KR20090015979A - 치환된 페닐 메탄온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 신경학적 및 신경정신학적 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008087372267-PCT00041
상기 식에서,
R1은 -OR1', 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 비치환되거나 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환되고,
R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)0-사이클로알킬이고,
R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이고,
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 아릴 또는 설폰아미드이고,
X는 단일 결합, -CH2-, -NH-, -CH2O- 또는 -OCH2-이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
o는 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물은 글라이신 트랜스포터 1(GlyT-1)의 우수한 억제제인 것으로 발견되었다.

Description

치환된 페닐 메탄온 유도체{SUBSTITUTED PHENYL METHANONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112008087372267-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -OR1', 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 비치환되거나 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환되고,
R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)0-사이클로알킬이고,
R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이고,
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕 시, CN, NO2, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 아릴 또는 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
X는 단일 결합, -CH2-, -NH-, -CH2O- 또는 -OCH2-이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
o는 0 또는 1이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물 및 신경계 및 신경정신계 장애의 치료를 위한 그 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 글라이신 트랜스포터 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이며, 글라이신 트랜스포터 2(GlyT-2) 억제제에 대한 우수한 선택성을 가지고 있다고 밝혀졌다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 일시적인 양성 증후 및 무미건조한 정동(flattened affect), 주의력 손상 및 사회적 위축(social withdrawal)과 같은 지속적인 음성 증후, 및 인지 장애를 특징으로 하는 진행성 및 퇴행성 신경계 질환이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000]). 지난 수십년 동안 "도파민성 과잉행동(dopaminergic hyperactivity)" 가설에 초점을 맞춘 연구가 진행되어 왔고 그 결과 도파민 시스템의 차단을 포함하는 치료적 개입에 이르렀다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001]; [Nakazato A and Okuyama S el al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 이러한 약리학적 접근은 기능적 결과(functional outcome)의 예보자로서의 음성적이고 인지적인 증후를 불충분하게 다룬다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999]).
1960 년대 중반에는 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 제제(케타민)와 같은 화합물에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기되는 정신이상(psychotomimetic) 작용에 근거한 정신분열증의 상보적인 모델이 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에 있어서의 PCP-유도된 정신이상 작용은 인지 장애뿐만 아니라 양성 및 음성 증후를 포함하며, 따라서 환자에 있어서의 정신분열증과 매우 흡사하다(문헌[Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999]). 게다가 감소된 수준의 NMDAR1 서브유닛을 발현시킨 형질전환 마우스는 약리학적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰되는 것과 유사한 행동 이상을 나타내는데, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증-유사 행동을 유발한다는 모델을 지지한다(문헌[Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에 중요한 역할을 하는데, 예컨대 NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 형성의 역치(threshold)를 게이팅하는(gating) 다단계(graded) 스위치로서 작용하는 것으로 보인다(문헌[Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39]). NMDA NR2B 서브유닛을 과발현시킨 형질전환 마우스는 향상된 시냅스 가 소성을 나타내고 학습 및 기억에 있어 탁월한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., Nature: 401-63-69, 1999]).
그러므로, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학과 관련이 있다면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 전달을 증강시킴으로써 항정신 효과 및 인지 증진 효과 모두를 나타낼 것으로 예측된다.
아미노산인 글라이신은 CNS에서 적어도 2 가지 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 알려져 있다. 글라이신은 스트리키닌(strychnine) 민감성 글라이신 수용체에 결합하며 억제 아미노산으로서 작용하고, 또한 글루타메이트와 함께 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 작용을 위한 필수 공동-효능제(co-agonist)로서 작용하며 흥분 활성에 영향을 준다. 글루타메이트는 시냅스 말단으로부터 활성-의존성 방식으로 방출되지만, 외관상으로는 글라이신은 더욱 일정한 수준으로 존재하며 글루타메이트에 대한 이의 반응을 위해 수용체를 조절/제어하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 제어하기 위한 가장 효과적인 방법 중 하나는 시냅스에서의 재흡수에 영향을 주는 방법이다. 신경전달물질 트랜스포터는 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 작동하고, 그의 세포외 수명을 제어할 수 있고, 그리하여 시냅스 전달의 크기를 조절한다(문헌[Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002]).
