RU2351599C2 - Диазаспиропиперидиновые производные в качестве ингибиторов глицинового переносчика 1 и глицинового переносчика 2 - Google Patents
Диазаспиропиперидиновые производные в качестве ингибиторов глицинового переносчика 1 и глицинового переносчика 2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2351599C2 RU2351599C2 RU2006128612/04A RU2006128612A RU2351599C2 RU 2351599 C2 RU2351599 C2 RU 2351599C2 RU 2006128612/04 A RU2006128612/04 A RU 2006128612/04A RU 2006128612 A RU2006128612 A RU 2006128612A RU 2351599 C2 RU2351599 C2 RU 2351599C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diazaspiro
- rac
- decan
- compounds
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- -1 thiazolyl or thienyl Chemical compound 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- XNZWDRHJBZFXLY-UHFFFAOYSA-N 8-(1-phenylcyclohexyl)-4-propyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound CCCC1CNC(=O)C11CCN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XNZWDRHJBZFXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- XKXHBXPCCCQIHX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-(1-thiophen-2-ylcyclohexyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2SC=CC=2)C(=O)NC1 XKXHBXPCCCQIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFWIKPCQHDKTBY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-(1-thiophen-3-ylcyclohexyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C2=CSC=C2)C(=O)NC1 ZFWIKPCQHDKTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIYJVXAHKUYVGS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-8-(1-phenylcyclohexyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 NIYJVXAHKUYVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGXIRUYGAMKSJZ-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-propyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound CCCC1CNC(=O)C11CCN(C2(CCCCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YGXIRUYGAMKSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 3
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- IOYMPNIPADFRMW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)NC1 IOYMPNIPADFRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VCPCEUAIERDWJJ-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-(4-methylphenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)NC1 VCPCEUAIERDWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 102100023145 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101710083171 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZDMQEPOFLRQVCV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 ZDMQEPOFLRQVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UAUNNFSOBOECBR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2(CCCCC2)C#N)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 UAUNNFSOBOECBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(I)=C1 VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- VRFSQVFSQAYHRU-AATRIKPKSA-N 1-fluoro-4-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 VRFSQVFSQAYHRU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 6
- MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQXCWUWCXHNQKU-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 HQXCWUWCXHNQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100028886 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 Human genes 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- DSBGIGKREVLKLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-4-propyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound CCCC1CNC(=O)C11CCN(C2(CCCCC2)C#N)CC1 DSBGIGKREVLKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- ZDMQEPOFLRQVCV-GFCCVEGCSA-N (4r)-4-(4-fluorophenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 ZDMQEPOFLRQVCV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- GBXKJKYBXLIFMH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]cycloheptane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCCC2)C#N)C(=O)NC1 GBXKJKYBXLIFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHBOPXGVUSAJHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]thiane-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCSCC2)C#N)C(=O)NC1 CHBOPXGVUSAJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDMQEPOFLRQVCV-LBPRGKRZSA-N (4s)-4-(4-fluorophenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 ZDMQEPOFLRQVCV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- KCLDAOWLINZRAF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)cycloheptane-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2(CCCCCC2)C#N)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 KCLDAOWLINZRAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIZVCVSLWHTENW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C#N)C(=O)NC1 CIZVCVSLWHTENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLNGAAUBJFPGDK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C#N)C(=O)NC1 ZLNGAAUBJFPGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAQSKGVHXPRTHG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C#N)C(=O)NC1 RAQSKGVHXPRTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVERFORUNDPQQI-UHFFFAOYSA-N 1-nitropent-1-ene Chemical compound CCCC=C[N+]([O-])=O RVERFORUNDPQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUHJBSYOUYLGPW-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 4-[1-(4-fluorophenyl)-2-nitroethyl]piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C[N+]([O-])=O)C1(C(=O)OCC)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FUHJBSYOUYLGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQPXANCTOHMPJZ-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 4-[1-(4-methoxyphenyl)-2-nitroethyl]piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(C[N+]([O-])=O)C1(C(=O)OCC)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 SQPXANCTOHMPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKKRPTPTSNIOAS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-oxo-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)oxane-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2(COCCC2)C#N)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 JKKRPTPTSNIOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLXNTQWDOOWCDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-oxo-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2(CCOCC2)C#N)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 QLXNTQWDOOWCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTHUAFGZIDYFBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-(1-phenylcycloheptyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCCC2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC1 GTHUAFGZIDYFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UECIWUYYUOHNSE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-(4-phenylthian-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCSCC2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC1 UECIWUYYUOHNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMRQVSRKXNJMI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 CXMRQVSRKXNJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDXLFCMABRPUOD-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-8-(3-phenyloxan-3-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(C2(COCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 HDXLFCMABRPUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQZKADKVZVDMTP-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-8-(4-phenyloxan-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(C2(CCOCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 UQZKADKVZVDMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAKJFKNFWPTOSL-UHFFFAOYSA-N 8-(1-cyclopropylcyclohexyl)-4-(4-fluorophenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C2CC2)C(=O)NC1 NAKJFKNFWPTOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHKUYLUJCACGPF-UHFFFAOYSA-N 8-(1-phenylcyclohexyl)-4-thiophen-2-yl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CS1 HHKUYLUJCACGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRFPUPYUPPJRGI-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-(4-methoxyphenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)NC1 HRFPUPYUPPJRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOXYKIABNPIDL-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=O)CCCCC1 FTOXYKIABNPIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDPKOMHDKQXFPF-UHFFFAOYSA-N 8-[1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorophenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)NC1 DDPKOMHDKQXFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVDVFFWFCBUEBX-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 JVDVFFWFCBUEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- OGKHZRYZTRVUEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-(2-nitro-1-phenylethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C(C[N+]([O-])=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 OGKHZRYZTRVUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOFSJGOGJWXYMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-amino-1-phenylethyl)-1-benzylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C(CN)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 DOFSJGOGJWXYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- IGSJVXAWQHUWEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-oxo-4-propyl-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound CCCC1CNC(=O)C11CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 IGSJVXAWQHUWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHRRDFVEIDKOG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C(=O)NCC2C1=CC=C(F)C=C1 AJHRRDFVEIDKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKPPMXOVSCRFIV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-methoxyphenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC1 RKPPMXOVSCRFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IOYMPNIPADFRMW-HSZRJFAPSA-N (4r)-4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)NC1 IOYMPNIPADFRMW-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- IOYMPNIPADFRMW-QHCPKHFHSA-N (4s)-4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)NC1 IOYMPNIPADFRMW-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- KSASJELKLBIMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1F KSASJELKLBIMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKQUXSHVQGBODD-VOTSOKGWSA-N 1-(4-Methoxyphenyl)-2-nitroethylene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C=C1 JKQUXSHVQGBODD-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKJIHZXFOFBYIA-GOSISDBHSA-N 1-[(4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C#N)C(=O)NC1 HKJIHZXFOFBYIA-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HKJIHZXFOFBYIA-SFHVURJKSA-N 1-[(4s)-4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C#N)C(=O)NC1 HKJIHZXFOFBYIA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CATQYSSYYQMLHV-AATRIKPKSA-N 1-[(e)-2-nitroethenyl]-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CATQYSSYYQMLHV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- HKJIHZXFOFBYIA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C#N)C(=O)NC1 HKJIHZXFOFBYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(I)=C1 VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQWNQBEUKXONL-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1I DVQWNQBEUKXONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINOYHWVBUKAQE-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1I RINOYHWVBUKAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZXQSQWKJZHCD-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(I)=C1 UQZXQSQWKJZHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1 RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGRFPGOGCHDPC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C=C1 SKGRFPGOGCHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPNBERPFLONRX-VOTSOKGWSA-N 1-methyl-4-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound CC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C=C1 JSPNBERPFLONRX-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- PKTQXLJDFISVMX-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 4-(2-nitro-1-thiophen-2-ylethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CSC=1C(C[N+]([O-])=O)C1(C(=O)OCC)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 PKTQXLJDFISVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDZRPIVGLBTURZ-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 4-[2-nitro-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(C[N+]([O-])=O)C1(C(=O)OCC)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UDZRPIVGLBTURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXVCILXPPYVNM-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylic acid Chemical compound O=C1NCC(C12CCN(CC2)C(=O)O)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F HPXVCILXPPYVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTPOWFFIBWOQRK-ONEGZZNKSA-N 2-[(e)-2-nitroethenyl]thiophene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=CS1 UTPOWFFIBWOQRK-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACDLOOGOFKSUPO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=C(Br)S1 ACDLOOGOFKSUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodothiophene Chemical compound IC1=CC=CS1 ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWANBZFXRKFRIM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-oxo-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)cyclohexyl]benzonitrile Chemical compound C1CN(C2(CCCCC2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 TWANBZFXRKFRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLDNVRJTVJSAC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]cyclohexyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)C(=O)NC1 LFLDNVRJTVJSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGARPMGQRREXLN-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzonitrile Chemical compound IC1=CC=CC(C#N)=C1 BGARPMGQRREXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNFXKHJDUXYNSU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 SNFXKHJDUXYNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGNCHKUJIWUGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 LRGNCHKUJIWUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDAYKPNFGDEAW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(1,3-thiazol-2-yl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2SC=CN=2)C(=O)NC1 GXDAYKPNFGDEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSPTAIHUHMQIB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(2-methylphenyl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC(F)=CC=2)=O)CCCCC1 HQSPTAIHUHMQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAHFMHBQCXHLU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(3-fluorophenyl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)NC1 POAHFMHBQCXHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUTJMBITTPMZBE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCCC2)N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC(F)=CC=2)=O)=C1 IUTJMBITTPMZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHHFIOUWFYJQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(3-methylphenyl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2(CCCCC2)N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC(F)=CC=2)=O)=C1 AHHHFIOUWFYJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRVJQLAEXTGRZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(4-fluorophenyl)cycloheptyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)NC1 RDRVJQLAEXTGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENVWFHWBSNCSO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(4-methoxyphenyl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC(F)=CC=2)=O)CCCCC1 IENVWFHWBSNCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGCIGBYBUJXEX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-(5-methylthiophen-2-yl)cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC(F)=CC=2)=O)CCCCC1 ZAGCIGBYBUJXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQXAELXRNCKUCJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)NC1 RQXAELXRNCKUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWLRLWFPNMQNH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C(=O)NC1 FUWLRLWFPNMQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCGKTLCFPKBLU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)NC1 RCCGKTLCFPKBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFIKTGXABTOJD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-8-[4-(4-fluorophenyl)thian-4-yl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCSCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)NC1 WRFIKTGXABTOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQUZJIIEEOPIKV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1-oxo-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)cyclohexyl]benzonitrile Chemical compound C1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 AQUZJIIEEOPIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHYFOLLVOSNFW-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]cyclohexyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)NC1 JPHYFOLLVOSNFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMBJUOTPZVPQY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 FSMBJUOTPZVPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVRBNBMSDIVHTB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(O)=O)CC1 KVRBNBMSDIVHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzonitrile Chemical compound IC1=CC=C(C#N)C=C1 XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPOMJXKGDLJTF-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-8-(1-phenylcycloheptyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(C2(CCCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 MGPOMJXKGDLJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEZFRRUDHGUMJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-8-(1-propan-2-ylcyclohexyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CC2(C(NCC2C=2C=CC=CC=2)=O)CCN1C1(C(C)C)CCCCC1 NSEZFRRUDHGUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJDNDWRDUFHFJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-8-(1-thiophen-3-ylcyclohexyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(C2(CCCCC2)C2=CSC=C2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 NBJDNDWRDUFHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXOTSPRKSULFM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-8-[1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C2(CCCCC2)N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 FLXOTSPRKSULFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBVYGFLFIMBKT-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-8-[1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)CCCCC1 XOBVYGFLFIMBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVXWTDIBQXJQT-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-8-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)CCCCC1 GMVXWTDIBQXJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIACYWGKCCQPKK-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound CCCC1CNC(=O)C11CCNCC1 VIACYWGKCCQPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTZXVDUADKVCC-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-8-(1-thiophen-2-ylcyclohexyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound CCCC1CNC(=O)C11CCN(C2(CCCCC2)C=2SC=CC=2)CC1 IRTZXVDUADKVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUGJUNQSQGAGH-UHFFFAOYSA-N 8-(1-cyclohexylcyclohexyl)-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(C2(CCCCC2)C2CCCCC2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 WSUGJUNQSQGAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHYUJYQSVBJNQ-UHFFFAOYSA-N 8-(1-cyclopentylcyclohexyl)-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(C2(CCCCC2)C2CCCC2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 SPHYUJYQSVBJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMKLJQFMUSLBV-UHFFFAOYSA-N 8-(1-cyclopropylcyclohexyl)-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CN(C2(CCCCC2)C2CC2)CCC11C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 DJMKLJQFMUSLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIZQCMRURAZCEL-UHFFFAOYSA-N 8-(1-ethylcyclohexyl)-4-(4-fluorophenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CC2(C(NCC2C=2C=CC(F)=CC=2)=O)CCN1C1(CC)CCCCC1 XIZQCMRURAZCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCWOHZBUBFDCK-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(2-methoxyphenyl)cyclohexyl]-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)CCCCC1 OGCWOHZBUBFDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXMMGWMSXWPJKX-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(2-methylphenyl)cyclohexyl]-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)CCCCC1 PXMMGWMSXWPJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGUWHZGNNDRWKA-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(2-methylprop-1-enyl)cyclohexyl]-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1CC2(C(NCC2C=2C=CC=CC=2)=O)CCN1C1(C=C(C)C)CCCCC1 YGUWHZGNNDRWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVYHGGGLTZBMH-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(3,4-difluorophenyl)cyclohexyl]-4-(4-fluorophenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C(=O)NC1 AEVYHGGGLTZBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSIFQRFVQLZQH-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(3,4-difluorophenyl)cyclohexyl]-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)CCCCC1 NGSIFQRFVQLZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFHRUYUXGGFNR-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(3-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound FC1=CC=CC(C2(CCCCC2)N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 CZFHRUYUXGGFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMREKCROCVQPB-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCCC2)N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 IQMREKCROCVQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVHOUJLIFZBGGI-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(3-methylphenyl)cyclohexyl]-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2(CCCCC2)N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 GVHOUJLIFZBGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKGGRYPVYLYMM-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-(4-fluorophenyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2(CCN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)NC1 WVKGGRYPVYLYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTNXVSXBLIWWTH-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)CCCCC1 YTNXVSXBLIWWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VISLQPZYBIDWGS-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(4-methoxyphenyl)cyclohexyl]-4-phenyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(N2CCC3(CC2)C(NCC3C=2C=CC=CC=2)=O)CCCCC1 VISLQPZYBIDWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022645 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 108010054235 NMDA receptor A1 Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005665 Neurotransmitter Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010084810 Neurotransmitter Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027465 Psychotic Affective disease Diseases 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPDKDSFLXWOAE-UHFFFAOYSA-N Tebuthiuron Chemical compound CNC(=O)N(C)C1=NN=C(C(C)(C)C)S1 HBPDKDSFLXWOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WLDBKDYSWDAYMZ-UHFFFAOYSA-N decan-1-one Chemical compound CCCCCCCCC[C]=O WLDBKDYSWDAYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C=C1 RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N oxan-3-one Chemical compound O=C1CCCOC1 URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- IIKFXOLJMNWWCH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN(C(O)=O)CC1 IIKFXOLJMNWWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CXQAHYOLTNUDTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C(=O)NCC2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CXQAHYOLTNUDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N β-nitrostyrene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы ! ! где А-В означает CH2-CH2, -CH2-O-, -O-СН2-, -CH2-S-, -S-CHz-, N(R4)-CH2- или -СН2-N(R4)-; R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из серы ли азота, например тиазолил или тиенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (низш.)алкила; R2 означает (низш.)алкил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3, (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один гетероатом серы, например, тиенил; R3 означает водород; R4 означает водород или бензил; n означает 0, 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемьм солям. Изобретение также относится к лекарственному средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении глицинового переносчика 1 (GlyT-1). 2 н. и 17 з.п. формулы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где А-В означает СН2-СН2, -СН2-О-, -O-СН2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -СН2-С(O)-, -С(O)-СН2-, -N(R4)-CH2- или -CH2-N(R4)-;
R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3 или (низш.)алкокси;
R2 означает (низш.)алкил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3, (низш.)алкокси, или означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3 или (низш.)алкокси;
R3 означает водород, (низш.)алкил или бензил;
R4 означает водород или бензил;
n означает 0, 1 или 2,
и к их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении неврологических и нейропсихиатрических нарушений.
Неожиданно было найдено, что соединения общей формулы I являются эффективными ингибиторами глицинового переносчика 1 (GlyT-1) и что они обладают высокой селективностью к ингибиторам глицинового переносчика 2 (GlyT-2).
Шизофрения является прогрессирующим и изнуряющим неврологическим заболеванием, характеризующимся эпизодическими позитивными симптомами, такими, как иллюзии, галюцинации, нарушения мышления и психоз, и постоянными негативными симптомами, такими, как вялая эмоциональная реакция, нарушенное внимание и социальная самоизоляция и нарушения познавательной способности (D.A.Lewis и J.A.Liberman, Neuron, 2000, 28: 325-333). В течение десятилетий исследование было сосредоточено на «допаминэргической гиперреактивности», на гипотезе, которая привела к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду допаминэргической системы (R.J.Vandenberg и R.R.Aubrey, Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; A.Nakazato и S.Okuyama и др., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98). Данный фармакологический подход недостаточно рассматривает негативные и когнитивные симптомы, которые являются лучшими прогностическими факторами функционального последствия (Т.Sharma, Br.J.Psychiatry, 1999, 174 (доп. 28): 44-51).
Комплементарная модель шизофрении была предложена в середине шестидесятых годов, основанная на психотомиметическом действии, вызванном блокадой глутаматной системы с помощью таких соединений, как фенциклидин (РСР), и родственных агентов (кетамин), которые являются неконкурентными антагонистами рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). Что интересно, у здоровых добровольцев индуцированное РСР психотомиметическое действие включает позитивные и негативные симптомы, а также когнитивную дисфункцию, таким образом близко напоминая шизофрению у пациентов (D.C.Javitt и др., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 и ссылки здесь). Кроме того, трансгенные мыши, экспрессирующие сниженные уровни субъединицы рецептора NMDAR1, проявляют поведенческие аномалии, подобные тем, которые наблюдались на фармакологически индуцированных моделях шизофрении, поддерживая тем самым модель, на которой сниженная рецепторная активность NMDA приводит к поведению, подобному шизофрении (A.R.Mohn и др., 1999, Cell, 98: 427-236).
Нейротрансмиссия глутамата, особенно рецепторная активность NMDA, играет существенную роль в синаптической пластичности, обучении и запоминании, такие рецепторы, как NMDA, по-видимому, служат в качестве дифференцированного переключателя для синхронизации порога синаптической пластичности и формирования памяти (D.O.Hebb, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; T.V.Bliss и G.L.Collingridge, 1993, Nature, 361: 31-39). Трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие субъединицу NMDA NR2B, обладают повышенной синаптической пластичностью и превосходной способностью обучения и запоминания (J.P.Tang и др., 1999, Nature: 401-63-69).
Таким образом, если дефицит глутамата вовлечен в патофизиологию шизофрении, усиление глутаматной трансмиссии, в особенности через рецепторную активацию NMDA, можно было ожидать получение как антипсихотических, так и когнитивных усиливающих эффектов.
