NO332263B1 - Piperazin med OR-substiuert fenylgruppe, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikamenter inneholdende slike samt forbindelser for behandling av sykdom - Google Patents

Piperazin med OR-substiuert fenylgruppe, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikamenter inneholdende slike samt forbindelser for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO332263B1
NO332263B1 NO20060541A NO20060541A NO332263B1 NO 332263 B1 NO332263 B1 NO 332263B1 NO 20060541 A NO20060541 A NO 20060541A NO 20060541 A NO20060541 A NO 20060541A NO 332263 B1 NO332263 B1 NO 332263B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methanesulfonyl
piperazin
fluoro
methanone
Prior art date
Application number
NO20060541A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060541L (no
Inventor
Henri Stalder
Emmanuel Pinard
Synese Jolidon
Roger David Norcross
Robert Narquizian
Matthias Heinrich Nettekoven
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34130061&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332263(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20060541L publication Critical patent/NO20060541L/no
Publication of NO332263B1 publication Critical patent/NO332263B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I) hvor substituentene er beskrevet i krav 1. Forbindelsene kan anvendes ved behandling av sykdommer basert på glycinopptaksinhibitoren, så som psykoser, smerte, nevrodegenerativ dysfunksjon med hensyn til hukommelse og læring, schizofreni, demens og andre sykdommer hvor kognitive prosesser er svekket, så som oppmerksomhetssvikt-lidelser eller Alzheimers sykdom.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel I
hvor
Ar er usubstituert eller substituert fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl eller 1,3,5-triazinyl som kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, halogen, NO2, CN, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-Ce)-alkyl substituert med halogen, (Ci-Ce)-alkyl substituert med hydroksy, (CH2)n-(Ci-C6)-alkoksy,
(Ci-C6)-alkoksy substituert med halogen, NR<7>R<8>, C(0)R<9>, S02R<1>°, -C(CH3)=NOR<7>, eller med oksadiazolyl, oksazolyl, tertrazolyl eller triazinyl, som eventuelt er substituert med (Ci-C6)-alkyl;
R<1>er hydrogen eller (d-C6)-alkyl;
R<2>er hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (Ci-C6)-alkyl substituert med halogen, (Ci-Ce)-alkyl substituert med hydroksy, (CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl eventuelt substituert med (Ci-C6)-alkoksy eller med halogen, eller er CH(CH3)-(C3-C7)-cykloalkyl, (CH2)n+rC(0)-R<9>, (CH2)n+rCN, bicyklo[2.2.1]heptyl, (CH2)n+i-0-(Ci-C6)-alkyl, (CH2)n-heterocykloalkyl, hvor heterocykloalkyl er valgt blant tetrahydrofuranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, (CH2)n-fenyl eller (CH2)n-oksetanyl eller tetrahydropyranyl som er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, halogen, (Ci-C6)-alkyl eller (CrC6)-alkoksy;
R<3>, R4 og R<6>er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, halogen,
(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy eller 0-(C3-C6)-cykloalkyl;
R<5>er N02, CN, C(0)R<9>eller S02R<1>°;
R7 og R<8>er uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl;
R<9>er hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy eller NR<7>R8;
R<10>er (Ci-Ce)-alkyl eventuelt substituert med halogen, (CH2)n-(C3-C6)-cykloalkyl,
(CH2)n-(C3-C6)-alkoksy, (CH2)n-heterocykloalkyl eller NR<7>R<8>;
n er 0, 1 eller 2;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
med det forbehold at
1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-(3-klorfenyl)-piperazin, 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-piperazin, og 1-[(2-benzyloksy-5-formyl)benzoyl]-4-fenylpiperazin
er ekskludert.Forbindelsene
1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-(3-klorfenyl)-piperazin, 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin og 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-piperazin er spesifikt beskrevet i EP 0171636 og har inhiberende aktivitet mot karbonsyre-anhydrase som spiller en avgjørende rolle i mange fysiologiske og patologiske prosesser.
Den siste ekskluderte forbindelsen er kommersielt tilgjengelige.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel I, deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder dem og anvendelsen av dem ved fremstilling av medikamenter for behandling av nevrologiske og nevropsykiatriske lidelser.
Det er overraskende funnet at forbindelsene med den generelle formel I er gode inhibitorer av glycintransportør 1 (GlyT-1) og at de har god selektivitet i forhold til glycin-transportør 2(GlyT-2)-inhibitorer.
Schizofreni er en progressiv og ødeleggende nevrologisk sykdom som erkarakterisert vedepisodiske positive symptomer, så som vrangforestillinger, hallusinasjoner, tankeforstyrrelser og psykose, og vedvarende negative symptomer så som redusert affekt, svekket oppmerksomhet og sosial tilbake-trekning og kognitiv svikt (Lewis DA og Lieberman JA, Neuron, 28:325- 33, 2000). I årtier har forskningen fokusert på hypotesen om "dopaminerg hyperaktivitet", som har ført til terapeutiske intervensjoner som omfatter blokkering av det dopaminerge system (Vandenberg RJ og Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5( 4) : 507- 518, 2001; Nakazato A og Okuyama S et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10( 1) : 75- 98, 2000). Denne farmakologiske tilnærmings-måten takler dårlig de negative og kognitive symptomer som er de beste prediktorer for et funksjonelt resultat (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 ( suppl. 28) : 44- 51, 1999).
I midten av 1960-årene ble det foreslått en komplementær modell for schizofreni, basert på den psykotomimetiske virkning som forbindelser som fencyclidin (PCP) og beslektede midler (ketamin) som er ikke-kompetitive NMDA-reseptorantagonister, forårsaker ved blokkering av glutamatsystemet. Det er interessant at i friske frivillige omfatter PCP-indusert psykotomimetisk virkning positive og negative symptomer, så vel som kognitiv dysfunksjon, og har følgelig nær likhet med schizofreni hos pasienter (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668- 679, 1999). Videre oppviser transgene mus som uttrykker et redusert nivå av NMDAR1-underenheten, adferdsmessige abnormaliteter som ligner det som blir observert ved modeller for schizofreni med farmakologisk induksjon, og dette støtter en modell hvor redusert NMDA-reseptoraktivitet resulterer i schizofreni-lignende adferd (Mohn AR et al., Cell, 98:427- 236, 1999;.
Glutamat-nevrotransmisjon, spesielt NMDA-reseptor-aktivitet, spiller en kritisk rolle for synaptisk plastisitet, læring og hukommelse, siden NMDA-reseptorene synes å tjene som en gradert bryter som styrer terskelen for synaptisk plastisitet og hukommelsedanning (Wiley, NY; Bliss TV og Collingridge GL, Nature, 361: 31- 39, 1993). Transgene mus som overuttrykker NMDA NR2B-underenheten, oppviser forbedret synaptisk plastisitet og overlegen evne til læring og hukommelse (Tang JP et al., Nature, 401- 63- 69, 1999).
Dersom glutamatmangel er implisert i patofysiologien til schizofreni, kan man altså forutsi at forhøyet glutamat-transmisjon, spesielt via NMDA-reseptor-aktivering, vil fremkalle både antipsykotiske og kognitivbedrende effekter.
Det er kjent at aminosyren glycin har minst to viktige funksjoner i CNS. Den virker som en inhiberende aminosyre som bindes til stryknin-sensitive glycinreseptorer, og den påvirker også eksitatorisk aktivitet og virker som en essensiell ko-agonist med glutamatfor N-metyl-D-aspartat(NMDA)-reseptor-funksjon. Mens glutamat blir frigjort fra synaptiske terminaler på en aktivitetsavhengig måte, er glycin antakelig til stede i et mer konstant nivå og synes å modulere/kontrollere reseptoren med hensyn til dens respons på glutamat.
Én av de mest effektive måter å kontrollere synaptiske konsentrasjoner av nevrotransmitter på, er å påvirke deres reopptak ved synapsene. Nevrotransmitter-transportører kan ved fjerning av nevrotransmittere fra det ekstracellulære rom, kontrollere deres ekstracellulære levetid og derved modulere omfanget av den synaptic transmisjon (Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sei., 23( 8) : 367- 373, 2002).
Glycintransportører, som utgjør en del av natrium- og kloridfamilien av nevrotransmitter-transportører, spiller en viktig rolle for terminering av postsynaptiske glycinerge virkninger og opprettholdelse av lav ekstracellulær glycin-konsentrasjon ved reopptak av glycin inn i presynaptiske nerveterminaler, og ledsager fine gliale prosesser.
Fra pattedyrhjerne er det klonet to forskjellige glycintransportør-gener (GlyT-1 og GlyT-2) som gir opphav til to transportører med -50 % aminosyresekvens-homologi. GlyT-1 danner fire isoformer som oppstår fra alternativ spleising og alternativ promoter-anvendelse (1a, 1b, 1c og 1d). Bare to av disse isoformene er funnet i gnagerhjerne (GlyT-1 a og GlyT-1 b). GlyT-2 oppviser også en viss grad av heterogenesitet. To GlyT-2-isoformer (2a og 2b) er identifisert i gnagerhjerner. Det er kjent at GlyT-1 er lokalisert i CNS og i perifert vev, mens GlyT-2 er spesifikk for CNS. GlyT-1 har en overveiende glial distribusjon og er funnet ikke bare i områder som tilsvarer stryknin-sensitive glycinreseptorer, men også utenfor disse områdene, og det er hevdet at den der medvirker i modulering av NMDA-reseptor-funksjon (Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18:13- 20, 2001). Én strategi for å forsterke NMDA-reseptor-aktivitet er følgelig å øke glycin-konsentrasjonen i det lokale mikromiljø til synaptiske NMDA-reseptorer, ved å inhibere GlyT-1-transportøren (Bergereon R. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 95:15730- 15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89( 2) : 691- 703, 2003).
Glycintransportør-inhibitorer er egnet for behandling av nevrologiske og nevropsykiatriske lidelser. De fleste impliserte sykdomstilstander er psykoser, schizofreni (Armer RE og Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 ( 4) : 563- 572, 2001), psykotiske stemningsleieforstyrrelser så som alvorlig depressiv lidelse, stemningsleieforstyrrelser relatert til psykotiske lidelser, så som akutt mani eller depresjon, relatert til bipolare lidelser, og stemningsleieforstyrrelser relatert til schizofreni, (Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173- 202, 2002), autistiske lidelser (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525- 535, 1998), kognitive lidelser så som demens, inkludert aldersrelatert demens og senil demens av Alzheimer-type, hukommelsesforstyrrelser hos pattedyr, inkludert mennesker, oppmerksomhets-sviktlidelse og smerte (Armer RE og Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 ( 4) : 563- 572, 2001).
Økt aktivering av NMDA-reseptorer via GlyT-1 -inhibering, kan følgelig føre til midler som behandler psykose, schizofreni, demens og andre sykdommer hvor kognitive prosesser er svekket, så som oppmerksomhetssvikt-lidelser eller Alzheimers sykdom.
Formål med foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I perse,
anvendelsen av forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer relatert til aktivering av NMDA-reseptorer via Glyt-1-inhibering, deres fremstilling, medikamenter basert på en forbindelse ifølge oppfinnelsen og deres fremstilling, så vel som
anvendelsen av forbindelser med formel I for fremstilling av medikamenter for kontroll eller forebygging av sykdommer så som psykoser, dysfunksjon med hensyn til hukommelse og læring, schizofreni, demens og andre sykdommer hvor kognitive prosesser er svekket, så som oppmerksomhetssvikt-lidelser eller Alzheimers sykdom.
De foretrukne indikasjoner ved anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er schizofreni, kognitiv svikt og Alzheimers sykdom.
Videre omfatter oppfinnelsen alle racemiske blandinger, alle deres korresponderende enantiomerer og/eller optiske isomerer.
Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
Slik den er anvendt her, betyr betegnelsen "alkyl" en mettet, lineær eller forgrenet gruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl og t-butyl. Foretrukne alkylgrupper er grupper med 1-4 karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "aryl" betyr en monovalent, cyklisk, aromatisk hydrokarbonrest som består av én eller flere kondenserte ringer, hvor minst én ring er aromatisk av natur, for eksempel fenyl, benzyl, naftyl, bifenyl eller indanyl.
Betegnelsen "6-leddet heteroaryl som inneholder ett, to eller tre nitrogenatomer" betyr en monovalent, aromatisk, karbocyklisk rest, for eksempel pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl eller 1,3,5-triazinyl.
Betegnelsen "heterocykloalkyl" betyr en ikke-aromatisk hydrokarbonrest, for eksempel oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl.
Betegnelsen "5-leddet, aromatisk, heterocyklisk gruppe, som inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N og O" betyr for eksempel 1,2,4-oksadiazolyl, oksazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl eller tetrazolyl.
Betegnelsen "5 eller 6-leddet heteroaryl som inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra gruppen som består av oksygen, svovel eller nitrogen" betyr en monovalent, aromatisk, karbocyklisk rest, for eksempel pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, tiazolyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl eller isoksazolyl.
Betegnelsen "alkyl substituert med halogen" betyr for eksempel de følgende grupper: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2CI, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3eller CH(CH2F)CH2F.
Betegnelsen "alkyl substituert med hydroksy" betyr for eksempel de følgende grupper: CH(OH)CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH(CH3)CH2OH, (CH2)2OH, (CH2)3OH eller CH2C[(CH3)]2-CH2OH.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Én utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel
hvor
Ar er usubstituert eller substituert fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl eller 1,3,5-triazinyl som kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, halogen, N02, CN, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-Ce)-alkyl substituert med halogen, (Ci-Ce)-alkyl substituert med hydroksy, (CH2)n-(Ci-C6)-alkoksy,
(Ci-C6)-alkoksy substituert med halogen, NR<7>R<8>, C(0)R<9>, S02R<10>, -C(CH3)=NOR<7>, eller med oksadiazolyl, oksazolyl, tertrazolyl eller triazinyl, som eventuelt er substituert med (Ci-C6)-alkyl;
R<1>er hydrogen eller (Ci-Ce)-alkyl;
R<2>er hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (Ci-C6)-alkyl substituert med halogen, (Ci-Ce)-alkyl substituert med hydroksy, (CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl eventuelt substituert med (Ci-C6)-alkoksy eller med halogen, eller er CH(CH3)-(C3-C7)-cykloalkyl, (CH2)n+rC(0)-R9, (CH2)n+rCN, bicyklo[2.2.1]heptyl, (CH2)n+i-0-(Ci-C6)-alkyl, (CH2)n-heterocykloalkyl, hvor heterocykloalkyl er valgt blant tetrahydrofuranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, (CH2)n-fenyl eller (CH2)n-oksetanyl eller tetrahydropyranyl som er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, halogen, (Ci-Ce)-alkyl eller (d-CeJ-alkoksy;
R<3>, R4 og R<6>er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, halogen,
(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy eller 0-(C3-C6)-cykloalkyl;
R<5>er N02, CN, C(0)R<9>eller S02R<1>°;
R7 og R<8>er uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl;
R<9>er hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy eller NR<7>R8;
R<10>er (d-C6)-alkyl eventuelt substituert med halogen, (CH2)n-(C3-C6)-cykloalkyl,
(CH2)n-(C3-C6)-alkoksy, (CH2)n-heterocykloalkyl eller NR<7>R<8>;
n er 0, 1 eller 2;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
med det forbehold at
1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-(3-klorfenyl)-piperazin, 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-piperazin, og 1-[(2-benzyloksy-5-formyl)benzoyl]-4-fenylpiperazin
er ekskludert.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser med formel la
hvor
R er hydrogen eller halogen;
R er hydrogen eller halogen;
R" er CN, C(0)-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl substituert med halogen eller S(0)2-(CrCe)-allcyl;
R er hydrogen;
R<5>er S(0)2-(Ci-C6)-alkyl, S(0)2NH2eller N02; og
R<2>er (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (Ci-C6)-alkyl-(C3-C6)-cykloalkyl, (Ci-C6)-alkyl substituert med halogen,-(CH2)20-(Ci-C6)-alkyl, benzyl eller aryl, eventuelt substituert med halogen;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, med unntak av 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-(3-klorfenyl)-piperazin og 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-piperazin.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er de forbindelser med formel la, hvor
R er hydrogen eller fluor;
R er hydrogen eller fluor;
R" er CN, C(0)CH3, CF3eller S(0)2-CH3;
R er hydrogen;
R<5>er S(0)2-CH3, S(0)2NH2eller N02; og
R<2>er (Ci-C6)-alkyl,-CH2-cyklopropyl, cyklopentyl,-CH2-CF3eller-(CH2)2-0-CH3, benzyl eller fenyl substituert med fluor;
for eksempel de følgende forbindelser: 2- fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, [4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
1- {3-fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon,
4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 3- fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2- fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, (2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon eller
[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon.
En ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelser hvor R<5>er S(0)2-CH3og R<2>er CH2-cyklopropyl, for eksempel følgende forbindelse: 4- [4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril.
Forbindelser med formel la er videre de hvor R<5>er S(0)2-CH3og R<2>er CH2CF3, for eksempel de følgende forbindelser: [4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon eller
[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon.
Forbindelser med formel la er videre de hvor R<5>er S(0)2-CH3og R<2>er cyklopentyl, for eksempel de følgende forbindelser: 4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril eller
4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril.
Foretrukne forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, er de hvor Ar er substituert fenyl, R<2>er (Ci-C6)-alkyl og R<5>er S(0)2CH3eller S(0)2CH2CH3.
De følgende spesifikke forbindelser angår denne gruppen: 1- {3-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon,
3- fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2- fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, [4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
1- {3-fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon,
4- [4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 3- fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2- fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, (2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
2,3-difluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
2,3-difluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2.5- difluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2.6- difluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 3,5-difluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4- [4-(2-tert-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril,
5-klor-2-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-tetr-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-tetr-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, (2-tert-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperaa yl]-metanon,
(2-tert-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2,5-difluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
1-(4-{4-[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-fenyl)-etanon,
4-{4-[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 4-{4-[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-benzonitril,
4-{4-[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-2-fluor-benzonitril,
[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-feny^ piperazin-1 -yl]-metanon,
[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-feny^ piperazin-1 -yl]-metanon,
[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(2-fluor-4-etansulfonyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
rac-1-{4-[4-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenyl}-etanon,
rac-4-[4-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
rac-4-[4-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril,
rac-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
rac-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-piperazin-
1- yl]-metanon,
(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
2- [4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormetyl-benzonitril,
1-{2-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon,
[4-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyO-metanon,
1- {2-fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon,
2- [4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormetyl-benzonitril,
(5-etansulfonyl-2-isopropoksy-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
[4-(4-difluormetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanonT
[4-(3-klor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
3- fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzaldehyd, [4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanonT
rac-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
[4-(4-cyklobutansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
[4-(4-cyklopentansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
[4-(4-cyklopropansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon og
[4-(4-cyklopropansulfonyl-2,5-difluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon.
En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser med formel I, er de hvor Ar er substituert fenyl, R<2>er (CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl og R<5>er S(0)2CH3, for eksempel de følgende forbindelser
1-{4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenylj-etanon,
4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril,
(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
1-{4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenyl}-etanon,
4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril,
(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
Rac-[2-(1-cyklopropyl-etoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril,
(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
1- {4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenylj-etanon,
2- [4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormetyl-benzonitril,
4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril,
4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril,
4- [4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril,
5- klor-2-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
4-[4-(2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-
benzonitril,
4-[4-(2-cykloheksyloksy-5metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, (2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin metanon,
(2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
1-{4-[4-(2-cyklobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenyl}-etanon,
4-[4-(2-cyklobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, (2-cyklobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
1- {4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-fenylj-etanon,
2- [4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormetyl-benzonitril,
(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-cyklopropansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-cyklopropansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
(2-cyklobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-cyklopropansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon.