신경전달물질 트랜스포터의 나트륨 및 염소 계열의 일부를 형성하는 글라이신 트랜스포터는 전-시냅스(pre-synaptic) 신경 말단 및 주변 미세 아교세포돌기로의 글라이신의 재흡수에 의해, 후-시냅스(post-synaptic) 글라이신성 작용을 종결 하고 낮은 세포외 글라이신 농도를 유지하는데 있어서 중요한 역할을 담당한다.
2 종류의 서로 상이한 글라이신 트랜스포터 유전자가 포유동물의 뇌로부터 클로닝되었고(GlyT-1 및 GlyT-2), 이들은 약 50 %의 아미노산 서열 상동성을 나타내는 2개의 트랜스포터를 생성한다. GlyT-1은 선택적 스플라이싱(alternative splicing) 및 선택적 프로모터 사용 방식으로 생겨난 4 개의 이성형(isoform)으로 존재한다(1a, 1b, 1c 및 1d). 이러한 이성형 중 단지 2개만이 설치동물의 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). 또한 GlyT-2는 어느 정도의 이질성을 나타낸다. 설치동물의 뇌에서는 2개의 GlyT-2 이성형(2a 및 2b)이 동정되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직 내에 위치하는 것으로 알려진 반면, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 우세한 아교세포 분포를 가지며 스트리키닌 민감성 글라이신 수용체에 상응하는 영역 뿐 아니라 이러한 영역 바깥에서도 발견되는데, 이는 NMDA 수용체 기능의 조절에 관여하는 것으로 가정되어 왔다(문헌[Lpoez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 증진시키기 위한 한 가지 전략은 GlyT-1 트랜스포터를 억제함으로써 시냅스 NMDA 수용체의 국부적 미세환경에서의 글라이신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998]; [Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003]).
글라이신 트랜스포터 억제제는 신경계 및 신경정신계 장애를 치료하는데 적합하다. 관련된 주요 질환은 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001]), 중증의 주요 우울 장애(major depressive disorder)와 같은 정신병적 기분 장애, 양극성 장애와 관련된 급성 조증 또는 우울증과 같은 정신병적 장애와 관련된 기분 장애, 및 정신분열증과 관련된 기분 장애(문헌[Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002], 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998]), 나이와 관련된 치매 및 알츠하이머형의 노인성 치매를 비롯한 치매와 같은 인지 장애, 인간을 포함한 포유동물에서의 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001])이다.
그러므로, GlyT-1 억제를 통해 NMDA 수용체의 활성화를 증가시키게 되면 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환을 치료하는 제제가 될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체, Glyt-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화와 관련된 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 그 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 주성분으로 하는 약제 및 그 제조 방법 뿐 아니라, 정신병, 기억 및 학습 기능 장애, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환과 같은 질병의 제어 또는 예방에 관한 화학식 I의 화합물의 용도에 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 정신분열증, 인지 장애 및 알츠하이머 질환이다.
더욱이, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 그에 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"이란 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 기 또는 분지쇄 기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이 있다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"이란 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리를 의미한다.
용어 "저급 알콕시"란 상기 기재된 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 기 또는 분지쇄 기로서 이러한 기들이 산소 원자를 통해 연결된 것을 의미한다.
용어 "할로겐"이란 염소, 요드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "아릴"이란 적어도 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 1 개 또는 2 개의 축합된 고리로 구성된 1 가의 환상 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 페닐, 벤질, 나프틸 또는 바이페닐 등이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 1 또는 2개의 축합된 고리의 1가의 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미하고, 예를 들면 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 1,3,5-트라이아지닐이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"이란 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 1 또는 2개의 축합된 고리의 비방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐을 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 알킬"이란 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F 등을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 무기산 및 유기산과의 염을 포괄하며, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 단일 결합이고, R3가 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 아릴 또는 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물이고, 예를 들면 rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-메탄온이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한 X가 -CH2-이고, R3가 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 아릴 또는 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물이고, 예를 들면 하기 화합물들이다:
rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
rac-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
rac-(4'-플루오로-4-메탄설포닐-바이페닐-2-일)-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
rac-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온 또는
rac-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 -OCH2-이고, R3가 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 아릴 또는 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물이고, 예를 들면 하기 화합물들이다:
rac-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-p-톨릴옥시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
rac-[3-(바이페닐-4-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
rac-4-{1-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피롤리딘-3-일메톡시}-벤조나이트릴,
rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-니트로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
rac-[3-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 또는
rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(3-메톡시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온.
