ES2295963T3

ES2295963T3 - Derivados diaza-espiropiperidina como inhibidores del transportador 1 de glicina y transportador 2 de glicina.

Info

Publication number: ES2295963T3
Application number: ES04804425T
Authority: ES
Inventors: Synese Jolidon; Emmanuel Pinard; Andrew William Thomas
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-01-08
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2024-12-30
Also published as: EP1716147B1; PL1716147T3; KR100783836B1; US20050154000A1; ATE378339T1; DE602004010186D1; AU2004313692A1; JP4527732B2; JP2007517815A; KR20060112684A; EP1716147A1; CA2553938A1; CN100422183C; DE602004010186T2; CN1902203A; BRPI0418374A; US7265126B2; WO2005068462A1; RU2006128612A; RU2351599C2

Abstract

Un compuesto de la fórmula general en donde A-B es CH2-CH2, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-C(O)-, -C(O)-CH2-, -N(R4)-CH2- o -CH2-N(R4)-; R1 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo o es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano, alquilo C1-7, CF3, OCF3 o alcoxilo C1-7 o es heteroarilo elegido del grupo constituido por piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-7, CF3 o alcoxilo C1-7; R2 es alquilo C1-7, cicloalquilo o fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos del grupo que constituido por halógeno, alquilo C1-7, CF3 o alcoxilo C1-7 o es heteroarilo elegido del grupo constituido por piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-7, CF3 o alcoxilo C1-7; R3 es hidrógeno, alquilo C1-7 o bencilo; R4 es hidrógeno o bencilo; n tiene un valor de 0, 1 ó 2; o sus sales farmacéuticamente disponibles.

Description

Derivados diaza-espiropiperidina como inhibidores del transportador 1 de glicina y transportador 2 de glicina.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula:

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1

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en donde:

A-B es CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-C(O)-, -C(O)-CH_{2}-, -N(R^{4})-CH_{2}- o -CH_{2}-N(R^{4})-;

R^{1} es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano, alquilo inferior, CF_{3}, OCF_{3} o alcoxilo inferior o es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior CF_{3}, alcoxilo inferior, o

R^{2} es alquilo inferior, cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustitutos seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, CF_{3} o alcoxilo inferior o

es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustitutos seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, CF_{3} o alcoxilo inferior;

R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior o bencilo;

R^{4} es hidrógeno o bencilo;

n tiene un valor de 0, 1 ó 2;

y sus sales farmacéuticamente disponibles.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, con una composición farmacéutica que los contiene y con su uso en el tratamiento contra trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador 1 de glicina (GlyT-1) y que tienen una buena selectividad para los inhibidores del transportador 2 de glicina (GlyT-2).

La esquizofrenia es una enfermedad neurológica progresiva y devastadora caracterizada por síntomas episódicos positivos como delirios, alucinaciones, trastornos del pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes como incapacidad de afecto, disminución de la atención y retraimiento social además de deterioro cognitivo (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron, 2000, 28: 325-33). Durante décadas, la investigación se ha enfocado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que conlleva a intervenciones terapéuticas que implican el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vanderberg RJ y Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A. y Okuyama, S., et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98). Este enfoque farmacológico atiende muy poco los síntomas negativos y cognitivos que son los mejores pronosticadores del desenlace funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174 (suplemento 28): 44-51).

Durante mediados de la década del 60, se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basado en la acción psicomimética causada por el bloqueo del sistema glutamatérgico mediante compuestos como la fenciclidina (PCP) y agentes relacionados (ketamina) que son antagonistas no competitivos del receptor NMDA. De manera interesante, en voluntarios sanos, la acción psicomimética inducida por PCP incorpora síntomas positivos y negativos así como la disfunción cognitiva asemejándose bastante a la esquizofrenia en pacientes (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 y referencias aquí). Más aún, los ratones transgénicos que expresan a niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 muestran anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia farmacológicamente inducida, que apoya un modelo en donde la actividad reducida para el receptor NMDA da como resultado un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn AR et al., 1999. Cell, 98: 427-236).

La neurotransmisión del glutamato particularmente la actividad del receptor NMDA, tiene una función crítica en la plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria, de manera que al parecer los receptores para NMDA sirven como un interruptor escalonado para abrir y cerrar el umbral de la plasticidad sináptica y formación de la memoria (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV y Collingridge GL; 1993, Nature, 361: 31-39). Los ratones transgénicos que sobre expresan la subunidad NMDA NR2B muestran una plasticidad sináptica potenciada y habilidad superior para el aprendizaje y memoria (Tang JP et al., 1999, Nature: 401-63-69).

Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de esquizofrenia, que potencializa la transmisión del glutamato, particularmente por medio de la activación del receptor NMDA, podría producir efectos tanto antisicóticos como potenciadores de los efectos cognitivos.

Se sabe que el aminoácido glicina tiene al menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibitorio, uniéndose a los receptores de glicina sensibles a estricnina y también influye la actividad excitatoria, actuando como un agonista esencial con glutamato para la función receptora de N-metil-D-aspartato (NMDA). Aunque el glutamato es liberado en manera dependiente de la actividad a partir de las terminales sinápticas, aparentemente la glicina está presente a un nivel más constante y parece regular/controlar el receptor para su respuesta al glutamato.

Una de las formas más efectivas para controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor es influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores de neurotransmisores al retirar los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su tiempo de vida extracelular y con ello regular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR et al., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373).

Los transportadores de glicina, que forman parte de la familia de cloro y sodio de los transportadores de neurotransmisores, tienen una importante función en la terminación de las acciones glicinérgicas postsinápticas y el mantenimiento de una baja concentración de glicina de reabsorber la glicina en las terminales nerviosas presinápticas y los procesos gliales circundantes.

Se han clonado dos distintos genes trans-portadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamíferos que dan lugar a dos transportadores con una homología del 50% de la secuencia de aminoácidos. GlyT-1 presenta cuatro isoformas resultantes del uso alternativo del promotor y eliminación de intrones alternativa (1a, 1b, 1c y 1d). Solo se han descubierto dos de estas isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). GlyT-2 presentando también cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado en los cerebros de roedores dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b). GlyT-1 se sabe que está ubicado en el SNC y los tejidos periféricos, mientras que GlyT-2 es específico para el SNC. GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y no solo se encuentra en áreas correspondientes a los receptores sensibles a estricnina sino también fuera de estas áreas, donde se ha postulado que está involucrado en la regulación de la función del receptor NMDA (Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20). Por lo tanto, una estrategia para potenciar la actividad del receptor NMDA es generar la concentración de glicina en el microambiente local de los receptores NMDA sinápticos mediante la inhibición del transportador GlyT-1 (Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 95: 15730-15734; Chen L. et al., 2003, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703).

Los inhibidores de los transportadores de glicina son adecuados para el tratamiento contra trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de los estados de enfermedad implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572), trastornos psicóticos del humor y severos trastornos depresivos principales, trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos como depresión o manía aguda asociados con trastornos bipolares y trastornos del humor asociados con esquizofrenia (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202), trastornos autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535), trastornos cognitivos como demencia, incluyendo demencia senil y demencia relacionada con la edad o tipo Alzheimer, trastornos de memoria en mamíferos incluyendo humanos, trastornos de déficit de atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572).