Известно, что аминокислота глицин имеет по меньшей мере две важные функции в ЦНС. Он действует в качестве ингибиторной аминокислоты, связываясь с чувствительными к стрихнину глициновыми рецепторами, а также влияет на возбуждающую активность, действуя как незаменимый совместный агонист с глутаматом для рецепторной функции N-метил-D-аспартата (NMDA). Тогда как глутамат высвобождается из синаптических окончаний зависимым от активности способом, глицин, очевидно, присутствует на более постоянном уровне и, по-видимому, модулирует/контролирует рецептор в его ответе на глутамат.
Одним из наиболее эффективных способов контроля синаптических концентраций нейромедиатора является влияние на их повторное поглощение в синапсах. Переносчики нейромедиаторов путем удаления нейромедиаторов из внеклеточного пространства могут контролировать их внеклеточное время жизни и тем самым модулировать интенсивность синаптической трансмиссии (R.R.Gainetdinov и др., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373).
Переносчики глицина, которые образуют часть семейства натриевых и хлоридных нейромедиаторных переносчиков, играют важную роль в прекращении глицинэргических действий и поддержании концентрации внеклеточного глицина путем повторного поглощения в пресипаптических нервных окончаниях и проходящих снаружи тонких глиальных процессах.
Два различных гена глицинового переносчика были клонированы (GlyT-1 и GlyT-2) от мозга млекопитающего, которые дают начало двум переносчикам примерно с 50% гомологией аминокислотных последовательностей. GlyT-1 представляет собой четыре изоформы (1a, 1b, 1с и 1d), являющиеся результатом альтернативного сплайсинга и альтернативного использования промоторов. Только две из этих изоформ были найдены в мозге грызунов (GlyT-1а и GlyT-1b). GlyT-2 также в некоторой степени гетерогенен. В мозге грызунов были идентифицированы две изоформы GlyT-2 (2а и 2b). Известно, что GlyT-1 локализован в ЦНС и в периферических тканях, тогда как GlyT-2 специфичен для ЦНС. GlyT-1 преимущественно распространен в глиальных клетках и найден не только в областях, соответствующих чувствительным к стрихнину глициновым рецепторам, но также и за пределами этих областей, где, как было предположено, включен в модуляцию рецепторной функции NMDA (В.Lopez-Corcuera и др., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20). Таким образом, одна стратегия для усиления рецепторной активности NMDA состоит в увеличении концентрации глицина в локальном микроокружении синаптических рецепторов NMDA путем ингибирования переносчика GlyT-1 (R.Bergereon и др., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; L.Chen и др., 2003, J.Neurophysiol., 89 (2): 691-703).
Ингибиторы переносчиков глицина пригодны для лечения неврологических и психоневрологических нарушений. Большинство подразумеваемых болезненных состояний составляют психозы, шизофрения (R.E.Armer и D.J.Miller, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents. 11 (4): 563-572), психотические расстройства настроения, такие, как острая большая депрессия, расстройства настроения, ассоциированные с психотическими расстройствами, такими как острая мания, или депрессия, ассоциированная с биполярными расстройствами, и расстройства настроения, ассоциированные с шизофренией (Е.Т.Pralong и др., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202), аутистические расстройства (M.L.Carlsson, 1998, J.Neural Transm. 105: 525-535), расстройства познавательной способности, такие, как деменции, включая возрастную деменцию и сенильную деменцию типа болезни Альцгеймера, расстройства памяти у млекопитающих, включая человека, синдром дефицита внимания и боли (R.E.Armer и D.J.Miller, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents. 11 (4): 563-572).
Таким образом, усиление активации рецепторов NMDA посредством ингибирования GlyT-1 может привести к созданию препаратов, которые лечат психоз, шизофрению, деменцию и другие заболевания, при которых процессы познавательной способности нарушены, такие, как синдром дефицита внимания или болезнь Альцгеймера.
Объектами по настоящему изобретению являются соединения формулы I как таковые, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с активацией рецепторов NMDA посредством ингибирования GlyT-1, их приготовление, лекарственные средства, основанные на соединении по изобретению и их получение, а также применение соединений формулы I при контроле и предупреждении болезней, таких, как психозы, дисфункция запоминания и обучения, шизофрения, деменция и другие болезни, при которых процессы познавательной способности нарушены, такие, как синдром дефицита внимания или болезнь Альцгеймера.
Предпочтительными показаниями для применения соединений по настоящему изобретению являются шизофрения, нарушение познавательной способности и болезнь Альцгеймера.
Более того, изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.
Термин «(низш.)алкил», как он использован в контексте, означает группу с насыщенной линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.
Термин «алкенил, как он использован в контексте, означает ненасыщенную линейную или разветвленную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь.
Термин «циклоалкил» означает насыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил или циклогептенил.
Термин «галоид» означает хлор, йод, фтор или бром.
Термин «арил» означает одновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или нескольких конденсированных колец, из которых по меньшей мере одно кольцо имеет ароматическую природу, например, фенил или нафтил.
Термин «гетероарил» означает циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы или азота, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изотиазолил или изоксазолил.
Термин «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I,
где
А-В означает -СН2-СН2-, -СН2-O-, -O-СН2-, -S-CH2- или -N(R4)-CH2-;
R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, необязательно замещенный (низш.)алкилом;
R2 означает (низш.)алкил или означает фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3, (низш.)алкокси, или означает гетероарил;
R3 означает водород;
R4 означает бензил;
N означает 1 или 2,
и их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых -А-В- означает -СН2-СН2- и n означает 1.
Особенно предпочтительными в этой группе являются соединения, в которых R1 и R2 означают фенил, необязательно замещенный галоидом или (низш.)алкилом, например, следующие соединения:
рац-4-фенил-8-(1-фенилциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он, рац-4-(4-фторфенил)-8-[1-(4-фторфенил)пиклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он или рац-8-[1-(4-фторфенил)пиклогексил]-4-n-толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
или где R1 означает тиофенил и R2 означает фенил, замещенный галоидом, например, следующие соединения:
рац-4-(4-фторфенил)-8-(1-тиофен-2-илциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он или рац-4-(4-фторфенил)-8-(1-тиофен-3-илциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
или где R1 означает фенил, необязательно замещенный галоидом, и R2 означает (низш.)алкил, например, следующие соединения:
рац-8-(1-фенилциклогексил)-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он или
рац-8-[1-(4-фторфенил)циклогексил]-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, где -А-В- означает -О-СН2-, -СН2О-, -S-CH2- или -N(бензил)-СН2-, а n означает 1.
Дополнительным объектом по настоящему изобретению являются соединения формулы I, где n означает 2. Примером из этой группы является соединение
рац-4-(4-фторфенил)-8-[1-(4-фторфенил)циклогептил1]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он. Данные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например, способом, описанным ниже, который включает:
а) взаимодействие соединение формулы
с соединением формулы
в присутствии уксусной кислоты и триметилтиоцианата (TMSCN) и затем с соответствующим реактивом Гриньяра формулы
с образованием соединения формулы
где заместители такие, как описано выше, и hal означает хлор, бром или йод, и
б) при необходимости разделение полученных рацемических форм на соответствующие энантиомеры и
при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания обработкой по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого, как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с вариантами а) и б) способа и следующими схемами 1 и 2.
Исходный материал является коммерчески доступным или может быть получен в соответствии с известными способами.
Следующие аббревиатуры были использованы:
LDA - диизопропиламид лития
TMSCN - триметилтиоцианат
ДХМ - дихлорметан
ТФК - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
Исходя из соответствующим образом 1-(защищенного)-4-этилкарбоксилата 1, обработка с соответствующим основанием, обычно диизопропиламидом лития, с последующей обработкой надлежащим образом защищенным нитроалкеном 2 приводит к образованию нитроалкана 3. Восстановление в аминогруппу, облегчаемое с помощью Ni-Ренея и водорода, обычно при давлении 60 бар и температуре 60°С в этаноле в качестве растворителя, приводит к образованию соединения 4. Последующая циклизация нагреванием в толуоле при кипении дает амид 5. Удаление защитной группы в стандартных условиях (обработка ТФК в ДХМ в случае R = трет-бутилоксикарбонил (Boc); или гидрогенолиз с Pd/C в ДХМ, метаноле в случае R = бензил (Bn)) дает диазаспиропиперидины 6 (схема 1).
Схема 1
где R означает N-защитную группу, такую, как Boc или бензил, а другие заместители имеют значения, описанные выше.
Соединения формулы 6 обрабатывают в условиях реакции Штреккера соединением формулы 7 в присутствии уксусной кислоты и источника цианида (предпочтительно триметилтиоцианата), получая соединение формулы 8, которое затем обрабатывают в условиях реакции Брюлана с соответствующим реагентом Гриньяра 9, получая соединения формулы I (схема 2). Синтез Штреккера может быть также осуществлен при использовании подходящих цианирующих реагентов (цианистого калия, ацетонциангидрина) согласно известным способам в диапазоне температур от 0°С до 100°С с продолжительностью реакции между 30 мин и 7 сутками. Реакции Брюлана могут осуществляться с использованием реагентов Гриньяра, полученных из магния (Mg(0)) или из изопропилмагнийхлорида или других известных реагентов в соответствующем растворителе, таком, как тетрагидрофуран (ТГФ). Соответствующие реагенты Гриньяра представлены формулой .
Схема 2
Все соединения формул 1, 3, 4, 5, 6 и 8 могут быть получены в рацемической форме, следуя методикам, описанным ниже, и разделены на хиральные нерацемические энантиомеры препаративной ВЭЖХ, используя колонку или Chiralpak OD, или AD (5×50 см) при комнатной температуре, применяя в качестве мобильной фазы смесь этанол-гептан и УФ-детектирование при 220 нм.
Соединения формулы I и их фармацевтически применимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Конкретно было найдено, что соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами глицинового переносчика 1 (GlyT-1).
Соединения исследовали согласно методике, приведенной далее.