Videre er forbindelser hvor Ar er substituert fenyl, R<2>er (Ci-C6)-alkyl substituert med halogen, og R<5>er S(0)2CH3, foretrukket. De følgende forbindelser angår denne gruppen: 1-(3-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-fenyl)-etanon,
3-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon,
[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon,
[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon,
3-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoksy)-fenyl]-metanon,
[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoksy)-fenyl]-metanon,
1-(3-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-fenyl)-etanon,
2,5-difluor-4-[4-(5-metansulfonyl-2-trifluormetoksy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
2,3-difluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormetyl-etoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1- yl}-benzonitril,
2- fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
2,3-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
3,5-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
2-{4-[2-(2-fluor-1-fluormetyl-etoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-5-trifluormetyl-benzonitril,
rac>2,3-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
2- fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2>2,3,3-tetrafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
3- fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2>2,3,3-tetrafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril,
[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon,
[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-fenyl]-metanon,
2>3-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
3>5-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
[4-(3,4-diklor-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2>2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon,
rac-5-klor-2-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
rac>3,5-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
rac-2,5-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
rac-2,6-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
rac-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}^benzonitril,
rac-3-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
rac-2-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril,
rac-5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormety
piperazin-1 -yl]-metanon,
rac-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon,
rac-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon,
[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-[5-metansulfonyl-2-((S eller R)-2>2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon,
[5-metansulfonyl-2-((S eller R)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon og
[5-metansulfonyl-2-((R eller S)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon.
Foretrukne forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, er videre de hvor Ar er substituert fenyl, R<2>er (d-C6)-alkyl, (d-C6)-alkyl substituert med halogen, CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, (CH2)n-0-(Ci-C6)-alkyl eller CH2)n-heterocykloalkyl og R<5>er N02, for eksempel de følgende forbindelser: 1-(3-fluor-4-{4-[2-(2-metoksy-etoksy)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-fenyl)-etanon, (2-isopropoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cyklopropylmetoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
(2-cyklobutylmetoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
(2-butoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, [2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-nitro-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
(2-isobutoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cyklopentyloksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (5-nitro-2-propoksy-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cyklobutoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, Rac-(2-sek-butoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, [5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon,
[5-nitro-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-
metanon,
[2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-5-nitro-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin yl]-metanon,
[2-(2-klor-etoksy)-5-nitro-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-m og [5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon.
Videre er forbindelser hvor Ar er substituert fenyl, R2 er (d-C6)-alkyl, (Ci-Ce)-alkyl substituert med halogen eller (CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl og R5 er S(0)2NHCH3, foretrukket.
3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-N-metyl-4-trifluormetoksy-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopentyloksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopentyloksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-(2,2-dimetyl-propoksy)-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isopropoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopentyloksy-N-metyl-
benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopropylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-(2,2-dimetyl-propoksy)-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopentyloksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3-[4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
3- [4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopropylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid,
4- isobutoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid,
4-(2,2-dimetyl-propoksy)-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid,
4-isopropoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid,
4-cyklopentyloksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid,
4-cyklobutoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid,
4-cyklopropylmetoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid,
4-cyklobutylmetoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid,
N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-(3>3,3-trifluor-propoksy)-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-benzensulfonamid, N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karb benzensulfonamid, rac-N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1^karbonylj-benzensulfonamid,
rac-3-[4-(4-cyano-2,5-difluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-benzensulfonamid og
rac-3-[4-(4-cyano-2,3-difluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzensulfonamid.
En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser med formel I, er de hvor Ar er en substituert, 6-leddet heteroarylgruppe som inneholder ett, to eller tre nitrogenatomer, R<2>er (CrC6)-alkyl eller CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl og R<5>er S02CH3, for eksempel: [4-(3-klor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
6-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nikotinnitril, (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon,
[4-(3-klor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon,
(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(6-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-metanon,
[4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon og
(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-metanon.
Ytterligere foretrukket er forbindelser med formel I, hvor Ar er en substituert, 6-leddet heteroarylgruppe som inneholder ett, to eller tre nitrogenatomer, R<2>er (Ci-Ce)-alkyl substituert med halogen og R<5>er S02CH3, for eksempel de følgende forbindelser: rac-[4-(3-klor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2- trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon, rac-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon, rac-[4-(5-brom-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon, rac-[4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon, rac-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(6-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon,
[5-metansulfonyl-2-((S eller R)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon,
[5-metansulfonyl-2-((R eller S)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon,
[4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-metanon og
[4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1 -dimetyl-etoksy)-fenyl]-metanon.
De foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder som er kjente innen faget, for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor, hvor fremgangsmåten omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
i nærvær av et aktiveringsmiddel så som TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat),
til en forbindelse med formelen
hvor substituentene er som definert ovenfor, eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
eventuelt i nærvær av en katalysator, så som Cu(l)l, og en base som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller natrium,
til en forbindelse med formelen
hvor X er halogen og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller
c) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av mikrobølger,
til en forbindelse med formelen
hvor X er halogen, mesylat eller triflat og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller
d) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen under Mitsunobu-betingelser i nærvær av et fosfin, til en forbindelse med formelen hvor substituentene er som definert ovenfor, eller e) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor X er halogen og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller
f) omsetning av en forbindelse med formelen
med et korresponderende amin eller en korresponderende alkohol, i nærvær av et
aktiveringsmiddel,
til en forbindelse med formelen
hvorR<9>er (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (Ci-C6)-alkoksy eller NR<7>R<8>; og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller
g) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen RONH2,
til en forbindelse med formelen
hvor R er H eller alkyl og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller
h) omsetning av en forbindelse med formelen
med et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid (når R er H) eller et
alkyleringsmiddel som alkyllitium (når R er alkyl),
til en forbindelse med formelen
hvor R er H eller alkyl og de andre substituentene er som definert ovenfor og om ønskelig omdanning av de oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles i henhold til fremgangsmåte-variant a) til h) og etter de følgende skjemaer 1 til 8. Utgangsmaterialet er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder.
Forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av piperazin-derivater med formel II med en korresponderende syre med formel III, i nærvær av et aktiveringsmiddel som TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat). Syren med formel III kan fremstilles ved omsetning av en syre med formel IV med en alkohol med formel R<2>OH, eventuelt i nærvær av et kobbersalt som Cu(l)Br. Piperazin-derivater med formel II kan fremstilles ved oppvarming av det korresponderende piperazin med ArX eller ved omsetning av et N-beskyttet piperazin med ArX, i nærvær av palladium-katalysator, fulgt av spaltning av den beskyttende gruppen. Den beskyttende gruppen er typisk tert-butoksykarbonyl (Boe).
Alternativt kan forbindelser med den generelle formel I fremstilles ved omsetning av et acylpiperazin med formel V og en alkohol med formel R<2>OH, eventuelt i nærvær av et kobbersalt som Cu(l)l. Acylpiperazin-derivater med formel V kan fremstilles ved omsetning av en syre med formel IV med piperazin-derivater med formel II, i nærvær av et aktiveringsmiddel som TBTU (2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat).
Forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VI med en elektrofil forbindelse med formel R<2>X, i nærvær av en base som kaliumkarbonat og eventuelt i nærvær av mikrobølger, hvor X er et halogen, mesylat eller triflat.
Forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av fenol med formel VI med en alkohol med formel R<2>OH, under Mitsunobu-betingelser, i nærvær av etfosfin som trifenylfosfin eller difenyl-2-pyridylfosfin, og et dialkylazadikarboksylat som dietylazadikarboksylat eller di-tert-butyl-azodikarboksylat.
Forbindelsen med formel VI kan fremstilles ved avbeskyttelse (for eksempel ved anvendelse av hydrogen) av en fenol som er beskyttet som en benzyleter (I med R2: benzyl).
Alternativt kan en forbindelse med formel VI fremstilles ved omsetning av piperazin-derivater med formel II med en syre med formel VII, i nærvær av et aktiveringsmiddel som TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat).
Forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av et piperazin med formel VIII med ArX.
hvorR9 er (Ci-C6)-alkoksy eller NR<7>R8;
Forbindelser med den generelle formel Ib, hvor R<9>er som definert ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en syre med formel la med et korresponderende amin eller en korresponderende alkohol, i nærvær av et aktiveringsmiddel som karbonyldimidazol.
Forbindelser med den generelle formel Id kan fremstilles i henhold til skjema 7, ved omsetning av en forbindelse med formel le som bærer en karbonylgruppe, med en forbindelse med formel RONH2, hvor R er H eller alkyl og R<9>er (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (Ci-C6)-alkoksy eller NR<7>R<8>.
Forbindelser med den generelle formel le, hvor R er H eller alkyl og R<9>er (Ci-Ce)-alkyl eller (C3-C6)-cykloalkyl, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel le som bærer en karbonylgruppe, med et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid (når R er H) eller et alkyleringsmiddel som alkyllitium (når R er alkyl).
Racemiske blandinger av kirale forbindelser med formel I, kan separeres ved anvendelse av kiral HPLC.
Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelser med formel I, kan omdannes til de korresponderende frie baser ved behandling med minst én støkiometrisk ekvivalent av en egnet base så som natrium- eller kalium-hydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat og ammoniakk.
De følgende 660 eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse . Alle temperaturer er oppgitt i grader Celsius.
De følgende forkortelser blir anvendt i eksemplene:
RT: romtemperatur;
n-Boc-piperazin: tert-butyl-1 -piperazinkarboksylat,
Oxone®: (kaliumperoksymonosulfat) 2KHS05»KHSCvK2S04,
EtOAc: etylacetat;
TH F: tetrahydrofuran;
TBTU: 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat;
DIPEA: diisopropyletylamin,
DMF: N,N-dimetylformamid
Eksempel 1.1
Fremstilling av 1-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin ( a) 4-( 2- fluor- 4- trifluormetvl- fenvl)- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert- butvlester
En blanding av 20 mmol 1-brom-2-fluor-4-trifluormetyl-benzen, 24,7 mmol n-Boc-piperazin, 0,1 mmol tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-kloroform-kompleks, 28,8 mmol natrium-t-butoksyd og 0,4 mmol 2-(dicykloheksyl-fosfino)bifenyl i 50 ml toluen, ble oppvarmet i 16 timer ved 80 °C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen behandlet med 15 g Isolute HM-N og alle flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset på silika ved eluering med en gradient av heptan/EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen etter inndamping.
( b) 1 -( 2- fluor- 4- trifluormetvl- fenvl)- piperazin
En blanding av 9 mmol 4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester i 20 ml dioksan, ble behandlet med 8,93 ml 4N HCI i dioksan i 2 timer ved 80°C. Blandingen ble konsentrert og behandlet med 20 ml vann, 20 ml 2M Na2C03og ble ekstrahert med 50 ml EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med 30 ml mettet NaCI. Alle vandig faser ble samlet og ekstrahert med 50 ml EtOAc. De samlede organiske faser ble tørket med MgSCvog inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen 1.1.
1-H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5= 7,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H, H-3), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5), 7,16 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2= 8,8 Hz, 1H, H-6), 3,5-3,2 (s, br, 1H, NH), 3,04 (m, 4H, piperazin), 2,87 (m, 4H, piperazin).
MS (m/e): 249,2 (MH<+>, 100%)
Eksempel 1.2
Fremstilling av 2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzosyre ( a ) 2- klor- 5- metansuIfonyl- benzosyre 99 mmol 2-klor-5-(metyltio)benzosyre i 400 ml metanol ble ved 0 °C tilsatt 296 mmol Oxone®, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Utfellingen ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert 3 x med 400 ml etylacetat, og de samlede organiske faser ble vasket 2 x med 300 ml 1N HCI og 300 ml mettet, vandig NaCI-løsning og ble tørket med MgSCv. Inndamping under redusert trykk ga tittelforbindelsen.
( b) 2- isopropoksv- 5- metansulfonyl- benzosvre
En blanding av 2,13 mmol 2-klor-5-metansulfonyl-benzosyre, 0,64 mmol Cu(l)Br i 5 ml NEtsog 25 ml isopropanol, ble oppvarmet til 120 °C i 16 timer i et lukket rør. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble tatt opp i 70 ml 1N HCI. Ekstraksjon med etylacetat, tørking av de samlede organiske fraksjoner og inndamping, ga en rest som ble renset ved omvendt fase preparativ HPLC, ved eluering med en acetonitril/vann-gradient. Inndamping av produktfraksjonene ga tittelforbindelsen 1.2.
MS (m/e): 257,0 (MH<T>, 100%)
Analogt med Eksempel 1.2(b) ble forbindelse 1.3 til 1.7 i den følgende tabell fremstilt fra 2-klor-5-metansulfonyl-benzosyre og den hensiktsmessige alkohol:
Eksempel 1.8
Fremstilling av 1 -{3-fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1 -yl]-fenyl}-etanon
En løsning av 0,261 mmol 2-fluor-5-nitro-benzoylklorid [CAS: 7304-32-7; Feng og Burgess, Chem.Europ.J. EN, 5:3261-3272 (1999)] i 1 ml dioksan, ble behandlet med 0,522 mmol trietylamin og deretter med en løsning av 0,261 mmol 1-(3-fluor-4-piperazin-1-yl-fenyl)-etanon (CAS: 189763-57-3; WO 97/14,690) i 1 ml dioksan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den rå oljen ble tatt opp i vann. Det vandige laget ble ekstrahert 3 ganger med CH2CI2. De samlede ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den rå gummien ble renset på silikagel (elueringsmiddel: heptan/etylacetat 0%-20% (10 min), hvilket ga tittelforbindelsen 1.8.
MS (m/e): 390,2 (MH<+>, 100%)
Eksempel 1.9
Fremstilling av (2-jod-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon
( a) 2- amino- 5- metansulfonvl- benzosvre
En blanding av 4,26 mmol 2-klor-5-metansulfonyl-benzosyre, 0,39 mmol kobberpulver og 10 ml ammoniumhydroksyd 25%, ble oppvarmet ved 125-130°C under omrøring i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Residuet ble surgjort med 1N HCI til pH=2. Det oppnådde faste stoff ble vasket med vann og tørket (HV, 50°C, 1 time), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%)
( b) 2- iod- 5- metansulfonyl- benzosvre
En suspensjon av 3,0 mmol 2-amino-5-metansulfonyl-benzosyre i en blanding av 1,7 ml svovelsyre og 1,7 ml vann, ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,92 mmol natriumnitritt i 1,7 ml vann, i en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 3°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. En løsning av 3,0 mmol Kl i 1,7 ml vann ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Den brune suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 30 minutter. Overskudd av jod ble ødelagt ved tilsetning av noen få dråper natriumhydrogensulfitt-løsning. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket (HV, 50°C, 1 time), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%)
( c) ( 2- iod- 5- metansulfonvl- fenvl)-[ 4-( 4- trifluormetvl- fenyl)- piperazin- 1- vnmetanon
En løsning av 9,2 mmol 2-jod-5-metansulfonyl-benzosyre i 20 ml dimetylformamid, ble suksessivt tilsatt 11,5 mmol TBTU, 46,0 mmol N-etyldiisopropylamin og 11,0 mmol 1-(4-trifluormetylfenyl)piperazin (ABCR F07741NB, [30459-17-7]). Reaksjonen ble deretter omrørt ved romtemperatur i to timer og ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi (Si02, 50 g, CH2CI2/MeOH/NH3= 100/0/0 til 95/4,5/0,5), hvilket ga tittelforbindelsen 1.9.
MS (m/e): 539,1 (M+H<+>)
Eksempel 5
Fremstilling av [4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon
En blanding av 0,05 mmol 2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzosyre (Forbindelse 1.2), 0,06 mmol 1-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin, 0,055 mmol TBTU og 0,25 mmol DIPEA i 1 ml DMF, ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. 0,5 ml MeOH / HCOOH 1/1 ble tilsatt og blandingen ble underkastet omvendt fase preparativ HPLC-separering ved eluering med en acetonitril/vann-gradient, hvilket ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 489,2 (MH<+>, 100%)
Analogt med Eksempel 5 ble forbindelse 1 til 4, 6 til 46 og 52-54 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivatene:
Eksempel 47
Fremstilling av 1 -{3-fluor-4-[4-(2-metoksy-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1 -
yl]-fenyl}-etanon
En løsning av 0,257 mmol 1-{3-fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon (Forbindelse 1.8) i 1,5 ml dioksan, ble tilsatt 102 mg natriummetoksyd porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml vann, nøytralisert med 1N HCI og deretter ekstrahert med etylacetat (3x10 ml). De kombinerte organiske faser ble konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel: elueringsmiddel: heptan/etylacetat 0%-30% (10 min), hvilket ga forbindelse 47.
MS (m/e): 402,2 (M+H\ 100%).
Eksempel 48
Fremstilling av (2-benzyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon
En blanding av 0,19 mmol (2-jod-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon (Forbindelse 1.9), 0,037 mmol Cul, 0,37 mmol
CS2CO3, 0,074 mmol 1,10-fenantrolin og 0,4 ml benzylalkohol, ble oppvarmet ved 110 °C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og filtrert. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, tørket med Na2S04og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den rå oljen ble renset på silikagel, elueringsmiddel: heptan/etylacetat 0 %-50 % (25 min), hvilket ga forbindelse 48.
MS (m/e): 519,2 (M+H\ 100%)
Analogt med Eksempel 48 ble Forbindelse 49 til 51 i den følgende tabell fremstilt fra (2-jod-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon (Forbindelse 1.9) og alkoholer:
Eksempel 1.10
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-(2-metoksy-etoksy)-benzosyre ( a) 2- amino- 5- metansulfonvl- benzosvre
En blanding av 4,26 mmol 2-klor-5-metansulfonyl-benzosyre (Forbindelse 1.2a), 0,39 mmol kobberpulver og 10 ml ammoniumhydroksyd 25%, ble oppvarmet ved 125-130X under omrøring i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Residuet ble surgjort med 1N HCI til pH=2. Det oppnådde faste stoff ble vasket med vann og tørket (HV, 50°C, 1 time), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%)
( b) 2- iod- 5- metansulfonvl- benzosvre
En suspensjon av 3,0 mmol 2-amino-5-metansulfonyl-benzosyre i en blanding av 1,7 ml svovelsyre og 1,7 ml vann, ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,92 mmol natriumnitritt i 1,7 ml vann, i en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 3°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. En løsning av 3,0 mmol Kl i 1,7 ml vann ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Den brune suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 30 minutter. Overskudd av jod ble ødelagt ved tilsetning av noen få dråper natriumhydrogenosulfitt-løsning. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket (HV, 50°C, 1 time), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%)
( c) 5- metansulfonvl- 2-( 2- metoksv- etoksv)- benzosvre
En løsning av 1,6 mmol 2-jod-5-metansulfonyl-benzosyre i 30 ml 2-metoksyetanol og 6 ml trietylamin, ble tilsatt 79 mg kobber(l)bromid, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble oppløst i 90 ml 1N HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket to ganger med vann og én gang med saltløsning. Det organiske laget ble tørket med Na2S04, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen 1,10. MS (m/e): 273,1 (MH", 100%).