Por lo tanto, el aumento de la activación de receptores de NMDA por medio de la inhibición de GlyT-1 puede conducir a agentes para el tratamiento contra psicosis, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en donde se disminuyen los procesos cognitivos como los trastornos y déficit de atención en enfermedad de Alzheimer.

La US 6.645.973 describe derivados de espiro(2H-1-benzopiran-2,4-piperidina) y su empleo para el tratamiento de trastornos del SNC basado en su actividad inhibidora de glicina, sin embargo estos compuestos son de estructura diferente.

Los objetivos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento contra enfermedades relacionadas con la activación de receptores NMDA por medio de la inhibición de GlyT-1, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de conformidad con la invención y su producción así como el uso de un compuesto de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades como psicosis, disfunción de la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades donde los procesos cognitivos están disminuidos como los trastornos del déficit de atención de enfermedad de Alzheimer.

Las indicaciones preferidas utilizando los compuestos de la presente invención son esquizofrenia, disminución cognitiva y enfermedad de Alzheimer.

Más aún, la invención incluye todas las mezclas racémicas, y todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes.

Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo de cadena saturado recto o ramificado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similar. Los grupos alquilo preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.

Como se utiliza aquí, el término "alquenilo inferior" denota un grupo de cadena insaturado recto o ramificado que contiene 2 a 7 átomos de carbono con al menos un doble enlace.

El término "cicloalquilo" denota un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo.

El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo.

El término "arilo" denota un radical de hidrocarburo cíclico y aromático que comprende uno o más anillos fusionados en donde al menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo o naftilo.

El término "heteroarilo" denota un radical de hidrocarburo cíclico o aromático, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo.

El término "sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos orgánicos e inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similar.

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I,

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donde:

A-B es -CH_{2}-CH_{2-}, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}, -S-CH_{2}- o -N(R^{4})-CH_{2}-;

R^{1} es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, ciano, alquilo inferior, CF_{3}, OCF_{3} o alcoxilo inferior o es heteroarilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior;

R^{2} es alquilo inferior o es fenilo, opcionalmente sustituido por un sustituto seleccionado a partir del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, CF_{3}, alcoxilo inferior o heteroarilo;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es bencilo; y

n tiene un valor de 1 ó 2;

y sus sales farmacéuticamente disponibles.

Se prefieren aún más los compuestos donde -A-B- es -CH_{2}-CH_{2}- y n tiene un valor de 1.

De este grupo, se prefiere especialmente los compuestos donde R^{1} y R^{2} son fenilo, opcionalmente sustituidos por halógeno o alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:

: rac-4-fenil-8-(1-fenil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona,

: rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona, o

: rac-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona,

o donde R^{1} es tiofenilo y R^{2} es fenilo sustituido por halógeno, por ejemplo los siguientes compuestos:

: rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-tiofen-2-il-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona o

: rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-tiofen-3-il-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona,

donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno y R^{2} es alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:

: rac-8-(1-fenil-ciclohexil]-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5] decan-1-ona o

: rac-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona.

Además, se prefieren los compuestos donde -A-B es -O-CH_{2}-, -CH_{2}O-, -S-CH_{2}- o -N(bencil)-CH_{2}- y n es 1.

Otro objetivo de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, donde n tiene un valor de 2. Un ejemplo de este grupo es el compuesto:

: rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-fluoro-fenil)-cicloheptil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona.

Los compuestos de la presente de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante los procesos descritos a continuación y que comprenden:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

3

con un compuesto de la fórmula

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en presencia de AcOH y TMSCN y luego con un reactivo de Grignard correspondiente de la fórmula

R^{1}Mghal \ 9

para obtener un compuesto de la fórmula

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donde los sustitutos son como se ha descrito anteriormente y hal es Cl, Br o I y

b) si se desea, separar las formas racémicas obtenidas en sus enantiómeros correspondientes, y

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

Las sales ácidas de adición de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en sus bases libres correspondientes mediante el tratamiento de al menos un equivalente estoiquiométrico de una base adecuada como hidróxido de sodio o potasio o carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amonio y similar.

Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de conformidad con los procesos variantes a) y b) y con los siguientes Esquemas de Reacción 1 y 2.

El material de partida está comercialmente disponible o puede prepararse de conformidad con métodos conocidos.

Se han utilizado las siguientes abreviaturas:

: LDA = litiodiisopropilamida

: TMSCN = trimetiltiocianato

: DCM = diclorometano

: TFA = ácido trifluoroacético

: THF = tetrahidrofurano

A partir de un apropiadamente 1-protegido-piperidin-4-etilcarboxilato 1, el tratamiento con una base apropiada, normalmente LDA, seguido con el tratamiento con un nitroalqueno 2 apropiadamente sustituido, resulta en la formación de un nitroalcano 3. La reducción del grupo amino facilitada por Raney-Ni e hidrógeno, normalmente a una presión de 60 bar y una temperatura de 55ºC en EtOH como solvente, resulta en la formación de 4. La subsiguiente ciclización mediante calentamiento en tolueno con reflujo proporciona la amida 5. La separación del grupo protector mediante condiciones convencionales (tratamiento con TFA en DCM para R = Boc; o hidrogenólisis con Pd/C en DCM, MeOH para R = Bn) proporciona las diazaespiropiperidinas 6 (Esquema de Reacción 1).

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Esquema de Reacción 1

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en donde R es un grupo N-protector como BOC o bencilo y los otros sustitutos son como se describen anteriormente.

Los compuestos de la fórmula 6 se someten a tratamiento mediante condiciones de reacción de Strecker, con un compuesto de la fórmula 7 en presencia de AcOH y una fuente de cianuro (de preferencia TMSCN) para producir un compuesto de la fórmula 8 que luego se somete a tratamiento, mediante condiciones de reacción de Bruylant, con un reactivo 9 de Grignard correspondiente para producir los compuestos de la fórmula 1 (Esquema de Reacción 2). La síntesis de Strecker también puede llevarse a cabo usando reactivos cianurantes adecuados (KCN, acetocianohidrina) según los procedimientos conocidos a intervalos de temperatura que abarcan de 0 a 100ºC con tiempos de reacción entre 30 minutos y 7 días. Las reacciones de Bruylant pueden llevarse a cabo usando reactivos de Grignard que se preparan a partir de Mg(0) o i-PrMgCl u otros reactivos conocidos en un solvente adecuado como tetrahidrofurano (THF). Los reactivos de Grignard adecuados están representados mediante la fórmula R^{1}-Mghal9.

Esquema de Reacción 2

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Todos los compuestos de las fórmulas I, 3, 4, 5, 6 y 8 pueden prepararse en sus formas racémicas siguiendo los procedimientos descritos a continuación y separarse en sus enantiómeros quirales no racémicos mediante HPLC preparativa usando ya sea una columna Chiralpak OD o AD (5 x 50 cm) a temperatura ambiente usando una fase móvil etanol:heptano con detección de rayos UV a 200 nM.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables tienen valiosas propiedades farmacológicas. Especialmente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador I de glicina (GlyT-1).