Растворы и материалы
Полная среда DMEM: питательная смесь F-12 (Gibco Life Technologies), 5% эмбриональная бычья сыворотка (FBS) (Gibco Life Technologies), 1% пенициллин/стрептомицин (Gibco Life Technologies), 0,6 мг/мл гигромицина (Gibco Life Technologies), 1 мМ глутамин (Gibco Life Technologies).
Буфер поглощения (UB): 150 мМ NaCl, 10 мМ Hepes-трис, рН 7,4, 1 мМ CaCl2, 2,5 мМ KCl, 2,5 мМ MgSO4, 10 мМ (+)-D-глюкоза.
Клетки Flp-in™-CHO (по каталогу Invitrogen № R758-07), устойчиво трансфицированные кДНК mGlyT-1b.
Анализ ингибирования поглощения глицина (mGlvT-1b)
В день 1 клетки млекопитающего (Flp-in™-CHO), трансфицированные кДНК mGlyT-1b, помещали при плотности 40000 клеток/лунку в полную среду F-12 без гигромицина в 96-луночные культуральные планшеты. В день 2 среду аспирировали и клетки промывали дважды буфером поглощения (UB). Затем клетки инкубировали в течение 20 мин при 22°С с каждым из следующих вариантов: (i) без потенциального конкурента, (ii) 10 мМ нерадиоактивный глицин, (iii) одна концентрация потенциального ингибитора. Использовали диапазон концентраций потенциального ингибитора, чтобы получить данные для расчета концентрации ингибитора, приводящей к 50% эффекту (например, IC50-концентрации конкурента, ингибирующего поглощение глицина на 50%). Затем незамедлительно прибавляли раствор, содержащий 60 нМ [3Н]-глицин (11-16 Ки/ммоль) и 25 мкМ нерадиоактивный глицин. Планшеты инкубировали при осторожном встряхивании, реакцию останавливали аспирацией смеси и промыванием (три раза) охлажденным льдом буфером UB. Клетки лизировали со сцинтилляционной жидкостью, встряхивали 1 ч и радиоактивность в клетках считали, используя сцинтилляционный счетчик.
Следующая активность была показана для мыши и человека.
№ примера | GlyT-1 рацемат мышь/человек (нмоль) | GlyT-1 энантиомер мышь/человек (нмоль) |
1 | 115/118 | 115, 160/77, 107 |
25 | 103/95 | 56, 73/н.о., 97 |
36 | 67/- | 75, н.о./281, 381 |
38 | 99/- | 99, 213/- |
50 | -/132 | 81, 153/- |
52 | -/73 | |
56 | -/161 | -/62, 82 |
57 | -/93 |
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции могут быть введены перорально, например, в форме таблеток, таблеток с нанесенным покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может быть также осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Соединения формулы I могут быть переработаны с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для приготовления фармацевтических композиций. Например, лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.д. могут использоваться в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с нанесенным покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Соответствующими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В зависимости от природы активного вещества никакие носители, однако, не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Соответствующими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Соответствующими носителями для суппозиториев являются, например, природные и затвердевшие масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Более того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, скользящие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом по настоящему изобретению, как и способ для их получения, который включает приведение одного или нескольких соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых их кислотно-аддитивных солей и, если требуется, одного или нескольких терапевтически ценных веществ в галенову форму введения вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.
Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются те, которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение шизофрении, повреждение познавательной способности и болезнь Альцгеймера.
Доза может изменяться в широких пределах и, безусловно, должна будет приведена к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения доза для взрослых может меняться от примерно 0,01 мг до 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Ежедневная доза может вводиться в виде однократной дозы или в разделенных дозах, и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда это необходимо по показаниям.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение без его ограничения. Все температуры даны в градусах Цельсия.
Получение структурных элементов 6
рац-4-Фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Этиловый эфир рац-1-бензил-4-(2-нитро-1-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
а) Раствор LDA (14 ммолей) получали обработкой диизопропиламина (1,37 г, 14 ммолей) бутиллитием (1,6 М, 8,5 мл, 14 ммолей) при -78°С в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона и давали нагреться до -20°С. Затем данный раствор, охлажденный до -60°С, прибавляли к раствору 1-бензилпиперидин-4-этилкарбоксилата (3,05 г, 12 ммолей) при -60°С и давали нагреться до -40°С в течение 1 ч, после чего прибавляли по каплям раствор транс-β-нитростирола (1,93 г, 13 ммолей). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и затем «гасили» хлористым аммонием (насыщенным раствором, 40 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией на силикагеле, элюирование смесью дихлорметан-метанол (9:1) дали указанное в заглавии соединение (4,1 г, 84%) в виде смолы светло-желтого цвета. МС, m/z: 397,4 (М+Н)+.
Этиловый эфир рац-4-(2-амино-1-фенилэтил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты
б) Раствор этилового эфира рац-1-бензил-4-(2-нитро-1-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,18 г, 8 ммолей) в безводном этаноле (240 мл) гидрировали в присутствии Ni-Ренея (3 г) при давлении 60 бар и температуре 55°С в течение 3 ч. После охлаждения и уменьшения давления в реакционном сосуде смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат упаривали, оставляя указанное в заглавии соединение (2,9 г, 99%) в виде прозрачного масла. МС, m/z: 367,4 (М+Н)+.
рац-8-Бензил-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
в) Раствор этилового эфира рац-4-(2-амино-1-фенилэтил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2,9 г, 8 ммолей) в толуоле (30 мл) нагревали при кипении в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры и упаривания смесь очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-метанол-водный аммиак (95:4,5:0,5), чтобы получить указанное в заглавии соединение (1,47 г, 58%) в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 321,4 (М+Н)+.
рац-4-Фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
г) Суспензию рац-8-бензил-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (28,8 г, 90 ммолей) в смеси метанол-дихлорметан (4:1, 500 мл) гидрировали в присутствии Pd (10% на угле, 14 г, 132 ммоля) при давлении 2 бара в течение 48 ч при комнатной температуре. После фильтрования через слой целита реакционную смесь упаривали и остаток растворяли в растворе гидроксида натрия (2н., 200 мл). Продукт экстрагировали ДХМ (3×150 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия. Фильтрование и упаривание дали указанное в заглавии соединение (13,1 г, 63%) в виде твердого вещества белого цвета после затирания в диэтиловом эфире. МС, m/z: 231,4 (M+H)+.
Схема 1. стадия 1: фторпроизводное из соединения с Вос-защитной группой
рац-4-(4-Фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
а) К раствору этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты (20 г, 127 ммолей) в смеси диоксан-вода (1:1, 120 мл) прибавляли триэтиламин (12,87 г, 127 ммолей) при 0°С, затем ди-трет-бутилкарбонат (35,2 г, 161 ммоль) и полученную смесь поддерживали при данной температуре в течение 2 ч. Затем продукт экстрагировали этилацетатом (3×100 мл) и объединенные органические экстракты промывали хлористоводородной кислотой (1н., 100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка перегонкой в высоком вакууме (Кугельрор) дала указанное в заглавии соединение (29,0 г, 89%) в виде бесцветной жидкости, tкип. 140°С при 0,13 мбар. МС, m/z: 275,2 (М+HN4)+.
4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-[1-(4-фторфенил)-2-нитроэтил]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
б) Раствор диизопропиламида лития получали обработкой диизопропиламина (6,98 г, 69 ммолей) с раствором бутиллития (1,6 М, 41,3 мл, 66 ммолей) при -78°С в безводном ТГФ (45 мл) в атмосфере аргона и давали нагреться до -20°С. Затем данный раствор, охлажденный до -60°С, прибавляли к раствору 4-этилового эфира 1-трет-бугилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (15,44 г, 60 ммолей) в безводном ТГФ (45 мл) при -60°С и давали нагреться до -40°С в течение 1 ч, после чего прибавляли по каплям раствор 4-фтор-транс-β-нитростирола (10,02 г, 60 молей) в безводном ТГФ (40 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и затем «гасили» раствором хлористого аммония (насыщенным, 250 мл), продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая указанное в заглавии соединение (26,7 г, 99%) в виде смолы светло-желтого цвета. МС, m/z: 442,4 (M+HN4)+.
Этиловый эфир рац-4-(2-амино-1-фенилэтил)-1-трет-бутилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
в) Раствор 4-этилового эфира 1-трет-бутилового эфира рац-4-[1-(4-фторфенил)-2-нитроэтил]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (26,6 г, 60 ммолей) в безводном этаноле (600 мл) гидрировали в присутствии Ni-Ренея (25 г) при давлении 50 бар и температуре 50°С в течение 20 ч. После охлаждения и уменьшения давления в реакционном сосуде смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали, чтобы оставить указанное в заглавии соединение (23,4 г, 99%) в виде прозрачного масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
трет-Бутиловый эфир рац-4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
г) Раствор этилового эфира рац-4-(2-амино-1-фенилэтил)-1-трет-бутилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (23,4 г, 60 ммолей) в толуоле (200 мл) нагревали при кипении в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры упаривание дало указанное в заглавии соединение (17,7 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета после затирания с горячим пентаном. МС, m/z: 349,3 (М+Н)+.
рац-4-(4-Фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
д) Раствор трет-бутилового эфира рац-4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (46,0 г, 132 ммоля) в дихлорметане (260 мл), содержащем трифторуксусную кислоту (150 мл, 1,32 моля), энергично перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь выливали в раствор гидроксида натрия (3н., 200 мл) и продукт экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические экстракты после этого промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и затем сушили над сульфатом натрия. Фильтрование и упаривание дали указанное в заглавии соединение (22,14 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета после затирания в этилацетате. МС, m/z: 249,2 (М+Н)+.
(R)-4-(4-Фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он и (S)-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Энантиомеры рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она разделяли с применением колонки Chiralpak AD размером 5×50 см при комнатной температуре, используя в качестве мобильной фазы смесь 15% этанол-85% гептан с детектированием в УФ-свете при 220 нм. Менее полярный компонент (пик 1) соответствовал (R)-энантиомеру (смотри ниже).