Eksempel 1.11
Fremstilling av 5-cyano-2-(2-metoksy-etoksy)-benzosyre
( a) 2- brom- 5- cvano- benzosyre
En suspensjon av 7,1 mmol kobber(ll)bromid i acetonitril (30 ml) ble dråpevis tilsatt 8,63 mmol tertbutylnitritt ved 0°C i løpet av 2 minutter. 6,17 mmol 2-amino-5- cyano-benzosyre (CAS: 99767-45-0; WO9518097) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur natten over. Halvparten av løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 1N HCI (15 ml) og etylacetat (30 ml). Det organiske laget ble ekstrahert med 1N NaOH (3x10 ml). Det vandige laget ble surgjort med 2N HCI. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket (høyvakuum, 50°C), hvilket ga tittelforbindelsen MS (m/e): 227,1(M+H<+>,100%)
( b) 5- cvano- 2-( 2- metoksv- etoksv)- benzosvre
En løsning av 0,16 mmol 2-brom-5-cyano-benzosyre i 6 ml 2-metoksyetanol og 1,2 ml trietylamin, ble tilsatt 23 mg kobber(l)bromid, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble oppløst i 20 ml 1N HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket to ganger med vann og én gang med saltløsning. Det organiske laget ble tørket med Na2S04, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen 1.11. MS (m/e): 220,4 (MH", 100%).
Eksempel 1.12
Fremstilling av 5-cyano-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-benzosyre
En blanding av 11,3 mmol natrium i 66 mmol 2,2,2-trifluoretanol ble oppvarmet til 100°C inntil alt natrium var oppløst (20 min.). Deretter ble en løsning av 5,5 mmol 5-cyano-2-jod-benzosyre [CAS: 219841-92-6; WO9901455] i 2 ml N-metyl-2-pyrrolidon og 0,5 mmol kobber(l)bromid tilsatt, og reaksjons-blandingen ble oppvarmet til 120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, surgjort til pH 2 med kons. HCI og ekstrahert 3x med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04og inndampet. Flashkromatografi på silikagel med heptan/etylacetat ga tittelforbindelsen 1.12. MS (El) (m/e): 245,1 (M+, 94%), 146,0 ([M-CF3CH20]<+>, 100%).
Analogt med Eksempel 1.12 ble Forbindelse 1.13 til 1.16 i den følgende tabell fremstilt fra 5-cyano-2-jod-benzosyre og den hensiktsmessige alkohol:
Analogt med Eksempel 5 ble Forbindelse 55 til 61 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivatene:
Eksempel 2.1
Fremstilling av (2-hydroksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon
Forbindelse 2.1 ble fremstilt analogt med Eksempel 5 ved anvendelse av 2-hydroksy-5-nitrobenzosyre [96-97-9] og 1-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin. MS (m/e): 394,0 (M-H, 100%)
Eksempel 2.2
Fremstilling av (2-hydroksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon
Forbindelse 2.2 ble fremstilt analogt med Eksempel 5 ved anvendelse av 2-hydroksy-5-(metylsulfonyl)benzosyre [68029-77-6] og 1 -(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin. MS (m/e): 427,5 (M-H, 100%)
Eksempel 66
Fremstilling av (2-butoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -
yl]-metanon
En løsning av (2-hydroksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon (50 mg), kaliumkarbonat (87 mg) og 1-brombutan (0,15 ml) i dimetylacetamid (0,3 ml), ble oppvarmet ved 150°C i 15 minutter i en mikrobølgeovn. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (Si02), hvilket ga tittelforbindelsen (55 mg).
Analogt med Eksempel 66 ble Forbindelse 62 til 97 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivatene:
Eksempel 98
Fremstilling av (2-difluormetoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon
Analogt med en prosedyre publisert i WO9749710, ble en løsning av (2-hydroksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon (50 mg), kaliumkarbonat (1 ekv) og etylklorfluoracetat (1 ekv) i DMF (1 ml) omrørt ved 65°C i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi (Si02), hvilket ga tittelforbindelsen (26 mg). MS (m/e): 446,0 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 99
Fremstilling av 5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluor-cyklobutylmetoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon
Eksempel 99 ble fremstilt analogt med Eksempel 66 ved anvendelse av 1-(klormetyl)-2,2,3,3-tetrafluorcyklobutan [356-80-9]. MS (m/e): 536,3 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 100
Fremstilling av [5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon
En tilbakeløpskokende løsning av 50 mg (2-hydroksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon i aceton (2 ml) som inneholdt kaliumkarbonat (35 mg), ble tilsatt 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl-trifluormetan-sulfonat (54 mg) i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 20 timer før den ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2CI2/MeOH)>hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (66 mg). MS (m/e): 569,0 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 101
Fremstilling av [2-(2-fluor-1 -fluormetyl-etoksy)-5-nitro-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon
En løsning av (2-hydroksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon (50 mg), 1,3-difluor-2-propanol [453-13-4] (27 mg), trifenylfosfin (76 mg) og diisopropylazodikarboksylat (48 mg), ble tilbakeløpskokt natten over, konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi (Si02), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (68 mg). MS (m/e): 474,1 (M+H\ 100%).
Analogt med Eksempel 48 ble Forbindelse 102 til 104 i den følgende tabell fremstilt fra (2-jod-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon (Forbindelse 1.9) og en alkohol:
Eksempel 2.3
Fremstilling av (2-fluor-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-metanon
Forbindelse 2.3 ble fremstilt analogt med Eksempel 5 ved anvendelse av 2-fluor-5-(metylsulfonyl)benzosyre [247569-56-8] og 1 -(5-trifluormetyl-2-pyridyl)piperazin [132834-58-3]. MS (m/e): 432,4 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 105
Fremstilling av [5-metansulfonyl-2-(2,2,2-tirfluor-1,1-dimetyl-etoksy)-fenyl]-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon
En løsning av (2-fluor-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon (Forbindelse 2.3) (20 mg), 2-trifluormetyl-2-propanol (0,053 ml), kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat (3 ekvivalenter) i dimetylacetamid, ble oppvarmet ved 150°C i 30 min og deretter ved 180°C i 1 time i en mikrobølgeovn. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (Si02), hvilket ga tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (4,9 mg). MS (m/e): 540,3 (M+H\ 100%).
Eksempel 2.4
Fremstilling av (2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1 -yl-metanon-trifluoreddiksyre
En løsning av 2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzosyre (Forbindelse 1.2, 1,0 g), tert-butyl-1-piperazinkarboksylat (0,78 g), TBTU (1,4 g) og N-etyldiisopropylamin (4 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi (Si02), hvilket ga 4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester som et fargeløst skum (1,6 g ). Dette ble oppløst i diklormetan (11 ml) og behandlet med trifluroeddiksyre (4,2 ml) i 30 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,6 g) som lysegul olje. MS (m/e): 327,1 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 2.5
Fremstilling av 4-klor-6-trifluormetyl-pyrimidin 6-trifluormetyl-pyrimidin-4-ol ([1546-78-7], 5 g) ble tilbakeløpskokt i fosforoksyklorid (17 ml) i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig konsentrert under vakuum, og residuet ble destillert (Kugelrohr) under redusert trykk (kp = 30-55°C @ 10 mbar), hvilket ga tittelforbindelsen ([37552-81-1], 1,4 g). MS (El): 182,0
(M).
Eksempel 106
Fremstilling av (2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon
En løsning av (2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl-metanon-trifluoreddiksyre (Forbindelse 2.4, 80 mg), 2-klor-5-nitro-pyridin (29 mg), kaliumkarbonat (50 mg) i 1-butanol (3 ml), ble omrørt ved 120°C i 20 timer. Deretter ble løsningen konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi (Si02), hvilket ga tittelforbindelsen som hvitt skum (81 mg). MS (m/e): 449,1 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 107
Fremstilling av (2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(6-trifluormetyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-metanon
Eksempel 107 ble fremstilt analogt med Eksempel 106 ved anvendelse av 4-klor-6-trifluormetyl-pyrimidin [37552-81-1]. MS (m/e): 473,1 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 2.6
Fremstilling av 2-(4-fluorfenoksy)-5-nitrobenzosyre 2-(4-fluor-fenoksy)-5-nitro-benzosyre kan fremstilles ved en metode som ligner den som er beskrevet i litteraturen (f.eks. W09938845), ved omsetning av 2-klor-5-nitro-benzosyre-etylester [16588-17-3] med 4-fluor-fenol [371-35-7], hvilket gir 2-(4-fluor-fenoksy)-5-nitro-benzosyre-etylester. 2-(4-fluor-fenoksy)-5-nitro-benzosyre-etylester kan deretter hydrolyseres med for eksempel natriumhydroksyd, hvilket gir tittelforbindelsen. MS (m/e): 276,1 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 2.7
Fremstilling av 2,3-difluor-4-piperazin-1 -yl-benzonitril-trifluoreddiksyre ( a) 4-( 4- cvano- 2, 3- difluor- fenvl)- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert- butvlester
En løsning av /V-Boc-piperazin (0,65 g) i DMA (20 ml) ble langsomt tilsatt en løsning av 2,3,4-trifluorbenzonitril (0,49 g) i DMA (10 ml). Reaksjons-blandingen ble omrørt i 2 timer ved 80°C. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og renset ved kolonnekromatografi (Si02), hvilket ga tittelforbindelsen som hvitt fast stoff (0,76 g).
( b) 2, 3- difluor- 4- piperazin- 1 - yl- benzonitril- trifluoreddiksyre
En løsning av 4-(4-cyano-2,3-difluor-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (0,72 g) i diklormetan (5 ml), ble tilsatt trifluoreddiksyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,63
g). MS (m/e): 224,3 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 2.8
Fremstilling av 2,5-difluor-4-piperazin-1 -yl-benzonitril-trifluoreddiksyre
Eksempel 2.8 ble fremstilt analogt med Eksempel 2.7 ved anvendelse av 2,4,5-trifluorbenzonitril. MS (m/e): 224,3 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 2.9
Fremstilling av 5-metylsulfamoyl-2-trifluormetoksy-benzosyre ( a) 5- klorsulfonvl- 2- trifluormetoksv- benzosvre
En løsning av 2-trifluormetoksybenzosyre [1979-29-9] (1,0 g) ble tilsatt klorsulfonsyre (3,2 ml) i små porsjoner ved 0°C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved 70°C i 4 timer og ble deretter hensatt ved romtemperatur natten over og oppvarmet ved 75°C i ytterligere 3 timer. Deretter ble reaksjonen langsomt hellet i is og utfellingen ble så fra filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,2 g). MS (m/e): 303,3 (M-H, 100%).
( b) 5- metvlsulfamovl- 2- trifluormetoksv- benzosvre
En løsning av 5-klorsulfonyl-2-trifluormetoksy-benzosyre (0,15 g) i diklormetan (1,5 ml), ble tilsatt en løsning av metylamin i metanol (8M, 0,31 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 minutter etter fullstendig utfelling. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum, og residuet ble oppløst i 1N NaOH (2 ml) og ekstrahert med dietyleter. Den vandige fasen ble deretter surgjort ved anvendelse av 3 N saltsyre-løsning (2 ml), og løsningen ble ekstrahert med diklormetan (2x10 ml). De samlede organiske faser ble tørket med natriumsulfat og konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,12 g). MS (m/e): 298,0 (M-H, 100%).
Eksempel 2.10
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoksy)-benzosyre ( a) 5- metansulfonvl- 2-( 3. 3, 3- trifluor- propoksv)- benzosvre- metvlester
En løsning av metyl-5-(metansulfonyl)-salicylat [101371-44-2] (50 mg), trifenylfosfin (65 mg), 3,3,3-trifluor-1-propanol og di-tert-butyl-azodikarboksylat (55 mg) i THF (3 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjons-blandingen ble deretter konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi (Si02), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (65 mg). MS (m/e): 327,5 (M+H<+>, 100%).
( b) 5- metansulfonvl- 2-( 3. 3. 3- trifluor- propoksv)- benzosvre
5-metansulfonyl-2-(3,3,3-trifluor-propoksy)-benzosyre-metylester (620 mg) i etanol ble ved 60°C tilsatt 1N NaOH-løsning (3,8 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble 3,8 ml 1N HCI langsomt satt til reaksjonsblandingen, og etanolen ble inndampet under vakuum. Utfellingen ble deretter vasket flere ganger med vann, hvilket ga tittelforbindelsen (497 mg). MS (m/e): 311,0, M-H+, 100%).
Eksempel 2.11
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yloksy)-benzosyre Forbindelse 2.11 ble fremstilt analogt med forbindelse 2.10 ved anvendelse av tetrahydro-2H-pyran-4-ol. MS (m/e): 299,4 (M-H, 100%).
Eksempel 2.12
Fremstilling av 2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzosyre Forbindelse 2.12 ble fremstilt analogt med forbindelse 2.10 ved anvendelse av cyklobutylmetanol. MS (m/e): 299,4 (M-H, 100%).
Eksempel 2.13
Fremstilling av 3,5-difluor-4-piperazin-1 -yl-benzonitril-trifluoreddiksyre
Forbindelse 2.13 ble fremstilt analogt med forbindelse 2.7 ved anvendelse av 3.4.5- trifluorbenzonitril. MS (m/e): 224,1 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 2.14
Fremstilling av 2,6-difluor-4-piperazin-1 -yl-benzonitril-trifluoreddiksyre
Forbindelse 2.14 ble fremstilt analogt med forbindelse 2.7 ved anvendelse av 2.4.6- trifluorbenzonitril. MS (m/e): 224,1 (M+H\ 100%).
Eksempel 2.15
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-trifluormetoksy-benzosyre ( a) 5- sulfino- 2- trifluormetoksv- benzosyre
5-klorsulfonyl-2-trifluormetoksy-benzosyre (1,0 g, Forbindelse 2.9.a) ble satt porsjonsvis til en løsning av natriumsulfitt (3,1 g) i 16 ml vann. Reaksjons-blandingen ble holdt under basiske betingelser ved tilsetning av en passende mengde 20% NaOH og ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt med et isbad og deretter surgjort ved tilsetning av 20% H2S04-løsning inntil pH var 2. Løsningen ble deretter ekstrahert flere ganger med dietyleter og etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,88 g).
( b) 5- metansulfonvl- 2- trifluormetoksv- benzosvre
5-sulfino-2-trifluormetoksy-benzosyre (0,82 g) i DMF (5 ml) ble tilsatt 1,3 g kaliumkarbonat, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter før metyljodid (0,66 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og residuet ble behandlet med 1N NaOH (10 ml) og THF (4 ml). Reaksjons-blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble løsningen surgjort med
konsentrert HCI-løsning. THF ble deretter fjernet under vakuum og utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket flere ganger med vann, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 283,0 (M-H, 100%).
Eksempel 2.16
Fremstilling av 2,4-difluor-6-piperazin-1 -yl-benzonitril-trifluoreddiksyre
Forbindelse 2.16 ble fremstilt analogt med Forbindelse 2.7 ved anvendelse av 2,4,6-trifluorbenzonitril. MS (m/e): 224,1 (M+H\ 100%).
Eksempel 2.17
Fremstilling av 2-(2-fluor-1 -fluormetyl-etoksy)-5-metansulfonyl-benzosyre
Forbindelse 2.17 ble fremstilt analogt med Forbindelse 2.10 ved anvendelse av 1,3-difluor-2-propanol. MS (m/e): 293,1 (M-H, 100%).
Eksempel 2.18
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-benzosyre ( a) 5- metansulfonvl- 2-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propoksv)- benzosvre- metvlester
En løsning av metyl-5-(metansulfonyl)salicylat [101371-44-2] (0,50 g), trifluormetansulfonsyre-2,2,3,3,3-pentafluor-propylester (0,67 g) og kaliumkarbonat (0,60 g) i aceton, ble omrørt ved 60°C i 5 timer. Reaksjons-blandingen ble deretter konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi (Si02), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,44 g). MS (m/e): 363,1 (M+H<+>, 100%).
( b) 5- metansulfonvl- 2-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propoksv)- benzosvre
5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-benzosyre-metylester (414 mg) i THF (5 ml) ble tilsatt en løsning av litiumhydroksyd-monohydrat (72 mg) i vann (5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble 1,72 ml 1N vandig saltsyre-løsning tilsatt. Reaksjons-blandingen ble deretter konsentrert under vakuum, og det resulterende utfelte stoff ble deretter
vasket flere ganger med vann, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (367 mg). MS (m/e): 347,1 (M-H, 100%).
Eksempel 2.19
Fremstilling av 2-tert-butoksy-5-metansulfonyl-benzosyre ( a) 2- tert- butoksv- 5- metansulfonvl- benzosvre- metvlester
En løsning av metyl-5-(metansulfonyl)-salicylat [101371-44-2] (0,50 g) i toluen (5 ml), ble tilsatt /V,/V-dimetylformamid-di-ferf-butylacetal, og reaksjons-blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga tittelforbindelsen som fargeløs olje (258 mg). MS (m/e): 304,4 (M+NH4\ 100%).
( b) 2- tert- butoksv- 5- metansulfonvl- benzosvre
2-tert-butoksy-5-metansulfonyl-benzosyre-metylester (1,58 g) i THF (25 ml) ble tilsatt en løsning av litiumhydroksyd-monohydrat (0,35 g) i vann (25 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble THF fjernet under vakuum, og den gjenværende vandige løsningen ble tilsatt 8 ml 1N HCI-løsning, hvilket førte til utfelling av forbindelsen. Utfellingen ble frafiltrert og vasket flere ganger med vann, hvilket ga tittelforbindelsen (1,00 g) som et hvitt, fast stoff. MS (m/e): 289,9 (M+NH4<+>).
Eksempel 2.20
Fremstilling av 1-(2,5-difluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-trifluoreddiksyre
( a) 2, 4, 5- trifluor- benzensulfinsyre
2,4,5-trifluor-benzensulfonylklorid ([220227-21-4], 2,5 g) ble satt porsjonsvis til en løsning av natriumsulfitt (10,3 g) i 50 ml vann. Reaksjonsblandingen ble holdt under basiske betingelser ved tilsetning av en passende mengde 20% NaOH og ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Metanol ble satt til reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Deretter
ble reaksjonsblandingen avkjølt med et isbad og deretter surgjort ved tilsetning av 20% H2S04-løsning inntil pH var 2. Den vandige løsningen ble deretter ekstrahert flere ganger med dietyleter og etylacetat. Den vandige løsningen ble videre ekstrahert med etylacetat ved anvendelse av et Kutscher-Steudel-apparat (kontinuerlig ekstraksjon). De samlede organiske faser ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (2,1 g).
( b) 1, 2, 4- trifluor- 5- metansulfonyl- benzen
2,4,5-trifluor-benzensulfinsyre (2,0 g) i DMF (17 ml) ble tilsatt 4,3 g kaliumkarbonat, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter før metyljodid (2,2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Deretter ble vann (30 ml) hellet i reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter flere ganger. De samlede organiske faser ble tørket med natriumsulfat og den gjenværende blanding ble destillert, hvilket ga tittelforbindelsen som en lysegul olje (2,1 g).
( c) 1-( 2, 5- difluor- 4- metansulfonvl- fenyl)- piperazin- trifluoreddiksvre
Tittelforbindelsen ble oppnådd analogt med Eksempel 2.7 ved anvendelse av 1,2,4-trifluor-5-metansulfonyl-benzen. MS (m/e): 277,1 (M+H<+>).
Eksempel 2.21
Fremstilling av 1-(3,5-difluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-trifluoreddiksyre
Forbindelse 2.21 ble fremstilt analogt med Forbindelse 2.20 ved anvendelse av2,4,6-trifluor-benzensulfonylklorid [172326-59-9]. MS (m/e): 277,1 (M+H<+>).