Los compuestos fueron investigados de conformidad con la prueba proporcionada a continuación.

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Soluciones y Materiales

Medio completo DMEM: Mezcla nutritiva F-12 (Gibco Life-technologies), suero fetal de bovino (FBS) 5%, (Gibco Life-technologies), Penicilina/Estreptomicina 1% (Gibco life technologies), higromicina 0.6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM (Gibco life technologies).

Amortiguador de absorción (UB): 150 mM NaCl, 10 mM Hepes-Tris, pH 7.4, 1 mM CaCl_{2}, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO_{4}, 10 mM (+)D-glucosa.

Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen número de catálogo R758-07) células transfectadas de manera estable con mGlyT1b ADNc.

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Análisis de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-1b)

En el día 1, las células de mamífero (Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas con mGlyT-1b ADNc, se colocan en placas a una densidad de 40,000 células/pocillo en un medio completo F-12, sin higromicina en placas de cultivo de 96 pocillos. En el día 2, el medio se aspira y las células se lavan dos veces con un amortiguador de absorción (UB). Luego las células se incuban durante 20 minutos a 22ºC ya sea (i) sin competidor potencial, (ii) 10 mM glicina no radiactiva, (iii) una concentración de inhibidor de potencial. Un rango de inhibición de las concentraciones del potencial para generar datos para calcular la concentración del inhibidor dando como resultado un 50% del efecto (por ejemplo, IC_{50}, la concentración del competidor que inhibe la absorción de glicina en un 50%). Luego se agrega inmediatamente una solución que contiene [^{3}H]-glicina 60 nM (11-16 Ci-mmol) y 25 M de glicina no radiactiva. Las placas se incubaron con una nueva agitación y la reacción finalizó mediante la aspiración de la mezcla y lavado (3 veces) con UB enfriado por hielo. Las células se lisaron con un líquido de centelleo, se agitaron durante 3 horas y se contó la radiactividad de las células utilizando un contador de centelleos.

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La siguiente actividad pudo demostrarse en el ratón y en humanos:

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Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de las composiciones de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, trociscos, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con portadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales y lo similar a manera de portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, trociscos y cápsulas de gelatina. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina pueden ser, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y lo similar. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, normalmente no se requiere un portador en caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y lo similar. Por ejemplo, los portadores adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas polioles semilíquidos o líquidos y lo similar.

Más aún, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascaradores o enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias de valor terapéutico.

Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador terapéuticamente inerte también es un objeto de la presente invención como también un proceso para su producción, que comprende convertir uno o más de los compuestos de la fórmula I y/o una de sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables y si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma galénica de administración junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.

Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o producción de esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.

La dosis puede variar dentro de amplios límites y ciertamente, deberá ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg diarios de la composición de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una de sus sales farmacéuticamente. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o en dosis diluidas y además, el límite superior puede excederse cuando esto sea lo indicado.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se proporcionan en grados Celsius.

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Preparación de Bloques Estructurales 6 Rac-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Éster etílico del ácido rac-1-bencil-4-(2-nitro-1-fenil-etil)-piperidin-4-carboxílico

a) Se prepara una solución LDA (14 mmol) mediante el tratamiento de diisopropilamina (1.37 g, 14 mmol) con BuLi (1.6 M, 8.5 ml, 14 mmol) a una temperatura de -78ºC en THF seco (10 ml) en una atmósfera de argón y se deja calentar a -20ºC. Se enfría esta solución a -60ºC y se agrega a una solución de 1-bencil-piperidin-4-etilcarboxilato (3.05 g, 12 mmol) en THF (8 ml) a una temperatura de -60ºC y se calienta hasta -40ºC durante un período de una hora con lo cual se agrega gota a gota una solución de trans-beta-nitroestireno (1.93 g, 13 mmol) en THF (8 ml). La mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente durante una hora y luego se enfría con cloruro de amonio (saturado, 40 ml) y el producto se extrae con acetato etílico (2 x 40 ml). Luego, los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH (9:1) proporciona el compuesto de título (4.1 g, 84%) a manera de una goma color amarillo claro.

MS: m/e = 397.4 (M+H).

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Éster etílico del ácido rac-4-(2-amino-1-fenil-etil)-1-bencil-piperidin-4-carboxílico

b) Se hidrogena una solución de éster etílico del ácido rac-1-bencil-4-(2-nitro-1-fenil-etil)-piperidin-4-carboxílico (3.18 g, 8 mmol) en EtOH seco (240 ml) en presencia de Ra-Ni (3 g) a 60 bar a una temperatura de 55ºC durante un período de tiempo de 3 horas. Luego de enfriarse y descompresionar el vaso de reacción, la mezcla se filtra sobre celite y el filtrado se evapora para dejar el compuesto de título (2.9 g, 99%) a manera de un aceite traslúcido. MS: m/e = 367.4 (M+H).

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Rac-8-bencil-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

c) Se calienta en reflujo durante un período de 4 horas una solución de éster etílico del ácido rac-4-(2-amino-1-fenil-etil)-1-bencil-piperidin-4-carboxílico (2.9 g, 8 mmol) en tolueno (30 ml). Luego enfriarse a temperatura ambiente y evaporarse, la mezcla se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH:NH_{4}OH (95:4.5:0.5) para producir el compuesto de título (1.47 g, 58%) en forma de un sólido color blanco. MS: m/e = 321.4 (M+H).

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Rac-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

d) Se hidrogena una suspensión de rac-8-bencil-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (28.8 g, 90 mmol) en MeOH:DCM (4:1,500 ml) en presencia de Pd (10% sobre C, 14 g, 132 mmol) a 2 bar durante 48 horas a temperatura ambiente. Luego de filtrarse sobre celite, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en NaOH (2 N, 200 ml). El producto se extrae con DCM (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación proporcionan el compuesto de título (13.1 g, 63%) como un sólido color blanco después de triturarse con dietiléter. MS: m/e = 231.4 (M+H).

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Esquema de Reacción I, Paso 1: Derivado-F del grupo protector Boc Rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Éster-1-ter-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico

a) A una solución de isonipecotato etílico (20 g, 127 mmol) en dioxano:agua (1:1, 120 ml) se le agrega trietilamina (12.87 g, 127 mmol) a 0ºC seguido de dicarbonato di-ter-butílico (35.2 g, 161 mmol) y la mezcla resultante se mantiene a esta temperatura durante un período de dos horas. Luego el producto se extrae con acetato etílico (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con HCl (1N, 100 ml), salmuera (100 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan. La purificación mediante destilación de Kugelrohr proporciona el compuesto de título (29.0 g, 89%) a manera de un líquido incoloro, bp 140ºC a 0.13 mbar. MS: m/e = 275.2 (M+NH_{4}).