본 발명의 다른 양태는 X가 -NH- 또는 -CH2O-인 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 하기 개시된 방법 (a) 내지 (c)에 의해 제조될 수 있다:
a) 활성화제, 예를 들면 TBTU (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트)의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, m 및 n이 각각 독립적으로 1 또는 2인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
b) 포스핀의 존재하에서 미츠노부 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R3-OH의 화합물과 반응시켜 R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, X가 -OCH2-이고, m 및 n이 각각 독립적으로 1 또는 2인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
c) 나트륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R3-CH2-Hal의 화합물과 반응시켜 R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, X가 -CH2O-이고, m 및 n이 각각 독립적으로 1 또는 2인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008087372267-PCT00002
Figure 112008087372267-PCT00003
Figure 112008087372267-PCT00004
Figure 112008087372267-PCT00005
화학식 I
Figure 112008087372267-PCT00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, X, m 및 n이 상기 정의된 바와 같고,
Hal은 염소, 불소, 요드와 같은 할로겐이다.
화학식 I의 화합물은 방법 (a) 내지 (c)에 따라, 그리고 하기 반응식 1 내지 3에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되고 있거나, 화학적 문헌에 달리 공지되어 있거나, 또는 당 분야에 잘 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008087372267-PCT00007
화학식 I의 화합물은 활성화제, 예를 들면 TBTU (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트) 및 염기, 예를 들면 N-에틸다이아이소프로필아민의 존재 하에서 화학식 II의 아민 유도체를 화학식 III의 적절히 치환된 산과 반응시켜 제조될 수 있다(반응식 1).
화학식 II의 아민 화합물은 시판되고 있거나, 화학 문헌에서 달리 공지되어 있거나, 또는 당분야에 잘 공지되어 있는 다양한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 III의 산은 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당 분야에 잘 공지되어 있는 다양한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112008087372267-PCT00008
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 도시된 다른 경로에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 화학식 I의 화합물(X: OCH2)은 포스핀, 예를 들면 트라이페닐포스핀 또는 다이페닐-2-피리딜포스핀 및 다이알킬아자다이카복실레이트, 예를 들면 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트 또는 다이에틸아자다이카복실레이트의 존재하에서 미츠노부 반응 조건 하에서 화학식 IV의 하이드록실 화합물을 화학식 R3-OH의 알콜과 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 활성화제, 예를 들면 TBTU (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트) 및 염기, 예를 들면 N-에틸다이아이소프로필아민의 존재 하에서 화학식 VI의 아민을 화학식 III의 적절히 치환된 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112008087372267-PCT00009
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 3에 도시된 다른 경로에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물(X: OCH2)은 염기, 예를 들면 나트륨 tert-부톡사이드의 존재하에서 화학식 V의 하이드록시 화합물을 화학식 R3-CH2-Hal(상기 식 에서, Hal은 할로겐, 예를 들면 염소, 브롬, 요드이다)의 알킬화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 활성화제, 예를 들면 TBTU (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트) 및 염기, 예를 들면 N-에틸다이아이소프로필아민의 존재 하에서 화학식 VII의 아민을 화학식 III의 적절히 치환된 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물의 분리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체는 목적하는 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 방법의 조합 등에 의하여 단리 및 정제될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 예시는 하기의 제조예 및 실시예를 참고로 할수 있다. 그러나, 물론 기타 다른 균등한 분리 또는 단리 과정도 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성일 수 있으며, 예를 들어 잔기 R3이 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 기를 함유하는 경우이다. 상기 경우에 화학식 I의 화합물은 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
이러한 전환은 적어도 화학양론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피 루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 에서 50℃ 사이로 유지한다. 생성된 염은 자발적으로 침전하거나 또는 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 나오게 할 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 적어도 화학양론적 당량 이상의 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 매우 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 글라이신 트랜스포터 I(GlyT-1)의 우수한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
이하의 주어진 시험 방법에 따라 이들 화합물을 연구하였다.
