JP2003521887A - 生体触媒不可逆的エステル化法におけるキラル酸合成のためのオルトエステルの使用 - Google Patents
生体触媒不可逆的エステル化法におけるキラル酸合成のためのオルトエステルの使用Info
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- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
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Abstract
(57)【要約】
キラルカルボン酸の鏡像異性体混合物を分割する方法であって、有機溶媒中、立体選択的加水分解酵素の存在下での前記カルボン酸のエステル化反応を含み、式:R1−C(OR2)3(式中、R1はHおよびC1〜C4アルキルから選択され、R2はC1〜C8アルキルまたは−CH2−C6〜10アリールである)のオルトエステルをエステル化剤として用いることを特徴とする方法。
Description
【0001】
近年、鏡像異性体として純粋なキラル化合物はいくつかの異なる分野(生物医
学、農食物、特定の材料など)において用いることができるため、必要性が徐々
に高まっている。キラル酸のラセミ体は、例えばIT1274482およびIT
1275458に示されているように、加水分解酵素(リパーゼ、エステラーゼ
、プロテアーゼ)によって触媒される有機溶媒中でのエステル化によって分割す
ることができる。
学、農食物、特定の材料など)において用いることができるため、必要性が徐々
に高まっている。キラル酸のラセミ体は、例えばIT1274482およびIT
1275458に示されているように、加水分解酵素(リパーゼ、エステラーゼ
、プロテアーゼ)によって触媒される有機溶媒中でのエステル化によって分割す
ることができる。
【0002】
R立体選択性を有する加水分解酵素の存在下で、酸RCOOHのラセミ体をア
ルコールR’OHと反応せしめると、R鏡像異性体が反応の速い異性体であり、
下記のスキームによればこの鏡像異性体がより速くエステル化を受け未反応の酸
はS鏡像異性体を多く含むことになる。
ルコールR’OHと反応せしめると、R鏡像異性体が反応の速い異性体であり、
下記のスキームによればこの鏡像異性体がより速くエステル化を受け未反応の酸
はS鏡像異性体を多く含むことになる。
【0003】
【化1】
【0004】
見かけ上、単純に転化率を十分高くすることにより、光学的に純粋なS鏡像異
性体を得ることは可能であると思われる。しかし、この反応は可逆性であるため
、より速く生成するR鏡像異性体は加水分解もより容易に受けて、Rエステルお
よびS酸残分両方の光学純度の障害となるため、状況は複雑となる(Chen,
C.S.;Wu,S.H.;Girdaukas,G.and SiH,C.J
.Am.Chem.Soc.1987,109,2812−2817)。
性体を得ることは可能であると思われる。しかし、この反応は可逆性であるため
、より速く生成するR鏡像異性体は加水分解もより容易に受けて、Rエステルお
よびS酸残分両方の光学純度の障害となるため、状況は複雑となる(Chen,
C.S.;Wu,S.H.;Girdaukas,G.and SiH,C.J
.Am.Chem.Soc.1987,109,2812−2817)。
【0005】
前述の限界は、加水分解酵素存在下でポリカルボン酸のメソ形のエナンチオト
ピック選択的エステル化(enantiotoposelective esterification)を行うとき、
その脱対称化(desymmetrization)においても見られる。
ピック選択的エステル化(enantiotoposelective esterification)を行うとき、
その脱対称化(desymmetrization)においても見られる。
【0006】
エステル化反応の可逆性に関連する問題を克服するために、多くのアプローチ
が提唱されている。
が提唱されている。
【0007】
a)脱水塩を加えることにより反応平衡状態から水を除去する(Kvitti
ngen,L.;Sjursnes,B.and Anthonsen,T.T
etrahedron 1992,48,2793−2802)。この方法の欠