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Éster 1-ter-butílico del ácido rac-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-nitro-etil]-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico

b) Se prepara una solución LDA mediante el tratamiento de diisopropilamina (6.98 g, 69 mmol) con BuLi (1.6 M, 41.3 ml, 66 mmol) a una temperatura de -78ºC en THF seco (45 ml) en una atmósfera de argón y se calienta a -20ºC. Luego la solución se enfría a -60ºC y se agrega a una solución de éster-1-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico y éster-4-etílico (15.44 g, 60 mmol) en THF seco (45 ml) a -60ºC y se calienta a -40ºC durante un período de una hora con lo cual se agrega gota a gota una solución de 4-fluoro-trans-beta-nitroestireno (10.02 g, 60 mmol) en THF seco (40 ml). La mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente durante un período de una hora y luego se extingue con cloruro de amonio (saturado, 250 ml) y el producto se extrae con dietiléter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan para producir el compuesto de título (26.7 g, 99%) como una goma color amarillo claro. MS: m/e = 442.4 (M+NH_{4}).

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Éster etílico del ácido rac-4-(2-amino-1-fenil-etil)-1-ter-butil-piperidin-1,4-dicarboxílico

c) Se hidrogena una solución de éster-1-ter-butílico del ácido rac-4-[1-(4-fluoro-fenil)2-nitro-etil]-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico (26.6 g, 60 mmol) en EtOH seco (600 ml) en presencia de Ra-Ni (25 g) a 50 bar a una temperatura de 50ºC durante un período de 20 horas. Luego de enfriarse y descompresionar el vaso de reacción, la mezcla se filtra sobre celite y el producto filtrado se evapora para dejar el compuesto de título (23.4 g, 99%) a manera de un aceite claro que se utiliza directamente en el siguiente paso.

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Éster ter-butílico del ácido rac-4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico

d) Se calienta en reflujo durante un período de 18 horas una solución de éster etílico del ácido 4-(2-amino-1-fenil-etil)-I-ter-butil-piperidin-1,4-dicarboxílico (23.4 g, 60 mmol) en tolueno (200 ml). Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la evaporación produce el compuesto de título (17.17 g, 83%) como un sólido color blanco después de triturarse el pentano caliente. MS: m/e = 349.3 (M+H).

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Rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

e) Se agita vigorosamente a una temperatura de 0ºC durante un período de tiempo de 15 minutos una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico (46.0 g, 132 mmol) en DCM (260 ml) que contiene TFA (150 ml, 1.32 mol). La mezcla de reacción se vierte sobre NaOH (3 N; 200 ml) y el producto se extrae con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y luego se secan sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación producen el compuesto de título (22.14 g, 68%) como un sólido color blanco después triturarse el acetato etílico. MS: m/e = 249.2 (M+H).

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(R)-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona y (S)-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Se separaron los enantiómeros de rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona usando una columna Chiralpak AD de 5 x 50 cm a temperatura ambiente utilizando una fase móvil 15% etanol:85% heptano con detección de rayos UV a 220 nM. El componente menos polar (Pico 1) corresponde al enantiómero-(R) (ver a continuación).

Elucidación de la estereoquímica absoluta: A una solución de 4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (Pico A, 50 mg, 0.2 mmol) en metanol (10 ml) se le agrega ácido 1R-(-)-canforsulfónico (46.8 mg, 0.2 mmol) y la solución se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evapora y el residuo se cristaliza a partir del acetato etílico. Un solo análisis estructural cristalino mediante rayos X determinó que la configuración absoluta fue (R)- a manera de sal del ácido 1R-(-)-canforsulfónico.

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Preparación de Bloques Estructurales 8 Rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)ciclo-hexancarbonitrilo

A una mezcla de rac-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (8.0 g, 34.7 mmol) en AcOH (80 ml) se le agrega ciclohexanona (3-4 g, 34.7 mmol) seguido de la adición gota a gota de TMSCN (10.4 g, 104.2 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla resultante se vierte sobre hidróxido de sodio helado (25%, 200 ml) y el sólido color blanco resultante se filtra. El sólido se disuelve en DCM (50 ml) y se lava con agua (40 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación produce el compuesto de titulo (7.25 g, 62%) como un sólido color blanco luego de la purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH (9:1), MS: m/e = 338.3 (M+H).

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Rac-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-ciclohexancarbonitrilo

Como se describe anteriormente, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (10.0 g, 40.3 mmol) se convierte en el compuesto de título (8.0 g, 56%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 356.5 (M+H).

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(R)-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-ciclohexancarbonitrilo

Como se describe anteriormente, (R)-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (Pico A, 150 mg, 0.4 mmol) se convierte en el compuesto de título (116 mg, 54%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 356.5 (M+H).

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(S)-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-ciclohexancarbonitrilo

Como se describe anteriormente, (S)-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (Pico B, 150 mg, 0.4 mmol) se convierte en el compuesto de título (116 mg, 54%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 356.5 (M+H).

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Ejemplo 1

Rac-4-1-fenil-8-(1-fenil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

A una solución de rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5] dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (400 mg, 1.2 mmol) en THF seco (12 ml) en una atmósfera de argón a 0ºC se le agrega bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 3.5 ml, 3.6 mmol) y la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extingue mediante la adición de una solución de cloruro de aluminio (saturada, 20 ml) y el producto se extrae con acetato etílico (2 x 50 ml): Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH:NH_{4}OH (95:4.5:0.5) para proporcionar el compuesto de título (430 mg, 94%) como un sólido color blanco. MS: m/e = 389.3 (M+H).

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Ejemplo 2

Rac-4-fenil-8-(1-p-tolil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 1, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (186 mg, 78%) (usando bromuro de p-tolilmagnesio en vez de bromuro de fenilmagnesio) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 403.6 (M+H).

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Ejemplo 3

Rac-4-fenil-8-(1-m-tolil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

A una solución de 3-yodotolueno (388 mg, 1.8 mmol) en THF seco (6 ml) bajo una atmósfera de argón a -60ºC se le agrega cloruro de isopropilmagnesio (2 M solución en THF, 977 uL, 2.0 mmol) y la solución resultante se calienta a 0ºC durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución resultante se agrega gota a gota a una solución de rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) en THF seco (3 ml) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extingue mediante la adición de una solución cloruro de amonio (saturado, 10 ml) y el producto se extrae con acetato etílico (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (20 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH:NH_{4}OH (95:4.5:0.5) para proporcionar el compuesto de título (170 mg, 71%) como un sólido color blanco. MS: m/e = 403.6 (M+H).

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Ejemplo 4

Rac-4-fenil-8-(1-o-tolil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (11 mg, 5%) (usando 2-yodotolueno en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 403.6 (M+H).

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Ejemplo 5

Rac-8-[1-(3-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (146 mg, 61%) (usando 1-fluoro-3-yodobenceno en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 407.5 (M+H).

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Ejemplo 6

Rac-8-[1-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexil]-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto del título (96 mg, 38%) (usando 1,2-difluoro-4-yodobenceno en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 425.6 (M+H).

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Ejemplo 7

Rac-8-[1-(4-cloro-fenil)-ciclohexil]-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (96 mg, 38%) (usando 1-cloro-4-yodobenceno en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 423.4 (M).

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Ejemplo 8

Rac-4-fenil-8-[1-(4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (169 mg, 63%) (usando 4-yodobenzotrifluoruro en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 457.6 (M+H).

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Ejemplo 9

Rac-4-[1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-benzonitrilo

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (81 mg, 33%) (usando 4-yodobenzonitrilo en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 414.5 (M+H).

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Ejemplo 10

Rac-3-[1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexil]-benzonitrilo

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (77 mg, 31%) (usando 3-yodobenzonitrilo en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 414.5 (M+H).

