中所述之方法，經由2-氣基净硝基·苯甲酸乙酯 [16588-17-3]與4-氟♦ [3Ή_35_7]之反應而製成，產生2-(4•氟苯 氧基)-5-硝基-苯甲酸乙酯。然後，可以例如氫氧化鈉，使2-(4- 氟-苯氧基）-5-硝基-苯甲酸乙酯水解，產生標題化合物。 MS (m/e) ： 276.1 (Μ+Η+, 100% ). 實例2.7 2,3_二氟_4-喊嗪小基-苯甲腈-三氟-醋酸之製備 (夺氰基_2Έ二氟-茉某w备唪小羧酸第三-丁酯 於N-Boc-喊嗪（〇·65克）在DMA (20毫升）中之溶液内，慢慢添 加2,3,4-二氟苯甲腈（〇·49克）在DMA (10毫升）中之溶液。將反 應混合物於80°C下攪拌2小時。於此時間後，在真空中移除 溶劑，並藉管柱層析純化（Si〇2)，產生標題化合物，為白色 固體（0.76克）。 (b) 2,3-尽氟-4-喊嘻小基-茉甲腈_三氣·醋醢 於4-(4-氰基-2,3_二氟_苯基）喊嗔-1邊酸第三_丁酯（ο·?〗克） 在二氣曱烧（5毫升）中之溶液内，添加三氟醋酸，並將反應 94235 •74- 1289556 混合物在室溫下攪拌30分鐘。於此時間後，使反應混合物 在真空中濃縮，產生標題化合物（0.63克）。MS (m/e) : 224.3 (M+H+，100% )· 實例2.8 2,5_二氟-4-喊嗪_1_基-苯甲腈-三氟-醋睃之製備 實例2.8係類似實例2.7，使用2,4,5-三氟苯甲腈製成。 MS (m/e) ： 224.3 (M+H+, 100% ).
實例2.9 5-曱基胺磺醯基·2-三氟甲氧基-苯甲酸之製備 ㈤5-氯基磺醯基-2-三氟甲氣某-笼甲酸 於〇°C下，將2-三氟甲氧基苯甲酸溶液[1979-29_9](1·0克）以 少量分批添加至氣基磺酸（3.2毫升）中。添加完成後，將反 應混合物於70°C下攪拌4小時，然後，在室溫下留置過夜， 及於75°C下再加熱3小時。於此時間後，將反應物慢慢傾倒 在冰上，接著，過濾沉澱物，以水洗滌，及乾燥，產生標 題化合物，為白色固體（1·2 克）。MS (m/e) : 303·3 (M-H，100% )。 基胺磺醯某-2-三氟甲氪篡-笑甲醅 於5-氣基磺醯基-2-三氟甲氧基-苯曱酸（0J5克）在二氣甲 燒（1.5毫升）中之溶液内，添加甲胺在曱醇（8M，〇·3ΐ毫升） 中之溶液，並在沉澱作用完成後，將反應混合物攪拌2分 鐘。然後，使反應混合物於真空中濃縮，並使殘留物溶於 INNaOH(2毫升）中，及以乙醚萃取。接著，使用3Ν鹽酸溶 液（2耄升）使水相酸化，並以二氣甲烷（2 χ 1〇毫升）萃取溶 液。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中濃縮， 94235 -75- 1289556 產生標題化合物，為白色固體（〇12克）。MS (m/e) : 298_0 (Μ·Η，100% )· 實例2.10 5-甲烧續醯基_2_(3,3,3_三氟·丙氧基)·苯甲酸之製備
甲烧磺醯^2_(3,3,3-三氟-丙氳篡V茉甲醢甲酯 將5-(甲烷磺醯基）_柳酸甲酯[1〇137Μ4-2](5〇毫克）、三苯膦 (65毫克）、3,3,3-三氟-1-丙醇及偶氮二羧酸二·第三-丁酯（55毫 克）在THF (3毫升）中之溶液，於室溫下攪拌i小時。然後， 使反應混合物於真空中濃縮，藉管柱層析純化（si〇2)，產生 標題化合物，為白色固體（65毫克）。MS (m/e): 327.5 (M+H+，100 %). (b) 5-甲烷磺醯基-2-(3·3·3-三氟-丙氣基V茉甲醅 於乙醇中之5-甲烧續醯基-2-(3,3,3-三I -丙氧基）-苯甲酸甲 酯（620毫克）内，在60°C下添加INNaOH溶液（3.8毫升），並將 反應混合物擾拌15分鐘。於此時間後，將3.8毫升IN HC1慢 慢添加至反應混合物中，並在真空中蒸發乙醇。然後，以 水將沉澱物洗滌數次，而得標題化合物（497毫克）。 MS (m/e) ： 311.0, M-H+, 100% ). 實例2.11 5-甲烷磺醯基-2-(四氫-旅喃-4-基氧基)_苯甲酸之製備 化合物2.11係類似化合物2.10，使用四氫_2H_喊喃-4-醇製 成。MS (m/e) : 299·4 (M-H，100% )。 實例2.12 2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲睃之製備 94235 -76- 1289556 化合物2.12係類似化合物2.10，使用環丁基甲醇製成。 MS (m/e) : 299.4 (Μ-Η，100% ) 〇 實例2.13 3,5-二氟_4-*痕唤-1-基-苯甲猜三氣·醋酸之製備 化合物2.13係類似化合物2.7，使用3,4,5-三氟苯甲腈製 成。MS (m/e) : 224.1 (M+H+，100% )· 實例2.14
2,6_二氟·4_喊嗪小基-苯甲腈三氟-醋酸之製備 化合物2.14係類似化合物2·7，使用2,4,6·三氟苯甲腈製 成。MS (m/e) : 224.1 (Μ+Η+，100% )· 實例2.15 5-甲烷磺醯基-2-三氟甲氧基-苯甲酸之製備 (a) 5-亞碏酸基-2-三氟甲氣基-茉甲醅 將5-氯基績醯基-2-三氟甲氧基-苯甲酸（ΐ·〇克，化合物2.9.a) 分次添加至亞硫酸鈉（3.1克）在16毫升水中之溶液内。藉由 添加適當量之20% NaOH，使反應混合物保持在鹼性條件 下’並於室溫下授拌45分鐘。於此時間後，以冰浴使反應 混合物冷卻下來，然後，藉由添加20% H2S04溶液酸化，直 到達到pH 2為止。接著，將溶液以乙醚與醋酸乙酯萃取數 次。使合併之有機相脫水乾燥（硫酸鈉），並於真空中濃縮， 產生標題化合物，為白色固體（〇·88克）。 (b) 5-曱烷磺醯基-2-三氟甲氣某-幕甲醅 於DMF(5毫升）中之5-亞磺酸基_2·三氟曱氧基-苯甲酸(0.82 克）内，添加1.3克碳酸鉀，並在添加碘化曱烷(0.66毫升）之 94235 -77- 1289556 前，將反應混合物攪拌5分鐘。然後，將反應混合物於室溫 下攪拌60小時。於此時間後，使反應混合物在真空中濃縮， 並以INNaOH (10毫升）與THF (4毫升）處理殘留物。將反應混 合物於室溫下再攪拌2小時。於此時間後，使用濃HC1溶液 酸化此溶液。接著，於真空中移除THF，並將沉澱物藉過 濾分離’及以水洗條數次，產生標題化合物。MS (m/e): 283.0 (M-H, 100% ).
實例2.16 2,4_二氟_6_旅嗪小基-苯甲腈三氟-醋酸之製備 化合物2.16係類似化合物2.7，使用2,4,6-三氟苯甲腈製 成。MS (m/e) : 224.1 (M+H+，100% ). 實例2.17 2-(2-氟基-1-氟基甲基-乙氧基)-5-甲烷磺醯基-苯甲酸之製備 化合物2.17係類似化合物2.10，使用1，3-二氟-2-丙醇製成。 MS (m/e) : 293.1 (M-H，100% )· 實例2.18 5-甲烷磺醯基_2_(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-苯甲酸之製備 ⑻5-曱烷磺醯基·2-ί223,3,3-五氟·丙氣基策甲酸甲醢 將5-(甲烷磺醯基)柳酸甲酯[ι〇1371-44-2](0·50克）、三氟·甲烷 磺酸2,2,3,3,3-五氟_丙酯（0.67克）及碳酸鉀（0.60克）在丙酮中之 溶液，於60°C下攪拌5小時。然後，使反應混合物於真空中 濃縮，並藉管柱層析純化（Si02)，產生標題化合物，為白色 固體（0·44 克）。MS (m/e) : 363.1 (M+H+，100% )· (b) 5-曱烷碏醯某·2_(2.2.3丄3_五氟-丙氣基v装甲醯 94235 -78- 1289556 於THF (5毫升）中之5-甲烷磺醯基_2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)_ 苯甲酸甲酯（414毫克）内，添加氫氧化鋰單水合物（72毫克） 在水（5毫升）中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌i小 時。於此時間後，添加1_72毫升in鹽酸水溶液。然後，使 反應混合物於真空中濃縮，接著，將所形成之沉澱物以水 洗滌數次，產生標題化合物，為白色固體（367毫克）。 MS (m/e) ·· 347.1 (M-H，100% )·
實例2.19 2-第三-丁氧基-5_甲烷磺醯基·苯甲睃之製備 (a) 2-第三-丁氧基-5-甲烧石翁醯某-苯甲酸甲酯 於5-(甲烷磺醯基）-柳酸甲酯[i〇i37M4-2](0_50克）在曱苯（5 毫升）中之溶液内，添加N，N-二甲基甲醯胺-二-第三-丁基縮 醛，並將反應混合物於80°C下攪拌1小時。於此時間後，使 反應混合物在真空中濃縮，並藉管柱層析純化，產生標題 化合物，為無色油（258 毫克）。MS (m/e): 304.4 (M+NH4 +，100% )。 (b) 2-第三-丁氧基-5-甲烷磺醯某-苯甲醅 於THF (25毫升）中之2-第三-丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸 甲酯（1.58克）内，添加氫氧化鋰單水合物（〇·35克）在水（25毫 升）中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。於此 時間後，在真空中移除THF，並於殘留水溶液中，添加8毫 升1NHC1溶液，導致化合物之沉澱作用。將沉澱物濾出， 並以水洗滌數次，產生標題化合物（1·00克），為白色固體。 MS(m/e)： 289.9 (M+NH4 + ) 94235 -79- 1289556 實例2.20 l-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基-苯基痕嗪三氟·醋酸之製備 (a)2,4,5-三氟-茉亞石备醅 將氯化2,4,5_二氟-苯績醯（[220227-21-4]，2.5克）分次添加至
亞硫酸納（10.3克）在50毫升水中之溶液内。藉由添加適當量 之20% NaOH，使反應混合物保持在鹼性條件下，並於室溫 下攪拌1小時。將甲醇添加至反應混合物中，並於室溫下， 將反應混合物再檀拌一小時。於此時間後，以冰浴使反廡 混合物冷卻下來，然後，藉由添加20% H2S04溶液酸化，直 到達到pH 2為止。然後，將水溶液以乙醚與醋酸乙酯萃取 數次。以酷酸乙i旨，使用Kutscher-Steudel裝置，進一步萃取 水溶液（連續萃取）。使合併之有機相脫水乾燥（硫酸鈉）， 於真空中濃縮，產生標題化合物，為白色固體（2·ι克）。 ⑹1,2,4-三氟_5·甲烷石备醯篡-笨 於DMF (17毫升）中之2,4,5-三氟-苯亞磺酸(2.0克）内，添加 4.3克碳酸鉀，並於添加碘化甲烷（2.2毫升）之前，將反應混 合物攪拌5分鐘。然後，將反應混合物於室溫下攪拌6〇小 時。於此時間後，將水（30毫升）傾倒在反應混合物中，並 以乙醚將反應混合物萃取數次。使合併之有機相以硫酸鈉 脫水乾燥，並蒸餾殘留之混合物，產生標題化合物，為淡 黃色油（2·1克）。 (c) 二亂_4_甲烧確酿基-笨基V喊嘻三氣酷酸 標題化合物係類似實例2.7，使用1，2,4-三氟-5-甲烷磺醯基-苯而獲得。MS (m/e) : 277·1 (Μ+Η+)· 94235 -80- 1289556 實例2.21 1-(3,5-一敗_4_甲烧項酿基苯基)-ι痕嗅三氟-酷酸之製備 化合物2.21係類似化合物2.20，使用氣化2,4,6-三氟·苯磺醯 [172326-59-9]製成。MS (m/e) : 277·1 (M+H+). 實例2.22 5-甲烷磺醯基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-苯甲酸之製備 化合物2.22係類似化合物2.18，使用三氟甲烷磺酸2,2,3,3· 四氟基小丙酯製成。MS (m/e) : 329.1 (Μ-Η)· 實例2.23 1-(2,6-二氟-4-甲烷磺醯基·苯基)-喊嗪三氟·醋睃之製備 化合物2.23係類似化合物2.20，使用氯化3,4,5-三氟-苯續醯 [351003-43-5]製成。MS (m/e): 277.1 (M+H+). 實例2.24 4·喊嗅-1-基-6-三氟甲基_喊唆三氟賭酸之製備 化合物2.24係類似化合物2·7，使用4-氣基_6_三氟甲基-癌 啶[37552-81_1]製成。MS (m/e) : 233.1 (Μ+Η+). 實例2.25 2_喊嗪-1-基·5_三氟甲基咬之製備 (g) 2_(4_爷基-喊嗪小基三氟曱某-痛〇免 於（3-二甲胺基-2_三氟甲基-亞烯丙基 >二甲基_氯化銨 ([176214-18-9]，0.60克）在乙腈（1〇毫升）中之溶液内，添加孓 苄基·喊嗪小羧甲脒鹽酸鹽（[7773-69-5]，〇·66克）與三乙胺（〇·87 毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。於此時間後， 使反應混合物在真空中濃縮，並藉管柱層析純化，產生標 94235 _ 81 · I289556 題化合物，為淡黃色固體（〇·79克）。MS (m/e) : 323.4 (M+H+)· (b) 2_嗓嗪_1_基_5_三氟甲基_。密0定 於2-(4-苄基-喊嗪-；[_基）_5-三氟甲基-喊啶（0·63克）在甲醇中 之溶液内，添加鈀-C(DegussaE101N; 5%)，並在60°C及氫大 氣下加熱反應混合物。然後，使反應混合物冷卻下來至室 ’濾出觸媒，及於真空中移除溶劑，產生標題化合物， 為無色固體（0.41 克）。MS (m/e) : 233.1 (M+H+)· 類似實例5，下表之化合物108至280係製自酸衍生物與喊 嗪衍生物：
實例 編號 系統名稱 起始物質 108 [2-(4•氟-苯氧基）_5_石肖 基"·本基]-[4-(4_三說 甲基-苯基）-哌嗪-1-基]-甲酮 2,3-— 氣 _4-[4-(2-異丙 氧基-5-甲烷磺醯基_ 苯甲酿基X嗪_1_基 ]-苯甲腈 2’5-一 氣-4-[4-(2•異丙 氧基-5-甲烷磺醯基_ 苯甲醯基）-派嗪-1-基 ]-苯甲腈 1-(4•三氟甲基-苯基）490.5 喊嘻與2-(4-1基苯 氧基)-5-墙基苯甲酸 (化合物2.6) 2,3-二氟-4-喊嗦-1-基 464.3 -苯甲赌-三氧-醋酸 (化合物2.7)與2-異 丙氧基-5-甲烧續酿 基-苯甲酸（化合物 L2 2,5-二氟-4-旅嗪-1_基 464.1 -苯甲腈-三氣·醋酸 (化合物2.8)與2-異 丙氧基-5-曱烧石黃酿 基-苯甲酸（化合物 1.2) 實測值 (MH+)
94235 82- 1289556 111 3-[4-(4-氰基-3-氟苯基 辰嘻-1-魏基]-N-甲 基-4-三氟甲氧基-苯 磺醯胺 2_氣基-4-喊嘻-1-基· 苯甲腈（WO9808835) 與5-甲基胺磺醯基 -2-三氟甲氧基-苯甲 酸（化合物2.9) 487.1 112 3-氟基_4-{4-[5-甲烷磺 酿基-2-(3,3,3-二氣-丙 氧基）-苯甲醯基]-哌 嗪-1-基卜苯甲腈 3-氣基-4_0辰嘻-1·基_ 苯甲腈（W09625414) 與5-甲烷磺醯基 -2-(3,3,3-三氟-丙氧 基）-苯甲酸（化合物 2.10) 500.3 113 4-{4-[5-甲烧石黃酿基 -2-(3,3,3-三氟-丙氧基 )-苯甲醯基]-哌嗪-1-基}-苯曱腊 4-哌嗪小基-苯曱腈 (市購）與5-甲烷磺 醯基_2-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯甲酸 (化合物2.10) 482.3 114 2-氟基冰{4-[5-甲烷磺 酿基-2-(3,3,3-二亂丙 氧基）-苯甲醯基]-哌 口秦-1-基}-苯甲腊 2-象基-4-ϊ痕嗔·1·基_ 苯曱腈（WO9808835) 與5-甲烷磺醯基 -2-(3,3,3-三氟丙氧 基）-苯甲酸（化合物 2.10) 500.3 115 [5-甲烷磺醯基 -2-(3,3,3-二象-丙氧基 )-苯基]-[4-(4_三氟甲 基-苯基）-成嗔-1-基]_ 甲酮 1-(4-三氟甲基-苯基 )-哌嗪（市購）與5-曱 烷磺醯基-2-(3,3,3-三 氟-丙氧基）-苯甲酸 (化合物2.10) 525.2 116 [4-(3_氟基-4-三氟甲 基-苯基）》^底嗔-1-基 ]-[5-甲烷磺醯基 -2-(3,3,3-二敦-丙氧基 )-苯基]-甲酮 1_(3_氟基_4·三敗甲 基-苯基）-旅嘻（化 合物5.1)與5-甲烷磺 酷基-2-(3,3,3-二氣· 丙氧基）-苯甲酸 (化合物2.10) 543.3 94235 -83- 1289556
117 [4-(2-氟基-4-三氟甲 基-苯基）-^底嗅-1-基 ]-[5-甲烷磺醯基 -2-(3,3,3-二氟-丙氧基 >苯基]-甲_ 1-(2-氣基-4-三氟甲 基-苯基）-旅嘻（化 合物1.1)與5-甲烷磺 醯基-2-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯甲酸 (化合物2.10) 543.2 118 1-(3-氟基-4-{4-[5-甲烷 石黃酿基-2-(3,3,3-二氣_ 丙氧基）-苯甲醯基]-口瓜嘻-1-基}-苯基）_ 乙酮 1-(3-氟基-4-哌嗪-1-基-苯基）-乙酮 (WO9714690)與 5-甲 烷磺醯基_2-(3,3,3-三 氟-丙氧基）-苯曱酸 (化合物2.10) 517.3 119 [4-(2-氟基-4-苯基）-派 口秦-1-基]-[5_甲烧石黃酿 基-2-(3,3,3-三氟-丙氧 基）-苯基]-甲酮 1 -(2-氟基-4-甲烧石黃 醯基-甲烷磺醯基-苯基）-哌嗪（市購） 與5-曱烷磺醯基-2 -(3,3,3-三氟^ -丙氧基)-苯甲酸（化合物2.10) 553.2 120 4-{4-[5-甲烷磺醯基 -2-(四氮-17底喃-4-基氧 基）-苯甲醯基]-哌嗪 -1-基}-苯甲赌 4-成嗔-1-基-苯甲赌 (市購）與5-甲烷磺 酿基-2-(四鼠-p底喃 -4_基氧基）-苯甲酸 (化合物2.11) 470.0 121 2-氣基-4-{4-[5-甲烧石黃 酸基-2_(四氮-卩底喃-4-基氧基）-苯甲醯基]-哌嗪-l-基}-苯曱腈 2-氣基-4-'派唤-1-基-苯曱腈（WO9808835) 與5-甲烧績酿基-2_ (四氫-喊喃_4_基氧 基）-苯甲酸 (化合物2·11) 488.1 122 3_氟基-4_{4_[5-甲烷磺 酸基-2-(四氮-旅喃-4-基氧基）-苯甲醯基]-哌嗪-1-基}_苯曱腈 3-敗基-4·1派唤-1-基_ 苯甲腈（W09625414) 與5-甲烷磺醯基_2_ (四氮-喊。南-4-基氧 基）-苯甲酸（化合物 2.11) 488.0 94235 -84- 1289556 123 [5-甲烧石黃酿基-2-(四 鼠-喊喃-4_基氧基）· 苯基]-[4-(4-三敦甲基 -苯基）喊嘻-1·基]-甲 酮 1-(4_三氟甲基-苯基 )_哌嗪（市購）與5-曱 烧石黃酿基-2-(四鼠-哌喃-4-基氧基）-苯 甲酸（化合物2.11) 513.3 124 [4-(3_氟基-4-三氟甲 基·苯基瓜唤-1-基 ]-[5-甲烷磺醯基-2-( 四氫·哌喃-4-基氧基 )-苯基]-甲酮 1-(3-氟基_4_三氟甲 基-苯基）-喊嗦（化 合物5.1)與5-甲烷磺 酿基·2-(四鼠底喃 -4-基氧基）-苯甲酸 (化合物2.11) 531.0 125 [4_(2_氟基-4_三氟甲 基-苯基）-喊嘻-1-基 ]-[5-甲烧石黃酿基-2-( 四氮-喊喃-4-基氧基 )-苯基]-甲酮 1-(2-氟基斗三氟甲 基-苯基）哌嗪（化合 物1.1)與5-曱烷磺醯 基_2-(四鼠-ϊ7底喃-4-基氧基）-苯甲酸 (化合物2.11) 531.2 126 1-(3-氟基-4-{4-[5-甲烷 石黃酿基-2-(四鼠·喊ϋ南 -4-基氧基）-苯甲醯基 ρ辰嗔-1-基}-苯基）_ 乙酮 1_(3-敗基-4-^派嗅-1· 基-苯基）-乙酮 (WO9714690)與 5-甲 烧績龜基_2_(四鼠-旅喃-4-基氧基)-苯 甲酸（化合物2.11) 505.1 127 [4-(2-氟基冰甲烷磺 酿基-苯基）-p底嗅-1-基]-[5-甲烷磺醯基 -2-(四氮-喊喃-4-基氧 基）-苯基]-曱酮 1 -(2-敗基-4-甲烧石黃 酸基-苯基）-喊嘻 (市購）與5-曱烷磺 酿基-2-(四氮-略喃 -4-基氧基）-苯曱酸 (化合物2.11) 541.3 128 2,3-二氟斗[4-(2-異丁 氧基-5-甲烧石黃S藍基· 苯甲醯基）-哌嗪小基 ]-苯甲腈 2,3-二氟-4-哌嗪小基 -苯甲腈-三IL -酷酸 (化合物2.7)與2-異 丁氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.3) 478.1 94235 -85- 1289556 129 4-[4-(2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 驢基）-哌嗪-1-基]-2,3-二氟-苯甲腈 2,3_二氟-4_喊嘻-1-基 •苯甲腈-三1 -醋酸 (化合物2.7)與2-環 丙基甲氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸 (化合物1·4) 476.3 130 2,3-二氟-4-{4-[5-甲烷 石黃蕴基-2-(四鼠-p瓜喃 -4_基氧基）-苯甲醯基 ]-喊嗔-1-基}_苯甲赌 2,3-二亂-4·^底嗔·1-基 -苯甲腈-三IL -醋酸 (化合物2.7)與5-甲 烧石黃酿基-2·(四氮_ 哌喃-4-基氧基）-苯 甲酸（化合物2·11) 506.4 131 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲醯基 )-哌嗪-1-基]-2,3_二氟· 苯甲腈 2,3-二氟_4_哌嗪-1-基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2.7)與2·環 戊氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸(化合物1.6) 490.5 132 2,5_二氟斗[4_(2_異丁 氧基-5-甲烧績酿基· 苯甲醯基）-哌嗪小基 ]-苯甲腈 2,5-二氟-4·哌嗪-1-基 -苯甲腈-三氟i -醋酸 (化合物2.8)與2-異 丁氧基·5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.3) 478.4 133 4-[4-(2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-喊嗅-1-基]-2,5_ 二氟-苯甲腈 2,5-二亂-4-喊喚-1-基 -苯甲腈-三|L -醋酸 (化合物2.8)與2-環 丙基曱氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸 (化合物1.4) 476.3 134 2,5-二氟-4-{4-[5-甲烷 石黃酸基-2_(四鼠底喃 •4-基氧基）_苯甲醯基 ]-哌嗪小基卜苯曱腈 2,5-二氣-4-喊嘻-1-基 -苯曱腈-三氟-醋酸 (化合物2.8)與5-甲 烧石黃酿基-2-(四氮_ 浪喃-4-基氧基）-苯 甲酸（化合物2.11) 506.4 94235 -86- 1289556 135 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲 烷磺醯基苯甲醯基)-哌嗪小基]-2,5_二氟- 苯甲腈 2,5-二氟-4-喊嘻-1-基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2.8)與2-環 戊氧基_5_甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.6) 490.5 136 4-[4-(2-環丁基甲氧基 -5-甲烧績酿基-苯甲 酿基）-p辰嗔-1-基]-苯 甲腈 4-喊嗔-1-基-苯甲赌 (市購）與2-環丁基 甲氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 2.12) 454.6 137 4-[4-(2-環丁基甲氧基 -5-甲院績酿基-苯甲 酿基）*^展嘻-1-基]-2_ 氟-苯甲腈 2-襄基_4_喊嗅-1-基_ 苯甲腈（WO9808835) 與2-環丁基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物2.12) 472.3 138 4-[4-(2-環丁基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-p瓜嘻-1-基]-3· 氟-苯甲腈 3-氣基_4-喊嘻-1-基_ 苯甲腈（W09625414) 與2-環丁基曱氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物2·12) 472.3 139 (2-環丁基曱氧基-5-甲烧石黃酿基-苯基 )-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-哌嗪-1-基]-甲酮 1-(4-三氟甲基-苯基 )-哌嗪（市購）與2-環 丁基甲氧基-5-曱烷 績醯基-苯曱酸 (化合物2_12) 497.3 140 (2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )-[4-(3-氟基-4-二氣甲 基-苯基）-喊嘻-1-基]-曱酮 1-(3-象基-4-三氟甲 基-苯基）-略嘻（化 合物5.1)與2-環丁基 甲氧基-5-曱烧石黃酿 基-苯甲酸（化合物 2.12) 515.4 94235 -87- 1289556 141 (2-環丁基甲氧基_5_ 甲烷磺醯基-苯基 )-[4-(2_氟基-4-三氟甲 基-苯基X嗪-1-基]- 甲酮 1-(2•氣基-4-三氣甲 基-苯基）-旅嗪 (化合物1·1)與2-環 丁基甲氧基-5-甲烧 續酿基-苯甲酸 (化合物2.12) 515.4 142 1-{4-[4-(2-環丁基甲氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲醯基）-喊嗪-1-基 ]-3-氟苯基卜乙酮 1-(3•氟基_4_喊嗔_1_ 基-苯基）-乙酮 (WO9714690)與 2_環 丁基甲氧基-5_曱烷 石黃醯基-苯甲酸（化 合物2.12) 489.5 143 (2·環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )-[4-(2-氟基-4-甲烧石黃 醯基-苯基）-哌嗪-1-基]-甲酮 1_(2_氣基-4-曱燒石黃 &&基-本基）_^辰ρ秦（ 市購）與2-環丁基曱 氧基·5·甲烷磺醯基· 苯甲酸（彳匕合物2.12) 525.3 144 2_[4-(2-壞丁基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 醯基）-喊嗪-1-基]-5-三氟甲基·苯甲腈 2-哌嗪-1-基j三氟 甲基-苯甲腈（化合 物5·2)與2-環丁基甲 氧基-5-甲烷磺醯基一 苯甲酸（化合物2.12) 522.4 145 4-+(2-環丁基甲氧基 甲烷磺醯基-苯甲 醯基）-哌嗪-1-基]_2,3· 一氟-苯甲腊 2,3-一氣_4_喊嗔_1_基 "•苯曱腈-三1 _g酱酸 (化合物2.7)與2_環 丁基甲氧基-5-甲烷 磺醯基·苯甲酸（化 合物2· 12) 490.5 146 4-[4-(2-環丁基曱氧基 4甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-略嗪-1-基]·2,5_ 一氟-苯甲腈 2,5-二氟-4·哌嗪_1_基 -本甲腈-三氟-醋酸 (化合物2_8)與2-環 丁基甲氧基-5-甲烷 續醯基-苯甲酸 (化合物2.12) 490.5 94235 -88 - 1289556
147 4-[4-(2-環丁基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-17底嘻-1-基]-3,5_ 二氟-苯甲腊 3,5-二氟-4-哌嗪小基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與2-環 丁基甲氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸 (化合物2.12) 490.5 148 4-[4-(2-環丁基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 醯基）-哌嗪小基]·2,6-二氟-苯甲赌 2,6-二氣-4-峰嗔-1-基 苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.14)與2-環 丁基甲氧基-5-甲烷 績酿基-苯甲酸 (化合物2.12) 490.5 149 2,5-二氟-4-{4-[5-甲烷 績酿基-2-(2,2,2-二氣_ 乙氧基）-苯甲醯基]-口展嗔-1-基}-苯甲赌 2,5-二氟-4-哌嗪-1-基 -苯甲腈·三氟-醋酸 (化合物2·8)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.5) 504.0 150 2,3-二氟斗{4-[5-曱烷 磺醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯甲醯基]-p瓜嗅-1_基}-苯甲腊 2,3-二氟-4-哌嗪小基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2.7)與5-曱 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.5) 504.1 151 2,5-二氣-4-[4-(5-甲烧 磺醯基-2-三氟甲氧 基-苯曱醯基）-哌嗪 -1-基]-苯曱赌 2,5-二氟-4·哌嗪-1-基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2.8)與5-甲 烷磺醯基-2-三氟甲 氧基-苯甲酸（化合 物 2.15) 490.0 152 4-[4-(5-曱烷磺醯基-2- 三氟甲氧基·苯甲醯 基）-喊唤-1-基]-苯甲 腈 4-ρ底嘻-1-基-苯甲赌 (市購）與5-曱烷磺 酿基-2-二氣甲氧基_ 苯甲酸（化合物2.15) 454.3 94235 -89- 1289556
153 — ---— -------- 2_氟基_4-[4_(5-甲烷磺 酿基三氟甲氧基-笨甲酿基）-略嗪-1-基 l·笨甲腈 2-1基-4-喊嗪-1-基-苯甲腈（WO9808835) 與5-甲烷磺醯基-2-三氟甲氧基-苯甲 酸（化合物2·15) 472.1 154 ----— 3-氟基-4_[4-(5甲烧石黃 醯基-2-三氟甲氧基-笨甲醯基）-哌嗪-1-基 l·笨甲腈 3-氣基_4_^派唤-1-基· 苯甲腈（W09625414) 與5-甲燒石黃酿基-2-三氟甲氧基-苯甲 酸（化合物2.15) 472.0 155 ----—-— (5_甲烧石黃醯基-2-三 氟甲氧基-苯基 )-[4_(4-三氟甲基·苯 基）-p辰嗪-1-基]-甲酮 1-(4-三氟甲基-苯基 )-哌嗪（市購）與5-甲 烧石黃醯基-2·三氟甲 氣基-苯甲酸（化合 物 2_15) 514.2 (Μ+ΝΗ4 + ) 156 [4-(3-氟基-4-三氟曱 基-苯基）-喊嗪-1-基 K5-甲烷磺醯基-2-三 氟甲氧基-苯基）-甲 3Cr=t 氟基-4-三氟甲 基-苯基）-旅嗪（化 合物5.1)與5-甲烷磺 酸基-2_三氟甲氧基· 532.2 (Μ+ΝΗ4 + ) 157 Θ同 基-苯基）-哌嗪-1-基 甲烷磺醯基_2•三 氟甲氧基-笨基）-甲 _苯甲酸（化合物2.15、 ^-(2氟基-4_三氟甲 基-苯基）哌嗪（化合 物1·1)與5-甲烧石黃醯 基三氟甲氧基-苯 甲酸（化合物2.15、 515.3 158 2,3-一氟斗[4_(5-甲烷 磺醯基-2-三氟甲氧 基-苯甲醯基）-嗓嗪 -1-基]-苯甲腈 ------— J_ 2,3·二氟-4-喊嗪-1-基 •笨甲腈-三氣·醋酸 (化合物2J)與5-甲 燒續醯基_2_三1甲 氣基"·苯甲酸（化合 物 2.15) 507.4 (μ+νη4+)
94235 -90- 1289556 159 3,5-二氟-4-[4_(5-甲烷 磺醯基-2-三氟甲氧 基-苯甲醯基）-哌嗪 小基]-苯甲腈 3,5-二氣-4-'派嗅_1_基 •苯甲腈三氟-酸 (化合物2.13)與5-甲 烧石黃酿基-2-二氣甲 氧基-苯甲酸 (化合物2.15) 507.3 (M+NH4 + ) 160 2,6-二氟-4_[4-(5-甲烷 磺醯基-2-三氟甲氧 基-苯甲醯基）-哌嗪 -1-基]-苯甲赌 2,6-二氟-4-喊嗅-1-基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2_14)與5-甲 烷磺醯基-2-三氟甲 氧基-苯甲酸（化合 物 2.15) 507.4 (M+NH4 + ) 161 [4_(2_氟基-4-甲烷磺 3藍基-苯基底唤-1_ 基]-(5-甲烧續酿基-2-三氟甲氧基-苯基）-甲酮 1-(2-氟基4-甲烧石黃 醯基-苯基底嗔 (市購）與5-甲烷磺 酿基-2·三氣甲氧基· 苯甲酸（化合物2.15) 542.0 (M+NH4 + ) 162 2-[4-(5-甲烷磺醯基-2-三氟甲氧基-苯甲醯 基辰嗔-1-基]-5-二 氟甲基-苯甲腈 2-口底嘻-1-基-5-二氣 甲基·苯甲腈（化合 物5.2)與5-甲烷磺醯 基-2-三氟甲氧基-苯 甲酸（化合物2.15) 539.2 (m+nh4+) 163 3,5-二氟-4-[4-(2_異丙 氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小基 ]-苯甲腈 3,5_二氟-4-哌嗪-1-基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與2-異 丙乳基-5-曱烧績酿 基-苯甲酸（化合物 1.2) 464.1 164 3,5-二氟-4-[4-(2-異丁 氧基-5-曱烧續醯基-苯甲酸基）-p瓜嗔-1-基 ]-苯甲腈 3,5-二氟_4_哌嗪-1-基 -苯曱腈三IL 醋酸 (化合物2.13)與2-異 丁氧基-5-甲院績酿 基-苯甲酸（化合物 1.3) 478.0 94235 -91 - 1289556 165 4-[4-(2-環丙基甲氧基 -5-甲烧石黃酿基-苯甲 酿基瓜喚-I-基]-3,5_ 二氟-苯甲腈 3,5-二氟-4_喊嗪_1_基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與2-環 丙基曱氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸 (化合物1.4) 476.1 166 3,5-二氟 _4_{4-[5_甲烷 磺醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯甲醯基]-喊嘻-1-基}-苯甲腊 3,5-二氟-4-喊嗪_1_基 •苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1-5) 504.1 167 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲 烧磺醯基·苯甲酿基 )-p瓜嘻-1-基]-3,5-二氟- 苯甲腈 3,5-二氟-4-哌嗪-1基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與2-環 戊氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸(彳匕合物1.6) 490.3 168 2,6-二氟斗[4-(2-異丙 氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲醯基）-喊嗪小基 ]-苯甲腈 2,6-二氟-4-喊嗓-1-基 苯曱腈三氟-醋酸 (化合物2.14)與2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.2) 481.1 (m+nh4+) 169 2,6_二氟-4-[4_(2-異丁 氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基 ]-苯甲腈 2,6-二氟-4-哌嗪-1-基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.14)與2-異 丁氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.3) 495.0 (m+nh4+) 170 4-[4-(2-環丙基曱氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-17底喚-1-基]-2,6_ 二氟-苯甲赌 2,6-二氣-4-0底唤-1-基 苯曱腈三氟-醋酸 (化合物2.14)與2-環 丙基甲氧基-5-曱烷 磺醯基-苯甲酸 (化合物1.4) 493.0 (Μ 十NH4 + ) 94235 -92- 1289556 171 2,6-二氟-4_{4-[5-甲烷 石黃酸基-2-(2,2,2-二氣-乙氧基）-苯甲醯基]- 口底嘻_1_基}_苯甲赌 2,6-二氟-4-旅嗅-1-基 苯甲腈三氣酷酸 (化合物2·14)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1·5) 521.3 (M+NH，） 172 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲醯基 )-口底 12秦-1-基]-2,6-二氣- 苯甲腈 2,6-二氟-4-略嗅-1-基 •苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.14)與2-環 戊氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸(化合物1.6) 507.3 (M+NH4 + ) 173 2,4-二氟各[4_(2_異丙 氧基-5-甲烧績酷基_ 苯甲醯基）-哌嗪-1-基 ]-苯甲腈 2,4-二氣-6-旅嘻-1-基 -苯甲腈三氟醋酸 (化合物2.16)與2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸(化合物1.2) 581.4 (m+nh4+) 174 2-氟基-4-{4_[2-(2-氟基 -1-氟基甲基-乙氧基 )-5-曱烷磺醯基-苯甲 驢基]-喊嗔-1-基}-苯 甲腈 2-氟基-4_哌嗪小基· 苯甲腈（WO9808835) 與2-(2-1基-1-敦基 甲基-乙氧基）-5-曱 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物2.17) 482.3 175 3-氟基 _4-{4·[2-(2·氟基 說基甲基-乙氧基 )-5-甲烧績酿基-苯甲 酸基]-^底嘻-1-基}-苯 甲腈 3-象基-4-喊嘻-1-基_ 苯甲腈（W09625414) 與2-(2-氣基-1-氟基 甲基-乙氧基）-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物2.17) 482.4 176 2,3-二氟·4-{4-[2-(2-氟 基-1-氟基甲基-乙氧 基）-5-曱烧石黃酿基-苯 曱醯基]-哌嗪-1-基}-苯甲腈 2,3-二氟-4-哌嗪小基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2_7)與2-(2-氟基-1-氣基甲基-乙 氧基>5-甲烷磺醯基 -苯甲酸（化合物 2.17) 500.3 94235 -93- 1289556
177 2,5-二就 _4-{4_[2-(2-氟 基-1-氟基甲基-乙氧 基）-5-甲烷磺醯基-苯 甲醯基]-哌嗪-1-基}-苯甲腈 2,5-二氟-4-哌嗪-1-基 -苯甲腈-三1 -酷酸 (化合物2.8)與2-(2-氟基-1-氟基甲基·乙 氧基）-5-甲烷磺醯基 -苯甲酸（化合物 2.17) 500.3 178 3,5-二氟-4-{4-[2-(2-氟 基-1-氣基甲基·乙氧 基）-5-甲烧績醯基-苯 甲醯基]-哌嗪-1-基}-苯甲腈 3,5-二氟_4-哌嗪-1-基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與2-(2-氣基-1-氟基甲基-乙 氧基）-5-甲烷磺醯基 _苯甲酸（化合物 2.17) 500.3 179 2,6-二氟-4-{4-[2-(2-氟 基·1-氟基甲基-乙氧 基）-5-甲烷磺醯基-苯 曱醯基]-哌嗪小基}-苯曱腈 2,6-二氣-4-ϊ派嘻-1-基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.14)與2-(2-氟基-1-氟基甲基-乙 氧基）-5•甲烷磺醯基 -苯甲酸（化合物 2.17) 500.3 180 2-氟基-4-{4-[5-曱烷磺 驢基 _2-(2,2,3,3,3-五氣· 丙氧基）-苯甲酷基]-喊嘻-1-基}-苯甲赌 2-氣基-4-喊嘻-1-基_ 苯甲腈（WO9808835) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,3,3,3-五氟-丙 氧基）-苯甲酸（化合 物 2.18) 536.3 181 3-氟基_4-{4-[5-甲烷磺 酿基-2-(2,2,3,3,3-五亂-丙氧基）-苯曱醯基]-p瓜嗅-1-基}-苯甲腊 3-氣基-4_0辰嘻-1-基_ 苯甲腈（W09625414) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,3,3,3-五氣-丙 氧基）-苯甲酸（化合 物 2·18) 536.3 94235 -94- 1289556
182 [5-甲烷磺醯基-2 -(2,2,3,3,3-五氟-丙氧 基）-苯基]_[4-(4-三氟 甲基-苯基）-0底嗔-1-基]-甲酮 1-(4-三氟甲基·苯基 )-哌嗪（市購）與5-甲 烷磺醯基 -2-(2,2,3,3,3-五氟-丙 氧基）-苯甲酸 (化合物2.18) 561.3 183 [4-(3-氟基-4-三氟甲 基-苯基）-t7底嗅_1_基 H5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧 基）-苯基]-甲酮 1-(3-氟基-4-三氟甲 基-苯基）-哌嗪（化 合物5.1)與5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,3,3,3-五 氟-丙氧基)-苯甲酸 (化合物2.18) 579.0 184 2,3-二氟-4-{4-[5-甲烷 磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五 氟-丙氧基）-苯甲醯 基]底嘻-1-基}-苯甲 腈 2,3-二貌-4-旅嗔-1-基 -苯甲腈-三氟-g皆酸 (化合物2.7)與5-甲 烧石黃酿基 -2-(2,2,3,3,3_五氟-丙 氧基）-苯甲酸（化合 物 2.18) 554.0 185 2,5-二氣-4-{4-[5-甲烧 磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五 氟-丙氧基）-苯甲酿 基]-略嘻-1-基}_苯甲赌 2,5-二敗-4-喊嗅-1-基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2.8)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氣-丙氧 基）-苯甲酸（化合物 2.18) 554.0 186 3,5-二氟-4-{4-[5-甲烷 磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五 1 -丙氧基）-苯曱酿 基]-π底嘻_1_基}-苯甲 腈 3,5-二氣-4-1派嗅-1_基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與5-曱 烧石黃酿基-2_ (2,2,3,3,3-五氟-丙氧 基）-苯甲酸（化合物 2.18) 554.0 94235 -95- 1289556 187 2,6-二氟-4_{4_[5·甲烷 磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五 氟-丙氧基)-苯甲醯 基]-哌嗪-l-基}-苯甲腈 2,6·二氣_4_喊嘻-1-基 -苯甲腈三氣-酷酸（ 化合物2.14)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧 基)-苯甲酸(化合物2·18) 571.2 (M+NH4 + ) 188 [4-(2-氟基-4-甲烷磺 酿基-苯基底p秦-1-基]-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,3,3,3_五氟-丙氧 基）-苯基]-甲_ 1 -(2-氟基-4-甲烧石黃 酸基-苯基）-喊嘻 (市購）與5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,3,3,3-五 氟-丙氧基）-苯甲酸 (化合物2.18) 589.3 189 4-{4-[2-(2-氟基-1-氟基 甲基-乙氧基）-5-甲烧 磺醯基-苯甲醯基]-口底嘻_1-基}-苯甲赌 4-喊嘻-1-基-苯甲赌 (市購）與2-(2-氟基 -1-氟基甲基-乙氧基 )-5-甲烧續酿基-苯 甲酸（化合物2.17) 464.1 190 [2-(2-1基-1-氣基甲 基-乙氧基）-5-甲烧績 醯基-苯基]_[4-(4-三 氣甲基-苯基底唤 小基]-曱酮 1-(4-三氟甲基-苯基 )-旅嗪（市購）與2-(2-氟基-i_ii基甲基-乙 氧基）-5-曱烷磺醯基 -苯曱酸(化合物2.17) 507.3 191 [2-(2-氟基-l-敗基曱 基-乙氧基）-5-甲烧石黃 酸基-苯基]-[4-(3-氟 基-4-三氟甲基-苯基 )-哌嗪-1-基]-甲酮 1-(3-氟基_4_三氟甲 基-苯基）-略嗔（彳匕 合物5.1)與2-(2-氟基 -1-氟基甲基-乙氧基 )-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物2·17) 525.2 192 [2-(2-說基-1-敗基甲 基-乙乳基）-5-曱烧石黃 酿基-苯基]-[4-(2-氟 基-4-三氟^甲基-苯基 )-喊嗪-1_基]-甲酮 1-(2-氟基-4-三敗甲 基-苯基）-喊嘻（彳匕 合物1.1)與2-(2-氟基 •1-氣基甲基-乙氧基 )-5-甲烧績酸基"苯 甲酸（化合物2.17) 525.0 94235 -96- 1289556