点は、塩粒子と酵素粒子との間の衝突で酵素が損傷され、寿命が短くなり、回収
が困難になることである。
ngen,L.;Sjursnes,B.and Anthonsen,T.T
etrahedron 1992,48,2793−2802)。この方法の欠
点は、塩粒子と酵素粒子との間の衝突で酵素が損傷され、寿命が短くなり、回収
が困難になることである。
【0008】
b)モレキュラーシーブを加えることにより平衡状態から水を除去する(Fo
nteyn,F.;Blecker,C.;Lognay,G.;Marlie
r,M.and Severin,M.Biotechnol.Lett.19
94,16,693−696)。前述の欠点に加えて、アルコールも、特に低分
子アルコールの場合に、除去される。
nteyn,F.;Blecker,C.;Lognay,G.;Marlie
r,M.and Severin,M.Biotechnol.Lett.19
94,16,693−696)。前述の欠点に加えて、アルコールも、特に低分
子アルコールの場合に、除去される。
【0009】
c)蒸留により水を除去する。この方法は水が混合物の中で低沸点成分である
場合にのみ用いることができる。したがって、低沸点のアルコールまたは溶媒に
は用いることができない。
場合にのみ用いることができる。したがって、低沸点のアルコールまたは溶媒に
は用いることができない。
【0010】
d)光学純度を高めるために反応生成物を再循環させる(Morrone,R
.;Nicolosi,G.;Patti,A.and Piattelli,
M.Tetrahedron:Asymmetry 1995,6,1773−
1778)。この方法は明らかに製造コストを引き上げる。
.;Nicolosi,G.;Patti,A.and Piattelli,
M.Tetrahedron:Asymmetry 1995,6,1773−
1778)。この方法は明らかに製造コストを引き上げる。
【0011】
反応をオルトエステル存在下で実施するとき、オルトエステルは反応中に生成
した水と反応し、これによりプロセスを不可逆的にすることが見いだされ、これ
が本発明の目的である。
した水と反応し、これによりプロセスを不可逆的にすることが見いだされ、これ
が本発明の目的である。
【0012】
【化2】
【0013】
(発明の開示)
本発明はしたがって、次式
R−COOH
(上式で、Rは任意に1つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意に一置換また
は多置換された炭化水素残基である)のキラルカルボン酸の鏡像異性体混合物を
分割する方法であって、有機溶媒中、立体選択的加水分解酵素の存在下での前記
カルボン酸のエステル化反応を含み、次式 R1−C(OR2)3 (上式で、R1はHおよびC1〜C4アルキルから選択され、R2はC1〜C8アル
キルまたは−CH2−C6〜10アリールである)のオルトエステルをエステル化剤
(esterification reactive)として用いることを特徴とする方法を提供する。
は多置換された炭化水素残基である)のキラルカルボン酸の鏡像異性体混合物を
分割する方法であって、有機溶媒中、立体選択的加水分解酵素の存在下での前記
カルボン酸のエステル化反応を含み、次式 R1−C(OR2)3 (上式で、R1はHおよびC1〜C4アルキルから選択され、R2はC1〜C8アル
キルまたは−CH2−C6〜10アリールである)のオルトエステルをエステル化剤
(esterification reactive)として用いることを特徴とする方法を提供する。
【0014】
Rは、(±)−(R,S)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニル)−プロピ
オン酸、(±)−(R,S)−2−(3−ベンゾイルフェニル)−プロピオン酸
、(±)−(R,S)−2−(4−イソブチルフェニル)−プロピオン酸、(±
)−(R,S)−2−[4−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]
プロピオン酸、(±)−(R,S)−2−[4−(2−テノイル)フェニル]−
プロピオン酸、(±)−(R,S)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プ