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Ejemplo 11

Rac-8-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 1, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (68 mg, 27%) (usando bromuro de 4-metoxifenilmagnesio en vez de bromuro de fenilmagnesio) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 437.5 (M+H).

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Ejemplo 12

Rac-8-[1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexil]-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (150 mg, 61%) (usando 3-yodoanisol en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 419.5 (M+H).

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Ejemplo 13

Rac-8-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclohexil]-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (37 mg, 15%) (usando 2-yodoanisol en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 419.5 (M+H).

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Ejemplo 14

Rac-4-fenil-8-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (19 mg, 7%) (usando 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 473.5 (M+H).

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Ejemplo 15

Rac-4-fenil-8-[1-(3-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (115 mg, 41%) (usando 3-(trifluorometoxi)yodobenceno en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 437.5 (M+H).

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Ejemplo 16

Rac-4-fenil-8-(1-tiofen-3-il-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (300 mg, 0.9 mmol) se convierte en el compuesto de título (77 mg, 22%) (usando 3-bromotiofeno en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 395.4 (M+H).

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Ejemplo 17

Rac-8-biciclohexil-1-il-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 1, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (160 mg, 0.5 mmol) se convierte en el compuesto de título (26 mg, 14%) (usando cloruro de ciclohexilmagnesio en vez de bromuro de fenilmagnesio) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 395.4 (M+H).

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Ejemplo 18

Rac-8-(1-ciclopentil-ciclohexil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro-[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 1, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (160 mg, 0.5 mmol) se convierte en el compuesto de título (46 mg, 26%) (usando cloruro de ciclopentilmagnesio en vez de bromuro de fenilmagnesio) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 381.5 (M+H).

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Ejemplo 19

Rac-8-(1-ciclopropil-ciclohexil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro-[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 1, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (150 mg, 0.44 mmol) se convierte en el compuesto de título (21 mg, 12%) (usando bromuro de ciclopropilmagnesio en vez de bromuro de fenilmagnesio) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 353.4 (M+H).

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Ejemplo 20

Rac-8-(1-isopropil-ciclohexil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 14, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (22 mg, 6%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 355.5 (M+H).

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Ejemplo 21

Rac-8-[1-(2-metil-propenil)-ciclohexil]-4-fenil-2,8-diaza-espiro-[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 1, rac-1-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (160 mg, 0.47 mmol) se convierte en el compuesto de título (55 mg, 32%) (usando bromuro de 2-metil-1-propenilmagnesio en vez de bromuro de fenilmagnesio) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 367.3 (M+H).

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Ejemplo 22

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-p-tolil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro-[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 2, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (173 mg, 73%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 421.4 (M+H).

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Ejemplo 23

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-m-tolil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (100 mg, 42%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 421.5 (M+H).

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Ejemplo 24

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-o-tolil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 4, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg, 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (36 mg, 15%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 421.5 (M+H).

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Ejemplo 25

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 1, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (1.0 g, 2.8 mmol) se convierte en el compuesto de título (891 mg, 75%) (utilizando bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en vez de bromuro de fenilmagnesio) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 425.5 (M+H).

(R)-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 24-rac, (R)-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (103 mg, 0.3 mmol) se convierte en el compuesto de título (29 mg, 24%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 425.5 (M+H).

(S)-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclo-hexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 24-rac, (S)-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (97 mg, 0.3 mmol) se convierte en el compuesto de título (35 mg, 30%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 425.5 (M+H).

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Ejemplo 26

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(3-fluoro-fenil)-ciclo-hexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 5, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (180 mg, 75%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 425.4 (M+H).

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Ejemplo 27

Rac-8-[1-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexil]-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 6, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (85 mg, 34%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 443.5 (M+H).

\newpage

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Ejemplo 28

Rac-8-[1-(4-cloro-fenil)-ciclohexil]-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 7, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (12 mg, 5%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 441.5 (M).

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Ejemplo 29

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 8, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (114 mg, 42%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 475.6 (M+H).

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Ejemplo 30

Rac-4-{1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro-[4.5]dec-8-il]-ciclohexil}-benzonitrilo

Como se describe para el ejemplo 9, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (88 mg, 36%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 432.6 (M+H).

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Ejemplo 31

Rac-3-{1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro-[4.5]dec-8-il]-ciclohexil}-benzonitrilo

Como se describe para el ejemplo 10, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (16 mg, 7%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 432.3 (M+H).

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Ejemplo 32

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 11, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (250 mg. 0.7 mmol) se convierte en el compuesto de título (95 mg, 31%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 437.5 (M+H).

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Ejemplo 33

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 12, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (250 mg. 0.7 mmol) se convierte en el compuesto de título (95 mg, 39%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 437.5 (M+H).

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Ejemplo 34

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 14, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (10 mg, 4%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 491.5 (M+H).

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Ejemplo 35

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(3-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 15, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (88 mg, 32%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 491.5 (M+H).

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Ejemplo 36

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-tiofen-2-il-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (150 mg. 0.4 mmol) se convierte en el compuesto de título (93 mg, 53%) (usando 2-yodotiofeno en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 413.4 (M+H).

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Ejemplo 37

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(5-metil-tiofen-2-il)-ciclo-hexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (100 mg. 0.28 mmol) se convierte en el compuesto de título (50 mg, 42%) (usando 2-bromo-5-metiltiofeno en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 427.6 (M+H).

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Ejemplo 38

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-tiofen-3-il-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 16, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (150 mg. 0.4 mmol) se convierte en el compuesto de título (108 mg, 62%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 413.4 (M+H).

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Ejemplo 39

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-tiazol-2-il-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (100 mg. 0.28 mmol) se convierte en el compuesto de título (26 mg, 15%) (usando 2-bromotiazol en vez de 3-yodotolueno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 414.4 (M+H).

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Ejemplo 40

Rac-8-(1-ciclopropil-ciclohexil)-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 19, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (125 mg. 0.35 mmol) se convierte en el compuesto de título (11 mg, 8%) que se obtiene como un sólido color amarillo claro. MS: m/e = 371.3 (M+H).

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Ejemplo 41

Como se describe para el ejemplo 34, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (13 mg, 6%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 373.6 (M+H).

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Ejemplo 42

Rac-8-(1-etil-ciclohexil)-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 3, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (200 mg. 0.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (29 mg, 14%) (usando 2-yodopiridina y bromuro de etilmagnesio en vez de 3-yodotolueno y cloruro de isopropilmagnesio) que se obtiene como un sólido color café claro. MS: m/e = 359.3 (M+H).

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Ejemplo 43

Rac-4-fenil-8-(4-fenil-tetrahidro-piran-4-il)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Rac-4-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo

a) Como se describe para el Bloque Estructural 8, rac-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (150 mg, 0.65 mmol) se convierte en el compuesto de título (70 mg, 32%) (usando tetrahidro-4H-piran-4-ona en vez de ciclohexanona) que se obtiene como una espuma amarilla. MS: m/e = 340.3 (M+H).

