BRPI0713584A2 - derivados de fenil metanona substituìda - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE FENIL METANONA SUBSTITUìDA. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral em que R1 é -OR1, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, que não são substituídas ou substituídas por alquila infeior ou halogênio; R1 é alquila infeior, alquila inferior substituída por halogênio, ou é -(CH2)0- cicloalquila; R2 é -S(O)2 alquila infeior, -S(O)2 NHalquila infeior, NO2 ou CN; R3 é arila ou heteroarila, que não são substituídos ou substituídos por um a três substituintes, selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, CN. NO2 halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior susbtituído por halogênio, arila ou sulfonamida; X é uma ligação, -CH2-, -NH-,-CH2O- ou -OCH2-; n é 1 ou 2; m é 1ou 2; o é 0 ou 1; aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, às composições farmacêuticas contendo-o e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. Foi constatato que os compostos de fórmula geral I são bons inibidres do transportador de glicina 1 (GlyT-1)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE FENIL METANONA SUBSTITUÍDA".
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
R2
em que
R1 é -OR1, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, que são não
substituídas ou substituídas por alquila inferior ou halogênio;
R1 é alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, ou é -(CH2)0-cicloalquila;
R2 é -S(O)2 alquila inferior, -S(O)2NH alquila inferior, NO2 ou
CN;
R3 é arila ou heteroarila, que são não substituídos ou substituí- dos por um a três
substituintes, selecionados do grupo consistindo em alquila infe- rior, alcóxi inferior, CN, NO2, halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi
inferior substituído por halogênio, arila ou sulfonamida;
X é uma ligação, -CH2-, -NH-, -CH2O- ou -OCH2-; η é 1 ou 2; m é 1 ou 2; o é O ou 1;
e aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral I, às composições farmacêuticas contendo-os e seu uso no tratamento de dis- túrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. Surpreendentemente descobriu-se que os compostos de fórmula geral I são bons inibidores do transportador de glicina 1 (GlyT-1), e que eles têm uma boa seletividade para os inibidores de transportador de glicina 2 (GlyT-2). Esquizofrenia é uma doença neurológica devastadora e progres- siva caracterizada por sintomas positivos episódicos tais como delírios, alu- cinações, distúrbios de pensamento e psicose e sintomas negativos persis- tentes tais como efeito nivelador, atenção comprometida e abstinência soci- al, e comprometimentos cognitivos (Lewis DA and Lieberman JA1 Neuron, , .28:325-33, 2000). Durante décadas foi focalizado na "hiperatividade dopa- minérgica" hipótese que tem levado às intervenções terapêuticas envolven- do bloqueio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 200V, Nakazato A and Okuyama S, e outro, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):
75-98, 2000). Este método farmacológico trata mal os sintomas cognitivos e negativos que são os prognosticadores do resultado funcional (Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999). Um modelo complementar de esquizofrenia foi proposto em me- ados dos anos de 1960 com base na ação psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema de glutamato por compostos tipo fenciclidina (PCP) e agentes relacionados (cetamina) que são antagonistas receptores de NMDA não competitivos. Interessantemente, em voluntários saudáveis, a ação psi- cotomimética induzida por PCP incorpora sintomas positivos e negativos bem como disfunção cognitiva, desse modo, intimamente parecendo com esquizofrenia nos pacientes (Javitt DC e outro, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, .1999). Entretanto camundongos transgênicos expressando níveis reduzidos da subunidade de NMDAR1 exibem anormalidades comportamentais simila- res àquelas observadas nos modelos farmacologicamente induzidos de es- quizofrenia, sustentando um modelo em que os resultados de atividade re- ceptora de NMDA reduzida em comportamento semelhante à esquizofrenia (Mohn AR e outro, Cell, 98:427-236, 1999;.
A neurotransmissão de glutamato, em particular atividade recep- tora de NMDA, desempenha um papel crítico em plasticidade sináptica, a- prendizado e memória, tal que receptores NMDA aparecem para servir como uma mudança graduada para obstruir a entrada da plasticidade sináptica e formação de memória (Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: .31-39, 1993). Camundongos transgênicos super-expressando a subunidade de NMDA NR2B exibem plasticidade sináptica realçada e capacidade supe- rior em aprendizado e memória (Tang JP e outro, Natur, 401- 63-69, 1999).
Desse modo, se um déficit de glutamato implicar na patofisiolo- gia de esquizofrenia, realçando a transmissão de glutamato, em particular por meio de ativação receptora de NMDA, será prognosticado produzir efei- tos de realce cognitivo e anti-psicóticos.
A glicina de aminoácido é conhecida para ter pelo menos duas funções importantes no CNS. Atua como um aminoácido inibidor, ligando receptores de glicina sensíveis à estricnina, e também influencia atividade excitatória, atuando como co-agonista essencial com glutamato para função receptora de N-metil-D-aspartato (NMDA). Enquanto o glutamato é liberado de uma maneira dependente de atividade de terminais sinápticos, glicina é aparentemente presente em um nível mais constante e parece modular/ con- trolar o receptor para sua resposta ao glutamato.