193 [2-(2-氟基-1-1基甲 基-乙氧基>5-甲烷磺 酸基-苯基]-[4-(2-氟 基-4-甲烷磺醯基-苯 基）·喊嗪小基]-甲酮 1_(2_氟基-4-甲烷磺 醯基_苯基）-喊嗪 (市講）與2-(2-默基 _1_氟基甲基-乙氧基 )-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物2.17) 535.3 194 2-{4-[2-(2-氟基-1-氟基 甲基-乙氧基）-5-甲烷 磺醯基-苯甲醯基]-口底嘻-1_基}-5_三敗甲 基苯甲腈 2-哌嗪-1-基-5-三氟 甲基-苯甲腈（化合 物5·2)與2-(2-氟基小 氟基甲基_乙氧基 )-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物2.17) 532.2 195 [4-(2,3-二氟斗甲烷磺 酿基-苯基）-旅嘻_1_ 基]-[2-(2-象基-1-氟基 甲基-乙氧基）-5-苯基 ]-甲酉同 1_(2,3_二氟-4-甲烷磺 醯基-甲烷磺醯基-苯基）_喊嗅（化合物 5.3)與2-(2-氟基-1_氟 基甲基-乙氧基）-5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物2.17) 553.2 196 4·[4-(2-第三-丁氧基 -5-甲烷績醯基-笨甲 酉&基底嗔-1-基]_2,3_ 二氟-苯甲腈 2,3-二氟-4-喊嗪-1-基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2.7)與2-第三·丁氧基·5_甲烷 磺醯基-苯甲酸 (化合物2.19) 478.3 197 [4_(2,5-二氟-4-甲烷磺 醯基-苯基）-喊嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-甲酉同 1-(2,5-二氟-4-甲院石黃 醯基-苯基）-喊嗪三 氟-醋酸（化合物 2.20)與2-異丙氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1 ·2) 534.3 (Μ+ΝΗ4 + ) 94235 -97- 1289556 198 [4-(3,5·二氟-4·甲烷磺 醯基-苯基）-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-甲酮 1-(3,5_二氟_4_甲烷磺 酿基-苯基）-浪嗪三 敗-醋酸（化合物 2.21)與2-異丙氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) 534.3 (M+NH4 + ) 199 2-[4-(2-異丙氧基-5_甲 烷磺醯基-苯甲醯基 )-哌嗪-1_基]-苯甲腈 2-p瓜嘻-1-基·苯甲赌 (市購）與2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物1.2) 428.5 200 [4-(2-氟苯基）-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲 烧石黃酿基-苯基）-甲 酮 1-(2-氟苯基）-哌嗪 (市購）與2-異丙氧 基-5-甲烧績酿基-苯 甲酸（化合物1.2) 421.3 201 [4-(4-氣苯基）-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基）-甲 酮 1-(4-氯苯基）-哌嗪 (市購）與2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物1·2) 437.3 202 5-氯基-2-[4-(2-異丙氧 基-5-甲烧石黃酿基-苯 甲醯基）-哌嗪-1_基]· 苯甲腈 5-氣基-2-喊唤-1-基_ 苯甲腈（W09625414) 與2-異丙氧基-5-甲 烧石黃醯基-苯甲酸 (化合物1.2) 462.1 203 [4-(4-氣基-2-氟苯基)-略嗔_1_基]-(2-異丙氧 基-5-甲烧石黃酸基-苯 基）-甲酮 1-(4-氯基-2-氣苯基)_ 哌嗪鹽酸鹽（市購） 與2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.2) 455.4 204 [4-(4-氯基-3-三氟曱 基-苯基）-喊嗔-1-基 ]-(2-異丙氧基-5-曱烧 磺醯基-苯基）-甲酮 1_(4_氯基-3-三氟甲 基-苯基)-哌嗪（市 購）與2-異丙氧基_5_ 甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) 505.3 94235 -98- 1289556
205 一 1 [4-(3，4_一氣苯基）-嗓 嗪-1-基]-(2-異丙氧基 -5-甲烷磺醯基-苯基 甲酮 μ(3,4_二氣-苯基)_嗓 嗪（市購）與2-異丙 氧基-5-甲烧續醯基_ 苯甲酸（化合物1.2) 471.0 206 [4-(2-氟基-4-甲基-苯 基）-哌嗪小基]_(2_異 丙氧基-5-曱烧石黃醯 基-苯基）-甲酮 氟基_4_甲基-苯 基 >底嗪（化合物5.4) 與2-異丙氧基_5_甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.2) 435.3 207 外消旋-2,3-二氟 -4-{4-[5-甲烧石黃酸基 -2-(2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）-苯曱醯基]-哌嗪-1-基卜苯甲腈 2,3-二氟-4-喊嗪-1-基 _本甲腈-三1 ·醋酸 (化合物2.7)與外消 旋-5-甲烧石黃醯基 _2_(2,2,2_ 三氟·1_ 甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 535.3 (μ+νη4+) 208 (2-異丙氧基-5-曱烷 磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲氧基-苯基）-味嗔-1-基]-甲酮 1_(4_三氟甲氧基-笨 基）-喊嗪 (W003007954)與 2-異 丙氧基-5-甲烧石夤酿 基-苯甲酸（化合物 1.2) 487.3 209 2_氣基-4-{4-[5-甲烧石夤 醯基 _2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基）-苯甲醯基]-哌嗪-1_基}_苯甲腈 2-氣基-4-»派嘻·1·基_ 苯甲腈（WO9808835) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,3,3-四氣-丙氧 基）-苯甲酸（化合物 2.22) 535.3 (Μ+ΝΗ4 + ) 210 3-氟基-4-{4-[5_甲燒石黃 醯基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基）-苯甲醯基> 哌嗪小基}-苯甲腈 3_氟基-4-哌嗪-1-基_ 苯甲腈(W09625414) 與5-甲烷磺醯基 _2_(2,2,3,3_四氟^ •丙氧 基）-苯甲酸（化合物 2.22) 535.5 (μ+νη4+) 94235 -99- 1289556 211 [5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,3,3-四氟-丙氧 基）-苯基]-[4-(4-三氟 曱基-苯基）-ρ底嘻-1-基]-甲酮 H4-三氟甲基-苯基 )-哌嗪（市購）與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基）_苯甲 酸（化合物2.22) 560.3 (m+nh4+) 212 [4-(2-氣基_4_三氟甲 基-苯基）底嗔-1-基 H5-甲烷磺醯基 冬(2,2,3,3-四氟-丙氧 基苯基]-甲嗣 1_(2_氟基-4-三氟甲 基-苯基）-喊嗔（化 合物1.1)與5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,3,3-四氟· 丙氧基）-苯甲酸（化 合物2.22) 578.2 (m+nh4+) 213 2,3-二氟-4-{4-[5-甲烷 磺醯基-2-(2,2,3,3-四 氟-丙氧基）-苯甲Ϊ藍 基]底唤-1-基}-苯甲 腈 2,3_二氣-4-喊嗔-1-基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2.7)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基）·苯甲 酸（化合物2.22) 553.2 (M+NH4 + ) 214 2,5-二氟-4-{4-[5-甲烷 磺醯基-2_(2,2,3,3-四 氟-丙氧基）-苯甲醯 基]-口底嘻_1-基}-苯甲 腈 2,5-二氟-4-略嗔小基 -苯甲腈-三氟-g皆酸 (化合物2.8)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基）-苯甲 酸（化合物2.22) 553.2 (m+nh4+) 215 3,5-二氟甲烧 石黃酿基-2-(2,2,3,3-四 氟-丙氧基）-苯甲醯 基]-喊喚-1_基}-苯甲 腈 3,5-二氟-4-哌嗪-1-基 -苯曱腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基）-苯曱 酸（化合物2.22) 553.0 (M+NH4 + ) 216 2,6-二氟-4-{4-[5-甲烷 磺醯基-2-(2,2,3,3-四 H -丙氧基）-苯甲醯 基]-p底嗦-1_基}•苯曱 腈 2,6-二氟_4_哌嗪-1-基 •苯甲腈三1 -醋酸 (化合物2.14)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,3,3-四氟i -丙氧基）_苯甲 酸（化合物2.22) 553.2 (M+NH4 + ) 94235 -100- 1289556 218 [4-(2-氣基-4-甲烧續 酿基-苯基）-嗓嘻-1_ 基]-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,3,3·四氟-丙氧 基）-笨基]-甲_ 1_(2_氟基-4-甲燒績 醯基-苯基）-喊嗦 (市購）與5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,3,3-四 I -丙氧基）-苯甲酸（化 合物2·22) 588.3 (μ+νη4+:
94235 [4_(2,6-二氟-4-甲烷磺 醯基-苯基）-ι派嗔-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）_ 甲酮 - 1 1 _ 3_氣基-4_[4_(2_異丙氧基-5-甲烷石黃醯基_苯 甲醯基）-略嗓-1-基]_ 苯甲腈 基-4-硝基I 基）-喊嗪-1-基]-(2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯基）-甲嗣 3-[4-(2-異丙氧基_5_甲 烷磺醯基-苯甲醯基 )-味嗪-1-基]-苯曱腈 __________ [4-(3,5-二氯比咬冰 基）-喊嗪-1-基]-(2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯基）-甲酮 1-(2,6-二氟-4-甲烷磺 酿基-苯基）-喊嗪三 氧-醋酸（化合物 2.23)與2-異丙氧基 _5_曱烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) 3-氣基-4-哌嗪-1-基· 苯甲腈(W09625414) 與2_異丙氧基·5_甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.2) 1·(2-氣基·4-硝基_苯 基）-喊嗪(；ΕΡ257864) 與2_異丙氧基_5_甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.2) •喊嗪-1-基-苯甲腈 (WO02068399)與 2-異 丙氧基_5_甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1_(3,5-二氣-峨!2定_4-基)-哌嗪（市購）與2-異丙氧基-5-甲烷磺 醯基·笨甲酸（化合 物 1·2) 517.3 462.3 482.3 428.4 474.0 • 101 - 1289556
223 5-鼠基-2-{4-[5_甲烧績 醯基-2-(2,2,2_三氟-乙 氧基）-苯甲醯基]-喊 嗪-l-基}-苯甲腈 5_氣基_2_p底嘻-1_基_ 苯甲腈（W09625414) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯甲酸（化合物 1.5) 502.1 224 [4-(4-氣基-2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷石黃 醯基-2-(2,2,2_三氟·乙 氧基）-苯基]-甲_ 1-(4_氣基-2-氟苯基)· 11底嗪鹽酸鹽（市購） 與5-曱烷磺醯基 -2-(2,2,2-三 1 •乙氧 基）-笨甲酸（化合物 1.5) 495.4 225 [4·(4·氣基-3-三氟曱 基-苯基）-喊嗪-1-基 ]-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟_乙氧基 )-苯基]-甲酮 1·(4-氣基-3·三氟^甲 基-苯基）-喊嗅（市 購）與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三 1 -乙氧 基）-苯甲酸（化合物 1.5) 545.3 226 [4-(2,5-二氟_4_甲烧續 酿基-苯基）底嗅_1-基Η5-甲烷磺醯基 _2_(2,2,2_三敗-乙氧基 )-苯基]-甲酮 1·(2,5_二氟-4_甲烷磺 酸基-苯基）-旅嗪三 氟-醋酸（化合物 2.20)與5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯甲酸（化合 物 1.5) 574.3 (M+NH4 + ) 227 [4-(2,6-二氟-4-甲烷磺 δί&基-苯基）-喊嗔_1_ 基]-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟_乙氧基 )-苯基]-甲嗣 1-(2,6-二氟-4-甲烧石黃 醯基-苯基）-喊嗪三 氟-醋酸（化合物 2.23)與5-曱烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟··乙 氧基）-苯甲酸（化合 物 1.5) 557.4 94235 -102- 1289556 228 5-氣基-2-[4-(2-環丙基 甲氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲醯基)-喊嗪 -1-基]-苯甲腈 5-氯基_2_喊嗪·1_基-苯甲腈（W09625414) 與2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.4) 474.1 229 [4-(4-氯基-2-氟苯基 喊嘻-1-基]-(2-環丙基 甲氧基-5-甲烧績酿 基-苯基)-甲_ 1-(4-氯基-2-敦苯基)-哌嗪鹽酸鹽（市購） 與2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.4) 467.3 230 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )-[4-(3,4-二氯-苯基)-17底嗪小基]-甲酮 二氯-苯基）-旅 嗪（市購）與2-環丙 基甲氧基-5-甲烷磺 醯基-苯甲酸（化合 物 1.4) 483.3 231 [4-(4-氯基-3-三氣甲 基-苯基）-0底嗔-1-基 H2-環丙基甲氧基_5_ 甲烷磺醯基-苯基 甲酮 1-(4·氣基-3·三氟甲 基-苯基底嗪（市 購）與2-環丙基甲氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物1.4) 517.0 232 (2-環丙基甲氧基-5-曱烷磺醯基-苯基 )-[4-(2,5-二氟冰甲烷 石黃醯基-苯基）-喊嗪 小基]-甲酮 1-(2,5-二氟^-4-甲烧續 醯基-苯基）-哌嗪三 氟-醋酸（化合物 2.20)與2-環丙基甲 氧基-5-甲烧績酿基-笨甲酸（化合物1.4) 546.3 (M+NH4 + ) 233 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )-[4-(2,6-二氟-4-甲烧 績酿基-苯基）-喊嗪 -1-基]-曱綱 1-(2,6-二氟-4-曱烷磺 酸基-苯基）_:派唤三 氟-醋酸（化合物 2.23)與2-環丙基曱 氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲酸（化合物1.4) 546.3 (M+NH4 + ) 94235 -103- 1289556
234 4-[4-(2-第三-丁氧基 -5-甲烧績酷基-苯甲 酿基）_ρ底嗔-1-基]-2,5-二氟-苯甲腈 2,5-二氣-4·'派嘻-1-基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2.8)與2-第 二-丁氧基-5-甲烧績 醯基-苯甲酸（化合 物 2.19) 478.1 235 4-[4-(2-第三-丁氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-17底嗔-1-基]-3,5_ 二氟-苯甲腈 3,5-二氟_4_哌嗪小基 -苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與2-第 二-丁氧基-5-甲烧續 醯基-苯甲酸（化合 物 2.19) 478.1 236 4-[4-(2-第三-丁氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酿基）-17底^秦-1-基]_2,6_ 二氟-苯甲腈 2,6-二氟-4-哌嗪-1-基 -苯甲腈三It 醋酸 (化合物2.14)與2-第 二"丁氧基-5-甲烧石黃 醯基-苯甲酸（化合 物 2.19) 478.1 237 (2-第三-丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基 )-[4-(2-氟基_4_甲烷磺 酿基-苯基）-略唤-1-基]-曱酮 1 -(2-氣基-4-甲烧石黃 醯基-苯基）-喊嗪 (市購）與2-第三-丁 氧基-5-甲烧續酿基_ 苯甲酸（化合物2.19) 530.2 (m+nh4+) 238 2-[4-(2-第三-丁氧基 -5-甲烧石黃酿基·苯甲 酿基）*^辰17秦-1-基]-5_ 三氟甲基-苯曱腈 2-口底唤_1_基-5-二氣 甲基-苯甲腈（化合 物5.2)與2-第三-丁 氧基-5-曱烧績酷基-苯曱酸（化合物2.19) 527.3 (M+NH4 + ) 239 (2-第三-丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基 )-[4-(2,3-二氟-4-甲烷 石黃酿基-苯基）-17瓜嗅 -1-基]-曱酮 1-(2,3-二氟-4-甲烷磺 醯基-苯基）-哌嗪 (化合物5.3)與2-第 三-丁氧基-5-甲烧石黃 醯基-苯甲酸（化合 物 2.19) 548.3 (m+nh4+) 94235 -104- 1289556
240 (2-第三-丁氧基-5_甲 烧績酿基-苯基 )-[4-(3-氯基-5_三氟甲 基-?比°定-2-基）-嗓嗔 -1-基]-甲酉同 1-(3-氣基-5-三氣甲 基-吡啶-2-基）-旅嗪 (市購）與2_第三-丁 氧基-5-甲烧績酿基-苯甲酸（化合物2.19) 520.3 241 (2-第三-丁氧基j甲 烷磺醯基-苯基 H4-(5-氯-吨啶-2-基）-略嘻-1-基]-甲綱 1-(5-氯-吡啶-2-基）-哌嗪(W001062751) 與2_第三-丁氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲 酸（化合物2.19) 452.3 242 (2-第三-丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基 )-[4-(5_三氟^甲基-p比 °定-2-基）-喊嗪基]_ 甲酮 1-(5•三襄甲基比唆 -2-基)-哌嗪（市購） 與2-第三-丁氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲 酸（化合物2.19) 486.4 243 4-[4-(2_第三-丁氧基 -5-甲烧績酿基_苯甲 醯基）-喊嗪-1-基]-2- 氟-苯甲腈 2_亂基_4_^底嗦_1·基_ 苯甲腈（WO9808835) 與2-第三-丁氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲 酸（化合物2.19) 460.3 244 4-[4-(2-第三-丁氧基 -5-甲烧石黃酿基-苯甲 醯基）-喊嗪小基]-3-氟-苯甲腈 3-氣基-4-0展11秦-1-基_ 苯曱腈（W09625414) 與2-第三-丁氧基-5-曱烷磺醯基-苯曱 酸（化合物2.19) 460.3 245 (2-第三-丁氧基_5_甲 烷磺醯基-笨基 H4_(4-三氟曱基-苯 基）·哌嗪小基]_甲_ /rs M.L. -------— 1-(4-三氟甲基·苯基 )-哌嗪（市購）與2-第 三-丁氧基-5_曱烷磺 醯基-苯曱酸（化合 物 2·19)__ 485.5 246 1 (2_第三-丁氧基·5-曱 烧績酿基-笨基 Η4-(3-氟基冰三Ε甲 基-笨基）-哌嗪]_基卩 甲酮 基_4_三氣甲 基-苯基 >喊嗪（化 合物5.1)與2-第三-丁氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸(化合物2.19) 503.1
94235 -105- 1289556
247 (2-第三-丁氧基_5一甲 院績酸基-苯基 )-[4-(2_氟基-4_三敦甲 基-苯基）-哌嗪-1-基]_ 甲_ 1-(2-氟基-4-三氟甲 基-苯基 >喊嗪（化 合物U)與2-第三-丁氧基-5-甲燒石黃醯 基-苯甲酸(化合物2.19) 503.3 248 6-[4-(2·第三-丁氧基 -5-甲烧績醯基-苯甲 醯基）-哌嗪小基]-菸 鹼腈 6-哌嗪-1-基-菸鹼腈 (市購）與2-第三-丁 氧基-5-甲烷磺醯基_ 苯甲酸（化合物2.19) 443.4 249 (2-第三-丁氧基_5_甲 烧石黃隨基-苯基）_ [4-(2,5_二氟斗甲烷磺 醢基-苯基底嗪-1-基]-甲酮 1-(2,5-二氟冰甲烷磺 醯基-苯基）_喊嗪三 氟-醋酸（化合物 2.20)與2-第三-丁氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物2·19) 548.3 (Μ+ΝΗ4 + ) 250 (2-第三·丁氧基_5_甲 烷磺醯基-苯基）-[4-(2,6-二氟冰甲烷磺 醯基-苯基）-喊嗪-1-基]-甲酉同 1-(2,6-二氟-4_曱烷磺 醯基-苯基）_喊嗪三 氣-醋酸（化合物 2_23)與2-第三-丁氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物2·19) 548.3 (Μ+ΝΗ4 + ) 251 [4-(3,4-二氯·苯基)·喊 嗓-1-基]-[5_甲烧石黃醯 基-2-(2,2,2-三1 -乙氧 基）-苯基]-甲酮 1-(3,4_二氣苯基）-喊 嗪（市購）與5-曱烷 磺醯基_2-(2,2,2-三氟 -乙氧基)-苯甲酸 (化合物1.5) 511.0 252 2-[4-(2-異丙氧基-5-曱 烷磺醯基-苯甲醯基 )-旅嗔-1-基]-於驗腈 2-喊嗪小基-菸鹼腈 (市購）與2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基·苯 甲酸（化合物1.2) 429.5 253 (2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基)-[4-(4-三氣甲基-。密σ定-2·基 )-哌嗪-1-基]-甲酮 2-哌嗪-1-基-4-三氟 甲基-嘧啶（市購）與 2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯曱酸（化 合物1.2) 473.0 94235 -106- 1289556
254 外消旋-[4-(2,5-二氟 -4-甲烷磺醯基-苯基 )-口瓜唤-1-基]-[5-甲烧 石黃酿基-2-(2,2,2·三氟 -1-甲基-乙氧基）-苯 基]-甲酮 1-(2,5-二氟-4-甲烷磺 醯基-苯基 >旅嗪三 就-醋酸（化合物 2.20)與外消旋-5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸（化合物3.1) 571.0 255 外消旋-[4-(2,6-二氟 斗甲烷磺醯基-苯基 )-哌嗪小基]-[5-甲烷 磺醯基-2-(2,2,2-三氟 -1 -甲基-乙氧基）-苯 基]-甲酮 1-(2,6-二氟·4·甲烧石黃 醯基-苯基 > 旅嗪三 氟-醋酸（化合物 2.23)與外消旋-5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氣-1-甲基-乙氧基）_ 苯甲酸（化合物3.1) 571.2 256 外消旋-5-氣基 -2-{4-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）-苯甲醯基]-口瓜嘻-1-基}-苯甲赌 5-氣基-2-喊嘻-1-基-苯甲腈（W09625414) 與外消旋-5-甲烷磺 酿基-2-(2,2,2·三氟-1-甲基•乙氧基)-苯曱 酸（化合物3.1) 516.2 257 外消旋-[4-(4-氯基_2_ 1苯基）-成嘻-1-基 ]-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟小曱基-乙氧基）-苯基]-甲_ 1-(4_氯基_2_敗苯基)-哌嗪鹽酸鹽（市購） 與外消旋-5-甲烷磺 酿基-2-(2,2,2-三氣-1-甲基-乙氧基)-苯曱 酸（化合物3.1) 509.3 258 外消旋-[4-(3,4-二氯-苯基）-哌嗪小基Η5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基 )-苯基]-甲酉同 1-(3,4-二氯-苯基)-旅 嗪（市購）與外消旋 -5-甲烷磺醯基 ·2-(2,2,2-三氟-1-甲基 -乙氧基）-苯曱酸 (化合物3.1) 525.2 94235 -107- 1289556 259 外消旋-[4-(4-氯基-3-三乳甲基-苯基）-口辰 唤-1-基]-[5-甲烧績酿 基_2-(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基）-苯基]-甲 酉同 1-(4•氣基-3-三1曱 基-苯基）-成嗓 (市購）與外消旋-5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧基 )-苯甲酸（化合物 3.1) 559.0 260 外消旋-3,5-二氟 -4-{4-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲醯基]-哌嗪小基卜苯甲腈 3,5_二氟-4-哌嗪-1-基 苯甲腈三氟-醋酸 (化合物2.13)與外 消旋-5-甲烧績酸基 _2-(2,2,2-三氟-1-甲基 -乙氧基）-苯曱酸 (化合物3.1) 518.2 261 外消旋-2,5-二氟 -4-{4-[5-甲烧石黃酿基 -2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲醯基]-p底嘻-1-基}-苯曱赌 2,5-二氟-4-喊嗪_1-基 -苯甲腈-三氟-醋酸 (化合物2.8)與外消 旋-5-甲烧續醯基 -2-(2,2,2_三氟小甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 518.0 262 外消旋-2,6-二氟^ _4_{4-[5-甲烷磺醯基 _2-(2,2,2-三氟小曱基-乙氧基）-苯甲醯基]-口底唤-1-基}-苯甲腊 2,6-二氣-4-ϊ派嘻-1-基 苯甲腈三H -醋酸 (化合物2.14)與外 消旋-5-甲烧績酿基 -2-(2,2,2-三氟-1-甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 517.8 263 (2-環丙基甲氧基-5-甲烧磺醯基-苯基 )-[4-(4-三氟甲基-嘧 σ定-2-基）-p底嘻-1-基]_ 甲酮 2-口底嘻-1-基-4-二氣 甲基-嘧啶（市購）與 2-¾丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.4) 485.1 ❿ 94235 -108- 1289556 264 Ο異丙氧基-5-甲烧 磺醯基-苯基）-[4-(2-三氟甲基-。密咬-4-基 )_喊嗪-1-基]-甲酮 4-哌嗪小基_2三氟 甲基。密咬三氟醋 酸（W0030249)與 2-異 丙氧基·5_甲院續醯 基-苯甲酸（化合物 1.2) 473.1 265 (2-第三·丁氧基_5_甲 烷磺醯基-苯基 )-[4-(3-氟基-5-三氟甲 基-峨嘴-2-基）-略嗪 小基]-甲酉同 Κ3-氟基_5_三氟甲 基-峨ϋ定-2-基）-ρ展嗪 (化合物5·5)與2-第 三-丁氧基-5_甲烷磺 醯基-苯甲酸（化合 物 2.19) 504.0 266 (2-第三·丁氧基_5_甲 烧石黃S篮基-苯基 )-[4-(4_三氟甲基， 啶-2-基）-哌嗪-1_基]_ 甲酮 2-哌嗪-1-基-4-三氟 曱基-嘧啶（市購）與 2_第三-丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物2.19) 487.1 267 [5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧基 )-苯基]-[4-(4-三氟甲 基-σ密σ定_2_基）-ρ辰嗪 -1-基]-甲嗣 2·喊嗪-1-基_4_三氟 甲基-嘧啶（市購）與 5-甲烧石黃醯基-2-(2,2,2-三1 -乙氧基） 苯甲酸（化合物1.5) 513.3 268 外消旋-[5-甲烧續醯 基_2-(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基)-笨基 ]-[4-(4-三象甲基-υ密 唆-2-基）-成嘻-1«•基]_ 甲嗣 2-喊嗪-1-基-4-三氟 甲基4啶（市購）與 外消旋-5_甲烷磺醯 基-2·(2,2,2-二氣 _1-甲 基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 527.0 269 [4-(2,5-二氟-4-曱燒石黃 醯基-苯基）-喊嘻 基]-[5-甲烧石黃酸基 - 2-((S)-2,2,2-三氟+甲 基-乙氧基）-苯基]_曱 酮 1-(2,5-二氟斗甲烷磺 酿基-笨基）-ϊ派嗅二 氟-醋酸與5-甲烷磺 醯基-2-((S)-2,2,2-三 氣-1-甲基·乙氧基）-苯甲酸（化合物5.6) 571.0 94235 •109- 1289556
270 [4_(2,5-二氟冰曱烷磺 醯基-苯基）_喊嗪-1-基H5-甲烷磺醯基 -2-(⑻_2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基)-苯基]-甲 酮 1-(2,5-二氟-4_甲燒續 醯基-苯基）·喊嗪三 氟-醋酸（化合物 2·20)與5-曱烷磺醯 基 _2-((R)-2,2,2_ 三 1 小甲基-乙氧基）-苯 甲酸（化合物5.7) 571.0 271 [4-(2,6_二氟-4_甲烧石黃 酿基-本基）-旅嗔_1_ 基H5-甲烷磺醯基 -2-((S)_2,2,2-三氟-1·甲 基-乙氧基)-苯基]-甲 酮 1-(2,6-二敗-4-甲烧續 醯基-苯基）-喊嗪三 氟-醋酸（化合物 2.23)與5-甲烷磺醯 基-2-((S)_2,2,2_三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲 酸（化合物5·6) 571.2 272 [4_(2,6_二氟-4-甲烷磺 酿基-苯基）-t痕嗅-1-基]-[5-甲烷磺醯基 -2-((R)-2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基）-苯基]-甲 酮 1-(2,6-二氟-4-甲烷磺 醯基-苯基）_喊嗪三 氧-醋酸（化合物 2·23)與5-甲烷磺醯 基-2-((R)-2,2,2-三氟 -1-甲基-乙氧基）-苯 甲酸（化合物5.7) 571.2 273 外消旋-[5-甲烧績醯 基-2-(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基）-苯基 ]·[4-(2-三氟甲基-嘧 啶-4-基）-喊嗪小基]-甲酮 4-喊嘻-1-基-2-三氟 甲基，咬三氟-醋 酸（W0030249)與外 消旋-5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2_三氟-1-甲基 -乙氧基)-苯甲酸 (化合物3.1) 527.0 274 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基)-苯基 ]-[4-(6-三氟甲基-嘧 唆-4-基辰嘻-1-基]-甲酮 4-ϊ痕嗪-1_基-6-三1 甲基“密啶三氟-醋 酸（化合物2·24)與 外消旋-5-甲烷磺醯 基-2_(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基)-苯甲酸 (化合物3.1) 527.2 94235 -110- 1289556 275 外消旋-[5-甲烧績醯 基·2-(2,2,2_三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基 ]-[4-(5-三氟甲基-嘴 唆-2-基）-喊嗪小基]· 甲酮 2-哌嗪小基-5-三氟 甲基^密咬（化合物 2·25)與外消旋-5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-1-甲基·乙氧基）_ 苯甲酸（化合物3.1) 527.2 276 (2-異丙氧基-5-甲烷 磺酿基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-哺啶_2_基 底嗪-1-基]-甲酮 2-旅嗪—1-基-5-三氟 甲基-嘧啶（化合物 2.25)與2-異丙氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) 473.1 277 (2-環丙基曱氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )-[4-(2-三氟甲基-嘧 °定-4-基）_喊嗪-1-基]_ 甲酮 4-旅嗪-1—基-2-三氟 甲基，啶三氟-醋 酸（W0030249)與 2·環 丙基甲氧基_5_甲烷 磺醯基-苯甲酸（化 合物L4) 485.1 278 (2-環丙基甲氧基_5_ 甲烧磺醯基-苯基 )-[4-(6-三氧甲基-π密 啶·4-基）-喊嗪_1_基]_ 甲酮 4-哌嗪小基-6-三氟 甲基-嘧啶三氟-醋 酸（化合物2.24)與2-環丙基甲氧基_5_甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.4) 485.5 279 [5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧基 )-苯基]_[4·(2_三氟甲 基密σ定_4_基辰嗪 -1-基]-甲酉同 —-~~~--- 4-口瓜嘻-1-基-2-三敦 甲基-嘧啶三氟-醋 酸（W0030249)與 5-甲 烷磺醯基_2-(2,2,2_三 氟-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.5) 513.3 280 [5-甲烧磺醯基 -2-(2,2,2-三氟_乙氧基 )-苯基]-[4-(6-三氟甲 基-嘴°定-4-基）-略嗪 -1-基]-甲嗣 4_口瓜嗔小基-6-三敗 甲基-嘧啶三氟·醋 酸（化合物2.24)與5-甲烧石黃S&基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨甲 酸（化合物1·5) 513.3 -Ill - 94235 1289556
類似實例1.2(b)，下表之化合物3.1至3.5係製自2-氣基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸與適當醇： 實例 編號 化合物名稱 醇 MS (m/e) 3.1 外消旋-5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟-1-甲 基乙氧基）-苯甲酸 (化合物3·1) 外消旋-1，1，1-三氟-丙-2-醇 311.3 (MH-) 3.2 2-環己基氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物3.2) 環己醇 297.3 (MH-) 3.3 2-(2,2_二甲基-丙氧基 )-5-曱烧石黃醯基-苯甲 酸（化合物3.3) 2,2-二甲基-丙-1-醇 285.1 (MH-) 3.4 2-環丁氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸 (化合物3.4) 環丁醇 269.3 (MH-) 3.5 外消旋-2-第二-丁氧 基-5-甲烧績酿基_苯 甲酸（化合物3_5) 丁-2-醇 271.4 (MH-) 類似實例5，下表之化合物281至326係製自酸衍生物與喊 嗪衍生物。 實例 編號 281 系統名稱 起始物質 MW 實測值 (MH+) 1_{4-[4-(2-環己基氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 醯基）_哌嗪小基]各 氟笨基卜乙酮 1_(3-氟基_4_哌嗪_1_ 基-苯基）-乙酉同 (WO9714690)與 2·環 己基氧基-5-曱烷磺 醯基-苯甲酸（化*合 物 3.2) 503.5 94235 -112- 1289556
282 4-[4-(2-環己基氧基-5· 甲烷磺醯基-苯甲醯 基）-哌嗪小基]-苯甲 腈 • 4-哌嗪-1-基-苯甲腈 (市購）與2-環己基 氧基-5-甲烷磺醯基· 苯甲酸（化合物3.2) 468.5 283 4-[4-(2-壞己基乳基-5_ 甲烷磺醯基-苯甲醯 基）-17辰唤-1-基]-3-氣_ 苯甲腈 3-氣基-4-喊嗔-1-基_ 苯甲腈（W09625414) 與2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物3.2) 486.5 284 4-[4-(2-環己基氧基-5_ 甲烷磺醯基-苯甲醯 基）-喊嘻-1-基]-2-氟- 苯甲腈 2-1基-4_喊嗪_1_基-苯甲腈（WO9808835) 與2-環己基氧基·5-甲烷磺醯基_苯甲 酸（化合物3.2) 486.5 285 (2-環己基氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基 )-[4_(4-三氟甲基-苯 基）-喊嗔-1-基]-甲酮 17(4-三氟^甲基-苯基 )-哌嗪（市購）與2-環 己基氧基-5-甲烷磺 醯基-苯甲酸（化合 物 3.2) 286 (2-環己基氧基-5-甲 烧績酸基-苯基 H4-(2-氟基-4_三氟甲 基·苯基）-喊嗪-1_基]_ 甲酮 1-(2-氟基_4_三氟甲 基-苯基）-旅嗪（化 合物U)與2-環己基 氧基-5-甲烧石黃酿基_ 苯曱酸（化合物3.2) 529.5 287 (2-環己基氧基-5-甲 烧續酿基-苯基 )-[4-(3-敗基-4_三就甲 基-苯基X嗪-1-基]_ 甲酮 1-0氟基-4-三氟曱 基-苯基)-ι派嗔（化 合物5.1)與2-環己基 氧基-5-甲烧石黃酿基-笨甲酸（化合物3.2) 529.3 288 (2-環己基氧基甲 烧石黃酿基-苯基 )-[4-(2-氟基-4-甲燒石夤 醯基-苯基）-喊嗪 基]-甲酮 1-(2-氟基-4-甲烷磺 δ&基-本基底p秦（ 市購）與2-環己基氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物3.2) 539.5
94235 •113· 1289556 289 l-(4-{4-[2-(2,2-二甲基-丙氧基）-5-甲烷磺醯 基-苯甲醯基]-哌嗪 -l-基}-3-氟苯基）-乙 酮 1-(3-氣基-4-喊嗔-1-基-苯基）-乙綱 (WO9714690)與 2-(2,2_ 二甲基-丙氧基)-5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物3.3) 491.5 290 4-{4-[2-(2,2-二甲基-丙 氧基）-5-甲烧績酿基-苯甲醯基]-哌嗪-1-基 卜苯甲腈 4-喊嘻-1-基-苯甲腊 (市購）與2-(2,2-二甲 基-丙氧基）-5-甲烧 磺醯基-苯甲酸（化 合物3.3) 456.6 291 4-{4-[2-(2,2-二曱基-丙 氧基）-5-甲烧績酿基-苯甲醯基]-哌嗪小基 }-3-氟-苯甲腈 3-氟基-4-ϊ痕嘻-1-基-苯曱腈（W09625414) 與2-(2,2-二甲基-丙 氧基）-5-甲烧績酸基 _苯甲酸（化合物3.3) 474.4 292 4-{4-[2-(2,2-二甲基-丙 氧基）-5-甲烧石黃酿基_ 苯甲酿基]瓜嗔-1-基 }-2-氟-苯甲赌 2_氣基-4-^辰嘻-1-基-苯甲腈（WO9808835) 與2-(2,2-二甲基-丙 氧基）-5-甲院績酸基 -苯甲酸（化合物3·3) 474.5 293 [2-(2,2-二曱基-丙氧 基）-5-甲烷磺醯基-笨 基]-[4-(4-三氟i甲基-苯基辰嗔-1-基]•甲 _ 1- (4-三氟甲基·苯基 )-哌嗪（市購）與 2- (2,2-二甲基-丙氧 基）-5-甲烷磺醯基-苯甲酸（化合物3.3) 499.4 294 [2-(2,2-二甲基-丙氧 基）-5-甲烷磺醯基-苯 基]-[4-(2-敗基-4-三氟 甲基-苯基）-喊嗔-1-基]-甲酮 1-(2-氟基斗三氟甲 基-苯基）-口瓜唤（化 合物 1.1)與 2-(2,2-二 甲基-丙氧基)-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物3.3) 517.5 94235 -114- 1289556
295 [2-(2,2-二甲基-丙氧 基）-5-甲烷磺醯基-笨 基]-[4_(3_氟基-4_三1 甲基-苯基）-哌嗪-i-基]-甲酮 H3-氟基-4-三氟甲 基-苯基）-喊嗪（化 合物 5.1)與 2-(2,2-二 甲基-丙氧基）-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物3.3) 517.5 296 [2-(2,2-二甲基-丙氧 基）-5-甲烷磺醯基-苯 基]-[4-(2-氟基-4-甲院 績驢基-苯基）-喊嗪 •I-基]-甲嗣 1-(2-氟基_4_甲烧石黃 酉藍基-苯基）_喊嗪 (市購）與2-(2,2-二甲 基-丙氧基）-5-甲烧 磺醯基-苯甲酸（化 合物3.3) 527.3 297 外消旋-1-(3-氟基 -4-{4-[5-甲烧磺酿基 -2-(2,2,2-三氟小甲基_ 乙氧基）-苯甲醯基]-哌嗪-1_基}-苯基）-乙 酉同 1-(3-氣基-4-喊嗔-1· 基-本基）-乙鋼 (WO9714690)與外消 旋_5_甲烷磺醯基 -2-(2,2,2_三氣小甲基 -乙氧基）-苯曱酸 (化合物3.1) 517.5 298 外消旋冬{4-[5-曱烷 石頁 &&基-2-(2,2,2-二氣 -1-甲基-乙氧基）_苯 甲醯基p瓜嗅-1-基}· 苯曱腈 4-哌嗪_1-基-苯甲腈 (市購）與外消旋-5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟小曱基-乙氧基 )-苯甲酸（化合物 3.1) 482.5 299 外消旋各氟基 -4-{4-[5_曱烧石黃醯基 -2-(2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）-苯甲醯基]-哌嗪-1-基卜苯曱腈 3-氟基-4-旅唤-1-基-苯甲腈（W09625414) 與外消旋-5-曱烷磺 酿基 _2-(2,2,2-三氣-1-曱基-乙氧基)-苯曱 酸（化合物3.1) 500.4 94235 -115- 1289556
300 外消旋-2-氣基 -4-{4-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲醯基]-哌嗪-l-基}-苯甲腈 2-氟基-4-ϊ派嘻-1-基-苯甲腈（WO9808835) 與外消旋-5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲 酸（化合物3.1) 500.4 301 外消旋-5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-二氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基 H4-(4-三氟甲基-苯 基）_喊嘻-1-基]-甲酉同 1-(4-三氟甲基-苯基 )-哌嗪（市購）與外 消旋-5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1-甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 525.3 302 外消旋-[4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯基）-哌 嗪-1-基H5-甲烷磺醯 基-2_(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基）-苯基]-甲 酮 1-(2-氟基-4-三氟甲 基-苯基）-喊嗅（彳匕 合物1.1)與外消旋 -5-甲烧石黃酿基 冬(2,2,2-三氟小甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 543.5 303 外消旋-[4-(3-氟基-4-三氣甲基-苯基）-口底 嗪-1-基]-[5-曱烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基]-甲 酮 1-(3•氟基-4-三氟甲 基-苯基）-17瓜嗅（彳匕 合物5.1)與外消旋 -5-甲烧石黃酿基-2· (2,2,2-二氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 543.5 304 外消旋-[4-(2-氟基-4-甲烧石黃醯基-苯基）-p辰嗅-1-基]-[5-甲烧石黃 醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮 1-(2-氟基-4-曱烷磺 酸基-苯基）-17底嘻 (市購）與外消旋-5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基 )-苯甲酸（化合物 3.1) 553.0 94235 -116- 1289556