Установление абсолютной стереохимии: к раствору 4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (пик 1, 50 мг, 0,2 ммоля) в метаноле (10 мл) прибавляли 1R-(-)-камфорсульфоновую кислоту (46,8 г, 0,2 ммоля) и раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали и остаток кристаллизовали из этилацетата. Рентгеноструктурный анализ монокристалла определил, что абсолютной конфигурацией является (R)-конфигурация, как соль
1R-(-)-камфорсульфоновой кислоты.
Получение структурных элементов 8
рац-1-(1-Оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил
К смеси рац-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (8,0 г, 34,7 ммоля) в уксусной кислоте (80 мл) прибавляли циклогексанон (3,4 г, 34,7 ммоля) с последующим прибавлением по каплям TMSCN (10,4 г, 104,2 ммоля), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Образовавшуюся смесь выливали в смесь льда с раствором гидроксида натрия (25%, 200 мл) и полученное твердое вещество белого цвета отделяли фильтрованием. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали водой (40 мл) и сушили над сульфатом натрия. Фильтрование и упаривание дали указанное в заглавии соединение (7,25 г, 62%) в виде твердого вещества белого цвета после очистки хроматографией на силикагеле и элюировании смесью дихлорметан-метанол (9:1). МС, m/z: 338,3 (М+Н)+.
рац-1-[4-(4-Фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогексанкарбонитрил
Как описано выше, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (10,0 г, 40,3 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (8,0 г, 56%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 356,5 (M+H)+.
(R)-1-[4-(4-Фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогексанкарбонитрил
Как описано выше (R)-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (пик А, 150 мг, 0,4 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (116 мг, 54%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 356,5 (M+H)+.
(S)-1-[4-(4-Фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогексанкарбонитрил
Как описано выше (S)-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (пик Б, 150 мг, 0,4 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (116 мг, 54%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 356,5 (М+Н)+.
Пример 1
рац-4-Фенил-8-(1-фенилциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
К раствору рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрила (400 мг, 1,2 ммоля) в безводном ТГФ (12 мл) в атмосфере аргона при 0°С прибавляли фенилмагнийбромид (1 М в ТГФ, 3,5 мл, 3,6 ммоля) и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением раствора хлористого аммония (насыщенного, 20 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Затем объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-метанол-водный аммиак (95:4,5:0,5), чтобы получить указанное в заглавии соединение (430 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 389,3 (М+Н)+.
Пример 2
рац-4-Фенил-8-(1-n-толилциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 1, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (186 мг, 78%) (используя n-толилмагнийбромид вместо фенилмагнийбромида), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 403,6 (М+Н)+.
Пример 3
рац-4-Фенил-8-(1-м-толилциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
К раствору 3-йодтолуола (388 мг, 1,8 ммоля) в безводном ТГФ (6 мл) в атмосфере аргона при 60°С прибавляли изопропилмагнийхлорид (2 М раствор в ТГФ, 977 мкл, 2,0 ммоля), и полученному раствору давали нагреться до 0°С в течение 1 ч и затем до комнатной температуры в течение 10 мин. Полученный раствор после этого прибавляли по каплям к раствору рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрила (200 мг, 0,6 ммоля) в безводном ТГФ (3 мл), и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прекращали добавлением раствора хлористого аммония (насыщенного, 10 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Затем объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-метанол-водный аммиак (95:4,5:0,5), чтобы получить указанное в заглавии соединение (170 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 403,6 (М+Н)+.
Пример 4
рац-4-Фенил-8-(1-о-толилциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (11 мг, 5%) (используя 2-йодтолуол вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 403,6 (М+Н)+.
Пример 5
рац-8-[1-(3-Фторфенил)циклогексил]-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (146 мг, 61%) (используя 1-фтор-3-йодбензол вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 407,5 (М+Н)+.
Пример 6
рац-8-[1-(3,4-Дифторфенил)циклогексил]-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (96 мг, 38%) (используя 1,2-дифтор-4-йодбензол вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 425,6 (М+Н)+.
Пример 7
рац-8-[1-(4-Хлорфенил)циклогексил]-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (96 мг, 38%) (используя 1-хлор-4-йодбензол вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 423,4 (М+Н)+.
Пример 8
рац-4-Фенил-8-[1-(4-трифторметилфенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (169 мг, 63%) (используя 4-йодбензотрифторид вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 457,6 (М+Н)+.
Пример 9
рац-4-[1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексил]бензонитрил
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (81 мг, 33%) (используя 4-йодбензонитрил вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 414,5 (М+Н)+.
Пример 10
рац-3-[1-(1-Оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексил]бензонитрил
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (77 мг, 31%) (используя 3-йодбензонитрил вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 414,5 (М+Н)+.
Пример 11
рац-8-[1-(4-Метоксифенил)циклогексил]-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 1, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (68 мг, 27%) (используя 4-метоксифенилмагнийбромид вместо фенилмагнийбромида), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 437,5 (М+Н)+.
Пример 12
рац-8-[1-(3-Метоксифенил)циклогексил]-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (150 мг, 61%) (используя 3-йоданизол вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 419,5 (М+Н)+.
Пример 13
рац-8-[1-(2-Метоксифенил)циклогексил]-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (37 мг, 15%) (используя 2-йоданизол вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 419,5 (М+Н)+.
Пример 14
рац-4-Фенил-8-[1-(4-трифторметоксифенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (19 мг, 7%) (используя 1-бром-4-(трифторметокси)бензол вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 473,5 (М+Н)+.
Пример 15
рац-4-Фенил-8-[1-(3-трифторметоксифенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (115 мг, 41%) (используя 3-(трифторметокси)йодбензол вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 473,5 (М+Н)+.
Пример 16
рац-4-Фенил-8-(1-тиофен-3-илциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (300 мг, 0,9 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (77 мг, 22%) (используя 3-бромтиофен вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде масла коричневого цвета. МС, m/z: 395,4 (М+Н)+.
Пример 17
рац-8-Бициклогексил-1-ил-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 1, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (160 мг, 0,5 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (26 мг, 14%) (используя циклогексилмагнийхлорид вместо фенилмагнийбромида), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 395,4 (М+Н)+.
Пример 18
рац-8-(1-Циклопентилциклогексил)-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 1, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (160 мг, 0,5 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (46 мг, 26%) (используя циклопентилмагнийхлорид вместо фенилмагнийбромида), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 381,5 (М+Н)+.
Пример 19
рац-8-(1-Циклопропилциклогексил)-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 1, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (150 мг, 0,44 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (21 мг, 12%) (используя циклопропилмагнийбромид вместо фенилмагнийбромида), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 353,4 (М+Н)+.
Пример 20
рац-8-(1-Изопропилциклогексил)-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 14, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (12 мг, 6%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 355,5 (М+Н)+.
Пример 21
рац-8-[1-(2-Метилпропенил)циклогексил]-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 1, рац-1-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (160 мг, 0,47 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (55 мг, 32%) (используя 2-метил-1-пропенилмагнийбромид вместо фенилмагнийбромида), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 367,3 (М+Н)+.
Пример 22
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(1-n-толилциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 2, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (173 мг, 73%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 421,4 (М+Н)+.
Пример 23
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(1-м-толилциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (100 мг, 42%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 421,5 (M+H)+.
Пример 24
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(1-о-толилциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 4, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (36 мг, 15%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 421,5 (М+Н)+.
Пример 25
рац-4-(4-фторфенил)-8-[1-(4-фторфенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 1, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (1,0 г, 2,8 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (891 мг, 75%), (используя 4-фторфенилмагнийбромид вместо фенилмагнийбромида), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 425,5 (М+Н)+.
(R)-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(4-фторфенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 24, (R)-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (103 мг, 0,3 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (29 мг, 24%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 425,5 (М+Н)+.
(S)-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(4-фторфенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 24, (S)-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (97 мг, 0,3 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (35 мг, 30%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 425,5 (М+Н)+.
Пример 26
рац-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(3-фторфенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 5, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (180 мг, 75%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 425,4 (М+Н)+.
Пример 27
рац-8-[1-(3,4-Дифторфенил)циклогексил]-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 6, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (85 мг, 34%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 443,5 (М+Н)+.
Пример 28
рац-8-[1-(4-Хлорфенил)циклогексил]-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 7, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (12 мг, 5%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 441,5 (М+Н)+.
Пример 29
рац-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(4-трифторметилфенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 8, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (114 мг, 42%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 475,6 (М+Н)+.
Пример 30
рац-4-{1-[4-(4-Фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогексил)-бензонитрил
Как описано для примера 9, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (88 мг, 36%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 432,6 (М+Н)+.
Пример 31
рац-3-{1-[4-(4-Фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогексил}-бензонитрил
Как описано для примера 10, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (16 мг, 7%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 432,3 (М+Н)+.
Пример 32
рац-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(4-метоксифенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 11, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (250 мг, 0,7 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (95 мг, 31%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 437,5 (М+Н)+.
Пример 33
рац-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(3-метоксифенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 12, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (250 мг, 0,7 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (95 мг, 39%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 437,5 (М+Н)+.
Пример 34
рац-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(4-трифторметоксифенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 14, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (10 мг, 4%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 491,5 (М+Н)+.
Пример 35
рац-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(3-трифторметоксифенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 15, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (88 мг, 32%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 491,5 (М+Н)+.
Пример 36
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(1-тиофен-2-илциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (150 мг, 0,4 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (93 мг, 53%) (используя 2-йодтиофен вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 413,4 (М+Н)+.
Пример 37
рац-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (100 мг, 0,28 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (50 мг, 42%) (используя 2-бром-5-метилтиофен вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 427,6 (М+Н)+.
Пример 38
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(1-тиофен-3-илциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 16, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (150 мг, 0,4 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (108 мг, 62%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 413,4 (М+Н)+.
Пример 39
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(1-тиазол-2-илциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (100 мг, 0,28 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (26 мг, 15%) (используя 2-бромтиазол вместо 3-йодтолуола), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 414,4 (М+Н)+.