Uma das maneiras mais eficazes para controlar concentrações sinápticas de neurotransmissor é influenciar sua re-captação nas sinapses. Os Transportadores de neurotransmissor atuam removendo neurotransmis- sores da área extracelular, e podem controlar seu tempo de vida extracelular e desse modo modular a magnitude da transmissão sináptica (Gainetdinov RR e outro, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002).
Transportadores de glicina, que formam parte da família de clo- reto e sódio de Transportadores de neurotransmissor, apresentam um impor- tante papel no término de ações glicinéticas pós-sinápticas e manutenção de concentração de glicina extracelular baixa por re-captação de glicina em terminais de nervos pré-sinápticos e processos gliais superiores circundan- tes.
Dois genes transportadores de glicina distintos foram clonados (GlyT-1 e GlyT-2) de cérebro de mamífero, que dá origem aos dois Trans- portadores com -50 % de homologia de seqüência de aminoácido. GlyT-1 apresenta quarto isoformas originando-se do uso de ligação alternativa e promotor alternativo (1a, 1b, 1c e 1d). Somente duas destas isoformas foram constatadas no cérebro de roedor (GIyT-Ia e GIyT-Ib). GlyT-2 também a- presenta grau de heterogeneidade. Duas isoformas de GlyT-2 (2a e 2b) fo- ram identificadas no cérebros de roedores. GlyT-1 é conhecido por ser loca- lizado no CNS e em tecidos periféricos, enquanto GlyT-2 é específico ao CNS. GlyT-1 tem uma distribuição predominantemente glial e não é encon- trado apenas em áreas correspondendo aos receptores de glicina sensíveis à estricnina porém também fora destas áreas, onde foi postulado para ser envolvido em modulação de função receptora de NMDA (Lopez-Corcuera B e outro, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Desse modo, uma estratégia para realçar a atividade receptora de NMDA é elevar a concentração de glicina no micro-ambiente local de receptores de NMDA sinápticos por inibição de transportador de GlyT-1 (Bergereon R. e outro, Proc. Natl. Acad. Sei. USA,95: 15730-15734, 1998; Chen L. E outro, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703,2003).
Inibidores de transportador de glicina são adequados para o tra- tamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. A maioria dos esta- dos de doenças implicadas são psicoses, esquizofrenia (Armer RE e Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), transtornos do humor psicóticos tal como transtorno depressivo severo maior, transtornos de hu- mor associados com transtornos psicóticos tal como mania ou depressão aguda, associados com transtornos bipolares e transtornos de humor, asso- ciados com esquizofrenia, (Pralong ET e outro, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), transtornos autísticos (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998), transtornos cognitivos tais como demências, incluindo demência relacionada com idade e demência senil do tipo Alzheimer, transtornos de memória em um mamífero, incluindo humano, transtornos de déficit de aten- ção e dor (Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Desse modo, aumentando a ativação dos receptores de NMDA por meio de inibição de GlyT-1 pode resultar em agentes que tratam psicose, esquizofrenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos são comprometidos, tal como transtornos de déficit de atenção ou doenças de Alzheimer.
Os objetivos da presente invenção são os compostos de fórmula I per se, o uso de compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas à ativação de receptores de NMDA por meio de inibição de Glyt-1, sua fabricação, medicamentos com base em um composto de acordo com a invenção e sua produção bem como o uso dos compostos de fórmula I no controle ou prevenção de enfermidades tal como psicoses, disfunção de memória e aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças em pro- cessos cognitivos comprometidos, tal como transtornos de déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
As indicações preferidas utilizando os compostos da presente invenção são esquizofrenia, enfraquecimento cognitivo e doença de Alzhei- mer.
Além disso, a invenção inclui todas as misturas racêmicas, todos seus enantiômeros correspondentes e/ou isômeros ópticos.
Como utilizado aqui, o termo "alquila inferior " refere-se a um grupo de cadeia linear ou ramificada saturado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-bu- tila, t-butila e os semelhantes. Grupos de alquila preferidos são grupos com .1 a 4 átomos de carbono.
Como utilizado aqui, o termo "cicloalquila" significa um anel sa- turado contendo de 3 a 6 átomos de carbono.
Como utilizado aqui, o termo "alquila inferior" significa um grupo de cadeia linear ou ramificada saturado contendo de 1 a 6 átomos de carbo- no como descrito acima, que é conectado por meio de um átomo de oxigê- nio.
O termo "halogênio" significa cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "arila" significa um radical de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um ou dois anéis fundidos em que pelo menos um anel é aromático na natureza, por exemplo, fenila, benzila, naftila ou bifenila.