용액 및 재료 물질
DMEM 완전 배지: 영양 혼합물 F-12(깁코 라이프-테크놀로지즈(Gibco Life-technologies)), 태아 소 혈청(FBS) 5 %(깁코 라이프-테크놀로지즈), 페니실린/스트렙토마이신 1 %(깁코 라이프-테크놀로지즈), 하이그로마이신 0.6 mg/ml(깁코 라이프-테크놀로지즈), 글루타민 1mM(깁코 라이프-테크놀로지즈).
흡수 완충액(UB): 150 mM NaCl, 10 mM 헤페스-트리스(Hepes-Tris), pH 7.4, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 10 mM (+) D-글루코스.
mGlyT1b cDNA로 안정하게 형질감염된 Flp-in(상표명)-CHO(인비트로젠(Invitrogen) Cat no R758-07) 세포.
글라이신 흡수 억제 분석법(mGlyT-1b)
제1일에, mGlyT-1b cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in(상표명)-CHO)를 96-웰 배양 플레이트 내의 하이그로마이신 없는 완전 F-12 배지에 40,000 세포/웰의 밀도로 도포하였다. 제2일에, 배지를 흡입한 후 세포를 흡수 완충액(UB)으로 두차례 세척하였다. 이어서 세포를 (i) 잠재적 경쟁자 없이, 또는 (ii) 10 mM의 비방사성(non-radioactive) 글라이신과 함께, 또는 (iii) 일정한 농도의 잠재적 억제제와 함께 22℃에서 20 분 동안 배양하였다. 50 %의 효과를 나타내는 억제제의 농도(예컨대 IC50, 50 %의 글라이신 흡수를 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산할 수 있는 데이터를 얻기 위하여 일정한 농도 범위의 잠재적 억제제를 사용하였다. 그런 다음, [3H]-글라이신 60 nM(11-16 Ci/mmol) 및 25μM 비방사성 글라이신을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 진탕 배양하다가 혼합물을 흡입하고 빙냉(ice-cold) UB로 세척(3회)하여 반응을 중단시켰다. 세포를 섬광 액체로 용해시키고, 3 시간 동안 진탕시킨 후 세포 내의 방사능을 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다.
바람직한 화합물은 하기 표에서 보여주는 바와 같이 0.09 내지 0.5의 범위에 서 GlyT-1에서의 IC50(μM)을 나타낸다.
Figure 112008087372267-PCT00010
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 예컨대 좌제의 형태로 직장내로 수행되거나 또는 예컨대 주사액의 형태로 비경구적으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제를 제조하기 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들어 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용가능하다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체로는 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반-고형물 또는 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 대개는 담체가 필요치 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체로는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다. 좌제용으로 적합한 담체로는 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반-액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
약학 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 기타 다른 치료적으로 유용한 물질도 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및, 목적하는 경우 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추 신경계 장애를 포함하며, 예를 들어 정신분열증, 인지 장애 및 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방이다.
투여량은 폭넓은 범위 내에서 다양하게 변할 수 있는데, 각각의 개별 경우마다 개인의 요구에 맞게 조정되어야 한다. 성인의 경구 투여시 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg 사이에서 달라질 수 있다. 1일 투여량은 1회 투여량으로 투여되거나 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있으며, 또한 그 투여 상한선은 지시가 있을 때는 초과될 수도 있다.
정제 제제(습식 과립화)
항목 성분 mg/정제
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 락토스 무수물 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 미세결정질 셀룰로스 30 30 30 150
5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
합계 167 167 167 831
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치를 통해 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한 후, 적합한 프레스 상에서 압축한다.