Пример 40
рац-8-(1-Циклопропилциклогексил)-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 19, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (125 мг, 0,35 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (11 мг, 8%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС, m/z: 371,3 (М+Н)+.
Пример 41
рац-8-(1-Циклопропилциклогексил)-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 34, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (13 мг, 6%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 373,6 (М+Н)+.
Пример 42
рац-8-(1-Этилциклогексил)-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 3, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (200 мг, 0,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (29 мг, 14%) (используя 2-йодпиридин и этилмагнийбромид вместо 3-йодтолуола и изопропилмагнийхлорида), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС, m/z: 359,3 (М+Н)+.
Пример 43
рац-4-Фенил-8-(4-фенилтетрагидропиран-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
рац-4-(1-Оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)тетрагидропиран-4-карбонитрил
а) Как описано для структурного элемента 8, рац-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (150 мг, 0,65 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (70 мг, 32%) (используя тетрагидро-4Н-пиран-4-он вместо циклогексанона), которое получали в виде пены желтого цвета. МС, m/z: 340,3 (M+H)+.
рац-4-Фенил-8-(4-фенилтетрагидропиран-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
б) Как описано для примера 1, рац-4-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)тетрагидропиран-4-карбонитрил (70 мг, 0,2 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (24 мг, 30%), которое получали в виде твердого вещества оранжевого цвета. МС, m/z: 391,3 (М+Н)+.
Пример 44
4-Фенил-8-(3-фенилтетрагидропиран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
рац 3-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)тетрагидропиран-3-карбонитрил
а) Как описано для примера 43а, рац-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (150 мг, 0,65 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (55 мг, 25%) (используя дигидропиран-3-он вместо тетрагидро-4Н-пиран-4-она), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 340,3 (М+Н)+.
рац-4-Фенил-8-(3-фенилтетрагидропиран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
б) Как описано для примера 1, рац-3-(1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)тетрагидропиран-3-карбонитрил (54 мг, 0,16 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (20 мг, 30%), которое получали в виде твердого вещества оранжевого цвета. МС, m/z: 391,3 (М+Н)+.
Пример 45
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(4-фенилтетрагидротиопиран-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
рац-4-[4-(4-Фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]тетрагидротиопиран-4-карбонитрил
а) К перемешиваемой смеси гидрохлорида рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (500 мг, 2,0 ммоля) и тетрагидро-4Н-тиопиран-4-она (300 мг, 2,6 ммоля) прибавляли раствор цианистого калия (168 мг, 2,6 ммоля) в воде (30 мл). Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и гексаном и сушили, получая указанное в заглавии соединение (424 мг, 44%). МС, m/z: 374,5 (М+Н)+.
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(4-фенилтетрагидротиопиран-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
б) Как описано для примера 1, рац-4-[4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]тетрагидротиопиран-4-карбонитрил (150 мг, 0,4 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (50 мг, 29%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 425,5 (М+Н)+.
Пример 46
рац-4-(4-Фторфенил)-8-[4-(4-фторфенил)тетрагидротиопиран-4-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 25, рац-4-[4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]тетрагидротиопиран-4-карбонитрил (520 мг, 1,4 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (94 мг, 15%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 443,5 (М+Н)+.
Пример 47
рац-8-[1-Бензил-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
рац-1-Бензил-4-[4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]пиперидин-4-карбонитрил
а) Как описано для примера 43а, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (300 мг, 1,6 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (650 мг, 92%) (используя 1-бензил-4-пиперидон вместо циклогексанона), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 447,6 (М+Н)+.
рац-8-[1-Бензил-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
б) Как описано для примера 25, рац-1-бензил-4-[4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]пиперидин-4-карбонитрил (500 мг, 1,1 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (33 мг, 6%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 516,5 (М+Н)+.
Пример 48
рац-4-Фенил-8-(1-фенилциклопентил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
рац-1-[4-(Фенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогептанкарбонитрил
а) Как описано для примера 45а, рац-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (60 мг, 0,5 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (120 мг, 64%) (используя циклогептанон вместо циклогексанона), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 352,1 (М+Н)+.
рац-4-Фенил-8-(1-фенилциклогептил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
б) Как описано для примера 1, рац-1-[4-(фенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогептанкарбонитрил (100 мг, 0,28 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (41 мг, 36%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 403,6 (М+Н)+.
Пример 49
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(1-фенилциклогептил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
рац-1-[4-(4-Фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогептанкарбонитрил
а) Как описано в примере 48а, рац-4-(4-фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (300 мг, 2,7 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (488 мг, 49%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 370,4 (М+Н)+.
рац-4-(4-Фторфенил)-8-(1-фенилциклогептил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
б) Как описано для примера 1, рац-1-[4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогептанкарбонитрил (200 мг, 0,54 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (110 мг, 48%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 421,5 (М+Н)+.
Пример 50
рац-4-(4-Фторфенил)-8-[1-(4-фторфенил)циклогептил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 25, рац-1-[4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогептанкарбонитрил (300 мг, 0,7 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (182 мг, 77%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 439,5 (М+Н)+.
Пример 51
рац-8-(1-Фенилциклогексил)-4-n-толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-(2-нитро-1-n-толилэтил)-пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
а) Как описано для структурного элемента 7, 4-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (3,15 г, 12,3 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (4,86 г, 94%) (используя транс-4-метил-β-нитростирол вместо 4-фтор-транс-β-нитростирола), которое получали в виде пены светло-коричневого цвета. МС, m/z: 419,4 (М+Н)+.
трет-Бутиловый эфир рац-1-оксо-4-n-толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
б) Как описано для структурного элемента 7, 4-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-(2-нитро-1-n-толилэтил)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (4,85 г, 11,5 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (2,46 г, 62%) в результате двухстадийного синтеза, состоящего из гидрировании с Ni-Ренея и нагревания при кипении в толуольном растворе. Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 345,4 (М+Н)+.
рац-4-n-Толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
в) Как описано для структурного элемента 7, трет-бутиловый эфир рац-1-оксо-4-n-толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (2,45 г, 7,1 ммоля) после обработки с трифторуксусной кислотой в дихлорметане превращали в указанное в заглавии соединение (1,1 г, 63%), которое получали в виде твердого вещества коричневого цвета. МС, m/z: 245,5 (М+Н)+.
рац-8-(1-Фенилциклогексил)-4-n-толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
г) Как описано для структурного элемента 7, рац-4-n-толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (350 мг, 0,1 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (68 мг, 17%), которое после двухстадийного синтеза, включающего реакции Штрекера и Брюлана, получали в виде не совсем белого твердого вещества. МС, m/z: 403,5 (М+Н)+.
Пример 52
рац-8-[1-(4-Фторфенил)циклогексил]-4-n-толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 51, для структурного элемента 7, рац-4-n-толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (350 мг, 0,1 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (93 мг, 22%), которое после двухстадийного синтеза, включающего реакции Штрекера и Брюлана (используя 4-фторфенилмагнийбромид вместо фенилмагнийбромида), получали в виде не совсем белого твердого вещества. МС, m/z: 421,3 (М+Н)+.
Пример 53
рац-8-[1-(4-Фторфенил)циклогексил]-4-(4-трифторметилфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-[2-нитро-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
а) Как описано для примера 51а, 4-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты превращали в указанное в заглавии соединение (2,05 г, 65%) (используя транс-4-трифторметил-β-нитростирол вместо 4-фтор-транс-β-нитростирола), которое получали в виде масла желтого цвета.
трет-Бутиловый эфир рац-1-оксо-4-(4-трифторметилфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
б) Как описано для примера 51 этап б), 4-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-[2-нитро-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (2,04 г, 4,3 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (1,22 г, 71%) после двухстадийного синтеза, состоящего из гидрирования с Ni-Ренея и нагревания при кипении в толуольном растворе, содержащем триэтиламин. Указанное в заглавии соединение получали в виде пены белого цвета. МС, m/z: 399,3 (М+Н)+.
Гидрохлорид рац-4-(4-трифторметилфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она, 1:1
в) трет-Бутиловый эфир рац-1-оксо-4-(4-трифторметилфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (1,22 г, 3,1 ммоля) после обработки хлористым водородом в диоксане превращали в указанное в заглавии соединение (1,03 г, 100%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 299,3 (М+Н)+.
рац-1-[1-Оксо-4-(4-трифторметилфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]-циклогексанкарбонитрил
г) Как описано для примера 45а, гидрохлорид рац-4-(4-трифторметилфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (1:1) (974 мг, 2,9 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (863 мг, 73%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 406,3 (М+Н)+.
рац-8-[1-(4-Фторфенил)циклогексил]-4-(4-трифторметилфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
д) Как описано для примера 25, для структурного элемента 7, рац-1-[1-оксо-4-(4-трифторметилфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]циклогексанкарбонитрил (250 мг, 0,62 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (34 мг, 12%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 475,1 (М+Н)+.
Пример 54
рац-8-[1-(4-Фторфенил)циклогексил]-4-(4-метоксифенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-[1-(4-метоксифенил)-2-нитро-этил]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
а) Как описано для примера 51а, 4-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (2,87 г, 78 ммолей) превращали в указанное в заглавии соединение (3,8 г, 78%) (используя 1-(4-метоксифенил)-2-нитроэтен вместо 4-фтор-транс-β-нитростирола), которое получали в виде пены светло-коричневого цвета. МС, m/z: 437,6 (М+Н)+.
трет-Бутиловый эфир рац-4-(4-метоксифенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
б) Как описано для примера 51 этап б), 4-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира 4-[1-(4-метоксифенил)-2-нитро-этил]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (3,8 г, 8,7 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (750 мг, 21%) %) после двухстадийного синтеза, состоящего из гидрирования с Ni-Ренея и нагревания при кипении в толуольном растворе, содержащем триэтиламин. Указанное в заглавии соединение получали в виде пены белого цвета. МС, m/z: 361,6 (М+Н)+.