O termo "heteroarila" significa um radical carbocíclico aromático monovalente de um ou dois anéis fundidos, que contém pelo menos um he- teroátomo, por exemplo, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirazolila de piridazini- Ia, ou 1,3,5-triazinila.
O termo "heterocicloalquila" significa um radical de hidrocarbo- neto não aromático de um ou dois anéis fundidos, que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou tiomorfolinila.
O termo "alquila, substituído por halogênio" significa, por exem- plo, os seguintes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F1 CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3l CH2CH2CI, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 ou CH(CH2F)CH2F. O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"
abrange sais com ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácido hidroclóri- co, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e os semelhantes. Compostos preferidos do presente pedido são compostos de
fórmula I, em que X é uma ligação e R3 é fenila, que é substituída ou não substituída por um a três substituintes, selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, CN, NO2, halogênio, alquila inferior substi- tuída por halogênio, alcóxi inferior substituído por halogênio, arila ou sulfo- namida, por exemplo, o composto seguinte
rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[3-(4-trifluoro- metil-fenil)-pirrolidin-1-il]-metanona.
Compostos preferidos do presente pedido são também aqueles, em que X é um -CH2 e R3 é fenila, que é substituída ou não substituída por um a três substituintes, selecionados do grupo consistindo em alquila inferi- or, alcóxi inferior, CN, NO2, halogênio, alquila inferior substituída por halogê- nio, alcóxi inferior substituído por halogênio, arila ou sulfonamida, por exem- plo, os compostos seguintes
rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[3-(4-trifluoro- metil-benzil)-pirrolidin-1 -il]-metanona, rac-[5-metanossulfonil-2-(2,2,3,3,3- pentafluoro-propóxi)-fenil]-[3-(4-trifluorometil-benzil)-pirrolidin-1-il]-metanona, rac-(4'-fluoro-4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[3-(4-trifluorometil-benzil)-pirroli- din -1-il]-metanona, rac-(2-ciclobutilmetóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[3-(4-trifluorometil-benzil)- pirrolidin-1 -il]-metanona ou rac-(2-ciclopentilóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[3-(4- trifluorometil-benziI)-pirrolidin-1-il]-metanona.
Compostos preferidos do presente pedido são também aqueles, em que X é -OCH2 e R3 é fenila, que é substituída ou não substituída por um a três substituintes, selecionados do grupo consistindo em alquila inferi- or, alcóxi inferior, CN, NO2, halogênio, alquila inferior substituída por halogê- nio, alcóxi inferior substituído por halogênio, arila ou sulfonamida, por exem- plo, os compostos seguintes rac-[3-(4-cloro-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-[5-me- tanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona, rac-[5-meta- nossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi .1 -il)-metanona, rac-[3-(bifenil-4-iloximetil)-pirrolidin-1 -il]-[5-metanossulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona, rac-4-{1 -[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-benzoil]-pirrolidin-3-ilmetóxi}-benzonitrilo, rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-[3-(4-nitro-fe- noximetil)-pirrolidin-1-il]-metanona, rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflu- oro-1-metil-etóxi)-fenil]-[3-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-meta- nona, rac-[3-(3,4-dicloro-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona ou rac-[5-metanossulfonil-2-((S)- 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-[3-(3-metóxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -il]- metanona.
Outra modalidade da presente invenção são compostos em que X é -NH- ou -CH2O-.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos (a)-(c) descritos abaixo, cujo processo compre- ende
a) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula> com um composto de fórmula <formula>formula see original document page 9</formula>
na presença de um agente de ativação tal como TBTU (2-(1H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato) a) um composto de fórmula <formula>formula see original document page 9</formula>
em que os substituintes R11 R2 e R3 são como definidos acima, e m e η são independentemente um do outro 1 ou 2;
b) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 9</formula> IV
com um composto de fórmula
R3-OH sob condições de Mitsunobu na presença de uma fosfina a um composto de fórmula <formula>formula see original document page 9</formula> XX
em que os substituintes R1, R2 e R3 são como definidos acima, X é -OCH2- e m e η são independentemente um do outro 1 ou 2; c) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 10</formula>
com um composto de fórmula R3-CH2-HaI
em que Hal é um átomo de halogênio tipo cloro, bromo, iodo na presença de uma base tal como terc-butóxido de sódio a um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que os substituintes R11 R2 e R3 são como definidos acima, X é -CH2O- e m e η são independentemente um do outro 1 ou 2; e
se desejado, convertendo os compostos obtidos em sais de adi- ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com variantes de processo (a) - (c) e com os esquemas seguintes 1 - 3. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis, são de outro modo co- nhecidos na literatura química, ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 10</formula>
Compostos de fórmula geral I podem ser preparados reagindo derivados de amina de fórmula Il com um ácido substituído apropriadamente de fórmula Ill na presença de um agente de ativação tipo TBTU (2-(1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato) e uma base tal como N-etildiisopropilamina (Esquema 1).