캡슐 제제
항목 성분 mg/정제
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 수성 락토스 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 활석 10 15 10 25
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
합계 200 200 300 600
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기 내에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐 안으로 채운다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 그 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
하기 약어가 실시예에 사용되었다:
TBTU: 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트
화학식 II의 중간체의 합성
실시예 A1
Rac-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘
a) rac-3-하이드록시-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터
Figure 112008087372267-PCT00011
질소 하에서 364mg의 마그네슘을 2ml의 에터에 현탁하였다. 150㎕의 4-브로모벤조트라이플루오라이드를 첨가한 후 1.5ml의 에터 중의 12.6mmol의 4-브로모벤 조트라이플루오라이드 용액을 실온에서 10분동안 적가하였다. 혼합물은 온화한 발열반응을 일으켰고, 1.5시간의 교반동안 그리냐르 시약이 형성되면서 적갈색으로 변화하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 14ml의 에터중의 12.5mmol의 1-N-에톡시카보닐-3-피롤리돈의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 실온이 되게 하고, 2시간 30분동안 교반하였다. 20% NHCl4를 0℃에서 적가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 수성 층을 에터로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 물과 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(용출액: 헵탄-에틸 아세테이트 1/1) 상에서 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(61%)을 수득하였다. MS(m/e): 362.2([M+59], 100%).
b) rac-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-올
Figure 112008087372267-PCT00012
15ml의 다이옥산중의 1.98mmol의 rac-3-하이드록시-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터의 용액에 부탄올중의 2.5N KOH 용액 8ml를 첨가하였다. 용액을 2시간동안 환류하에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 물에서 취하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 건조시켰다. 화합물을 헥산/에터(약 2:1)에 현탁시키고, 여과하고, 헥산으로 세정하여 담갈색 고체로서 표제 화합물(57%)을 수득하였다. MS(m/e): 232.1([M+1], 100%).
c) 3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤
Figure 112008087372267-PCT00013
아르곤 하에서 0.4ml의 다이클로로메탄중의 0.43mmol의 rac-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-올의 현탁액에 0.4ml의 TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일동안 환류하면서 교반하고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 pH 9 내지 10이 될 때까지 2N NaOH를 첨가하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 오일로서 표제 화합물(18%)을 수득하였다. MS(m/e): 214.2([M+1], 100%).
d) 3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘
Figure 112008087372267-PCT00014
0.08mmol의 3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤을 MeOH에 용해시키고, 에터중의 HCl을 pH 1이 될 때까지 첨가하였다. 5분동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 아르곤 하에서 0.7ml 메탄올 중의 이 염의 용액에 2mg Pd/C 10%를 첨가하고, 실온에서 수소 대기압 하에서 4시간동안 혼합물을 수소화시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 아르곤으로 플러쉬하고, 메탄올로 희석시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물(64%)을 수득하였다. MS(m/e): 216.3([M+1], 100%).
실시예 A2
Rac-3-o-톨릴-피롤리딘
a) rac-3-하이드록시-3-o-톨릴-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure 112008087372267-PCT00015
N-boc-3-피롤리돈 및 o-톨릴-마그네슘 브로마이드로부터 실시예 A1(a)와 유사하게 제조하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 278.2(M+H+, 100%).
b) 3-o-톨릴-2,5-다이하이드로-1H-피롤
Figure 112008087372267-PCT00016
rac-3-하이드록시-3-o-톨릴-피롤리돈-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 실시예 A1(c)와 유사하게 제조하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 160.2(M+H+, 100%).
c) rac-3-o-톨릴-피롤리딘
Figure 112008087372267-PCT00017
3-o-톨릴-2,5-다이하이드로-1H-피롤로부터 실시예 B3와 유사하게 제조하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 162.3(M+H+, 100%).
실시예 A3
Rac-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘 아세트산
Figure 112008087372267-PCT00018
HCl을 아세트산으로 대체함으로써 1-벤질-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘(CAS: 336182-64-0)으로부터 실시예 A1(d)와 유사하게 제조하여 담갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 230.4(M+H+, 100%).