ロピオン酸などの抗炎症性アリールプロピオン酸の残基であることが好ましい。
オン酸、(±)−(R,S)−2−(3−ベンゾイルフェニル)−プロピオン酸
、(±)−(R,S)−2−(4−イソブチルフェニル)−プロピオン酸、(±
)−(R,S)−2−[4−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]
プロピオン酸、(±)−(R,S)−2−[4−(2−テノイル)フェニル]−
プロピオン酸、(±)−(R,S)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プ
ロピオン酸などの抗炎症性アリールプロピオン酸の残基であることが好ましい。
【0015】
R1はH、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルから選択されることが
好ましい。
好ましい。
【0016】
立体選択的加水分解酵素は、カンジダ アンタークチカ(Candida antarctica)
、カンジダ シリンドラセア(Candida cylindracea)、シュードモナス セパシア(
Pseudomonas cepacia)、ムコール ミイエ(Mucor miehei)、ムコール ジャバニク
ス(Mucor javanicus)、アスペルギルス ニガー(Aspergillus niger)、ブタ膵臓
由来のリパーゼ、またはアスペルギルス スブチルス(Aspergillus subtilis)由
来のプロテアーゼであることが好ましい。
、カンジダ シリンドラセア(Candida cylindracea)、シュードモナス セパシア(
Pseudomonas cepacia)、ムコール ミイエ(Mucor miehei)、ムコール ジャバニク
ス(Mucor javanicus)、アスペルギルス ニガー(Aspergillus niger)、ブタ膵臓
由来のリパーゼ、またはアスペルギルス スブチルス(Aspergillus subtilis)由
来のプロテアーゼであることが好ましい。
【0017】
エステル化反応は一般に0〜50℃の温度、好ましくは45℃で実施される。
同様に、CO2などの超臨界ガスを反応溶媒として用いることもできる。
同様に、CO2などの超臨界ガスを反応溶媒として用いることもできる。
【0018】
好都合なことに、本発明の方法はカルボン酸、加水分解酵素および有機溶媒か
らなる反応混合物に、水または炭素原子1〜8個のアルコールを、前記キラルカ
ルボン酸のモルに対して1〜5モル%に等しい量だけ加える段階を含む。反応は
これにより活性化され、次いでオルトエステルとエステル化反応中に生成した水
との反応に続くアルコールの生成によって進行する。
らなる反応混合物に、水または炭素原子1〜8個のアルコールを、前記キラルカ
ルボン酸のモルに対して1〜5モル%に等しい量だけ加える段階を含む。反応は
これにより活性化され、次いでオルトエステルとエステル化反応中に生成した水
との反応に続くアルコールの生成によって進行する。
【0019】
用いた酵素の最適温度下で、得られた懸濁液を撹拌し続ける。反応の進行は当
業者に知られている通常の分析法によってモニターすることができる。生成物の
所望の鏡像異性体過剰率は転化率に依存するが、所望の転化率に達したとき、酵
素を濾別することによって反応を停止させる。次いで、反応生成物を当業者に知
られている手順で分離することによって回収する。
業者に知られている通常の分析法によってモニターすることができる。生成物の
所望の鏡像異性体過剰率は転化率に依存するが、所望の転化率に達したとき、酵
素を濾別することによって反応を停止させる。次いで、反応生成物を当業者に知
られている手順で分離することによって回収する。
【0020】
本発明の方法において、オルトエステルを用いる代わりにカーボネートを用い
ることもできる。
ることもできる。
【0021】
本発明の方法によって実施されるエステル化が不可逆性であることにより、転
化率が50%よりも高くなるまで反応時間を長くすることにより、キラル酸を純
粋な鏡像異性体(特に、酵素が選択性を示さない鏡像異性体)として調製するこ
とができる。
化率が50%よりも高くなるまで反応時間を長くすることにより、キラル酸を純