305 甲烷磺 -2-(2-甲氧基-乙氧基 )-苯甲醯基]-哌嗪+ 基}-苯甲腈 4-哌嗪-1-基-苯甲腈 (市購）與5-甲烷磺 fc基-2-(2-甲氧基-乙 氧基）-苯f酸（化合 物 1.10) 444.3 306 3-氟基-4-{4-[5-甲燒石黃 醯基-2-(2-甲氧基-乙 氧基）-苯甲醯基]-哌 嗪_1_基卜苯甲腈 3-氟基_4-t痕嗔小基_ 苯甲腈(W09625414) 與5-甲烷磺醯基 1(2-甲氧基-乙氧基 )-苯甲酸（化合物 1.10) 462.5 307 2-氟基-4_{4-[5-甲燒石黃 驢基-2-(2-甲氧基-乙' 氧基）-苯甲醯基]-哌 嗪-1_基}-苯甲腈 2-氟基_4-喊嗪-1-基_ 苯甲腈（WO9808835) 與5-甲烧績醯基 1(2-甲氧基-乙氧基 >苯甲酸(化合物U0) 462.5 308 [4-0氟基-4-三氟甲 基-苯基）-喊嗪-1-基 ]-[5_甲烷磺醯基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯 基]-甲酉同 K2-氟基-4-三氟甲 基-苯基 >旅嗪（化 合物U)與5-甲烷磺 醯基-2_(2-甲氧基-乙 氧基）-苯甲酸（化合 物 1.10) 505.5 309 [4-(3-氟基-4-三氟甲 基-苯基X嗪-1-基 H5-甲烷磺醯基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯 基]-甲酉同 -(3-氣基-4-三氟曱 基-苯基）-喊嗪（彳匕 合物5.1)與5-甲烷磺 醯基-2·(2_曱氧基一乙 氧基）-苯甲酸（化合 物 1.10) 505.5 310 [4-(2-氣基-4-甲烧石黃 醯基-笨基）-σ展嘻-1-基]-[5-甲烷磺醯基 -2-(2-甲氧基-乙氧基 )-笨基]-曱酉同 1-(2-氟基-4-甲烧續 酸基-苯基）-喊嘻 (市購）與5-曱烷磺 醯基-2-(2-甲氧基-乙 氧基）-苯甲酸（化合 物 1.10) 515.5 94235 -117- 1289556
311 Υ- {4-[4-(2-ί裒 丁氧基Ti： 曱烷磺醯基-苯甲醯 基）-p辰嗓-1-基]-3-說 苯基卜乙酮 ^(3-氟基-4-旅嗅-1-基-苯基）-乙嗣 (WO9714690)與 2-環 丁氧基-5-甲烷磺醯 基-苯曱酸（化合物 3.4) 312 4-[4-(2-壞丁氧基-5-曱 烷磺醯基-苯甲醯基 )-喊嗪-1-基]-苯甲腈 4^底嗪-1-基-苯曱腈 (市購）與2-環丁氧 基-5-甲烷磺醯基-笨 甲酸（化合物3.4) 440.5 313 4-[4-(2-環丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲醯基 )-成嗪-1-基]-3-氟-苯 甲腈 3-氣基-4-旅嗪-1-基_ 苯甲腈（W09625414) 與2-環丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物3.4) 458.5 314 4-[4-(2-環丁氧基-5-曱 烷磺醯基-苯甲醯基 )·^瓜唤·1-基]-2-氟-苯 甲腈 2-氟基-4-喊嗪-1-基· 苯甲腈（WO9808835：) 與2_環丁氧基-5-甲 烧磺酿基-苯甲酸 (化合物3.4) 458.5 315 (2-環丁氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌 口秦-1-基]-甲酉同 1_(4_三氟甲基·笨基 )-哌嗪（市購）與2-環 丁氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 3.4) 483.5 316 〇環丁氧基-5-甲烷 磺酷基-苯基）-[4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯 基）-哌嗪-1_基]-甲酮 1-(2•氟基-4-三默甲 基-苯基）-嗓嗪（化 合物1.1)與2-環丁氧 基-5-甲烧石黃酸基_笨 甲酸（化合物3.4) 501.5 317 (2-環丁氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(3-氟基-4-三氟曱基-苯 基）-喊嘻-1-基]•甲|同 1-0氟基-4-三氟甲 基-苯基辰嗔（化 合物5.1)與2-環丁氧 基-5-甲烧磺酿基_苯 501.5 甲酸（化合物3.4) ~------- ————__
94235 -118- 1289556 318 (2-環丁氧基-5-甲烷 磺it基-苯基）-[4-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）-口底嗅-1-基]•甲 酮 卜(2-氟基-4-甲烧石黃 醯基-苯基）-哌嗪 (市購）與2-環丁氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物3.4) 511.5 319 外消旋-l-{4-[4-(2-第 二-丁氧基-5-甲烧績 醯基-苯甲醯基）-哌 嘻-1-基]-3-氟苯基}-乙酮 1-(3-氣基-4-喊嘻-1-基-苯基）-乙S同 (W09714690)與外消 旋-2-第二-丁氧基-5_ 甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物3.5) 477.4 320 外消旋-4-[4-(2-第二- 丁氧基-5-甲烧石黃酸 基-苯甲醯基）-哌嗪 小基]-苯甲腈 4-^底嘻-1-基·苯甲腊 (市購）與外消旋-2-第二-丁氧基-5-曱烷 磺醯基-苯曱酸（化 合物3.5) 442.5 321 外消旋-4-[4-(2-第二-丁氧基-5-甲烧績酿 基-苯甲醯基）-哌嗪 -1-基]-3-氟-苯甲腈 3_氟基-4-哌嗪小基-苯甲腈(W09625414) 與外消旋-2-第二-丁 氧基-5-甲烧石黃酿基_ 苯甲酸（化合物3.5) 460.5 322 外消旋_4-[4-(2_第二-丁氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲驢基）-喊嗪 -1-基]-2-敗-苯曱腊 2-氣基-4-0瓜嘻-1-基-苯曱腈（WO9808835) 與外消旋-2-第二-丁 氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲酸（化合物3.5) 460.5 323 外消旋-(2-第二-丁氧 基-5-甲烧石黃酿基_笨 基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-旅嘻-1-基]_ 曱酮 1-(4-三氟曱基-苯基 )-哌嗪（市購）與外 消旋-2-第二-丁氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物3.5) 485.5 94235 -119- 1289556 324 外消旋-(2-第二-丁氧 基-5-甲烷磺醯基-笨 基）-[4-(2_氟基-4-三氟 甲基-苯基）-喊嗔-1-基]-甲酮 1-(2-氟基-4-三敗甲 基-苯基）-喊嗦（彳匕 合物U)與外消旋 _2_第二-丁氧基_5-甲 烧石黃酿基-笨甲酸 (化合物3.5) 503.3 325 外消旋-(2-第二-丁氧 1-(3-11基-4-三氣甲 503.3 基-5-甲烷磺醯基-苯 基-苯基）-喊嗪（化 基）-[4_(3-|t 基-4-三敦 合物5.1)與外消旋 曱基-苯基）-喊嗅小 -2-第二·丁氧基_5-甲 基]-甲酮 烧石黃酿基-苯甲酸 (化合物3.5) 326 外消旋-(2-第二-丁氧 1_(2_氟基_4_甲烷磺 513.5 基-5-甲烧績酸基苯 酸基-苯基）-1派嗔 基H4-(2-氟基-4-甲烷 (市購）與外消旋-2- 石黃it基-笨基）^底嗪 弟一 "丁氧基-5-甲烧 -1-基]-甲酉同 石黃酸基-苯甲酸 (化合物3.5) 實例4.1 6-乙氧基-2-氟基_3·甲烧續醯基·苯甲酸之製備 ㈤3-氣基績隨基-2,6-二氟-笨甲酸 於150下，將19¾升氯基石黃酸中之95毫莫耳2,6-二氟苯曱 酸攪拌2小日守。將混合物倒入2〇〇毫升冰中，並授拌分鐘。 將所形成之漿液過濾，以水洗滌，及乾燥（2〇。，在乾燥器中 過伙）’產生^示4化合物，為無色固體。Ms (m/e): 279.4 QVINa+， 81%) (b) 2,6-二氟-3-亞石蓊酸某-笨甲酸 於310毫莫耳亞硫酸鈉在2〇〇毫升水中之溶液内，慢慢添 加41毫莫耳3-氣基磺醯基-2,6-二氟-苯甲酸，歷經2〇分鐘。將 94235 -120- 1289556 所形成之混合物於室溫下擾拌一小時，冷卻至，及以2〇 %硫酸水溶液酸化。將亞磺酸以醋酸乙酯萃取，以MgS〇4 脫水乾燥，及濃縮，產生標題化合物，為無色固體。MS(m/e): 220.9 (M-H, 100% ) (gl6_乙氧基-2-氟基-3-甲烷磺醯基 將27毫莫耳2,6-二氟各亞磺酸基-苯甲酸與9毫莫耳Na2C〇3 在110毫升甲醇中之混合物，以72毫莫耳碘化甲烷處理。將 φ 所形成之混合物於60。下攪拌過夜，濃縮，及使暗色殘留物 溶於100毫升乙醇中。添加100毫升2莫耳濃度Na〇H水溶 液，並使混合物回流2小時。濃縮至約100毫升沉澱物，為 可η色固體，將其過濾，並以乙醚研製，而得粗製標題化 合物，使用之而無需進一步純化。 實例4.2 1-(4•三氟甲烧確醯基·苯基辰嗪之製備 使1宅莫耳1-溴基冰三氟甲烷磺醯基_苯[N〇diff等人， • J· 〇rg_ Chem· 25, 60 (196〇)]、3毫莫耳哌嗪及2毫莫耳碳酸鉀在5 t升乙腈中之混合物，回流2小時。將所形成之混合物倒入 水中，以醋酸乙酯萃取，乾燥，濃縮，及藉管柱層析純化 (Si〇2 ; EbO /環己烷），產生標題化合物，為無色固體。 MS (m/e) ： 295.2 (MH+? 100% ) 實例4.3 l-(2,4-雙·三氟甲基-苯基 >派嗪鹽酸鹽之製備 ㈤雙-三曱基·笨基底嗔-1_幾酸第三-丁 g旨 將5宅莫耳2,4-雙（三氟甲基）溴苯、6毫莫耳n-Boc-哌嗪、 94235 -121 - 1289556 毫莫耳NaOtiBu、0.5毫莫耳外消旋-2,雙（二苯基膦基M，l’-聯 莕及1毫莫耳參-(二苯亞甲基丙酮）二鈀氯仿複合物在20毫 升曱苯中之混合物，於80°C下攪拌3小時。然後，將混合物 以水稀釋，以醋酸乙酯萃取，乾燥，及藉管柱層析純化 (Si02 ;環己烷/醋酸乙酯9 : 1)，產生標題化合物，為帶黃 色油。 MS (m/e) ： 399.1 (MH+, 100% ) ㈤1-(2,4-譬-三氟甲基-苯某Vwi嗪鹽酸鹽 將3毫莫耳4-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）·哌嗪小羧酸第三_丁酯 在10毫升1，4-二氧陸圜中攪拌，使其以氣態HC1飽和。4小時 後，於室溫下使反應混合物蒸發至乾涸，產生標題化合物， 為無色固體。MS (m/e) : 299.3 (MH+，100% ) 實例4.4 1-[4-(5_甲基-[I，2,4】吟二唑-3_基)苯基】·喊嗪鹽酸鹽之製備 ί§11:「4-(5-甲ϋ1，2,4Ρ咢二唑-3-某VI其上旅嗪小羧酸第三·丁酯 將0.015宅莫耳雙（三-第三·丁基膦）把、〇 〇1毫莫耳溴化鯨 _ 虫鼠基二甲基I*、2¾莫耳粉末狀氫氧化鉀、2毫莫耳3-(4-漠 苯基）-5-甲基-[1，2，印号二吐及2·1毫莫耳N_B〇c-哌嗪在1毫升曱 笨中之經充分擾拌混合物’於Ar大氣下，加熱至9〇°c，歷 經17小時。將所形成之反應混合物以水稀釋，以醋酸乙酯 萃取，及使產物藉管柱層析純化（Si〇2 ;環己烷/醋酸乙酯 7: 3)，產生標題化合物，為帶黃色固體。Ms (m/e): 345 3 (MH+， 100%) 也-「1，2，仆号—二唾-3-基嗪鹽酸鹽 94235 -122- 1289556 將1毫莫耳4-[4-(5-甲基-[1，2,4]噚二唑-3-基）-苯基]-哌嗪小羧 酸第三-丁酯在3毫升1，4-二氧陸圜中攪拌，使其以氣態HC1 飽和。2小時後，於室溫下使反應混合物蒸發至乾涸，產生 標題化合物，為無色固體。MS (m/e) : 245.1 (MH+，100% ) 實例4.5 1-(4-噚唑-2-基-苯基)-旅嗪鹽酸鹽之製備
臭-Ν_(2,2-二甲氧篡-乙基V茉曱醯胺 使24毫莫耳胺基乙醛二甲基縮醛溶液，溶於3〇毫升水 中’並以25毫莫耳碳酸氫鉀處理。於攪拌下，慢慢添加23 耄莫耳氣化4-溴基苯甲醢在50毫升丙i同中之溶液，歷經30 分鐘期間。蒸發丙酮，並將水相以醋酸乙酯萃取3次，產生 粗製標題化合物，為稍微褐色固體。 MS (m/e) : 287.1 (M-H，43% ) (b) 2_(4·溴苯基V噚唑 將21耄莫耳五氧化二填在20毫升甲基石黃酸中之溶液，以 7 t莫耳4-溴-N-(2,2-二甲氧基-乙基）-苯甲醯胺處理。將反應 混合物於130。下加熱5小時，冷卻至室溫，及倒入冰水中。 濾出所形成之固體，並乾燥，產生粗製標題化合物，為褐 色固體。MS (m/e) : 224.0 (MH+，24% ) (C) 4-(4-噚唑-2-基-茉某V哌嗪-1-羧酸第三-丁酉旨 類似貫例4.4 (a) ’製自2-(4->臭苯基）_p亏嗤與N-Boc-17瓜嗔。 MS (m/e) ： 330.3 (MH+, 100% ) ⑹1-(4-崎唑-2-基-茉基V哌嗪鹽酸鹽 類似實例4.4⑻，製自二氧陸圜中之4-(4-嘮唑-2-基-苯基）- 94235 -123- 1289556 哌嗪-1-魏酸第三-丁酯與鹽酸。MS (m/e) : 230.1 (MH+，100% ) 實例4.6 1_[4_(5_甲基_[1，3,4】噚二唑-2-基)-苯基卜喊嗪鹽酸鹽之製備 (a) 2/4-溴茉基）-「1么41噚二崦 使12.3毫莫耳4-溴-苯甲酸醯肼溶於26毫升原甲酸三乙酯 中。將反應混合物於140〇下擾拌過夜，蒸發，及使殘留物 自乙醇結晶，而得標題化合物，為無色固體。MS : 225.0 _+，100% )
(^_4-(4-「1，3,4卩咢二口坐-2-基-笨基）-口瓜嗪小藉酸第三_丁酉旨 類似實例4.4⑻，製自2普溴苯基）-[1，3,4]嘮二唑與N-Boo哌 嗔。 MS (m/e) : 342.2 _+，100% )
甲基-「1,3·41咩二唑-2-基VI基P欣口奉gj酩轉 類似實例4.4⑻，製自二氧陸圜中之4-(4-[1，3，外号二唑-2-基-苯基）-喊嗪-1-羧酸第三-丁酯與鹽酸。MS (m/e) : 245.3 CMH+，100 %) 實例4.7 1-[4-(2-甲基-2H-四唾-5-基)-苯基ρ底嗪鹽酸鹽之製備 ⑻5-(4-溴苯某1-2-〒基-2H-四崦 將3·5毫莫耳5-(4_溴苯基）·2Η_四唑、〇.2毫莫耳四丁基漠化 銨、4·4毫莫耳碘化甲烷、6毫升氫氧化鈉水溶液及6毫 升二氯甲院之混合物，於室溫下授拌24小時。將反應混合 物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥，蒸 發，及使產物藉管柱層析純化(si〇2 ;環己烷/醋酸乙酯7:3)。 94235 -124- 1289556 MS(m/e)： 239.1 (MH+, 29%) (b) 4-「4-(2-曱某-2H-四唑-5-基）-苯基1-哌嗪-1-羧酸第$ -丁醋 類似實例4.4 (a)，製自5-(4-溴苯基）-2-甲基-2H-四唑與N-Boc-哌嗪。MS(m/e): 345·1(ΜΗ+，41%) (c) 1-「4-(2-甲基-2Η-四唑-5-基V笨基1-哌嗪鹽酸鹽
類似實例4·4 (b)，製自二氧陸圜中之4-[4-(2-甲基_2Η-四唑-5-基）-苯基]-喊嗔小羧酸第三-丁酯及，與鹽酸。MS (m/e): 245.1 _+，100%) 實例4.8 3,4,5,6·四氫_2H-[1，2，】雙吡畊基_5，_羧酸甲酯鹽酸鹽之製備 (a) 2,3,5,6-四氫-「U1雙吡畊基·4,5，_二羧酸4-篱三-丁酯甲早啼 將17毫莫耳5-氯基吡畊-2-羧酸甲酯、18毫莫耳n-Boc-嗓嗪 及20宅莫耳K2 CO3在20宅升乙赌中之混合物，於回流下加熱 3小日^。使反應混合物丨辰細’以水稀釋’及以酷酸乙酯萃取。 使標題化合物自醋酸乙酯再結晶，產生無色固體。MS : 323.4 (MH+，100%) H4,5,6-g氫-2ϋ-「1,2Ί雙口比啡某-5，-鉍酸甲酯鹽 類似實例4.4 (b)，製自2,3,5,6-四氫-[1，2Ί雙吡畊基_4,5L二缓酸 4-第二-丁酯5’-甲基酯與1，4-二氧陸圜，使其以氣態Ηα飽和。 MS (m/e) ： 223.1 (MH+5 100% ) 實例4.9 6f-氣基-3,4,5,6_四氫-2H_[1，2’]雙吡畊基三氟醋酸鹽之製備 四氫-[.^1雙 —丁酯 將10毫莫耳2,6_二氯吡畊與21毫莫耳N_B〇c_哌嗪在15毫升 94235 -125 - 1289556 乙赌中之混合物，於回流下加熱15小時。使反應混合物濃 縮’並藉層析純化（Si〇2 ;二氣甲烷/甲醇95:5)，產生標 題化合物，為無色固體。MS (m/e) : 299.2 (MH+，100% )
氫-2Η-ΙΧ2Ί镂毗畊篡三氟醋酸鹽 將2毫莫耳6’-氣基_2,3,5,6-四氫-[1，2，]雙吡畊基-4-羧酸第三-丁 ί旨在10毫升二氯甲烷中之溶液，以3毫莫耳三氟醋酸處 理’並於室溫下攪拌17小時。濃縮，並自乙醚結晶，產生 標題化合物，為無色固體。MS (m/e) : 198.0 (Μ+，100% ) 實例4.10 3,4,5,6-四氫-2H_[1，2’】雙吡畊基_5，_缓酸酿胺鹽酸鹽之製備 ㈤胺甲醯基-2·3·5·6-四氫41.2，1雙吡畊篡冰羧酸第三-丁酯 使3耄莫耳2,3,5,6-四氫-[1，2’]雙ρ比啡基-4,5f-二羧酸4-第三-丁 酉曰5 -甲基酯（貫例ι·ΐ3 (a))溶於7莫耳濃度氣態氨在甲醇中之 溶液内。緊密地關閉反應容器，並於6〇1下加熱過夜。冷 卻反應混合物，導致標題化合物之結晶化作用。Ms : 308.4 (MH+，1〇〇%)
(b) 3,4,5,6-四氫-2Η_「1，2Ί雙ρ比喷基-5’-#酸醯胺鹽酸鹽 將0.25毫莫耳5f-胺甲酿基-2,3,5,6-四氫_[1，2，]雙ρ比畊基冰竣酸 弟二-丁 S旨在1宅升一氧陸圜中授拌1小時，使其以氣雜班^ 飽和。濃縮反應混合物，導致標題化合物產生，為無色固 體。MS (m/e) ·· 208.3 (MH+，100% ) 實例4.11 二曱基-(4_喊嗪小基_[1，3,5】三畊_2_基）_胺之製備 (a) 4-(4-氯-「1，3,51三喷-2-基）-口底唤-1-輪酸第' -丁醋 94235 -126- 1289556 使11毫莫耳2,4-二氯三畊（WO〇2/〇83654)在2〇毫升乙腈中之 溶液急冷’並以π毫莫耳三乙胺與u毫莫耳N-B〇c-哌嗪處 理。將反應混合物於〇°C下攪拌2小時，然後，在室温下攪 拌2小時。添加1〇〇毫升鹽水，並將其以醋酸乙酯萃取，產 生粗產物’使其經過在醋酸乙酯中研製而純化。MS (m/e): 300.3 (MH+5 100% )
姐4-(4-二甲·胺基-「1，3,51三畊-2-基）-成嗔小羧酸第三-丁酯 將2毫莫耳4-(4-氯-[1，3,5]三畊-2-基）-哌嗪小羧酸第三-丁酯 在甲醇中15毫升2M二甲胺内之溶液，於室溫下攪拌i小 時。濃縮，並藉層析純化（Si02 ;醋酸乙酯/環己烷1 : 1)， 產生標題化合物，為無色固體。MS 〇m/e) : 309.1 (MH+，100% ) (c)二甲基-(4-哌嗪小基-「1·3·51三畊-2-1 "μ胺 使1毫莫耳4-(4•二甲胺基-[1，3,5]三畊冬基）-哌嗪小羧酸第三 -丁酯在10毫升二氣甲烷中之溶液急冷，並以14毫莫耳三氟 醋酸處理。將反應混合物加熱至40°C，歷經30分鐘。冷卻 後，添加50毫升2M氫氧化鈉水溶液。分離有機層，脫水乾 炼’及濃縮’產生標題化合物’為帶黃色油。MS (m/e) ·· 267.0 (M+CH3COO+, 100%) 實例4.12 6’-甲氧基-3,4,5,6_四氫-2H_[1，2’】雙吡畊基之製備 (a) 6’-甲氡基-2,3,5,6-四Ul,2’l雙吡畊某-4-羧酸第三-丁酯 使1毫莫耳氯基-2,3,5,6-四氫_[1，2，]雙吡啡基-4-羧酸第三-丁酯[實例4.9⑻]溶於曱醇鈉溶液（藉由在10毫升甲醇中溶 解1毫莫耳鈉而製成）内。將混合物加熱至70。過夜，濃縮， 94235 -127- 1289556 及使產物藉層析純化（Si〇2 ;二氯甲烷/甲醇99 :丨），產生 標題化合物，為無色泡沫物。MS (m/e) : 295·3 (MH+，1〇〇% ) (1))6’-甲氧基-3,4,5,6-四氫-21^1,2，~1蝥吡畊某 類似實例4·10⑻，製自6’-甲氧基-2,3,5,6-四氫-[ι，2，]雙吡，井基 -4-羧酸第三-丁醋與三氟醋酸。MS (m/e) : 195.1 (ΜΗ+ 80% ) 實例4.13 2-甲氧基-4-喊嗪小基-[ι，3,5】三畊之製備 ㈤甲氧基41,3,51三畊-2-基V成嗔小羧酸第三-丁啼 使1毫莫耳4-(4-氯-[1，3,5]三畊-2-基）-喊嗪_1_羧酸第三_ 丁酷 [實例4.11)]溶於甲醇鈉溶液（藉由在5毫升甲醇中溶解1毫 莫耳鈉而製成）内。將混合物於室溫下攪拌丨小時，濃縮， 及使標題化合物自醋酸乙酯/環己烷藉由再結晶作用純 化。MS (m/e) : 296.3 (MH+，100% ) 甲氧基成嗔-ΐυΐΐη二呼 類似實例4·1〇 (c)，製自4-(4_甲氧基-[^习三啼_2_基>1?辰嗪+ 羧酸第二-丁酯與三氟醋酸。MS (m/e) : 196·4 (MH+，1〇〇% ) 實例4.14 2_—甲基胺曱醯基氧基_七甲烷續醯基_苯甲酸之製備
Ml-經美烷磺醯某·笨甲醅爷其畔 將5毫莫耳诈(3-二甲胺基丙基）舯·乙基·碳化二亞胺·鹽酸 I 1*又丨又添加至5毫莫耳2-羥基-5-甲烧石黃醯基-苯曱酸、5毫莫 耳下醇及0.5耄莫耳4-二甲胺基吡啶在1〇毫升乙腈中之經攪 拌芯浮液内。於室溫下，將混合物攪拌過夜，濃縮，及以 〇么升水處理。添加數滴稀鹽酸，以酸化溶液。將所形成 94235 -128- 1289556 之固體過濾，並藉層析純化（Si02 ;醋酸乙酯/環己烷3 : 7)， 產生私題化合物，為無色固體。MS (^e) ·· 3〇5 〇 (M_H，1〇〇% )
將1 *莫耳2-羥基_5_甲烷磺醯基_苯甲酸芊基酯、h5毫莫 耳N-甲基嗎福啉及〇·2毫莫耳4_二甲胺基吡啶在*毫升二甲 基甲醯胺中之混合物，以u毫莫耳氯化Ν，Ν_二甲基_胺甲醯 處理。將反應混合物於60。下攪拌48小時，在真空中濃縮， φ 及使殘留物溶於5毫升水中。以稀鹽酸酸化，並以醋酸乙酯 卒取’產生粗產物，使其藉層析純化（Si〇2 ;醋酸乙酯/環 己烷 1 : 1)。MS (m/e) : 378.3 (MH+，100% ) 甲基胺曱醯基氧基-5-甲烷磺醯某-I甲醢 使1毫莫耳厶二甲基胺甲醯基氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸 苄基酯溶於5毫升甲醇中。添加25毫克1〇%鈀/炭，並使反 應混合物於室溫下氫化，產生標題化合物，為稍微帶黃色 固體。MS(m/e) : 288·0(ΜΗ+，66%) 春類似實例5，下表之化合物327至355係製自酸衍生物與哌 嗪衍生物： 實例 編號 系統名稱 起始物質 MW 實測值 (MH+^ 327 (6-乙氧基-2-氣基-3-曱烷磺醯基-苯基 )-[4-(4-曱烧石黃驢基· 苯基）-17底嗔-1-基]-甲 酉同 1-(4-曱烷磺醯基-苯 基 >哌嗪（市購）與6-乙氧基-2-氟基-3-曱 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物4.1) 485.4 94235 -129- 1289556
328 (2-異丙氧基-5-甲烷 石黃醯基-苯基）-[4-(4_ 三氟曱烧石黃酸基-苯 基）-。瓜嗔-1-基]-曱酉同 1-(4-二氟甲烷磺醯 基-苯基）-喊嗅（化 合物4.2)與2-異丙氧 基-5-曱烧石黃酿基-苯 甲酸（化合物1.2) 552.0 (M+NH4 + ) 329 (2-環戊氧基-5-甲烷 1-(4-三氟甲烷磺醯 578 0 磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟曱烷磺醯基-苯 基）-p瓜嗔-1 -基]-甲綱 基-苯基）-略嗔（化 合物4.2)與2-環戊氧 基-5-甲烧績酿基苯 甲酸（化合物1.6) ^ f m\J (M+NH4 + ) 330 (2-異丁氧基-5-甲烷 1-(4-二氟甲烧石黃醒 566 1 石黃酸基-苯基）-[4-(4-二氣甲烧績酿基-苯 基）-σ辰嗪-1-基]-甲酮 基-苯基）-略嘻（化 合物4·2)與2-異丁氧 基-5-甲烧石黃酸基-苯 甲酸（化合物1.3) ^V/\J. i (m+nh4+) 331 [4-(2,4-雙-三氟甲基- 1-(2,4-雙·三氟甲基_ —------- 539.2 苯基）-哌嗪小基]-(2_ 異丙氧基-5-甲烧石黃 酿基-苯基）-甲酮 苯基）-喊嗪鹽酸鹽 (彳匕合物4·3)與2-異 丙氧基-5-曱烷石黃醯 基-苯甲酸（化合物 1.2) 332 [4-(2,4-雙-三氟甲基- 1-(2,4-雙-二氟甲基· 565.3 笨基）-哌嗪-1-基]-(2-環戊氧基-5-甲烷石黃 &&基-本基）-甲酉同 --------—-- 苯基）-嗓嗪鹽酸鹽 (彳匕合物4·3)與2-環 戊氧基-5-甲烧石黃酿 基-苯甲酸（化合物 1.6) 333 [4-(2,4-雙-三氟甲基_ 苯基）-略嗔-1-基]_(2_ 異丁氧基-5_甲院石黃 醯基-苯基）-甲酉同 1-(2,4-雙-三 苯基）-喊嗪鹽酸鹽 (化合物4.3)與2-異 丁氧基-5-甲烧石黃酸 基-苯甲酸（化合物 1.3) 5512~
94235 -130- 1289556
(2-^ T 磺醯基-笨基 )-{4-[4-(5-甲基-[1，2,4] 哼二唑_3_基）-苯基]_ 喊嗪-1_基卜甲酮 (2-環戊甲烷 磺酿基-苯基 )-{4-[4-(5-甲基-[1，2,4] 哼二唑-3-基）-苯基]_ 喊嗔-1-基}-甲酮 1-[4-(5-甲基-[1，2,4]嘮 一^嗤-3-基）-苯基]-嗓 嗪鹽酸鹽（化合物 4.4)與2-異丁氧基_5_ 甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.3) f[4-(5-甲基-[1，2,4]噚 二唑-3-基）-苯基]-哌 嗪鹽酸鹽（化合物 4-4)與2-環戊氧基 甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.6) 499.1 511.4 336 337 338 339 (2-異丁氧基-5-甲烷 磺醯基-笨基）-[4-(4-噚唑-2-基-苯基）_哌 嗔-1_基]·甲酉同 (2-環戊氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(4-嘮唑-2-基-苯基）-哌 唤-1-基]甲調 (2-異丙氧基_5_甲烷 石黃醯基-苯基 )-{4-[4-(5-甲基-[1，3,4] 噚二唑-2-基）-苯基]-成唤-1-基卜甲酮 (2-異丁氧基-5-曱烷 石黃醯基-苯基 )-{4-[4-(5-曱基-[1，3,4] 噚二唑-2-基）-苯基]-峰嗪-1-基卜曱酮
1-(4-噚唑-2-基-苯基 )-哌嗪；鹽酸鹽（化 合物4.5)與2-異丁氧 基_5_甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物1.3) 1-(4-噚唑-2-基-苯基 )-哌嗪；鹽酸鹽（化 合物4.5)與2-環戊氧 基-5-甲烧石黃酿基-苯 甲酸（化合物1.6) Η4·(5·甲基-[1，3,4]吟 二唑-2-基）-苯基]-哌 嗪鹽酸鹽（化合物 4·6)與2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱 酸（化合物1.2) 1_[4-(5_ 甲基-[1，3,4]吟 一嗤-2-基）-苯基]-ρ底 嗪鹽酸鹽（化合物 4·6)與2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲 jlXjb 合物 1.3) 484.4 496.4 485.3 499.2
94235 -131 - 1289556 340 (2-環戊氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-{4-[4-(5-甲基-[1，3,4]噚二唑 -2-基）-苯基]-17瓜嗔-1- 基}-甲酮 1-[4-(5-甲基-[1，3,4]呤 二σ坐-2-基）-苯基]-喊 嗪鹽酸鹽(化合物4.6) 與2-環戊氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.6) 511.3 341 (2-異丁氧基_5-甲烷 石黃蕴基-苯基 )-{4-[4-(2-甲基-2H-四 嗤-5-基）-苯基]-成1:7秦 -1-基}-甲酮 1-[4-(2-曱基-2Η-四唑 -5-基）-苯基]辰嗅， 鹽酸鹽（化合物4.7) 與2-異丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.3) 499.1 342 4-(2-異丙氧基-5-甲烧 磺醯基-苯甲醯基 )-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2] 雙吡畊基-5^羧酸甲 酯 3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，] 雙吡畊基-5’-羧酸甲 酯；鹽酸鹽(化合物4.8) 與2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.2) 463.4 343 4-(2-異丁氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲醯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]雙 吡畊基-5’-羧酸甲酯 3,4,5,6-四氫-211-[152，] 雙吡畊基-5’-羧酸甲 酯；鹽酸鹽（化合物 4.8)與2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.3) 477.1 344 (6’-氣基-2,3,5,6-四氫 _[1，2’]雙4畊基-4-基 )-(2-異丙乳基-5-甲烧 磺醯基-苯基）-甲酮 6’-氯基_3,4,5,6_四氫 -2H-[l，2f]雙吡畊基； 三氟-醋酸（化合物 4.9)與2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱 酸（化合物1·2) 439.1 345 4-(2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲醯基）-3,4,5,6_四氫-2H-[1，2，] 雙吡啡基-5f-羧酸醯胺 3,4,5,6-四氫-2H-[l，2f] 雙吡畊基-5f-羧酸醯 胺；鹽酸鹽(化合物4.10) 與2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.2) 448.3 ❿ 94235 -132- 1289556 346 4-(2-異丁氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲醯基 )-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，] 雙吡畊基-5f-羧酸醯 胺 3,4,5,6-四氫-2H-[l，2f] 雙峨畊基-5f-叛酸醯 胺；鹽酸鹽（化合物 4.10)與2-異丁氧基 -5-曱烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.3) 462.3 347 [4-(4-二甲胺基-[1，3,5] 三畊-2-基）_哌嗪小基 ]-(2-異丁氧基-5-甲燒 石黃龜基-苯基）-曱g同 一曱基-(4-1派嗔小基 -[1，3,5]三啡-2-基）-胺 (化合物4.11)與2-異 丁氧基-5-曱烧石黃醯 基-苯甲酸（化合物 1.3) 463.3 348 [4_(4_二甲胺基-[1，3,5] 三_ -2-基）-喊嘻基 H2-異丙氧基-5-甲烷 石頁酉敗基-本基）-甲酉同 二曱基-(4-哌嗪-丨_基 -[1，3,5]三畊-2-基）-胺 (化合物4·11)與2-異 丙氧基-5-甲烧磧酸 基-苯甲酸（化合物 1.2) 449.3 349 (2-異丙氧基-5-甲烷 石黃酿基-苯基）-(6f-甲 氧基-2,3,5,6-四氳 _[1，2’]雙？比畊基冰基）-甲酮 6’-甲氧基-3,4,5,6_四 氫-2Η-[1，2’]雙吡畊基 ;三氟-醋酸（化合物 4_12)與2-異丙氧基 -5-甲烧績酿基-苯甲 酸（化合物1.2) 435.2 350 Ο異丙氧基-5-曱烷 績酸基-苯基）-[4-(4-甲氧基-[1，3,5]三呼-2· 基）-哌嗪-1-基]-甲酮 2-甲氧基-4-喊嗪-1_ 基-[1，3,5]三畊（化合 物4.13)與2-異丙氧 基-5-甲烧續g盘基-苯 甲酸（化合物1.2) 436.4 351 二甲基-胺甲基酸4-甲烷磺醯基-2-[4-(4-三氟甲基·苯基）-口底 嘻-1-纟炭基]-苯酯 1-(4-三氟甲基-苯基 )-哌嗪（市購）與2-二 甲基胺甲醯基氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物4.14) 500.4 94235 -133- 1289556 352 二甲基-胺甲基酸 2-[4-(2-氟基-4-甲烷磺 醯基-苯基）-喊嗪-1-罗炭基]-4-甲烧石黃酿基- 苯酯 1 -(2-氟基-4-甲烧石黃 醯基-苯基）-哌嗪 (市購）與2-二甲基 胺甲醯基氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物4.14) 528.3 353 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )-(4_苯基-嗓嗔-1-基）_ 甲酉同 1-苯基-成嗪（市購） 與2-環丙基甲氧基 -5-甲烧石黃酿基-苯甲 酸（化合物1.4) 415.5 354 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 H4-(4-甲氧基-苯基)_ 旅嗪小基]-甲酮 1-(4-甲氧基-苯基）-哌嗪（市購）與2-環 丙基甲氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸（化 合物1.4) 445.3 355 (2-環丙基曱氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )·[4-(4-羥基-苯基）_哌 嗅-1-基]-甲酉同 --------- 4-口瓜嗅-l-基_紛（市 購）與2-環丙基甲氧 基-5-曱烧石黃醯基-苯 甲酸（化合物1.4) ---—一 431.4 實例356 氟基_4_[4_(2_異丙氧基_5_甲烷磺醯基_苯甲醯基)_哌嗪士 基】-苯基}-乙酮妨之製備 使0.12毫莫耳i-{3-氟基-4-[4-(2-異丙氧基_5_甲烧確酿基·苯 甲醯基）-哌嗪-1-基]-苯基}_乙侧溶於1毫升乙醇與水之丨：i混 合物中。添加0.8毫莫耳羥胺鹽酸鹽，接著，添加8·4毫莫耳 醋酸鈉。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，以水稀釋， 過濾，洗滌，及乾燥，產生標題化合物，為無色固體。 MS (m/e) : 478.2 _+，100%) 94235 -134· 1289556 實例357 M3·氟基_4-[4_(2_異丙氧基甲烷磺醯基_苯甲醯基&辰嗪_ι_ 基】-苯基卜乙酮〇_甲基_月亏之製備 使0·12毫莫耳H3-氟基斗[4_(2_異丙氧基净甲烷磺醯基-苯 甲醯基）-喊嗪+基]-苯基}•乙酮溶於i毫升乙醇與水之1 : 1混 合物中。添加0.8耄莫耳〇甲基邊胺鹽酸鹽，接著，添加 毫莫耳醋酸鈉。將漿液於室溫下攪拌過夜，以水稀釋，以 錯酸乙酷萃取，脫水乾燥，及濃縮。以乙鍵/庚燒研製所 形成之膠質，產生標題化合物，為無色固體。Ms : 492.3 (MH+，100%) 實例4.15 (2,6-二氟-3_甲烷磺醯基_苯基H4_(2_氟基冰甲烷磺醯基·苯基)_ 哌嗪·1_基】-甲酮之製備 (a) 3-氯基石费酸基_2,6_二擧·-笨甲酸 使77宅莫耳2,6-二氟苯甲酸溶於ΐ5·5毫升氯磺酸中，並於 150 C下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入1〇〇 毫升冰/水中。將固體過濾，並乾燥，產生標題化合物， 為無色固體。MS (m/e) : 255·1 (Μ-Η，44% ) (b) 2,6-;氟-3_亞石簧酸某-笨甲酸 使240毫莫耳亞硫酸鈉溶於15〇毫升水中。於攪拌下，添 加32毫莫耳3-氯基磺醯基-2,6-二氟-苯甲酸，歷經約20分鐘期 間。於室溫下再攪拌一小時後，使混合物急冷，並以2〇% 硫酸水溶液酸化。以醋酸乙酯萃取產物，產生標題化合物， 為無色固體。MS (m/e) : 221.3 (M-H，34% ) 94235 -135- 1289556 (c) 2,6-二氟-3-甲烷磺醯某-茉甲酸 將18毫莫耳碳酸鈉與9毫莫耳2,6-二氟-3-亞磺酸基-苯甲酸 在30毫升甲醇中之懸浮液，於室溫下攪拌3〇分鐘，然後， 加熱至60°C。添加24毫莫耳碘化甲烷，並將反應混合物於 60°C下加熱過夜。將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯 萃取。拋棄有機相，並藉由添加濃鹽酸使水相酸化。以醋 酸乙酯萃取，產生標題化合物，為稍微褐色固體。MS (m/e): 235.1 (M-H，16% ) (d) (2,6-二,氟土f燒兔藍基·笨基氟某-4_甲烷石蓊醯基-茉 基）-成嗔-1-基1-曱酉同 此化合物係類似實例5，製自1-(2-氟基_4·甲烷磺醯基-苯 基）-哌嗪與2,6-二氟_3_甲烷磺醯基·苯甲酸。MS : 477.〇 (MH+，67%) 實例4.16 4-[4-(2,6_二氟-3-甲烷磺醯基_苯甲醯基— 底嗪小基】·
苯甲腈之製備 類似實例5，製自4-略嗪]|苯甲腊與2,6-二氣各甲烧石黃 醯基-苯甲酸。MS (m/e) : 406.3 (MH+，84% ) (2-環戊氧基-6_乙-3_甲燒續酿基_苯基H4_(4甲院磺酿基 苯基)-哌嗪小基】_甲酮之製備 將0.12毛莫耳（6-乙氧基_2_氟基_3_甲烧石黃酿基_苯基)_[心(4 烧賴基-苯基)♦秦甲嗣（實例55)添加至環戊醇納 液（製自1毫莫耳納溶於1毫升環戊醇中）内。將混合物於 94235 -136- 1289556 °c下加熱1小時，傾倒在冰/水上，及以醋酸乙酯萃取。層 析（Si〇2 ;醋酸乙酯），產生標題化合物，為微黃色固體。 MS (ra/e) ： 551.1 (MH+, 29% ) 實例359 (2,6_二異丙氧基_3_甲烷磺醯基_苯基Μ4-(2_氟基_4•甲烷磺醯基 -苯基)-喊嗪-1_基卜甲嗣之製備 將0.27笔莫耳2,6-二氟-3-甲烷磺醯基-苯基）_[4-(2-氟基冬甲 φ 烷磺醯基·苯基）_哌嗪小基]•甲S同（實例4.15)添加至異丙醇鈉 溶液（藉由在2毫升異丙醇中溶解3毫莫耳鈉而製成）内。將 反應混合物於回流下加熱5小時，冷卻，以水稀釋，及以醋 酸乙酯萃取，產生標題化合物，為微黃色固體。腿_: 557.3 (MH+，66%) 實例360 (2-氟基_6_異丙氧基-3_甲烷磺醯基_苯基)_[4_(2-氟基_4_甲烷磺 醯基·苯基)_喊嗪-1-基卜甲酮之製備 • 使0.2毫莫耳（2,6-二氟！甲烷磺醯基-苯基）_[ζμ(2-氟基_4-甲 烷磺醯基-苯基）-哌嗪-酮溶於異丙醇鈉溶液（藉由在 1¾升異丙醇中溶解0.2毫莫耳鈉而製成）内。將反應混合物 加熱至50 C，歷經2小時，然後，於室溫下攪拌佔小時。將 溶液以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使產物藉層析純化 (Si〇2，醋酸乙酯/環己烷9:丨），產生標題化合物，為無色 固體。MS (m/e) : 517·1 (MH+，1〇〇% ) 實例361 (6-環戊氧基_2_氟基_3_甲烷磺醯基-苯基)-[4-(2_氟基_4_甲烷磺 94235 -137- 1289556 酿基-苯基）底嗅小基】-甲_之製備 化合物係類似實例358，製自（2,6-二氟_3_甲烷續酿基-苯 基）-[4-(2-氟基-4-甲烧石黃醯基-苯基）_喊嗅七基 >甲_與環戊醇 鈉。MS(m/e): 560_5(MNH4 +，43%) 實例362 4-[4_(2-氟基-6_異丙氧基_3_甲烷磺醯基-笨甲醢基)·味嗪^•基】 苯甲腈之製備 化合物係類似實例359 ’製自4-[4-(2知二氟斗甲烷磺酿基_ 苯甲s&基X嗪-1-基]-苯甲腈與異丙醇鈉。MS(加义）：446〇 (MH+，49%) 實例5·1 1-(3_氟基_4_三氟甲基-苯基底嗪之製備 (a) 4-(3-氟基-4-三氟曱基-笨基♦嗪-l-免屋第三_丁酉旨 將4·9 t莫耳三氟化4-氯基-2-氣基苯、5.9毫莫耳N-Bocw底 嗪、0·05毫莫耳醋酸把、6.9毫莫耳第三·丁醇鈉及〇·49毫莫 耳2-(二-第三-丁基膦基）聯苯在10毫升甲苯中之混合物，於 80°C下加熱16小時。冷卻至室溫後，以醚稀釋混合物，將 此懸浮液經過石夕藻土過濾，及蒸發渡液。使殘留物於石夕膠 上純化，以庚烷/ EtOAc梯度液溶離，蒸發後，產生標題化 合物。 ⑹H3-氟基斗三氟曱某-茉基）-哌嗪
將2.87毫莫耳4-(3-氟基-4-三氟曱基-苯基）-哌嗪小羧酸第三 -丁酯在10毫升二氣甲烷中之混合物，以14.4毫莫耳三氟醋 酸處理，並回流3小時。使混合物濃縮，並以1〇毫升水、NaOH 94235 -138- 1289556 處理’及以二氯甲烷萃取。以MgS04使合併之有機相乾燥， 並蒸發，產生標題化合物5.1。MS (m/e): 249.2 (MH+，100%) 實例5·2 2_哌嗪小基-5_三氟甲基-苯甲腈之製備 化合物係類似化合物5.1，製自2-氯基-5-三氟甲基-苯甲腈 (DE2550262)。MS (m/e) : 256·0 (ΜΗ+，100% ) 實例5.3
1(2,3_二氟_4_甲烷磺醢基-苯基)_哌嗪之製備 0 化合物係類似化合物2.20，製自氯化2,3,4-三氟-苯磺醯（市 購）。MS (m/e) : 277.2 (MH+，100% ) 實例5·4 1_(2_氟基·4_甲基苯基Κ艮嗪之製備 化合物係類似化合物1.1，製自4-溴基各氟基曱苯（市 購）。MS(m/e): ΐ95·3(ΜΗ+，100%) 實例5.5 1-(3-氟基-5-三氟曱基-吡啶-2-基）-旅嗪之製備 · 化合物係類似化合物2.7，製自2,3-二氟-5-三氟甲基-吡啶 (EP0104715) 〇 MS(m/e)： 250.2 (MH+? 100% ) 實例5.6 5·甲烷磺醯基_2_((S)_2,2,2-三氟-1-曱基·乙氧基)-苯甲酸之製備 ⑻外..1.旋仝曱烷碏醯某_2_(2,2,2_三氟小甲基-乙氧基）-苯甲酸_ 曱酉旨 將21.7毫莫耳2-羥基-5-曱烷磺醯基-苯甲酸甲酯[68029-77-6]、 32.5毫莫耳三氟-甲烷磺酸2,2,2-三氟小曱基-乙酯[212556-43-9]、 94235 -139- 1289556 43·4 *莫耳碳酸鉀在87毫升DMF中之混合物，於8(rc下攪拌 48小時。冷卻至室溫後，使混合物於真空中濃縮，溶於水 中’及攪拌1小時。過濾，產生標題化合物。 三氟小甲某-r,孝| V茉甲酴甲酷 標題化合物係藉對掌性HPLC (chiralcel 〇D，15%乙醇/庚 烷，流量35毫升，220毫微米，滞留時間：弘分鐘），經由 分離外消旋甲烷磺醯基冬(2,2,2_三氟小曱基_乙氧基）_苯甲 酸甲酯而獲得。 ^^^1||^2-((8)-2,2,2-三氟小曱基-乙氳某）_茉曱酸 化合物係類似化合物2·ι〇 (b)，製自5-甲烧續醯基-2-((S)- 2,2,2-三氟+甲基-乙氧基）_苯甲酸甲酯。MS (m/e): 311.0 (M-H，100 %) 實例5.7 5_甲烧確醯基以⑻以}三氟小甲基—乙氧基 >苯甲酸之製備 (§) 5-甲键Lijj^基-2-((RV2,2,2-三氟-1-甲基·乙氡基茉甲酸曱酯 標題化合物係經由外消旋-5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱 基-乙氧基 >苯甲酸甲酯，藉對掌性HPLC (Chiralcel OD，15%乙 酵/庚烷，流量35毫升，220毫微米，滯留時間：74分鐘） 之分離而獲得。 (21卜甲醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-曱某-乙氧基V笨曱酸 化合物係類似化合物2.10 (b)，製自5·甲烧石黃醯基-2-((R)-2,2,2-三氟小曱基-乙氧基）-苯曱酸甲酯。MS (m/e): 311.0 (M-H，100 %) 94235 -140· 1289556 實例5.8 2-氣基_4_喊嗪_1-基_笨甲腈之製備 將7.0毫莫耳2-氯基斗氟基苯甲腈（市購）、10·5毫莫耳哌嗪 在4毫升Ν，Ν-二甲基乙醯胺中之混合物，於85。〇下加熱1小 時。冷卻至室溫，並於真空中蒸發後，將混合物以二氯甲 烧稀釋，及在矽膠上純化，以二氣甲烷/ Me〇H梯度液溶 離，蒸發後，產生標題化合物。222.1 (ΜΗ+，1〇〇%)
實例5.9 1·(2-氟基-4_，底嗪1-基-苯基)_乙酮之製備 化合物係類似化合物5.8，製自2,4-二氟苯乙酮（市購）。 MS (m/e) ： 223.2 (M-H, 100% ) 實例5.10 氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)-略嗪之製備 化合物係類似化合物2.20，製自2,4-二氟苯績醯氯（市 購）。MS (m/e) : 259.1 (MH+，100% ) 實例5·11 1-(4-敗基_2-略嗅-1-基苯基）_乙嗣之製備 化合物係類似化合物5.8，製自2,4-二氟苯乙酮（市購）。 MS (m/e) ： 223.2 (M-H5 100% ) 實例5.12 6-異丙氧基-間酞胺酸之製備 化合物係類似化合物2.10，製自6-經基-間g大胺酸曱酯 [89366-34-7]。MS (m/e) ·· 222.1 (M-H，100% ) 94235 141 - 1289556 實例5.13 5_乙烷磺醯基-2-異丙氧基-苯甲酸之製備 ⑻ϋ烷磺醯某-2-錄基-笨甲醢甲酯 化合物係類似化合物2.20(b)，製自2-經基-5_亞績酸基-苯甲 酸[19479-88_0]與峨化乙烷。 烷磺醯篡-2-旦丙氧基-茉甲酸 化合物係類似化合物2·1〇，製自5-乙烷磺醯基-2-羥基-苯甲 酸甲酯。MS (m/e) : 271.1 (M-H，100% ) 實例5.14 1-(4-二氟甲基-2-氟苯基)_ι痕嗪之製備 (§11-氣基土二氟甲某-2-氟 使24.7耄莫耳4-氯基-3-氟基苯甲盤在氮氣下，溶於dast (5.1毫升）中。將混合物於室溫下攪拌3小時，在別它下攪拌 2小時，然後，於室溫下攪拌65小時。於冷卻下，將溶液逐 滴添加至飽和重碳酸鹽溶液（150毫升）中。將水層以醋酸乙 酯萃取3次。使合併之萃液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及於 真空中移除溶劑。使殘留物於矽膠上純化，以庚烷溶離， 蒸發後，產生標題化合物。 姐，(4二妥I曱基-2-氟茉基V哌嗪 化合物係類似化合物1.1，製自μ氯基斗二氟罕基1氟· 笨。MS (m/e) : 231.2 (Μ+Η+，100% ) 實例5.15 1_(6_二氣曱基-p比唆_3_基）_喊嘻之製備 化合物係類似化合物U，製自5_溴基_2_三氣甲基蛾啶 94235 -142- 1289556 [436799-32-5] 〇 MS (m/e) : 232.1 (M+H+，100% ) 實例5·16 3-氟基-4-喊嗪_1_基-苯甲酸乙酯之製備 化合物係類似化合物5.8，製自3,4-二氟苯甲酸乙酯（市 購）。MS (m/e) : 253.2 (Μ+Η+，100% ) 實例5.17 1_(2_三敗甲基比唆-4基）-喊嗅之製備