Eksempel 2.22
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-benzosyre Forbindelse 2.22 ble fremstilt analogt med Forbindelse 2.18 ved anvendelse av2,2,3,3-tetrafluor-1-propyltriflat. MS (m/e): 329,1 (M-H).
Eksempel 2.23
Fremstilling av 1-(2,6-difluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-trifluoreddiksyre
Forbindelse 2.23 ble fremstilt analogt med Forbindelse 2.20 ved anvendelse av3,4,5-trifluor-benzensulfonylklorid [351003-43-5]. MS (m/e): 277,1 (M+H<+>).
Eksempel 2.24
Fremstilling av 4-piperazin-1-yl-6-trifluormetyl-pyrimidin trifluoreddiksyre Forbindelse 2.24 ble fremstilt analogt med Forbindelse 2.7 ved anvendelse av4-klor-6-trifluormetyl-pyrimidin [37552-81-1]. MS (m/e): 233,1 (M+H<+>).
Eksempel 2.25
Fremstilling av 2-piperazin-1-yl-5-trifluormetyl-pyrimidin
( a) 2-( 4- benzvl- piperazin- 1 - vl)- 5- trifluormetvl- pyrimidin
En løsning av (3-dimetylamino-2-trifluormetyl-allyliden)-dimetyl-ammoniumklorid ([176214-18-9], 0,60 g) i acetonitril (10 ml), ble tilsatt 4-benzyl-piperazin-1-karboksamidin-hydroklorid ([7773-69-5], 0,66 g) og trietylamin (0,87 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (0,79 g). MS (m/e): 323,4 (M+H<+>).
( b) 2- piperazin- 1 - vl- 5- trifluormetvl- pvrimidin
En løsning av 2-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-5-trifluormetyl-pyrimidin (0,63 g) i metanol, ble tilsatt palladium-C (Degussa E101N; 5%), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C under hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur, katalysatoren ble frafiltrert og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (0,41 g). MS (m/e): 233,1 (M+H<+>).
Analogt med Eksempel 5 ble Forbindelse 108 til 280 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivatene:
Analogt med Eksempel 1.2 (b) ble Forbindelse 3.1 til 3.5 i den følgende tabell fremstilt fra 2-klor-5-metansulfonyl-benzosyre og den hensiktsmessige alkohol:
Analogt med Eksempel 5 forbindelser 281 til 326 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivater.
Eksempel 4.1
Fremstilling av 6-etoksy-2-fluor-3-metansulfonyl-benzosyre ( a) 3- klorsulfonvl- 2, 6- difluor- benzosyre
95 mmol 2,6-difluorbenzosyre i 19 ml klorsulfonsyre ble omrørt i 2 timer ved 150°. Blandingen ble hellet i 200 ml is og omrørt i 20 min. Den resulterende oppslemming ble filtrert, vasket med vann og tørket (20° natten over i dessikator), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 279,4 (MNa<+>, 81%)
( b) 2, 6- difluor- 3- sulfino- benzosvre
41 mmol 3-klorsulfonyl-2,6-difluor-benzosyre ble i løpet av 20 min. langsomt satt til en løsning av 310 mmol natriumsulfitt i 200 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt i én time ved romtemperatur, avkjølt til 0°C og surgjort med 20% vandig svovelsyre. Sulfinsyren ble ekstrahert med etylacetat, tørket med MgS04og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 220,9 (M-H, 100%)
( c) 6- etoksv- 2- fluor- 3- metansulfonvl- benzosvre
En blanding av 27 mmol 2,6-difluor-3-sulfino-benzosyre og 9 mmol Na2C03i 110 ml metanol, ble behandlet med 72 mmol metyljodid. Den resulterende blanding ble omrørt natten over ved 60° og konsentrert, og det mørke residuet ble oppløst i 100 ml etanol. 100 ml 2 molar vandig NaOH blir tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Konsentrasjon til ca. 100 ml ga utfelleing av et gulaktig, fast stoff som ble frafiltrert og utgnidd med dietyleter, hvilket ga den rå tittelforbindelsen, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 4.2
Fremstilling av 1-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-piperazin
En blanding av 1 mmol 1-brom-4-trifluormetansulfonyl-benzen [Nodiff et al., J.Org.Chem. 25, 60 (1960)], 3 mmol piperazin og 2 mmol kaliumkarbonat i 5 ml acetonitril, ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Den resulterende blanding ble hellet i vann, ekstrahert med etylacetat, tørket, konsentrert og renset ved kolonne kromatografi (Si02; Et20 / cykloheksan), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 295,2 (MH<+>, 100%)
Eksempel 4.3
Fremstilling av 1 -(2,4-bis-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-hydroklorid ( a) 4-( 2, 4- bis- trifluormetvl- fenvl)- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert- butvlester
En blanding av 5 mmol 2,4-bis(trifluormetyl)brombenzen, 6 mmol N-BOC-piperazin, 8 mmol NaOtBu, 0,5 mmol rac-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl og 1 mmol tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium-kloroform-kompleks i 20 ml toluen, ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, tørket og renset ved kolonnekromatografi (Si02; cykloheksan / etylacetat 9:1), hvilket ga tittelforbindelsen som en gulaktig olje.
MS (m/e): 399,1 (MH<+>, 100%)
( b) 1 -( 2, 4- bis- trifluormetvl- fenvl)- piperazin- hvdroklorid
3 mmol 4-(2,4-bis-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester ble omrørt i 10 ml 1,4-dioksan mettet med gassformig HCI. Etter 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 299,3 (MH<+>, 100%)
Eksempel 4.4
Fremstilling av 1 -[4-(5-metyl-[1.2,4]oksadiazol-3-yl)-fenyl]-piperazin-hydroklorid
( a) 4- r4-( 5- metvl-[ 1. 2, 41oksadiazol- 3- vl)- fenvn- piperazin- 1 - karboksvlsvre- tert-but<y>lester
En godt omrørt blanding av 0,015 mmol bis(tri-t-butylfosfin)palladium, 0,01 mmol cetyltrimetylammoniumbromid, 2 mmol pulverisert kaliumhydroksyd, 2 mmol 3-(4-brom-fenyl)-5-metyl-[1.2,4]oksadiazol og 2,1 mmol N-BOC-piperazin i 1 ml toluen, ble oppvarmet under Ar til 90°C i 17 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat og produktet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02; cykloheksan / etylacetat 7:3 ), hvilket ga tittelforbindelsen som et gulaktig, fast stoff. MS (m/e): 345,3 (MH<+>, 100%)
( b) 1 -[ 4-( 5- metvl- ri . 2, 41oksadiazol- 3- vl)- fenvn- piperazin- hvdroklorid
1 mmol 4-[4-(5-metyl-[1.2,4]oksadiazol-3-yl)-fenyl]-piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester ble omrørt i 3 ml 1,4-dioksan mettet med gassformig HCI. Etter 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 245,1 (MH<+>, 100%)
Eksempel 4.5
Fremstilling av 1-(4-oksazol-2-yl-fenyl)-piperazin-hydroklorid ( a) 4- brom- N-( 2, 2- dimetoksv- etyl)- benzamid
En løsning av 24 mmol aminoacetaldehyd-dimetylacetal ble oppløst i 30 ml vann og behandlet med 25 mmol kaliumhydrogenkarbonat. En løsning av 23 mmol 4-brombenzoylklorid i 50 ml aceton ble langsomt tilsatt under omrøring i løpet av 30 min. Acetonen ble inndampet og den vandige fasen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat, hvilket ga den rå tittelforbindelsen som et svakt brunt, fast stoff.
MS (m/e): 287,1 (M-H, 43%)
( b) 2-( 4- brom- fenyl)- oksazol
En løsning av 21 mmol fosforpentoksyd i 20 ml metylsulfonsyre, ble behandlet med 7 mmol 4-brom-N-(2,2-dimetoksy-etyl)-benzamid. Reaksjons-blandingen ble oppvarmet i 5 timer ved 130°, avkjølt til romtemperatur og hellet i isvann. Det resulterende faste stoffet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga den rå tittelforbindelsen som et brunaktig, fast stoff. MS (m/e): 224,0 (MH<+>, 24%)
( c) 4-( 4- oksazol- 2- vl- fenvl)- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert- butvlester
Fremstilt analogt med Eksempel 4.4 (a) fra 2-(4-brom-fenyl)-oksazol og N-BOC-piperazin. MS (m/e): 330,3 (MH\ 100%)
( d) 1 -( 4- oksazol- 2- vl- fenvl)- piperazin- hvdroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 4.4 (b) fra 4-(4-oksazol-2-yl-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester og saltsyre i dioksan. MS (m/e): 230,1 (MH<+>, 100%)
Eksempel 4.6
Fremstilling av 1 -[4-(5-metyl-[1.3,4]oksadiazol-2-yl)-fenyl]-piperazin-hydroklorid
( a) 2-( 4- brom- fenyl)-[ 1. 3. 41oksadiazol
12,3 mmol 4-brom-benzosyrehydrazid ble oppløst i 26 ml trietylortoformiat. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 140° og inndampet, og residuet ble utkrystallisert fra etanol, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 225,0 (MH<+>, 100%)
( b) 4-( 4- ri. 3. 41oksadiazol- 2- vl- fenyl)- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert- butvlester
Fremstilt analogt med Eksempel 4.4 (a) fra 2-(4-brom-fenyl)-[1.3.4]oksadiazol og N-BOC-piperazin.
MS (m/e): 342,2 (MH<+>, 100%)
( c) 1 -[4-(5-metvl-H . 3. 41oksadiazol- 2- vl)- fenvn- piperazin- hvdroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 4.4 (b) fra 4-(4-[1.3.4]oksadiazol-2-yl-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester og saltsyre i dioksan. MS (m/e): 245,3
(MH\ 100%)
Eksempel 4.7
Fremstilling av 1 -[4-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-piperazin-hydroklorid ( a) 5-( 4- brom- fenvl)- 2- metvl- 2H- tetrazol
En blanding av 3,5 mmol 5-(4-brom-fenyl)-2H-tetrazol, 0,2 mmol tetrabutylammoniumbromid, 4,4 mmol metyljodid, 6 ml 1M vandig natriumhydroksyd og 6 ml diklormetan, ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket og inndampet, og produktet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02; cykloheksan / etylacetat 7:3). MS (m/e): 239,1 (MH<+>, 29%)
( b) 4- r4-( 2- metvl- 2H- tetrazol- 5- vl)- fenvn- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert- butvlester
Fremstilt analogt med Eksempel 4.4 (a) fra 5-(4-brom-fenyl)-2-metyl-2H-tetrazol og N-BOC-piperazin. MS (m/e): 345,1 (MH+, 41%)
( c) 1- f4-( 2- metvl- 2H- tetrazol- 5- vl)- fenvn- piperazin- hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 4.4 (b) fra 4-[4-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-piperazin-1-karboksylsyre-tetr-butylester og saltsyre i dioksan. MS (m/e): 245,1 (MH<+>, 100%)
Eksempel 4.8
Fremstilling av 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.2']bipyrazinyl-5'-karboksylsyre-metylester-hydroklorid
( a) 2, 3, 5, 6- tetrahvdro- H . 2' 1bipvrazinvl- 4, 5'- dikarboksvlsvre 4- tert- butvlester- 5'-metylester
En blanding av 17 mmol metyl-5-klorpyrazin-2-karboksylat, 18 mmol N-BOC-piperazin og 20 mmol K2CO3i 20 ml acetonitril, ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 323,4 (MH\ 100%)
( b) 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- H ^' Ibipvrazinyl- S- karboksvlsvre- metylester- hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 4.4 (b) fra 2,3,5,6-tetrahydro-[1.2']bipyrazinyl-4,5'-dikarboksylsyre 4-tert-butylester-5'-metylester og 1,4-dioksan mettet med gassformig HCI. MS (m/e): 223,1 (MH\ 100%)
Eksempel 4.9
Fremstilling av 6'-klor-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.2']bipyrazinyl-trifluoracetat ( a) 6'- klor- 2, 3, 5, 6- tetrahydro- ri ^' lbipvrazinyM- karboksvlsvre- tert- butylester
En blanding av 10 mmol 2,6-diklorpyrazin og 21 mmol N-BOC-piperazin i 15 ml acetonitril, ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjons-blandingen ble konsentrert og renset ved kromatografi (Si02; diklormetan / metanol 95:5), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 299,2 (MH<+>, 100%)
( b) 6'- klor- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- ri. 2' 1bipyrazinvl- trifluoracetat
En løsning av 2 mmol 6'-klor-2,3,5,6-tetrahydro-[1.2']bipyrazinyl-4-karboksylsyre-tert-butylester i 10 ml diklormetan, ble behandlet med 3 mmol trifluoreddiksyre og omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Konsentrasjon og uykrystallisasjon fra dietyleter ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff.
MS (m/e): 198,0 (M<+>, 100%)
Eksempel 4.10
Fremstilling av 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.2']bipyrazinyl-5'-karboksylsyre-amidhydroklorid
( a) 5'- karbamovl- 2, 3, 5, 6- tetrahvdro- ri. 2' 1bipvrazinvl- 4- karboksvlsvre- tert- butylester
3 mmol 2,3,5,6-tetrahydro-[1.2']bipyrazinyl-4,5'-dikarboksylsyre 4-tert-butylester-5-metylester (Eksempel 1.13 (a)) ble oppløst i en 7 molar løsning av gassformig ammoniakk i metanol. Reaksjonskaret ble tett lukket og oppvarmet natten over ved 60°C. Avkjøling av reaksjonsblandingen førte til utkrystallisering av tittelforbindelsen. MS (m/e): 308,4 (MH\ 100%)
( b) 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- n ^' Ibipvrazinvl- S- karboksvlsvre- amidhvdroklorid
0,25 mmol 5'-karbamoyl-2,3T5,6-tetrahydro-[1.2']bipyrazinyl-4-karboksylsyre-tert-butylester ble omrørt i 1 time i 1 ml dioksan mettet med gassformig HCI.
Konsentrasjon av reaksjonsblandingen ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 208,3 (MH<+>, 100%)
Eksempel 4.11
Fremstilling av dimetyl-(4-piperazin-1 -yl-[1.3.5]triazin-2-yl)-amin
( a) 4-( 4- klor- H . 3. 51triazin- 2- vl)- piperazin- 1 - karboksvlsvre- tert- butvlester
En løsning av 11 mmol 2,4-diklortriazin (WO 02/083654) i 20 ml acetonitril ble avkjølt og behandlet med 11 mmol trietylamin og 11 mmol N-BOC-piperazin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Tilsetning av 100 ml saltløsning og ekstraksjon med etylacetat ga råproduktet som ble renset ved utgnidning i etylacetat. MS (m/e): 300,3 (MH<+>, 100%)
( b) 4-( 4- dimetylamino- H . 3. 51triazin- 2- yl)- piperazin- 1 - karboksylsyre- tert- butylester
En løsning av 2 mmol 4-(4-klor-[1.3.5]triazin-2-yl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester i 15 ml 2M dimetylamin i metanol, ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Konsentrasjon og rensing ved kromatografi (Si02; etylacetat / cykloheksan 1:1) ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 309,1 (MH\ 100%)
( c) Dimetvl-( 4- piperazin- 1- vl- ri . 3. 51triazin- 2- vl)- amin
En løsning av 1 mmol 4-(4-dimetylamino-[1.3.5]triazin-2-yl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester i 10 ml diklormetan, ble avkjølt og behandlet med 14 mmol trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C i 30 min. Etter avkjøling ble 50 ml 2M vandig natriumhydroksyd. Det organiske laget ble separert, tørket og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som en gulaktig olje. MS (m/e): 267,0 (M+CH3COO<+>, 100%)
Eksempel 4.12
Fremstilling av 6'-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.2']bipyrazinyl ( a) 6'- metoksv- 2, 3, 5, 6- tetrahvdro- ri. 2' 1bipvrazinvl- 4- karboksvlsvre- tert- butvlester
1 mmol 6'-klor-2,3,5,6-tetrahydro-[1.2']bipyrazinyl-4-karboksylsyre-tert-butylester [Eksempel 4.9 (a)] ble oppløst i en løsning av natriummetanolat (fremstilt ved oppløsning av 1 mmol natrium i 10 ml metanol). Blandingen ble oppvarmet natten over til 70° og konsentrert, og produktet ble renset ved kromatografi (Si02; diklormetan / metanol 99:1), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst skum. MS (m/e): 295,3 (MH<+>, 100%)
( b) 6'- metoksv- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- n , 2' lbipvrazinvl
Fremstilt analogt med Eksempel 4.10 (c) fra 6'-metoksy-2,3,5,6-tetrahydro-[1.2']bipyrazinyl-4-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre. MS (m/e): 195,1 (MH\ 80%)
Eksempel 4.13
Fremstilling av 2-metoksy-4-piperazin-1-yl-[1.3.5]triazin
( a) 4-( 4- metoksv-[ 1. 3. 51triazin- 2- yl)- piperazin- 1 - karboksylsyre- tert- butylester
1 mmol 4-(4-klor-[1.3.5]triazin-2-yl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester [Eksempel 4.11 a)] ble oppløst i en løsning av natriummetanolat (fremstilt ved oppløsning av 1 mmol natrium i 5 ml metanol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert, og tittelforbindelsen ble renset ved omkrystallisering fra etylacetat / cykloheksan. MS (m/e): 296,3 (MH<+>, 100%)
( b) 2- metoksv- 4- piperazin- 1- vl-[ 1. 3. 51triazin
Fremstilt analogt med Eksempel 4.10 (c) fra 4-(4-metoksy-[1.3.5]triazin-2-yl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre. MS (m/e): 196,4
(MH\ 100%)
Eksempel 4.14
Fremstilling av 2-dimetylkarbamoyloksy-5-metansulfonyl-benzosyre ( a) 2- hyd roksy- 5- metansu Ifon yl- be nzosyre- benzylester
5 mmol N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid-hydroklorid ble langsomt satt til en omrørt suspensjon av 5 mmol 2-hydroksy-5-metansulfonyl-benzosyre, 5 mmol benzylalkohol og 0,5 mmol 4-dimetylaminopyridin i 10 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, konsentrert og behandlet med 10 ml vann. Noen få dråper fortynnet saltsyre ble tilsatt for å surgjøre løsningen. Det resulterende faste stoffet ble frafiltrert og renset ved kromatografi (Si02; etylacetat / cykloheksan 3:7), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 305,0 (M-H, 100%)
( b) 2- dimetvlkarbamovloksv- 5- metansulfonvl- benzosvre- benzylester
En blanding av 1 mmol 2-hydroksy-5-metansulfonyl-benzosyre-benzylester, 1,5 mmol N-metylmorfolin og 0,2 mmol 4-dimetylaminopyridin i 4 ml dimetylformamid, ble behandlet med 1,3 mmol N,N-dimetyl-karbamoylklorid.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60° i 48 timer, konsentrert under vakuum og residuet ble tatt opp i 5 ml vann. Surgjøring med fortynnet saltsyre og ekstraksjon med etylacetat ga et råprodukt som ble renset ved kromatografi (Si02; etylacetat / cykloheksan 1,1). MS (m/e): 378,3 (MH\ 100%)
( c) 2- dimetvlkarbamovloksv- 5- metansulfonvl- benzosvre
1 mmol 2-dimetylkarbamoyloksy-5-metansulfonyl-benzosyre-benzylester ble oppløst i 5 ml metanol. 25 mg palladium 10% på trekull ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved romtemperatur, hvilket ga tittelforbindelsen som et svakt gult, fast stoff. MS (m/e): 288,0 (MH<+>, 66%)
Analogt med Eksempel 5 ble Forbindelse 327 til 355 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivatene:
Eksempel 356
Fremstilling av 1 -{3-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon-oksim
0,12 mmol 1 -{3-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon ble oppløst i 1 ml av en 1:1-blanding av etanol og vann. 0,8 mmol hydroksylamin-hydroklorid ble tilsatt, fulgt av 8,4 mmol natriumacetat. Den resulterende blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur, fortynnet med vann, filtrert, vasket og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff.