粋な鏡像異性体(特に、酵素が選択性を示さない鏡像異性体)として調製するこ
とができる。
【0022】
図1aはラセミ−フルルビプロフェン(rac-flurbiprofen)のエステル化におい
て、アルコールとしてメタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール
を用い、溶媒としてアセトニトリルを用い、カンジダ アンタークチカ(Candida
antarctica)由来のリパーゼ(R立体選択性を有している)を用いたときの、反
応時間に応じた未反応基質の光学純度の変化を示している。図1bでは、同じ操
作条件で、アルコール源としてオルトギ酸エステル(それぞれメチル、エチル、
プロピル、ブチル)を用いての、反応の進行が記録されている。
て、アルコールとしてメタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール
を用い、溶媒としてアセトニトリルを用い、カンジダ アンタークチカ(Candida
antarctica)由来のリパーゼ(R立体選択性を有している)を用いたときの、反
応時間に応じた未反応基質の光学純度の変化を示している。図1bでは、同じ操
作条件で、アルコール源としてオルトギ酸エステル(それぞれメチル、エチル、
プロピル、ブチル)を用いての、反応の進行が記録されている。
【0023】
アルコールを用いた反応の進行(図1a)を、オルトギ酸エステルを用いた場
合(図1b)と比較すると、フルルビプロフェンの通常のエステル化において、
未変化基質の鏡像体過剰率(ee)は80〜85の最大値に到達し、次いで低下
し始めることが容易に明らかとなる。
合(図1b)と比較すると、フルルビプロフェンの通常のエステル化において、
未変化基質の鏡像体過剰率(ee)は80〜85の最大値に到達し、次いで低下
し始めることが容易に明らかとなる。
【0024】
明らかな対照をなして、オルトギ酸エステルを用いた場合、インキュベーショ
ン期間を延長することによって、鏡像体過剰率(ee)値は上昇し続け、転化率
も上がり続ける。試験したすべてのオルトギ酸エステルで、未反応の酸の鏡像体
過剰率(ee)値は95〜98%に達する。
ン期間を延長することによって、鏡像体過剰率(ee)値は上昇し続け、転化率
も上がり続ける。試験したすべてのオルトギ酸エステルで、未反応の酸の鏡像体
過剰率(ee)値は95〜98%に達する。
【0025】
図2では、2−メチル吉草酸をカンジダ シリンドラセア(Candida cylindrace
a)のリパーゼ(立体選択性S)存在下、ヘキサン中でエステル化する場合の傾向
が記録されている。アルコールによるエステル化(図2a)は可逆的反応の通常
の経過を示し、転化率が50%を大幅に超えると、残存する酸の鏡像体過剰率(
ee)は減少した。オルトギ酸エステルを用いたエステル化は不可逆的反応とし
て進行し(図2b)、試験した4種のうち最良であったオルトギ酸トリブチルで
は、得られた残存する基質の鏡像体過剰率(ee)値は>98である。
a)のリパーゼ(立体選択性S)存在下、ヘキサン中でエステル化する場合の傾向
が記録されている。アルコールによるエステル化(図2a)は可逆的反応の通常
の経過を示し、転化率が50%を大幅に超えると、残存する酸の鏡像体過剰率(
ee)は減少した。オルトギ酸エステルを用いたエステル化は不可逆的反応とし
て進行し(図2b)、試験した4種のうち最良であったオルトギ酸トリブチルで
は、得られた残存する基質の鏡像体過剰率(ee)値は>98である。
【0026】
明らかに、本明細書において提唱される方法はキラル酸の分割に用いることが
できるだけでなく、アキラルな酸のエステル化でも、特にそれらが非常に高価で
ある場合には、平衡を完了の方向へずらすことによって収率を上げるために用い
ることもできる。
できるだけでなく、アキラルな酸のエステル化でも、特にそれらが非常に高価で
ある場合には、平衡を完了の方向へずらすことによって収率を上げるために用い
ることもできる。
【0027】
下記の実施例は本発明をより詳細に開示する。
【0028】
実施例1
S−フルルビプロフェンの純粋な鏡像異性体の調製
ノボジム435(Novozym435)(登録商標)(カンジダ アンター
