JP4219976B2 - 1,1,1−トリフルオロアセトンの不斉還元 - Google Patents
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Description
APIの製造のために、異性体的に純粋な構造ブロックおよび/または高度に立体選択的な手順を使用することが、ぜひ必要である。なぜならAPIにおける副成分は、病気の処置において副作用を有することがある。それ故に、高い純度が、全てのAPIに要求される。
Z.H. Yangら(2004), Ind. Eng. Chem.Res. 43, 4871-4875にはまた、酵母によって触媒されたCOBEの(S)−CHBEへの不斉還元が記載されている。酵母の加熱処理(50℃)により、(S)−CHBEのeeは、30〜120分の前処理時間につれて増加して、84%から97%に増加した。一方で、COBEの変換率は、96%から82%に減少した。グルコースは、NAD(P)からNAD(P)Hへ再生するために使用された。反応は、乾燥パン酵母から酵母で行った。記載された手順は、大規模で使用するには実用的ではなく、経済的でない。
a) 0.1〜0.4Mリン酸カルシウム緩衝液中のパン酵母の懸濁液を、50〜52℃で60分間かけて加熱し、
b) この懸濁液を、50〜52℃でさらに90分間にわたって、維持し、
c) 加熱した懸濁液を、緩衝液で酵母濃度20〜30%w/vになるように希釈して、120分以内に10℃まで冷却し、
d) 4M KOH溶液の自動添加により、工程全体にわたりpHを7.4〜7.5で一定に維持し、
e) 1,1,1−トリフルオロアセトンの沸点より低い温度で生物学的転換を行うために、1,1,1−トリフルオロアセトンを濃度1〜5%(w/v)になるように加え、
f) 5〜8日以内に、20℃の温度で1,1,1−トリフルオロアセトンを(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールに還元して、そして
g) 一連の蒸留工程により、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを単離する
工程を含む方法に関する。
i) 生物学的転換を、5〜8日にわたって室温で行い、
ii) 使用される緩衝液は、pH7〜8の0.1Mリン酸塩緩衝液であり、
iii) 基質濃度が2〜4%w/vであり、
iv) 基質濃度が3%w/vであり、
v) 最終蒸留工程が精留であり、
vi) (S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールが、精神的障害におけるAPIのための構造ブロックとして使用され、
vii) (S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールが、WO 2005/014563に記載されるAPIのための構造ブロックとして使用され、
viii) >99%eeの異性体純度で、WO 2005/014563に記載されるAPIを製造することができる。
それぞれ酵母50gを、pH7.4の0.1M リン酸カリウム緩衝液中で最終容積100mlになるように懸濁し、250mlガラス瓶に移した。懸濁した酵母を、温水浴中で50℃、2時間の加熱処理に付した。氷で冷却後、酵母を、緩衝液を用いて30%w/vに希釈した。次に、2.5mlの小分け量を10ml血清瓶に移し、水中のTFAC940g/Lの86μlを、3%w/vの最終濃度になるように加えた。ゴム製シールを用いて密封した後、瓶を20℃で回転させながら6日間インキュベートした。試料を定期的に採取し、そしてTFAC(1,1,1−トリフルオロアセトン)、EtOH(エタノール)およびTFIP(1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール)の定量ならびに生成物の鏡像体余剰の測定のために、GCおよびキラルGCにより分析した。
酵母(2〜4kg)を、リン酸カリウム緩衝液(pH=7.4)中に懸濁して、懸濁液を所望の最終容量6Lにした。懸濁液を50℃に60分間かけて加熱して、さらに90分間にわたりその温度に保った。90分後に加熱を停止し、さらに冷たいリン酸カリウム緩衝液の一部を加えて、酵母濃度を30%w/vに調整した。懸濁液を90分間かけて5〜20℃に冷却した。
1,1,1−トリフルオロアセトン(0.15〜0.3kg)を、第一工程で得られた冷却した酵母懸濁液に加えて、温度を20℃にした。反応ブロスにおいてエタノール濃度を低く保持するために、pHを4M KOH溶液の制御された添加により、7.4〜7.5に維持した。(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール(沸点76〜77℃)とエタノール(沸点78℃)の沸点が非常に近似していることから、反応混合物中の低濃度のエタノールは、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを、エタノールのない高収率の状態で単離させることに必須であった。この特徴が、本手順の必須部分であった。
場合により、基質を供給バッチタイプ工程に添加することができた。
本発明の方法に使用された基質の濃度は、従来記載されている濃度より有意に高かった。このより高い容積生産性は、反応および生成物の単離に必要なより少容量のおかげで費用削減を結果として来した。反応時間が5〜8日である場合、基質が事実上完全転換していることが見出された。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを、第2工程で得たバイオブロスから単離した。第1のバッチ蒸留において、生成物容積を1/10にし、約25%w/wのTFIP水溶液を得た。予期しなかったことに、バイオブロスの高いバイオマス含有量(失われた酵素活性を補給するために使用された)にもかかわらず、生成物を事実上定量的な収率で回収することができた。