Rac-4-fenil-8-(4-fenil-tetrahidro-piran-4-il)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

b) Como se describe para el ejemplo 1, rac-4-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (70 mg, 0.2 mmol) se convierte en el compuesto de título (24 mg, 30%) que se obtiene como un sólido color naranja. MS: m/e = 391.3 (M+H).

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Ejemplo 44

4-fenil-8-(3-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-2,8-diaza-espiro-[4.5]decan-1-ona Rac-3-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-tetrahidro-piran-3-carbonitrilo

a) Como se describe para el ejemplo 43a, rac-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (150 mg, 0.65 mmol) se convierte en el compuesto de título (55 mg, 25%) (usando dihidro-piran-3-ona en vez de tetrahidro-4H-piran-4-ona) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 340.3 (M+H).

Rac-4-fenil-8-(3-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-1,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

b) Como se describe para el ejemplo 1, rac-3-(1-oxo-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-tetrahidro-piran-3-carbonitrilo (54 mg, 0.16 mmol) se convierte en el compuesto de título (20 mg, 30%) que se obtiene como un sólido color naranja. MS: m/e = 391.3 (M+H).

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Ejemplo 45

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(4-fenil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Rac-4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-terahidro-tiopiran-4-carbonitrilo

a) A una mezcla en agitación de clorhidrato de rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (500 mg, 2.0 mmol) y tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona (300 mg, 2.6 mmol) se le agrega una solución de KCN (168 mg, 2.6 mmol) en agua (30 ml). La mezcla resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y hexano y se seca para producir el compuesto de título (424 mg, 44%). MS: m/e = 374.5 (M+H).

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(4-fenil-tetrahidro-tiopian-4-il)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

b) Como se describe para el ejemplo 1, rac-4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-tetrahidro-tiopiran-4-carbonitrilo (150 mg, 0.4 mmol) se convierte en el compuesto de título (50 mg, 29%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 425.5 (M+H).

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Ejemplo 46

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[4-(4-fluoro-fenil)-tetrahidro-tiopiran-4-il]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 25, rac-4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-tetrahidro-tiopiran-4-carbonitrilo (520 mg, 1.4 mmol) se convierte en el compuesto de título (94 mg, 15%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 443.5 (M+H).

\newpage

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Ejemplo 47

Rac-8-[1-bencil-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Rac-1-bencil-4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro-[4.5]dec-8-il]-piperidin-4-carbonitrilo

a) Como se describe para el ejemplo 43a, rac-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (300 mg, 1.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (650 mg, 92%) (usando 1-bencil-4-piperidona en vez de ciclohexanona) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 447.6 (M+H).

Rac-8-[1-bencil-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

b) Como se describe para el ejemplo 25, rac-1-bencil-4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-piperidin-4-carbonitrilo (500 mg, 1.1 mmol) se convierte en el compuesto de título (33 mg, 6%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 516.5 (M+H).

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Ejemplo 48

Rac-4-fenil-8-(4-fenil-ciclofenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Rac-1-[4-(fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5] dec-8-il]-ciclo-heptancarbonitrilo

a) Como se describe para el ejemplo 45a, rac-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (60 mg, 0.5 mmol) se convierte en el compuesto de título (120 mg, 64%) (usando cicloheptanona en vez de ciclohexanona) que se obtiene como un sólido color blanco. MS; m/e = 352.1 (M+H).

Rac-4-fenil-8-(1-fenil-cicloheptil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

b) Como se describe para el ejemplo 1, rac-1-[4-(fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-cicloheptancarbonitrilo (100 mg, 0.28 mmol) se convierte en el compuesto de título (41 mg, 36%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 403.6 (M+H).

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Ejemplo 49

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-fenil-cicloheptil)-2,8-diaza-espiro-[4.5]decan-1-ona Rac-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-cicloheptancarbonitrilo

a) Como se describe para el ejemplo 48a, rac-4-(4-fluoro-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (300 mg, 2.7 mmol) se convierte en el compuesto de título (488 mg, 49%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 370.4 (M+H).

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-fenil-cicloheptil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

b) Como se describe para el ejemplo 1, rac-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-cicloheptancarbonitrilo (200 mg, 0.54 mmol) se convierte en el compuesto de título (110 mg, 48%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 421.5 (M+H).

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Ejemplo 50

Rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-fluoro-fenil)-cicloheptil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 25, rac-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-cicloheptancarbonitrilo (300 mg, 0.7 mmol) se convierte en el compuesto de título (182 mg, 77%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 439.5 (M+H).

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Ejemplo 51

Rac-8-(1-fenil-ciclohexil)-4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Éster 1-ter-butílico del ácido rac-4-(2-nitro-1-p-tolil-etil)-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico

a) Como se describe para el Bloque Estructural 7, el éster 1-ter-butílico del ácido piperidin-1,4-diicarboxílico y éster 4-etílico (3.15 g, 12.3 mmol) se convierte en el compuesto del título (4.86 g, 94%) (usando trans-4-metil-beta-nitroestireno en vez de 4-fluoro-trans-beta-nitroestireno) que se obtiene como una espuma color pardo claro. MS: m/e = 419.4 (M-H).

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Éster ter-butílico del ácido rac-1-oxo-4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico

b) Como se describe para el Bloque Estructural 7, el éster 1-ter-butílico del ácido rac-4-(2-nitro-1-p-tolil-etil)-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico (4.85 g, 11.5 mmol) se convierte al compuesto de título (2.46 g, 62%) luego del procedimiento en dos pasos de hidrogenación Ra-Ni y calentamiento bajo reflujo en solución de tolueno. El compuesto de título se obtiene como un sólido color blanco después de triturarse del pentano. MS: m/e = 345.4 (M+H).

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Rac 4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

c) Como se describe para el Bloque Estructural 7, el éster ter-butílico del ácido rac-1-oxo-4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico (2.45 g, 7.1 mmol) se convierte en el compuesto de título (1.1 g, 63%), luego del tratamiento con TFA en DCM, donde se obtiene un sólido color café. MS: m/e = 245.5 (M+H).

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Rac-8-(1-fenil-ciclohexil)-4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

d) Como se describe para el Bloque Estructural 7, rac-4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (350 mg, 0.1 mmol) se convierte en el compuesto de título (68 mg, 17%) que se obtiene como un sólido blanquecino. MS: m/e = 403.5 (M+H) luego del procedimiento en dos pasos que involucra las reacciones de Strecker y Bruylant.

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Ejemplo 52

Rac-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 51, 7, rac-4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (350 mg, 0.1 mmol) se convierte en el compuesto de título (93 mg, 22%) que se obtiene como un sólido blanquecino. MS: m/e = 421.3 (M+H) luego del procedimiento en dos pasos que involucra las reacciones de Strecker y Bruylant (usando bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en vez de bromuro fenilmagnesio).

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Ejemplo 53

Rac-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-(4-trifluorometil-metil-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Éster 1-ter-butílico del ácido rac-4-[2-nitro-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico

a) Como se describe para el ejemplo 51a, el éster 1-ter-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico (1.71 g, 6.6 mmol) se convierte en el compuesto de título (2.05 g, 65%) (usando trans-4-trifluorometil-beta-nitroestireno en vez de 4-fluoro-trans-beta-nitroestireno) que se obtiene como un aceite color amarillo.