クチカ(Candida antarctica)由来のリパーゼ)(100g)を、オルトギ酸トリ
プロピル(123mmol、26.5ml)およびn−プロパノール(0.1m
l)を含むフルルビプロフェンラセミ体(41mmol、10g)のCH3CN
(1l)溶液に加えた。混合物を振盪(300rpm)しながら45℃でインキ
ュベートし、未反応フルルビプロフェンの転化率および鏡像体過剰率(ee)を
、Chirex R−NGLY & DNB(250×4.0mm)カラムを用
いたhplcにより追跡した。6日後、転化率は60%に達し、酵素を濾別して
反応を停止させた。溶媒を減圧除去して残渣を得、これをヘキサンおよびNaH
CO3水溶液(3g/水200ml)で分配した。有機相を水で洗浄し、Na2S
O4で乾燥し、溶媒を除去して、(−)−R−フルルビプロフェンプロピルエス
テル(6.8g)を得た(収率58%、ee64%)。1H NMR(CDCl3 ):δ0.89(t、3H、J=7Hz)、1.54(d、3H、J=7Hz)
、1.65(m、2H)、3.78(q、1H、J=7Hz)、4.06(t、
2H、J=6Hz)、7.1−7.6(m、8H)。C18H19FO2の元素分析
計算値:C、75.70;H、6.69。実測値:C、75.62;H、6.8
9。
クチカ(Candida antarctica)由来のリパーゼ)(100g)を、オルトギ酸トリ
プロピル(123mmol、26.5ml)およびn−プロパノール(0.1m
l)を含むフルルビプロフェンラセミ体(41mmol、10g)のCH3CN
(1l)溶液に加えた。混合物を振盪(300rpm)しながら45℃でインキ
ュベートし、未反応フルルビプロフェンの転化率および鏡像体過剰率(ee)を
、Chirex R−NGLY & DNB(250×4.0mm)カラムを用
いたhplcにより追跡した。6日後、転化率は60%に達し、酵素を濾別して
反応を停止させた。溶媒を減圧除去して残渣を得、これをヘキサンおよびNaH
CO3水溶液(3g/水200ml)で分配した。有機相を水で洗浄し、Na2S
O4で乾燥し、溶媒を除去して、(−)−R−フルルビプロフェンプロピルエス
テル(6.8g)を得た(収率58%、ee64%)。1H NMR(CDCl3 ):δ0.89(t、3H、J=7Hz)、1.54(d、3H、J=7Hz)
、1.65(m、2H)、3.78(q、1H、J=7Hz)、4.06(t、
2H、J=6Hz)、7.1−7.6(m、8H)。C18H19FO2の元素分析
計算値:C、75.70;H、6.69。実測値:C、75.62;H、6.8
9。
【0029】
水相をH2SO4で酸性化することにより、(+)−S−フルルビプロフェンの
沈殿を得た(3.9g、収率39%、ee>98%)。C15H13FO2の元素分
析計算値:C、73.76;H、5.36。実測値:C、73.90;H、5.
52。
沈殿を得た(3.9g、収率39%、ee>98%)。C15H13FO2の元素分
析計算値:C、73.76;H、5.36。実測値:C、73.90;H、5.
52。
【0030】
実施例2
(R)−2−メチル吉草酸の純粋な鏡像異性体の調製
カンジダ シリンドラセア(Candida cylindracea)のリパーゼ(50g)を、オ
ルトギ酸トリブチル(86.2mmol、23ml)およびn−ブタノール(0
.1ml)を含む2−メチル吉草酸ラセミ体(86.2mmol、10g)のヘ
キサン(500ml)溶液に加えた。混合物を振盪(300rpm)しながら4
5℃でインキュベートした。ブチルエステルの転化率および鏡像体過剰率(ee
)を、β−シクロデキストリン(ジメチルペンチルベータcdx/OV1707
3:7)カラムを用いたGCにより追跡した。48時間後、転化率は65%に
達し、酵素を濾別して反応を停止させた。NaHCO3水溶液(3g/水200
ml)で分配した後、ヘキサン相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて(
S)−2−メチル吉草酸ブチルエステル(9.6g)を得た(収率65%、ee
53%)。MSデータは文献報告値(Kim Ha,J.;Lindsay,R
.C.;J.Food Compos.Anal.1989,2,118−13
1)と一致した。C10H20O2の元素分析計算値:C、69.72;H、11.