塩化ナトリウム上の第2のバッチ蒸留において、約90%m/mの生成物を提供するために、生成物の含水量をさらに減らした。あるいは、第2バッチ蒸留を塩化ナトリウムなしに行い、約80%w/wの生成物をもたらすことができた。
第3の蒸留:充填塔での精留において、微量の未反応1,1,1−トリフルオロアセトンおよびエタノールのような不要な副生物を除去した。精製した(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを、最後に、水分5%と有機不純物<0.2%を伴う95%w/w生成物として得た。エタノールの含有量は、臨界であり(それが、続く反応工程中に反応するであろうし、そのうえ、APIの純度を減らすであろうから)、そして生物学的転換と仕上げにとってむしろ目標である<0.5%であるべきである。
場合により、無水(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを、最終蒸留工程の前か後に分子篩を用いる乾燥工程を導入することにより、または抽出蒸留もしくはパーベーパレーションを使用することにより、製造してもよい。
実験室規模
例1(パン酵母の前処理)
1,1,1−トリフルオロアセトン 304gを冷ブロス(10L)に加えて、この場合5日である反応期間中、温度を20℃に保持した。容器中の反応ブロスを、持続的に窒素で覆った(安全上の理由)。pH−スタットから4M KOH溶液の自動添加により、pHを7.4〜7.5に維持した。周期的に試料を採取して、TFAC(1,1,1−トリフルオロアセトン)、EtOH(エタノール)およびTFIP(1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール)の定量、ならびに生成物の鏡像体余剰の測定を、GCおよびキラルGCにより分析した。
バイオブロス 10.9kgを、冷却トラップ(ドライアイス)を備えた20L丸底フラスコを有するBuchi R152ロータベーパーに移した。蒸留を、140mbarの減圧で、浴温60℃およびコンデンサー温度15℃で行った。観測された蒸留温度は55℃であった。留分1(以下参照)を、冷却トラップで得た生成物(二相性溶液)と混ぜ合わせた。生成物の組成をGCにより分析した。
10L規模の2つの生物学的転換反応から第2蒸留後に得た、富化された(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール 625gを、最終留分蒸留のために使用された。蒸留を、5×150cm蒸留塔(Sulzer packing BX)に接続した1L丸底フラスコを使用して実施した。蒸留塔には、上端に還流分割器を備えた。蒸留を、周囲圧力で、浴温150℃、およびコンデンサー温度5℃で行った。選択された還流比(1:20〜1:99)は、得られた生成物の品質(GC上でモニタリングすることにより)に依存した。留出物の除去のための時間は、1秒であった。
NMR(CDCl3)とHPLC/MSによる同定;合致;
組成(GC):TFIP 94.8%w/w、TFAC 0.4%w/w、エタノール 0.02%w/w;
含水量(カール−フィッシャー法):4.8%w/w;
鏡像体余剰(キラルGC):99.3%。
例5(パン酵母の前処理)
a) パン酵母の加熱処理
ステンレス製800L反応器を、10℃に冷却したpH7.5の0.1Mリン酸塩緩衝液 240Lで満たした。緩衝液は、脱イオン水 804L中にリン酸二水素カリウム(製品番号 60020;Fluka/スイス)10.88kgと水酸化カリウム(製品番号 60370;Fluka/スイス)4.08kgを溶解することにより製造した。パン酵母 240kg(製品番号104020、sackhefe Klipfel AG, Rheinfelden/スイス)を、撹拌しながら加えた。混合物を10℃で60分間さらに撹拌して、酵母懸濁液を均質にした。懸濁液に浸した温度プローブを取り付け、反応器を不活性ガスで満たした。酵母懸濁液を83分以内に50.3℃(±0.5℃)に加熱して、50.3℃(±0.5℃)を90分間持続した。次に、10℃のpH7.5の0.1M リン酸塩緩衝液 320Lを加えて、混合物を67分以内に10℃に冷却した。加熱処理の間、懸濁液のpH値を、50%水酸化カリウム溶液(12.0kg)の制御された(pH−スタット)添加により、pH7.5に維持した。製造された酵母懸濁液を、pH7.5の制御を維持しながら(50% 水酸化カリウム溶液 5.8kgを消費した)、反応器中に10℃、25時間、一時的に貯蔵した。
高価な1,1,1−トリフルオロアセトンの添加前に製造された酵母の所望の活性/立体選択性を検証するために使用試験を行った。加熱処理された酵母懸濁液2Lを、理化学用ガラス反応器2Lに入れた。1,1,1−トリフルオロアセトン60gを、冷却した懸濁液(10℃)に撹拌しながら加えた。続いて、反応混合物を60分以内に21℃に加熱した。生物学的転換の間、反応混合物のpH値を、25%水酸化カリウム溶液の制御された(pH−スタット)添加(20時間以内に16g加えた)により、pH7.5に維持した。反応時間20時間の後、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを、収率32%および99.2%eeで得た(試験基準:15〜30時間反応時間後、収率>25%および>98.9%ee)。
氷冷した1,1,1−トリフルオロアセトン 24.7kgを、撹拌しながら冷却した(10℃)酵母懸濁液に、浸漬管を通して55分以内に移した。さらに20分間撹拌した後、反応混合物の温度を55分以内に20℃に上げた。生物学的転換の間、反応混合物のpH値を、50%水酸化カリウム溶液の制御された(pH−スタット)添加(159時間以内に16.8kg消費した)により、pH7.5に維持した。反応時間159時間の後、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを、収率96%および99.4%eeで得た。反応混合物860kgを得た。次に、反応混合物を、蒸留生成物の回収を予備開始する前に、20℃で1日および6℃で3日貯蔵した。