化合物可以用於製備4-溴基-2-甲基-6-三氟甲基-吡啶 [615579-78-l](W003087056)之類似程序，製自4-硝基_2_三氟曱基 -吡啶 1-氧化物[147149-97-1]。MS (m/e): 227 (M+H+，100%) 實例5.18 1_(6_甲基-吡啶-3-基）_喊嗪之製備 彳匕合物係類似化合物1.1，製自5-溴基-2-甲基1-吡啶（市 購）。MS (m/e) : 178·1 (M+H+，100% ) 類似實例5，下表之化合物363至461係製自酸衍生物與哌 嗪衍生物： 實例 編號 系統名稱 起始物質 MW 實測值 (MH+) 363 2-[4-(2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲醯 基）-嗓嗪-1-基]-5-三 氟曱基-苯甲腈 2-^底嗔-1-基-5-二氣 甲基-苯曱腈（化合 物5.2)與2-異丙氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) _7_ 496.3 94235 -143- 1289556 364 4-[4·(2-異丙氧基_5-甲 烧石黃酿基-苯甲酸 基）-喊嗪-1-基]-2-三 氟甲基-苯甲腈 4-旅嗪-1-基-2-三氟 甲基-苯曱腈 (W00017163)與 2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸(化合物1.2) 496.3 365 1-{4-[4-(2-異丙氧基 _5_ 曱烧績醯基•苯甲醯 基）-喊嗔-1-基]-2': 氟甲基-苯基卜乙酉同 ’ 1-(4-0瓜嗅-1·基 _2_三 氣甲基-苯基）-乙酉同 (W00210277)與 2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯曱酸(化合物1.2) 513.4 366 2-氣基-4-[4-(2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸基）-喊嗪-1-基]_ 苯甲腈 2-氣基-4-喊嗪小基-苯甲腈（化合物5.8) 與2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.2) 462.3 367 M2-氟基-4-[4-(2-異丙 氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酿基）-喊嗔小 基]-苯基}-乙®I H2-氟基-4-喊嗪_1_ 基-苯基）-乙酮（化 合物5.9)與2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物1.2) 463.4 368 [4-(3-氟基-4-甲烷磺 基-苯基）-p辰嗉> _1-基]-(2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基）-甲 酉同 H3-氟基·4-甲烷磺 醯基-苯基）-Ρ底嗪 (化合物5.10)與2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸(化合物1.2) 499.3 369 1-{4-[4·(2_環丙基甲氧 基-5-甲烧石黃酸基-苯 甲醯基）-喊嗪_1_ 基]-2-氟苯基}-乙酮 1-(2-1 基-4-'痕嗔-1-基-苯基）-乙酮C化 合物5.9)與2-環丙基 甲氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.4) 475.4 94235 -144- 1289556 370 (2-環丙基甲氧基-5-甲烧石黃酸基-笨 基H4-(3•氟基-4_甲烷 石黃驢基-苯基）-旅17秦 小基]-甲酮 1-(3•氟基-4-甲烧石黃 醯基-苯基）-哌嗪 (化合物5.10)與2-環 丙基甲氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸（化 合物1.4) 511.4 371 [4-(3•氣基-4-甲烧石黃 酸基-苯基）-旅嗅-1_ 基]-(2-異丁氧基-5-甲 烧績酿基-苯基）-甲 酮 1-(3-1基-4_甲烧石黃 醯基-苯基）-哌嗪 (化合物5.10)與2-異 丁氧基-5·甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.3) 513.4 372 1-{2-氟基-4-[4-(2-異丁 氧基-5-甲烧績酿基_ 苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-苯基卜乙西同 1-(2-氣基-4-峰嗔-1-基-苯基）-乙酮（化 合物5.9)與2-異丁氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 曱酸（化合物1·3) 477.3 373 2-[4-(2-環戊氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲醯 基)-口底口秦-1-基]-5-二 氟甲基-苯甲腈 2-口辰唤-1-基-5-三氣 甲基-苯甲腈（化合 物5.2)與2-環戊氧基 -5-曱烧石黃酿基-苯曱 酸（化合物1.6) 522.4 374 2-[4-(2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酉篮基）-旅嗔-1-基]-5_ 三氟甲基-苯甲腈 2-口辰嗔-1-基-5-二氣 甲基-苯甲腈（化合 物5.2)與2-環丙基甲 乳基-5-甲烧石黃酿基_ 苯甲酸（化合物L4) 508.6 375 2-[4-(2-異丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯曱醯 基)-口瓜嘻-1-基]-5-二 氟甲基-苯甲腈 2-口瓜嘻-1-基-5-二氣 甲基-苯甲腈（化合 物5.2)與2-異丁氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.3) 510.6 94235 -145- 1289556 376 2-{4-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯甲醯基]-哌嗪 -l-基}-5_二氟甲基-苯 甲腈 2-喊嗅_1_基-5-二氣 甲基-苯甲腈（化合 物5.2)與5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯甲酸（化合 物 1.5) 536.5 377 外消旋-[4-(3-氟基-4-甲烧石黃酿基-苯基）-口底嗔-1_基]-[5-甲烧石黃 酸基-2-(2,2,2-二氣-1_ 甲基-乙氧基）-苯基]_ 甲酮 1-(3•氟基-4-甲烧石黃 酿基-苯基）-略唤 (化合物5.10)與外 消旋-5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2_三氟-1-甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3·1) 553.2 378 外消旋-1-(2-氣基 -4-{4-[5_甲烷磺醯基 冬(2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）-苯甲醯基]-17底嗔-1-基}-苯基）-乙 酉同 1-(2-It 基痕嗔-1-基-苯基）-乙酮（化 合物5.9)與外消旋 -5-甲烧石黃酿基 -2·(2,2,2-三氟-1-甲基 "乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 517.4 379 1-{4_1 基·2-[4_(2-異丙 氧基-5·甲烧石黃酸基_ 苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-苯基}乙_ 1-(4•敗基-2-嗓嘻-1-基-苯基）_乙酮（化 合物5.11)與2-異丙 乳基-5-甲烧績酿基·* 苯甲酸（化合物1.2) 463.4 380 3-[4-(2-氟基-4-三氟甲 基-苯基）-ρ底嗔-l-美炭 基]-4-異丙氧基-苯甲 醯胺 1-(2-氟基-4-三氟甲 基-苯基底唤（化 合物1.1)與6-異丙氧 基-間酉太胺酸（化合 物 5.12) 454.6 94235 -146- 1289556 381 4-異丙氧基-3-[4-(4-三 氟甲基-苯基）-哌嗪 -1-祿基]-苯甲酿胺 1-(4-三氟甲基-苯 基）-哌嗪（市購）與6-異丙氧基-間酞胺 酸（化合物5.12) 436.4 382 3-[4-(3-氟基-4-三氟甲 基-苯基）-旅嗅-1-幾 基]-4-異丙氧基-苯甲 醯胺 基-4_三氟^甲 基-苯基）-ρ瓜嗦（化 合物5.1)與6-異丙氧 基-間酞胺酸（化合 物 5.12) 454.6 383 3-[4-(2-氟基-4-甲烷磺 驢基-苯基）-p瓜嗔-1-罗炭基]-4-異丙氧基-苯 甲醯胺 1-(2-敦基-4-甲烧石黃 醯基-苯基）-喊嗪 (市購）與6-異丙氧 基-間酞胺酸（化合 物 5·12) 464.4 384 3-[4-(2-氰基-4-三氟甲 基-苯基）-喊唤-1-幸炭 基]-4-異丙氧基-苯甲 醯胺 2-p辰嗔-1-基-5-二氣 甲基-苯甲腈（化合 物5.2)與6-異丙氧基 -間酞胺酸（化合物 5.12) 461.4 385 3-[4-(4-氰基-苯基）-哌 口秦-1-戴基]-4-異丙氧 基-苯甲醯胺 4-17辰嗔-1-基-苯甲月青 (市購）與6-異丙氧 基-間酞胺酸（化合 物 5.12) 393.2 386 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-p瓜嗔-1-獄基]-4- 異丙氧基-苯甲醯胺 3-氣基-4-喊嘻-1-基-苯甲腈(W09625414) 與6-異丙氧基-間酞 胺酸（化合物5·12) 411.4 387 3-[4-(4-鼠基-3-氟苯 基）-旅嘻-1-魏基]-4- 異丙氧基-苯曱醯胺 2-氟基-4-哌嗪-1-基-苯曱腈（WO9808835) 與6-異丙氧基-間酉太 胺酸（化合物5.12) 411.4 94235 -147- 1289556 388 3-[4-(4-乙醯基-2-氟苯 基）-哌嗪-1-羰基]-4- 異丙氧基-笨甲醯胺 1-(3-氟基·4-ι痕嗅-1-基-苯基）-乙酮 (WO9714690)與 6-異 丙氧基-間S太胺酸 (化合物5.12) 428.6 389 [4-(2,3-二氟-4-甲烧石黃 醯基-苯基 >哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-笨基）-甲 酉同 1-(2,3-二氟-4-曱烷磺 醯基-苯基）-哌嗪 (化合物5.3)與2-異 丙氧基-5-甲烧石黃醯 基-苯甲酸（化合物 1.2) 517.4 390 (5-乙烷磺醯基-2-異 丙氧基-苯基）-[4-(4-三氟甲基·苯基）-口瓜 口秦-1-基]-甲綱 1-(4·三氟甲基-苯 基）-哌嗪（市購）與5-乙烷磺醯基-2-異丙 氧基-苯甲酸（化合 物 5·13) 485.5 391 (5-乙烧石黃酿基-2-異 丙氧基-苯基)-[4-(2-氣基-4-甲烧石黃酿基· 本基）-pr底嗅-1-基]-甲 酮 1-(2-氟基-4-甲烧石黃 Si&基_苯基）-喊η秦 (市購）與5-乙烷磺 酿基-2-異丙氧基-苯 曱酸（化合物5.13) 513.4 392 4-[4-(5-乙烧石黃酿基-2_ 異丙氧基-苯曱醯 基）-哌嗪小基]-3-氟-笨甲腈 3-亂基-4-17瓜0秦·1_基_ 苯甲腈(W09625414) 與5-乙烷磺醯基-2-異丙氧基-苯曱酸 (化合物5.13) 460.5 393 (5-乙烧績龜基-2-異 丙氧基-苯基H4-(2-氣基-4-三敗甲基·苯 基）-哌嗪小基]-甲酮 1-(2-氣基-4_三氟甲 基-苯基）-喊嗪（化 合物U)與5-乙烷磺 醯基-2-異丙氧基-苯 甲酸（化合物5.13) 503.3 94235 -148- 1289556
394 [4-(2,3-二氟-4-甲烧磺 1-(2,3·二氟-4-甲统績 —----- 531.3 醯基-苯基）-喊嗪-1- 酿基-苯基）-喊嗔 基]_(5-乙烷磺醯基-2- (化合物5.3)與5-乙 異丙氧基-苯基）-甲 烧石黃酿基-2-異丙氧 嗣 基-苯甲酸（化合物 ---------- 5.13)___ 395 (2-環戊氧基-5-甲烷 1-(2,3-二氟-4-甲烧石黃 —------ 542.1 磺醯基-苯基）-[4-(2,3- 驢基-苯基）-喊嘻 二氟冰甲烷磺醯基- (化合物5.3)與2-環 苯基）-哌嗪小基]-甲 戊氧基-5-甲烧續酿 酉同 基-苯甲酸（化合物 1.6) 396 (2-環丙基甲氧基-5- 1-(2,3-二氣-4-甲烧石黃 529.3 甲烷磺醯基-苯 酿基-笨基）-喊嗅 基）-[4-(2,3-二氟-4-甲 (化合物5.3)與2-環 烷磺醯基-苯基）-哌 丙基甲氧基-5-甲烧 嗔-1-基]-甲酉同 石黃酸基-苯甲酸（化 合物1.4) 397 [4-(2,3-二 1 -4-甲烧石黃 1-(2,3-二氟-4-甲烷磺 557.2 醯基-苯基）-喊嗪小 酸基-苯基）-ϊ痕嗔 基H5-甲烷磺醯基 (化合物5.3)與5-曱 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 基）-苯基]-甲酮 氟·乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.5) 398 外消旋-[4-(2,3-二氟 1-(2,3-二氟-4-曱烷磺 571.3 -4-甲烷磺醯基-苯 醯基-苯基）-喊嗪 基）-哌嗪-1-基;H5-曱 (化合物5.3)與外消 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 旋-5-甲烷磺醯基 氟小甲基-乙氧基）- -2-(2,2,2-三氟-1-甲基 笨基]-曱酮 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1)
94235 -149- 1289556
399 400 401 404 94235 [4-(2,3-二氟斗甲烷磺 酉基-苯基）-U辰嗔小 基]-(5-甲烷磺醯基-2-三氟甲氧基-苯基）-甲酮 [4_(4_二氟甲基-2-氟 本基）·^辰嗔—1-基]_(2_ 異丙氧基-5-甲燒磺 醯基-苯基）-甲酉同 [4-(3-氯基-5-三氟甲 基-峨啶-2-基）-哌嗪 -1-基]-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三 I -乙氧 基）-苯基]-甲西同 [5-甲烧石黃酿基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）·苯基]-[4-(5-三氟 曱基比唆-2-基）-吸 嗪-1-基]-甲酮 6-{4-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三 乙氧 基）-苯曱醯基]-喊嗪 -1-基}-於驗猜 6-[4-(2-環丙基甲氧基 -5-曱烷磺醯基-笨甲 酿基）-p瓜^秦-1-基]-芳各 驗腈 1-(2,3-二氟-4-甲燒石黃 醯基-苯基）-哌嗪 (化合物5.3)與5-甲 燒續酿基_2_三氟甲 氧基-苯甲酸（化合 物 2Λ5) H4-二氣甲基-2-氟 苯基）-略嗪（化合物 5.14)與2-異丙氧基 -5·甲烧石黃酿基_苯甲 酸（化合物1.2) H3-氯基-5-三氟甲 基-峨唆-2-基）-π底嗪 (市購）與5-甲烷磺 酉&基-2_(2,2,2·三氟_ 乙氧基）-苯甲酸（化 合物1.5) !-(5_三氟甲基-π比。定 _2_基）-哌嗪（市購） 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三敦·乙氧 基）-苯甲酸（化合物L5I ___ 6-喊嗪小基_於驗腈 (市購）與5-甲烷磺 酿基-2-(2,2,2_三氟-乙氧基）-苯曱酸 (化合物1.5) 6-喊嗪-1-基-於驗腈 (市購）與2-環丙基 甲氧基-5-甲烷磺醯 甲酸(化合物1.4) 543.2 471.1 546.3 512.4 469.3 441.4 -150- 1289556 405 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-[4-(5-三氟甲基-叶匕唆-2-基）-威嘻-1-基]-甲酮 1-(5-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喊嘻（市講） 與2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.4) 484.5 406 [4-(3•氯基-5-三氟甲 基。定-2-基）-17底嘻 -1-基]-(2-¾丙基甲氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-甲酮 1-(3-氯基-5-三氣甲 基比σ定-2-基）-成嘻 (市購）與2-環丙基 甲氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.4) 518.3 407 外消旋-[4-(3-氯基-5-三氟甲基巧比淀-2-基）-17瓜嗅·1-基]_[5_甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）_ 苯基]-甲酮 1-(3-氯基-5·三氟^甲 基-叶b σ定-2-基）底嘻 (市購）與外消旋-5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-二氟-1-甲基-乙氧 基）-苯甲酸（化合物 3.1) 560.3 408 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基）-苯 基]-[4-(5-三氟 基]-甲酮 1-(5-二氟i甲基-?比唆 -2-基）-12辰嘻（市講） 與外消旋-5-曱烷磺 醯基-2-(2,2,2_三氟小 甲基-乙氧基）-苯甲 酸（化合物3.1) 526.2 409 外消旋-6-{4-[5-甲烷 石黃酿基-2-(2,2,2-二氣 -1-甲基-乙氧基）-苯 曱醯基]-哌嗪-1-基卜 於驗腈 6-口底嘻-1-基-於驗腊 (市購）與外消旋-5-甲烷磺醯基_2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯甲酸（化合物 3.1) 483.4 94235 -151 - 1289556 410 0(6-氣基-5-三氟甲 基-峨。定-2-基）-喊嗪 -1-基]-(2-環丙基甲氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-甲嗣 1-(6-氯基-5-三氟甲 基-吡啶-2-基）-哌嗪 (WO03097636)與 2-環 丙基甲氧基-5-甲烧 石黃酿基·苯甲酸（化 合物1.4) 518.3 411 6-[4-(2-環戊氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲醯 基）-哌嗪-1-基]-菸鹼 腈 6-喊嗅-1-基-終驗腈 (市購）與2-環戊氧 基-5-甲烧石黃酿基-苯 甲酸（化合物1.6) 455.5 412 (2-環戊氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-外b咬-2-基）-喊嗪-1-基]-甲酮 1-(5-三氟甲基-咐；唆 -2-基）-喊嘻（市講） 與2-環戊氧基-5-甲 烧績酿基-苯甲酸 (化合物L6) 498.3 413 [4-(3-氣基-5-二氧甲 基-峨°定-2-基）-喊嗔 -1-基]-(2-環戊氧基-5- 曱烧石黃酿基-苯基）_ 甲酮 1-(3-氣基-5-三氟甲 基-峨π定-2-基）-旅嗪 (市購）與2-環戊氧 基-5-甲烧石黃酿基-苯 甲酸（化合物1.6) 532.3 414 [4-(6•氯基-5-三氟甲 基-峨啶-2-基)-哌嗪 -1_基]-(2-異丙氧基-5- 甲烷磺醯基-苯基）-曱酮 1-(6-氣基-5-三氟甲 基-p比σ定-2-基）-略嗦 (WO03097636)與 2-異 丙氧基-5-甲烷石黃醯 基-笨甲酸（化合物 1.2) 506.3 415 (2-異丙氧基_5_甲烷 磺基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-峨。定-2-基）-哌嗪小基]-甲酮 1-(5-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喊嗔（市購） 與2-異丙氧基-5-曱 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物L2) 472.2 94235 -152- 1289556
416 6-[4-(2-異丙氧基_5-甲 烧石黃酿基-苯甲酉藍 基瓜嗔-1-基]-菸鹼 腈 6-咬嗪-1-基-終鹼腈 (市購）與2-異丙氧 基-5-曱烷磺醯基-苯 甲酸（化合物1.2) 429.5 417 [4-(3-氯基-5-三氟甲 基比ϋ定-2-基）-cr辰嗪 -1-基]-(2-異丙氧基_5_ 曱烷磺醯基-苯基）_ 甲酮 1-(3-氯基-5-三氟甲 基-峨咬-2-基）-咬嗪 (市購）與2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 曱酸（化合物1.2) 506.3 418 外消旋-[4-(5-氯比α定 -2-基）-成嗪-1-基]_[5_ 甲烧石黃醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧 基）-苯基]-甲酉同 1-(5-氯-峨啶-2-基）-哌嗪（WOO 1062751) 與外消旋-5-甲烷磺 醯基_2-(2,2,2-三氟小 甲基-乙氧基）-苯甲 酸（化合物3.1) 492.3 419 [4-(5-氯-说啶-2-基）-喊嗪-1-基]-(2-環戊氧 基-5-甲烧石黃醯基-苯 基）-甲酉同 1-(5•氣-吡啶-2-基）-哌嗪（WOO 1062751) 與2-環戊氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.6) 464.3 420 [4-(5-氯-说啶-2-基）-哌嗪-1-基]-(2-環丙基 甲氧基-5-甲烷磺醯 基-苯基）-甲_ 1-(5-氯-吡啶-2-基）-哌嗪（WOO 1062751) 與2-環丙基甲氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物L4) 450.4 421 [4-(5-氣比 °定-2_基）_ 17底嘻-1-基]-[5_甲烧石黃 醯基_2-(2,2,2-三氟·乙 氧基）-苯基]-甲酉同 ^(^•氣巧比淀-^-基）- 哌嗪（W001062751) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三 1 -乙氧 基）-苯甲酸（化合物 1.5) 478.2 94235 -153- 1289556 422 [4-(5-氯-峨啶-2-基）· 喊嗪-1-基]-(2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基_苯 基）-甲酮 H5-氣-吡啶-2-基）-哌嗪（WOO 1062751) 與2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.2) 438.3 423 外消旋-[4-(6-氯-σ荅呼 -3_基）·嗓嗪小基]_[5_ 甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-本基]-甲酉同 3-氯基-6-旅嗪-1-基-嗒畊（W002030405) 與外消旋-5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,2-三氟小 甲基-乙氧基）-苯甲 酸（化合物3.1) 493.3 424 [4-(6-氯-嗒畊-3-基）-p辰嗪-1-基]-(2-環戊氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-甲酉同 氣基_6-0底嘻-1-基-嗒畊（W002030405) 與2-環戊氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.6) 465.4 425 (2-異丙氧基-5-甲燒 磺酿基-苯基）-[4-(6-三氟甲基-峨唆-3-基）-喊嗅小基]-甲酮 1-(6-三氟甲基-吡啶 _3_基）-喊嗪（化合物 5.15)與2-異丙氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) 472.2 426 [5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-[4_(6-三氟 甲基比°定-3-基X 嗪-1-基]-曱酮 1-(6-三氟曱基-π比唆 -3-基瓜嗔（化合物 5.15)與5-曱烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氣-乙 氧基）-苯甲酸（化合 物 1.5) 512.4 94235 -154- 1289556
427 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三1小甲 基-乙氧基）-苯基]-[4-(6-三氟甲基^比σ定 -3-基）·^瓜嘻小基]_ 甲酮 1_(6_三氟甲基a比ϋ定 •3-基）-旅嗪（化合物 5.15)與外消旋-5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸（化合物3.1) 526.2 428 3-氟基_4-[4_(2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸基X嗪-1-基]_ 苯甲酸乙酯 3-氣基_4-旅嘻-1—基_ 苯甲酸乙酯（化合 物5.16)與2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物1.2) 493.4 429 [4-(5-溴 4比 σ定-2-基）-哌嗪-1-基Η2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-甲酉同 1- (5-溴-吡啶-2-基）-哌嗪（W09534555)與 2- 異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸（化 合物1.2) 482.4 430 (2-環戊氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(6-三氟甲基-咐;唆-3-基）-哌嗪-1-基]-甲酮 1_(6_三氟甲基-ΐΐ比咬 -3·基）碌嗪（化合物 5.15)與2-環戊氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.6) 498.3 431 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-[4_(6-三氟甲基-外匕11 定-3-基）-ρ底嘻-1-基]-甲酮 1_(6_三氣甲基^比σ定 -3-基X嗪（化合物 5.15)與2-環丙基曱 氧基-5-甲烷磺醯基― 苯甲酸（化合物1.4) 484.5 432 [4-(5-溴-吡啶-2-基）-哌嗪小基]-[5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯基]-甲酮 1-(5-溴-吡啶-2-基）-哌嗪(W09534555)與 5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯曱酸（化合物1.5) 522.2 94235 -155· 1289556 433 [5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-[4-(2-三氟 甲基-口比。定-4-基）-口瓜 嗪-1-基]-甲酮 1-(2-三氟甲基-吡啶 -4-基）-喊嗪（化合物 5·17)與5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯甲酸（化合 物 1.5) 512.4 434 (2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(2-三11甲基-外I:咬-4-基）-哌嗪-1-基]-甲酮 1-(2-二氣甲基-?比唆 -4-基）-喊嗔（化合物 5-17)與2-異丙氧基 -5--甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) 472.2 435 外消旋-[4-(5-溴-峨啶 -2-基）-17瓜 17秦-1-基]-[5_ 甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-甲嗣 1-(5->臭-口比 〇定-2-基）_ 哌嗪（W09534555)與 外消旋-5-甲烷磺醯 基_2-(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 536.3 436 [4-(3-氟基-5-三氟甲 基-p比σ定-2-基）-p底嘻 -1-基]-[5-甲烧石黃酿基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-甲酮 1-(3-氟基_5_三氟甲 基-口比唆-2-基）辰嗅 (化合物5.5)與5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯曱酸 (化合物1.5) 530.3 437 [4-(3-氟基-5-三氟甲 基唆-2-基）-17底嘻 -1-基]-(2-異丙氧基-5_ 甲烧績醯基-苯基）-甲酮 1-(3•氟基-5-三敗甲 基-?比咬-2-基）-0辰嗔 (化合物5.5)與2-異 丙氧基-5-甲烧石黃酿 基-苯甲酸（化合物 1.2) 490.4 94235 -156- 1289556 438 外消旋-[4-(3-氟基-5-三It甲基 <比°定_2-基辰嗪-1-基]-[5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）_ 苯基]-甲嗣 1-(3-氣基_5_二氯^甲 基-峨啶-2-基）-成嗪 (化合物5.5)與外消 旋-5-甲烧石黃醢基 -2·(2,2,2_三氟-1-甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3_1) 544.3 439 (2-環戊氧基-5-甲烧 磺酿基-苯基>[4-〇 氟基-5-三氟甲基-u比 °定-2-基）-喊嗪_1_基]_ 甲酮 1-(3-氟基-5-三氟甲 基-峨咬-2-基）底嗪 (化合物5·5)與2-環 戊氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.6) 516.4 440 (2-環丙基甲氧基-5-甲烧績SI基-苯 基）-[4-(3•氧基-5-三氟 甲基-?比唆-2-基瓜 嗪小基]-甲酮 1_(3_氟基-5-三氟甲 基比σ定-2-基）-喊嗪 (化合物5·5)與2-環 丙基甲氧基-5-甲烷 磺醯基苯甲酸（化 合物1.4) 502.3 441 外消旋-[5-甲烧磺醯 基-2_(2,2,2_三氟 _1·甲 基-乙氧基)-苯 基]-[4-(2-三氟甲基-叶匕°定-4-基）-喊嗪小 基]-甲酮 1-(2-三氟甲基-ρ比α定 -4-基）-喊嗪（化合物 5·17)與外消旋_5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸（化合物3.1) 526.2 442 [5-甲烷磺醯基 2-(2,2,2-三氣-乙氧 基)-苯基]-[4-(6-甲基- 外匕°定-3-基瓜嗔-1-基]-甲酮 1_(6_甲基比咬_3_ 基）-17底嗪（化合物 5·18)與5-甲烷磺醯 基-2_(2,2,2_三氟·乙 氧基）-苯甲酸（彳匕合 物 1.5) 458.4 94235 -157- 1289556 443 (2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(6-甲基-说。定-3-基底 嗪小基]-甲酮 1-(6-甲基比。定-3-基嗪（化合物 5·18)與2-異丙氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) 418.3 444 (2_環戊氧基-5-甲烷 續酸基-苯基）-[4-(6-甲基-峨°定-3-基）-喊 嗪小基]-甲酮 1-(6-甲基-?比淀-3-基）-喊嗪（化合物 5.18)與2-環戊氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物L6) 444.4 445 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-[4-(6_甲基-叶匕唆 -3-基）-喊嗔·1_基]-甲 1-(6-甲基^比啶-3-基X嗪（化合物 5.18)與2-環丙基甲 氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸（化合物1·4) 430.5 446 [5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-[4-(5•甲基-吡 啶-2-基底嗪-1-基]_ 甲酮 1-(5-甲基-?比。定-2- 基）-喊嗪 (WO03032996)與 5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.5) 458.0 447 (2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）_[4-(5-甲基-?比咬-2-基）-派 嘻-1-基]-甲酉同 1-(5-甲基-吡啶-2-基）-17底嗪 (WO03032996)與 2-異 丙氧基-5-甲烧績g盡 基-苯曱酸(化合物1.2) 418.3 448 (2-環丙基甲氧基-5_ 曱烷磺醯基-苯 基）-[4-(5-曱基-口比。定 -2-基）-旅嘻-1-基]-甲 酮 1-(5-甲基·吡啶-2- 基）-哌嗪 (WO03032996)與 2-環 丙基甲氧基-5-甲烷 石黃酷基-苯甲酸（化 合物1·4) 430.5 94235 •158- 1289556 449 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-二氣-1-甲 基-乙氧基）-苯 基]-[4-(5-甲基-?比。定 -2-基）-哌嗪-1_基]-甲 g同 基X嗪 (WO03032996)與外 消旋-5-甲烷磺醯基 _2-(2,2,2-三氟小甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 472.3 450 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基 > 苯 基]-[4-(6-甲基-说。定 -3-基）-喊嘻-1-基]•甲 酮 1-(6-甲基-峨。定-3_ 基）-喊嗔（化合物 5.18)與外消旋-5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-1_甲基-乙氧基）-苯甲酸（化合物3.1) 472.2 451 [5-甲烧磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-[4-(4-二氟1 甲基-p比。定-2-基）-17辰 嗪小基]-甲酮 1-(4-三氟甲基-叶b °定 -2-基瓜嗅 (W002002529)與 5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.5) 512.4 452 (2-異丙氧基-5-甲烷 磺酿基-苯基）-[4-(4-二氣甲基-17比。定-2-基）-哌嗪-1-基]-甲酮 1-(4-三氣甲基^比唆 -2-基底嗔 (W002002529)與 2-異 丙氧基-5-甲烧石黃酿 基-苯甲酸（化合物 1.2) 472.3 453 (2-第三-丁氧基-5-甲 烧績醯基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基-口比咬-2_基）-旅嗅-1-基]-曱酮 1-(4-三氣甲基-峨°定 -2-基）-0底口秦 (W002002529)與 2-第 二-丁氧基-5-甲烧石黃 醯基-苯甲酸（化合 物 2.19) 486.2 參 94235 -159- 1289556
454 [4-(2-氟基·4-甲烧石黃 酿基-苯基）_喊嗔小 基Η5-甲烷磺醯基 -2-((S)_2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基]-甲 酮 H2·氟基-4_甲烷磺 醯基-苯基）-喊嗪 (市購）與5-甲烷磺 醯基-2-((S)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）_ 苯甲酸（化合物5.6) 570.4 (μ+νη4+) 455 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基）-苯 基]-[4-(4三氟甲基-外匕咬-2-基）-嗓嗅-1-基]-甲酮 1-(4-三氟^甲基比唆 -2-基底嗔 (W002002529)與外 消旋-5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1-甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 526.0 456 [4_(2_氟基-4-甲烧續 醯基-苯基）-喊唤-1-基]-[5-甲烷磺醯基 -2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基]-甲 酮 1-(2•氟基-4_甲烷磺 醯基-苯基）-p底嗪 (市購）與5-甲烷磺 醯基-2-((R>2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸（化合物5.7) 570.4 (μ+νη4+) 457 (2-¾戊氧基-5-甲烧 磺醯基-苯基）-[4<4-三氟甲基-外1：啶-2-基）-哌嗪小基]-甲酮 1-(4-三氣甲基-p比。定 -2-基）-喊嗪 (W002002529)與 2-環 戊氧基-5-甲烧績醯 基-苯甲酸（化合物 1.6) 498.2 458 (2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基：h[4-(6-三氟甲基-被啶-2-基）-略唤-1-基]-甲酉同 1_(6_三氟甲基^比咬 -2-基）-喊嗪 (ΕΡ462638)與 2-異丙 氧基-5-甲烷磺醯基_ 笨曱酸（化合物1.2) 472.1 94235 -160- 1289556 459 外消旋-[5-甲烧績酿 基-2-(2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯 基H4-(6-三氟甲基· 口比σ定-2-基）-喊嗔-1-基]-甲酮 1-(6-三氟甲基-吡啶 -2-基）-派嗔 (EP462638)與外消旋 -5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三敦-1-甲基 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 526.0 460 [5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟^ -乙氧 基）-苯基]-[4-(6•三氟 甲基-吡啶-2-基）-哌 嗪-1-基]-曱酮 1-(6-三氟甲基-p比咬 -2-基）-來嗪 (EP462638)與 5-甲烷 石黃醯基-2-(2,2,2-三氟 -乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.5) 512.2 461 3-氟基-4-[4-(2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 曱醯基）-哌嗪-1-基]-苯甲醛 1-(4-二氟甲基-2-說 苯基）-17底嘻（化合物 5.14)與2-異丙氧基 -5-曱烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) 449.1 實例462 外消旋-{4_[2_氟基-4·(1-羥基_乙基)-苯基1_喊嗪+基}_(2_異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯基）-甲酮之製備 使0.086毫莫耳1-{3-氟基斗[4-(2-異丙氧基-5-曱烷磺醯基-苯 甲fc基）-喊嗪-1-基]•苯基卜乙酮溶於1毫升乙醇中，並添加 0.26毫莫耳删氫化納。使混合物回流4〇分鐘，冷卻至室溫， 以水使反應淬滅，以HC11N酸化，及以醋酸乙酯萃取。使 合併之萃液以S04脫水乾燥，過濾，及於真空中移除溶 劑。使殘留物於矽膠上純化，以庚烷/醋酸乙酯溶離，蒸 發後’產生標題化合物。MS (m/e) ·· 465·4 (M+H+，100% ) 94235 1289556 實例463 {4-[2-氟基_4_(1_經基小甲基-乙基)_苯基H底嗪+基} (2異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯基)_甲酮之製備 於〇_173毫莫耳1-{3-氟基斗[4-(2-異丙氧基-5_甲烷磺醯基·苯 甲醯基）-哌嗪-1-基]-苯基}_乙酮在四氫呋喃（2毫升）中之溶液 内，在-75°C下，逐滴添加醚中之〇.19〇毫莫耳16M甲基鋰溶 液。將混合物攪拌2小時，然後，使其溫熱至〇它。以2〇% NH^Cl溶液使混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取3次。使合併 之萃液以Na〗SO#脫水乾燥’過濾，及於真空中移除溶劑。 使殘留物於矽膠上純化，以二氯甲烷/ Me〇H溶離，蒸發 後，產生標題化合物。MS(m/e): 479·5(Μ+Η+，1〇〇%) 實例464-471已藉對掌性HPLC，經由外消旋物質之分離而 製成： 實例 編號 系統名稱 起始物質 分離條件 MW 實測值 (MH+) 464 [5-曱烷磺醯 基-2-((S 或 R)-2,2,2-三氟小 甲基-乙氧基 )-苯基:K4-(5-二氣甲基比 唆-2-基底嗪 -I-基]-曱酉同 外消旋-[5-甲 烧^石黃酷基-2-(2,2,2-二氣-1_ 甲基-乙氧基 )-苯基]-[4-(5-三氟甲基·叶匕 唆-2-基）-嗓嗪 -1-基]-曱酮 (實例408) Chiralpak AD， 20% 異丙醇/ 庚烷， 流量35毫升， 254毫微米， 170分鐘 525.8 (M) 94235 -162- 1289556
465 [5-甲烧石黃酿 基-2-((R 或 S)-2,2,2-三氣-1-甲基-乙氧基 )-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡 唆-2-基）-喊17秦 小基]-甲酮 外消旋-[5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基 )-笨基]-[4-(5_ 三氟甲基-叶匕 °定-2-基）-喊嗪 -1-基]-甲闕 (實例408) Chiralpak AD， 20% ’ 異丙醇/ 庚烷， 流量35毫升， 254毫微米， 245分鐘 525.3 (M) [4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯 基辰嗅-1-基 ]-[5-甲烷磺醯 外消旋-[4-(2-氟基-4-三氟 甲基-苯基）-口底 ^秦-1-基]-[5- Chiralpak AD， 25% 異丙醇/ 庚烷， 466 基-2-((S 或 R)-2,2,2-二氟-1-甲基-乙氧基 )-苯基]-甲酮 甲烷磺醯基 -2-(2,2,2_ 三氟 -1-甲基-乙氧 基）-苯基]-甲 _ (實例302) 流量35毫升， 220毫微米，’ 141分鐘 543.2 [4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯 基）-旅嘻-1-基 ]-[5-甲烷磺醯 外消旋_[4-(2-氣基-4-二氣 甲基-苯基）-哌嗪-1-基]-[5- Chiralpak AD, 25% 異丙醇/ 庚烷， ~—- 467 基-2-((R 或 S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基 )-苯基]-甲酮 甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟 +甲基-乙氧 基苯基]-甲 酮（實例302) 流ϊ 35宅升， 220毫微米， 199分鐘 543.2 [5-甲烷磺醯 基-2-((S 或 R)- 2,2,2-三 1 -1- 甲基··乙氧基 "^7肖旋-5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三敗-1-甲基-乙氧基 Chiralpak AD， 25% 異丙醇/ 庚烷， 468 )-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-威嗔_1-基 ]-甲酮 )-苯基]-[4-(4- 三氟曱基-苯 基）-哌嗪小基 ]-曱酮 (實例301) 流量35毫升， 220毫微米， 197分鐘 525.2