70。実測値:C、69.98;H、11.84。
ルトギ酸トリブチル(86.2mmol、23ml)およびn−ブタノール(0
.1ml)を含む2−メチル吉草酸ラセミ体(86.2mmol、10g)のヘ
キサン(500ml)溶液に加えた。混合物を振盪(300rpm)しながら4
5℃でインキュベートした。ブチルエステルの転化率および鏡像体過剰率(ee
)を、β−シクロデキストリン(ジメチルペンチルベータcdx/OV1707
3:7)カラムを用いたGCにより追跡した。48時間後、転化率は65%に
達し、酵素を濾別して反応を停止させた。NaHCO3水溶液(3g/水200
ml)で分配した後、ヘキサン相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて(
S)−2−メチル吉草酸ブチルエステル(9.6g)を得た(収率65%、ee
53%)。MSデータは文献報告値(Kim Ha,J.;Lindsay,R
.C.;J.Food Compos.Anal.1989,2,118−13
1)と一致した。C10H20O2の元素分析計算値:C、69.72;H、11.
70。実測値:C、69.98;H、11.84。
【0031】
水相をH2SO4で酸性化し、ヘキサンで3回抽出し、有機相を集めた。ヘキサ
ンを減圧除去することにより、(R)−2−メチル吉草酸(3.5g)を得た(
収率35%、ee>97%)。[a]D 20=18.2(neat);(文献値[a]D 20 =18.4(neat);Levene,P.A.;Marker,R.E.J.
Biol.Chem.1932,98,1)。C6H12O2の元素分析計算値:C
、62.04;H、10.41。実測値:C、62.31、H、10.52。
ンを減圧除去することにより、(R)−2−メチル吉草酸(3.5g)を得た(
収率35%、ee>97%)。[a]D 20=18.2(neat);(文献値[a]D 20 =18.4(neat);Levene,P.A.;Marker,R.E.J.
Biol.Chem.1932,98,1)。C6H12O2の元素分析計算値:C
、62.04;H、10.41。実測値:C、62.31、H、10.52。
【図1】異なるアルコール(a)およびオルトギ酸エステル(b)を用いた
場合の、反応時間に対する未反応フルルビプロフェンの鏡像体過剰率(ee)を
示す図である。
場合の、反応時間に対する未反応フルルビプロフェンの鏡像体過剰率(ee)を
示す図である。
【図2】異なるアルコール(a)およびオルトギ酸エステル(b)を用いた
場合の、反応時間に対する未反応2−メチル吉草酸の鏡像体過剰率(ee)を示
す図である。
場合の、反応時間に対する未反応2−メチル吉草酸の鏡像体過剰率(ee)を示
す図である。
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(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG
,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,
RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,
AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,C
H,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ
,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,
HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,K
G,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT
,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,
MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,S
E,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT
,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZA,
ZW
(72)発明者 モローネ、ラファエレ
イタリア国 イ−95028 ヴァルヴェルデ
ヴィアデル サントゥアリオ 110 イ
スティトゥート ペルロ ストゥーディオ
デッレ ソスタンツェ ナトゥラーリ
ディ インテレッセ アリメンターレ エ
キミコ (番地なし)
(72)発明者 ニコローシ、ジョヴァンニ
イタリア国 イ−95028 ヴァルヴェルデ
ヴィアデル サントゥアリオ 110 イ
スティトゥート ペルロ ストゥーディオ
デッレ ソスタンツェ ナトゥラーリ
ディ インテレッセ アリメンターレ エ
キミコ (番地なし)
(72)発明者 プラテッリ、マリオ
イタリア国 イ−95028 ヴァルヴェルデ
ヴィアデル サントゥアリオ 110 イ