рац-4-(4-Метоксифенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
в) Как описано для примера 51в, трет-бутиловый эфир рац-4-(4-метоксифенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (0,74 г, 2,1 ммоля) после обработки трифторуксусной кислотой в дихлорметане превращали в указанное в заглавии соединение (328 мг, 61%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 261,3 (М+Н)+.
рац-1-[4-(4-Метоксифенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]цикогексан-карбонитрил
г) Как описано для примера 45а, 4-(4-метоксифенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (300 мг, 1,2 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (270 мг, 64%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 368,4 (М+Н)+.
рац-8-[1-(4-Фторфенил)циклогексил]-4-(4-метоксифенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
д) Как описано для примера 25, рац-1-[4-(4-метоксифенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]цикогексанкарбонитрил (250 мг, 0,68 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (104 мг, 35%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 437,4 (М+Н)+.
Пример 55
рац-8-(1-Фенилциклогексил)-4-тиофен-2-ил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-(2-нитро-1-тиофен-2-илэтил)-пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
а) Как описано для примера 51а, 4-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,66 г, 10,7 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (1,62 г, 61%) (используя 2-(2-нитровинил)тиофен вместо 4-фтор-транс-β-нитростирола), которое получали в виде твердого вещества темно-коричневого цвета. МС, m/z: 413,4 (М+Н)+.
4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-(2-амино-1-тиофен-2-илэтил)-пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
б) К раствору 4-этилового эфира 1-трет-бутилового эфира рац-4-(2-нитро-1-тиофен-2-илэтил)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,5 г, 3,6 ммоля) в уксусной кислоте (15 мл) прибавляли цинковую пыль (2 г, 30,6 ммоля) и образующуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь разбавляли водой и подщелачивали карбонатом натрия. Продукт экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией на силикагеле при элюировании смесью дихлорметан-метанол (98:2) дала указанное в заглавии соединение (403 мг, 29%) в виде пены светло-коричневого цвета. МС, m/z: 399,5 (M+NH4)+.
рац-8-(1-Фенилциклогексил)-4-тиофен-2-ил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
в) Смесь 4-этилового эфира 1-трет-бутилового эфира 4-(2-амино-1-тиофен-2-илэтил)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (400 мг, 0,97 ммоля) в толуоле (3 мл), содержащем триэтиламин (0,2 мл), нагревали при кипении в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали, чтобы получить циклический амид [МС, m/z: 337,3 (М+Н)+], который затем растворяли в дихлорметане (4 мл), прибавляли трифторуксусную кислоту (0,8 мл, 1,1 ммоля) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь подщелачивали раствором гидроксида натрия (2н.) и продукт экстрагировали дихлорметаном, получая амин (76 мг, 30%) в виде пены коричневого цвета. Данный продукт затем обрабатывали способом, аналогичным таковому в примере 45а, чтобы получить продукт реакции Штрекера (75 мг, 69%) в виде масла коричневого цвета. МС, m/z: 344,3 (М+Н)+. Данный продукт затем обрабатывали, как описано для примера 1, чтобы образовалось указанное в заглавии соединение (42 мг, 52%), которое получали в виде масла светло-желтого цвета. МС, m/z: 395,3 (М+Н)+.
Пример 56
рац-8-(1-Фенилциклогексил)-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
1-Нитропент-1-ен
а) К раствору масляного альдегида (90,1 мл, 1 моль) в водном растворе бисульфита натрия (38%, 207,5 мл, 1 моль) и воды (293 мл) прибавляли раствор нитрометана (54,1 мл, 1 моль), растворенный в гидроксиде натрия (2н., 150 мл, 300 ммолей) и воде (50 мл), и полученную смесь перемешивали при 43°С в течение 3 ч, затем нагревали при кипении в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи и доводили значение рН до 4 с хлористоводородной кислотой (6н.). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3×500 мл) и объединенные органические слои затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали, оставляя жидкость коричневого цвета (37,6 г, 282 ммоля). Данный продукт затем растворяли в хлороформе (100 мл) и обрабатывали ацетилхлоридом (23 мл, 325 ммолей), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нагревали при кипении в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали на лед и нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия. Продукт экстрагировали хлороформом (2×200 мл) и объединенные органические слои затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали, оставляя жидкость коричневого цвета (46,1 г, 263 ммоля). Данный продукт затем растворяли в этилацетате (1 л), после чего прибавляли ацетат натрия (69,1 г, 842 ммоля) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь затем фильтровали и раствор упаривали. После этого остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали, оставляя жидкость коричневого цвета (46 г). Указанное в заглавии соединение (6,8 г, 23%) очищали перегонной с паром (tкип. 70°С при 8 мм рт.ст.).
4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-(1-нитрометилбутил)-пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
б) Как описано для структурного элемента 7, 4-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (15,3 г, 59 ммолей) превращали в указанное в заглавии соединение (21,2 г, 96%) (используя 1-нитропент-1-ен вместо 4-фтор-транс-β-нитростирола), которое получали в виде масла желтого цвета. МС, m/z: 371,2 (М+Н)+.
трет-Бутиловый эфир рац-1-оксо-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
в) Как описано для структурного элемента 7, 4-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира рац-4-(1-нитрометилбутил)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (21,2 г, 57 ммолей) превращали в указанное в заглавии соединение (11,2 г, 66%) после двухстадийного синтеза, состоящего из гидрирования с Ni-Ренея и нагревания при кипении в толуольном растворе. Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества белого цвета после растирания в горячем пентане. МС, m/z: 297,5 (М+Н)+.
рац-4-Пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
г) Как описано для структурного элемента 7, трет-бутиловый эфир 1-оксо-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (11,2 г, 38 ммолей) превращали в указанное в заглавии соединение (6,3 г, 85%), которое получали в виде жидкости светло-желтого цвета. МС, m/z: 197,4 (М+Н)+.
рац-1-(1-0ксо-4-пропил-2.8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил
д) Как описано для структурного элемента 8, рац-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он (4,0 г, 20 ммолей) превращали в указанное в заглавии соединение (718 мг, 12%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 304,4 (М+Н)+.
рац-8-(1-Фенилциклогексил)-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 1, 1-(1-оксо-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,66 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (122 мг, 52%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 355,5 (М+Н)+.
Пример 57
рац-8-[1-(4-Фторфенил)циклогексил]-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 25, рац-1-(1-оксо-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (200 мг, 0,66 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (87 мг, 35%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 373,5 (М+Н)+.
Пример 58
Как описано для примера 36, рац-1-(1-оксо-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (75 мг, 0,3 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (40 мг, 45%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 361,5 (М+Н)+.
Пример 59
рац-4-Пропил-8-(1-тиофен-2-илциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Как описано для примера 37, рац-1-(1-оксо-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанкарбонитрил (77 мг, 0,3 ммоля) превращали в указанное в заглавии соединение (29 мг, 31%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС, m/z: 375,4 (М+Н)+.
n | А-В | R1 | R3 | R1 | Пример |
1 | СН2СН2 | Н | 1 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 2 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 3 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 4 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 5 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 6 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 7 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 8 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 9 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 10 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 11 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 12 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 13 |
n | A-B | R1 | R3 | R2 | Пример |
1 | СН2СН2 | H | 14 | ||
1 | СН2СН2 | H | 15 | ||
1 | СН2СН2 | H | 16 | ||
1 | СН2СН2 | H | 17 | ||
1 | СН2СН2 | H | 18 | ||
1 | СН2СН2 | H | 19 | ||
1 | СН2СН2 | H | 20 | ||
1 | СН2СН2 | H | 21 | ||
1 | СН2СН2 | H | 22 | ||
1 | СН2СН2 | H | 23 | ||
1 | СН2СН2 | H | 24 | ||
1 | СН2СН2 | H | 25 | ||
1 | СН2СН2 | H | 26 | ||
1 | СН2СН2 | H | 27 | ||
1 | СН2СН2 | H | 28 | ||
1 | СН2СН2 | H | 29 | ||
1 | СН2СН2 | H | 30 | ||
1 | СН2СН2 | H | 31 | ||
1 | СН2СН2 | H | 32 | ||
1 | СН2СН2 | H | 33 |
n | A-B | R1 | R3 | R2 | Пример |
1 | СН2СН2 | Н | 34 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 35 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 36 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 37 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 38 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 39 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 40 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 41 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 42 | ||
1 | ОСН2 | Н | 43 | ||
1 | СН2O | Н | 44 | ||
1 | SCH2 | Н | 45 | ||
1 | SCH2 | Н | 46 | ||
1 | BnNCH2 | Н | 47 | ||
2 | СН2СН2 | Н | 48 | ||
2 | СН2СН2 | Н | 49 | ||
2 | СН2СН2 | Н | 50 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 51 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 52 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 53 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 54 | ||
1 | СН2СН2 | Н | 55 |
Состав таблетки (влажная грануляция)
Пункт Ингредиенты | мг/таблетку | ||||
5 мг | 25 мг | 100 мг | 500 мг | ||
1. | Соединение формулы I | 5 | 25 | 100 | 500 |
2. | Безводная лактоза (по дифференциальной термограмме DTG) | 125 | 105 | 30 | 150 |
3. | Предварительно желированный крахмал | ||||
Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 | |
4. | Микрокристаллическая целлюлоза | 30 | 30 | 30 | 150 |
5. | Стеарат магния | 1 | 1 | 1 | 1 |
Всего | 167 | 167 | 167 | 831 |
Методика получения
1. Смешать вещества по пунктам 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.
2. Сушить гранулят при 50°С.
3. Пропустить гранулы через соответствующее измельчающее оборудование. Прибавить вещество по пункту 5 и перемешать в течение 3 мин; подвергнуть сжатию на соответствующем прессе.