94235 -163- 1289556 469 [5-甲烧石黃驢 基-2-((R 或 S> 2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基 )-苯基 三氟甲基-苯 基）-哌嗪-1·基 ]-甲酮 外消旋-5-甲 烧績酿基-2_ (2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基 )-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-哌嗪小基 ]-甲酮 (實例301) Chiralpak AD， 25% 異丙醇/ 庚烷， 流量35毫升， 220毫微米， 280分鐘 525.2 [4-(3-氟基-5- 外消旋 Chiralpak AD， 三氟甲基^比 氟基-5-三氣 20% °定-2-基）-旅嘻 甲基-外1：唆-2- 異丙醇/ -1-基H>甲烷 基）-喊嗪小基 庚烷， 470 石黃酸基-2- Η5-甲烷磺醯 流量35毫升， ((S)-2,2,2-三氟 基-2-(2,2,2-三 254毫微米， 544.3 -1-甲基-乙氧 1 -1-甲基-乙 110分鐘 基）-苯基]- 氧基)-苯基]- 甲_ 曱酮 (實例438) [4-(3-氟基-5- 外消旋 Chiralpak AD, 三氟甲基-峨 氟基-5-三氟 20% ^ °定-2-基）-喊嗔 甲基4啶-2- 異丙醇/ 小基]-[5-甲院 基）"底唤_1-基 庚烷， 471 磺醯基-2- ]-[5-甲烷磺醯 流量35毫升， ((R)-2,2,2-三敗 基-2-(2,2,2-三 254毫微米， 544.0 -1-甲基-乙氧 氟小曱基-乙 145分鐘 基）-苯基；μ 氧基)-苯基]- 甲酮 甲酮 (實例438) ———— 實例6.1
2-異丁氧基-5_甲基胺磺醯基-苯甲酸之製備 ⑻5_氯基石黃I藍某經基-苹甲祕 於3_26莫耳氣基磺酸中，在0°C下，以少量分次添加652 94235 -164- 1289556 毫莫耳柳酸，然後，將混合物於室溫下攪拌1小時，接著， 在50°c下攪拌1小時，及最後於7(TC下攪拌丨小時。然後， 將混合物逐滴添加至1000毫升冰水中，並攪拌，及持續再 擾拌30分鐘。將隨後產生之白色結晶藉過濾收集，以水洗 滌三次，接著，於真空中，在45°C下乾燥16小時，產生標 題化合物。 MS (m/e) : 236.8 ([{nC1}M-H]·，33% )，235.0 ([{3 7C1}M_Hr，1〇〇% ) (b) 2-羥基-5-甲基胺碏醯基-茉曱酸 於120毫升二氯甲烧中之63毫莫耳5_氣基石黃醯基_2_羥基_ 苯甲酸内，在室溫下，逐滴添加317毫莫耳甲胺（乙醇中之 8M溶液），並將混合物於室溫下攪拌1小時。然後，使混合 物於真空中濃縮。使殘留物懸浮於1M NaOH水溶液中，並以 醚萃取兩次。以5M HC1水溶液使水相酸化，以NaCl飽和， 及以THF萃取3次。將合併之THF萃液以飽和NaCl水溶液洗 滌兩次’並以Na2 S04脫水乾燥。於真空中蒸發，產生標題 化合物。MS (m/e) : 249.0 (M+NH4 +，100% )，231·9 (M+H+，63% ) (c) 2-經基甲基胺石蓊醯基-苯甲酸甲酉旨 於300毫升THF中之77毫莫耳2-羥基-5-甲基胺磺醯基-苯甲 酸内，添加85毫莫耳CDI，並將混合物在7〇°C下加熱1小時。 然後，添加770毫莫耳甲醇，並將混合物在7〇°c下加熱16小 時。接著，使混合物冷卻至室溫，並於真空中濃縮。使殘 留物於矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯/庚烷/二氯甲烧 45 : 45 : 10)，獲得標題化合物。MS (m/e): 244.1 ([M-Η]-，1〇〇% ) ⑹2-異丁氧基-5-甲基胺石翁醯某_苯甲酸曱酯 94235 -165- 1289556 於10毫升THF中之2·9毫莫耳2-羥基-5-甲基胺磺醯基-苯甲 酸甲酯、3.1耄莫耳2«·甲基小丙醇及3.3毫莫耳三苯膦内，添 加3.1毫莫耳偶氮二羧酸二-第三-丁酯，並將混合物在室溫 下攪拌2小時。然後，使混合物於真空中濃縮。使殘留物於 矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯/庚烷2 : 3)，獲得標題化 合物。MS (m/e) : 300.2 ([Μ-ΗΓ，100% ) (e) 2-異丁氧基-5-甲基胺石黃酿基-笨甲酿 於10毫升THF中之3.3毫莫耳2-異丁氧基_5_甲基胺磺醯基_ 苯甲酸甲酯内，添加20毫莫耳2MNaOH水溶液，並將混合物 在50 C下加熱2小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並以醚 举取兩次。以10%梓·橡酸水溶液使水相酸化，並以酷酸乙 酯萃取3次。以Na；2 SO4使合併之有機相脫水乾燥。於真空中 蒸發，接著，在醚中研製，獲得標題化合物。MS (m/e): 286.2 ([M-H]+，100% ) 類似實例6.1 (d)與（e)，下表之化合物6.2至6.10係製自2-羥 基-5-甲基胺績醯基-苯甲酸甲g旨與適當醇，接著，以氳氧化 鈉水溶液水解： 實例 編號 系統名稱 醇 MS (m/e) 6.2 2-(2,2-二甲基-丙氧基 )-5-甲基胺績酸基-苯 曱酸 2,2-二曱基小丙醇 300.2 (M-H) 6.3 2-異丙氧基-5-甲基 胺磺醯基-苯甲酸 2-丙醇 272.2 (M-H) 6.4 2-環戊氧基-5-甲基 胺磺醯基-苯甲酸 環戊醇 298.2 (M-H) 94235 -166- 1289556 一 6.5 2-環丁氧基-5-甲基 胺績醯基-笨甲酸 環丁醇' ' 284.1 6.6 2-環丙基甲氧基-5-甲基胺磺醯基-苯甲 酸 環丙基-甲醇 284.1 (Νί-H) 6.7 2-環丁基甲氧基-5-甲基胺磺醯基-苯甲 酸 環丁基-甲醇 298.2 (M-田 6.8 5-甲基胺石黃酿基-2-(四氫-哌喃-4-基氧基 )-苯甲酸 四氫喃_4•醇 314.1 (Μ-ίί) —6.9 2-(2-甲氧基-乙氧基 )-5-甲基胺磺醯基_ 苯甲酸 2-甲氧;~~ 28S.1 (Μ-田 6.10 5-甲基胺磺醯基 -2-(3,3,3_三敦-丙氧基 )-苯甲酸醇 3,3,3-二氣-1一丙酉享 326.2 (，Η) 實例6·11 5-甲基胺確醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)_苯甲酸之製僙 〔a) 5-甲基胺石黃醯基-2-(2,2·2-三氟-乙氣篇l 苯甲酿甲啼 於50毫升丙酮中之3.3毫莫耳2-羥基-5-甲基胺磺醯基-第^ 酸甲酯與3.3毫莫耳碳酸舒内，逐滴添加4.9毫莫耳三氣甲嫁 磺酸2,2,2-三氟-乙酯，並將混合物在60°c下加熱16小時。然 後，使混合物於真空中濃縮。使殘留物懸浮於二氯曱烷中， 並過濾。於真空中濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上層析（溶 離劑：醋酸乙酯/庚烷3 : 7)，獲得標題化合物。1^18(1]〇/€)·· 328.0 (M+H+，1〇〇%)
企11-甲基胺石黃醯基-2-(2,2,2-三氟氧其vy f I 於10耄升THF中之2·3耄莫耳5-曱基胺石黃醢基-2-(2,2,2-三氟_ 94235 -167- 1289556 乙氧基）-苯甲酸甲酯内，添加20毫莫耳2MNa〇H水溶液，並 將混合物在50°C下加熱2小時。然後，使混合物冷卻至室 溫’並以驗萃取兩次。以10%知樣酸水溶液使水相酸化， 並以醋酸乙酯萃取3次。使合併之有機相以Na2s〇4脫水乾 燥。於真空中蒸發，接著，在醚中研製，獲得標題化合物。 MS (m/e) ： 312.0 ([M-H]+? 100% ) 實例6.19
外消旋-5-甲基胺磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)_ 苯甲酸之製備 (a)外消旋-5-甲基胺磺醯基-2-(2,2,2_三氟-1-甲某-乙氣基茉甲 酸曱醋 於5毫升DMF中之4.1毫莫耳2-羥基-5-甲基胺磺醯基-苯甲 酸甲酯與4.1毫莫耳碳酸鉀内，逐滴添加6.1毫莫耳三氟_甲 烧石黃酸2,2,2-三氟-1-甲基-乙酯，並將混合物在9〇。〇下加熱16 小時。然後’使混合物冷卻至室溫，傾倒在水上，及以酷 酸乙酯萃取3次。使合併之有機相以Na2 S04脫水乾燥。於真 空中蒸發，接著，在矽膠上層析（溶離劑：二氯曱烷），獲得 標題化合物。MS (m/e): 359.2 (M+NH4 +，80% )，342.0 (M+H+，100% ) fb)外消旋-5-甲基胺磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氣基V笨甲酸 於10毫升THF中之1.6毫莫耳5-甲基胺磺醯基-2-(2,2,2-三氟 小甲基-乙氧基）-苯曱酸曱酯内，添加20毫莫耳2MNaOH水溶 液，並將混合物在50°C下加熱2小時。然後，使混合物冷卻 至室溫，並以_萃取兩次。以10%檸檬酸水溶液使水相酸 化，並以醋酸乙酯萃取兩次。以Na2 S04使合併之有機相脫 94235 -168- 1289556 水乾燥。於真空中蒸發，接著，在醚與己院中研製，獲得 標題化合物。MS (m/e) ·· 326.2 ([M-Η]'1〇〇% ) 實例6.14 5_環丙烧績醯基-2-異丙氧基_苯甲酸之製備 (a) 2-羥某-5-亞磺酸基-笨曱酸
於200毫升水中之317毫莫耳亞硫酸鈉内，在室溫下，逐 滴添加42.3毫莫耳5-氯基磺醯基-2-經基-苯曱酸在80毫升二 氧陸圜中之溶液，歷經30分鐘，並持續再攪拌3〇分鐘。然 後，逐滴添加5M NaOH水溶液，直到反應混合物呈pH 14為 止，接著，將混合物於室溫下再攪拌2小時。然後，使混合 物冷卻至0°C，並濃縮，添加H2 S04，直到反應混合物呈pH 1 為止。添加醋酸乙酯，並分離液相。以Na2S〇4使有機相脫 水乾燥。於真空中蒸發，產生標題化合物。MS (m/e) : 201.0 ([M-Η]' 100% ) (b) 5_(3-亂-丙烧-1-石簧酿基經基-苯曱酸 於40毫升DMF中之16.7毫莫耳2-羥基-5-亞磺酸基-苯曱酸 與41.7毫莫耳三乙胺内，添加18·3毫莫耳1-氯基各碘化丙 烷，並將混合物在40°C下加熱1小時。然後，使混合物冷卻 至室溫，並於真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析（溶離 劑：二氣曱烷/曱醇/醋酸梯度液），獲得標題化合物。 MS(m/e) : 279.1 ([{37Cl}M-Hr，33%)，277.0([{35Cl}M-H]' 100%) (c) 5-環丙烧績醯基-2-經基-笨甲酸 於30毫升THF中之8.0毫莫耳5-(3-氯-丙烧小續酸基）-2-羥基 -苯甲酸内，在-78°C下，逐滴添加23.9毫莫耳鉀雙（三曱基石夕 94235 -169- 1289556 烷基）胺在甲苯中之〇·9Μ溶液，歷經30分鐘。然後，使反應 混合物溫熱至室溫，並於室溫下持續再擾拌3〇分鐘。接著， 將混合物以THF /酷酸乙S旨（1 · 1)稀釋，並以iM HC1水溶液 與飽和NaCl水溶液相繼洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真 空中濃縮。在醚/戊烧中研製殘留物，獲得標題化合物。 MS (m/e) : 241.2 ([Μ-ΗΓ，100% ) (d) 5-環丙烷碏醯基-2-羥基-笨曱酸f西§ 於含有數滴DMF之20毫升二氣乙烧中之7·2毫莫耳5-環丙 烷磺醯基-2-羥基-苯甲酸内，逐滴添加8.7毫莫耳氯化草酿。 擾拌90分鐘後，於室溫下使反應混合物冷卻至，然後， 添加144毫莫耳甲醇，接著，添加72毫莫耳吡啶，及持續於 室溫下攪拌1小時。然後，將混合物以HC1水溶液洗條， 以Na2S〇4乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析 (溶離劑··醋酸乙酯/庚烷梯度液），獲得標題化合物。 MS (m/e) ： 255.2 ([M-H]', 100% ) ⑹5_環丙烷磺醯基-2-異丙氯某-苯τ醅 於8毫升THF中之0.6毫莫耳5-環丙烷磺醯基_2_羥基-苯甲 酉义甲S曰、3.7耄莫耳2-丙醇及〇·9毫莫耳二苯基_2_吡啶基膦 内，添加0·9毫莫耳偶氮二羧酸二_第三_丁酯，並將混合物 在室溫下攪拌3小時。然後，添加4毫莫耳5Μ NaOH水溶液， 並將混合物在60°C下加熱1小時。接著，使混合物於真空中 濃縮。使殘留物再懸浮於醋酸乙酯中，並以1MNa〇H水溶液 洗滌兩次。然後，藉由添加25% HC1水溶液使合併之水相醆 化至pH 1，並以醋酸乙酯萃取三次。接著，使合併之有機 94235 1289556 萃液以Na2S04乾燥，並於真空中濃縮，獲得標題化合物。 MS (m/e) : 282.9 ([M-H]\ 100% ) 類似實例6·14 (e)，下表之化合物6.15至6·18係製自5-環丙烷 石黃酸基-2-羥基-苯甲酸甲酯與適當醇，接著，以氫氧化鈉水 溶液水解： 實例 編號 系統名稱 醇 MS (m/e) 6.15 5_環丙烷磺醯基-2-異丁氧基-苯甲酸 2-甲基小丙醇 297.1 (M-H) 6.16 2-環戊氧基-5-環丙 烷績醯基-苯甲酸 環戊醇 --X J_ 309.1 (M-H) 6.17 5-環丙烷磺醯基-2-環 丙基甲氧基-苯甲酸 環丙基-曱醇 广 \ A 295.2 (M-H) 6.18 2-環丁氧基-5-環丙 烧石黃醯基-苯甲酸 環丁醇 295.2 (M-H) 實例6.12 1-(4-乙烷磺醯基：氟苯基）_哌嗪之製備 (a) 3,4-二氟-茉亞碏醅 於1120笔升水中之2.47莫耳亞硫酸鈉内，在室溫下逐滴添 加329耄莫耳氯化3,4-二氟-苯磺醯在560毫升二氧陸圜中之 溶液，歷經20分鐘，並持續再攪拌3〇分鐘。然後，逐滴添 加lMNaOH水溶液，直到反應混合物呈阳14為止，接著， 將混合物於室溫下再搜拌16小時。然後，使混合物冷卻至〇 °c，並濃縮，添加h2so4，直到反應混合物呈pH1為止。以 醋酸乙酯將混合物萃敗二七 并故人Μ 切十取二久，亚將合併之有機相以飽和
NaC1水溶液洗滌，接著，以Na2S〇4脫水乾燥。於真空中蒸 94235 -171 - 1289556 發，產生標題化合物。MS (m/e) : 177.1 ([M-H]' 100% ) (b) 4-乙烧石黃酿基-1，2-二氣-笨 於10毫升DMF中之3.0毫莫耳3,4-二氟-苯亞磺酸與3.0毫莫 耳三乙胺内，添加7.5毫莫耳碘化乙烷，並將混合物在90°C 下加熱9小時。然後，將反應混合物傾倒在水上，並以醋酸 乙酯萃取三次。接著，將合併之有機相以飽和NaC1水溶液 洗滌兩次，以Na2 S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留 物於矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯/庚烷1 : 7)，獲得標 題化合物。MS (m/e) : 206.9 (M+H+，100% ) _(c) 1-(4-乙烷磺醯某-2-氟茉某W/j喳 於5毫升N，N-二甲基乙醯胺中之2 〇毫莫耳‘乙烷磺醯基 -1，2-二氣-苯内，添加5.6毫莫耳哌嗪，並將混合物在8〇°c下 加熱45分鐘。然後，於真空中濃縮混合物，獲得標題化合 物。MS (m/e) : 273·0 (M+H+，100% ) 類似貝例6.12 (b)與（c) ’下表之化合物6.13及6.21至6.23， 係製自3,4-二氟-苯亞磺酸與所指示之烷基函化物，接著，與 哌嗪反應： 實例 編號 系統名稱 烷基南化物 MW實測 值(M+H+) 6.13 1-[4-(丁烧-1-石黃酿基 )-2-氟苯基]-喊嗪 碘基丁烷 301.1 6.21 1-[2-氟基-4-(丙烧-2- 石頁基）-本基]底口秦 L破化丙烧 287.0 6.22 1-(4-環丙基曱院石黃 醯基-2-氟苯基）- 喊嗪 溴基甲基-環丙烷 與Nal 299.2 94235 -172- 1289556 6.23 1-[2-氟基-4-(2-甲氧 基-乙烷磺醯基）-苯 基]-咬嗪 1-碘基-2-甲氧基· 乙烷 303.1 實例6.20 1_(4_環丙烷績醯基_2_氟苯基)_喊嗪之製備 K3-氯-丙烷-1-碏醯基）-1,2-二氣-苹 •於100毫升DMF中之28.3毫莫耳3,4-二氟-笨亞磺酸與36.8毫 莫耳三乙胺内，添加70.7毫莫耳1-氣基_3_峨化丙烷，並將混 φ 合物於室溫下攪拌1小時。然後，將反應混合物傾倒在水 上，並以醋酸乙酯萃取三次。接著，將合併之有機相以飽 和NaCl水溶液洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使殘留物於矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯/庚烷梯度 液），獲得標題化合物。MS (m/e): 257.2 ({37α}Μ+ΕΓ\ 33% 2511 ({35C1}M+H+，100% ) 烷磺醯某-ι·2-二氣-苯 於400毫升THF中之11.8毫莫耳4-(3-氯-丙烷小磺醯基^2-® 二氟-苯内，在_78°C下，逐滴添加14·2毫莫耳鉀雙（三甲基矽 燒基）胺在THF中之〇·9Μ溶液，歷經30分鐘。然後，使反應 此a物溫熱至室溫，並於室溫下，持續再搜拌3〇分鐘。接 者猎由添加1M HC1水溶液使混合物泮滅，並以醋酸乙酉旨 卒取三次。使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥，並於真空 中濃縮。使殘留物於矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯/庚烷 1: 5) ’ 獲得標題化合物。MS(m/e): 219·2(Μ+Η+，100%) 環丙烷碏醯某笑基哌嗪 於5毫升N，N-二甲基乙醯胺中之〇·2毫莫耳4-環丙烷磺醯 94235 1289556 基-1，2-二氟-苯内，添加〇·5毫莫耳哌嗪，並將混合物在肋七 下加熱90分鐘。然後，於真空中濃縮混合物，獲得標題化 合物。MS(m/e): 285.0 (M+H+，100%) 實例6.24 1-(4-環丁烧績醯基-2_氣苯基)-ϊ痕嗪鹽酸鹽之製備 (aH-瑷丁烷碏醯基二翁··笨 於10毫升DMF中之5.6毫莫耳3,4-二氟-苯亞磺酸與6·2毫莫 φ 耳三乙胺内，添加8·4毫莫耳溴基環丁烷與0.2毫莫耳碘化 鈉，並將混合物在100°C下加熱48小時。然後，將反應混合 物傾倒在水上，並以醋酸乙酯萃取三次。接著，將合併之 有機相以飽和NaCl水溶液洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在 真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯/ 庚烧梯度液）’獲得標題化合物。MS (m/e) : 233.1 (M+HT，1〇〇 %) 丁嫁醯基-2-氟笨篡Vwl嘻鹽酸骧 • 於20耄升N，N-二甲基乙醯胺中之2·8毫莫耳4_環丁烷磺醯 基-1，2-二氟-苯内，添加8·3毫莫耳哌嗪，並將混合物在⑽艺 下加熱45分鐘。然後，於真空中濃縮混合物，並使殘留物 在矽膠上層析（溶離劑··醋酸乙酯/甲醇梯度液）。將含產 物之溶離份合併，並於真空中濃縮。使殘留物再懸浮於1〇〇 笔升一氧陸圜中’並添加6·〇毫莫耳HQ (為二氧陸圜中之4Μ 溶液）°搜掉10分鐘後，將隨後產生之白色結晶藉過濾收 集’以醚洗滌兩次，獲得標題化合物。MS (m/e): 299 1 (Μ+Η' 100%) 94235 -174- 1289556 類似實例6.24(a)與（b)，下表之化合物625係製自3,冬二氟 苯亞確酸、溴基環丁烧及魏納，接著，與喊嗪反應，且 隨後，以二氧陸圜中之HC1處理： 實例 編號 系統名稱 起始物質 MW 實測值 6.25 1-(4-環戊烷磺醯基-2-氟苯基）-喊嗪鹽酸鹽） 一氣·苯亞績酸與 溴基環戊烷 ^ΙτΑ · XI ) '313.3 實例6.26 1-[2-氟基-4-(3,3,3_三氟_丙烷小續醯基)_苯基】_嗓嗪之製備 二氟冰(3,3,3-三顧‘ _而某銪篡\苹 於5毫升丙酮中之3.4毫莫耳3,4_二氟-硫酚與51毫莫耳^ 碘基-3,3,3-三氟丙烷内，添加3·7毫莫耳碳酸鉀，並在微波照 射下，將混合物於140t下加熱3小時。然後，將反應混合 物傾倒在水上，並以醋酸乙酯萃取三次。接著，將合併之 有機相以飽和NaCl水溶液洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在 真空中；辰細’獲得標題化合物。MS (m/e) : 243·1 (M+H+，100% ) 也）1，2-一乱-4-(3·3,3-三氟-丙烧小確驢某苯 於5宅升二氣甲烷中之3〇毫莫耳丨，二氟冬(3,3,3_三氟·丙 基硫基）-苯内，添加8.3毫莫耳間-氣過苯甲酸，並將混合物 在50 C下加熱48小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫， 並以二氯甲院稀釋，及以飽和NaHC03水溶液洗滌三次。接 著’將有機相以飽和NaCl水溶液洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使殘留物於石夕膠上層析（溶離劑：醋酸乙 醋/庚烷梯度液），獲得標題化合物。MS (m/e): 275.1 (M+H+， 94235 -175- 1289556 100%) (c) l-「2-氟基_4-G，3,3-三氟-丙烧小石蕾醯基V茉某1-成嗔 於5毫升N，N-二甲基乙醯胺中之0·5毫莫耳1，2-二氟-4-(3,3,3-三氟-丙烷-1-磺醯基）-苯内，添加L5毫莫耳哌嗪，並將混合 物在80°C下加熱90分鐘。然後，於真空中濃縮混合物，並 使殘留物於矽膠上層析（溶離劑：甲醇/二氯甲烷梯度 液），獲得標題化合物。MS(m/e): 341·2(Μ+Η+，100%) 類似實例6.26⑻至（c)，下表之化合物6.27與6.28係製自3,4-二氟‘酚與所指示之烷基化劑，接著，以間_氣過苯曱酸氧 化，及與喊嗪反應： 實例 編號 系統名稱 烷基化劑 MW 實測值 (M+H+) 6.27 1-[2_氟基-4-(四氫-π底 喃-4-績酿基）-苯基]_ 喊嗪 甲本-4-續酸四氮- 喊喃-4-基酯 V , 329.1 6.28 1-(4-環己烷磺醯基-2- 氟苯基）-哌嗪 碘代環己烷 327.3 實例6.29 1-[2,3_二氟-4_(丙烷_2_續醯基)_苯基卜略嗅鹽酸鹽之製備 ⑻1，.2,3-三氟冬(丙烷-2-碏醯甚vy 於20毫升DMF中之20·4毫莫耳2,3,4-三氟-苯亞磺酸（類似 貫例2.20⑻，製自氯化2,3,4-三氟-苯石黃醯）與6ι·2毫莫耳三乙 胺内，添加40.8毫莫耳2-磁化丙烷，並將混合物於室溫下攪 拌16小日^•。然後，將反應混合物傾倒在水上，並以醋酸乙 酯萃取三次。接著，將合併之有機相以飽和！^〇：1水溶液洗 94235 -176- 1289556 滌兩次，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物 於石夕膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯/庚烧1 : 4)，獲得標題 化合物。MS (m/e) ·· 239.1 (M+H+，100% ) (b) 4-「2,3_：^—1-4-(丙烧-2-石黃農基）·笨基i-畋喳酸第三-丁酯 於20耄升N，N-一甲基乙酸胺中之7.6毫莫耳i，2,3_Ti氟基 冬(丙烷-2-磺醯基）-苯内，添加15·9毫莫耳丨·哌嗪羧酸第三_丁 酯，並將混合物在90°C下加熱1小時。然後，使混合物冷卻 至室溫，並於真空中濃縮。使殘留物於石夕膠上層析（溶離 劑·醋酸乙自旨/庚烧1 : 2)，獲得標題化合物。Ms (^e): 4〇5 2 (M+H+，100% ) (c) H2,3_^—亂，4-(丙烧-2-石黃驢某v苯基ι_被嗔鹽酸_ 於100毫升二氧陸圜中之7·5毫莫耳4-[2,3_二氟斗(丙烷^績 酿基）-苯基]-喊嘻-1-羧酸第三_丁酯内，添加3〇·2毫莫耳11(：1 (為二氧陸圜中之4Μ溶液），並將混合物在8〇。〇下加熱1小 時。然後，使混合物冷卻至室溫，並將隨後產生之白色結 晶藉過濾收集，以醚洗滌兩次，獲得標題化合物。MS : 305.2 (M+H+? 100% ) 類似實例6.29⑻至（c)，下表之化合物6 3〇、6·32及6 33係製 自所指示之亞磺酸與烷基_化物，接著，與卜哌嗪羧酸第 三-丁酯反應，及以二氧陸圜中之Ηα水解： 實例 編號 系統名稱 起始物質 MW實測 值(M+H) 6.30 1-(4-乙烷磺醯基-2,3_ 二氟-苯基底嗅鹽 酸鹽 2,3,4-三氟-苯亞磺酸 與碘化乙烷 291.2 94235 -177- 1289556 6.32 1-[2,5-二氣-4-(丙烧-2- 磺醯基）-苯基]-哌嗪 鹽酸鹽 2,4,5-二氟-苯亞石黃酸 與2-碘化丙烷 305.1 6.33 1-(4-乙烷磺醯基-2,5-二氟-苯基）-哌嗪鹽 酸鹽 2,4,5-三氟-苯亞續酸 與碘化乙烷 291.1 實例6·31 1-(4_環丙烷磺醯基-2,3-二氟·苯基）_喊嗪鹽酸鹽之製備 ㈤1-(3-氯-丙烷小碏醯篡）-2.3,4-三氟-茉 於20毫升DMF中之30.6毫莫耳2,3,4-三氟-苯亞磺酸（類似 實例2.20⑻，製自氯化2,3,4-三氟-苯磺醯）與91.8毫莫耳三乙 胺内，添加61.2毫莫耳1-氯基-3-峨化丙烷，並將混合物於室 溫下攪拌1小時。然後，將反應混合物傾倒在水上，並以醋 酸乙酯萃取三次。接著，將合併之有機相以飽和NaC1水溶 液洗膝兩次，以Na〗SO#脫水乾燥’及在真空中濃縮。使殘 留物於矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯/庚烷1 : 4)，獲得 標題化合物。 MS(m/e) ： 2752({37C\}U+R\33%\273A({^C\}Um\ m) 1-環丙烷磺醯基_2,3本三_ 4 於200毫升THF中之5.9毫莫耳1·(3_氯-丙烷+磺醯基）-2,3,4-二氟-苯内，在-78°C下，逐滴添加7·〇毫莫耳鉀雙（三曱基矽 烧基）胺在THF中之0.9Μ溶液，歷經3〇分鐘。然後，使反應 混合物温熱至室溫，並於室溫下’持續再攪拌3〇分鐘。接 著，藉由添加1MHC1水溶液使混合物淬滅，&以醋酸乙醋 萃取三次。使合併之有機相以喊〇4脫水乾燥，並於真空 中濃縮。使殘留物於⑪膠上層析（溶_ :醋酸乙“庚烧 94235 -178- 1289556 1 : 4)，獲得標題化合物。MS (m/e) ·· 237.2 (M+H+，100% ) (c) 4-(4-環丙烧磺酿基-2,3-二氟-笨基V7底嗪小藉酸第三-丁酯 於20毫升N，N-二甲基乙醯胺中之4.2毫莫耳1-環丙烷磺醯 基-2,3,4-三氟-苯内，添加8.9毫莫耳1-哌嗪羧酸第三-丁 g旨，並 將混合物在90°C下加熱1小時。然後，使混合物冷卻至室 溫，並於真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析（溶離劑：二 氣甲烧/酷酸乙酯梯度液），獲得標題化合物。MS (m/e):
403.3 (M+H+，1〇〇%) (d) 1-_(4·環丙烷磺醯基_2,3_二氣_茉某V畋唸_醯鹽 於100毫升二氧陸圜中之3.7毫莫耳4-(4_環丙烷磺醯基-2,3-二氟-苯基）-喊嗪-1-羧酸第三-丁酯内，添加14·9毫莫耳Ηα (為 一氧陸圜中之4M溶液），並將混合物在8〇艺下加熱丨小時。 然後，使混合物冷卻至室溫，並將隨後產生之白色結晶藉 過濾收集，以醚洗滌兩次，獲得標題化合物。Ms : 3〇3 2 (M+H+，l〇〇%) 類似實例6.31(a)至（d)，下表之化合物6·34係製自所指示之 亞確酸與烧基i化物，接著，以鉀雙（三甲基残基）胺處 理，與哌嗪羧酸第三-丁酯反應，及以二氧陸圜中之HC1 去除保護： 實例 編號 ------— 系統名稱 ----—~~ 起始物質 MW 實測值 1-(4-環丙烷磺醯基 (1Y1 卞 JtlJ 6.34 -2,5-一氟-笨基）-喊嗅 2,4,5-二鼠-本亞續酸 鹽酸鹽 與2-峨化丙燒 303.1 94235 -179- 1289556 實例6.35 外消旋_2_甲基-1-(4-三氟甲基-苯基）-略嗪鹽酸鹽之製備 {§!外消旋-3-甲棊_4丑:_三氟甲基-苯基）座嗪小羧醅竿三-丁醋 於甲苯（10毫升）中之1-溴基-4-三氟甲基-苯（1克）、外消旋 -3-甲基4嗪-1-羧酸第三_丁酯（1克）内，添加第三_丁醇納（〇 6 克）、2-(二環己基膦基）聯苯（31毫克）及參（二苯亞甲基丙酉同） Pd-CHCl3 (23 4:克）。然後’將反應混合物於下授拌過夜。 接著’將醋酸乙醋添加至反應混合物中。據出固體。然後， 於真空中濃縮濾液，並使殘留物藉管柱層析純化，產生〇·46 克標題化合物。MS (m/e) : 345.2 (Μ+Η+，100% ) 企）外 旋-2-甲基-1-(4-三氟曱基-茉基）-成嘻鹽酸轉 於3毫升二氧陸圜中之0.58毫莫耳外消旋-3-甲基-4-(4_三氟 甲基-苯基）-17展嗪小紱酸第三-丁 g旨内，添加8.7毫莫耳HC1 (為 一氧陸S中之4M溶液）’並將混合物在9〇°C下加熱3小時。 然後’使混合物冷卻至0 C ’並以10毫升鱗稀釋。藉過濾收 集隨後產生之白色結晶，以醚洗滌，及在真空中乾燥，獲 得標題化合物。MS (m/e) : 245.1 (M+H+，100% ) 實例6.36 5_乙醯基-2-異丙氧基-苯甲酸之製備 (a) 5_乙醯基-2·異丙氧基-笨甲酸曱酷 於100毫升THF中之25.8毫莫耳5-乙醯基-2-羥基苯曱酸甲 酯、28.3毫莫耳2-丙醇及29.6毫莫耳三苯膦内，添加28.3毫莫 耳偶氮二羧酸二-第三-丁酯，並將混合物在室溫下攪拌9〇 分鐘。然後，於真空中濃縮混合物，獲得標題化合物。 94235 -180- 1289556 MS (m/e) ： 237.1 (M+H+, 100% ) (b) 5-乙酿基-2-異丙氣某-笨甲酉复 於100毫升THF中之25.8毫莫耳5-乙醯基-2-異丙氧基-苯甲 酸甲酯内，添加400毫莫耳2MNaOH水溶液，並將混合物在 80°C下加熱2小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並以醚萃 取兩次。以15%鹽酸水溶液使水相酸化，並以醋酸乙酯萃 取3次。以Na〗S04使合併之有機相脫水乾燥。於真空中蒸 發，接著，以醚研製，獲得標題化合物。MS (m/e): 221.2 ([M-HJ-， 100%) 類似實例5，下表之化合物472至619係製自酸衍生物與略 嗪衍生物： 實例 編號 系統名稱 起始物質 MW 實測值 (MH+) 472 >[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-17辰嗔-1-幾基]-4- 乙氧基苯磺醯胺 3-氟基-4^底嗪-1-基-苯 甲腈(W09625414)與 2-乙氧基-5-胺石黃酿基_ 苯甲酸（JP53050139) 433.2 473 3-[4-(4-氣基-3-氟苯 基）_嗓嗪小羰基]-4-乙氧基苯績醢胺 2-氟基-4-喊嘻-1-基-苯 甲腈（WO9808835)與 2-乙氧基-5-胺磺醯基-苯甲酸（JP53050139) 431.3 (m_h) 474 3-[4-(4-氰基-苯基）-哌嗪小羰基]-4-乙氧 基苯磺醯胺 4_喊嗪-1-基-苯甲腈 (市講）與2-乙氧基-5-胺磺醯基-苯甲酸 (JP53050139) 413.3 (M-Η) _—---- 94235 -181 - 1289556 475 3-[4-(4-氰基-3-氟苯 基）-咬嗅-1-羰基]-4-異丁氧基甲基- 苯續醯胺 2-氟基-4-p痕嗔-1-基-苯 甲腈（WO9808835)與 2-異丁氧基-5-甲基胺 磺醯基-苯甲酸 (化合物6.1) 475.1 476 Ή>(4-氰基-3-氟苯 基）-哌嗪小羰基 ]-4-(2,2-二甲基-丙氧 基）-Ν-甲基-苯績酿 胺 2-氣基·4-ρ底嗔-1-基-苯 甲腈（WO9808835)與 2-(2,2-二甲基-丙氧基 )-5-甲基胺績酿基-苯 甲酸（化合物6.2) 489.3 477 3-[4-(4-氰基-3-氣苯 基底嘻-1-減基]-4- 異丙氧基甲基-苯確酿胺 2-氟基-4-哌嗪-1_基-苯 甲腈（WO9808835)與 2-異丙氧基-5-甲基胺 績S藍基-苯甲酸（化合 物 6.3) 461.2 478 3-[4-(4-氰基-3-氣苯 基）_哌嗪小羰基]-4-環戊氧基甲基-苯磺醯胺 2-氟基-4-喊嗪-1-基-苯 甲腈（WO9808835)與 2-環戊氧基-5-甲基胺 磺醯基-苯甲酸（化合 物 6.4) 487.3 479 3-[4-(4-氰基-3_氟苯 基）-喊嘻-1_魏基]-4-環丁氧基-N-甲基· 苯石黃酿胺 2-氟基-4-成嗪-1_基-笨 甲腈（WO9808835)與 2-環丁氧基-5-甲基胺 磺醯基-苯甲酸（化合 物 6.5) 473.1 480 3-[4-(4-氰基-3-氟苯 基）-p底嘻-1-魏基]-4-環丙基甲氧基-N-甲 基-苯績酸胺 2-氟基-4-喊嗪-1-基-苯 曱腈（WO9808835)與 2-環丙基甲氧基-5-甲 基胺績酿基-苯甲酸 (化合物6.6) 473.2 481 3-[4-(4-氰基-3-氟苯 基）"展唤-1-魏基]-4-環丁基甲氧基-N-甲 基-苯績驢胺 2-氣基-4-派嗪_1_基-苯 曱腈（WO9808835)與 2-環丁基曱氧基-5-曱 基胺績酿基-苯甲酸 (化合物6.7) 487.3 94235 -182- 1289556
482 3-[4-(4-氣基-3-氟苯 基）-喊嗅-1-幾基]-N-甲基-4-(四氫-喊喃 -4-基氧基）-苯磺醯 胺 2-氣基-4-17瓜嗅-1-基-苯 甲腈（WO9808835)與 5-甲基胺石黃酿基-2-(四 氫-哌喃-4-基氧基）-苯 甲酸（化合物6.8) 503.2 483 3-[4-(4-氰基-3-氟苯 基）-喊嗅-1-幾基 ]-4-(2-甲氧基-乙氧 基）-N-甲基-苯磺醯 胺 2-氣基-4-17辰嗅-1-基-苯 甲腈（WO9808835)與 2-(2-甲氧基-乙氧基 )-5-甲基胺磺醯基-苯 甲酸（化合物6.9) 477.3 484 3-[4-(4-氰基-3-氟苯 基底嘻-1-緣基]-N_ 甲基_4-(3,3,3-三氟- 丙氧基）-苯續酸胺 2_氣基-4-17辰嗅-1-基-苯 甲腈（WO9808835)與 5-甲基胺磺醯基-2-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯甲酸（化合物6.10) 515.2 485 3-[4-(4-氣基-苯基）_ 哌嗪小羰基]-4-(2-甲 氧基-乙氧基）-N-甲 基-本項酿胺 4-哌嗪小基-苯甲腈 (市購）與2-(2-甲氧基-乙氧基）-5-甲基胺石黃 醯基-苯甲酸（化合物 6.9) 459.1 486 3-[4-(4-氣基-苯基）_ 哌嗪-1-羰基]-N-甲 基_4-(3,3,3-三氟-丙 氧基）-苯續酸胺 辰嘻-1-基·笨甲月奮 (市購）與5-甲基胺磺 驢基·2-(3,3,3_二氣-丙 氧基）-苯甲酸（化合 物 6.10) 497.0 487 3-[4-(4-氣基-苯基)_ 喊嗓-1-_炭基]-N-甲 基-4-(四鼠-17辰喃-4-基氧基）-苯磺醯胺 4-11泉嗔-1-基-苯甲腊 (市購）與5-甲基胺續 酉篮基-2-(四鼠辰喃-4-基氧基）-苯甲酸（化 合物6.8) 485.2 488 3-[4-(4-氣基-苯基）_ 旅嘻-1-魏基]-4-異丁 氧基-N-甲基-苯續 醯胺 4-哌嗪小基-苯曱腈 (市購）與2-異丁氧基 -5-甲基胺磺醯基-苯 甲酸（化合物6.1) 457.3 94235 -183- 1289556 489 3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2,2-二曱基-丙氧基）-N-甲基-苯磺醯胺 4-哌嗪-1-基-苯甲腈 (市購）與2-(2,2-二甲 基-丙氧基）-5-甲基胺 磺醯基-苯甲酸（化合 物 6.2) 471.1 490 3-[4-(4-氰基-苯基）-哌嗪小羰基]_4_異丙 氧基-N-甲基-苯磺 醯胺 4-哌嗪小基-苯甲腈 (市購）與2-異丙氧基 -5-甲基胺磺醯基-苯 甲酸（化合物6.3) 443.2 491 3-[4-(4-氰基-苯基）-哌唤-1-羰基]-4-環戊 氧基-N-甲基-苯續 醯胺 4-哌嗪-1-基-苯甲腈 (市購）與2-環戊氧基 -5-甲基胺磺醯基-苯 甲酸（化合物6_4) 469.2 492 3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁 氧基-N-甲基-苯磺 醯胺 4-哌嗪-1-基-苯甲腈 (市購）與2-環丁氧基 -5-甲基胺磺醯基-苯 甲酸（化合物6.5) 455.3 493 3-[4-(4-氰基-苯基）-口瓜嗔-1-魏基]-4-¾丙 基甲氧基-N-甲基-苯磺醯胺 4-哌嗪-1-基-苯甲腈 (市購）與2-環丙基甲 氧基-5-甲基胺磺醯基 -苯甲酸(化合物6.6) 455.3 494 3-[4-(4-氰基-苯基）-喊嗔小羰基]-4-環丁 基甲氧基-N-甲基-苯績S盘胺 4_哌嗪-1-基-苯甲腈 (市購）與2-環丁基甲 氧基-5-甲基胺磺醯基 -苯甲酸(化合物6.7) 469.2 495 3_[4-(2-氟基斗甲烷 石黃SI基-苯基底嗪 小羰基]_4_異丁氧基 -N-甲基-苯續|盘胺 1-(2-氟基-4-甲烧磺醯 基-苯基)-派嗪（市購） 與2-異丁氧基-5-甲基 胺磺醯基-苯甲酸（化 合物6.1) 528.0 496 4-(2,2-二甲基-丙氧 基）-3-[4-(2-敦基-4-甲 烧績酿基-苯基底 嗪小羰基]-N-甲基-苯磺醯胺 1-(2-氟基-4_甲烧石黃醯 基-苯基底嗪（市購） 與2-(2,2-二甲基-丙氧 基）-5-甲基胺石黃醯基一 苯甲酸（化合物6.2) 559.2 (m+nh4+) 94235 -184- 1289556
497 3-[4-(2-氟基-4-甲烷 績醯基-苯基）-喊嗪 小魏基]-4-異丙氧基 -N-甲基-苯磺醯胺 1-(2-氣基-4-甲烧石黃醯 基-苯基）-喊嗪（市購） 與2-異丙氧基-5-甲基 胺磺醯基-苯甲酸（化 合物6.3) 514.1 498 4-環戊氧基-3-[4-(2_ 氟基-4-甲燒石黃酿基 苯基）-哌嗪-1-羰基 ]-N-甲基苯石黃酿胺 1-(2-氟基-4_甲烧石黃醯 •基-苯基）-喊嗪（市購） 與2-環戊氧基：甲基 胺石黃酿基-苯甲酸（化 合物6.4) 557.0 (m+nh4+) 499 4-環丁氧基各[4-(2-氟基-4-甲烧石黃醯基_ 苯基）-哌嗪-1-羰基 ]-N-甲基-苯績醯胺 H2-氟基_4_甲烷磺醯 基-苯基）-喊嗔（市購） 與2-環丁氧基-5·甲基 胺磺醯基-苯甲酸（化 合物6.5) 526.0 500 4-環丙基甲氧基 -3-[4-(2-氣基_4_曱烧 石黃酿基-苯基）辰嗔 小羰基]甲基-苯 磺醯胺 H2-氟基斗甲烷磺醯 基-苯基）-喊嗪（市購） 與2-環丙基甲氧基-5-甲基胺磺醯基-苯甲 酸（化合物6.6) 526.0 501 4-環丁基甲氧基 -3-[4_(2-氟基-4-甲烧 石黃酸基-苯基）《•嗓嘻 小羰基]-N-甲基-苯 磺醯胺 1·(2-氟基-4-甲烧續驢 基-苯基）-喊嗪（市購） 與2-環丁基甲氧基-5-甲基胺磺醯基-苯甲 酸（化合物6.7) 557.0 (m+nh4+) 502 __—— 3-[4-(2-1 基 _4-甲烧 石黃酿基-苯基）-ΪΤ辰嗔 -1-幾基]-4-(2-甲氧基 -乙氧基）-Ν_甲基-苯 石黃酸胺 1-(2-氟基-4-甲烧績酸 基-苯基）-喊嗪（市購） 與2-(2-甲氧基-乙氧基 )-5-甲基胺磺醯基-苯 甲酸（化合物6.9) 530.1 503 3-[4-(2-氟基斗甲烷 石黃驢基-苯基）-嗓嗔 小羰基]_Ν_甲基冰 (3,3,3-三氟-丙氧基）_ 苯磺醯胺 1-(2-氟基-4-甲烷磺醯 基-苯基底嗪（市購） 與5-甲基胺磺醯基 -2-(3,3,3-三氟-丙氧基）_ 苯甲酸（化合物6.10) 585.0 (m+nh4+) 94235 -185- 1289556 504 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-哌嗪-1-羰基]_4-異丁氧基-N-甲基-苯績酸胺 3-氟基-4-喊嗪-1-基-苯 甲腈（W09625414)與 2-異丁氧基-5-甲基胺 磺醯基-苯甲酸（化合 物 6.1) 475.0 505 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-喊嗪小羰基]-4-(2,2-二甲基-丙氧基 )-N-甲基-苯磺驢胺 3-氣基-4-喊嗪-1-基-苯 甲腈（W09625414)與 2-(2,2-二甲基-丙氧基 )-5-甲基胺績醯基苯 甲酸（化合物6·2) 489.0 506 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）_哌嗪小羰基]冰 異丙氧基-N-甲基- 苯績酿胺 3-氟基-4-喊嗪_1·基-苯 甲腈（W09625414)與 2-異丙氧基-5-甲基胺 績酿基-苯甲酸（化合 物 6.3) 478.0 (M+NH4 + ) 507 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-哌嗪_1_羰基]-4-環戊氧基-N-甲基- 苯石黃酿胺 3_氣基-4-t派嗔_1_基-苯 甲腈（W09625414)與 2-環戊氧基：甲基胺 磺醯基-苯甲酸（化合 物 6.4) 487.1 508 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-哌嗪小羰基]-4-環丁氧基_N-甲基-苯績S盘胺 3-氟基_4_喊嗪小基-苯 甲腈（W09625414)與 2-環丁氧基-5-甲基胺 磧醯基-苯甲酸（化合 物 6.5) 472.8 509 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-哌嗪-1-羰基]-4-環丙基曱氧基-N-甲 基-苯續醯胺 3-氟基-4-喊嗪_1_基_苯 曱腈（W09625414)與 2-環丙基甲氧基-5-甲 基胺石黃酿基··苯曱酸 (化合物6.6) 472.8 510 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-哌嗪-1-羰基]-4- 環丁基曱氧基-N-甲 基-苯磺醯胺 3-氟基-4-哌嗪小基 曱腈（W09625414)與 2-環丁基甲氧基-5-曱 基胺石黃醯基-苯曱酸 (化合物6.7) 487.1 94235 -186 - 1289556 1 511 氰基-2-氟苯 基）-哌嗪-1-羰基]-Ν-甲基-4-(四氯-喊喃 -4-基氧基）-苯績醯 胺 3-氟基-4-喊嗪小基-苯 甲腈（W09625414)與 5- 甲基胺績酿基-2-(四 氫-哌喃-4-基氧基）-苯 甲酸（化合物6.8) 1 503.0 512 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-喊嗔-1-羰基 )-4-(2-甲氧基-乙氧 基）-N-甲基-苯石黃醯 胺 3-氟基-4-哌嗪-1-基-苯 甲腈（W09625414)與 2-(2-甲氧基-乙氧基 )-5-甲基胺續酿基-苯 甲酸（化合物6.9) 477.1 513 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-喊嗅小幾基]_N-甲基冰(3,3,3-三氟-丙乳基）-苯石黃酿胺 3_氣基-4-喊嗔-1-基-苯 甲腈（W09625414)與 5· 甲基胺礦酿基 -2-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯甲酸（化合物6.10) 515.1 514 3-[4-(4-乙酿基-2-氣 本基）·υ底唤-1-魏基 ]-4-異丁氧基-Ν-甲 基-苯績酷胺 1-(3-氟基-4_p底嗪-1-基-苯基）-乙酮 (WO9714690)與 2-異丁 乳基-5-甲基胺續酸 基-苯曱酸（化合物 6.1) 492.1 515 3-[4-(4-乙醯基-2-氟 苯基）-略嗔-1-幾基 ]-4-(2,2-二甲基-丙氧 基）-Ν-甲基-本項酿 胺 氟基-4-t派嗅-1-基-苯基）-乙酉同 (WO9714690)與 2-(2,2-二曱基-丙氧基）-5-甲 基胺績S篮基-苯曱酸 (化合物6.2) 506.3 516 3-[4-(4-乙醯基-2-氟 苯基）-ρ瓜喚-1*魏基 ρμ異丙氧基-Ν-甲 基-苯磺醯胺 1-(3-11基·4-ϊ派嘻小基-苯基）-乙酉同 (WO9714690)與 2-異丙 氧基-5-甲基胺石黃酸 基·苯甲酸（化合物 6.3) 478.2 94235 -187- 1289556
517 3-[4-(4-乙醯基冬氟 苯基）-哌嗪小羰基 ρμ環戊氧基甲 基-苯磺醯胺 1-(3-氟基辰嗪小基-苯基）-乙酮 (WO9714690)與 2-環戊 氧基-5-甲基胺石黃酸 基-苯甲酸（化合物 6.4) 504.2 518 3-[4-(4-乙醯基-2-氟 苯基）-喊嗪小羰基 ]-4-環丁氧基-Ν-甲 基-苯續酿胺 1-(3-氟基-4_喊嗪_ΐ-基_ 本基）-乙酉同 (WO9714690)與 2-環丁 氧基-5-甲基胺石黃酸 基-苯甲酸（化合物 6.5) 590.6 519 3-[4-(4-乙醯基-2-氟 苯基）-哌嗪小羰基 ]-4-環丙基甲氧基 -Ν-甲基-苯石黃酸胺 1-(3-敗基-4-喊嗪小基-本基）-乙綱 (WO9714690)與 2-環丙 基甲氧基-5-甲基胺 磺醯基-苯甲酸（化合 物 6.6) 490.2 520 3-[4-(4-乙酿基_2_氟 苯基）-哌嗪-1-羰基 ]-4-環丁基甲氧基 -Ν-甲基-苯石黃醯胺 1-(3-氟基-4-喊嗪小基_ 苯基）-乙酉同 (WO9714690)與 2-環丁 基甲氧基-5-甲基胺 磺醯基-苯甲酸（化合 物 6.7) 504.2 521 3-[4·(4-乙酿基_2_氟 苯基）-嗓嗪羰基 ]-Ν_甲基_4_(四氫_喊 喃冰基氧基 >苯磺 醯胺 1-(3-氟基-4-喊嗪小基-本基）-乙酉同 (WO9714690)與 5-甲基 胺石黃酿基_2-(四氫_喊 喃_4_基氧基）_苯甲酸 (化合物6.8) 520.3 94235 -188· 1289556
522 3-[4-(4·乙醯基-2-氟 苯基）-喊嗪-1-幾基 ]-4-(2-甲氧基-乙氧 基：甲基-苯磺醯 胺 1-(3-氟基-4-ϊ痕嗪-1-基― 苯基）-乙酮 (WO9714690)與 2-(2-甲 氧基-乙氧基）-5-甲基 胺石黃酿基-苯甲酸（化 合物6.9) 494.2 523 3-[4-(4-乙醯基-2-氟 苯基）-喊嗪-1-羰基 ]善甲基斗(3,3,3-三 氟-丙氧基）-苯磺醯 胺 1-(3-氟基_4-ϊ痕嗔小基_ 苯基）-乙酉同 (WO9714690)與 5_ 甲基 胺續蕴基-2-(3,3,3-三 氟-丙氧基）-苯甲酸 (化合物6.10) 532.2 524 4-異丁氧基甲基 -3-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-哌嗪-1-羰基]-苯 磺醯胺 1-(4-三氟甲基-苯基）· 哌嗪（市購）與2-異丁 氧基-5-甲基胺磺醯 基-苯甲酸（化合物 6.1) 500.2 525 4-(2,2-二甲基-丙氧 基）-Ν-曱基各[4-(4-三 氟甲基-苯基）-旅嗪 -1-羰基]-笨磺醯胺 1-(4-三氟曱基·笨基）· 哌嗪（市購）與2-(2,2-一甲基-丙氧基)-5-甲 基胺績酿基_苯甲酸 (化合物6.2) 514.2 526 4-異丙氧基-Ν-甲基 -3-[4-(4-三氟甲基苯 基）-哌嗪-1-羰基]-苯 績St胺 1-(4-三氟曱基-苯基)_ 哌嗪（市購）與2-異丙 氧基_5_甲基胺石黃酿 基-苯曱酸（化合物 6.3) 486.2 527 戊氧基甲基 冬[4-(4-三氟甲基-苯 基）_哌嗪-1-羰基]-笨 石黃SI胺 ~ " ,. 1-(Φ·三氟曱基-笨基）_ 哌嗪（市購）與2-環戊 氧基-5-甲基胺磺醯 基-苯甲酸（化合物 __ 512.3 ---—_.