Os compostos de amina de fórmula Il são comercialmente dis- poníveis, são de outro modo conhecido na literatura química, ou podem ser preparados usando uma variedade de métodos bem conhecidos na técnica.
Os ácidos de fórmula Ill são conhecidos na literatura química, ou podem ser preparados usando uma variedade de métodos bem conhecidos na técnica. Esquema 2
<formula>formula see original document page 11</formula>
Os compostos de fórmula geral I podem também ser preparados por rotinas alternativas como mostrado no Esquema 2. Por exemplo, com- postos de fórmula I (X: OCH2) podem ser preparados reagindo um composto de hidróxi de fórmula IV com um álcool de fórmula R3-OH, sob condições de reação Mitsunobu na presença de uma fosfina tipo trifenilfosfina ou difenil-2- piridilfosfina, e um dialquilazadicarboxilato tipo azodicarboxilato di-terc-butila ou dietilazadicarboxilato. Os compostos de fórmula IV podem ser preparados reagindo aminas de fórmula Vl com um ácido substituído apropriadamente de fórmula Ill na presença de um agente de ativação tipo TBTU (2-(1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato) e uma base tal como N-etildiisopropilamina. Esquema 3
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os compostos de fórmula geral I podem também ser preparados por rotinas alternativas como mostrado no Esquema 3. Por exemplo, com- postos de fórmula I (X: CH2O) podem ser preparados reagindo um composto de hidróxi de fórmula V com um agente de alquilação de fórmula R3-CH2-HaI em que Hal é um átomo de halogênio tipo cloro, bromo, iodo na presença de uma base tipo terc-butóxido de sódio. Os compostos de fórmula V podem ser preparados reagindo aminas de fórmula Vll com um ácido substituído apropriadamente de fórmula Ill na presença de um agente de ativação tipo TBTU (2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato) e uma base tal como N-etildiisopropilamina. Isolamento e purificação dos compostos
O isolamento e purificação dos compostos e intermediários des- critos aqui podem ser realizados, se desejado, por qualquer procedimento de purificação ou separação adequado tal como, por exemplo, filtração, extra- ção, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, cromatografia de camada grossa, cromatografia líquida de alta ou baixa pressão preparativa ou uma combinação destes procedimentos. As ilustra- ções específicas de procedimentos de isolamento de separação adequados podem ser por referência às preparações e exemplos aqui abaixo. Porém, outros procedimentos de isolamento ou separação equivalentes puderam, certamente, também ser usados. As misturas racêmicas de compostos qui- rais de fórmula I podem ser separadas usando HPLC quiral. Sais de compostos de fórmula 1
Os compostos de fórmula I podem ser básicos, por exemplo, nos casos onde o resíduo R3 contém um grupo básico tal como uma porção de amina aromática ou alifática. Em tais casos os compostos de fórmula I podem ser convertidos para um sal de adição de ácido correspondente.
A conversão é concluída por tratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como ácido hidrocló- rico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e os semelhantes, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e os seme- lhantes. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico iner- te tal como éter dietílico, acetato de etila, clorofórmio, etanol ou metanol e os semelhantes, e o ácido adicionado em um solvente similar. A temperatura é mantida entre 0 ℃ e 50 ℃. O sal resultante precipita espontaneamente ou pode ser realizado da solução com um solvente menos polar.
Os sais de adição de ácido dos compostos básicos de fórmula I podem ser convertidos nas bases livres correspondentes por tratamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal co- mo hidróxido de potássio ou sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amônia, e os semelhantes.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceutica- mente usáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especifica- mente, foi constatado que os compostos da presente invenção são bons ini- bidores do transportador de glicina 1 (GlyT-1).
Os compostos foram investigados de acordo com o teste fome- cido a seguir. Soluções e Materiais
Meio completo de DMEM: Mistura de nutriente F-12 (Gibco Life- technologies), 5% de soro bovino fetal (FBS), (Gibco Iife technologies), 1% de Penicilina/Estreptomicina (Gibco Iife technologies), 0,6 mg/ml de Higromi- cina (Gibco Iife technologies), 1 mM de Glutamina (Gibco Iife technologies)
Tampão de captação (UB): 150 mM de NaCI1 10 mM de Hepes- Tris, pH 7,4, 1 mM de CaCI2, 2,5 mM de KCI, 2,5 mM de MgSO4, 10 mM de (+) D-glicose.