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Éster ter-butílico del ácido rac-1-oxo-4-(4-trifluorometil-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico

b) Como se describe para el ejemplo 51b, el éster 1-ter-butílico del ácido rac-4-[2-nitro-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico (2.04 g, 4.3 mmol) se convierte en el compuesto de título (1.22 g, 71%) luego del procedimiento de hidrogenación en dos pasos de Ra-Ni y calentamiento en reflujo en solución de tolueno que contiene trietilamina. El compuesto de título se obtiene como una espuma blanca. MS: m/e = 399.3 (M+H).

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Rac-4-(4-trifluorometil-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona 1:1 clorhidrato

c) éster ter-butílico del ácido rac-1-oxo-4-(4-trifluorometil-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico (1.22 g, 3.1 mmol) se convierte en el compuesto de título (1.03 g, 100%). Luego del tratamiento con HCl en dioxano, donde se obtiene un sólido color blanco. MS: m/e = 299.3 (M+H).

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Rac-1-[1-oxo-4-(4-trifluorometil-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-ciclohexancarbonitrilo

d) Como se describe para el ejemplo 45a, 4-(4-trifluorometil-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona 1:1 clorhidrato (974 mg, 2.9 mmol) se convierte en el compuesto de título (863 mg, 73%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 406.3 (M+H).

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Rac-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

e) Como se describe para el ejemplo 25, 7, rac-1-[1-oxo-4-(4-trifluorometil-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-ciclohexancarbonitrilo (250 mg, 0.62 mmol) se convierte en el compuesto de título (34 mg, 12%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 475.1 (M+H).

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Ejemplo 54

Rac-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-(4-metoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Éster 1-ter-butílico del ácido rac-4-[1-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-etil]-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico

a) Como se describe para el ejemplo 51a, el éster 1-ter-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico (2.87 g, 78 mmol) se convierte en el compuesto de título (3.8 g, 78%) (usando 1-(4-metoxifenil)-2-nitroeteno en vez de 4-fluoro-trans-beta-nitroestireno) que se obtiene como una espuma color pardo claro. MS: m/e = 437.6 (M+H).

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Éster ter-butílico del ácido rac-4-(4-metoxi-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico

b) Como se describe para el ejemplo 51b, el éster 1-ter-butílico del ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-etil]-piperidin-1,4-carboxílico y éster 4-etílico (3.8 g, 8.7 mmol) se convierte en el compuesto de título (750 mg, 21%) luego del procedimiento de hidrogenación en dos etapas de Ra-Ni y calentamiento en reflujo en solución de tolueno que contiene trietilamina. El compuesto de título se obtiene como una espuma blanca. MS: m/e = 361.6 (M+H).

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Rac-4-(4-metoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

c) Como se describe para el ejemplo 51c, el éster ter-butílico del ácido rac-4-(4-metoxi-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico (0.74 g, 2.1 mmol) se convierte en el compuesto de título (328 mg, 61%), luego del tratamiento con TFA en DCM, donde se obtiene un sólido color blanco. MS: m/e = 261.3 (M+H).

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Rac-1-[4-(4-metoxi-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-ciclohexancarbonitrilo

d) Como se describe para el ejemplo 45a, 4-(4-metoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (300 mg, 1.2 mmol) se convierte en el compuesto de título (270 mg, 64%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 368.4 (M+H).

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Rac-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-(4-metoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

e) Como se describe para el ejemplo 25, rac-1-[4-(4-metoxi-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-ciclohexancarbonitrilo (250 mg, 0.68 mmol) se convierte en el compuesto de título (104 mg, 35%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 437.4 (M+H).

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Ejemplo 55

Rac-8-(1-fenil-ciclohexil)-4-tiofen-2-il-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Éster 1-ter-butílico del ácido rac-4-(2-nitro-1-tiofen-2-il-etil)-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico

a) Como se describe en el ejemplo 51a, el éster 1-ter-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico (1.66 g, 10.7 mmol) se convierte en el compuesto de título (1.62 g, 61%) (usando 2-(2-nitrovinil)tiofeno en vez de 4-fluoro-trans-beta-nitroestireno) que se obtiene como un sólido color pardo oscuro. MS: m/e = 413.4 (M+H).

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Éster 1-ter-butílico del ácido rac-4-(2-amino-1-tiofen-2-il-etil)-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico

b) A una solución de éster 1-ter-butílico del ácido y éster 4-etílico 4-(2-nitro-1-tiofen-2-il-etil)-piperidin-1,4-dicarboxílico (1.5 g, 3.6 mmol) en ácido acético (15 ml) se le agrega polvo de zinc (2 g, 30.6 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluye con agua y se basifica con carbonato de sodio. El producto se extrae con acetato etílico y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH (98:2) proporciona el compuesto de título (403 mg, 29%) como una espuma color pardo claro. MS; m/e = 399.5 (M+NH_{4}).

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Rac-8-(1-fenil-ciclohexil)-4-tiofen-2-il-2,8-diaza-espiro [4.5]decan-1-ona

c) Una mezcla de éster 1-ter-butílico del ácido y éster 4-etílico 4-(2-amino-1-tiofen-2-il-etil)-piperidin-1,4-dicarboxílico (400 mg, 0.97 mmol) en tolueno (3 ml) que contiene trietilamina (0.2 ml) se calienta en reflujo durante 5 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se evapora para producir la amida cíclica [MS: m/e = 337.3 (M+H)] que luego se disuelve en diclorometano (4 ml) y se agrega ácido trifluoroacético (0.8 ml, 1.1 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se basifica con NaOH (2 N)dn y el producto se extrae con diclorometano para proporcionar la amina (76 mg, 30%) como una espuma color pardo. Luego este producto se somete a tratamiento en forma análoga al ejemplo 45a para proporcionar el producto Strecker (75 mg, 69%) como un aceite color pardo. MS: m/e = 344.3 (M+H). Luego este producto se somete a tratamiento como se describe para el ejemplo 1 para proporcionar el compuesto de título (42 mg, 52%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro. MS: m/e = 395.3 (M+H).

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Ejemplo 56

Rac-8-(1-fenil-ciclohexil)-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona 1-nitro-pent-1-eno

a) A una solución de butiraldehído (90.1 ml, 1 mol) en NaHSO_{3} (38%, 207.5 ml, 1 mol) y agua (293 ml) se le agrega una solución de nitrometano (54.1 ml, 1 mol) disuelto en NaOH (2 N, 150 ml, 300 mmol) y agua (50 ml) y la mezcla resultante se agita a 43ºC durante 3 horas y luego se calienta en reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente durante la noche y se ajusta a un pH aproximado de 4 con HCl (6 N). El producto se extrae con éter dietílico (3 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para producir un líquido color café (37.6 g, 282 mmol). Luego el producto se disuelve en cloroformo (100 ml) y se somete a tratamiento con cloruro de acetilo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se calienta en reflujo durante 30 minutos. Luego de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se vierte en hielo y se neutraliza con NaHCO_{3} sólido. El producto se extrae con cloroformo (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y salmuera y se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para dejar un líquido color pardo (46.1 g, 263 mmol). Este producto se disuelve en acetato etílico (1 L) y luego se agrega acetato de sodio (69.1 g, 842 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se filtra y se evapora la solución. El residuo se divide en éter dietílico y agua y la capa de agua se extrae con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para dejar un líquido color café (46 g). El compuesto de título (6.8 g, 23%) se purifica mediante destilación a vapor (bp 70ºC en 8 torr).