94235 -189- 1289556 528 529
94235 530 531 4-環丁氧基-N-甲基 -3-[4-(4-三氟曱基-苯 基）-哌嗪-1-羰基]-苯 石黃酸胺 ^環丙基‘ 曱基-3-[4-(4-三氟甲 基-苯基底嗪-1-罗炭 基]-苯磺酿胺 4-環丁基甲氧基-N-甲基-3_[4_(4-三氟甲 基-苯基）-嗓嗪-1-羰 基]-苯磺酿胺 N-甲基_3_[4_(4·三氟 甲基-苯基）-旅嗪_1_ 羰基]-4-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯績酿胺 1-(4-三氟甲基-苯基）· 哌嗪（市購）與2-環 氧基_5_甲基胺磺醯基 -苯甲酸（化合物6.5) 1-(4_三氟Y基·苯基)： 哌嗪（市購）與2-環丙 基甲氧基-5-甲基胺 石黃醯基-苯甲酸（化合 物 6·6) 1-(4-三氟甲基-苯基）_ 哌嗪（市購）與2-環丁 基曱氧基-5-甲基胺 磺醯基-苯甲酸（化合 物 6.7) 1-(4-三氟甲基-苯基 哌嗪（市購）與5-甲基 月女石頁酿基-2-(3，3,3-三 氟_丙氧基）-苯甲酸 (化合物6.10) 498.2 498.2 512.3 540.2 532 533 534 3+K4-氰基各氟苯 基）-哌嗪-1-羰基]-N-甲基 _4-(2,2,2_三 I - 乙氧基）-苯績醯胺 3-[4-(4-氰基-苯基)_ 哌嗪-1-羰基;Ι-N-甲 基-4-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯確醯胺 3-[4-(4-氣基-2-氟笨 基）-哌嗪小羰基]-N-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺 2-氟基_4·喊嗪-1-基-苯 甲腈（WO9808835)與 5-甲基胺績醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧基)_ 苯甲酸（化合物6.11) 4-哌嗪小基-苯甲腈 (市購）與5-甲基胺磺 醯基-2-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-笨甲酸（化合 物 6.11) 3-氟基-4-喊嗪-1-基-苯 甲腈（W09625414)與 5-甲基胺磺醯基-2-(2,2,2-三氟·乙氧基）-苯甲酸（化合物6·11) 501.1 483.3 501.1
-190 - 1289556
535 3-[4-(4-乙酿基-2-氣 苯基）-哌嗪-1-羰基 ]-Ν-甲基-4-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯磺醯 胺 1-(3-氟基-4-旅嗪小基_ 苯基）-乙酮（W〇9714690) 與5-甲基胺磺醯基-2-(2,2,2-三敗-乙氧基）-苯甲酸（化合物6·11) 518.2 536 537 538 539 540 541 3-[4-(2-氟基-4-甲烷 績基-苯基X嗪 小羰基]-Ν-甲基 -4-(2,2,2-三氣-乙氧 基）-苯磺醯胺 Κ2-氟基_4_甲烷磺醯 基-苯基）-喊嗪（市購） 與5-甲基胺石黃醯基 _2-(2,2,2-三 I _ 乙氧基)· 苯甲酸（化合物6.11) 554.1 Ν-甲基斗(2,2,2-三氟 乙氧基）-3-[4-(4_三I 甲基-苯基）-哌嗪-1-罗炭基]-苯磺酿胺 [4-(4-乙烷磺醯基-2- 氟苯基）-哌嗪小基 H2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基）-甲 酮 {4-[4-( 丁烷小確醯基 )-2-默苯基]-喊嘻-1-基}-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-甲酮 @-(5-環丙烷磺醯 基-2-異丙氧基-苯甲 酿基）-17底嗪-1-基]-3-氟-苯甲腈 (5-環丙烷磺醯基_2_ 異丙氧基-苯基 )-[4-(2-氟基-4_三氟 甲基-苯基）-嗓嗪-1-基]_甲酮 1-(4-三氟甲基-苯基）_ 哌嗪（市購）與5-甲基 胺磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯甲酸 (化合物6.11) H4-乙烷磺醯基-2_氟 本基）-喊嗔（化合物 6.12)與2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1.2) 1_[4_(丁烧-1-石黃隨基 )-2_氧苯基]•口底嗪（化 合物6.13)與2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物1.2) 一 _ " ’ 3-氟基-4-成嗔-1-基-苯 甲腈（W09625414)與 5-環丙烷磺醯基-2-異 丙氧基-苯曱酸(化合物 6.14) H2-氟基-4·三氟甲基 苯基）-哌嗪（化合物 1·1)與5-環丙烷磺醯 基-2-異丙氧基-苯甲 酸（化合物6.14) 526.0 513.3 541.0 472.3 515.4 94235 -191 - 1289556
542 (5-環丙烷磺醯基-2-異丁氧基-苯基 )-[4-(2-氟基-4-甲燒 石黃酿基-苯基）-略嗔 -1-基]-甲酮 i-O氟基-4-甲烧石黃醯 基-苯基）-哌嗪（市購） 與5-環丙烷磺醯基·2_ 異丁氧基-苯甲酸（化 合物6.15) 丨^—Ί 539.5 ^ 486.5 543 4-[4-(5-環丙烷磺醯 基·2-異丁氧基-笨甲 醯基）-喊嗪-1-基;|-3_ 氟-苯甲腈 3-氟基-4-哌嗪-1—基-笨 甲腈（W09625414)與 5-環丙烷磺醯基-2-異 丁氧基-苯甲酸（化合 物 6.15) 544 (5-環丙烷磺醯基冬 異丁氧基-苯基 )-[4-(2-氟基-4-三氟^ 甲基-苯基瓜嗪-1-基]-甲酉同 1_(2-氟基-4-三氟甲基· 苯基）-喊嗪（化合物 U)與5-環丙烷磺醯 基-2-異丁氧基-苯甲 酸（化合物6.15) 529.4 545 (2-環戊氧基-5-環 烷磺醯基-苯基 )-[4-(2-氟基-4-甲烧 石黃酿基-苯基）-Ρ底嗔 -I-基]-曱酉同 Η2-氟基_4_甲烷磺醯 基-苯基底嗪（市講） 與2-環戊氧基-5-環丙 烧績酿基-苯甲酸（化 合物6·16) 551.3 546 4-[4-(2-環戊氧基-5- 環丙烷磺醯基-苯 甲醯基）-嗓嗪-1-基 ]-3-氟-苯甲腈 3-氣基-4-ϊ派嗦-1-基-苯 甲腈(W09625414)與 2-環戊氧基-5-環丙烷 磺醯基-苯甲酸（化合 物 6.16) 498.3 547 (2-¾戍氧基-5-環丙 烧石黃酿基-苯基 H4-(2-氟基冬三氟 甲基-苯基）-略唤-1-基]-曱酮 1-(2-氣基-4-三氟甲基-苯基）-喊唤（化合物 U)與2-環戊氧基-5-環丙烷磺醯基-苯甲 酸（彳匕合物6.16) 541.3 548 (5-環丙烷磺醯基-2-環丙基曱氧基·苯 基）-[4-(2-氟基_4_甲 烧續酿基-苯基）-喊 嗪-1-基]•甲酮 H2-氟基斗曱烷磺 基-苯基）-哌嗪（市購） 與5·環丙烷磺醯基-2-環丙基曱氧基-苯曱 酸（化合物6.17) 537.4 1289556 549 4-[4-(5-環丙烷磺醯 基-2-環丙基甲氧基_ 苯甲酿基）-喊嘻-1-基]-3-氟"苯甲腊 3-氣基_4-喊嗪小基-苯 甲腈（W09625414)與 5-環丙烷磺醯基-2-環 丙基甲氧基-苯甲酸 (化合物6.17) 484.5 550 (5-環丙烷磺醯基-2-環丙基甲氧基-苯 基）-[4-(2-氟基冰三 氟甲基-苯基）-哌嗪 -1-基]-甲酉同 1-(2-氣基-4-三氟甲基-苯基底嗔（化合物 U)與5·環丙烷磺醯 基-2-環丙基甲氧基_ 苯甲酸（化合物6.17) 527.3 551 (2-環丁氧基-5-環丙 烧續醯基-苯基 )-[4-(2-氟基-4-甲烷 磺醯基-苯基 >哌嗪 -1-基]-甲酉同 1-(2-氟基-4-甲烷磺醯 基-苯基X嗪（市購） 與2-環丁氧基-5-環丙 烷磺醯基-笨甲酸（化 合物6.18) 537.4 552 (5-環丙烷磺醯基-2-異丙氧基-苯基 )-[4-(2-氟基-4-甲烷 績酸基-苯基）-喊嗪 -1-基]-甲酉同 1-(2_氟基_4_甲烧石黃醯 基-苯基底嗔（市講） 與5-環丙烧續酿基-2— 異丙氧基-苯甲酸（化 合物6.14) 525.3 553 外消旋-3-[4-(2-氟基 -4-曱烷磺醯基-苯基 )-哌嗪-1-羰基;I-N-曱 基冰(2,2,2-三就-1一甲 基-乙氧基）-苯績酸 胺 K2-氟基_4_甲烷磺醯 基-苯基)-咬嗦（市購） 與外消旋-5-甲基胺 石黃醯基-2-(2,2,2-三氟 小甲基-乙氧基）_苯甲 酸（化合物6.19) 585.1 (M+NH4 + ) 554 外消旋曱基 -4-(2,2,2-三氣小曱基 -乙乳基）-3-[4-(4-三 氟甲基-苯基）-喊嗪 -1-幾基]-苯磺酿胺 1-(4·三氟甲基-笨基）_ 17底嗪（市購）與外消 旋-5-甲基胺續g篮基 -2-(2,2,2_三氟-1-甲基一 乙氧基）-苯曱酸（化 合物6.19) 557.2 (m+nh4+) 555 外消旋-3-[4-(4-氰基 -2-氟苯基）-p展嗦-1-羰基]-N-甲基 3-氟基_4碌嗪-1-基-苯 曱腈（W09625414)與外 消旋-5-甲基胺石黃酿 532.3 (m+nh4+) 94235 -193- 1289556 -4-(2,2,2·三氟小甲基 -乙氧基）-苯石黃S藍胺 基-2-(2,2,2-三氣-1-甲 基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物6.19) 556 [4-(4-¾丙烧績酿基 -2-敦苯基X嗪-1-基H2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）- 甲酮 1-(4-環丙烷磺醯基-2-氟苯基底嗪（化合 物6.20)與2-異丙氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.2) 542.2 (m+nh4+) 557 外消旋各[4-(4-氰基 -2,5-二氟-苯基）-哌 嗪小羰基]-Ν_甲基 _4-(2,2,2-三氟 _1_ 甲基 -乙氧基）-苯磺醯胺 2,5-二氟-4-喊嗪小基_ 苯甲腊-三氟"醋酸（ 化合物2·8)與外消旋 -5-甲基胺磺醯基 -2-(2,2,2-三敗-1-甲基_ 乙氧基）_苯甲酸（化 合物6.19) 550.1 (M+NH4 + ) 558 外消旋-3-[4-(4-氰基 -2,3-二氟-苯基）-哌 嗪小羰基]-Ν-甲基 -4_(2,2,2-三氟-1_ 甲基 -乙氧基）-苯磺醯胺 2,3-«一 氣-4·略嗔-1-基_ 苯甲腈·三It -醋酸 (化合物2.7)與外消 旋-5-甲基胺磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸（化 合物6.19) 550.1 (m+nh4+) 559 {4·[2-氟基-4-(丙烷-2- 磺酿基 >苯基]-哌嗪 -l-基}_(2_異丙氧基 -5-甲院石黃酿基-苯基 )-甲酮 1_[2-氟基_4-(丙烧-2-石黃 S盘基）-苯基]-喊嗪（化 合物6.21)與2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物1.2) 544.3 (m+nh4+) 560 [4-(4-環丙基曱烷磺 醯基-2-氟苯基）-哌 嗔-1-基]-(2-異丙氧 基"*5-曱烧績酿基-苯 基）-甲酮 1-(4-環丙基曱烷磺醯 基-2-氧苯基派嗔 (化合物6.22)與2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.2) 556.2 (M+NH4 + ) 參 94235 -194- 1289556
561 {4-[2-氣基_4_(2_甲氧 基-乙烧續酿基）-苯 基]底唤-l-基}-(2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯基）-甲酮 卜[2-氟基-4-(2-甲氧基-乙烷磺醯基）-苯基]-喊嗪（化合物6·23)與 2-異丙氧基-5-甲烷磺 醯基-笨甲酸（化合物 1.2) 560.3 (M+NH4 + ) 562 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基 )-[4-(4-乙烧績酸基 -2-說苯基）-喊嘻-1-基]-甲酮 1-(4-乙烧石黃醯基-2-版 苯基）-威嗪（化合物 6.12)與2-環丙基甲氧 基-5-甲烧石黃醯基-苯 甲酸（化合物1.4) 542.2 (m+nh4+) 563 (2-¾戍氧基-5-甲烧 磺醯基-苯基Η冬(4-乙烧石黃酿基-2-氣本 基）_哌嗪_1_基]•甲酮 1-(4-乙烷磺醯基-2-氟 苯基）-喊嗅（化合物 6· 12)與2-環戊氧基-5— 甲烧石頁酸基-苯甲酸 (化合物1.6) 556.1 (M+NH4 + ) 564 (2-環己基氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基 )-[4-(4-乙烷磺醯基 -2-氟苯基）-哌嗪-1-基]-甲酮 1-(4-乙烧石黃醯基-2-氟 苯基）-喊嗔（化合物 6.12)與2-環己基氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物3.2) 570.2 (m+nh4+) 565 [2-(2,2-二甲基-丙氧 基）-5-甲烷磺醯基-苯基]-[4-(4-乙烷磺 醯基-2-氟苯基）-哌 嗪小基]-甲酮 1-(4-乙烷石黃醯基-2-氟 苯基）-哌嗪（化合物 6.12)與 2-(2,2-二甲基-丙氧基）-5-甲燒磺醯 基-苯甲酸（化合物 3.3) 558.2 (m+nh4+) 566 [4-(4-乙烷磺醯基-2-氟苯基）-哌嗪小基 ]-(2-異丁氧基-5-甲 烧石黃醯基-苯基）-甲 酉同 1-(4-乙烷磺醯基-2-氟 苯基）-喊嗔（化合物 6.12)與2-異丁氧基_5· 曱烧績酿基-苯甲酸 (彳匕合物1.3) 544.2 (M+NH4 + ) 94235 -195- 1289556
567 (2-環丁氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(4-乙烷磺醯基-2-氟苯 基）-哌嗪小基]-甲酮 1-(4_乙烷磺醯基-2-氟 苯基）-哌嗪（化合物 6.12)與2-環丁氧基-5-甲烷磺醯基-笨甲酸 (化合物3.4) ------- 542.3 (M+NH4 + ) ---—--— 544.2 (M+NH4 + ) 568 外消旋-(2-第二-丁 氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-乙院石黃 醯基-2-氟苯基）-哌 嗔-1-基]-甲酉同 1·(4·乙烧石黃酿基_2_氟 苯基）-哌嗪（化合物 6·12)與外消旋-2-第二 -丁氧基-5_甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 3.5) 569 (2-環丁基甲氧基： 甲烷磺醯基-苯基 )-[4-(4-乙烧石黃酿基 -2-氟苯基）-哌嗪小 基]-甲酮 Μ4-乙烷磺醯基-2-氟 苯基）-喊嗪（化合物 6.12)與2-環丁基甲氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物2.12) 556.1 (M+NH4 + ) 570 [4-(4-環丁烷磺醯基 -2-氟苯基X嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5_ 甲烷磺醯基-苯基）-甲酮 1-(4-環丁烷石黃醯基-2-氟苯基）-喊嗪鹽酸鹽 (化合物6.24)與2-異 丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（化合物 1.2) 556.1 (M+NH4 + ) 571 [4-(4-環戊烷磺醯基 苯基）-喊唤-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-甲酮 1-(4-環戊烷磺醯基 氟笨基）-喊嗪鹽酸鹽 (化合物6.25)與2-異 丙氧基-5-甲烧石黃酸 基_苯甲酸（化合物 1.2) 570.3 (m+nh4+) 572 [4-(4-環丙烧續醯基 -2-氟苯基）-tr瓜嗪-1-基]-(2_環丙基甲氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-曱酮 1-(4-環丙烷磺醯基-2-氟笨基）-喊嗪（化合 物6.20)與2-環丙基甲 氧基-5-甲烷磺醯基· 苯甲酸（化合物1.4) 537.2
94235 -196- 1289556 573 (2-環戊氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(4-壞丙烧續酿基-2-氣 苯基）-哌嗪-1-基]-甲 酮 1-(4-環丙烷磺醯基-2-it苯基）-嗓嗪（化合 物6.20)與2-環戊氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物1.6) 568.0 (μ+νη4+) 574 (2-環己基氧基-5-甲 烧石黃酿基-苯基 H4-(4-環丙烷磺醯 基-2-氣苯基）-咬嗪 小基]-甲酮 1-(4_環丙烷磺醯基冬 氟苯基）-哌嗪（化合 物6.20)與2-環己基氧 基-5-甲烧績酿基-苯 甲酸（化合物3.2) 582.1 (μ+νη4+) 575 [4-(4-環丙烷磺醯基 -2-氟苯基）-喊嗦-1-基]-[2-(2,2-二甲基-丙氧基）-5-甲烷磺醯 基-苯基]-甲酉同 1-(4_環丙烷磺醯基-2-氟苯基）-喊嗪（彳匕合 物 6.20)與 2-(2,2-二甲 基-丙氧基>5-甲烷磺 醯基-苯甲酸（化合物 3.3) 570.2 (μ+νη4+) 576 (2-環丁氧基-5-甲烷 磺醯基-苯基）-[4-(4-環丙烷磺醯基-2-氟 苯基）-喊嗅小基]-甲 3同 1-(4_環丙烷磺醯基-2-氟苯基）-喊嗪（化合 物6.20)與2-環丁氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物3,4) 536.9 577 Γ{4-[2-氟基-4-(3,3,3-三 氣-丙烧-1-績酿基）_ 苯基]-喊嗪-1-基卜 異丙氧基-5-甲烧石黃 醯基-苯基）-甲酮 1- 0氟基斗(3,3,3-三氟 -丙烷小磺醯基）·苯基 l·17底嗪（化合物6_26)與 2- 異丙氧基-5-甲烷磺 梟基-苯甲酸（化合物 1-2) 581.0 578 [4-(4-環丙烷磺醯基 -2-氟苯基）-喊嗪小 基]-(2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）_ 甲酮 1-(4-環丙烷磺醯基-2-氟苯基）-嗓嗪（化合 物6·20)與2-異丁氧基 -5-甲烷磺醯基_苯甲 酸（化合物1.3) 556.1 (μ+νη4+) ❿ 94235 -197- 1289556 579 {4-[2-氟基-4-(四氫-哌喃-4-磺醯基）-苯 基]-哌嗪小基}-(2-異 丙氧基-5-甲烧石黃酿 基·•苯基）-甲酮 1 -[2-氣基-4-(四氮底 喃-4-績醯基）-苯基]_ 哌嗪（化合物6.27)與 2-異丙氧基-5-甲烷磺 醯基-苯甲酸（化合物 1.2) 586.2 (M+NH4 + ) 580 (2·第三-丁氧基-5-甲 烷磺酿基-苯基 )-{4-[2-1 基-4_(丙烧 -2-磺醯基）-苯基]-哌 嗔-1-基}-甲酉同 1-[2-氣基-4-(丙烧·2-績 醯基）-苯基]-喊嗪（化 合物6·21)與2-第三-丁 氧基-5-甲烧磺醯基一 苯甲酸（化合物2.19) 558.2 (m+nh4+) 581 (2-第三-丁氧基-5_甲 烷磺醯基-苯基 )-[4-(4-乙烧石黃酿基 -2-氟苯基X嗅-1-基]-甲酮 1-(4-乙烷磺醯基-2-氟 苯基）-喊嗪（化合物 6.12)與2-第三-丁氧基 -5-甲烷磺醯基-苯甲 酸（化合物2.19) 544.2 (m+nh4+) 582 (2-第三-丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基 )-[4-(4-環丙烧績醯 基-2-氟苯基）-哌嗪 -1-基]-甲酮 K4-環丙烷磺醯基·2_ 鼠苯基）-喊嗔（化合 物6.20)與2-第三丁氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 甲酸（化合物2.19) 556.1 (m+nh4+) 583 {4-[2-氟基-4-(丙院-2-石黃醯基）-苯基]-嗓嗔 -1-基}-[5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯基]-甲酮 1_[2_氟基-4-(丙院-2-石黃 醯基）-苯基]-旅嗪（化 合物6.21)與5-甲烷磺 醯基_2-(2,2,2-三氟«乙 氧基）-笨甲酸（彳匕合 物 1.5) 584.1 (m+nh4+) 584 [4-(4-乙烷磺醯基1 氟苯基）-哌嗪-1-基 H5-曱烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-曱酮 1-(4-乙烧石黃酸基-2-氟 苯基）-哌嗪（化合物 6.12)與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-二氣-乙氧基 > 苯甲酸（化合物1.5) 570.3 (M+NH4 + ) 94235 -198- 1289556
585 [4-(4-環丙燒石黃酿基 -2-就苯基）-^底唤-1 -基H5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-甲酮 1-(4-環丙烷磺醯基-2-氟苯基）-喊嗪（化合 物6.20)與5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟-乙氧 基)-苯甲酸(化合物1.5) 582.1 (m+nh4+) 586 外消旋{4-[2-氟基-4-( 丙烧-2-石黃酿基）-苯 基]-哌嗪小基}-〇甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟小甲基-乙氧基）-本基]-甲酉同 • 1-[2-氟基-4-(丙烧-2-石黃 醯基）-苯基]-哌嗪（化 合物6.21)與外消旋 甲烷磺醯基-2-(2,2,2-二氣_ 1 -甲基-乙氧基）_ 苯甲酸（化合物3.1) J 598.2 (m+nh4+) 587 $卜消旋-[4-(4-乙烷磺 醯基-2-氟苯基）-哌 嗪-1-基]-[5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,2-三氟小 甲基-乙氧基）-苯基 ]-甲酮 1-(4-乙烧石黃酸基-2-敦 苯基）-11辰嘻（化合物 6.12)與外消旋-5-甲烷 石兴酉&基-2-(2,2,2-三氣 小甲基-乙氧基）_苯甲 酸（化合物3.1) 584.1 (m+nh4+) 588 外消旋-[4-(4-環丙烷 磺醯基-2-氟苯基）-哌嗪小基]-[5-甲烷 磺醯基-2-(2,2,2-三氟 -1-甲基-乙氧基）-苯 基]-甲酮 1-(4-環丙烷磺醯基-2-氟苯基）-喊唤（化合 物6·20)與外消旋-5-甲 烷磺醯基·2-(2,2,2_三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯 甲酸（化合物3.1) 596.2 (m+nh4+) 589 [4-(4-環己烷磺醯基 -2-氣苯基）-喊嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-甲酮 1-(4-環己烷磺醯基-2-氟苯基底嗪（彳匕合 物6.28)與2_異丙氧基 -5-甲烷磺醯基·苯甲 酸（化合物1.2) 584.3 (m+nh4+) 590 {4-[2,3-二氟-4-(丙烧 -2-石黃酸基）-苯基]-略 嗓小基}-(2_異丙氧 基-5-甲烧石黃醯基-苯 基）-甲酮 1-[2,3-二 |L _4-(丙烷-2- 石頁基）-本基]底嘻 鹽酸鹽（化合物6.29) 與2-異丙氧基彳甲烷 ^頁&&基-苯甲酸（化合 物 1.2) 545.2 94235 -199- 1289556
591 [4-(4-乙烧石黃酿基 ，2,3_二氣-苯基)-口底 嗪-1-基]-(2-異丙氧 基-5-甲烧石黃酸基-苯 基）-甲酮 1-(4-乙烧石黃酸基-2,3-二氟-苯基）-喊嗔鹽酸 鹽（化合物6.30)與2-異丙氧基-5-甲烧石黃 醯基-苯甲酸（化合物 1.2) 531.1 592 [4-(4-¾丙烧石黃驢基 -2,3-二氟-苯基）-喊 嗔-1-基]-(2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-甲酮 1-(4-¾丙烧石黃酿基 -2,3-二氟-苯基)-口辰嘻 鹽酸鹽（化合物6.31) 與2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸（化合 物 1.2) 543.3 593 {4-[2,5-二氟-4-(丙烷 -2-磺醯基）-苯基]-哌 嘻-l-基}-(2-異丙氧 基-5-甲烧石黃酿基-苯 基）-甲酮 1-[2,5-二氣 _4-(丙烧-2- 磺醯基）-苯基]-哌嗪 鹽酸鹽（化合物6.32) 與2-異丙氧基-5-甲烧 磺醯基-苯甲酸（化合 物 1.2) 545.2 594 [4-(4-乙烷磺醯基 -2,5-二氟-苯基）-喊 17秦-1-基]-(2-異丙氧 基-5-甲烧石黃醯基-苯 基）-甲酮 1-(4-乙烧石黃酿基-2,5_ 二氟-苯基）-略嗪鹽酸 鹽（化合物6.33)與2-異丙氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸(化合物1.2) 531.1 595 [4-(4-ϊ哀丙烧石黃S篮基 -2,5-二氣-苯基）-旅 嗔-1-基]-(2-異丙氧 基-5-甲烧石黃酸基苯 基）·甲酮 1-(4-¾丙烧績酿基 -2,5-二氟-苯基）-哌嗪 鹽酸鹽（化合物6·34) 與2-異丙氧基-5-甲烧 磺醯基-苯甲酸（化合 物 1.2) 543.3 596 (2-第三-丁氧基-5-甲 烧績酷基-苯基 )-[4-(4-環丁烷磺醯 基-2-氟苯基）-喊嗅 -1-基]-甲酮 1-(4-環丁烷磺醯基-2-氟苯基）-哌嗪鹽酸鹽 (化合物6.24)與2-第 二-丁氧基-5-曱烧石黃 醯基-苯甲酸（化合物 2.19) 553.6 94235 -200· 1289556
597 (2-第三-丁氧基-5-甲 少完績酿基-本基 )-{4-[2,3-二氟-4-(丙 烧-2-續醯基）-苯基]-哌嗪小基}-甲酮 1-[2,3-二氣-4-(丙烧-2- 績酸基）-苯基]-成嗪 鹽酸鹽（化合物6.29) 與2-第三-丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲酸（化 合物2.19) 503.1 (M-tBu+H) 598 (2-第三-丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基 乙烷磺醯基 -2,3-二氟-苯基）-哌 嗪小基]•甲酮 1-(4-乙烷磺醯基-2,3-二氟-苯基）-哌嗪鹽酸 鹽（化合物6.30)與2-第三-丁氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸（化合 物 2.19) 489.2 (M-tBu+H) 599 (2-第三-丁氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基 )-[4-(4-ί^丙焼^石頁酉胜 基-2,3-二 iL -苯基）-口辰1^秦-1-基]-曱酉同 1-(4-環丙烷磺醯基 -2,3-二氟-苯基底嗪 鹽酸鹽（化合物6.31) 與2-第三-丁氧基-5-甲 烷磺醯基•苯甲酸 (化合物2.19) 501.1 (M-tBu+H) 600 (2-第三-丁氧基-5-甲 烧績醯基-苯基 )-{4-[2,5-二氟-4-(丙 烧-2-續酿基）-苯基]-哌嗪小基}-甲酮 1-[2,5-二敗-4-(丙烧-2- 磺酸基）-苯基]-喊嗪 鹽酸鹽（化合物6·32) 與2-第三-丁氧基甲 烷磺醯基-苯甲酸（化 合物2.19) 503.2 (M-tBu+H) 601 (2·第三-丁氧基-5-曱 烷磺龜基-苯基 )-[4-(4-乙烷磺醯基 -2,5-二氟-苯基）-ff底 口秦-1-基]-甲S同 1-(4-乙烷磺醯基_2,5-二氟-苯基）-哌嗪鹽酸 鹽（化合物6.33)與2-第三-丁氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸（化合 物 2.19) 489.1 (M-tBu+H) 602 (2-第三-丁氧基_5_曱 烧績酿基-苯基 )-[4-(4-環丙烷磺醯 基-2,5-二氟-苯基)-略唤-1-基]-甲明 1-(4-環丙烷磺醯基 -2,5--氣-本基）底pr秦 鹽酸鹽（化合物6.34) 與2_第三丁氧基冰甲 烧磺酸基-苯甲酸（化 合物2.19) 501.3 (M-tBu+H) 94235 -201 · 1289556
603 [4-(4-環丁烷磺醯基 -2-氟苯基）-哌嗪-1_ 基]-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三 -乙氧 基）-苯基]-甲酮 1-(4-環丁烷磺醯基-2-氟苯基）-哌嗪鹽酸鹽 (化合物6.24)與5-甲 烧石黃酿基-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1·5) 579.1 604 {4-[2,3-二氟-4-(丙烷 -2-磺醯基）-苯基]-哌 嗔-1-基}-[5-甲烧石黃 酿基 _2-(2,2,2-二說-乙氧基）-苯基]-甲酮 1-[2,3-二氟冰(丙烷-2-磺醯基）-苯基]-哌嗪 鹽酸鹽（化合物6.29) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟·乙氧基）-苯甲酸（化合物1.5) 602.2 (m+nh4+) 605 [4-(4-乙烧石黃酿基 -2,3-二氟-苯基）-哌 嗪-1-基H5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,2_三氟-乙氧基）-苯基]-甲酮 1-(4-乙烷磺醯基-2,3-二氣-苯基辰嘻鹽酸 鹽（化合物6.30)與5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2_ 二敗-乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.5) 571.2 606 [4-(4-環丙烧磺醯基 -2,3-二氟-苯基）-哌 嘻-1-基]-[5-甲烧石黃 醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-甲_ 1_(4_環丙烷磺醯基 -2,3-二氣-苯基）-喊嗪 鹽酸鹽（化合物6.31) 與5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯曱酸（化合物1.5) 600.2 (M+NH/) 607 {4-[2,5-二氟斗(丙烷 -2-石黃驢基）-苯基]-口底 嗪-1-基}-[5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-甲酮 —鼠-4-(丙烧-2·* 磺醯基）-苯基]-哌嗪 鹽酸鹽（化合物6.32) 與5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2_三氟-乙氧基）_ 苯甲酸（化合物1.5) 602.3 (M+NH4 + ) 608 [4-(4-乙烷磺醯基 -2,5-二氟-苯基）-成 嗪-1-基]-[5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-曱酮 1-(4-乙烷磧醯基-2,5-二氟_苯基）-哌嗪鹽酸 鹽（化合物6.33)與5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟_乙氧基）-苯甲酸 (化合物1.5) 588.3 (m+nh4+) 94235 -202- 1289556 609 [4-(4-¾丙烧績酿:基 -2,5-二氟-苯基）-喊 嗔-1-基]-[5-甲烧石黃 醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-甲酮 1-(4-環丙烷磺醯基 -2,5-二氧-苯基）-喊嗔 鹽酸鹽（化合物6.34) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯甲酸（化合物1.5) 600.2 (m+nh4+) 610 外消旋-[4-(4-環丁烷 石黃酿基-2-氟苯基）-17瓜嘻-1-基]-[5-甲烧 磺醯基-2-(2,2,2-三氟 -1-甲基-乙氧基）-苯 基]-甲酮 1-(4-¾ 丁烧石黃酿基-2_ 氟苯基）-哌嗪鹽酸鹽 (化合物6.24)與外消 旋-5-甲烧石黃酿基 -2-(2,2,2-三氟-1_ 甲基 _ 乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 593.2 611 外消旋-{4-[2,3-二氟 -4-(丙烧-2-石黃酸基）_ 本基]底嗔-l-基}-[5_ 甲烷磺醯基-2-(2,2,2-二氟小甲基·乙氧基 )-苯基]-甲_ 1-[2,3-二氟i -4-(丙烧-2-磺酸基）-苯基]-喊嘻 鹽酸鹽（化合物6.29) 與外消旋-5-甲院石黃 醯基-2-(2,2,2-三氟小 甲基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 599.2 612 外消旋-[4-(4-乙烧績 醯基-2,3-二氟-苯基 )-哌嗪小基]-[5-甲烷 磺醯基-2-(2,2,2-三氟 -1-甲基-乙氧基）-苯 基]-甲酮 1-(4-乙烷磺醯基-2,3-二氟-苯基）-喊嗪鹽酸 鹽（化合物6.30)與外 消旋-5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸（化 合物3.1) 602.2 (m+nh4+) 613 外消旋-[4-(4-環丙烷 石黃酿基-2,3-二氣-苯 基）-17底嗔-1-基]-[5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-曱酮 1-(4-¾丙烧續酿基 -2,3-二氟-苯基）-喊嗔 鹽酸鹽（化合物6.31) 與外消旋-5-甲烷磺 酸基-2-(2,2,2-二氣-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 614.3 (m+nh4+) 94235 - 203 - 1289556
614 外消旋-4-[2,5-二氟 -4-(丙姨j -2-確酿基）_ 本基]辰嗅-1-基卜[5_ 甲烷磺醯基-2-(2,2,2-二敗-1-甲基-乙氧基 )-苯基]-甲酮 1-[2,5·二氣 _4-(丙烧-2-績醯基）-苯基]-喊嗅 鹽酸鹽（化合物6.32) 與外消旋-5-甲烷磺 酿基-2-(2,2,2-二氣-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 616.2 (M+NH4 + ) 615 外消旋-[4-(4-乙烧績 醯基-2,5-二氟-苯基 )_哌嗪-1-基]-[5-甲烷 磺醯基-2-(2,2,2-三氟 -1 -甲基-乙氧基）-苯 基]-甲酮 1-(4-乙烧石黃酸基-2,5_ 二敗-苯基）-p底嘻鹽酸 鹽（化合物6.33)與外 消旋-5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-二氟^-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸（化 合物3.1) 602.3 (m+nh4+) 616 外消旋-[4-(4-環丙烷 石黃酿基-2,5-二氣-苯 基）-旅嗔-1-基]-[5-甲 烷磺醯基-2-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮 1-(4-¾丙烧石黃酿基 -2,5-二氣-苯基）-峰喚 鹽酸鹽（化合物6.34) 與外消旋-5-甲烷磺 酉藍基-2-(2,2,2-二乳-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 614.3 (M+NH4 + ) 617 [4-(4-羥基-苯基）-哌 17秦-1*•基]-(2-異丙氧 基-5 -甲烧石黃酿基-苯 基甲酮 4-^泉嗔-1-基-紛（市講） 與2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸（化合 物 1.2) 419.1 618 外消旋-(2-異丙氧基 -5-甲烷磺醯基-苯基 )-[3_甲基-4-(4-三氟 甲基-苯基）瓜嗔-1-基]-甲酮 外消旋-2-甲基-1-(4-三 氰甲基-苯基）-哌嗪鹽 酸鹽（化合物6.35)與 2-異丙氧基-5-甲烧續 醯基-苯甲酸（化合物 1.2) 485.2 619 1-{4-異丙氧基 -3_[4-(4-三氟甲基-苯 基）-喊嗔-1-魏基]-苯 基}-乙酮 1-(4-三氟甲基·苯基）-哌嗪（市購）與5-乙醯 基-2-異丙氧基-苯甲 酸（化合物6.36) 435.2 94235 -204- 1289556 實例6.37 4_異丙氧基-3_[4-(4•三氟甲基-苯基χ嗪小羰基卜 苯甲酸之製備 趾4_異丙氧基各卜(4·三氟)·成嗪小羰基^笨甲月克 於3.6宅莫耳5-氰基-2-異丙氧基_苯甲酸（化合物U3)在2〇 笔升THF中之溶液内，添加4·〇毫莫耳TBTU、21·6毫莫耳 乙基二異丙基胺及4·〇毫莫耳i_(4·三氟甲基_苯基 >哌嗪（市 φ 購）。然後，將反應物於室溫下攪拌16小時，在真空中濃縮， 及於石夕膠上藉層析純化（溶離劑：酷酸乙酯/庚烧1 : 1), 獲得標題化合物。MS (m/e) : 418.3 (M+H+，100% ) 趾4-異丙氧基各「4-(4-三氟甲基^基Vg瓜啳-丨，基苯甲舱 於15毫升乙醇中之3·2毫莫耳4-異丙氧基-344-(4-三氟甲基· 苯基X嗪小羰基]-苯甲腈内，添加3〇毫莫耳2M Na〇H水溶 液’並將混合物在85°C下加熱16小時。然後，使混合物冷 部至室溫，以水稀釋，並以濃HC1酸化至pH 1，接著，以醋 • 酸乙酯萃取三次。使合併之有機相以脫水乾燥，於 真空中濃縮，及在矽膠上，使殘留物藉層析純化（溶離劑： 甲醇/ 一氣甲烧5 · 95)，獲得標題化合物。ms (m/e) : 435.3 ([Μ-ΗΓ,ΙΟΟ%) 實例620 4_異丙氧基_3-[4-(4-三氟甲基·苯基)_哌嗪小羰基】_ 苯甲酸甲酯之製備 於2毫升DMF中之0.3毫莫耳4-異丙氧基各[4-(4-三I甲基-苯基哌嗪小羰基]-苯甲酸内，添加〇.4毫莫耳CDI，並將混 94235 -205 - 1289556 合物在50°C下加熱30分鐘。然後，添加5·2毫莫耳甲醇，並 將混合物於室溫下攪拌16小時。接著，使混合物冷卻至室 溫，於真空中濃縮，及使殘留物於矽膠上層析（溶離劑：醋 酸乙酯/庚院1 · 4) ’獲得標題化合物。MS (m/e): 451.2 (Μ+Η+， 100%) 實例621 4-異丙氧基-N-甲基-3-[4_(4_三氟甲基·苯基)·喊嗪_ι_幾基卜 苯甲醯胺之製備 於2毫升DMF中之〇·3毫莫耳4-異丙氧基-3-[4_(4-三氟甲基-苯基）-咬嗪-1-魏基]-苯甲酸内，添加〇·4毫莫耳CDI，並將混 合物在50°C下加熱30分鐘。然後，添加5.2毫莫耳甲胺（41% 水溶液），並將混合物於室溫下攪拌16小時。接著，使混合 物冷卻至室溫，於真空中濃縮，及使殘留物於矽膠上層析 (溶離劑·醋酸乙S旨），獲得標題化合物。MS (m/e): 450.1 (M+H+， 100%) 實例6J8 3-[4-(4-氰基-3-氟苯基)_喊嗪小幾基】_4_經基-苯績醯胺之製備 (a) 2-羥基-5-胺磺醯基-笑甲醅 於〇°C下，使氨氣起泡經過107毫莫耳5-氯基磺醯基冬羥基 -苯甲酸在250毫升丙酮中之溶液，歷經2小時。然後，使藎i 氣起泡通過反應混合物，歷經1小時，以滌除過量氨。接著， 以水稀釋混合物，藉由添加5M NaOH水溶液將pH調整至 pH 14，然後，以/醋酸乙酯（1 : 1)萃取混合物。使用濃 HC1使水相酸化，以NaCl飽和，及以THF萃取兩次。以Na2S04 94235 -206 - 1289556 使合併之THF卒液脫水乾燥。於真空中蒸發溶劑，接著， 藉由在60 C下，於真空中加熱過夜使殘留物乾燥，產生標 題化合物。MS (m/e) ·· 216.1 ([M-Η]、100% ) (b) 2-經基-5-胺石黃酿基-笨甲酸甲酷 於80毫升THF中之62毫莫耳2_羥基_5_胺磺醯基_苯甲酸 内，添加80毫莫耳CDI，並將混合物在5〇〇c下加熱i小時。 然後，添加616毫莫耳甲醇，並將混合物在5(rc下加熱16小 時。接著，使混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮，並使殘 留物於石夕膠上層析（溶離劑：二氯甲烧/甲醇2〇 ·· 1)。使含 有產物之溶離份於真空中濃縮，並使殘留物懸浮於醋酸乙 酯中，及以NaHC〇3水溶液洗滌。以Na2 s〇4使有機相脫水乾 燥，並於真空中濃縮，獲得標題化合物。MS (m/e) : 23〇 2 ([Μ-Η]·，100%) Μ·_2_(4-甲氧基-爷氧基V5-胺石黃g篮某-苯甲酸甲酯 於8毫升THF中之4.8毫莫耳2-羥基-5-胺石黃醯基-苯甲酸曱 酉旨、5_2毫莫耳4-甲氧基苯甲醇及5.2毫莫耳三苯膦内，添加 5.2耄莫耳偶氮二叛酸二-第三_丁酯，並將混合物在室溫下 攪拌2小時。然後，使混合物於真空中濃縮。使殘留物於矽 膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯/庚烷梯度液），獲得標題化 合物。MS (m/e) : 350.2 ([Μ-ΗΓ，100% )
Ld) 2_(4_曱氧基-芊氣某V5-胺磺醯基-策甲醅 於6毫升THF中之2.5毫莫耳2-(4-甲氧基-芊氧基）-5-胺磺醯 基-苯甲酸甲酯内，添加5毫莫耳2M NaOH水溶液，並將混合 物在60°C下加熱30分鐘。然後，使混合物冷卻至室溫，並 94235 -207· 1289556 以醋酸乙酯萃取兩次。以5M HC1水溶液使水相酸化至 pH 1，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以飽和Naci水 溶液洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。於真空中蒸發，獲得標 題化合物。MS(m/e): 336.1 ([M-H]·，100%) (g) (3-f4-(4-氰基各氣笨基>·喊嗪-1-#炭基1-4-(4-曱氳基氧其、· 笨磺醯胺