Estabilidade de células Flp-in™-CHO (Invitrogen Cat n° R758-07) tranfectadas com cDNA de mGlyTIb. Ensaio de inibição de captação de qlicina (mGlvT-1b)
Em células de 1 dia, (Flp-in™-CHO), transfectadas com cDNA de mGlyT-1b, foram semeadas na densidade de 40,000 células/cavidades em meio de F-12 completo, sem higromicina em placas de cultura de 96 ca- vidades. Em 2 dias, o meio foi aspirado e as células foram lavadas duas ve- zes com tampão de captação (UB). As células foram em seguida incubadas durante 20 minutos a 22°C com (i) nenhum competidor potencial, (ii) 10 mM de glicina não radioativa, (iii) uma concentração de um inibidor potencial. Uma taxa de concentração do inibidor potencial foi utilizada para gerar da- dos para calcular a concentração de inibidores resultando em 50 % do efeito (por exemplo, IC50, a concentração do competidor inibindo captação de glici- na de 50 %). Uma solução foi em seguida imediatamente adicionada con- tendo 60 nM de [3H]-glicina (11-16 Ci/mmol) e 25 GM de glicina não radioati- va. As placas foram incubadas com suave agitação e a reação foi interrom- pida por aspiração da mistura e lavagem (três vezes) com UB gelado. As células foram Iisadas com cintilação líquida, agitadas 3 horas e a radioativi- dade nas células foi contada usando um contador de cintilação.
Os compostos preferidos mostram um IC5o (μΜ) a GlyT-1 na
<table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table>
Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos de fórmula I podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far- macêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macias e duras, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entre- tanto, também ser executada retalmente, por exemplo, na forma de supositó- rios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula I podem ser processados com veícu- Ios orgânicos ou inorgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, com amido ou derivados destes, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e os semelhantes, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetáveis, ceras, gorduras, polióis líquidos e polióis lí- quidos e semi-sólidos e os semelhantes. Dependendo da natureza da subs- tância ativa nenhum portador é, entretanto, geralmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macias. Veículos adequados para a produção de solu- ções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais e os semelhantes. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semi-líquidos e os semelhantes.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter pre- servativos, solubilizantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifica- dores, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão os- mótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podem também conter ainda substâncias te rape uticam ente disponíveis.
Os medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e um portador farmaceuticamente são também um objeto da presente invenção, como é um processo para sua produção, que compreende um ou mais compostos de fórmula I e/ou sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administra- ção galênica junto com um ou mais veículos farmaceuticamente inertes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven- ção são aquelas, que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e- xemplo, o tratamento ou prevenção de esquizofrenia, enfraquecimento cog- nitivo e doença de Alzheimer.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, certamente, deverá ser ajustada aos requerimentos individuais em cada caso particular. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável deste. A dosagem diária pode ser administrada como dose simples ou doses divididas e, em adição, o limite superior pode também ser excedido quando este é descoberto ser indicado. Formulação de comprimido (Granulacão Úmida)
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
.1. Misturar itens 1, 2, 3 e 4 e granulado com água purificada. .2. Secar os grânulos a 50°C. .3. Passar os grânulos através de equipamentos de moagem adequados. .4. Adicionar 5 itens e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada. Formulação de Cápsula
Item Ingredientes mg/cápsula mg/cápsula
5 mg 25 mg 100mg 500 mg
.1. Composto de fórmula l 5 25 100 500
.2. Lactose Hidrosa 159 123 148 --
.3. AmidodeMiIho 25 35 40 70
.4. Talco 10 15 10 25
.5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5
Total 200 200 300 600
Procedimento de Fabricação
1. Misturar itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar 4 e 5 itens e misturar durante 3 minutos.
3. Carregar em uma cápsula adequada.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, porém, não desti- nam-se a limitar seu escopo. As seguintes abreviações foram usadas nos
exemplos:
TBTU: 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato; Síntese de intermediários de fórmula Il Exemplo A1 Rac- 3-(4-trifluorometil-fenil)-pirrolidina
a) Éster etílico de ácido rac-3-hidróxi-3-(4-trifluorometil-fenin-pirrolidina-1- carboxílico
<formula>formula see original document page 17</formula>
.364 mg de magnésio foram suspensos em 2 ml de éter, sob ni- trogênio. 150 ul de 4-bromobenzo-trifluoreto foram adicionados e em seguida uma solução de 12,6 mmol de 4-bromobenzotrifluoreto em 1,5 ml de éter foi adicionada gota a gota durante um período de 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura chegou suavemente exotérmica e tornou-se marrom avermelhado enquanto o agente Grignard formou-se durante 1,5 horas de agitação. A mistura foi resfriada para 0°C. Uma solução de 12,5 mmol de 1- N-etoxicarbonil-3-pirrolidona em 14 ml de éter foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi deixada alcançar temperatura ambiente e agitada 2:30 horas. 20% de NH4CI foram adicionados gota a gota a 0°C, para saciar a reação. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2S04 e evaporadas. O re- síduo foi purificado em sílica gel (acetato de eluente: heptano-etila 1/1) para produzir o composto título (61%) como um sólido amarelo. MS (m/e): 362,2 ([M+59], 100%). b) rac-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-3-ol <formula>formula see original document page 18</formula>