a) 第1蒸留
蒸留は、コンデンサーを備えた反応器の外で行った。蒸留をジャケット温度60℃、圧力140mbarおよびコンデンサー温度6〜8℃で実施した。過剰発泡を防止するため、Basildon消泡剤(製品番号 BC86/013;Basildon chemical Company Ltd/英国)を加えた。生成物の組成をGCにより分析した。蒸留は、乾燥氷冷トラップ中に生成物を含む工程−1生成物 101kgが得られた。生成物組成が、1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール 19.8m/m−%、1,1,1−トリフルオロアセトン 0.2%、エタノール 2.5%および水 77.5%であった。
工程−1の生成物の蒸留を、蒸留フラスコ 50Lを備えたBuechi R187ロータベーパー上のそれぞれ約30Lの3個のバッチにおいて行った。浴温90℃およびコンデンサー温度12〜15℃で、第1留分を、ヘッド温度が<60℃に下がるまで、標準圧で採取した。第2留分を700mbar、そして第3留分を500mbarで採取した。得られた留分の品質をGCを用いて分析して、適切な留分の貯留は、エクセル計算を使用して設定純度基準に従って行った(1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールとエタノールの比>15)。工程−2の生成物を、合計28.5kg得た。生成物の組成は、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール 79.3m/m−%、1,1,1−トリフルオロアセトン 0.7%、エタノール 4.9%および水 15.2%であった。
工程−2の生成物の蒸留を、20L丸底フラスコを備えた5×150cmの精留塔(Sulzer packing BX)上のそれぞれ約14kgの2個のバッチで行った。精留塔には、上端に還流分割器を備えた。蒸留を、浴温115℃、周囲圧力およびコンデンサー温度5℃で行った。選択された還流比(1:10〜1:50)は、得られた生成物の品質(GC上でモニタリングすることにより)に依存した。留出物除去のための時間は1秒であった。適切な純度の生成物留分の貯留を、エクセル計算を使用して設定純度基準に従って行った。共沸水5%およびエタノール<0.1%を含有する純粋な(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを、76.7℃〜76.8℃で蒸留した。2個のバッチにおける蒸留は、工程−3の生成物 20.5kg(基準:(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール≧90%、エタノール≦0.5%)、および工程−3の副生成物 2.2kg(基準:(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール≧80%、エタノール≦5%)〔これは、次に、再蒸留後、順に別の工程−3生成物 1.4kgを産生した〕が得られた。全体で、分留で、精製した(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール 21.8kgを得られた。
蒸留から集められた生成物(21.8kg)は、以下の分析データを示した。
NMR(CDCl3)とHPLC/MSによる同定;合致;
組成(GC):TFIP 95.1%w/w、TFAC<0.1%w/w、エタノール<0.1%w/w;
含水量(カール−フィッシャー法):5.2%w/w;
鏡像体余剰(キラルGC):99.4%。
Claims (6)
- パン酵母による1,1,1−トリフルオロアセトンの不斉微生物還元によって、>99%の鏡像体余剰を有する(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを製造するための、スケールアップ可能な生体触媒的方法であって、
a) 0.1〜0.4Mリン酸塩緩衝液中のパン酵母の懸濁液を、50〜52℃に60分間かけて加熱し、
b) この懸濁液を、50〜52℃でさらに90分間にわたって、維持し、
c) 加熱した懸濁液を、緩衝液で酵母濃度20〜30%w/vになるように希釈して、120分以内に10℃まで冷却し、
d) 4M KOH溶液の自動添加により、工程全体にわたりpHを7.4〜7.5で一定に維持し、
e) 1,1,1−トリフルオロアセトンの沸点より低い温度で生物学的転換を行うために、1,1,1−トリフルオロアセトンを濃度1〜5%(w/v)になるように加え、
f) 5〜8日以内に、20℃の温度で1,1,1−トリフルオロアセトンを、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールに還元して、そして
g) 一連の蒸留工程により、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを単離する
工程を含む方法。 - 生物学的転換を、室温で5〜8日間にわたって実施する、請求項1記載の生体触媒的方法。
- 使用される緩衝液が0.1Mリン酸塩緩衝液pH7〜8であることを特徴とする、請求項1記載の生体触媒的方法。
- 基質濃度が2〜4%w/vであることを特徴とする、請求項1記載の生体触媒的方法。
- 基質濃度が3%w/vであることを特徴とする、請求項4記載の生体触媒的方法。
- 最終蒸留工程が精留である、請求項1に記載の生体触媒的方法。
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