スティトゥート ペルロ ストゥーディオ
デッレ ソスタンツェ ナトゥラーリ
ディ インテレッセ アリメンターレ エ
キミコ (番地なし)
Fターム(参考) 4B064 AD07 AD29 CA21 CB03 CC01
CC06 CC08 CC12 CD05 CD07
CD27 CD30 CE08 DA01
Claims (9)
- 【請求項1】 次式 R−COOH (上式で、Rは任意に1つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意に一置換また
は多置換された炭化水素残基である)のキラルカルボン酸の鏡像異性体混合物を
分割する方法であって、有機溶媒中、立体選択的加水分解酵素の存在下での前記
カルボン酸のエステル化反応を含み、次式 R1−C(OR2)3 (上式で、R1はHおよびC1〜C4アルキルから選択され、R2はC1〜C8アル
キルまたは−CH2−C6〜10アリールである)のオルトエステルをエステル化剤
(esterification reactive)として用いることを特徴とする方法。 - 【請求項2】 R1がH、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルから
選択される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記立体選択的加水分解酵素がカンジダ アンタークチカ(Ca
ndida antarctica)、カンジダ シリンドラセア(Candida cylindracea)、シュー
ドモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)、ムコール ミイエ(Mucor miehei)、
ムコール ジャバニクス(Mucor javanicus)、アスペルギルス ニガー(Aspergillu
s niger)、ブタ膵臓のリパーゼから選択され、またはアスペルギルス スブチル
ス(Aspergillus subtilis)由来のプロテアーゼである、請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 前記エステル化反応が0〜50℃の温度、好ましくは45℃
で実施される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項5】 反応混合物に、水または炭素原子1〜8個のアルコールを、
前記キラルカルボン酸のモルに対して1〜5モル%に等しい量だけ加える段階を
含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項6】 前記エステル化反応においてメソ形二塩基酸を基質として用
いる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項7】 前記カルボン酸が(±)−(R,S)−2−(2−フルオロ
−4−ビフェニル)−プロピオン酸、(±)−(R,S)−2−(3−ベンゾイ
ルフェニル)−プロピオン酸、(±)−(R,S)−2−(4−イソブチルフェ
ニル)−プロピオン酸、(±)−(R,S)−2−[4−(1−オキソ−2−イ
ソインドリニル)フェニル]プロピオン酸、(±)−(R,S)−2−[4−(
2−テノイル)フェニル]−プロピオン酸、(±)−(R,S)−2−(6−メ
トキシ−2−ナフチル)−プロピオン酸から選択される、請求項1から6のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項8】 キラルカルボン酸の鏡像異性体混合物の分割における、下記
の式 R1−C(OR2)3 (上式で、R1はHおよびC1〜C4アルキルから選択され、R2はC1〜C8アル
キルまたは−CH2−C6〜10アリールである)のオルトエステルの、立体選択的
加水分解酵素と組み合わせての使用。 - 【請求項9】 前記加水分解酵素がカンジダ アンタークチカ(Candida anta
rctica)、カンジダ シリンドラセア(Candida cylindracea)、シュードモナス セ
パシア(Pseudomonas cepacia)、ムコール ミイエ(Mucor miehei)、ムコール ジ
ャバニクス(Mucor javanicus)、アスペルギルス ニガー(Aspergillus niger)、
ブタ膵臓リパーゼから選択され、またはアスペルギルス スブチルス(Aspergillu
s subtilis)由来のプロテアーゼである、請求項8に記載の使用。
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PCT/EP2000/007102 WO2001007564A2 (en) | 1999-07-26 | 2000-07-25 | The use of orthoesters for the synthesis of chiral acids in biocatalyzed irreversible esterification processes |
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