A uma solução de 1,98 mmol de éster etílico de ácido rac-3- hidróxi-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico em 15 ml de dioxano, foram adicionados 8 ml de uma solução a 2,5 N de KOH em butanol. A solu- ção foi agitada sob refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi tomado em água. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com di- clorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre NaaSO4, evaporadas e secadas. O composto foi suspenso em hexano/éter (-2:1), filtrado e enxaguado com hexano para produzir o composto título (57%) co- mo um sólido marrom claro MS (m/e): 232,1 ([M+1], 100%). c) 3-(4-trifluorometil-fenil)-2,5-diidro-1 H-pirrol <formula>formula see original document page 18</formula>
A uma suspensão de 0,43 mmol rac-3-(4-trifluorometil-fenil)- pirrolidin-3-ol em 0,4 ml de diclorometano sob argônio, foram adicionados .0,4 ml de TFA. A mistura reacional foi agitada em refluxo durante 5 dias e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e 2N de NaOH fo- ram adicionados até pH 9-10. As fases orgânicas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas para produzir o composto título (18%) como um MS de óleo (m/e): 214,2 ([M+1], 100%). d) 3-(4-trifluorometil-fenil)-pirrolidina
<formula>formula see original document page 19</formula>
.0,08 mmol de 3-(4-trifluorometil-fenil)-2,5-diidro-1 H-pirrol foram dissolvidos em MeOH e HCI em éter foi adicionado até pH 1. Após 5 minutos agitando, os solventes foram evaporados. A uma solução deste sal em 0,7 ml de metanol sob argônio foram adicionados 2 mg de 10% de Pd/C e a mis- tura foi hidrogenada sob pressão atmosférica de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi resfriada, estimulada com argônio, diluída com metanol, filtrada e o solvente foi removido a vácuo para produzir o composto título (64%) como um MS de óleo (m/e): 216,3 ([M+1], 100%).
Exemplo A2
Rac-3-o-tolil-pirrolidina
a) Éster terc-butílico de ácido rac-3-hidróxi-3-o-tolil-pirrolidina-1-carboxnico <formula>formula see original document page 19</formula>
Preparado em analogia ao Exemplo A1(a) de N-boc-3-pirrolidi- nona e o-tolil-magnesiobrometo para produzir o composto título como um óleo amarelo claro. MS (m/e): 278,2 (M+H+, 100%). b) 3-o-tolil-2.5-diidro-1 H-pirrol <formula>formula see original document page 19</formula>
Preparado em analogia ao Exemplo A1(c) de éster terc-butílico de ácido rac-3-hidróxi-3-o-toiil-pirrolidina-1-carboxílico para produzir o com- posto título como um óleo laranja. MS (m/e): 160,2 (M+H+, 100%). c) Rac-3-o-tolil-pirrolidina
<formula>formula see original document page 20</formula>
Preparado em analogia ao Exemplo B3 de 3-o-tolil-2,5- diidro-1 H-pirrol para produzir o composto título como um sólido amarelo. MS (m/e): 162,3 (M+H+, 100%). Exemplo A3
Ácido acético de rac-3-(4-trifluorometil-benzil)-pirrolidina
<formula>formula see original document page 20</formula>
Preparado em analogia ao Exemplo A1(d) de 1-benzil-3-(4- trifluorometil-benzil)-pirrolidina (CAS: 336182-64-0) substituindo HCI com ácido acético para produzir o composto título como um óleo marrom claro. MS (m/e): 230,4 (M+H+, 100%). Exemplo A4
Rac-3-(3-fluoro-benzil)-pirrolidina
<formula>formula see original document page 20</formula> Preparado em analogia ao Exemplo A1(d) de 1-benzil-3-(3-flu- oro-benzil)-pirrolidina para produzir o composto título como um óleo incolor. MS (m/e): 180 (M+H+, 100%). Exemplo A5
Hidrocloreto de rac-pirrolidin-3-il-(4-trifluorometil-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 20</formula>
Preparado em analogia ao Exemplo A1(d) de (1-benzil-pirrolidin- .3-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina (CAS: 816468-46-9) para produzir o com- posto título como um sólido branco. MS (m/e): 230,9 (M+H\ 100%). Exemplo B1
<formula>formula see original document page 21</formula>
Uma mistura de 6,1 mmol de ácido 2-lodo-5-metanossulfonil- benzóico (CAS: 845616-08-2), 12,2 mmol de ácido 4-fluorobenzenoborônico,18,4 mmol de carbonato de sódio e 0,3 mmol de acetato de paládio (II) em .30 ml de água foram agitados em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi acidificado com 37% de HCI. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer o composto título (92%). Sólido amarelo. MS (m/e): 293,2 ([M-H], 100%). Exemplo B2
Ácido 5-metanossulfonil-2-(4-metil-pirazol-1 -iP-benzóico. a) éter metílico de ácido 5-metanossulfonil-2-(4-metil-pirazol-1-ilVbenzóico. <formula>formula see original document page 21</formula>
Em um tubo de vidro foi adicionado sucessivamente 0,29 mmol de éter metílico de ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico (CAS: 847547-09-5), 0,35 mmol de 4-metilpirazol, 0,59 mmol de carbonato de potássio,0,06 mmol de Cul e uma solução de 0,12 mmol de trans-1,2- diaminocicloexano em 0,4 ml de dioxano (desgaseificado). O tubo enchido com argônio e selado com uma tampa. A mistura reacional foi aquecida a .120°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diclorometano e água foram adicionados. A fase aquosa foi extra- ida 2 vezes com d ic Ioro meta no. As fases orgânicas combinadas foram se- cadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O composto cru foi purificado em um cartucho Flashpack de 10g. Eluente: Heptano/etilacetato para forne- cer o composto título (57%) como um óleo amarelo claro. MS (m/e): 295,0 ([M+H]+, 100%).