Состав капсулы
Пункт Ингредиенты | мг/капсулу | ||||
1. 2. |
Соединение формулы I Водная лактоза |
5 мг 5 159 |
25 мг 25 123 |
100 мг 100 148 |
500 мг 500 - |
3. 4. 5. |
Кукурузный крахмал Тальк Стеарат магния Всего |
25 10 1 200 |
35 15 2 200 |
40 10 2 300 |
70 25 5 600 |
Методика приготовления
1. Смешать вещества по пунктам 1, 2 и 3 в соответствующем миксере в течение 30 мин.
2. Добавить вещества по пунктам 4 и 5 и перемешивать в течение 3 мин.
3. Загрузить в соответствующую капсулу.
Claims (19)
1. Соединения общей формулы
где А-В означает CH2-СН2, -CH2-О-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-СН2-, -N(R4)-CH2- или -CH2-N(R4)-;
R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из серы ли азота, например тиазолил или тиенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (низш.)алкила;
R2 означает (низш.)алкил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3, (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один гетероатом серы, например тиенил;
R3 означает водород;
R4 означает водород или бензил;
n означает 0, 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
где А-В означает CH2-СН2, -CH2-О-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-СН2-, -N(R4)-CH2- или -CH2-N(R4)-;
R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из серы ли азота, например тиазолил или тиенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (низш.)алкила;
R2 означает (низш.)алкил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3, (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один гетероатом серы, например тиенил;
R3 означает водород;
R4 означает водород или бензил;
n означает 0, 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1
где А-В означают-СН2-СН2-, -CH2-О-, -O-CH2, -S-CH2- или -N(R4)-CH2-;
R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из серы ли азота, например тиазолил или тиенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом;
R2 означает (низш.)алкил или означает фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3, (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один гетероатом серы, например тиенил;
R3 означает водород;
R4 означает бензил; и
n означает 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
где А-В означают-СН2-СН2-, -CH2-О-, -O-CH2, -S-CH2- или -N(R4)-CH2-;
R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из серы ли азота, например тиазолил или тиенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом;
R2 означает (низш.)алкил или означает фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3, (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один гетероатом серы, например тиенил;
R3 означает водород;
R4 означает бензил; и
n означает 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.2, где n означает 1.
4. Соединения формулы I по п.3, где -А-В- означает -СН2-СН2-.
5. Соединения формулы I по п.4, где R1 и R2 означают фенил, необязательно замещенный галоидом или (низш.)алкилом.
6. Соединения формулы I по п.5, где соединениями являются рац-4-фенил-8-(1-фенилциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он, рац-4-(4-фторфенил)-8-[1-(4-фторфенил)циклогексил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он или рац-8-[1-(4-фторфенил)циклогексил]-4-п-толил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
7. Соединения формулы I по п.4, где R1 означает тиофенил, а R2 означает фенил, замещенный галоидом.
8. Соединения формулы I по п.7, где соединениями являются рац-4-(4-фторфенил)-8-(1-тиофен-2-илциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он или рац-4-(4-фторфенил)-8-(1-тиофен-3-илциклогексил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
9. Соединения формулы I по п.4, где R1 означает фенил, необязательно замещенный галоидом, а R2 означает (низш.)алкил.
10. Соединения формулы I по п.9, где соединениями являются рац-8-(1-фенилциклогексил)-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он или рац-8-[1-(4-фторфенил)циклогексил]-4-пропил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
11. Соединения формулы I по п.3, где -А-В- означает-ОСН2-.
12. Соединения формулы I по п.3, где -А-В- означает -СН2-О-.
13. Соединения формулы I по п.3, где -А-В- означает -S-СН2-.
14. Соединения формулы I по п.3, где -А-В- означает -N(бензил)-СН2-.
15. Соединения формулы I по п.2, где n означает 2.
16. Соединения формулы I по п.15, где соединением является рац-4-(4-фторфенил)-8-[1-(4-фторфенил)циклогептил1]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
17. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении глицинового переносчика 1 (GlyT-1), содержащее одно или несколько соединений по п.1 и фармацевтически приемлемые наполнители.
18. Лекарственное средство по п.17 для лечения заболеваний, при которых может быть полезным ингибирование поглощения глицина.
19. Лекарственное средство по пп.17 и 18, где заболеваниями являются психозы, боль, дисфункция запоминания и обучения, шизофрения, деменция и другие болезни, при которых нарушены процессы познавательной способности таких, как синдром дефицита внимания или болезнь Альцгеймера.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04100034 | 2004-01-08 | ||
EP04100034.0 | 2004-01-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006128612A RU2006128612A (ru) | 2008-02-20 |
RU2351599C2 true RU2351599C2 (ru) | 2009-04-10 |
Family
ID=34717284
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006128612/04A RU2351599C2 (ru) | 2004-01-08 | 2004-12-30 | Диазаспиропиперидиновые производные в качестве ингибиторов глицинового переносчика 1 и глицинового переносчика 2 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7265126B2 (ru) |
EP (1) | EP1716147B1 (ru) |
JP (1) | JP4527732B2 (ru) |
KR (1) | KR100783836B1 (ru) |
CN (1) | CN100422183C (ru) |
AT (1) | ATE378339T1 (ru) |
AU (1) | AU2004313692B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0418374A (ru) |
CA (1) | CA2553938A1 (ru) |
DE (1) | DE602004010186T2 (ru) |
ES (1) | ES2295963T3 (ru) |
PL (1) | PL1716147T3 (ru) |
RU (1) | RU2351599C2 (ru) |
WO (1) | WO2005068462A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2606513C2 (ru) * | 2010-08-13 | 2017-01-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она, полезные в качестве ингибиторов гормонально чувствительной липазы (hsl) |
RU2642066C2 (ru) * | 2012-07-26 | 2018-01-24 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Спиро-конденсированные производные пиперидина для применения в качестве ингибиторов калиевого канала наружного медуллярного слоя |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102445288B1 (ko) | 2016-07-01 | 2022-09-19 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성 |
KR20210049847A (ko) | 2018-08-24 | 2021-05-06 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE897058A (fr) * | 1982-06-25 | 1983-12-16 | Sandoz Sa | Utilisation d'un derive du spiro-succinimide dans le traitement de la demence du type alzheimer |
BE900003A (fr) * | 1983-06-27 | 1984-12-27 | Sandoz Sa | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments. |
IL107881A0 (en) * | 1992-12-05 | 1994-04-12 | Fisons Corp | Furanone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
HUP9600928A3 (en) * | 1996-04-10 | 1999-03-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation |
TWI243173B (en) * | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
ES2280595T3 (es) * | 2001-12-20 | 2007-09-16 | H. Lundbeck A/S | Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo. |
-
2004
- 2004-12-30 AU AU2004313692A patent/AU2004313692B2/en not_active Ceased
- 2004-12-30 EP EP04804425A patent/EP1716147B1/en active Active
- 2004-12-30 BR BRPI0418374-6A patent/BRPI0418374A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-12-30 DE DE602004010186T patent/DE602004010186T2/de active Active
- 2004-12-30 CN CNB2004800397203A patent/CN100422183C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-30 AT AT04804425T patent/ATE378339T1/de active
- 2004-12-30 ES ES04804425T patent/ES2295963T3/es active Active
- 2004-12-30 RU RU2006128612/04A patent/RU2351599C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-30 WO PCT/EP2004/014840 patent/WO2005068462A1/en active IP Right Grant
- 2004-12-30 JP JP2006548180A patent/JP4527732B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-30 PL PL04804425T patent/PL1716147T3/pl unknown
- 2004-12-30 CA CA002553938A patent/CA2553938A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-30 KR KR1020067013613A patent/KR100783836B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-03 US US11/028,125 patent/US7265126B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2606513C2 (ru) * | 2010-08-13 | 2017-01-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она, полезные в качестве ингибиторов гормонально чувствительной липазы (hsl) |
RU2642066C2 (ru) * | 2012-07-26 | 2018-01-24 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Спиро-конденсированные производные пиперидина для применения в качестве ингибиторов калиевого канала наружного медуллярного слоя |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7265126B2 (en) | 2007-09-04 |
DE602004010186D1 (de) | 2007-12-27 |
JP4527732B2 (ja) | 2010-08-18 |
KR20060112684A (ko) | 2006-11-01 |
JP2007517815A (ja) | 2007-07-05 |
KR100783836B1 (ko) | 2007-12-10 |
CN1902203A (zh) | 2007-01-24 |
ATE378339T1 (de) | 2007-11-15 |
US20050154000A1 (en) | 2005-07-14 |
CN100422183C (zh) | 2008-10-01 |
ES2295963T3 (es) | 2008-04-16 |
BRPI0418374A (pt) | 2007-05-22 |
EP1716147A1 (en) | 2006-11-02 |
AU2004313692A1 (en) | 2005-07-28 |
RU2006128612A (ru) | 2008-02-20 |
PL1716147T3 (pl) | 2008-03-31 |
EP1716147B1 (en) | 2007-11-14 |
DE602004010186T2 (de) | 2008-07-03 |
WO2005068462A1 (en) | 2005-07-28 |
CA2553938A1 (en) | 2005-07-28 |
AU2004313692B2 (en) | 2011-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2543308C (en) | Triaza-spiropiperidine derivatives for use as glyt-1 inhibitors in the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders | |
EP2391603A1 (en) | Aroylamino - and heteroaroylamino-substituted piperidines as glyt-1 inhibitors | |
RU2355690C2 (ru) | Производные диазаспиропиперидина | |
RU2351599C2 (ru) | Диазаспиропиперидиновые производные в качестве ингибиторов глицинового переносчика 1 и глицинового переносчика 2 | |
WO2007147770A2 (en) | Substituted phenyl methanone derivatives | |
AU2005324109B2 (en) | Benzoyl-tetrahydropyridine as GlyT-1 inhibitors | |
EP2585460B1 (en) | Quinolizidine and indolizidine derivatives | |
MXPA06007620A (es) | Derivados diaza-espiropiperidina como inhibidores del transportador 1 de glicina y transportador 2 de glicina | |
KR101445016B1 (ko) | 아미도-트로판 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121231 |