실시예 A4
Rac-3-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘
Figure 112008087372267-PCT00019
1-벤질-3-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘으로부터 실시예 A1(d)와 유사하게 제조하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 180(M+H+, 100%).
실시예 A5
Rac-피롤리딘-3-일(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아민 하이드로클로라이드
Figure 112008087372267-PCT00020
(1-벤질-피롤리딘-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아민(CAS: 816468-46-9)으로부터 실시예 A1(d)와 유사하게 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 230.9(M+H+, 100%).
실시예 B1
4'-플루오로-4-메탄설포닐-바이페닐-2-카복실산
Figure 112008087372267-PCT00021
30ml의 물중의 6.1mmol의 2-요도-5-메탄설포닐-벤조산(CAS: 845616-08-2), 12.2mmol의 4-플루오로벤조보론산, 18.4mmol의 탄산 나트륨 및 0.3mmol의 아세트산 백금(II)의 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 37% HCl을 이용하여 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(92%)을 수득하였다. 황색 고형물. MS(m/e): 293.2([M-H], 100%).
실시예 B2
5-메탄설포닐-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤조산
a) 5-메탄설포닐-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스터
Figure 112008087372267-PCT00022
유리 관에 0.29mmol의 2-요도-5-메탄설포닐-벤조산 메틸 에스터(CAS:847547-09-5), 0.35mmol의 4-메틸피라졸, 0.59mmol의 탄산 칼륨, 0.06mmol의 CuI 및 0.4ml의 다이옥산(탈기됨)중의 0.12mmol의 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥산 용액을 연속적으로 첨가하였다. 유리 관을 아르곤으로 채우고 마개로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄과 물을 첨가하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 화합물을 10g 플래쉬팩 카트리지 상에서 정제하였다. 용출액: 헵탄/에틸 아세테이트는 담황색 오일로서 표제 화합물(57%)을 제공한다. MS(m/e): 295.0([M+H+], 100%).
(b) 5-메탄설포닐-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤조산
Figure 112008087372267-PCT00023
2.2ml의 THF 및 2.2ml의 물중의 2.08mmol의 5-메탄설포닐-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스터에 3.12mmol 수산화 리튬을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이런 시간 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 물에서 취하고, 3N HCl을 첨가하여 산성화시켜 여과 후에 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(88%). MS(m/e): 279.1([M-H], 100%).
실시예 B3
5-메탄설포닐-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산
Figure 112008087372267-PCT00024
아르곤 하에서 0.5ml의 메탄올중의 0.07mmol의 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-5-메탄설포닐-벤조산(CAS: 847547-05-1)에 20mg의 Pd/C 및 이어서 0.07mmol의 암모늄 포르메이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 환류하고, 여과하고, 증발시켰다. 물을 첨가하고, 2N HCl로 pH 1이 되게 산성화시켰다. 다이클로로메탄을 이용하여 수성 상을 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 283.2([M-H], 100%).
실시예 C1
Rac-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
Figure 112008087372267-PCT00025
40ml의 N,N-다이메틸포름아미드중의 0.01mol의 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(CAS: 845616-82-2)의 용액에 3.57g의 TBTU, 8.5ml의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 1g의 rac-피롤리딘-3-일-메탄올(CAS: 5082-74-6)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 취하고, 물로 2회 세척하고, 포화 NaHCO3로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 오일을 실리카 겔(용출액: 에틸 아세테이트) 상 에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 포움으로 수득하였다. MS(m/e): 396.1([M+H+], 100%).