ácido (b) 5-metanossulfonil-2-(4-metil-pirazol-1-in-benzóico
<formula>formula see original document page 22</formula>
Aos 2,08 mmol de éter metílico de ácido 5-metanossulfonil-2-(4- metil-pirazol-1 -il)-benzóico em 2,2 ml de THF e 2,2 ml de água foram adicio- nados 3,12 mmol de hidróxido de lítio e a mistura reacional foi agitada em RT durante 2 horas. Após tal tempo o solvente foi removido a vácuo, o resí- duo foi tomado em água e acidificado por adição de 3N de HCI para produzir após filtração o composto título como um sólido branco (88%). MS (m/e):279,1 ([M-H], 100%). Exemplo B3
ácido 5-metanossulfonil-2-(tetraidro-piran-4-in-benzóico.
<formula>formula see original document page 22</formula>
Aos 0,07 mmol de ácido 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-5-metanos- sulfonil-benzóico (CAS: 847547-05-1) em 0,5 ml de metanol sob argônio fo- ram adicionados 20 mg de Pd/C, seguidos por 0,07 mmol de formato de a- mônio. A mistura reacional foi refluxada durante 30 minutos, filtrada e evapo- rada. Água foi adicionada e a solução foi acidificada com 2N de HCI para pH1. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combi- nadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas para produzir o composto título como um óleo incolor. MS (m/e): 283,2 ([M-H], 100%). Exemplo C1
Rac-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[5-metanossulfonil-2-((S)-2.2.2-trifluoro-1- metil-etóxi)-fenill-metanona. <formula>formula see original document page 23</formula>
A uma solução de 0,01 mol de ácido 5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-benzóico (CAS: 845616-822) em 40 ml de N1N- dimetilformamida foram adicionados sucessivamente 3,57 g de TBTU, 8,5 ml de N-etildiisopropilamina e 1 g de rac-pirrolidin-3-il-metanol (CAS: 5082-74-6). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho- ras e em seguida concentrada a vácuo. A mistura foi tomada em acetato de etila e lavada duas vezes com água e duas vezes com NaHCOs saturado. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e filtrada. O solvente foi evaporado. O óleo cru foi purificado em sílica gel (eluente: acetato de etila) para produzir o composto título como uma espuma não totalmente branca. MS (m/e): . 396,1 (M+H+, 100%).
Síntese de compostos de fórmula I
Em analogia ao Exemplo C1, compostos das seguintes tabelas
.1 a 27 foram preparados dos derivados de ácido e derivados de amina:
<table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> Em analogia ao Exemplo 28, compostos 29 a 39 da tabela se- guinte foram preparados de rac-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[5-metanossul- fonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona (Exemplo C1) e o reagente fenol:
<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> Exemplo 40
rac-[5-metanossülfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[3-(4-trifluoro- metil-benzilóxi)-pirrolidin-1-il]-metanona.
a)rac-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etóxi)-fenil1-metanona.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preparado em analogia ao Exemplo C1 de ácido 5-metanossul- fonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-benzóico (CAS: 845616-82-2) e rac- .3-pirrolidinol. O material cru foi cristalizado com diclorometano para fornecer o composto título como sólido branco. MS (m/e): 382,3 (M+H+, 100%). b) rac-f5-metanossulfonil-2-((S)-2,2.2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenill-[3-(4-triflu- orometil-benzilóxi)-pirrolidin-1-il1-metanona <formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução de 100 mg de rac-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-[5- metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona em 1 ml de DMF sob argônio a 0°C, foram adicionados 0,042 ml de cloreto de 4- (trifluorometil)benzila, seguidos por 31,2 mg de terc-butóxido de sódio. A porada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e foi extraída 2 vezes com água. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica gel (eluente: acetato de etila) para produzir o compos- to título como um óleo MS (m/e): 540,2 (M+H+, 100%).