於3.5毫莫耳2-(4-曱氧基-爷氧基）-5-胺磺醯基-苯甲酸在4 毫升二甲基甲醯胺與12毫升THF中之溶液内，添加5·3毫莫 耳TBTU、17·5毫莫耳Ν-乙基二異丙基胺及3.5毫莫耳3-氟基冰 _ 哌嗪-1-基·苯甲腈（W09625414)。然後，將反應物於室溫下攪 拌1小時，在真空中濃縮，及於矽膠上藉層析純化（溶離劑： 醋酸乙酯/庚烷梯度液），獲得標題化合物。MS (—e) ·· 5251 (M+H+) 胆3-「4-(4_氰基各氟苯基V哌嗪小耧基肩某-苯碏醯脸 於室溫下，使氫氣起泡經過L〇毫莫耳（3_[4_(4_氰基各氟苯 基）-喊嗪小羰基PK4-甲氧基_爷氧基）_苯磺醯胺在含有5〇毫 克10%鈀/炭與數滴醋酸之40毫升THF中之溶液内，歷經6 小牯。然後，將反應混合物以氬滌氣，經過矽藻土過濾， 及使濾液於真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶 離劑··甲醇/二氣甲烧梯度液），獲得標題化合物。ms (滅)： 403.1 ([M-H]'100%) 犬員似貝例6.38 (e)與（f)，下表之化合物6·39與6.4〇係製自2_(4一 甲氧基-芊氧基)-5-胺磺醯基·苯甲酸與適當哌嗪，接著，以 催化用之鈀/炭氫解： 94235 -208- 1289556 實例 編號 名稱 喊嗪 MS (m/e) 6.39 3_[4-(4-氰基-2-氟苯基 )-口辰嗅-1-域基]-4-經 基-苯磺醯胺 3-氣基-4-略嗔-1_基_ 苯甲腈（W09625414) 403.1 (M-H) 6.40 3_[4-(2-氟基_4_甲烧石黃 醯基-苯基）-17瓜嗔-1-羰基]-4-羥基-笨磺 醯胺 1-(2-氟基-4-甲烧績酿 基-苯基)-哌嗪 (市購） ______ 456.2 (M-H) 實例622 之製備3-[4-(4-氰基_3_氟苯基)-旅嗪小羰基】_4_異丁氧基- 苯磺醯胺 於4毫升THF中之0·1毫莫耳（3-[4_(4·氰基：氟苯基 >哌嗪小 羰基]冰經基-苯磺醯胺（化合物6.38)、0·5毫莫耳2-甲基-1-丙醇 及〇·3毫莫耳二苯基-2-吡啶基膦内，添加〇·3毫莫耳偶氮二羧 酸二-第三-丁酯，並將混合物在6〇°c下攪拌4小時。然後， 將混合物以醋酸乙酯稀釋，並以5M HC1水溶液，接著，以 飽和NaCl水溶液洗滌兩次。然後，使有機相以Na2S〇4脫水 乾燥，並於真空中濃縮。在醚中研製殘留物，獲得標題化 合物。MS (m/e) : 459.2 ([Μ-ΗΓ，100% ) 類似實例622，下表之化合物623至632係製自化合物6.38 至6.40，及適當醇： 實例 編號 名稱 起始物質 MW實測 值(MH+) 623 3-[4-(4-氰基-3-氟苯 基）-旅嘻-1-幾基]-4- 環戊氧基-苯磺醯胺 3-[4-(4-氰基各氟苯基 )-喊嗪-1-羰基]-4-經基- 本石頁S&胺（化合物 6.38)與環戊醇 471.3 (M-H) 94235 -209- 1289556 624 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-嗓嘻-1-幾基]-4- 異丙氧基-苯磺醯胺 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基 )-哌嗪-1-羰基]-4-羥基-苯續醯胺（化合物 6.39)與2-丙醇 445.2 (M-H) 625 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-17底17秦-1-魏基]-4-異丁氧基-苯磺醯胺 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基 )-哌嗪-1-羰基]-4-羥基-苯確酿胺（化合物 6.39)與2-甲基小丙醇 459.2 (M-H) 626 3-[4-(4-氰基-2-氟苯 基）-17辰嗓-1-魏基]-4-環戊氧基-苯磺醯胺 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基 )-哌嗪小羰基]冰羥基-苯磺醯胺（化合物 6.39)與環戊醇 471.3 (M_H) 627 3-[4-(2-1 基-4-甲烷 磺醯基-苯基）-哌嗪 小羰基]-4-異丁氧基-苯磺醯胺 3_[4-(2-氟基-4-甲烷磺 醯基-苯基）-喊嗪小幾 基]-4-經基-苯磺醯胺 (化合物6.40)與2-甲 基-1-丙醇 512.3 (M-H) 628 4-環戊氧基-3-[4-(2-氟基-4-甲烷石黃醯基· 苯基）-喊喚-1-幾基]-苯磺酿胺 3-[4-(2-氟基冬甲烷磺 醯基-苯基）-哌嗪-1-羰 基]-4-羥基-苯磺醯胺 (化合物6.40)與環戊醇 524.5 (M-H) 629 3-[4-(4-氰基-3-氟苯 基）-哌嗪-1-羰基]-4- 異丙氧基-苯磺醯胺 3-[4-(4·氰基-3-氣苯基 )-哌嗪小羰基]冰羥基_ 苯磺醯胺（化合物 6.38)與2-丙醇 445.1 (M-H) 630 3-[4-(4-氰基-3-氟苯 基）-^瓜嗔-1-域基]-4- 環丁基曱氧基-苯磺 醯胺 3_[4-(4-氰基-3-氟苯基 )-哌嗪-1-羰基]-4-羥基· 苯磺醯胺（化合物 6.38)與環丁烷甲醇 471.3 (M-H) 631 3-[4-(2-氟基-4-甲烷 磺醯基-苯基）-哌嗪 小羰基]-4-異丙氧基- 苯績S盘胺 3-[4-(2-氟基-4_甲烷磺 醯基-苯基）-哌嗪-1-羰 基]-4-羥基-苯磺醯胺 (化合物6.40)與2-丙醇 498.4 (M-H) 94235 -210- 1289556 4-環丁基甲氧基 3-[4-(2-氟基_4_甲烷石黃 -3-[4-(2-|l 基-4-甲烷 醯基-苯基）-喊嗪罗炭 632 續醯基-苯基）-0瓜嗪 基]-4-經基-苯續酸胺 524.5 小羰基]-苯磺醯胺 (化合物6.40)與環丁 (M-H) 烧曱醇 實例7.1 : 3_喊唤_1_基_5_三氟曱基-塔v井之製備 ㈤-3-氯基-5-三氟甲基-α答唯 將5-三氟甲基-塔畊-3-醇[244268·34_6 (1克）添加至氣化磷醯 之經攪拌溶液中，並將反應混合物在8〇°C下擾拌1小時。於 此時間後，使反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰上，及於5 分鐘後’自具有二氯甲烧之水溶液萃取兩次。使合併之有 機相以硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮。於矽藻土裝置上蒸 餾殘留物（沸點=80-100°C @ 12毫巴），產生標題化合物（〇·26 克）。MS (m/e) : 182.0 姐土Ο二氟T 塔畊_3-某v瓜嗔-1-羧酸第三·丁酷 將3-氯基-5-二氟甲基_塔畊（2〇〇毫克）添加至二甲基乙醯胺 (3毫升）中之哌嗪+羧酸第三_ 丁酯（231毫克）内，並將反應 混合物在lOOt：下攪拌3小時。於此時間後，使反應混合物 冷卻下來至室溫，並以醋酸乙酯稀釋。將固體過濾，並以 醋酸乙酯洗滌。然後，使濾液於真空中濃縮，接著，藉管 柱層析純化（Si〇2，庚烷/ Et0Ac)，產生標題化合物，為白 色固體（364 毫克）。MS (m/e) : 333.4 (M+H+，100% ) (c) 秦-1-基三氟甲基答叫1 使4-(5-二氟甲基_σ荅畊各基X嗪小羧酸第三_丁酯⑷毫 94235 -211 - 1289556 克）溶於二氯甲烷（〇·5毫升）中，並添加三氟醋酸(〇·5毫升）。 於真空中濃縮之前，將反應混合物攪拌3〇分鐘，獲得粗製 標題化合物，其係直接使用於下一步驟中，無需進一步純 化或分析。 實例7.2 : 5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2_三氟-1,1-二甲基·乙氧基)_苯甲酸之製備 於二甲基乙醯胺（10毫升）中之2_氟基甲烷磺醯基_苯甲 φ 酸(247569_56_8)(600毫克）内，在HC下，添加碳酸鉋。首先， 將2-三氟甲基-丙醇（0.94毫升）添加至反應混合物中，接著， 每24小時添加另外之〇·47毫升。總共72小時後，藉由添加甲 酸使反應混合物酸化，於真空中濃縮，及藉預備之HpLC純 化，產生標題化合物，為淡褐色固體（897毫克）。MS (m/e): 325·3·(Μ-Η，100%) 實例7.3 : 曱烧績醯基喊嗪-1_基_，咬之製備 ⑻Α:：—甲胺基_2-甲烧石蕾酿基-亞烯丙基-二曱基·錄；氣介你 於二甲基甲醯胺中之磺醯基-醋酸（L5克）内，慢慢添加氯 化磷醯，歷經5分鐘，然後，將反應物於7(^c下攪拌1小時， 接著’在室溫下攪拌過夜。然後，將反應混合物直接傾倒 在短柱層析法（Si02，100克）上，以500毫升EtOAc、THF、EtOAc/ EtOH(50/50)、EtOH及最後以MeOH連續溶離，產生標題化合 物（1.58 克）。MS (m/e) : 204.9 (M+)· (b) 5-甲烧石蕾基-2-口/1嗔-1-基密。定 標題化合物係類似實例2.25，使用氯化3-二甲胺基1甲烧 94235 -212- 1289556 磺醯基-亞稀丙基-二甲基-鏔作為起始物質製成。MS (m/e): 243.1 (M+H+，100%)· 實例7.4 : 1_(5_甲烧績醯基比唆_2_基）-喊嗪三氟醋酸之製備 標題化合物係類似實例7.1 (b-c)，製自2-溴基-5-(甲烷續醯 基）卩比σ定與喊嗪-1-魏酸第三-丁酯。MS (m/e) : 242_1 (M+H+，100 %) 類似實例5，下表之化合物633至644係製自酸衍生物與喊 嗪衍生物： 實例 編號 系統名稱 起始物質 MW 實測值 (MH+) 633 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-三氟甲基-嗒畊 -3-基）-口展嗅_1_基]•甲 酉同 3-哌嗪-1-基-5-三氟甲 基-嗒畊（化合物7.1) 與外消旋-5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,2-三氟小 曱基-乙氧基）-苯曱酸 (化合物3.1) 527.0 634 [5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1，1-二曱 基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-三氟甲基啶-2-基）-喊嗪-1-基]-甲酮 2-p底嗅-1-基-5-二亂甲 基-嘧啶（化合物2.25) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲 基-乙氧基）-苯曱酸 (化合物7.2) 541.0 635 [5-甲烷磺醯基_2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-苯基]-[4-(5-三 氟甲基，啶-2-基）-1:7辰嗅-1-基]-甲酉同 2-口瓜嗔-1-基-5-二氣甲 基^密唆（化合物2.25) 與5-曱烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物5.6) 527.2 94235 -213- 1289556 636 [5-甲烧石只酉&基-2-((R)-2,2,2-三氟小甲基-乙 氧基）_苯基]-[4-(5-三 氟甲基-嘧啶-2-基）-17辰p秦_1-基]-甲網 • 2-哌嗪小基-5-三氟甲 基-嘧啶（化合物2.25) 與5-甲烷磺醯基-2-((R)-2,2,2_三氟小甲基一 乙氧基）-苯甲酸 (化合物5·7) 527.2 637 [4-(3-氟基-5-三氟甲 基-峨唆-2-基）-喊嗔 -1·基]-[5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1，1-二 甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮 1-(3-氣基_5·三氣甲基一 117比12定-2-基底嗦（化 合物5.5)與5-甲烷磺 酉盘基-2-(2,2,2-三氟^ _1，1_ 二甲基-乙氧基）-苯甲 酸（化合物7.2) 558.2 638 [5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三乙氧基）-苯基]-[4-(5-三氟甲基 *口治、σ定-2_基）-喊嗔-1-基]-甲酮 2-哌嗪-1_基_5_三氟甲 基-嘧啶（化合物2.25) 與5-甲烷磺醯基_2_ (2,2,2_三氟-乙氧基）-苯甲酸（化合物1.5) 513.3 639 (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-[4-(5-三氟甲基-哺σ定-2-基瓜嗔-1-基]-甲酉同 24瓜嗅-1-基-5-三氣甲 基-靖啶（化合物2.25) 與2-環丙基甲氧基-5_ 甲烷磺醯基-苯甲酸 (化合物1·4) 485.4 640 [4-(2,5-二氟_4-甲烷磺 酿基-苯基）-ρ底嗔-1 _ 基Η5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-1，1-二 甲基-乙氧基）-苯基]-曱酮 1-(2,5-二氟-4-甲烷磺 醯基-苯基底嗪三氟 -醋酸（化合物2.20)與 5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1，1-二曱基_乙氧 基）-苯甲酸（化合物 7.2) 585.3 641 [4-(2,3-二氟斗曱烷磺 醯基-苯基）-哌嗪小 基]β[5-甲院磺酿基 -2-(2,2,2-三氟-1，1-二 甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮 1-(2,3-二氟-4-甲烷磺 酸基·苯基）_喊嗪（彳匕 合物5·3)與5-甲烷磺 醯基-2-(2,2,2-三氟-ij-二甲基-乙氧基）-苯甲 酸（化合物7.2) 585.3 94235 -214- 1289556 642 [4-(2,6-二氟-4-甲烷磺 酿基-苯基）-嗓嗔-1-基]-[5-甲烧石黃酿基 -2-(2,2,2-三氧-l，l-二 甲基-乙氧基）-苯基]-曱酮 1-(2,6·二氟斗甲烷磺 酉篮基-苯基）-喊嗪三氟 -醋酸（化合物2·23)與 5-甲烷磺醯基-2_(2,2,2-二氟-1，1-二甲基-乙氧 基）-笨曱酸（化合物 7.2) 585.2 643 外消旋-[4-(5-甲烷磺 &&基-1¾ σ定-2-基）-口瓜 嗅-1-基]_[5_甲烧石黃醯 基-2-(2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基)-苯基]-甲 酉同 5_甲烧石黃酸基-2-嗓嗅 小基_σ密淀（化合物 7.3)與外消旋-5-甲烷 磺醯基·2-(2,2,2-三氟 小甲基-乙氧基）-苯甲 酸（化合物3.1) 537.3 644 外消旋-[4-(5-甲烷磺 &&基-说咬-2-基）-17底 嗔小基]-[5-甲烧績酿 基-2-(2,2,2-三氣-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-甲酮 1-(5-甲烧石黃酿基-ρ比σ定 -2-基）^底嗪三氟-醋酸 (化合物7.4)與外消 旋-5-甲烧石黃酿基_2_ (2,2,2_三氟小甲基-乙 氧基）-苯甲酸 (化合物3.1) 536.3
實例645 (2-浠丙氧基_5_硝基-苯基)-[4-(4-三I甲基-苯基)_旅唤_1_基卜 甲酮之製備 標題化合物係類似實例62，製自（2-羥基-5-硝基-苯基 三氟曱基-苯基）-|嘻小基]-曱酮（化合物2.1)與漠化環丙 烷。MS (m/e) : 436.5 (MH+，100% ) 實例7.5 : 苄氧基-5_甲烷磺醯基-苯甲酸之製備 標題化合物係類似實例2.10，製自5-(曱烷磺醯基）柳酸甲 酯與苄醇。MS (m/e) : 305.3 (M-H，100% ) 94235 -215- 1289556 實例646 (2_爷氧基_5_甲烷磺醯基·苯基)-[4-(3-氟基：三氟甲基-峨啶-2- 基)-哌嗪-1-基】-甲酮之製備 標題化合物係類似實例5，製自1-(3-氟基-5-三氟甲基4啶 1基）_哌嗪（化合物5.5)與2-苄氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸（化 合物 7·5)。MS (m/e) ·· 538.4 (MH+，100% ) 實例647
(2-爷氧基_5_甲烷磺醯基·苯基)-[4-(2-氟基-4-甲烷磺醯基_苯 基)_哌嗪-1-基】-甲酮之製備 標題化合物係類似實例5，製自1_(2_氟基-4-甲烷磺醯基-苯基X良嗪（市購）與2-芊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸（化合物 7·5)。MS (m/e): 547.4 (MH+，100%) 實例648 [4-(2_氟基★甲烷磺醯基-苯基)-旅嗪小基H2-氫)_5_甲烷磺酿基 -苯基)-甲酮之製備 使〇·915毫莫耳（2-苄氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(2_氟基+ 甲烷磺醯基-苯基K氏嗪-1-基]-甲酮、〇_〇5毫莫耳鈀/炭（10% ) 在12.5毫升甲醇中之混合物，於大氣壓力及室溫下，氫化2 小時。添加氯仿後，過濾混合物，並蒸發溶劑，提供標題 化合物。MS(m/e): 474·3(Μ+ΝΗ4 +，1〇〇%) 實例7.6 5_哌嗪_1_基：三氟甲基-嘧啶之製備 ㈤- |基二^三氟甲其-喷σ全 於38毫莫耳三氟乙脒在7〇毫升乙腈中之溶液内，添加 94235 -216- 1289556 37·92 ^:莫耳六氟填酸（(z)-2-氯基-3-二甲胺基-亞烯丙基）·二甲 基-銨（CAS : 291756-76-8)，接著，添加45.5毫莫耳三乙胺。將 黃色溶液於室溫下攪拌5小時，然後，傾倒在水上，及以_ 萃取3次。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在76〇 毫米Hg下蒸餾，提供標題化合物。MS (m/e): 182 2 (M+，1〇〇% ) ⑻4:_0三氟曱基-。密σ定基V瓜嗔小魏酸第三-丁酯
將0·26宅莫耳5-氯基-2-三I甲基密咬添加至ι·5毫升二甲 基乙醯胺中之0.26毫莫耳嗓嗪小羧酸第三_丁酯内，並將反 應混合物於150°C下，在微波爐中，攪拌1〇分鐘。於此時間 後，濃縮反應混合物，然後，並使殘留物藉管柱層析純化 (Si〇2 ’ 庚烧 / EtOAc) ’ 產生標題化合物。MS (m/e): 333.2 (M+H+， 100%) (c) 5-17瓜嘻-1_基-2-三氣甲基-p密口定 標題化合物係類似實例7.1 (c)，製自4_(2-三氟曱基密啶-5-基）-喊嗪 _1-叛酸第三-丁酯。MS (m/e) : 233.0 (M+H+，100% ) 實例7.7 5’-三氟甲基_3,4,5,6_四氫_2H-[1，2，】雙吡畊之製備 (a) 2-漠基-5_三氟曱某-喊咕 於0.423毫莫耳溴化銅（11)在Thf(1毫升）中之懸浮液内，於 0°C下，在2分鐘内，逐滴添加〇·51毫莫耳亞硝酸第三汀酯。 在5分鐘内’於〇°C下，逐滴添加THF溶液（〇.5毫升）中之0.37 毫莫耳5-三氟甲基4比畊今基胺（cAS: 69816-38-2; W09518097)。 將混合物於0°C下攪拌1小時，在室溫下攪拌21小時，及以 水使反應淬滅。以醚萃取水相。使合併之萃液以硫酸鈉脫 94235 -217- 1289556 水乾燥’並過濾、’及在大氣壓力下濃縮。然後，使殘留物 藉官柱層析純化（Si〇2，醚），產生標題化合物。 姐^:氟甲四氫-2Η-Γ1.2Ί雙吡畊 標題化合物係類似實例7·6 (b_c)，製自2_溴基净三氟甲基一 吡畊。MS (m/e) : 233.0 (M+HMOO% ) 實例7.8 3-略嗪小基_6_三氟甲基-塔畊之製備 標題化合物係類似實例7·6 (b-c)，製自3_氯基各三氟甲基_ 嗒畊（CAS : 258506-68-2)。MS (m/e) ·· 233.0 (M+H+，100% ) 類似實例5，下表之化合物649至660係製自酸衍生物與喊 唤衍生物： 實例 編號 系統名稱 起始物質 MW 實測值 (MH+、 649 [5-曱烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三甲基-乙 氧基>苯基]-[4-(2-三 敗甲基-哺σ定-5-基）-哌嗪-1-基]-甲酮 5-哌嗪-1-基-2-三氟甲 基^密σ定（化合物7.6) 與5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯甲酸（化合 物 5.6) -^, 527.2 650 [5-曱烷磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基 -乙氧基）-苯基]-[4-(2-二氣甲基-^密ϋ定-5-基 )-哌嗪-1-基]-曱嗣 5-口辰嗦-1-基-2-三氟甲 基-°密σ定（化合物7.6) 與5-曱烧績酿基-2-((R)-2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）-苯甲酸（化合 物 5.7) , 527.0 ——— 94235 -218- 1289556
651 (2-異丙氧基-5-甲烧 磺酸基-苯基）-[4-(2-三氟甲基-。密σ定-5-基 )-喊唤-1-基]-甲酮 5-^辰嗔-1-基_2_二氟1甲 基^密唆（化合物7.6) 與2-異丙氧基-5-甲烷 磺醯基-苯甲酸（化合 物 1.2) 473.0 652 [5-甲烷磺醯基 -2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基]-(5f-三氟甲基-2,3,5,6-四 氫-[l，2f]雙吡畊基-4-基）-甲酮 5，-三氟甲基-3,4,5,6-四 氫-2H-[1，2’]雙吡畊基 (化合物7.7)與5-甲烷 磺醯基-2-((S)-2,2,2-三 氣-1-曱基-乙氧基）-苯 甲酸（化合物5·6) 527.2 653 [5-甲烷磺醯基 -2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基]-(51-三氟甲基-2,3,5,6-四 氫-[1，2’]雙吡畊基-4-基）-甲酮 5’-三氟曱基-3,4,5,6·四 氫-2H-[l，2f]雙吡畊基 (化合物7.7)與5-甲烷 磺醯基-2-((R)-2,2,2-三 氟小甲基-乙氧基）-苯 甲酸（化合物5.7) 527.2 654 (2-異丙氧基-5-甲烷 石黃酿·基-苯基）-(5’-二 氟曱基-2,3,5,6_四氫 -[1，2’]雙叶匕呼基-4-基）-甲酮 51-三氣甲基-3,4,5,6-四 氫-2H-[1，2’]雙吡畊基 (化合物7.7)與2-異丙 氧基-5-曱烧績酿基-苯甲酸（化合物1-2) 473.4 655 [5-甲烷磺醯基 -2-((S)-2,2,2-三氟小曱 基-乙氧基）-苯基 H4-(6-三氟甲基-嗒 口井-3-基）-喊唤-1-基]-甲酮 3-略嗔小基-6-三默甲 基-嗒畊（化合物7.8) 與5-甲烷磧醯基 -2-((S)-2,2,2-三氟小甲 基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物5.6) 527.3 656 (2-異丙氧基-5-甲烧 磺醯基-苯基）-[4-(6-三氟甲基-嗒畊-3-基 )-喊嗅-1-基]-甲酮 3-口底嗅-1-基-6_三氟甲 基-嗒畊（化合物7.8) 與2-異丙氧基-5-曱烧 磺醯基-苯甲酸（化合 物 1.2) 473.3 94235 -219- 1289556 657 [5-曱烷磺醯基 -2-(XR)-2,2,2_ 三 1-1-甲 基-乙氧基）-苯基 ]-[4-(6-三氧曱基-塔 p井-3-基）-喊嗪-1-基]-甲酮 3-哌嗪小基_6_三氟甲’ 基-嗒畊（化合物7.8) 與5-甲烷磺醯基 -2-((R)-2,2,2-三氟小曱 基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物5_7) 527.3 • 658 [5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟 _1，1_二 甲基-乙氧基）-苯基 ]-[4-(2-三氟甲基-r;密 咬-5-基）_旅嗔小基]_ 甲酮 5-哌嗪小基-2_三氟甲^ 基-嘴啶（化合物7.6) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-i，i-二曱 基-乙氧基）-笨甲酸 (化合物7.2) ^------- 541.3 φ 659 [5-曱烷磺醯基 -2-(2,2,2_三氟-1，1_二 甲基-乙氧基)-苯基 ]-[4-(6-三氟甲基-嗒 _ -3-基）-咬嗦-1-基]_ 甲酉同 3-哌嗪-1·基-6-三氟甲~ 基-嗒啡（化合物7.8) 與5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-l，l-二甲 基-乙氧基）-苯甲酸 (化合物7.2) 541.3 • 660 [5-甲烷磺醯基 -2-(2,2,2-三 1 -l，i_ 二 甲基-乙氧基）-苯基 ]-(5f-三氟甲基 _2,3,5,6-四氫-[1，2’]雙卩比tr井基 -4-基）-甲g同 5*-三 IL 甲基·3,4,5,6-四 氫-2Η-[1，2·]雙吡畊（化 合物7.7)與5-甲烧石黃 醯基-2-(2,2,2-三氟'1-一甲基-乙氧基）_苯甲 酸（化合物7.2) 541.3 • 式i化合物及其藥學上可使用之加成鹽具有有價值之藥 理學性質。明確言之，已發現本發明之化合物係為甘胺酸 輸送子I (GlyT_l)之良好抑制劑。 此等化合物係根據後文所予之試驗進行研究。 溶液輿物皙 PMEM完全培養^!^#養物混合物F-12 (Gibco生命技術）、 牛胎兒血清（FBS)5%(Gibco生命技㈣司）、青黴素/鏈黴素 94235 -220- 1289556 1% (Gibco生命技術公司）、潮霉素0·6毫克/毫升（Gibco生命 技術公司）、麩酸胺1 mM (Gibco生命技術公司）。 攝取緩衝劑（UB) : 150 mM NaCl? 10 mM Hepes-Tris, pH 7.45 1 mM CaCl2，2.5 mM KC1，2.5 mM MgS04，10 mM (+) D-葡萄糖。 以 mGlyTlb cDNA 安定地轉染之 Flp-inTM-CHO (Invitrogen 目錄 編號R758-07)細胞。 甘胺酸攝取抑制檢測（mGlyT-lb)
第1天，將已使用mGlyT-lb cDNA轉染之哺乳動物細胞 (Flp-inTM-CHO)，於40,000個細胞/井之密度下，覆蓋在完全 F-12培養基中，未具有潮霉素，於96-井培養板中。第2天， 抽吸培養基，並以攝取緩衝劑（UB)將細胞洗滌兩次。接著， 於22°C下，以無論是①沒有潛在競爭劑，（ii)l〇mM非放射性 甘胺酸，（iii)潛在抑制劑之濃縮液，使細胞培養20分鐘。一 範圍濃度之潛在抑制劑係用以產生數據，以計算抑制劑造 成50%作用之濃度（例如IC5G，抑制50%甘胺酸攝取之競爭 劑濃度）。然後，立即添加含有[3H]-甘胺酸60nM (11-16 Ci / 毫莫耳）與25 //Μ非放射性甘胺酸之溶液。將板進行培養， 並溫和振盪，及藉由抽吸混合物且以冰冷UB洗滌（三次）， 使反應停止。以閃爍液體使細胞溶解，振盪3小時，並使用 閃爍計數器計算細胞中之放射活性。 所製成之化合物對於GlyT-Ι顯示IC5〇(//M)在0.006-5.0之範 圍内。較佳化合物對於GlyT-Ι顯示IC50(/zM)在0.006-0.05之範 圍内，如下表中所示者。 94235 -221 - 1289556
實例編號 ic50(m) 實例編號 IC5〇(/zM) 實例編號 IC5〇(juM) 1 0.039 213 0.021 430 0.037 5 0.012 215 0.049 435 0.029 15 0.015 228 0.047 437 0.026 28 0.012 234 0.043 438 0.047 54 0.05 244 0.042 439 0.021 62 0.017 247 0.03 459 0.04 63 0.028 249 0.032 461 0.046 64 0.025 250 0.061 464 0.02 66 0.032 251 0.032 465 0.04 68 0.008 256 0.032 466 0.026 70 0.008 258 0.086 468 0.02 71 0.008 260 0.043 469 0.02 72 0.026 261 0.043 470 0.03 74 0.016 262 0.042 475 0.04 78 0.012 281 0.021 481 0.03 80 0.029 282 0.027 488 0.039 84 0.04 283 0.008 491 0.037 88 0.007 284 0.01 494 0.03 92 0.05 285 0.042 504 0.025 95 0.035 287 0.033 505 0.024 100 0.02 288 0.025 506 0.046 104 0.046 289 0.018 507 0.031 105 0.039 290 0.017 408 0.026 109 0.021 291 0.013 509 0.03 111 0.035 292 0.021 510 0.015 112 0.024 293 0.034 514 0.045 116 0.019 294 0.037 515 0.04 117 0.044 295 0.016 517 0.035 118 0.024 296 0.043 518 0.033 128 0.02 298 0.021 519 0.035 94235 -222- 1289556
131 0.03 299 0.044 524 0.012 132 0.038 300 0.016 525 0.021 135 0.041 301 0.03 526 0.009 136 0.027 302 0.013 527 0.006 137 0.027 303 0.006 528 0.015 138 0.017 311 0.045 529 0.013 139 0.024 313 0.018 530 0.0057 142 0.034 317 0.041 531 0.028 144 0.045 319 0.031 534 0.049 145 0.015 321 0.018 537 0.03 146 0.019 322 0.028 546 0.035 147 0.031 324 0.039 554 0.019 148 0.036 325 0.033 557 0.042 164 0.019 328 0.032 558 0.029 165 0.47 329 0.016 561 0.038 167 0.016 330 0.018 562 0.044 169 0.012 363 0.008 563 0.043 170 0.031 367 0.036 564 0.041 172 0.019 369 0.032 566 0.03 180 0.036 371 0.041 568 0.044 182 0.03 372 0.006 570 0.046 184 0.022 373 0.035 571 0.05 186 0.048 375 0.035 573 0.037 194 0.047 393 0.032 574 0.034 196 0.041 400 0.023 576 0.039 202 0.024 407 0.027 578 0.041 207 0.023 408 0.037 589 0.032 209 0.041 411 0.045 595 0.049 210 0.039 412 0.033 637 0.047 211 0.043 413 0.03 212 0.029 417 0.046 94235 -223 - 1289556 式1化合物與式i化合物之藥風上 使用，例如呈醫藥製劑形式。：藥製劑可文之鹽可作為藥劑 例如呈片齊卜塗層片劑、糖 ή以經口方式投藥， $\ ^ ^ ^ η - 々叙、硬與敕明膠膠囊、、、容汸 礼化液或懸浮液形式。但是，投華h 例如呈栓劑形式，以非經腸方式：可：直腸方式達成， 式1化合物可與藥學上惰性之心:：注射溶液形式。 處理，以製造醫藥製劑。乳糖‘;^有機載劑一起進行 石，硬脂酸酸或農睡等，;= 或其衍生物，滑 ，、现寻可作為此種載劑，伽力 m 劑、塗層片劑、糖衣錠及硬明 卵於片 適當載劑，係為例如植物油、犧類、月^明膝膠囊用之 體多元醇等。伸是，仿、、月曰肪頰、半固體與液 囊之情況中，經常不需要载劑。用於二 =軟明勝膠 當载劑，係為例如水、多元醇、甘广鳴《之適 半液m = / 然或硬化油類、«、腊肪類、 千/便體或/夜體多元醇等。 再者’醫藥製射包含㈣劑、增溶劑、 劑、乳化劑、增甜劑、著 " 之越、绣㈣”劑、用以改變滲透壓 屏敝劑或抗氧化劑。其亦可含有又其他治 療上有彳貝值之物質。 ，有式！化合物或其藥學上可接受鹽及治療上惰性 =，亦為本發明之—項目的，以及其製造方法，其包 ;使：或多種式1化合物及/或藥學上可接受之酸加成 心，及若需要時使用之一或多種其他治療上有價值之物 貝’成為盍倫投藥形式’伴隨著_或多種治療上惰性之載 94235 224- 1289556 劑。 中榷神經系統病症，例 減弱及阿耳滋海默氏疾 根據本發明之最佳適應徵係包括 如治療或預防精神分裂症、認知力 病〇 :量可在寬廣範圍内改變，且當然將必須於各特定情況
、·對個別需要量進行調整。在口服投藥之情況中，對於 成人之劑量可自每天約_毫克改變至約麵毫克之通式r 化合物或其相應量之藥學上可接受鹽。曰服劑量可以單— 劑ΐ或以分離劑量投予，且此外，當發現有需要時，亦可 超過該上限。 片劑配方（濕式造粒） 項 丨目成份 毫克/ 片劑 5毫克 25毫克100毫克 500毫克 1. 式I化合物 5 25 100 5〇〇 2. 乳糖無水DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶性纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 合計 167 167 167 831 製 造程序 1. 將項目1、2、3及4混 合 ，並 以純水造粒 〇 2. 於50°C下使顆粒乾燥。 3. 使顆粒通過適當研磨設備 0 4. 添加項目5 ’並混合三 分鐘； 於適當壓機 上壓縮 0 94235 -225 - 1289556 膠囊配方 項目成份 毫克/膠囊 5毫克 25毫克 100毫克500毫克 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 合計 200 200 300 600 製造程序 1. 在適當混合器中 ，將項目1、 2及3混合30分鐘。 2. 添加項目4與5， 並混合3分鐘 0 3.充填至適當膠囊中。 94235 -226-

Claims (1)

  1. I289S56i23828號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年6 十、申請專利範圍： 1· 一種以下通式之化合物
    ^年6月vi日修(更)正本 1 ， 公告本 Ar為未經取代或經取代之芳基或6_員雜芳基，含有一、二 或三個氮原子，且其中芳基與雜芳基可被一或多個取 代基取代，取代基選自包括羥基、鹵素、N〇2、CN、（Ci_C6)_ 烷基、被鹵素取代之（Cl-c6)-烷基、被羥基取代之（Ci_C6)_ 烧基、（CH2)n_(Cl 烧氧基、被_素取代之(q -C6>烷氧 基、NR7R8、C(0)R9、SO2Ri0、-C(CH3)=NOR7，或被含有 1-4個雜原子之5-員芳族雜環取代，該雜原子選自N與 〇，其係視情況被（q -C6 >烷基取代； R1為氫或（CrQ)-烷基； R2為氫、（Ci _C6)_烧基、（C2-C6)-婦基、被自素取代之(q _c6)_ 烷基、被羥基取代之(q-C6)-烧基、視情況被（Ci-Q)-烷氧 基或被鹵素取代之（CH2 )n-(C3)_環烧基，或為 CH(CH3 )-(C3 -C7 )-環烧基、（CH2 )n +! -C(0)-R9、（CH2 )n +! -CN、 雙環并[2·2·1]庚基、（CHJn + rCKCrQ)-烷基、（CH2)n-雜環 烧基、（CH2 )n-芳基，或含有一、二或三個雜原子之 (CH2 )n-5或6-員雜芳基，雜原子選自包括氧、硫或氮， 其中芳基、雜環烷基及雜芳基為未經取代或被一或多 個取代基取代，取代基選自包括羥基、鹵素、（Cl_c6)_ 94235-960626.doc 1289556 烷基或（q -C6 )-烷氧基； ^、圮及以互相獨立為氫〜羥基〜鹵素〜说力卜烷基、％^)-烷氧基或0-(C3 -C6)-環烷基； R5 為 N02、CN、C(〇)R9 或 S02 R10 ; R7與R8互相獨立為氫或（Cl_C6)-烷基； R9為氫、（q-Q)-烷基、（q-CA烷氧基或NR7R8 ; R10為視情況被鹵素取代之（q -C6)-烷基、（CH2)n-(C3 -C6)-環烷 基、（CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、（CH2)n-雜環烷基或 NR7R8 ; η為0、1或2 ; 及其藥學上可接受之酸加成鹽， 其附帶條件是 1-[5-(胺基磺醯基)-2-甲氧苯甲醢基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪， 1-[5-(胺基磺醯基)_2_甲氧苯甲醯基]_4_(4_氟苯基)_哌嗪， H5-(胺基磺醯基）·2_甲氧苯甲醯基]冬[3_(三氟甲基）苯基 >哌 嗪， 4-(3-胺基-4-硝基苯基)_1_[4_(二甲胺基>2-甲氧基-5-硝基苯甲 醢基]-2-甲基-u底嘻， 1-[4-(二甲胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯甲醯基]_2_曱基_4-(4-硝基 苯基)-略嗅， 4_[4-(一甲胺基)-2-曱氧基_5_硝基苯甲醯基]-2_甲基]_(4确基 苯基)-喊嗪， 1-(2·氯基硝基苯基）_4-[4_(二甲胺基>2甲氧基—5_硝基苯甲 醯基]-旅嗪， 1-[4-(二甲胺基>2_甲氧基_5_硝基笨甲醯基]斗(2,4_二硝基苯 94235-960626.doc -2 - 1289556 基）-2-曱基-pr底嗪， H4-氯基-2-硝基苯基）_4_[4_(二甲胺基>2_甲氧基_5_硝基苯甲 酿基]底嘻， 4-[4-(二甲胺基>2-甲氧基-5-硝基苯甲醯基]小(2,4_二硝基苯 基)-2-甲基-旅嗪，及 1-[(2-苯甲氧基_5_甲醯基）苯甲醯基]_4_苯基哌嗪， 係被排除在外。 2· —種下式化合物，
    Ar為經取代之芳基或未經取代或經取代之6-員雜芳基，含 有一、二或三個氮原子，且其中芳基與雜芳基係被一 或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、豳素、N〇2、 CN、（CVQ)·烷基、被i素取代之（Ci-Q)·烷基、（(VC6)-烷氧基、被鹵素取代之-(：6>烷氧基、NR7R8、C(0)R9 或 SO2R10 ; R1為氫或（Ci-CJ-烷基； R2為（Ci -Cg )-炫•基、被ifi素取代之（Ci -C6 )_烧基、（C3 -C6)-環烧 基、雜環烷基、（(VC6)-烷基-(c3-c6)-環烷基、（CVC6)-烷 基-雜環烷基、（Ci -C6)-烷基-C(0)-R9、（q -C6 )-烷基-CN、 (C2_c6)_ 烷基-〇-R13、（C2-C6)-烷基-NR7R8、芳基，或6-員 雜芳基，含有一、二或三個氮原子’（Ci -C6 )-烧基-芳基 94235-960626.doc 1289556 或说<：6)-烷基-5或冬員雜芳基，含有選自包括氧、硫 或氮之一、二或三個雜原子，其中芳基、雜環烷基及 雜芳基為未經取代或被一或多個取代基取代，取代基 選自包括羥基、鹵素、（Cl-C6)_烷基或（Ci_c6)_烷氧基； R3、R4及R6互相獨立為氫、羥基、鹵素、CN、（Cl%)·烷基、 (Ci-C6)-烷氧基或 NR7R8 ; R5 為 N02、CN、C(0)R9、S02 R1 〇 或 NR11R12 ; R7與R8互相獨立為氫或（Ci-Q)-烷基； R9為羥基、（CrC6)-烷基、環烷基、（c^Q)•烷氧基或 nr7r8 ； R10 為（q -C6)-燒基、（C3 -C6)•環烧基或 NR7 R8 ; R11與R12互相獨立為氫、（:⑼-沿-c6)-烷基、so2 _(Ci _c6)-烷 基，或與N-原子一起形成5-員雜芳基，視情況被鹵素、 (Ci-C6)-烷基、被鹵素取代之烷基或（C3-C6)-環烷基 取代； R13為羥基、（(VC6)-烷基或（c3-c6)-環烷基； 及其藥學上可接受之酸加成鹽， 其附帶條件是 1-|>(胺基磺醯基)_2_甲氧苯甲醯基]-4-(3-氯苯基 >哌嗪， 1-〇(胺基磺醯基)-2-甲氧苯甲醯基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪， 1-|>(胺基磺醯基)-2-甲氧苯甲醯基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]-哌 嗪， 4-(3-胺基_4_硝基苯基）小[4-(二甲胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯甲 醯基]_2_甲基-喊嗅， 94235-960626.doc -4- 1289556 1-[4-(二甲胺基y2_甲氧基_5硝基苯曱醯基]_2_甲基_4_(4_硝基 苯基）-旅嗪， 4-[4-(二甲胺基）-2-曱氧基_5_硝基苯曱醯基]-2-甲基小(4-硝基 苯基）-喊嗪， 1-(2-氯基-4-硝基苯基）_4_[4_(二甲胺基）_2_甲氧基-5_硝基苯甲 醯基]-旅嗪， 1_[4_(二甲胺基）-2-曱氧基_5_硝基苯甲醯基]冰(2,4-二硝基苯 基）-2-甲基-p辰嗪， 1-(4-氯基-2-硝基苯基二甲胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯曱 醢基]-旅嗪， 4-[4-(二甲胺基）_2·甲氧基-5-硝基苯甲醯基]小(2,4-二硝基苯 基）-2-甲基-p辰唤， 1-[(2-苯甲氧基_5_曱醯基）苯甲醯基]_4_苯基哌嗪，及 以下通式之化合物，
    Ar為未經取代或經取代之芳基或6_員雜芳基，含有一、二 或三個氮原子，且其中芳基與雜芳基可被一或多個取 代基取代，取代基選自包括羥基、豳素、N02、CN、（q -C6)-烷基、被i素取代之（q -C6)-烷基、被羥基取代之(q -C6)-烷基、（CH2)n_(CVC6)-烷氧基、被幽素取代之（Ci-CJ烷氧 基、NR7R8、C(0)R9、so2r10、-C(CH3)=NOR7，或被含有 94235-960626.doc -5- 1289556 1-4個雜原子之5-員芳族雜環取代，該雜原子選自n與 〇，其係視情況被（Ci-CJ-烷基取代； R1為氫或（(VQ)-烷基； R2為氫、（(VQ)-烷基、（C2-C6)-烯基、被鹵素取代之(Cl_c6> 烧基、被羥基取代之(A -C6 >烧基、視情況被（q -c6 >烷氧 基或被ii素取代之（CH2)n-(C3-C7)_環烷基，或為 CH(CH3 )-(C3 -C7)_環烷基、（CH2 )n + i -C(0)_R9、（CH2 )n + i -CN、 雙環并[2.2.1]庚基、（CH2)n + 1 0-((：!-C6)_ 烷基、（CH2)n-雜環 烷基、（CH2)n-芳基，或含有一、二或三個雜原子之 (CH2)n-5或6-員雜芳基，雜原子選自包括氧、硫或氮， 其中芳基、雜環烷基及雜芳基為未經取代或被一或多 個取代基取代，取代基選自包括羥基、鹵素、-C6)-烷基或（CVQ)-烷氧基； R3、R4及R6互相獨立為氫、羥基、鹵素、（CVQ)-烷基、（(VQ)· 烷氧基或〇-(C3-C6)-環烷基； R5 為 N02、CN、C(0)R9 或 S02R10 ; R7與R8互相獨立為氫或烷基； R9為氫、（(VQ)-烷基、（CVQ)·烷氧基或NR7R8 ; R10為視情況被鹵素取代之（Ci _C6)_烧基、（CH2 )n -(C3 -C6 )-ί哀烧 基、（CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、（CH2)n-雜環烷基或NR7R8 ; η為0、1或2 ; 係被排除在外。 3.如請求項1之式I化合物，其中Ar為經取代之苯基，R2為 (q -C6 )-烷基，及 R5 為 S(0)2 CH3 或 S(0)2 CH2 CH3。 94235-960626.doc 1289556 4.如請求項3之式I化合物，其中該化合物為： H3-氟基-4-[4_(2-異丙氧基_5.甲烧續醢基·苯甲酿基)_嗓嗅+ 基苯基}-乙酮， 3- 氟基邻-(2-異丙氧基_5_甲烧績醯基_苯f酿基)·喊唤- 苯甲腈， 土 2-氟基·4-[4-(2·異丙氧基-5_甲料酿基_苯甲酿基）_料心 苯曱腈， 土 [4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯基）_哌嗪小基Κ2_異丙氧基_5_甲烷 石頁酿基-苯基）-曱嗣， 1- {3-氟基-4-[4-(2-異丁氧基-5_曱烷磺醯基_笨甲醯基）·哌嗪+ 基l·苯基}_乙酮， 4- [4_(2-異丁氧基_5_曱烷磺醯基-苯甲醯基）·哌嗪+基 >苯甲 腈， 3·氟基-4_卜(2_異丁氧基-5-甲烷磺醯基苯曱醯基）_,辰嗅·μ基]_ 苯甲腈， 2- 氟基_4-[4分異丁氧基_5_甲烷磺醯基_苯甲醯基）_喊嗪+基 苯曱腈， (2-異丁氧基-5_甲烷磺醯基-苯基）_[4-(4_三氟甲基-苯基 >底嗪 •1-基]-甲嗣， [4-(2-氟基冰三氟甲基-苯基）-喊嗪-1-基]_(2_異丁氧基_5•甲燒 續醢基·苯基 > 甲酮， [4-(3-氟基-4_三氟甲基-苯基）·喊嗪-1-基]_(2_異丁氧基_5_甲燒 續醯基-苯基）-甲酮， [4-(2-鼠基-4-曱烧績醯基-苯基）-旅唤-1-基]_(2-異丁氧基_5_甲 94235-960626.doc 1289556 烷磺醯基-苯基）-甲酮， [4-(2-氟基-4-甲烧石黃醯基-苯基）_旅嗪小基]_(2_異丙氧基_5•甲 烷磺醯基-苯基）-甲酮， 2.3- 二氟-4-[4-(2-異丙氧基_5_曱烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嘻_μ 基]-苯甲腈， 2.3- 二氟-4-[4_(2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基_笨甲醯基）·哌嗪小 基l·苯曱腈， 2.5- 二氟-4-[4_(2_異丁氧基_5_甲烷磺醯基_苯曱醯基）_哌嗪小 基l·苯曱腈， 2.6- 二氟-4-[4_(2-異丁氧基_5_甲烷磺醯基-苯曱醯基）_喊嗪小 基l·苯甲腈， 3,5-二氟_4-[4-(2-異丁氧基—5-甲烧石黃醯基-苯甲醯基）-喊嗅小 基]-苯甲腈， 4_[4-(2-第三·丁氧基_5_曱烷磺醯基-苯甲醯基哌嗪基]-2,3_ 二氟-苯甲腈， 5-氣基-2_[4-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-笨曱醯基）_哌嗪小基]_ 苯甲腈， 4-[4-(2-第二-丁氧基甲烧石黃醢基_苯甲醢基)_旅嗪_ι_基]_2,5_ '一氟β苯甲骑， 4-[4-(2-第三-丁氧基-5_甲烷磺醯基_苯甲醯基哌嗪+基]_3_氟 -苯甲腈， (2-第三_丁氧基士甲烷磺醯基苯基M4_(2_氟基_4_三氟甲基_ 苯基）-哌嗪_1-基> 甲酮， (2_第三-丁氧基士甲烷磺醯基苯基）_[4_(2,5_二氟_4_甲烷磺醯 94235-960626.doc 1289556 基-苯基）-哌嗪+基]_甲酮， 1_(4-{4_[2-(252-二曱基_丙氧基甲烷磺醯基-苯甲醯基 >哌嗪 -1_基}-3_氟苯基）_乙酮， 4-{4-[2-(2,2-二甲基_丙氧基）_5_甲烷磺醯基_苯曱醯基p泉嗪小 基}-苯甲腈， 4-{4-[2-(2,2-二甲基_丙氧基甲烷磺醯基苯曱醯基哌嗪小 基}-3-氟-苯甲猜， 4-{4-[2_(2,2-二甲基_丙氧基^甲烷磺醯基_苯甲醯基]-哌嗪小 基}-2-氟-苯甲赌， [2-(2,2-二甲基_丙氧基）_5_甲烷磺醯基·苯基H4_(4_三氟甲基-苯基)-喊嗪-1-基]-甲_， [2-(2,2-二甲基-丙氧基）_5_甲烷磺醯基_苯基]_[4-(2_氟基·4_三 氟甲基-苯基）-喊嗪-1-基]_甲酮， [2-(2,2-二甲基-丙氧基）_5_甲烷磺醯基-苯基]_[4_(3_氟基斗三 氟甲基-苯基）-哌嗪-1-基]-曱酮， [2-(2,2_二甲基_丙氧基）-5-甲烷磺醯基_苯基]-[4-(2·氟基-4-乙烷 績醢基-苯基)-喊嗪-1-基]_甲酮， 外消旋小{4-[4_(2_第二-丁氧基_5_甲烷磺醯基-苯曱醯基 >哌 唤-1-基]-3_氟苯基}_乙啊， 外消旋-4-[4-(2-第二-丁氧基甲烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嗪 -1-基]_3_氟_苯曱腈， 外消旋-4-[4·(2-第二·丁氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪 -1-基]-2-氟-苯甲腈， 外消旋-(2-第二-丁氧基-5_甲烷磺醯基-苯基）-[4-(2-氟基_4_三 94235-960626.doc -9- 1289556 氟甲基-苯基）_哌嗪小基]-甲酮， 外消旋-(2-第二-丁氧基-5_甲烷磺醯基_苯基）-[冬(3-氟基-4_三 氟甲基_苯基）-哌嗪小基]_甲酮， (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基苯基Η4-(4·三氟甲烷磺醯基·苯 基）_旅嗔小基]_甲_， (2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）·[4-(4-三氟曱烷磺醯基-苯 基）_旅嗅-1_基]-曱_， 2-[4-(2_異丙氧基甲烷磺醯基_苯甲醯基哌嗪小基;|_5_三氟 曱基-苯甲腈， 1-{2-氟基-4-[4-(2-異丙氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲醯基）·喊嗪小 基l·苯基}-乙酮， [4-(3-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）_旅唤4-基異丁氧基_5_曱 烷磺醯基-苯基）-甲酮， 1- {2-氟基-4-[4-(2-異丁氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小 基]•苯基}-乙酮， 2- [4-(2-異丁氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲醯基）-喊嗪+基；|_5_三氟 甲基-苯甲腈， (5-乙炫磺醯基-2-異丙氧基-苯基）-[4-(2•氟基冬三氟甲基-苯 基）-旅唤·1·基]_甲嗣， [4-(4-二氟甲基-2-氟苯基)-喊嗪小基]_(2_異丙氧基士甲烷磺醯 基-苯基）-甲嗣， [4-(3-氯基-5-三氟曱基-吡啶_2_基）_哌嗪+基>(2_異丙氧基_5· 甲烧石黃醢基-苯基）-甲， 3- 氟基-4-[4_(2-異丙氧基_5_甲烷磺醯基_苯甲醯基）_喊嗪小基]_ 94235-960626.doc -10- 1289556 苯甲醛， [4_(4•乙烷磺醯基_2_氟苯基)_哌嗪+基]_(2_異丁氧基_5_甲烷磺 醯基-苯基）-甲酮， 外消旋-(2-第二-丁氧基；甲烷磺醯基_苯基）_[4_(4_乙烷磺醯 基-2-1苯基）-旅唤-1-基]-甲酮， [4-(4-環丁烧石黃醯基-2-氟本基）-旅嗪_ι_基]_(2_異丙氧基·5_甲烧 磺醯基-苯基）-甲酮， [4-(4-環戊烷磺醯基-2_氟苯基)-喊嗪小基]_(2•異丙氧基_5_甲燒 磺醯基-苯基）-甲酮， [4-(4-環丙烧石黃醢基-2-敦苯基X嗪-1_基]_(2_異丁氧基_5_甲烧 磺醯基-苯基）-甲酮及 [4-(4-環丙烧確醢基-2,5-二氟-苯基X唤_ι_基]_(2_異丙氧基_5_ 甲烷磺醯基-苯基）-甲酮。 5·如請求項1之式I化合物，其中Ar為經取代之苯基，R2為 (CH2 )n -(C3 -C7)-環烷基，及 R5 為 S(0)2 CH3。 6·如請求項5之式I化合物，其中該化合物為： 1-{4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基p底嗪一L 基]各氣苯基}-乙嗣， 4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醢基）-哌嗪小基]· 苯甲腈， 1[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-哌嗪+基]-3_ 氟-苯甲腈， 4-[4-(2-環丙基甲氧基净甲烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嗪+基]_2_ 氟-苯甲腈， 94235-960626.doc -11- 1289556 (2-環丙基曱氧基-5·甲烷磺醯基-苯基H4-(4-三氟甲基-苯基）_ 味嗪-1-基]-曱酮， (2-環丙基甲氧基-5-甲烧橫醢基-苯基)-[4-(2-氟基-4-三氟甲基 -苯基底嗪小基]·甲酮， (2-環丙基甲氧基-5-甲烧石黃酿基-苯基)-[4-(3-敗基-4-三氟甲基 -苯基）-旅嗪-1-基]-甲酮， 1-{4-[4-(2-環戊氧基_5_曱烷磺醯基-苯甲醯基)-哌嗪小基]_3_氟 苯基卜乙酮， 4-[4-(2-環戊氧基净曱烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-笨甲 腈， 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲烧續醢基苯甲醯基)-喊嗅-1-基]-3-氟_笨 甲腈， 4-[4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱醯基)-哌嗪-1-基]-2-氟-笨 甲腈， (2-壞戊氧基-5-甲烧績酿基·苯基）-[4-(2-敗基·4-三氟甲基_笨 基）-喊唤-1-基]-甲嗣， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(3·氟基冰三氟甲基 基）-喊嘻-1-基]_甲嗣， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基_苯基X嘻 -1_基]-曱酮， 外消旋-[2-(1-環丙基-乙氧基）-5-甲烷磺醯基-苯基]_[4_(4_三氟 甲基-苯基)-旅嗔-1-基]-甲酮， 4-[4-(2-環戍氧基-5-甲烧石黃醢基_苯曱醯基X嗪-μ基]-2,3-二 氟-苯甲腈， 94235-960626.doc -12 - 1289556 4-[4-(2-壞戍氧基-5-甲烧石黃酿基-苯甲酿基）-喊嘻-1-基]-2,5-二 氟-苯甲腈， 4-[4-(2-壞丁基甲乳基-5-甲烧石黃酿基-苯甲酿基）_0底嗅-1-基]_ 苯曱腈， 4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-2-氟-苯甲腈， 4-[4-(2-環丁基曱氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-3-氟-苯甲腈， (2-環丁基甲氧基-5-甲烧績酿基-苯基）-[4-(4-二氣甲基-苯基）_ 味嗪-1-基]-甲酮， μ{4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小 基]氣苯基}-乙嗣’ 2-[4-(2-環丁基曱氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲腈， 4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小 基]-2,3-二氣-苯甲腊’ 4-[4-(2-環丁基甲氧基_5-甲烷磺醯基·苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-2,5-二氟-苯甲腊’ 4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯曱赌’ 4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲烷磺醯基·苯曱醯基）-哌嗪小 基]-2,6-二氟-苯曱赌’ 4-[4-(2-壤丙基甲氧基-5-曱烧石黃酿基·苯甲酿基）-ρ底嗔-1_ 基]-3,5-二氟-苯甲赌^ 94235-960626.doc -13- 1289556 4_[4-(2-環戊氧基-5-甲烧石黃醯基·《苯曱醯基）-嗓嗪-1-基]_3,5-二 氟-苯甲腈， 4_[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪小 基]-2,6_二氟-苯甲腈， 4- [4-(2-ί^戍乳基-5-甲烧續酿基-苯甲酿基）底唤-1-基]_2,6_二 氟-苯甲腈， 5- 氯基-2-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱醯基）-哌嗪 -1-基]-苯甲腈， 4-[4-(2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-苯 甲腈， 4-[4-(2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-哌嗪小基]-3-氟· 苯甲腈， 4-[4-(2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-喊嗪小基]-2-氟-苯甲腈， (2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌 嗅小基]-曱酮， (2-環己基氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(3·氟基-4-三氟甲基· 苯基）-旅嗪-1-基]-甲酮， (2-¾己基氧基-5-甲烧石黃酿基-苯基）-[4-(2-氟基-4-曱烧石黃酿基 -苯基）_喊嗪-1-基]_甲酮， 1-{4-[4-(2-環丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-哌嗪-1-基]-3_氟 苯基}-乙嗣， 4-[4-(2-環丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基K良嗪-1·基]-3-氟-苯 甲腈， 94235-960626.doc -14- 1289556 (2-環丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(3-氟基-4-三氟甲基-苯 基）-旅唤-1-基]-甲銅， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲烷磺醯基-苯 基）痕嘻-1-基]•甲g同， 1- {4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嗪-1-基]-2-氟苯基}-乙酮， 2- [4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）_哌嗪小基三氟 甲基-苯甲腈， (2-環丙基甲氧基-5-甲烷磺醯基-苯基H4-(4-乙烷磺醯基-2-氟 苯基）-喊嗪-1-基]·甲酮， (2-環戊氧基_5_曱烧石黃籬基-苯基）-[4-(4-乙烧績醯基-2-氣本 基）-旅嗔_1_基]-甲嗣， (2-環己基氧基-5-甲烧石黃酿基-苯基）-[4-(4-乙烧績醯基-2-氟本 基）-哌嗪-1-基]-甲酮， (2-環戊氧基_5·甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4_環丙烷磺醯基-2-氟苯 基)-派嗪：基]_甲g同， (2-環己基氧基净甲烷磺醯基_苯基[冬⑷環丙烷磺醯基-2-氟 苯基）-哌嗪-1-基]·甲酮， (2_環丁氧基-5-曱烷磺醯基-苯基）-[4-(4-環丙烷磺醯基-2-氟苯 基）-喊嗔基]_甲綱。 