화학식 I의 화합물의 합성
실시예 C1과 유사하게, 하기 표의 화합물 1 내지 27을 산 유도체 및 아민 유도체로부터 제조하였다:
Figure 112008087372267-PCT00026
Figure 112008087372267-PCT00027
Figure 112008087372267-PCT00028
Figure 112008087372267-PCT00029
실시예 28
rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112008087372267-PCT00030
1.4ml의 테트라하이드로푸란 중의 70mg의 rac-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C1)의 용액에 30mg의 4-하이드록시벤조트라이플루오라이드 및 50ml의 다이페닐-2-피리딜포스핀을 첨가하였다. 43mg의 다이-tert-부틸 아조다이 카복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 23시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 오일을 실리카 겔(용출액: 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 황색 검을 수득하였다. 검을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 5N HCl으로 3회, 물로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 담황색 폼으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 540.3(M+H+, 100%)
실시예 28과 유사하게, 하기 표의 화합물 29 내지 39를 rac-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C1) 및 페놀 시약으로부터 제조하였다.
Figure 112008087372267-PCT00031
Figure 112008087372267-PCT00032
실시예 40
rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-3-(4-트라 이플루오로메틸-벤질옥시)-피롤리딘-1-일]-메탄온
a) rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
Figure 112008087372267-PCT00033
5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 (CAS: 845616-82-2) 및 rac-3-피롤리딘올로부터 실시예 C1과 유사하게 제조하였다. 조질 물질을 다이클로로메탄을 이용하여 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS(m/e): 382.3(M+H+, 100%)
b) rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112008087372267-PCT00034
아르곤 하에서 0℃에서 1ml의 DMF중의 100mg의 rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액에 0.042ml의 4-(트라이플루오로메틸)벤질 클로라이드, 및 이어서 31.2mg의 나트륨 tert-부톡사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(용출액: 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 540.2(M+H+, 100%)

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112008087372267-PCT00035
    상기 식에서,
    R1은 -OR1', 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 비치환되거나 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환되고,
    R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)0-사이클로알킬이고,
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이고,
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 아릴 또는 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
    X는 단일 결합, -CH2-, -NH-, -CH2O- 또는 -OCH2-이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 1 또는 2이고,
    o는 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 단일 결합이고, R3가 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 아릴 또는 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화합물이 rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-메탄온인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고, R3가 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 아릴 또는 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화합물이
    rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
    rac-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
    rac-(4'-플루오로-4-메탄설포닐-바이페닐-2-일)-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
    rac-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온 또는
    rac-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-일]-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 -OCH2-이고, R3가 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 아릴 또는 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화합물이
    rac-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-p-톨릴옥시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    rac-[3-(바이페닐-4-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    rac-4-{1-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피롤리딘-3-일메톡시}-벤조나이트릴,
    rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-니트로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
    rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
    rac-[3-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 또는
    rac-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(3-메톡시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 -NH-인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2O-인 화학식 I의 화합물.
  10. a) 활성화제, 예를 들면 TBTU (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트)의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 R1, R2 및 R3가 제 1 항에 정의된 바와 같고, m 및 n이 각각 독립적으로 1 또는 2인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    b) 포스핀의 존재하에서 미츠노부 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R3-OH의 화합물과 반응시켜 R1, R2 및 R3이 제 1 항에 정의된 바와 같고, X가 -OCH2- 이고, m 및 n이 각각 독립적으로 1 또는 2인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    c) 나트륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R3-CH2-Hal의 화합물과 반응시켜 R1, R2 및 R3이 제 1 항에 정의된 바와 같고, X가 -CH2O-이고, m 및 n이 각각 독립적으로 1 또는 2인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,
    경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는
    제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008087372267-PCT00036
    화학식 III
    Figure 112008087372267-PCT00037
    화학식 IV
    Figure 112008087372267-PCT00038
    화학식 V
    Figure 112008087372267-PCT00039
    화학식 I
    Figure 112008087372267-PCT00040
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, X, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    Hal은 염소, 불소, 요드와 같은 할로겐이다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    제 10 항의 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조되는 화합물.
  12. 하나 이상의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제
  13. 제 12 항에 있어서,
    글라이신 흡수 억제제에 근거한 질병을 치료하기 위한 약제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    질병이 정신병, 통증, 기억 및 학습 기능 장애, 정신분열증, 치매, 및 인지 과정이 손상된 다른 질환, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환인 약제.
  15. 정신병, 통증, 기억 및 학습 기능에서의 신경퇴화적 기능부진, 정신분열증, 치매, 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  16. 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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