MS (m/e): 478,2 (MH<+>, 100%)
Eksempel 357
Fremstilling av 1 -{3-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon-0-metyl-oksim
0,12 mmol 1 -{3-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon ble oppløst i 1 ml av en 1:1-blanding av etanol og vann. 0,8 mmol O-metyl-hydroksylamin-hydroklorid ble tilsatt, fulgt av 8,4 mmol natriumacetat. Oppslemmingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, tørket og konsentrert. Den resulterende gummi ble utgnidd med dietyleter / heptan, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 492,3 (MH\ 100%)
Eksempel 4.15
Fremstilling av (2,6-difluor-3-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon ( a) 3- klorsulfonvl- 2, 6- difluor- benzosvre 77 mmol 2,6-difluorbenzosyre ble oppløst i 15,5 ml klorsulfonsyre og omrørt i 2 timer ved 150°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i 100 ml is / vann. Det faste stoffet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 255,1 (M-H, 44%)
( b) 2. 6- difluor- 3- sulfino- benzosvre
240 mmol natriumsulfitt ble oppløst i 150 ml vann. 32 mmol 3-klorsulfonyl-2,6-difluor-benzosyre ble tilsatt under omrøring i løpet av 20 min. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved romtemperatur, ble blandingen avkjølt og surgjort med 20% vandig svovelsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 221,3 (M-H, 34%)
( c) 2, 6- difluor- 3- metansulfonvl- benzosvre
En suspensjon av 18 mmol natriumkarbonat og 9 mmol 2,6-difluor-3-sulfino-benzosyre i 30 ml metanol, ble omrørt ved romtemperatur i 30 min og ble deretter oppvarmet til 60°C. 24 mmol metyljodid ble tilsatt og reaksjons-blandingen ble oppvarmet natten over ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble kastet og den vandige fasen ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Ekstraksjon med etylacetat ga tittelforbindelsen som et svakt brunt, fast stoff. MS (m/e): 235,1 (M-H, 16%)
( d) ( 2, 6- difluor- 3- metansulfonvl- fenvl)- r4-( 2- fluor- 4- metansulfonvl- fenvl)- piperazin-1- vll- metanon
Denne forbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 5 fra 1-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin og 2,6-difluor-3-metansulfonyl-benzosyre. MS (m/e): 477,0 (MH<+>, 67%)
Eksempel 4.16
Fremstilling av 4-[4-(2,6-difluor-3-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1 -yl]-benzonitril
Fremstilt analogt med Eksempel 5 fra 4-piperazin-1-yl-benzonitril og 2,6-difluor-3-metansulfonyl-benzosyre. MS (m/e): 406,3 (MH<+>, 84%)
Eksempel 358
Fremstilling av (2-cyklopentyloksy-6-ethxy-3-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon
0,12 mmol (6-etoksy-2-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon (Eksempel 55) ble satt til en løsning av natriumcyklopentanolat (fremstilt fra 1 mmol natrium oppløst i 1 ml cyklopentanol). Blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 80°C, hellet på is / vann og ekstrahert med etylacetat. Kromatografi (Si02; etylacetat) ga tittelforbindelsen som et svakt gult, fast stoff. MS (m/e): 551,1 (MH<+>, 29%)
Eksempel 359
Fremstilling av (2, 6-diisopropoksy-3-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon
0,27 mmol 2,6-difluor-3-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon (Eksempel 4.15) ble satt til en løsning av natriumisopropanolat (fremstilt ved oppløsning av 3 mmol natrium i 2 ml isopropanol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et svakt gult, fast stoff.
MS (m/e): 557,3 (MH<+>, 66%)
Eksempel 360
Fremstilling av (2-fluor-6-isopropoksy-3-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon
0,2 mmol £2,6-difluor-3-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon ble oppløst i en løsning av natriumisopropanolat (fremstilt ved oppløsning av 0,2 mmol natrium i 1 ml isopropanol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 2 timer og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Produktet ble renset ved kromatografi (Si02, etylacetat / cykloheksan 9:1), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS (m/e): 517,1 (MH<+>, 100%)
Eksempel 361
Fremstilling av (6-cyklopentyloksy-2-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon
Forbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 358 fra [2,6-difluor-3-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon og natriumcyklopentanolat. MS (m/e): 560,5 (MNH4<+>, 43%)
Eksempel 362
Fremstilling av 4-[4-(2-fluor-6-isopropoksy-3-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1 -yl]-benzonitril
Forbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 359 fra 4-[4-(2,6-difluor-3-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril og natriumisopropanolat. MS (m/e): 446,0 (MH<+>, 49%)
Eksempel 5.1
Fremstilling av 1-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin ( a) 4-( 3- fluor- 4- trifluormetvl- fenvl)- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert- butylester
En blanding av 4,9 mmol 4-klor-2-fluorbenzotrifluorid, 5,9 mmol n-Boc-piperazin, 0,05 mmol palladiumacetat, 6,9 mmol natrium-t-butoksyd og 0,49 mmol 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl i 10 ml toluen, ble oppvarmet i 16 timer ved 80 °C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med eter, suspensjonen ble filtrert over Decalite og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset på silika ved eluering med en gradient av heptan / EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen etter inndamping.
( b) 1 -( 3- fluor- 4- trifluormetvl- fenvl)- piperazin
En blanding av 2,87 mmol 4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester i 10 ml diklormetan, ble behandlet med 14,4 mmol trifluoreddiksyre og tilbakeløpskokt i 3 timer. Blandingen ble konsentrert og behandlet med 10 ml vann, NaOH og ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket med MgS04og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen 5,1. MS (m/e): 249,2 (MH<+>, 100%)
Eksempel 5.2
Fremstilling av 2-piperazin-1-yl-5-trifluormetyl-benzonitril
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 5.1 fra 2-klor-5-trifluormetyl-benzonitril (DE2550262). MS (m/e): 256,0 (MH<+>, 100%)
Eksempel 5.3
Fremstilling av 1-(2,3-difluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 2.20 fra 2,3,4-trifluor-benzensulfonylklorid (kommersiell). MS (m/e): 277,2 (MH<+>, 100%)
Eksempel 5.4
Fremstilling av 1-(2-fluor-4-metyl-fenyl)-piperazin Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 1.1 fra 4-brom-3-fluortoluen (kommersiell). MS (m/e): 195,3 (MH<+>, 100%)
Eksempel 5.5
Fremstilling av 1 -(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 2.7 fra 2,3-difluor-5-trifluormetyl-pyridin (EP0104715). MS (m/e): 250,2 (MH\ 100%)
Eksempel 5.6
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzosyre
( a) rac- 5- metansulfonvl- 2-( 2, 2, 2- trifluor- 1- metvl- etoksv)- benzosvre- metvlester
En blanding av 21,7 mmol 2-hydroksy-5-metansulfonyl-benzosyre-metylester [68029-77-6], 32,5 mmol trifluormetansulfonsyre-2,2,2-trifluor-1-metyl-etylester [212556-43-9], 43,4 mmol kaliumkarbonat i 87 ml DMF, ble omrørt ved 80 °C i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under vakuum, tatt opp i vann og omrørt i 1 time. Filtrering ga tittelforbindelsen.
( b) 5- metansulfonvl- 2-(( S)- 2, 2, 2- trifluor- 1- metvl- etoksv)- benzosvre- metylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved separering av rac-5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzosyre-metylester ved kiral HPLC (Chiralcel OD, 15 % etanol/ heptan, gjennomstrømning 35 ml, 220 nm, retensjonstid: 86 min.).
( c) 5- metansulfonvl- 2-(( S)- 2, 2, 2- trifluor- 1- metvl- etoksv)- benzosvre
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 2.10(b) fra 5-metansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzosyre-metylester MS (m/e): 311,0 (M-H, 100%)
Eksempel 5.7
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-benzosyre
( a) 5- metansulfonvl- 2-(( R)- 2. 2. 2- trifluor- 1- metvl- etoksv)- benzosvre- metvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved separering av rac-5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzosyre-metylester ved kiral HPLC (Chiralcel OD, 15 % etanol/ heptan, gjennomstrømning 35 ml, 220 nm, retensjonstid: 74 min.).
( c) 5- metansulfonvl- 2-(( R)- 2, 2, 2- trifluor- 1- metvl- etoksv)- benzosvre
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 2.10(b) fra 5-metansulfonyl-2-((R)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-benzosyre-metylester MS (m/e): 311,0 (M-H, 100%)
Eksempel 5.8
Fremstilling av 2-klor-4-piperazin-1-yl-benzonitril
En blanding av 7,0 mmol 2-klor-4-fluorbenzonitril (kommersiell), 10,5 mmol piperazin i 4 ml N,N-dimetylacetamid, ble oppvarmet i 1 time ved 85 °C. Etter avkjøling til romtemperatur og inndamping under vakuum, ble blandingen fortynnet med diklormetan og renset på silika ved eluering med en gradient av diklormetan / MeOH, hvilket ga tittelforbindelsen etter inndamping. MS (m/e): 222,1 (MH<+>, 100%)
Eksempel 5.9
Fremstilling av 1-(2-fluor-4-piperazin-1-yl-fenyl)-etanon Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 5.8 fra 2,4-difluoracetofenon (kommersiell). MS (m/e): 223,2 (M-H, 100%)
Eksempel 5.10
Fremstilling av 1-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 2.20 fra 2,4-difluorbenzensulfonylklorid (kommersiell). MS (m/e): 259,1 (MH<+>, 100%)
Eksempel 5.11
Fremstilling av 1-(4-fluor-2-piperazin-1-yl-fenyl)-etanon
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 5.8 fra 2,4-difluoracetofenon (kommersiell). MS (m/e): 223,2 (M-H, 100%)
Eksempel 5.12
Fremstilling av 6-isopropoksy-isoftalamidsyre
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 2.10 fra 6-hydroksy-isoftalamidsyre-metylester [89366-34-7]. MS (m/e): 222,1 (M-H, 100%)
Eksempel 5.13
Fremstilling av 5-etansulfonyl-2-isopropoksy-benzosyre ( a) 5- etansulfonvl- 2- hvdroksv- benzosvre- metvlester
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 2.20(b) fra 2-hydroksy-5-sulfino-benzosyre [19479-88-0] og etyljodid.
( b) 5- etansulfonyl- 2- isopropoksv- benzosvre
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 2.10 fra 5-etansulfonyl-2-hydroksy-benzosyre-metylester. MS (m/e): 271,1 (M-H, 100%)
Eksempel 5.14
Fremstilling av 1-(4-difluormetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin
( a) 1 - klor- 4- difluormetyl- 2- fluor- benzen
24,7 mmol 4-klor-3-fluorbenzaldehyd ble oppløst i DAST (5,1 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ved 50°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 65 timer. Løsningen ble satt dråpevis til en mettet bikarbonat-løsning (150 ml) under avkjøling. Det vandige laget ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket med Na2S04>filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset på silika ved eluering med heptan, hvilket ga tittelforbindelsen etter inndamping.
( b) 1 -( 4- difluormetvl- 2- lfuor- fenvl)- piperazin
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 1.1 fra 1-klor-4-difluormetyl-2-fluor-benzen. MS (m/e): 231,2 (M+H<+>, 100%)
Eksempel 5.15
Fremstilling av 1-(6-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-piperazin Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 1.1 fra 5-brom-2-trifluormetyl-pyridin [436799-32-5]. MS (m/e): 232,1 (M+H<+>, 100%)
Eksempel 5.16
Fremstilling av 3-fluor-4-piperazin-1-yl-benzosyre-etylester Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 5.8 fra etyl-3,4-difluorbenzoat (kommersiell). MS (m/e): 253,2 (M+H<+>, 100%)
Eksempel 5.17
Fremstilling av 1-(2-trifluormetyl-pyridin-4-yl)-piperazin Forbindelsen kan fremstilles fra 4-nitro-2-trifluormetyl-pyridin-1 -oksyd [147149-97-1] analogt etter metoden som blir anvendt for fremstilling av 4-brom-2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin [615579-78-1] (WO03087056). MS (m/e): 227 (M+H\ 100%)
Eksempel 5.18
Fremstilling av 1-(6-metyl-pyridin-3-yl)-piperazin
Forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse 1.1 fra 5-brom-2-metyll-pyridin (kommersiell). MS (m/e): 178,1 (M+H\ 100%)
Analogt med Eksempel 5 ble Forbindelse 363 til 461 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivatene:
Eksempel 462
Fremstilling av rac-{4-[2-fluor-4-(1 -hydroksy-etyl)-fenyl]-piperazin-1 -yl}-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon
0,086 mmol 1 -{3-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon ble oppløst i 1 ml etanol, og 0,26 mmol natriumborhydrid ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 40 min., avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann, surgjort med 1N HCI og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset på silika ved eluering med heptan/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen etter inndamping. MS (m/e): 465,4
(M+H<+>, 100%)
Eksempel 463
Fremstilling av {4-[2-fluor-4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-fenyl]-piperazin-1 -
yl}-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon
En løsning av 0,173 mmol 1-{3-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon i tetrahydrofuran (2 ml), ble dråpevis tilsatt 0,190 mmol 1,6M metyllitium-løsning i eter ved -75°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer og fikk deretter oppvarmes til 0°C. Blandingen ble behandlet med en 20% NH4CI-løsning og ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset på silika ved eluering med diklormetan/MeOH, hvilket ga tittelforbindelsen etter inndamping. MS (m/e): 479,5 (M+H\ 100%)
Eksempel 464-471 ble fremstilt ved separering av det racemiske materiale ved kiral HPLC:
Eksempel 6.1
Fremstilling av 2-isobutoksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre ( a) 5- klorsulfonyl- 2- hvdroksv- benzosvre
3,26 mol klorsulfonsyre ble ved 0 °C tilsatt 652 mmol salicylsyre i små porsjoner, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time, så ved 50 °C i 1 time og til slutt ved 70 °C i 1 time. Blandingen ble deretter satt dråpevis til 1000 ml isvann under omrøring, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 min. De resulterende hvite krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket tre ganger med vann og deretter tørket under vakuum ved 45 °C i 16 timer, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 236,8 ([{<37>CI}M-H]-, 33%), 235,0([{37CI}M-H]<->, 100%)
( b) 2- hvdroksv- 5- metvlsulfamovl- benzosvre
63 mmol 5-klorsulfonyl-2-hydroksy-benzosyre i 120 ml diklormetan ble ved RT dråpevis tilsatt 317 mmol metylamin (8 M løsning i etanol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i 1 M vandig NaOH-løsning og ble ekstrahert to ganger med eter. Den vandige fasen ble surgjort med 5 M vandig HCI, mettet med NaCI og ekstrahert 3 ganger med THF. De samlede THF-ekstrakter ble vasket to ganger med mettet, vandig NaCI-løsning og tørket med Na2S04. Inndamping under vakuum ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 249,0 (M+NH4<+>, 100%), 231,9
(M+H+, 63%)
( c) 2- hvdroksv- 5- metvlsulfamovl- benzosvre- metvlester
77 mmol 2-hydroksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre i 300 ml THF ble tilsatt 85 mmol CDI, og blandingen ble oppvarmet ved 70 °C i 1 time. 770 mmol metanol ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 70 °C i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan/diklormetan 45:45:10), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 244,1 ([M-H]-, 100%)
( d) 2- isobutoksv- 5- metvlsulfamovl- benzosvre- metvlester
2,9 mmol 2-hydroksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre-metylester, 3,1 mmol 2-metyl-1-propanol og 3,3 mmol trifenylfosfin i 10 ml THF, ble tilsatt 3,1 mmol di-tert-butyl-azodikarboksylat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 2:3), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 300,2 ([M-H]\ 100%)
( e) 2- isobutoksv- 5- metvlsu Ifa movl- benzosvre
3,3 mmol 2-isobutoksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre-metylester i 10 ml THF, ble tilsatt 20 mmol 2 M vandig NaOH, og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og ekstrahert to ganger med eter. Den vandige fasen ble surgjort med 10% vandig sitronsyre og ekstrahert
3 ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04. Inndamping under vakuum, fulgt av utgnidning i eter, ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 286,2 ([M-H]", 100%)
Analogt med Eksempel 6.1 (d) og (e) ble Forbindelse 6.2 til 6.10 i den følgende tabell fremstilt fra 2-hydroksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre-metylester og den hensiktsmessige alkohol, fulgt av hydrolyse med vandig natriumhydroksyd:
Eksempel 6.11
Fremstilling av 5-metylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-benzosyre ( a) 5- metvlsulfamovl- 2-( 2, 2, 2- trifluor- etoksv)- benzosvre- metylester
3,3 mmol 2-hydroksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre-metylester og 3,3 mmol kaliumkarbonat i 50 ml aceton, ble dråpevis tilsatt 4,9 mmol 2,2,2-trifluor-etyl-trifluormetansulfonat, og blandingen ble oppvarmet ved 60 °C i 16 timer. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i diklormetan og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 3:7), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 328,0 (M+H\ 100%)
( b) 5- metvlsulfamovl- 2-( 2, 2, 2- trifluor- etoksv)- benzosvre
2,3 mmol 5-metylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-benzosyre-metylester i 10 ml THF, ble tilsatt 20 mmol 2 M vandig NaOH, og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og ekstrahert to ganger med eter. Den vandige fasen ble surgjort med 10% vandig sitronsyre og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04. Inndamping under vakuum, fulgt av utgnidning i eter, ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 312,0 ([M-H]", 100%)
Eksempel 6.19
Fremstilling av rac-5-metylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-benzosyre
( a) rac- 5- metvlsulfamovl- 2-( 2, 2, 2- trifluor- 1- metvl- etoksv)- benzosvre- metvlester
4,1 mmol 2-hydroksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre-metylester og 4,1 mmol kaliumkarbonat i 5 ml DMF, ble dråpevis tilsatt 6,1 mmol trifluormetansulfonsyre-2,2,2-trifluor-1-metyl-etylester, og blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, hellet i vann og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04. Inndamping under vakuum, fulgt av kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan), ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 359,2 (M+NH4+, 80%), 342,0 (M+H<+>, 100%)
( b) rac- 5- metvlsulfamovl- 2-( 2, 2, 2- trifluor- 1- metvl- etoksv)- benzosvre
1,6 mmol 5-metylsulfamoyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzosyre-metylester i 10 ml THF, ble tilsatt 20 mmol 2 M vandig NaOH, og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og ekstrahert to ganger med eter. Den vandige fasen ble surgjort med 10% vandig sitronsyre og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04. Inndamping under vakuum, fulgt av utgnidning i eter og heksan, ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 326,2 ([M-H]", 100%)
Eksempel 6.14
Fremstilling av 5-cyklopropansulfonyl-2-isopropoksy-benzosyre ( a) 2- hvdroksv- 5- sulfino- benzosvre
317 mmol natriumsulfitt i 200 ml vann ble ved RT og i løpet av 30 min tilsatt en løsning av 42,3 mmol 5-klorsulfonyl-2-hydroksy-benzosyre i 80 ml dioksan dråpevis, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 min. 5 M vandig NaOH ble deretter tilsatt dråpevis inntil pH i reaksjonsblandingen var 14, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C, og konsentrert H2S04ble tilsatt inntil pH i reaksjonsblandingen var 1. Etylacetat ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket med Na2S04. Inndamping under vakuum ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 201,0 ([M-H]", 100%)
( b) 5-( 3- klor- propan- 1 - sulfonvl)- 2- hvdroksv- benzosvre
16,7 mmol 2-hydroksy-5-sulfino-benzosyre og 41,7 mmol trietylamin i 40 ml DM F, ble tilsatt 18,3 mmol 1-klor-3-jodpropan, og blandingen ble oppvarmet ved 40 °C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol/eddiksyre-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 279,1 ([{<37>CI}M-H]<->, 33%), 277,0 ([{<35>CI}M-H]<-,>100%)
( c) 5- cvklopropansulfonyl- 2- hvdroksv- benzosvre
8,0 mmol 5-(3-klor-propan-1-sulfonyl)-2-hydroksy-benzosyre i 30 ml THF ble ved -78 °C og i løpet av 30 min dråpevis tilsatt 23,9 mmol av en 0,9 M løsning av kalium bis(trimetylsilyl)amid i toluen. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 min ved RT. Blandingen ble deretter fortynnet med THF/etylacetat (1:1) og ble vasket sekvensielt med 1 M vandig HCI og mettet, vandig NaCI-løsning, ble tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum. Residuet ble utgnidd i eter/pentan, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 241,2 ([M-H]", 100%)
( d) 5- cvklopropansulfonvl- 2- hvdroksv- benzosvre- metvlester
7,2 mmol 5-cyklopropansulfonyl-2-hydroksy-benzosyre i 20 ml dikloretan som inneholdt noen få dråper DMF, ble dråpevis tilsatt 8,7 mmol oksalylklorid. Etter omrøring i 90 min ved RT ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C og deretter ble 144 mmol metanol tilsatt, fulgt av 72 mmol pyridin, og omrøringen ble fortsatt ved RT i 1 time. Blandingen ble deretter vasket med 1 M vandig HCI, tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 255,2 ([M-H]\ 100%)
( e) 5- cvklopropansulfonvl- 2- isopropoksv- benzosvre
0,6 mmol 5-cyklopropansulfonyl-2-hydroksy-benzosyre-metylester, 3,7 mmol 2-propanol og 0,9 mmol difenyl-2-pyridylfosfin i 8 ml THF, ble tilsatt 0,9 mmol di-tert-butyl-azodikarboksylat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer.