7·如請求項1之式I化合物，其中Ar為經取代之苯基，R2為被 _素取代之（q -c6)-烷基，及R5為S(0)2CH3。 8·如請求項7之式〗化合物，其中該化合物為： 1-(3_氟基+{4_[5_甲烷磺醯基-2_(2,2,2·三氟_乙氧基苯甲醯 94235-960626.doc -15- 1289556 基]-p底嘻-l-基}-苯基）-乙綱’ 3-氣基-4-{4-[5-甲烧石黃酿基-2-(2,2,2-二氣-乙氧基）-苯甲酿基]_ 哌嗪-1-基卜苯甲腈， [4-(2-氟基_4_三氟甲基-苯基）_哌嗪-1-基]_[5_曱烷磺醯基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]-甲酮， [4-(3-氣基-4-二襄甲基-苯基）-喊唤-1-基]-[5-甲烧石黃酿基 -2-(2,2,2-三氟·乙氧基）-苯基]-曱嗣’ [4-(2-氟i基-4-甲烧石黃酿基-苯基辰嗔-1-基]-[5-甲烧石黃酿基 -2-(2,2,2-二象-乙氧基）-苯基]•曱闕’ 3-氟基-4-{4-[5-甲烷磺醯基_2-(3,3,3-三氟·丙氧基）-苯甲醯基]· 喊唤_1-基}_苯甲赌^ [4-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-哌嗪小基H5-甲烷磺醯基 -2-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯基]-曱酮， [4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯基）-哌嗪-1-基]_[5_甲烷磺醯基 -2-(3,3,3-三氣-丙氧基）-苯基]-曱S同’ 1- (3·氟基-4-{4-[5·甲烷磺醯基-2-(3,3,3-三氟·丙氧基 >苯甲醯 基]辰”秦-1-基}-苯基）-乙嗣， 2,5-二氟-4-[4-(5-甲烷磺醯基-2-三氟甲氧基-苯甲醯基）-哌嗪 -1-基]-苯曱赌^ 2,3-二氣-4_{4-[2-(2-氣基_1_氣基甲基-乙氧基）-5-曱烧石黃酿基_ 苯甲酿基]底嘻-1-基}-苯甲赌’ 2- 氣基-4-{4-[5-甲烧石黃酿基-2-(2,2,3,3,3-五氣-丙氧基）-苯甲酿 基]-旅嗦-1-基}-苯曱赌’ [5-曱烷磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）-苯基]-[4-(4-三氟甲基- 94235-960626.doc -16- Ϊ289556 t 苯基}^底嗔-1-基]-甲酮， 2.3- 二敦+{4-[5-甲烷磺醯基_2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）-苯甲醯 基]-旅嗪-1-基卜苯甲腈， 3.5- 二氟_4-{4-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）_苯甲醯 基P底嗪-1-基}-苯甲腈， 2- {4_[2-(2•氟基小氟基甲基—乙氧基）_5_甲烷磺醯基-苯甲醯 基l·哌嗪_1-基}_5_三氟甲基-苯曱腈， 外消旋-2,3-二氟_4-{4-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2·三氟·1-甲基-乙 氧基）-苯甲醯基]-哌嗪小基卜苯甲腈， 2_氟基-4-{4_[5-甲烷磺醯基_2-(2,2,3,3-四氟·丙氧基）_苯甲醯基]· 哌嗪-1-基卜苯甲腈， 3- 氟基_4_{4·[5·甲烷石黃醯基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基）-苯甲醯基]_ 哌嗪_1-基}-苯曱腈， [5·甲烧績醯基_2-(2,2,3,3_四氟-丙氧基）-苯基]_[4-(4-三氟甲基· 苯基）-哌嗪-1-基]-甲酮， [4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯基）-喊嗪_ι_基]_[5_甲烷續醯基 -2-(2,2,3,3·四氟-丙氧基）_苯基]-曱酮， 2.3- 二氟-4-{4-[5-甲烧石黃醯基-2-(2,2,3,3-四氟-丙氧基）_笨甲醯 基]_派唤-1-基}_苯甲赌， 3.5- 二氟-4-{4_[5_曱烧續醯基-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基）_笨甲醯 基]•哌嗪-l-基}-苯曱腈， [4-(3,4_二氣-本基展嗅-1-基]_[5_甲烧石黃酿基_2_(2,2,2-三I 乙 氧基)-苯基]-曱_， 外消旋-5_氯基-2-{4_[5-甲烧績醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基_乙氧 9423 5-960626.doc -17- 1289556 基）-苯甲醯基]-旅嗪-1-基}_苯甲腈， 外消旋-3,5-二氟_4-{4_[5_甲烷磺醯基-2_(2,2,2-三氟_1_曱基-乙 氧基)-苯甲醯基]-哌嗪-1-基卜苯甲腈， 外消旋-2,5-二氟斗{4-|>甲烷磺醯基-2_(2,2,2_三氟小甲基-乙 氧基）_苯甲醯基]-哌嗪-1-基苯甲腈，· 外消旋-2,6-二氟斗{4_[5-甲烷磺醯基-2_(2,2,2_三氟小甲基-乙 氧基）-苯甲醯基]-哌嗪_1_基苯甲腈， 外消旋-4_{4-[5-甲烷磺醯基_2_(2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧基）-苯 甲醯基]-喊嗅-1-基卜苯甲腈， 外消旋-3-氟基-4-{4-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2_三氟小甲基乙氧 基）-苯甲醯基]-喊嗪-1-基}-苯甲腈， 外消旋-2·氟基-4-{4-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-己氧 基）-苯甲醯基]-喊嗪-1-基}-苯甲腈， 外消旋·5-甲烷磺醯基-2_(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基）-苯 基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）·ρ辰嗪小基]-曱_， 外消旋-[4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯基）-哌嗪小基Η5_甲烷磺醯 基-2-(2,2,2_三氟_1_甲基-乙氧基)_苯基]·甲酮， 外消旋-[4_(3_氟基-4_三氟甲基-苯基X嗪小基甲烷績醯 基·2_(2,2,2_三氟小甲基-乙氧基苯基]_甲g同， [4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯基）_哌嗪小基]_[5_甲烷磺醯基-2_((s 或R)-2,2,2-二氣_1_甲基-乙氧基）_苯基]_甲_， [5-甲烧石頁醯基_2_((S或R)-2,2,2_三氟-1-甲基-乙氧基）_苯 基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）-喊嗪-1—基]_甲_及 [5-甲烷磺醯基-2-((R或S)-2,2,2_三氟_1_甲基-乙氧基）_苯 94235-960626.doc -18- 1289556 基H4_(4-三氟甲基—苯基哌嗪小基]_曱酮。 9·如晴求項1之式【化合物，其中Ar為經取代之苯基，R2為 (Ci-cj燒基、被鹵素取代之（Ci_C6)_烧基、CH2)n_(C3_c^環 烧基雙環[HI]庚基、（CH；2)n-C：6)_燒基或CH2)n雜環烧 基’及R5為N02。 1〇·如睛求項9之式1化合物，其中該化合物為 1 (3氣基_4-{4·[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-破基-笨甲醯基]底嗪小 基}·苯基）-乙酮， (2-異丙氧基-5-硝基-苯基>[4-(4·三氟甲基—笨基）_哌嗪_丨_基]_ 甲酮， (2_環丙基甲氧基_5_硝基_苯基>[4_(冬三氟甲基-苯基）_哌嗪小 基]-甲S同， (2-環丁基甲氧基_5_硝基苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_嗓嗪小 基]-甲闕， (2-丁氧基-5·硝基苯基）-[4·(4·三氟甲基-苯基）_哌嗪·^基]_甲 酮， [2-(2,2-一甲基"丙氧基）_5_石肖基-苯基]-[4-(4_三i甲基苯基）口展 唤_1_基]-甲綱， (2-異丁氧基-5-硝基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基 >哌嗪_丨_基]_ 甲酮， (2-環戊氧基-5-硝基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-笨基）^底嗪_丨_夷]_ 甲酮， (5-硝基-2-丙氧基·苯基）-[4-(4三氟甲基·苯基底嗪+基]_甲 酮， 94235-960626.doc -19- 1289556 (2-環丁乳基-5-石肖基-本基）-[4-(4_三氣甲基-苯基）·喊嗪_ι_基] 甲酮， - 外消旋普第二-丁氧基-5-硝基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-笨基)_ 哌嗪-1-基]-甲酮， [5-硝基-2-(2,2,3,3-四氟_丙氧基 >苯基]_[4·(4·三氟曱基_苯基)媒 嘻-1-基]-甲闕， [5-琐基-2_(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基H4-(4-三氟甲基_苯基）_哌 嗔-1_基]-甲酮， [2-(雙環并[2·2·1]庚-2-基氧基)_5_硕基-苯基]_[4普三氟甲基_苯 · 基）_派嗪-1-基]-甲酮， 0(2-氣-乙氧基）-5-石肖基-苯基三氟甲基苯基哌嗪+ 基]-甲_及 [5-硝基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）_苯基]_[4_(4_三氟甲基_苯基）_ 哌嗪-1-基]-甲酮。 11·如請求項1之式J化合物，其中Ar為經取代之苯基，γ為 (Q )-烷基、被齒素取代之（Ci )烷基或π%乂_((^ )_環 烧基，及 R5 為 S(0)2NHCH3。 _ 12·如請求項11之式I化合物，該化合物為 3-[4-(4-氰基_3_氟苯基）_喊嗪小羰基]_N_甲基斗三氟甲氧基-苯 確醯胺， 3-[4-(4-氰基_3_氟苯基）_哌嗪_丨_羰基]冬異丁氧基_n_甲基-苯磺 醢胺， 3-[4-(心鼠基_3_氟苯基）_哌嗪_丨_羰基]冰環戊氧基_n_甲基_苯磺 醯胺， 、 94235-960626.doc *20- 1289556 3-[4-(4-氰基-3-氟苯基）_哌嗪+羰基]-4_環丁氧基_N_甲基_苯磺 醯胺， 、 3-[4-(4-氰基-3-氟苯基）-哌嗪+羰基]_4_環丁基甲氧基_n_甲基_ 苯績醯胺， 3-[4-(4-氰基-苯基 >哌嗪+羰基]_4_異丁氧基_N_甲基_苯磺醯 胺， ' 3-[4-(4-氰基-苯基 >哌嗪+羰基]_4_環戊氧基_N_甲基_苯磺醯 胺， ' 3-[4-(4-氰基-苯基）-哌嗪_丨_羰基環丁基甲氧基_N_甲基_苯 石黃酸胺， 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基）-哌嗪+羰基]_冬異丁氧基_N_甲基-苯磺 醮胺， 3·[4-(4-氰基-2_氟苯基）-吸嗪艘基]冬(2,2_二甲基_丙氧基)_n_ 甲基-苯磺醯胺， 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基）-哌嗪羰基]_4_異丙氧基^^曱基_苯磺 醯胺， 3-[4-(4-氰基-2_氟苯基辰嗪+羰基環戊氧基_Ν_甲基_苯磺 醯胺， 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基>•哌嗪+羰基]環丁氧基_Ν_甲基_苯磺 醯胺， 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基)-哌嗪+羰基]_4_環丙基甲氧基_Ν_甲基_ 苯石黃醢胺， 3-[4-(4-氰基-2-氟苯基）_哌嗪+羰基]_4_環丁基甲氧基_Ν_甲基-苯續醯胺， 94235-960626.doc -21 - 1289556 3-[4-(4-乙醯基-2-氟苯基）-哌嗪小羰基]冬異丁氧基_N_甲基-笨 石黃醯胺， 3-[4-(4_乙醯基-2-氟苯基 >哌嗪小羰基]_4_(2,2_二曱基_丙氧 基）甲基-苯磺醯胺， 3-[4-(4-乙醯基-2-氟苯基）-哌嗪+羰基]_4_環戊氧基_N•甲基_苯 石黃醯胺， 3-[4-(4-乙醯基-2-氟苯基）-哌嗪+羰基環丁氧基_N_甲基_苯 石黃醯胺， 3- [4-(4-乙醯基-2-氟苯基）-哌嗪+羰基]-4_環丙基甲氧基_N_甲 基-苯磺醯胺， 4- 異丁氧基甲基-3-[4-(4-三氟曱基-苯基）_哌嗪_丨_羰基]_苯 磺醯胺， 4·(2,2-二甲基_丙氧基）-N-甲基_3-[4-(4-三氟甲基-苯基）_哌嗪+ 羰基]-苯磺醯胺， 4-異丙氧基曱基-3-[4·(4-三氟甲基-苯基）_哌嗪小羰基]_苯 石黃醯胺， 4-環戊氧基曱基-3-[4-(4•三氟曱基-苯基）-哌嗪_1_羰基]_笨 磺醯胺， 4-環丁氧基-Ν-甲基-3-[4-(4-三氟曱基-苯基）·哌嗪_1_羰基]-苯 石黃醢胺， 4-環丙基甲氧基甲基-3_[4-(4-三氟甲基_苯基X唤小羰 基]-苯磺醯胺， 4-環丁基甲氧基-Ν-曱基-3-[4_(4-三氟甲基_苯基）_哌嗪小羰 基]-苯磺醯胺， 94235-960626.doc -22- 1289556 N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌嗪-1-羰基]-4_(3,3>三氟_丙 氧基）-苯磺醯胺， 3-[4_(4-氰基-2-氟苯基)-喊嗅-1-戴基]_N-甲基-4-(2,2,2_三氟-乙氧 基）-苯橫醯胺， N_甲基-4-(2,2,2_三氟-乙氧基）-3-[4·(4-三氟甲基_苯基）-略嗪小 羰基]-苯磺醯胺， 外消旋_Ν_曱基-4-(2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧基）-3-[4-(4-三氟甲基 -苯基）-哌嗪-1-羰基]苯磺醯胺， 外消旋-3-[4-(4-氰基-2,5-二氟-苯基）-哌嗪-1-羰基]-Ν-甲基 -4-(2,2,2·三氣-1-甲基-乙氣基）-苯石買酿胺及 外消旋-3-[4-(4-氰基-2,3-二氟苯基）-哌嗪小羰基]甲基 -4-(2,2,2-三敦-1-曱基·乙氧基）-苯續酿胺。 13·如請求項I之式I化合物，其中Ar為含有一、二或三個氮原 子之經取代6·員雜芳基，R2為（CVQ)-烷基或CH2)n_(C3-C7)-環烷基，及R5為S02CH3。 14.如請求項13之式I化合物，該化合物為 [4_(3_氣基-5-三氟曱基-被淀-2_基）_喊嘻-1-基]-(2-環丙基甲氧 基-5-曱烷磺醯基-苯基）-甲酮， 6-[4-(2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌嗪-1-基]-菸鹼 腈， (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基·苯基）-[4-(5-三氟甲基·吡啶_2_基 哌嗪_1_基]-甲酮， [4-(3_氯基_5_三篆甲基-峨唆_2_基）·旅唤-1-基]_(2_環戊氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-曱酮， 94235-960626.doc -23- 1289556 (2-¾戊氧基-5-甲烧石黃醯基-苯基）-[4-(6-三氟甲基-p比咬_3-基）_ 旅嗪-1-基]-甲酮， [4-(3-氟基-5-三氟甲基-吡啶-2-基}^底嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-甲酮及 (2-環戊氧基·5_甲烷磺醯基-苯基）·[4-(3氟基_5_三氟甲基-竹匕 唆_2_基）·略嗪小基]-甲酮。 15·如凊求項1之式I化合物，其中Ar為含有一、二或三個氮原 子之經取代6-員雜芳基，R2為被鹵素取代之（Ci )_烧基， 及 R5 為 S02 CH3。 16.如請求項15之式I化合物，該化合物為 外消旋-[4-(3-氯基-5-三氟甲基-峨咬-2-基）-喊嗪-1-基]_[5_曱烧 磺醯基_2-(2,2,2-三氟小甲基-乙氧基)苯基]甲酮， 外消叙-[5-曱烧石頁酿基-2-(2,2,2-三氟-1·甲基·乙氧基）_苯 基]_[4·(5-三氟甲基峨咬_2-基）-略嗔_1_基]-甲_， 外消旋_[4-(5_溴-峨啶-2-基）派嗪小基Η5-甲烷磺醯基冬(2,2,2_ 三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮， 外消旋_[4_(3-氟基_5_三氟甲基哋啶·2_基）_喊嗪小基]_[5甲烧 磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基卜甲_， 外消旋-[5·曱烷磺醯基·2-(2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）_笨 基]-[4-(6_三氟甲基比咬-2-基X嗪-1—基]-甲_， [5_甲烧磺醯基_2-((S或R)-2,2,2-三氟小甲基·乙氧基）_苯 基]-[4-(5-三氟曱基π比π定-2-基）-喊嗪—μ基]_甲明， [5-曱烧磺醯基-2-((R或S)_2,2,2_三氟小甲基-乙氧基笨 基]-[4-(5·三氟甲基4啶_2_基)·喊嗪-1—基]甲_， 94235-960626.doc -24- 1289556 [4-(3-氟基-5-三氟甲基_吡啶-2_基）_哌嗪_丨_基]_[5_甲烷磺醯基 _2_((S)_2,2,2S氟+甲基-乙氧基苯基]_甲酮及 [4-(3_氟基-5-三氟甲基-吡啶1基）_哌嗪_丨_基]_[5_甲烷磺醯基 _2-(2,2,2-三氟_1，1_二甲基乙氧基）苯基]_甲酮。 17.種製備如睛求項1之式I化合物之方法，此方法包括 a)使下式化合物
    與下式化合物
    於活化劑譬如TBTU (四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）_；[山3,3 四甲基錁）存在下反應， 成為下式化合物
    其中取代基均如上文定義，或 b)使下式化合物
    與下式化合物 94235-960626.doc -25- 1289556 r2oh 視情況於觸媒譬如Cu(I)I，與鹼例如碳酸鉀、碳酸鉋或鈉 存在下反應， 成為下式化合物 0 CT
    R° 其中X為鹵素，且其他取代基均如上文定義，或 c)使下式化合物
    Ο 0H
    與下式化合物 r2x
    於鹼存在下，且視情況在微波存在下反應， 成為下式化合物
    其中X為iS素、曱烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根，且其他取 代基均如上文定義，或 d)使下式化合物 94235-960626.doc -26- 1289556 O OH
    與下式化合物 r2oh 於Mitsunobu條件下，在膦存在下反應，成為下式化合物
    其中取代基均如上文定義，或 e)使下式化合物
    R3 R4 r1 ^ VII! 與下式化合物反應 成為下式化合物 ArX
    R3 R4 其中X為鹵素，且其他取代基均如上文定義，或 g)使下式化合物 94235-960626.doc -27- I289556
    R3 R4 Ic 與式RONH2化合物反應 成為下式化合物
    R3 R4 其中R為Η或烷基，且其他取代基均如上文定義，或 h)使下式化合物
    R3 R4 Ic 與還原劑，例如硼氫化鈉（當R為Η時），或烧基化劑，例 如烷基鋰（當R為烷基時）反應 成為下式化合物
    R3 R4 le 其中R為Η或烷基，且其他取代基均如上文定義，及 若需要，則使所獲得之化合物轉化成藥學上可接受之 酸加成鹽類。 18.如請求項1之化合物，其無論何時係藉由如請 八崎17之方 94235-960626.doc -28- 1289556 法或藉由等效方法製成。 19. 一種藥劑，其含有一或多種如請求項】之化合物，或含有· 4-(3-胺基琐基苯基）小[4_(二甲胺基>2_甲氧基冰硝基苯甲 酿基]_2_甲基-旅嘻， 1_[4_(二甲胺基>2_甲氧基_5_硝基苯甲醯基甲基斗(4_硝基 苯基)-派嗪， 4_[4仁甲胺基）_2_甲氧基如肖基苯甲酿基]_2_甲基小㈣基 苯基辰嗪， Κ2-氯基斗頌基苯基）邻仁甲胺基>2_甲氧基_5_琐基苯甲φ 酿基]辰嗅， Η4仁甲胺基>2_ f氧基_5_硝基苯甲酿基]邻，4_二琐基苯 基)-2-甲基-派嗪， 1-(4-氯基-2-硝基苯基）_4-[4仁甲胺基>2_甲氧基_5_破基苯曱 醯基]-哌嗪及 4_[4仁甲胺基>2·f氧基-5-確基苯甲酿基H-(2,4-二確基苯 基）_2_甲基·派嗪 及藥學上可接受之賦形劑。 @ 如明求項19之藥劑，其係用於治療以甘胺酸攝取抑制劑為 基礎之疾病。 ' 2L如請求項20之藥劑，其中疾病為精神病1痛、記憶與學 習上之機能障礙、精神分裂症、癡呆症，及其中認知過程 受到傷害之其他疾病，譬如注意力不足病症或阿耳滋海默 22· —種如請求項 之化合物或以下化合物於藥劑製造上之用 94235-960626.doc -29- 1289556 途，該化合物為 1-[5-(胺基磺醯基>2-甲氧苯甲醯基]-4-(3-氯苯基)_喊嗔， 1-[5_(胺基磺醯基）-2_甲氧苯曱醯基]冰(4-氟苯基)_哌嗪， 1-[5-(胺基磺醯基）-2-甲氧苯甲醯基]冰[3-(三氟甲基）苯基]底 嘻， 4-(3-胺基冬硝基苯基）小[4-(二甲胺基）-2-甲氧基_5_硝基苯甲 酿基]-2-甲基底嘻， 1-[4-(二甲胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯甲醯基]-2-甲基_4_(4_石宵基 苯基）-哌嗪， 4_[4-(二甲胺基）_2·甲氧基·5-硝基苯甲醯基]-2-甲基-!硝基 苯基）-喊唤， 1-(2-氣基-4_硝基苯基）_4-[4-(二甲胺基）_2_甲氧基_5_石肖基苯甲 醯基]-旅唤， 1-[4·(一甲胺基）_2_甲氧基-5-硝基苯甲醯基]_4_(2,4-二石肖芙苯 基)-2-甲基-旅嘻， 1-(4-氣基-2-硝基苯基）_4-[4-(二甲胺基>2-甲氧基_5_硝基苯甲 醯基]-喊嗪及 4-[4-(一甲胺基>2-甲氧基-5-石肖基苯曱醯基]小(2,4_二石肖美苯 基)-2-甲基-喊嗔， 該藥劑係用於治療精神病、疼痛、記憶與學習上之神麫變 性機能障礙、精神分裂症、癡呆症，及其中認知過程受到 傷害之其他疾病，譬如注意力不足病症或阿耳滋海默氏疾 病。 〆、 9423 5-960626.doc -30-
TW093123828A 2003-08-11 2004-08-09 Piperazine with or-substitution for GlyT1 TWI289556B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03017614 2003-08-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200524883A TW200524883A (en) 2005-08-01
TWI289556B true TWI289556B (en) 2007-11-11

Family

ID=34130061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093123828A TWI289556B (en) 2003-08-11 2004-08-09 Piperazine with or-substitution for GlyT1

Country Status (37)

Country Link
US (2) US7319099B2 (zh)
EP (1) EP1656361B1 (zh)
JP (1) JP4252598B2 (zh)
KR (1) KR100774622B1 (zh)
CN (1) CN1867554B (zh)
AR (1) AR045360A1 (zh)
AT (1) ATE382611T1 (zh)
AU (1) AU2004263306B2 (zh)
BR (1) BRPI0413497B8 (zh)
CA (1) CA2534675C (zh)
CO (1) CO5650253A2 (zh)
CR (1) CR8193A (zh)
CY (1) CY1108616T1 (zh)
DE (1) DE602004011076T2 (zh)
DK (1) DK1656361T3 (zh)
EA (1) EA009986B1 (zh)
EC (1) ECSP066358A (zh)
EG (1) EG26404A (zh)
ES (1) ES2297458T3 (zh)
HK (1) HK1098147A1 (zh)
HR (1) HRP20080137T3 (zh)
IL (1) IL173274A (zh)
MA (1) MA27995A1 (zh)
ME (1) ME00116B (zh)
MX (1) MXPA06001665A (zh)
MY (1) MY145356A (zh)
NO (1) NO332263B1 (zh)
NZ (1) NZ544820A (zh)
PL (1) PL1656361T3 (zh)
PT (1) PT1656361E (zh)
RS (2) RS20060076A (zh)
SI (1) SI1656361T1 (zh)
TN (1) TNSN06042A1 (zh)
TW (1) TWI289556B (zh)
UA (1) UA85194C2 (zh)
WO (1) WO2005014563A1 (zh)
ZA (1) ZA200601146B (zh)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1
NZ545454A (en) * 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-(2-amino-benzoyl)-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
NZ545613A (en) * 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
TW200626148A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2269610A3 (en) * 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
ATE430142T1 (de) * 2004-12-09 2009-05-15 Hoffmann La Roche Phenylpiperazin-methanon-derivate
NZ555476A (en) * 2004-12-15 2009-09-25 Hoffmann La Roche Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter I (GLYT-1) inhibitors for the treatment of alzheimerÆs disease
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
EP1836178A1 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 F. Hoffmann-Roche AG Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
BRPI0519794A2 (pt) 2005-01-07 2009-03-17 Hoffmann La Roche derivados de [4-(heteroaril)piperazin-1-il]-(fenil 2,5-substituìdo)metanona como inibidores de transportador de glicina 1 (glyt-1) para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos
WO2006077026A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 F.Hoffmann-La Roche Ag 2, 5-disubstituted phenyl methanone derivatives as glycine transporter 1 (glyt-i) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatry disorders
RU2007126951A (ru) * 2005-01-26 2009-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные фенилметанона и их применение в качестве ингибиторов переносчика глицина 1
CA2596636C (en) * 2005-02-07 2016-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
GB0505084D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505085D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505086D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0614045B1 (pt) * 2005-07-08 2020-02-04 Hoffmann La Roche processo biocatalítico escalonável para a preparação de s-1,1,1-triflúor-2-propanol através de redução microbiana assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona com levedura de padeiro, procedimento de isolamento e uso de (s)-1,1,1-triflúor-2-propanol
GB0523853D0 (en) * 2005-11-24 2006-01-04 3M Innovative Properties Co Fluorinated surfactants for use in making a fluoropolymer
EP1968961A2 (en) 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP2027121A1 (en) * 2006-05-22 2009-02-25 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
RU2437872C2 (ru) * 2006-06-22 2011-12-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные производные фенилметанона
SG172685A1 (en) 2006-06-28 2011-07-28 Amgen Inc Glycine transporter-1 inhibitors
KR101087941B1 (ko) 2006-07-27 2011-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화
US7705154B2 (en) * 2006-11-30 2010-04-27 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 2-substituted-5-(1-alkylthio)alkylpyridines
MX2009006859A (es) * 2006-12-28 2009-07-03 Hoffmann La Roche Formas cristalinas de glyt1.
EP2131843B1 (en) 2007-03-05 2011-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the synthesis of glyt-1 inhibitors
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
WO2008148851A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AR066911A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
CN101784533B (zh) 2007-08-22 2013-08-21 艾博特股份有限两合公司 4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP5579170B2 (ja) * 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
US8420640B2 (en) 2008-08-29 2013-04-16 Treventis Corporation Methods of treating amyloid disease using analogs of 1-(4-nitrophenyl) piperazine
US20160283652A1 (en) 2008-08-29 2016-09-29 Treventis Corporation Methods for identifying inhibitors of amyloid protein aggregation
ES2401221T3 (es) 2008-11-04 2013-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores radiomarcados del transportador de glicina 1
CN101759665B (zh) * 2008-12-23 2012-03-28 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2011002067A1 (ja) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US20120035156A1 (en) * 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6428604B2 (ja) * 2013-04-04 2018-11-28 味の素株式会社 脱保護方法
WO2014192865A1 (ja) * 2013-05-30 2014-12-04 大日本住友製薬株式会社 フェニルピペラジン誘導体
KR101472916B1 (ko) * 2013-06-27 2014-12-16 한국과학기술연구원 모르폴린 또는 피페라진 화합물, 및 도네페질을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104628679B (zh) * 2013-11-08 2018-02-09 江苏恩华药业股份有限公司 Bitopertin的合成方法及其中间体
AR098572A1 (es) * 2013-12-03 2016-06-01 Hoffmann La Roche Composición farmaceutica
RU2577039C2 (ru) * 2014-02-28 2016-03-10 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n'-замещенных пиперазинов
MA39888A (fr) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience Cayman Ltd Composés de 2,4,5,6-tétrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazole et 4,5,6,7-tétrahydro-2 h-pyrazolo [4,3-c] pyridine utilisés comme inhibiteurs de glyt1
MA39927B1 (fr) * 2014-04-30 2018-09-28 Hoffmann La Roche Inhibiteurs de glyt1 pour le traitement de troubles hématologiques
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016073420A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Dart Neuroscience, Llc Substituted azetidinyl compounds as glyt1 inhibitors
CN105712952B (zh) * 2014-12-22 2021-03-26 上海翰森生物医药科技有限公司 2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途
CN105017098A (zh) * 2015-07-17 2015-11-04 大连奇凯医药科技有限公司 烷氧基类苯磺酰胺及其衍生物的制备工艺
CN106397312B (zh) * 2015-07-31 2020-03-24 广东东阳光药业有限公司 一种制备glyt-1抑制剂的方法
KR20210005995A (ko) 2018-06-05 2021-01-15 크리네틱스 파마슈티칼스, 인크. 멜라노코르틴 아형-2 수용체(mc2r) 길항제 및 이의 용도
WO2021142329A1 (en) 2020-01-09 2021-07-15 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5018112A (en) * 1982-10-18 1991-05-21 Conoco Inc. Method for hydrocarbon reservoir identification
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
JPH0651625B2 (ja) 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
CA2322136A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Ludo Edmond Josephine Kennis Glycine transport inhibitors
GB0021419D0 (en) * 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
DE10112040A1 (de) * 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Pharma Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sulfonylcarboxamidderivaten
EA007468B1 (ru) * 2001-12-20 2006-10-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1

Also Published As

Publication number Publication date
EA200600336A1 (ru) 2006-08-25
PT1656361E (pt) 2008-03-05
BRPI0413497B8 (pt) 2021-05-25
UA85194C2 (ru) 2009-01-12
BRPI0413497B1 (pt) 2017-12-19
KR20060037434A (ko) 2006-05-03
US7605163B2 (en) 2009-10-20
CO5650253A2 (es) 2006-06-30
AU2004263306B2 (en) 2010-04-22
CA2534675A1 (en) 2005-02-17
WO2005014563A1 (en) 2005-02-17
CN1867554A (zh) 2006-11-22
CR8193A (es) 2006-10-06
HK1098147A1 (en) 2007-07-13
US7319099B2 (en) 2008-01-15
MY145356A (en) 2012-01-31
ECSP066358A (es) 2006-08-30
JP4252598B2 (ja) 2009-04-08
DE602004011076D1 (de) 2008-02-14
EP1656361A1 (en) 2006-05-17
IL173274A (en) 2012-06-28
HRP20080137T3 (en) 2008-06-30
ZA200601146B (en) 2007-05-30
KR100774622B1 (ko) 2007-11-08
IL173274A0 (en) 2006-06-11
EA009986B1 (ru) 2008-04-28
JP2007501820A (ja) 2007-02-01
NZ544820A (en) 2009-02-28
AR045360A1 (es) 2005-10-26
BRPI0413497A (pt) 2006-10-17
PL1656361T3 (pl) 2008-06-30
RS20060076A (en) 2008-08-07
AU2004263306A1 (en) 2005-02-17
DK1656361T3 (da) 2008-05-05
TW200524883A (en) 2005-08-01
US20080119486A1 (en) 2008-05-22
CY1108616T1 (el) 2014-04-09
RS53252B (en) 2014-08-29
MA27995A1 (fr) 2006-07-03
CA2534675C (en) 2013-07-23
MXPA06001665A (es) 2006-04-28
ES2297458T3 (es) 2008-05-01
CN1867554B (zh) 2011-07-06
NO20060541L (no) 2006-03-08
MEP27708A (en) 2010-06-10
TNSN06042A1 (en) 2007-10-03
EP1656361B1 (en) 2008-01-02
NO332263B1 (no) 2012-08-13
ATE382611T1 (de) 2008-01-15
EG26404A (en) 2013-10-21
SI1656361T1 (sl) 2008-04-30
ME00116B (me) 2010-10-10
US20050209241A1 (en) 2005-09-22
AU2004263306A2 (en) 2005-02-17
DE602004011076T2 (de) 2009-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI289556B (en) Piperazine with or-substitution for GlyT1
TWI295287B (en) Benzoyl-piperazine derivatives
US7462617B2 (en) Substituted acylpiperazine derivatives
TWI309165B (en) Novel morpholine compounds
US20090239810A1 (en) NOVEL PIPERAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF STEAROYL-CoA DESATURASE
TW200410921A (en) Mandelic acid derivatives
TW474920B (en) Novel sulfonamides having inhibitory activity on endothelin receptors, and pharmaceutical compositions containing same
JP2008523133A (ja) Ｄｇａｔ阻害剤としてのオキサジアゾール誘導体
TW200831482A (en) Acetylene derivatives as stearoyl CoA desaturase inhibitors
US8039463B2 (en) Piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
TW200948784A (en) Iminopyridine derivatives and use thereof
TW201038541A (en) 2,3-diaryl- or heteroaryl-substituted 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl compounds
US3400122A (en) Sulfonamides and processes
US3755410A (en) Intermediates
JPH06206859A (ja) Ｎ−アシル−５−アミノスルホンアニリド化合物