Claims (16)
1.Compostos de fórmula geral <formula>formula see original document page 35</formula> em que Rˇ1 é -ORˇ1', heterocicloalquila, arila ou heteroarila, que são não substituídas ou substituídas por alquila inferior ou halogênio; Rˇ1 é alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, ou é -(CH2)0-cicloalquila; R2 é -S(0)2alquila inferior, -S(O)2NHaIquiIa inferior, NO2 ou CN; R3 é arila ou heteroarila, que são não substituídos ou substituí- dos por um a três substituintes, selecionados do grupo consistindo em alqui- la inferior, alcóxi inferior, CN, NO2, halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior substituído por halogênio, arila ou sulfonamida; X é uma ligação, -CH2-, -NH-, -CH2O- ou -OCH2-; n é 1 ou 2; m é 1 ou 2; o é O ou 1; e aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é uma ligação e R3 é fenila, que é substituída ou não substituída por um a três substituintes, selecionados do grupo consistindo em alquila inferi- or, alcóxi inferior, CN, NO2, halogênio, alquila inferior substituída por halogê- nio, alcóxi inferior substituído por halogênio, arila ou sulfonamida.
3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, cujo composto é rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[3-(4-trifluoro- metil-fenil)-pirrolidin-1-il]-metanona.
4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que χ é -CH2- e R3 é fenila, que é substituída ou não substituída por um a três substituintes, selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, al- cóxi inferior, CN, NO2, halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior substituído por halogênio, arila ou sulfonamida.
5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, cu- jos compostos são rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[3-(4-trifluoro- metil-benzil)-pirrolidin-1-il]-metanona, rac-[5-metanossulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propóxi)-fenil]-[3-(4-trifluoro- metil-benzil)-pirrolidin-1-il]-metanona, rac-(4,-fluoro-4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[3-(4-trifluorometil-benzil)-pirroli- din-1-il]-metanona, rac-(2-ciclobutilmetóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[3-(4-trifluorometil-benzil)- pirrolidin-1 -il]-metanona ou rac-(2-ciclopentilóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[3-(4-trifluorometil-benzil)- pirrolidin-1 -il]-metanona.
6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é -OCH2- e R3 é fenila, que é substituída ou não substituída por um a três substituintes, selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, al- cóxi inferior, CN, NO2, halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior substituído por halogênio, arila ou sulfonamida.
7. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 6, cu- jos compostos são rac-[3-(4-cloro-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflu- oro-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona, rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-(3-p-toliloxi- metil-pirrolidin-1-il)-metanona, rac-[3-(bifenil-4-iloximetil)-pirron oro-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona, rac-4-{1-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-benzoil]-pirro- lidin-3-ilmetóxi}-benzonitrilo, rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[3-(4-nitro- fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-metanona, rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[3-(4-tn^ metóxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-metanona, rac-[3-(3,4-dicloro-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-25 trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona ou rac-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[3-(3-metóxi- fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-metanona.
8. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é -NH-.
9. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é -CH2O-.
10. Processo para preparar um composto de fórmula I como de- finido na reivindicação 1, cujo processo compreende : a) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 37</formula> com um composto de fórmula na presença de um agente de ativação tal como TBTU (2-(1H-benzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametíluroniotetrafluoroborato) a um composto de fórmula em que os substituintes R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, e m e η são independentemente um do outro 1 ou 2; b) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 38</formula> com um composto de fórmula R3-OH sob condições de Mitsunobu na pre- sença de uma fosfina a um composto de fórmula <formula>formula see original document page 38</formula> em que os substituintes R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, X é -OCH2- e m e η são independentemente um do outro 1 ou 2; c) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 38</formula> com um composto de fórmula R3-CH2-HaI em que Hal é um átomo de halogênio tipo cloro, bromo, iodo na presença de uma base tal como terc-butóxido de sódio um composto de fórmula <formula>formula see original document page 38</formula> em que os substituintes R1 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, X é -CH2O- e m e n são independentemente um do outro 1 ou 2; e se desejado, convertendo os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, quando prepa- rado por um processo como reivindicado na reivindicação 10 ou por um mé- todo equivalente.
12. Medicamento contendo um ou mais compostos como reivin- dicado na reivindicação 1 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, para o tra- tamento de doenças baseado no inibidor de captação de glicina.
14. Medicamento de acordo com a reivindicação 13, em que as doenças são psicoses, dor, disfunção na memória e aprendizado, esquizo- frenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos são com- prometidos, transtornos de déficit de atenção ou doenças Alzheimer.
15. Uso de um composto como reivindicado na reivindicação 1, para a fabricação de medicamentos para o tratamento de psicoses, dor, dis- função neurodegenerativa de memória e aprendizado, esquizofrenia, de- mência e outras doenças em que processos cognitivos são comprometidos, transtornos de déficit de atenção e doença de Alzheimer.
16. Invenção como descrita aqui antes.
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