4 mmol 5 M vandig NaOH-løsning ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 60 °C i 1 time. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i etylacetat og vasket to ganger med 1 M vandig NaOH-løsning. De samlede vandige faser ble deretter surgjort til pH 1 ved tilsetning av 25% vandig HCI og ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble deretter tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 282,9 ([M-H]", 100%)
Analogt med Eksempel 6.14 (e) ble Forbindelse 6.15 til 6.18 i den følgende tabell fremstilt fra 5-cyklopropansulfonyl-2-hydroksy-benzosyre-metylester og den hensiktsmessige alkohol, fulgt av hydrolyse med vandig natriumhydroksyd:
Eksempel 6.12
Fremstilling av 1-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin
( a) 3, 4- difluor- benzensulfinsyre
2,47 mol natriumsulfitt i 1120 ml vann ble ved RT og i løpet av 20 min dråpevis tilsatt en løsning av 329 mmol 3,4-difluor-benzensulfonylklorid i 560 ml dioksan, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 min. 1 M vandig NaOH ble deretter tilsatt dråpevis inntil pH i reaksjonsblandingen var 14, og blandingen ble deretter ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C, og konsentrert H2S04ble tilsatt inntil pH i reaksjons-blandingen var 1. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de samlede organiske faser ble vasket med mettet, vandig NaCI-løsning og deretter tørket med Na2S04. Inndamping under vakuum ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 177,1 ([M-H]", 100%)
( b) 4- etansulfonvl- 1, 2- difluor- benzen
3,0 mmol 3,4-difluor-benzensulfinsyre og 3,0 mmol trietylamin i 10 ml DMF, ble tilsatt 7,5 mmol jodetan, og blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann og ekstrahert tre ganger med
etylacetat. De samlede organiske faser ble deretter vasket to ganger med mettet, vandig NaCI-løsning, tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 1:7), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 206,9 (M+H\ 100%)
( c) 1 -( 4- etansulfonvl- 2- fluor- fenyl)- piperazin
2,0 mmol 4-etansulfonyl-1,2-difluor-benzen i 5 ml N,N-dimetylacetamid ble tilsatt 5,6 mmol piperazin, og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 45 min. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 273,0 (M+H\ 100%)
Analogt med Eksempel 6.12 (b) og (c) ble Forbindelse 6.13 og 6.21 til 6.23 i den følgende tabell fremstilt fra 3,4-difluor-benzensulfinsyre og de oppgitte alkylhalogenider, fulgt av omsetning med piperazin:
Eksempel 6.20
Fremstilling av 1 -(4-cyklopropansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin
( a) 4-( 3- klor- propan- 1- sulfonyl)- 1, 2- dilfuor- benzen
28,3 mmol 3,4-difluor-benzensulfinsyre og 36,8 mmol trietylamin i 100 ml DM F, ble tilsatt 70,7 mmol 1-klor-3-jodpropan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble deretter vasket med mettet, vandig NaCI-løsning, tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 257,2 ({<37>CI}M+H<+>, 33%), 255,1({<35>CI}M+H<+>, 100%),
( b) 4- cvklopropansulfonvl- 1, 2- difluor- benzen
11,8 mmol 4-(3-klor-propan-1-sulfonyl)-1,2-difluor-benzen i 400 ml THF ble ved -78 °C og i løpet av 30 min dråpevis tilsatt 14,2 mmol av en 0,9 M løsning av kalium-bis(trimetylsilyl)amid i THF. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes
til romtemperatur, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 min ved RT. Blandingen ble deretter tilsatt 1 M vandig HCI og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 1:5), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 219,2 (M+H<+>, 100%)
( c) 1 -( 4- cvklopropansulfonvl- 2- fluor- fenvl)- piperazin
0,2 mmol 4-cyklopropansulfonyl-1,2-difluor-benzen i 5 ml N,N-dimetylacetamid ble tilsatt 0,5 mmol piperazin, og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 90 min. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 285,0 (M+H\ 100%)
Eksempel 6.24
Fremstilling av 1 -(4-cyklobutansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-hydroklorid ( a) 4- cvklobutansulfonvl- 1, 2- difluor- benzen
5,6 mmol 3,4-difluor-benzensulfinsyre og 6,2 mmol trietylamin i 10 ml DMF ble tilsatt 8,4 mmol bromcyklobutan og 0,2 mmol natriumjodid, og blandingen ble oppvarmet ved 100 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble deretter vasket med mettet, vandig NaCI-løsning, tørket med Na2SC"4 og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 233,1 (M+H<+>, 100%)
( b) 1-( 4- cvklobutansulfonvl- 2- fluor- fenyl)- piperazin- hvdroklorid
2,8 mmol 4-cyklobutansulfonyl-1,2-difluor-benzen i 20 ml N,N-dimetylacetamid ble tilsatt 8,3 mmol piperazin, og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 45 min. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/metanol-gradient). Produktholdige fraksjoner ble samlet og konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i 100 ml dioksan, og 6,0 mmol HCI (som en 4 M løsning i dioksan) ble
tilsatt. Etter omrøring i 10 min ble de resulterende hvite krystaller oppsamlet ved filtrering og vasket to ganger med eter, hvilket ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 299,1 (M+H\ 100%)
Analogt med Eksempel 6.24 (a) og (b) ble Forbindelse 6.25 i den følgende tabell fremstilt fra 3,4-difluor-benzensulfinsyre, bromcyklobutan og natriumjodid, fulgt av omsetning med piperazin og påfølgende behandling med HCI i dioksan:
Eksempel 6.26
Fremstilling av 1 -[2-fluor-4-(3,3,3-trifluor-propan-1 -sulfonyl)-fenyl]-piperazin ( a) 1, 2- difluor- 4-( 3, 3, 3- trifluor- propylsulfanvl)- benzen
3,4 mmol 3,4-difluor-tiofenol og 5,1 mmol 1-jod-3,3,3-trifluorpropan i 5 ml aceton ble tilsatt 3,7 mmol kaliumkarbonat, og blandingen ble oppvarmet ved 140 °C i 3 timer under mikrobølgebestråling. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble deretter vasket med mettet, vandig NaCI-løsning, tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 243,1 (M+H<+>, 100%)
( b) 1 ^- difluoM- O. S. S- trifluor- propan- l- sulfonvD- benzen
3,0 mmol 1,2-difluor-4-(3,3,3-trifluor-propylsulfanyl)-benzen i 5 ml diklormetan ble tilsatt 8,3 mmol m-klorperbenzosyre, og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet
med diklormetan og vasket tre ganger med mettet, vandig NaHC03-løsning. Den organiske fasen ble deretter vasket med mettet, vandig NaCI-løsning, tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 275,1 (M+H<+>, 100%)
( c) 1 - r2- fluor- 4-( 3. 3. 3- trifluor- propan- 1 - sulfonyD- fenvll- piperazin
0,5 mmol 1,2-difluor-4-(3,3,3-trifluor-propan-1-sulfonyl)-benzen i 5 ml N,N-dimetylacetamid ble tilsatt 1,5 mmol piperazin, og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 90 min. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: metanol/diklormetan-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 341,2 (M+H<+>, 100%)
Analogt med Eksempel 6.26 (a) til (c) ble Forbindelse 6.27 og 6.28 i den følgende tabell fremstilt fra 3,4-difluor-tiofenol og det oppgitte alkyleringsmiddel, fulgt av oksydasjon med m-klorperbenzosyre og omsetning med piperazin:
Eksempel 6.29
Fremstilling av 1 -[2,3-difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-piperazin-hydroklorid
( a) 1, 2, 3- trilfuor- 4-( propan- 2- sulfonvl)- benzen
20,4 mmol 2,3,4-trifluor-benzensulfinsyre (fremstilt analogt med Eksempel 2,20(a) fra 2,3,4-trifluor-benzensulfonylklorid) og 61,2 mmol trietylamin i 20 ml DMF, ble tilsatt 40,8 mmol 2-jodpropan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble deretter vasket to ganger med mettet, vandig NaCI-løsning, tørket med Na2S04 og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 1:4), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 239,1 (M+H<+>, 100%)
( b) 4- r2, 3- difluor- 4-( propan- 2- sulfonyl)- fenvn- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert-but<y>lester
7,6 mmol 1,2,3-trifluor-4-(propan-2-sulfonyl)-benzen i 20 ml N,N-dimetylacetamid ble tilsatt 15,9 mmol tert-butyl-1-piperazinkarboksylat, og blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 1:2), hvilket ga tittelforbindelsen._MS (m/e): 405,2 (M+H<+>, 100%)
( c) 1- r2, 3- difluor- 4-( propan- 2- sulfonyl)- fenvn- piperazin- hvdroklorid
7,5 mmol 4-[2,3-difluor-4-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-piperazin-1 - karboksylsyre-tert-butylester i 100 ml dioksan ble tilsatt 30,2 mmol HCI (som en 4 M løsning i dioksan), og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og de resulterende hvite krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket to ganger med eter, hvilket ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 305,2 (M+H\ 100%)
Analogt med Eksempel 6.29 (a) til (c) ble Forbindelse 6.30, 6.32 og 6.33 i den følgende tabell fremstilt fra de oppgitte sulfinsyrer og alkylhalogenider, fulgt av omsetning med tert-butyl-1-piperazinkarboksylatog hydrolyse med HCI i dioksan:
Eksempel 6.31
Fremstilling av 1 -(4-cyklopropansulfonyl-2,3-difluor-fenyl)-piperazin-hydroklorid
( a) 1 -( 3- klor- propan- 1 - sulfonvl)- 2, 3, 4- trifluor- benzen
30,6 mmol 2,3,4-trifluor-benzensulfinsyre (fremstilt analogt med Eksempel 2,20(a) fra 2,3,4-trifluor-benzensulfonylklorid) og 91,8 mmol trietylamin i 20 ml DMF, ble tilsatt 61,2 mmol 1-klor-3-jodpropan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble deretter vasket to ganger med mettet, vandig NaCI-løsning, tørket med Na2S04 og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel
(elueringsmiddel: etylacetat/heptan 1:4), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 275,2 ({<37>CI}M+H<+>, 33%), 273,1 (f 5CI}M+H+, 100%),
( b) 1 - cvklopropansulfonvl- 2, 3, 4- trifluorbenzen
5,9 mmol 1-(3-klor-propan-1-sulfonyl)-2,3,4-trifluorbenzen i 200 ml THF ble ved -78 °C og i løpet av 30 min dråpevis tilsatt 7,0 mmol av en 0,9 M løsning av kalium-bis(trimetylsilyl)amid i THF. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 min ved RT. Blandingen ble deretter tilsatt 1 M vandig HCI og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 1:4), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 237,2 (M+H<+>, 100%)
( c) 4-( 4- cvklopropansulfonvl- 2, 3- difluor- fenvl)- piperazin- 1- karboksvlsyre- tert-butvlester
4,2 mmol 1-cyklopropansulfonyl-2,3,4-trifluorbenzen i 20 ml N,N-dimetylacetamid, ble tilsatt 8,9 mmol tert-butyl-1-piperazinkarboksylat, og blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etylacetat-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 403,3 (M+H\ 100%)
( d) 1-( 4- cvklopropansulfonvl- 2, 3- difluor- fenyl)- piperazin- hvdroklorid
3,7 mmol 4-(4-cyklopropansulfonyl-2,3-difluor-fenyl)-piperazin-1 - karboksylsyre-tert-butylester i 100 ml dioksan, ble tilsatt 14,9 mmol HCI (som en 4 M løsning i dioksan), og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og de resulterende hvite krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket to ganger med eter, hvilket ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 303,2 (M+H\ 100%)
Analogt med Eksempel 6.31 (a) til (d) ble Forbindelse 6.34 i den følgende tabell fremstilt fra den oppgitte sulfinsyre og det oppgitte alkylhalogenid, fulgt av behandling med kalium-bis(trimetylsilyl)amid, omsetning med tert-butyl-1-piperazinkarboksylat og avbeskyttelse med HCI i dioksan:
Eksempel 6.35
Fremstilling av rac-2-metyl-1 -(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-hydroklorid ( a) rac- 3- metyl- 4-( 4- trifluormetyl- fenvl)- piperazin- 1- karboksylsyre- tert- butylester
1-brom-4-trifluormetyl-benzen (1 g), rac-3-metyl-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (1 g) i toluen (10 ml), ble tilsatt natrium-ferf-butylat (0,6 g), 2-(dicykloheksylfosfino)bifenyl (31 mg) og tris(dibenzylidenaceton)Pd-CHCI3(23 mg). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 80°C natten over. Etylacetat ble deretter satt til reaksjonsblandingen. Faste stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble deretter konsentrert under vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga 0,46 g av tittelforbindelsen. MS (m/e): 345,2
(M+H+, 100%)
( b) rac- 2- metyl- 1 -( 4- trifluormetvl- fenyl)- piperazin- hvdroklorid
0,58 mmol rac-3-metyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester i 3 ml dioksan ble tilsatt 8,7 mmol HCI (som en 4 M løsning i dioksan), og blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 3 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C og fortynnet med 10 ml eter. De resulterende hvite krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 245,1 (M+H\ 100%)
Eksempel 6.36
Fremstilling av 5-acetyl-2-isopropoksy-benzosyre ( a) 5- acetyl- 2- isopropoksv- benzosvre- metylester
25,8 mmol metyl-5-acetyl-2-hydroksybenzoat, 28,3 mmol 2-propanol og 29,6 mmol trifenylfosfin i 100 ml THF, ble tilsatt 28,3 mmol di-tert-butyl-azodikarboksylat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 min. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 237,1 (M+H\ 100%)
( b) 5- acetyl- 2- isopropoksv- benzosyre
25,8 mmol 5-acetyl-2-isopropoksy-benzosyre-metylester i 100 ml THF ble tilsatt 400 mmol 2 M vandig NaOH, og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og ekstrahert to ganger med eter. Den vandige fasen ble surgjort med 15% vandig saltsyre og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04. Inndamping under vakuum, fulgt av utgnidning i eter, ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 221,2 ([M-H]", 100%)
Analogt med Eksempel 5 ble Forbindelse 472 til 619 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivatene:
Eksempel 6.37
Fremstilling av 4-isopropoksy-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -
karbonyl]-benzosyre
( a) 4- isopropoksv- 3-[ 4-( 4- trifluormetvl- fenvl)- piperazin- 1- karbonvl1- benzonitril
En løsning av 3,6 mmol 5-cyano-2-isopropoksy-benzosyre (Forbindelse 1.13) i 20 ml THF ble tilsatt 4,0 mmol TBTU, 21,6 mmol N-etyldiisopropylamin og 4,0 mmol 1-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin (kommersiell). Reaksjonen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert under vakuum og renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 1:1), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 418,3 (M+H\ 100%)
( b) 4- isopropoksv- 3-[ 4-( 4- trifluormetvl- fenvl)- piperazin- 1- karbonvn- benzosvre
3,2 mmol 4-isopropoksy-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -karbonyl]-benzonitril i 15 ml etanol, ble tilsatt 30 mmol 2 M vandig NaOH, og blandingen ble oppvarmet ved 85 °C i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og surgjort til pH 1 med kons. HCI og ble deretter ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04, konsentrert under vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel
(elueringsmiddel: metanol/diklormetan 5:95), hvilket ga tittelforbindelsen.MS (m/e): 435,3 ([M-H]", 100%)
Eksempel 620
Fremstilling av 4-isopropoksy-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -
karbonyl]-benzosyre-metylester
0,3 mmol 4-isopropoksy-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -karbonyl]-benzosyre i 2 ml DMF ble tilsatt 0,4 mmol CDI, og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 30 min. 5,2 mmol metanol ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 1:4), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 451,2 (M+H<+>, 100%)
Eksempel 621
Fremstilling av 4-isopropoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -karbonyl]-benzamid
0,3 mmol 4-isopropoksy-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -karbonyl]-benzosyre i 2 ml DMF ble tilsatt 0,4 mmol CDI, og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 30 min. 5,2 mmol metylamin (41% vandig løsning) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 450,1 (M+H<+>, 100%)
Eksempel 6.38
Fremstilling av 3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1 -karbonyl]-4-hydroksy-benzensulfonamid
( a) 2- h yd roksv- 5- su lfamovl- be nzosyre
Ammoniakkgass ble boblet gjennom en løsning av 107 mmol 5-klorsulfonyl-2-hydroksy-benzosyre i 250 ml aceton ved 0 °C i 2 timer. Argongass ble deretter boblet gjennom reaksjonsblandingen i 1 time for å spyle ut overskudd av ammoniakk. Blandingen ble deretter fortynnet med vann, pH ble regulert til pH 14 ved tilsetning av 5 M vandig NaOH-løsning, og blandingen ble deretter ekstrahert med eter/etylacetat (1:1). Den vandige fasen ble surgjort med konsentrert HCI, mettet med NaCI og ekstrahert to ganger med THF. De samlede THF-ekstrakter ble tørket med Na2S04. Avdamping av løsningsmidlet under vakuum, fulgt av tørking av residuet ved oppvarming ved 60 °C natten over under vakuum, ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 216,1 ([M-H]", 100%)
( b) 2- hvdroksv- 5- sulfamoyl- benzosvre- metvlester
62 mmol 2-hydroksy-5-sulfamoyl-benzosyre i 80 ml THF ble tilsatt 80 mmol CDI, og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 1 time. 616 mmol metanol ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 20:1). Produktholdige fraksjoner ble konsentrert under vakuum og residuet ble oppslemmet i etylacetat og vasket med vandig NaHC03-løsning. Den organiske fasen ble tørket tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 230,2 ([M-H]", 100%)
( c) 2-( 4- metoksv- benzvloksv)- 5- sulfamovl- benzosvre- metvlester
4,8 mmol 2-hydroksy-5-sulfamoyl-benzosyre-metylester, 5,2 mmol 4-metoksybenzylalkohol og 5,2 mmol trifenylfosfin i 8 ml THF, ble tilsatt 5,2 mmol di-tert-butyl-azodikarboksylat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 350,2 ([M-H]", 100%)
( d) 2-( 4- metoksv- benzvloksv)- 5- sulfamovl- benzosvre
2,5 mmol 2-(4-metoksy-benzyloksy)-5-sulfamoyl-benzosyre-metylester i 6 ml THF ble tilsatt 5 mmol 2 M vandig NaOH, og blandingen ble oppvarmet ved 60 °C i 30 min. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den vandige fasen ble surgjort til pH 1 med 5 M vandig HCI og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med mettet,
vandig NaCI og tørket med Na2S04. Inndamping under vakuum ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 336,1 ([M-H]", 100%)
( e) ( 3-[ 4-( 4- cvano- 3- fluor- fenvl)- piperazin- 1- karbonvn- 4-( 4- metoksv- benzyloksv)-benzensulfonamid
En løsning av 3,5 mmol 2-(4-metoksy-benzyloksy)-5-sulfamoyl-benzosyre i 4 ml dimetylformamid og 12 ml THF, ble tilsatt 5,3 mmol TBTU, 17,5 mmol N-etyldiisopropylamin og 3,5 mmol 3-fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril (W09625414). Reaksjonen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time, konsentrert under vakuum og renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heptan-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 525,1 (M+H<+>)
( f) ( 3- f4-( 4- cvano- 3- fluor- fenvl)- piperazin- 1- karbonyll- 4- hvdroksv-benzensulfonamid
Hydrogengass ble boblet gjennom en løsning av 1,0 mmol (3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1 -karbonyl]-4-(4-metoksy-benzyloksy)-benzensulfonamid i 40 ml THF som inneholdt 50 mg 10% palladium på trekull og noen få dråper eddiksyre, i 6 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble deretter spylt med argon, filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metanol/diklormetan-gradient), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 403,1 ([M-H]\ 100%)
Analogt med Eksempel 6.38(e) og (f) ble Forbindelse 6.39 og 6.40 i den følgende tabell fremstilt fra 2-(4-metoksy-benzyloksy)-5-sulfamoyl-benzosyre og det hensiktsmessige piperazin, fulgt av hydrogenolyse med katalytisk palladium på trekull:
Eksempel 622
Fremstilling av 3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1 -karbonyl]-4-isobutoksy-benzensulfonamid
0,1 mmol (3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1 -karbonyl]-4-hydroksy-benzensulfonamid (Forbindelse 6.38), 0,5 mmol 2-metyl-1-propanol og 0,3 mmol difenyl-2-pyridylfosfin i 4 ml THF, ble tilsatt 0,3 mmol di-tert-butyl-azodikarboksylat, og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 4 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med 5 M vandig HCI og deretter med mettet, vandig NaCI-løsning. Den organiske fasen ble deretter tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum. Residuet ble utgnidd i eter, hvilket ga tittelforbindelsen.