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Éster 1-ter-butílico del ácido rac 4-(1-nitrometil-butil)-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico

b) Como se describe para el Bloque estructural 7, éster 1-ter-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico (15.3 g, 59 mmol) se convierte en el compuesto de título (21.2 g, 96%) (usando 1-nitro-1-pent-1-eno en vez de 4-fluoro-trans-beta-nitroestireno) que se obtiene como un aceite color amarillo. MS: m/e = 371.2 (M-H).

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Éster ter-butílico del ácido rac-1-oxo-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico

c) Como se describe para el Bloque Estructural 7, éster 1-ter-butílico del ácido rac-4-(1-nitrometil-butil)-piperidin-1,4-dicarboxílico y éster 4-etílico (21.2 g, 57 mmol) se convierte en el compuesto de título (11.2 g, 66%) luego de un procedimiento en dos pasos de hidrogenación mediante Ra-Ni y calentamiento en reflujo en una solución de tolueno. El compuesto de título se obtiene como un sólido color blanco luego de triturarse a partir de pentano caliente. MS: m/e = 297.5 (M+H).

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Rac-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

d) Como se describe en el Bloque Estructural 7, éster ter-butílico del ácido 1-oxo-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico (11.2 g, 38 mmol) se convierte en el compuesto del título (6.3 g, 85%) que se obtiene como un líquido color amarillo claro. MS: m/e = 197.4 (M+H).

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Rac-1-(1-oxo-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo

e) Como se describe en el Bloque Estructural 8, rac-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona (4.0 g, 20 mmol) se convierte en el compuesto del título (718 mg, 12%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 304.4 (M+H).

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Rac-8-(1-fenil-ciclohexil)-4-propil-2,8-diaza-espiro-[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 1, 1-(1-oxo-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.66 mmol) se convierte en el compuesto de título (122 mg, 52%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 355.5 (M+H).

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Ejemplo 57

Rac-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 25, rac-1-(1-oxo-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (200 mg, 0.66 mmol) se convierte en el compuesto del título (87 mg, 35%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 373.5 (M+H).

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Ejemplo 58

Rac-4-propil-8-(1-tiofen-2-il-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro-[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 36, rac-1-(1-oxo-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (75 mg, 0.3 mmol) se convierte en el compuesto de título (40 mg, 45%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 361.5 (M+H).

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Ejemplo 59

Rac-8-[1-(5-metil-tiofen-2-il)-ciclohexil]-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona

Como se describe para el ejemplo 37, rac-1-(1-oxo-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexancarbonitrilo (77 mg, 0.3 mmol) se convierte en el compuesto del título (29 mg, 31%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 375.4 (M+H).

9

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Formulación de comprimido (Granulación húmeda)

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16

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Procedimiento de fabricación

1. Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4 y granularlos con agua purificada.

2. Secar los gránulos a una temperatura de 50ºC.

3. Hacer pasar los gránulos a través de un equipo adecuado de molturación.

4. Agregar el producto 5 y mezclar durante un período de tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.

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Formulación de Cápsula

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18

19

Procedimiento de fabricación

1. Mezclar productos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante un período de 30 minutos.

2. Agregar los productos 4 y 5 y mezclarlos durante un período de 3 minutos.

3. Envasar en una cápsula adecuada.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula general

20

en donde

A-B es CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2-}, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-C(O)-, -C(O)-CH_{2}-, -N(R^{4})-CH_{2}- o -CH_{2}-N(R^{4})-;

R^{1} es alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, cicloalquilo o es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano, alquilo C_{1-7}, CF_{3}, OCF_{3} o alcoxilo C_{1-7} o es heteroarilo elegido del grupo constituido por piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-7}, CF_{3} o alcoxilo C_{1-7};

R^{2} es alquilo C_{1-7}, cicloalquilo o fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos del grupo que constituido por halógeno, alquilo C_{1-7}, CF_{3} o alcoxilo C_{1-7} o

es heteroarilo elegido del grupo constituido por piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-7}, CF_{3} o alcoxilo C_{1-7};

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o bencilo;

R^{4} es hidrógeno o bencilo;

n tiene un valor de 0, 1 ó 2;

o sus sales farmacéuticamente disponibles.

2. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1

21

en donde:

A-B es -CH_{2}-CH_{2-}, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}, -S-CH_{2}- o -N(R^{4})-CH_{2}-;

R^{1} es alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, cicloalquilo o es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano, alquilo C_{1-7}, CF_{3}, OCF_{3} o alcoxilo C_{1-7} o es heteroarilo

elegido del grupo constituido por piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo, opcionalmente sustituido alquilo C_{1-7};

R^{2} es alquilo C_{1-7}, cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido del grupo que constituido por halógeno, alquilo C_{1-7}, CF_{3} o alcoxilo C_{1-7} o

es heteroarilo elegido del grupo constituido por piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es bencilo; y

n tiene un valor de 1 ó 2;

y sus sales farmacéuticamente disponibles.

3. El compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, donde n es 1.

4. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, en donde -A-B- es -CH_{2}-CH_{2}-.

5. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, en donde R^{1} y R^{2} son fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-7}.

6. El compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, en donde el compuesto es:

: rac-4-fenil-8-(1-fenil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona,

: rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona o

: rac-8-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-p-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona.

7. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, en donde R^{1} es tiofenilo y R^{2} es fenilo, sustituido por halógeno.

8. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto es:

: rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-(1-tiofen-3-il-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona.

9. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, en donde R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno y R^{2} es alquilo C_{1-7}.

10. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto es:

: rac-8-(1-fenil-ciclohexil]-4-propil-2,8-diaza-espiro[4.5] decan-1-ona o

11. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, en donde -A-B- es -O-CH_{2}-.

12. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, en donde -A-B- es -CH_{2}-O-.

13. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, en donde -A-B- es -S-CH_{2}-.

14. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, en donde -A-B- es -N(bencil)-CH_{2}-.

15. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, en donde n es 2.

16. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 15, en donde el compuesto es rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[1-(4-fluoro-fenil)-cicloheptil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona.

17. El procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, cuyo procedimiento comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

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22

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con un compuesto de la fórmula

23

R^{1}Mghal \ 9

para obtener un compuesto de la fórmula

24

donde los sustitutos son como se describe anteriormente y hal es Cl, Br o I y

b) si se desea, separar la forma racémica obtenida en el enantiómero correspondiente y

si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable.

18. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las la reivindicaciones 1-16 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

19. El medicamento de conformidad con la reivindicación 18 para el tratamiento de una enfermedades basada en el inhibidor de absorción de glicina.

20. El medicamento de conformidad con la reivindicación 18 o 19, en donde la enfermedad es psicosis, dolor, disfunción de la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades donde están deteriorados los procesos cognitivos como trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.

21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento contra psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa de la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades donde los procesos cognitivos se deterioran como los trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.