MS (m/e): 459,2 ([M-H]", 100%)
Analogt med Eksempel 622 ble Forbindelse 623 til 632 i den følgende tabell fremstilt fra Forbindelse 6.38 til 6.40 og den hensiktsmessige alkohol:
Eksempel 7.1
Fremstilling av 3-piperazin-1-yl-5-trifluormetyl-pyridazin ( a) - 3- klor- 5- trifluormetyl- pyridazin
5-trifluormetyl-pyridazin-3-ol [244268-34-6 (1 g) ble satt til en omrørt løsning av fosforyloksyklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Deretter fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, ble hellet i is og ble etter 5 minutter ekstrahert to ganger fra den vandige løsningen med diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket med natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Residuet ble destillert i et Kugelrohr-apparat (kp = 80-100°C @ 12 mBar), hvilket ga tittelforbindelsen (0,26 g). MS (m/e): 182,0
( b) 4-( 5- trifluormetvl- pyridazin- 3- vl)- piperazin- 1- karboksylsyre- tert- butylester
3- klor-5-trifluormetyl-pyridazin (200 mg) ble satt til piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (231 mg) i dimetylacetamid (3 ml), og reaksjons-blandingen ble omrørt ved 100°C i 3 timer. Deretter fikk reaksjonsblandingen avkjøles ned til romtemperatur og ble fortynnet med etylacetat. Det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble deretter konsentrert under vakuum og deretter renset ved kolonnekromatografi (Si02, heptan/EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (364 mg). MS (m/e): 333,4 (M+H<+>, 100%)
(c) 3- piperazin- 1- yl- 5- trifluormetvl- pyridazin
4- (5-trifluormetyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (45 mg) ble oppløst i diklormetan (0,5 ml), og trifluoreddiksyre ble tilsatt (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter før den ble konsentrert under vakuum, hvilket ga den rå tittelforbindelsen, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing eller analyse.
Eksempel 7.2:
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1 -dimetyl-etoksy)- benzosyre
2-fluor-5-metansulfonyl-benzosyre (247569-56-8) (600 mg) i dimetylacetamid (10 ml) ble tilsatt cesiumkarbonat ved 170°C. 2-trifluormetyl-propanol (0,94 ml) ble først satt til reaksjonsblandingen, fulgt av tilsetninger på 0,47 ml hver 24- time. Etter totalt 72 timer ble reaksjonsblandingen surgjort ved tilsetning av maursyre, konsentrert under vakuum og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff (897 mg). MS (m/e): 325,3. (M-H, 100%)
Eksempel 7.3:
Fremstilling av 5-metansulfonyl-2-piperazin-1-yl-pyrimidin ( a) 3- dimetvlamino- 2- metansulfonyl- allvliden- dimetvlammonium: klorid
Sulfonyleddiksyre (1,5 g) i dimetylformamid ble langsomt tilsatt fosforoksyklorid i løpet av 5 minutter, og reaksjonen ble deretter omrørt ved 70°C i 1 time og så ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet direkte på en kort kromatografikolonne (Si02, 100 g), ved suksessiv eluering med 500 ml EtOAc, THF, EtOAc/EtOH (50/50), EtOH og til slutt MeOH, hvilket ga tittelforbindelsen (1,58 g). MS (m/e): 204,9 (M<+>).
(b) 5- metansulfonvl- 2- piperazin- 1- vl- pyrimidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 2.25 ved anvendelse av 3-dimetylamino-2-metansulfonyl-allyliden-dimetylammoniumklorid som utgangsmateriale. MS (m/e): 243,1 (M+H<+>, 100%).
Eksempel 7.4:
Fremstilling av 1 -(5-metansulfonyl-pyridin-2-yl)-piperazin-trifluoreddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 7.1 (b-c) fra 2-brom-5-(metansulfonyl)pyridin og piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester. MS (m/e): 242,1 (M+H<+>, 100%)
Analogt med Eksempel 5 ble Forbindelse 633 til 644 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivatene:
Eksempel 645
Fremstilling av (2-allyloksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 62 fra (2-hydroksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon (Forbindelse 2.1) og cyklopropylbromid. MS (m/e): 436,5 (MH\ 100%)
Eksempel 7.5:
Fremstilling av 2-benzyloksy-5-metansulfonyl-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 2.10 fra metyl-5-(metansulfonyl)salicylat og benzylalkohol. MS (m/e): 305,3 (M-H, 100%)
Eksempel 646
Fremstilling av (2-benzyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 5 fra 1-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin (Forbindelse 5.5) og 2-benzyloksy-5-metansulfonyl-benzosyre (Forbindelse 7.5). MS (m/e): 538,4 (MH<+>, 100%)
Eksempel 647
Fremstilling av (2-benzyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 5 fra 1-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin (kommersiell) og 2-benzyloksy-5-metansulfonyl-benzosyre (Forbindelse 7.5). MS (m/e): 547,4 (MH<+>, 100%)
Eksempel 648
Fremstilling av [4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-hydroksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon
En blanding av 0,915 mmol (2-benzyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, 0,05 mmol palladium på trekull (10%) i 12,5 ml metanol, ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk ved romtemperatur i 2 timer. Etter tilsetning av kloroform ble blandingen filtrert og løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 474,3
(M+NH4\ 100%)
Eksempel 7.6
Fremstilling av 5-piperazin-1-yl-2-trifluormetyl-pyrimidin ( a) 5- klor- 2- trifluormetvl- pyrimidin
En løsning av 38 mmol trifluoracetamidin i 70 ml acetonitril ble tilsatt 37,92 mmol ((Z)-2-klor-3-dimetylamino-allyliden)-dimetylammonium-heksafluorfosfat (CAS: 291756-76-8), fulgt av 45,5 mmol trietylamin. Den gule løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og ble deretter hellet i vann og ekstrahert 3 ganger med eter. De samlede ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og destillert ved 760 mm Hg, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 182,2 (M<+>, 100%)
( b) 4-( 2- trifluormetvl- pvrimidin- 5- vl)- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert- butylester
0,26 mmol 5-klor-2-trifluormetyl-pyrimidin ble satt til 0,26 mmol piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester i 1,5 ml dimetylacetamid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 150°C i 10 min. i en mikrobølgeovn. Deretter ble reaksjons-blandingen
konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, Heptan/EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen. MS (m/e): 333,2 (M+H<+>, 100%)
( c) 5- piperazin- 1 - yl- 2- trifluormetvl- pvrimidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 7.1 (c) fra 4-(2-trifluormetyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester MS (m/e): 233,0 (M+H<+>, 100%)
Eksempel 7.7
Fremstilling av 5'-trifluormetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.2']bipyrazinyl ( a) 2- brom- 5- trifluormetvl- pyrazin
En suspensjon av 0,423 mmol kobber(ll)bromid i THF (1 ml), ble dråpevis tilsatt 0,51 mmol tert-butylnitritt ved 0°C i løpet av 2 minutter. 0,37 mmol 5-trifluormetyl-pyrazin-2-ylamin (CAS: 69816-38-2; WO9518097) i løsning i THF (0,5 ml) ble ved 0°C tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, ved romtemperatur i 21 timer og ble behandlet med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved atmosfærisk trykk. Residuet ble deretter renset ved kolonnekromatografi (Si02, eter), hvilket ga tittelforbindelsen.
( b) 5'- trifluormetvl- 3. 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- n . 2' lbipyrazinvl
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 7.6 (b-c) fra 2-brom-5-trifluormetyl-pyrazin MS (m/e): 233,0 (M+H<+>, 100%)
Eksempel 7.8
Fremstilling av 3-piperazin-1-yl-6-trifluormetyl-pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 7.6 (b-c) fra 3-klor-6-trifluormetyl-pyridazin (CAS: 258506-68-2). MS (m/e): 233,0 (M+H<+>, 100%)
Analogt med Eksempel 5 ble Forbindelse 649 til 660 i den følgende tabell fremstilt fra syre-derivatene og piperazin-derivatene:
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige addisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Mer spesifikt er det funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er gode inhibitorer av glycintransportør I (GlyT-1).
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testen som er angitt nedenfor.
Løsninger og materialer
DMEM komplett medium: Nutrient mixture F-12 (Gibco Life Technologies), føtalt bovinserum (FBS) 5 %, (Gibco Life Technologies), penicillin/streptomycinl %
(Gibco Life Technologies), hygromycin 0,6 mg/ml (Gibco Life Technologies), glutamin 1 mM (Gibco Life Technologies)
Qpptaksbuffer ( UB) : 150 mM NaCI, 10 mM Hepes-tris, pH 7,4, 1 mM CaCI2, 2,5 mM KCI, 2,5 mM MgS04, 10 mM (+) D-glukose.
Flp-in™-CHO-celler (Invitrogen kat.nr. R758-07) stabilt transfektert med mGlyTlb cDNA.
Glvcinopptaks- inhiberingsassav ( mGlvT- 1 b)
På dag 1 ble pattedyrceller (Flp-in™-CHO) som var transfektert med mGlyT-1b cDNA, platet i en tetthet på 40,000 celler/brønn i komplett F-12-medium, uten hygromycin, i 96-brønners kulturplater. På dag 2 ble mediet aspirert og cellene ble vasket to ganger med opptaksbuffer (UB). Cellene ble deretter inkubert i 20 min ved 22°C med enten (i) ingen potensielt kompetitiv forbindelse, (ii) 10 mM ikke radioaktivt glycin , (iii) en konsentrasjon av en potensiell inhibitor. Det ble anvendt et spekter av konsentrasjoner av potensiell inhibitor for å fremskaffe data for beregning av den konsentrasjon av inhibitor som resulterer i 50 % effekt (IC50er for eksempel den konsentrasjon av kompetitiv forbindelse som inhibererer glycinopptaket med 50 %). Deretter ble det umiddelbart tilsatt en løsning som inneholdt [<3>H]-glycin 60 nM (11-16 Ci/mmol) og 25 uM ikke radioaktivt glycin. Platene ble inkubert under forsiktig risting, og reaksjonen ble stanset ved aspirering av blandingen og vasking (tre ganger) med iskald UB. Cellene ble lysert med scintillasjonsvæske og ristet 3 timer, og radioaktiviteten i cellene ble tellet ved anvendelse av en scintillasjonsteller.
De fremstilte forbindelser oppviser en IC50(|xM) for GlyT-1 i området 0,006 - 5,0. De foretrukne forbindelser oppviser en IC50(m-M) for GlyT-1 i området 0,006 - 0,05, som vist i tabellen nedenfor.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparatene kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, overtrukne tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I kan bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyrer eller dens salter kan for eksempel anvendes som slike bærere for tabletter, overtrukne tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler. Vanligvis er imidlertid ingen bærer nødvendig for myke gelatinkapsler, avhengig av type aktiv substans. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper, er for eksempel vann, polyoler, glycerol og vegetabilsk olje. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvflytende eller flytende polyoler.
De farmasøytiske preparatene kan videre inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsstoffer, fargestoffer, smaksstoffer, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Medikamenter som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en terapeutisk inert bærer, er også et formål med foreliggende oppfinnelse, og det er også en fremgangsmåte for fremstilling av dem, som omfatter å formulere én eller flere forbindelser med formel I og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og om ønskelig én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser, til en galenisk administreringsform, sammen med én eller flere terapeutisk inerte bærere.
De mest foretrukne indikasjoner i henhold til foreliggende oppfinnelse, er de som omfatter lidelser i sentralnervesystemet, for eksempel behandling eller forebygging av schizofreni, kognitiv svikt og Alzheimers sykdom.
Dosen kan variere innenfor vide grenser og må selvfølgelig justeres i forhold til de individuelle krav i hvert bestemte tilfelle. For oral administrering kan dosen for voksne variere fra ca. 0,01 mg til ca. 1000 mg pr. dag av en forbindelse med den generelle formel I eller en tilsvarende mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Den daglige dosen kan administreres som en enkelt dose eller i oppdelte doser, og dessuten kan den øvre grensen overskrides når dette er funnet å være nødvendig.
Fremstillingsprosedvre
1. Bland ingrediens 1, 2, 3 og 4 og granulér med renset vann.
2. Tørk granulene ved 50°C.
3. Før granulene gjennom egnet måleutstyr.
4. Tilsett ingrediens 5 og bland i tre minutter; komprimer i en egnet presse.
Kapselformulering
Fremstillingsprosedvre
1. Bland ingrediens 1, 2 og 3 i en egnet blander i 30 minutter.
2. Tilsett ingrediens 4 og 5 og bland i 3 minutter.
3. Fyill i en egnet kapsel.

Claims (19)

1. Forbindelser med den generelle formel
hvor Ar er usubstituert eller substituert fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl eller 1,3,5-triazinyl som kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, halogen, N02, CN, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-Ce)-alkyl substituert med halogen, (Ci-Ce)-alkyl substituert med hydroksy, (CH2)n-(Ci-C6)-alkoksy, (CrC6)-alkoksy substituert med halogen, NR<7>R<8>, C(0)R<9>, S02R<10>, -C(CH3)=NOR<7>, eller med oksadiazolyl, oksazolyl, tertrazolyl eller triazinyl, som eventuelt er substituert med (Ci-Ce)-alkyl; R<1>er hydrogen eller (Ci-Ce)-alkyl; R<2>er hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (CrC6)-alkyl substituert med halogen, (Ci-C6)-alkyl substituert med hydroksy, (CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl eventuelt substituert med (Ci-Ce)-alkoksy eller med halogen, eller er CH(CH3)-(C3-C7)-cykloalkyl, (CH2)n+i-C(0)-R<9>, (CH2)n+i-CN, bicyklo[2.2.1]heptyl, (CH2)n+i-0-(Ci-C6)-alkyl, (CH2)n-heterocykloalkyl, hvor heterocykloalkyl er valgt blant tetrahydrofuranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, (CH2)n-fenyl eller (CH2)n-oksetanyl eller tetrahydropyranyl som er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, halogen, (Ci-Ce)-alkyl eller (d-C6)-alkoksy; R<3>, R4 og R<6>er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy eller 0-(C3-C6)-cykloalkyl; R<5>er N02, CN, C(0)R<9>eller S02R<1>°; R7 og R<8>er uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl; R<9>er hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy eller NR<7>R8; R<10>er (d-C6)-alkyl eventuelt substituert med halogen, (CH2)n-(C3-C6)-cykloalkyl, (CH2)n-(C3-C6)-alkoksy, (CH2)n-heterocykloalkyl eller NR<7>R<8>; n er 0, 1 eller 2; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, med det forbehold at 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-(3-klorfenyl)-piperazin, 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, 1-[5-(aminosulfonyl)-2-metoksybenzoyl]-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-piperazin, og 1-[(2-benzyloksy-5-formyl)benzoyl]-4-fenylpiperazin er ekskludert.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor Ar er substituert fenyl, R<2>er (Ci-C6)-alkyl og R<5>er S(0)2CH3eller S(0)2CH2CH3.
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 2, hvor forbindelsene er: 1- {3-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon, 3-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2- fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, [4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon, 1-{3-fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon, 4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 3- fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2-fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, (2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanonT[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyO-metanon, [4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanonT[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanonT2>3-difluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2T3-difluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2>5-difluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2>6-difluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 3>5-difluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4- [4-(2-tetr-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril, 5- klor-2-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-tetr-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-tetr-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, (2-tert-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1^yl]-metanon, (2-tert-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2,5-difluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, 1-(4-{4-[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-fenyl)-etanon, 4-{4-[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 4-{4-[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-benzonitril, 4-{4-[2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-2-fluor- benzonitril, [2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, [2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fen piperazin-1 -yl]-metanon, [2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, [2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(2-fluor-4-etansulfonyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, rac-1-{4-[4-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenyl}-etanon, rac-4-[4-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, rac-4-[4-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, rac-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, rac-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, (2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-piperazin-1- yl]-metanon, (2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, 2- [4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormetyl-benzonitril, 1-{2-fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon, [4-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon, 1- {2-fluor-4-[4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-fenyl}-etanon, 2- [4-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormetyl-benzonitril, (5-etansulfonyl-2-isopropoksy-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, [4-(4-difluormetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanonT[4-(3-klor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon, 3- fluor-4-[4-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzaldehyd, [4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenylj-metanon, rac-(2-sek-butoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, [4-(4-cyklobutansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon, [4-(4-cyklopentansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon, [4-(4-cyklopropansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon og [4-(4-cyklopropansulfonyl-2,5-difluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon.
4. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor Ar er substituert fenyl, R2 er (CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl og R<5>er S(0)2CH3.
5. Forbindelser med formel I ifølge krav 4, hvor forbindelsene er: 1-{4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenylj-etanon, 4- [4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, (2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)- piperazin-1 -yl]-metanon, (2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, 1-{4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenyl}-etanon, 4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, Rac-[2-(1-cyklopropyl-etoksy)-5-metansulfonyl-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, 4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, (2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, 1- {4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenylj-etanon, 2- [4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormetyl-benzonitril, 4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,3-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,5-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklobutylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3,5-difluor-benzonitril, 4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril, 4- [4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2,6-difluor-benzonitril, 5- klor-2-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 4-[4-(2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-cykloheksyloksy-5metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-benzonitril, (2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, (2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, 1-{4-[4-(2-cyklobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-fenyl}-etanon, 4-[4-(2-cyklobutoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-benzonitril, (2-cyklobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-trifluormetansulfon piperazin-1 -yl]-metanon, 1- {4-[4-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-fluor-fenyl}-etanon, 2- [4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormetyl-benzonitril, (2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, (2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-cyklopropansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, (2-cykloheksyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-cyklopropansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, (2-cyklobutoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(4-cyklopropansulfonyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon
6. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor Ar er substituert fenyl, R<2>er (Ci-C6)-alkyl substituert med halogen og R<5>er S(0)2CH3.
7. Forbindelser med formel I ifølge krav 6, hvor forbindelsene er: 1-(3-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2>2-trifluor-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-fenyl)-etanon, 3- fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2>2,2-trifluor-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, [4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon, [4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon, [4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2>2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon, 3-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(3>3,3-trifluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}- benzonitril, [4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-p^ propoksy)-fenyl]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(3,3,3-trffl propoksy)-fenyl]-metanon, 1-(3-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(3,3>3-trifluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-fenyl)-etanon, 2>5-difluor-4-[4-(5-metansulfonyl-2-trifluormetoksy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2T3-difluor-4-{4-[2-(2-fluor-1-fluormetyl-etoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin- 1- yl}-benzonitril, 2- fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2>2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1- yl}-benzonitril, [5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, 2J3-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, 3>5-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, 2- {4-[2-(2-fluor-1-fluormetyl-etoksy)-5-metansulfonyl-benzoyl]-piperazin-1-yl}-5-trifluormetyl-benzonitril, rac-2,3-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, 2- fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2>2,3,3-tetrafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, 3- fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2>2,3,3-tetrafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, [5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-fenyl]-metanon, 2>3-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, 3>5-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, [4-(3,4-diklor-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2>2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-metanon, rac-5-klor-2-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, rac-3,5-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, rac>2,5-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, rac-2,6-difluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, rac-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril, rac>3-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, rac-2-fluor-4-{4-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzoyl]-piperazin-1 -yl}-benzonitril, rac-5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-feny piperazin-1 -yl]-metanon, rac-[4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon, rac-[4-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]-[5-metansulfonyl-2-((S eller R)-2>2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon, [5-metansulfonyl-2-((S eller R)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon og [5-metansulfonyl-2-((R eller S)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon.
8. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor Ar er substituert fenyl, R2 er (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl substituert med halogen, CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, (CH2)n-0-(Ci-C6)-alkyl eller (CH2)n-heterocykloalkyl, hvor heterocykloalkyl er valgt blant oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl og R<5>er N02.
9. Forbindelser med formel I ifølge krav 8, hvor forbindelsene er 1-(3-fluor-4-{4-[2-(2-metoksy-etoksy)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-fenyl)-etanon, (2-isopropoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cyklopropylmetoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cyklobutylmetoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-butoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, [2-(2,2-dimetyl-propoksy)-5-nitro-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-isobutoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cyklopentyloksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (5-nitro-2-propoksy-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, (2-cyklobutoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, Rac-(2-sek-butoksy-5-nitro-fenyl)-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, [5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, [5-nitro-2-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, [2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-5-nitro-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon, [2-(2-klor-etoksy)-5-nitro-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon og [5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-yl]-metanon.
10. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor Ar er substituert fenyl, R<2>er (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl substituert med halogen eller (CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl og R<5>er S(0)2NHCH3.
11. Forbindelser med formel I ifølge krav 10, hvor forbindelsene er 3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-N-metyl-4-trifluormetoksy-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopentyloksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-3-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopentyloksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-(2,2-dimetyl-propoksy)-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isopropoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopentyloksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopropylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-isobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-(2,2-dimetyl-propoksy)-N- metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopentyloksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3-[4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklobutoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 3- [4-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-cyklopropylmetoksy-N-metyl-benzensulfonamid, 4- isobutoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid, 4-(2,2-dimetyl-propoksy)-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid, 4-isopropoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid, 4-cyklopentyloksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid, 4-cyklobutoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid, 4-cyklopropylmetoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid, 4-cyklobutylmetoksy-N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid, N-metyl-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-4-(3T3,3-trifluor-propoksy)-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cyano-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-benzensulfonamid, N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbony benzensulfonamid, rac-N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-3-[4-(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-benzensulfonamid, rac-3-[4-(4-cyano-2,5-difluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-benzensulfonamid og rac-3-[4-(4-cyano-2,3-difluor-fenyl)-piperazin-1-karbonyl]-N-metyl-4-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-benzensulfonamid.
12. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor Ar er en substituert pyridyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl, R<2>er (CrCfO-alkyl eller CH2)n-(C3-C7)-cykloalkyl og R<5>er S02CH3.
13. Forbindelser med formel I ifølge krav 12, hvor forbindelsene er [4-(3-klor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyklopropylmetoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon, 6-[4-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nikotinnitril, (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon, [4-(3-klor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon, (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(6-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-metanon, [4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-isopropoksy-5-metansulfonyl-fenyl)-metanon og (2-cyklopentyloksy-5-metansulfonyl-fenyl)-[4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-metanon.
14. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor Ar er pyridyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl, R2 er (d-C6)-alkyl substituert med halogen og R<5>er S02CH3.
15. Forbindelser med formel I ifølge krav 14, hvor forbindelsene er rac-[4-(3-klor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon, rac-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon, rac-[4-(5-brom-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon, rac-[4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-metanon, rac-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1-metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(6-trifluormetyl- pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon, [5-metansulfonyl-2-((S eller R)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon, [5-metansulfonyl-2-((R eller S)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-[4-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanon, [4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluor-1 -metyl-etoksy)-fenyl]-metanon og [4-(3-fluor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-[5-metansulfonyl-2-(2,2,2-trifluor-1,1 -dimetyl-etoksy)-fenyl]-metanon.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, hvor fremgangsmåten omfatter a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
i nærvær av et aktiveringsmiddel så som TBTU (2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat), til en forbindelse med formelen
hvor substituentene er som definert ovenfor, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen
eventuelt i nærvær av en katalysator, så som Cu(l)l, og en base som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller natrium, til en forbindelse med formelen
hvor X er halogen og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller c) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av mikrobølger, til en forbindelse med formelen
hvor X er halogen, mesylat eller triflat og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller d) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen under Mitsunobu-betingelser i nærvær av et fosfin, til en forbindelse med formelen
hvor substituentene er som definert ovenfor, eller e) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor X er halogen og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller f) omsetning av en forbindelse med formelen med et korresponderende amin eller en korresponderende alkohol, i nærvær av et aktiveringsmiddel, til en forbindelse med formelen
hvorR<9>er (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (Ci-C6)-alkoksy eller NR<7>R<8>; og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller g) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen RONH2, til en forbindelse med formelen
hvor R er H eller alkyl og de andre substituentene er som definert ovenfor, eller h) omsetning av en forbindelse med formelen
med et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid (når R er H) eller et alkyleringsmiddel som alkyllitium (når R er alkyl), til en forbindelse med formelen
hvor R er H eller alkyl og de andre substituentene er som definert i krav 1, og om ønskelig omdanning av de oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
17. Medikament som inneholder én eller flere forbindelser ifølge krav 1, og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
18. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15 eller medikament ifølge krav 17 for behandling av sykdom basert på glycinopptaksinhibitoren valgt fra gruppen bestående av psykoser, smerte, dysfunksjon med hensyn til hukommelse og læring, schizofreni, demens og andre sykdommer hvor kognitive prosesser er svekket, så som oppmerksomhetssvikt-lidelser eller Alzheimers sykdom.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av psykoser, smerte, nevrodegenerativ dysfunksjon med hensyn til hukommelse og læring, schizofreni, demens og andre sykdommer hvor kognitive prosesser er svekket, så som oppmerksomhetssvikt-lidelser eller Alzheimers sykdom.
NO20060541A 2003-08-11 2006-02-02 Piperazin med OR-substiuert fenylgruppe, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikamenter inneholdende slike samt forbindelser for behandling av sykdom NO332263B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03017614 2003-08-11
PCT/EP2004/008633 WO2005014563A1 (en) 2003-08-11 2004-08-02 Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060541L NO20060541L (no) 2006-03-08
NO332263B1 true NO332263B1 (no) 2012-08-13

Family

ID=34130061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060541A NO332263B1 (no) 2003-08-11 2006-02-02 Piperazin med OR-substiuert fenylgruppe, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikamenter inneholdende slike samt forbindelser for behandling av sykdom

Country Status (37)

Country Link
US (2) US7319099B2 (no)
EP (1) EP1656361B1 (no)
JP (1) JP4252598B2 (no)
KR (1) KR100774622B1 (no)
CN (1) CN1867554B (no)
AR (1) AR045360A1 (no)
AT (1) ATE382611T1 (no)
AU (1) AU2004263306B2 (no)
BR (1) BRPI0413497B8 (no)
CA (1) CA2534675C (no)
CO (1) CO5650253A2 (no)
CR (1) CR8193A (no)
CY (1) CY1108616T1 (no)
DE (1) DE602004011076T2 (no)
DK (1) DK1656361T3 (no)
EA (1) EA009986B1 (no)
EC (1) ECSP066358A (no)
EG (1) EG26404A (no)
ES (1) ES2297458T3 (no)
HK (1) HK1098147A1 (no)
HR (1) HRP20080137T3 (no)
IL (1) IL173274A (no)
MA (1) MA27995A1 (no)
ME (1) ME00116B (no)
MX (1) MXPA06001665A (no)
MY (1) MY145356A (no)
NO (1) NO332263B1 (no)
NZ (1) NZ544820A (no)
PL (1) PL1656361T3 (no)
PT (1) PT1656361E (no)
RS (2) RS20060076A (no)
SI (1) SI1656361T1 (no)
TN (1) TNSN06042A1 (no)
TW (1) TWI289556B (no)
UA (1) UA85194C2 (no)
WO (1) WO2005014563A1 (no)
ZA (1) ZA200601146B (no)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1
NZ545454A (en) * 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-(2-amino-benzoyl)-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
NZ545613A (en) * 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
TW200626148A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2269610A3 (en) * 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
ATE430142T1 (de) * 2004-12-09 2009-05-15 Hoffmann La Roche Phenylpiperazin-methanon-derivate
NZ555476A (en) * 2004-12-15 2009-09-25 Hoffmann La Roche Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter I (GLYT-1) inhibitors for the treatment of alzheimerÆs disease
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
EP1836178A1 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 F. Hoffmann-Roche AG Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
BRPI0519794A2 (pt) 2005-01-07 2009-03-17 Hoffmann La Roche derivados de [4-(heteroaril)piperazin-1-il]-(fenil 2,5-substituìdo)metanona como inibidores de transportador de glicina 1 (glyt-1) para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos
WO2006077026A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 F.Hoffmann-La Roche Ag 2, 5-disubstituted phenyl methanone derivatives as glycine transporter 1 (glyt-i) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatry disorders
RU2007126951A (ru) * 2005-01-26 2009-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные фенилметанона и их применение в качестве ингибиторов переносчика глицина 1
CA2596636C (en) * 2005-02-07 2016-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
GB0505084D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505085D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505086D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0614045B1 (pt) * 2005-07-08 2020-02-04 Hoffmann La Roche processo biocatalítico escalonável para a preparação de s-1,1,1-triflúor-2-propanol através de redução microbiana assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona com levedura de padeiro, procedimento de isolamento e uso de (s)-1,1,1-triflúor-2-propanol
GB0523853D0 (en) * 2005-11-24 2006-01-04 3M Innovative Properties Co Fluorinated surfactants for use in making a fluoropolymer
EP1968961A2 (en) 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP2027121A1 (en) * 2006-05-22 2009-02-25 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
RU2437872C2 (ru) * 2006-06-22 2011-12-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные производные фенилметанона
SG172685A1 (en) 2006-06-28 2011-07-28 Amgen Inc Glycine transporter-1 inhibitors
KR101087941B1 (ko) 2006-07-27 2011-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화
US7705154B2 (en) * 2006-11-30 2010-04-27 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 2-substituted-5-(1-alkylthio)alkylpyridines
MX2009006859A (es) * 2006-12-28 2009-07-03 Hoffmann La Roche Formas cristalinas de glyt1.
EP2131843B1 (en) 2007-03-05 2011-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the synthesis of glyt-1 inhibitors
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
WO2008148851A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AR066911A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
CN101784533B (zh) 2007-08-22 2013-08-21 艾博特股份有限两合公司 4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP5579170B2 (ja) * 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
US8420640B2 (en) 2008-08-29 2013-04-16 Treventis Corporation Methods of treating amyloid disease using analogs of 1-(4-nitrophenyl) piperazine
US20160283652A1 (en) 2008-08-29 2016-09-29 Treventis Corporation Methods for identifying inhibitors of amyloid protein aggregation
ES2401221T3 (es) 2008-11-04 2013-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores radiomarcados del transportador de glicina 1
CN101759665B (zh) * 2008-12-23 2012-03-28 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2011002067A1 (ja) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US20120035156A1 (en) * 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6428604B2 (ja) * 2013-04-04 2018-11-28 味の素株式会社 脱保護方法
WO2014192865A1 (ja) * 2013-05-30 2014-12-04 大日本住友製薬株式会社 フェニルピペラジン誘導体
KR101472916B1 (ko) * 2013-06-27 2014-12-16 한국과학기술연구원 모르폴린 또는 피페라진 화합물, 및 도네페질을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104628679B (zh) * 2013-11-08 2018-02-09 江苏恩华药业股份有限公司 Bitopertin的合成方法及其中间体
AR098572A1 (es) * 2013-12-03 2016-06-01 Hoffmann La Roche Composición farmaceutica
RU2577039C2 (ru) * 2014-02-28 2016-03-10 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n'-замещенных пиперазинов
MA39888A (fr) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience Cayman Ltd Composés de 2,4,5,6-tétrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazole et 4,5,6,7-tétrahydro-2 h-pyrazolo [4,3-c] pyridine utilisés comme inhibiteurs de glyt1
MA39927B1 (fr) * 2014-04-30 2018-09-28 Hoffmann La Roche Inhibiteurs de glyt1 pour le traitement de troubles hématologiques
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016073420A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Dart Neuroscience, Llc Substituted azetidinyl compounds as glyt1 inhibitors
CN105712952B (zh) * 2014-12-22 2021-03-26 上海翰森生物医药科技有限公司 2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途
CN105017098A (zh) * 2015-07-17 2015-11-04 大连奇凯医药科技有限公司 烷氧基类苯磺酰胺及其衍生物的制备工艺
CN106397312B (zh) * 2015-07-31 2020-03-24 广东东阳光药业有限公司 一种制备glyt-1抑制剂的方法
KR20210005995A (ko) 2018-06-05 2021-01-15 크리네틱스 파마슈티칼스, 인크. 멜라노코르틴 아형-2 수용체(mc2r) 길항제 및 이의 용도
WO2021142329A1 (en) 2020-01-09 2021-07-15 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5018112A (en) * 1982-10-18 1991-05-21 Conoco Inc. Method for hydrocarbon reservoir identification
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
JPH0651625B2 (ja) 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
CA2322136A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Ludo Edmond Josephine Kennis Glycine transport inhibitors
GB0021419D0 (en) * 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
DE10112040A1 (de) * 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Pharma Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sulfonylcarboxamidderivaten
EA007468B1 (ru) * 2001-12-20 2006-10-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1

Also Published As

Publication number Publication date
EA200600336A1 (ru) 2006-08-25
PT1656361E (pt) 2008-03-05
BRPI0413497B8 (pt) 2021-05-25
UA85194C2 (ru) 2009-01-12
BRPI0413497B1 (pt) 2017-12-19
KR20060037434A (ko) 2006-05-03
US7605163B2 (en) 2009-10-20
CO5650253A2 (es) 2006-06-30
AU2004263306B2 (en) 2010-04-22
CA2534675A1 (en) 2005-02-17
WO2005014563A1 (en) 2005-02-17
CN1867554A (zh) 2006-11-22
CR8193A (es) 2006-10-06
HK1098147A1 (en) 2007-07-13
US7319099B2 (en) 2008-01-15
MY145356A (en) 2012-01-31
ECSP066358A (es) 2006-08-30
JP4252598B2 (ja) 2009-04-08
DE602004011076D1 (de) 2008-02-14
EP1656361A1 (en) 2006-05-17
IL173274A (en) 2012-06-28
HRP20080137T3 (en) 2008-06-30
ZA200601146B (en) 2007-05-30
KR100774622B1 (ko) 2007-11-08
IL173274A0 (en) 2006-06-11
TWI289556B (en) 2007-11-11
EA009986B1 (ru) 2008-04-28
JP2007501820A (ja) 2007-02-01
NZ544820A (en) 2009-02-28
AR045360A1 (es) 2005-10-26
BRPI0413497A (pt) 2006-10-17
PL1656361T3 (pl) 2008-06-30
RS20060076A (en) 2008-08-07
AU2004263306A1 (en) 2005-02-17
DK1656361T3 (da) 2008-05-05
TW200524883A (en) 2005-08-01
US20080119486A1 (en) 2008-05-22
CY1108616T1 (el) 2014-04-09
RS53252B (en) 2014-08-29
MA27995A1 (fr) 2006-07-03
CA2534675C (en) 2013-07-23
MXPA06001665A (es) 2006-04-28
ES2297458T3 (es) 2008-05-01
CN1867554B (zh) 2011-07-06
NO20060541L (no) 2006-03-08
MEP27708A (en) 2010-06-10
TNSN06042A1 (en) 2007-10-03
EP1656361B1 (en) 2008-01-02
ATE382611T1 (de) 2008-01-15
EG26404A (en) 2013-10-21
SI1656361T1 (sl) 2008-04-30
ME00116B (me) 2010-10-10
US20050209241A1 (en) 2005-09-22
AU2004263306A2 (en) 2005-02-17
DE602004011076T2 (de) 2009-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332263B1 (no) Piperazin med OR-substiuert fenylgruppe, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikamenter inneholdende slike samt forbindelser for behandling av sykdom
US7462617B2 (en) Substituted acylpiperazine derivatives
DE602004009323T2 (de) 1-(2-amino-benzoyl)-piperazin-derivate als glycin-aufnahmehemmer zur behandlung von psychosen
WO2006072435A1 (en) Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders