KR20210049847A - 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성 - Google Patents

1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성 Download PDF

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쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 비정상적 세포 증식을 수반하는 장애의 치료를 위한, 제약 화합물의 제조에 유용한 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온 및 그의 유사체를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법에서의 화학적 중간체가 또한 제공된다.

Description

1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성
관련 출원
본 출원은 2018년 8월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 62/722,675의 이익을 청구한다. 본 출원의 전문은 이로써 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 비정상적 세포 증식을 수반하는 장애의 치료를 위한 특정 제약 화합물의 제조에 유용한 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온 및 그의 유사체를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법에서의 화학적 중간체가 또한 제공된다.
타바레스(Tavares) 및 스트럼(Strum)에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스(G1 Therapeutics)에 양도된 미국 특허 번호 8,822,683; 8,598,197; 8,598,186; 8,691,830; 8,829,102; 8,822,683; 9,102,682; 9,499,564; 9,481,591; 및 9,260,442는 스피로시클릭 코어를 포함하는 화합물을 기재한다. 구체적으로, 이들 특허는 하기 화학식 (가변기는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 포함하는 한 부류의 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 시클린 의존성 키나제 억제제를 기재한다:
Figure pct00001
또한 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도되어 있는 미국 특허 번호 9,464,092; 9,487,530; 및 9,527,857은 암을 치료하는 이러한 화합물의 용도를 기재한다.
상기에 언급된 특허는 분자내 고리화에 의한 방법에서 스피로사이클 코어가 후반에 형성되는 다단계 방법을 사용한다. 방법은 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 (1-(아미노메틸)시클로헥실)카르바메이트에 의해 시작하고, 합성 전체에 걸쳐 2개의 아미노 기의 선택성을 제어하기 위한 여러 보호 및 탈보호 단계를 사용한다. 고리화 후 목적한 헤테로아릴 기가 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 첨가된다. 이 방법은 하기 반응식 1에 제시된다.
Figure pct00002
반응식 1. N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 시클린 의존성 키나제 억제제의 종래 합성.
N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 시클린 의존성 키나제 억제제를 합성하는 또 다른 방법은 PCT 출원 WO 2018/005865에 개시되었다. 이 방법은 종래 방법에 비해 중간체로서 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 사용을 포함하여 여러 개선을 제공하였다.
Figure pct00003
'865 출원은 또한 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 합성하는 방법을 제공한다. 이 방법에 의해 상업적으로 입수가능한 시클로헥사논으로부터 6 단계에 걸쳐 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 수득한다. 이 방법은 반응식 2에 하기 요약된다.
Figure pct00004
반응식 2. 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 종래 합성.
보다 높은 수율을 갖고, 보다 적은 및/또는 보다 온화한 화학 반응을 요구하고/거나, 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 합성하기 위한 보다 적은 단계를 갖는 방법에 대한 필요가 남아있다.
1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온 및 구조 유사체 (하기 화학식 II 및 화학식 IV)가 유리하게는 시클로헥사논으로부터 2-포트 공정으로 제조될 수 있음이 발견되었다. 제1 포트에서, 시클로헥세논을 니트로메탄과 반응시켜 1-(니트로메틸)시클로헥산-1-올을 생성하고, 이어서 물을 소실시켜 (니트로메틸렌)시클로헥산을 생성한다. 이어서, 알킬 글리시네이트를 (니트로메틸렌)시클로헥산에 첨가하여 알킬 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트를 생성한다. 이어서, 제2 포트에서, (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트의 니트로 기를 아미노 기로 전환시켜 메틸 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트를 생성한다. 이어서, 알킬 기를 제거하여 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리신을 생성한다. 이어서, 이 화합물을 내부적으로 고리화하여 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 생성한다. 한 실시양태에서, 고리화는 가수분해의 부재 하에 일어난다. 이 합성 순서는 하기에 반응식 3에 제시된다.
Figure pct00005
반응식 3. 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 제조하기 위한 개선된 합성 경로.
유리하게는, 본 발명의 한 측면에서, 반응식 3에 제시된 하나 이상의 메카니즘적 단계를 동일한 반응 용기에서 단리 없이 수행할 수 있다. 예를 들어, 헨리 반응, 제거 및 마이클 첨가를 하나의 반응에서 전부 합할 수 있다. 유사하게, 환원, 가수분해 및 고리화 반응을 또한 하나의 반응에서 합할 수 있다. 이러한 유리한 실시양태의 예는 하기 반응식 4에 제시된다.
Figure pct00006
반응식 4. 오직 2회 단리에 의한 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 제조.
본 발명의 또 다른 측면에서, 하나 이상의 단리 단계를 산의 첨가 후에 재결정화 또는 여과에 의해 달성할 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 5에서, 브로민화수소산 후처리는 여과에 의한 마이클 부가물의 고 수율 단리를 가능하게 한다.
Figure pct00007
반응식 5. 마이클 첨가 생성물을 단리하기 위한 브로민화수소산의 이용.
하기 상세한 설명에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 이 반응에 교시된 바와 같이, 숙련된 작업자는 반응식 4 및 반응식 5에 제시된 것 이외에 대안적 시약, 반응물 및 용매를 선택하여 목적한 유사한 결과를 달성할 수 있다. 예를 들어, 반응식 6은 반응의 보다 일반화된 버전을 제공하며, 이는 오직 2개의 단리 단계를 여전히 사용한다.
Figure pct00008
반응식 6. 오직 2회 단리에 의한 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 일반적 제조.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 방법을 사용하여 화학식 II의 화합물을 생성할 수 있다.
Figure pct00009
반응식 7. 오직 2회 단리 단계에 의한 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 일반적 제조.
여기서:
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 방법을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 생성할 수 있다.
Figure pct00010
반응식 8. 오직 2회 단리 단계에 의한 화학식 IV의 화합물의 일반적 제조.
여기서:
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
R2는 수소, 치환된 헤테로아릴, 및
Figure pct00011
로부터 선택되고;
R3은 수소, NR5R6, OR7, SR7, 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -알킬-아릴, 및 -C(O)R11로부터 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R10은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
대안적 실시양태에서 R10은 알케닐이고;
R11은 알킬 및 아릴로부터 선택되고;
R12는 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R13은 -S-알킬 및 Cl로부터 선택되고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
y는 0이고 n은 1인 상기 발명의 한 실시양태에서 하기 합성 방법이 유도된다:
Figure pct00012
반응식 9. 오직 2회 단리 단계에 의한 화학식 IV의 화합물의 추가의 제조.
본 발명의 또 다른 측면에서 유용한 화학식 I의 합성 중간체 또는 그의 허용되는 염, N-옥시드 또는 동위원소 유도체가 제공된다:
Figure pct00013
여기서
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00014
또는 그의 허용되는 염, N-옥시드 또는 동위원소 유도체이다.
본 발명의 또 다른 측면에서 화학식 III의 유용한 합성 중간체 또는 그의 허용되는 염, N-옥시드 또는 동위원소 유도체가 제공된다:
Figure pct00015
여기서
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
R2는 수소, 치환된 헤테로아릴, 및
Figure pct00016
로부터 선택되고;
R3은 수소, NR5R6, OR7, SR7, 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -알킬-아릴, 및 -C(O)R11로부터 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R10은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
대안적 실시양태에서 R10은 알케닐이고;
R11은 알킬 및 아릴로부터 선택되고;
R12는 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R13은 -S-알킬 및 Cl로부터 선택되고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
방법 A
본 발명의 스피로시클릭 화합물을 제조하는 방법 A는 하기 단계: 1. 시클릭 케톤과 니트로알칸을 반응시켜 니트로알킬렌으로 치환된 시클로알킬 기를 수득하는 단계; 2. 단계 (1)의 화합물과 글리시네이트를 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 3. 화학식 III의 화합물을 환원제로 환원시키는 단계; 및 4. 단계 (3)의 화합물을 고리화하는 단계를 포함하며;
여기서 시클릭 케톤은 화학식:
Figure pct00017
를 갖고;
여기서 니트로알칸은 화학식:
Figure pct00018
를 갖고;
여기서 글리시네이트는 화학식:
Figure pct00019
를 갖고;
여기서 화학식 III은
Figure pct00020
이고;
여기서 스피로시클릭 화합물은 화학식:
Figure pct00021
를 갖고;
여기서
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
R2는 수소, 치환된 헤테로아릴, 및
Figure pct00022
로부터 선택되고;
R3은 수소, NR5R6, OR7, SR7, 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -알킬-아릴, 및 -C(O)R11로부터 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R10은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
대안적 실시양태에서 R10은 알케닐이고;
R11은 알킬 및 아릴로부터 선택되고;
R12는 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R13은 -S-알킬 및 Cl로부터 선택되고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
방법 A의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(i) R1이 수소인 방법.
(ii) 니트로알칸이 용매인 방법.
(iii) 니트로알칸이 유일한 용매인 방법.
(iv) 유기 또는 무기 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(v) 카르보네이트 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vi) 탄산칼륨을 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vii) 옥살산을 단계 2 후에 첨가하여 하나 이상의 바람직하지 않은 부산물을 침전시키는 것인 방법.
(viii) 브로민화수소산을 단계 2 후에 첨가하여 화학식 III의 화합물을 침전시키는 것인 방법.
(ix) 알킬이 메틸인 방법.
(x) 알킬이 에틸인 방법.
(xi) 알킬이 이소프로필인 방법.
(xii) 알킬이 tert-부틸인 방법.
방법 B
본 발명의 스피로시클릭 화합물을 제조하는 방법 B는 하기 단계: 1. 니트로알칸과 시클릭 케톤을 반응시켜 니트로알킬렌으로 치환된 시클로알킬 기를 수득하는 단계; 2. 단계 (1)의 화합물과 알킬 글리시네이트를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 3. 화학식 I의 화합물을 환원제로 환원시키는 단계; 및 4. 단계 (3)의 화합물을 고리화하는 단계를 포함하며;
여기서 시클릭 케톤은 화학식:
Figure pct00023
를 갖고;
여기서 니트로알칸은 화학식:
Figure pct00024
를 갖고;
여기서 알킬 글리시네이트는 화학식:
Figure pct00025
를 갖고;
여기서 화학식 I은
Figure pct00026
이고;
여기서 스피로시클릭 화합물은 화학식:
Figure pct00027
를 갖고;
여기서
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 전형적으로 0이며;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
방법 B의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(i) R1이 수소인 방법.
(ii) 니트로알칸이 용매인 방법.
(iii) 니트로알칸이 유일한 용매인 방법.
(iv) 유기 또는 무기 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(v) 카르보네이트 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vi) 탄산칼륨을 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vii) 옥살산을 단계 2 후에 첨가하여 하나 이상의 바람직하지 않은 부산물을 침전시키는 것인 방법.
(viii) 브로민화수소산을 단계 2 후에 첨가하여 화학식 I의 화합물을 침전시키는 것인 방법.
(ix) 알킬이 메틸인 방법.
(x) 알킬이 에틸인 방법.
(xi) 알킬이 이소프로필인 방법.
(xii) 알킬이 tert-부틸인 방법.
방법 C
본 발명의 스피로시클릭 화합물을 제조하는 방법 C는 하기 단계: 1. 화학식 I의 화합물을 환원제로 환원시키는 단계; 및 2. 단계 (1)의 화합물을 고리화하는 단계를 포함하며;
여기서 화학식 I은
Figure pct00028
이고;
여기서 스피로시클릭 화합물은 화학식:
Figure pct00029
를 갖고;
여기서
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 전형적으로 0이며;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
방법 A, 방법 B, 및 방법 C의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(i) 환원제가 아연인 방법.
(ii) 산을 환원 단계에 첨가하는 것인 방법.
(iii) 염화암모늄을 환원 단계에 첨가하는 것인 방법
(iv) 환원 조건이 산화백금(IV) 및 수소 기체를 포함하는 것인 방법.
(v) 환원 조건이 라니 니켈 및 수소 기체를 포함하는 것인 방법.
(vi) 환원제가 철인 방법.
(vii) 환원제가 사마륨 디아이오다이드인 방법.
(viii) 환원 및 고리화가 동일한 반응 용기에서 일어나는 것인 방법.
(ix) 물이 환원 단계에 사용된 용매인 방법.
(x) 물 및 아세톤의 혼합물을 환원 단계에서 용매로서 사용하는 것인 방법.
(xi) 환원 및 고리화를 실온에서 수행하는 것인 방법.
(xii) 환원 및 고리화를 약 15℃에서 수행하는 것인 방법.
(xiii) 모든 단계를 실온에서 수행하는 것인 방법.
(xiv) 모든 단계를 약 15℃에서 수행하는 것인 방법.
(xv) 산을 고리화 단계 동안 첨가하는 것인 방법.
(xvi) 염기를 고리화 단계 동안 첨가하는 것인 방법.
(xvii) 산 또는 염기를 고리화 단계 동안 첨가하지 않는 것인 방법.
(xviii) 알킬이 메틸인 방법.
(xix) 알킬이 에틸인 방법.
(xx) 알킬이 이소프로필인 방법.
(xxi) 알킬이 tert-부틸인 방법.
방법 D
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 D는 하기 단계: 1. 니트로알칸과 시클릭 케톤을 반응시켜 니트로알킬렌으로 치환된 시클로알킬 기를 수득하는 단계; 및 2. 단계 (1)의 화합물과 알킬 글리시네이트를 반응시키는 단계를 포함하며;
여기서 시클릭 케톤은 화학식:
Figure pct00030
를 갖고;
여기서 니트로알칸은 화학식:
Figure pct00031
를 갖고;
여기서 알킬 글리시네이트는 화학식:
Figure pct00032
를 갖고;
여기서 화학식 I은
Figure pct00033
이고;
여기서
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 전형적으로 0이며;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
방법 D의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(i) R1이 수소인 방법.
(ii) 니트로알칸이 용매인 방법.
(iii) 니트로알칸이 유일한 용매인 방법.
(iv) 유기 또는 무기 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(v) 카르보네이트 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vi) 탄산칼륨을 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vii) 옥살산을 단계 2 후에 첨가하여 하나 이상의 바람직하지 않은 부산물을 침전시키는 것인 방법.
(viii) 브로민화수소산을 단계 2 후에 첨가하여 화학식 I의 화합물을 침전시키는 것인 방법.
(ix) 알킬이 메틸인 방법.
(x) 알킬이 에틸인 방법.
(xi) 알킬이 이소프로필인 방법.
(xii) 알킬이 tert-부틸인 방법.
방법 E
본 발명의 스피로시클릭 화합물을 제조하는 방법 E는 하기 단계: 1. 니트로알칸과 시클릭 케톤을 반응시켜 니트로알킬렌으로 치환된 시클로알킬 기를 수득하는 단계; 2. 단계 (1)의 화합물과 보호된 글리시네이트를 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 수득하는 단계; 3. 화학식 I'의 화합물을 환원제로 환원시키는 단계; 및 4. 단계 (3)의 화합물을 고리화하는 단계를 포함하며;
여기서 시클릭 케톤은 화학식:
Figure pct00034
를 갖고;
여기서 니트로알칸은 화학식:
Figure pct00035
를 갖고;
여기서 보호된 글리시네이트는 화학식:
Figure pct00036
를 갖고;
여기서 화학식 I'는
Figure pct00037
이고;
여기서 스피로시클릭 화합물은 화학식:
Figure pct00038
를 갖고;
여기서
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 전형적으로 0이며;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
R4는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R10은 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
대안적 실시양태에서 R10은 알케닐이고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
과정 E의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(i) R1이 수소인 방법.
(ii) 니트로알칸이 용매인 방법.
(iii) 니트로알칸이 유일한 용매인 방법.
(iv) 유기 또는 무기 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(v) 카르보네이트 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vi) 탄산칼륨을 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vii) 옥살산을 단계 2 후에 첨가하여 하나 이상의 바람직하지 않은 부산물을 침전시키는 것인 방법.
(viii) 브로민화수소산을 단계 2 후에 첨가하여 화학식 I의 화합물을 침전시키는 것인 방법.
(ix) R4가 OR10인 방법.
(x) R4가 NR8R9인 방법.
(xi) R10이 메틸인 방법.
(xii) R10이 에틸인 방법.
(xiii) R10이 이소프로필인 방법.
(xiv) R10이 tert-부틸인 방법.
방법 F
화학식 I'의 화합물을 제조하는 방법 F는 하기 단계: 1. 니트로알칸과 시클릭 케톤을 반응시켜 니트로알킬렌으로 치환된 시클로알킬 기를 수득하는 단계; 및 2. 단계 (1)의 화합물과 알킬 글리시네이트를 반응시키는 단계를 포함하며;
여기서 시클릭 케톤은 화학식:
Figure pct00039
를 갖고;
여기서 니트로알칸은 화학식:
Figure pct00040
를 갖고;
여기서 보호된 글리시네이트는 화학식:
Figure pct00041
를 갖고;
여기서 화학식 I'는
Figure pct00042
이고;
여기서
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 전형적으로 0이며;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
R4는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
R10은 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
대안적 실시양태에서 R10이 알케닐이고;
각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
방법 F의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(i) R1이 수소인 방법.
(ii) 니트로알칸이 용매인 방법.
(iii) 니트로알칸이 유일한 용매인 방법.
(iv) 유기 또는 무기 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(v) 카르보네이트 염기를 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vi) 탄산칼륨을 단계 1에 사용하는 것인 방법.
(vii) 옥살산을 단계 2 후에 첨가하여 하나 이상의 바람직하지 않은 부산물을 침전시키는 것인 방법.
(viii) 브로민화수소산을 단계 2 후에 첨가하여 화학식 I의 화합물을 침전시키는 것인 방법.
(ix) 알킬이 메틸인 방법.
(x) 알킬이 에틸인 방법.
(xi) 알킬이 이소프로필인 방법.
(xii) 알킬이 tert-부틸인 방법.
요약하면, 상기 방법은 여러 혁신을 사용하여 개선된 수율 및/또는 처리량을 달성한다. 이러한 혁신의 비제한적 예는 (1) 제1 단계 동안 니트로메탄을 1차 용매 및 무기 염기로서 사용하는 것; (2) 헨리 반응을 마이클 첨가에 넣어 단축하여 니트로올레핀의 구조 이성질체의 형성을 방지하는 것; (3) 임의로 옥살산을 사용하여 과량의 메틸글리시네이트를 제1 반응 혼합물로부터 헤미옥살레이트 염으로서 제거하는 것; 및 (4) 임의로 주요 니트로 중간체를 히드로브로마이드 염으로서 단리하여 중간체를 안정시키고, 추가 정제에 대한 필요를 제거하는 것을 포함한다.
이들 진전은 이전에 보고된 경로에 비해 하기를 포함한 여러 이점을 가져왔다: (1) 전체 수율은 이제 심지어 최대 약 50%, 예를 들어 최대 약 20%, 30% 또는 40%까지 도달할 수 있음; (2) 단리된 중간체의 수가 4-5에서 1로 감소되었음; (3) 전체 제조 시간이 현저하게 감소되었음; (4) 다중 단계에 대한 필요가 보다 적음 (상승된 원자 효율); (5) 시약을 취급하는데 여러 위험/곤란성 및 극저온 냉각에 대한 필요가 제거되었음.
도 1은 실시예 5에 기재된 바와 같이 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 합성에 대한 흐름도이다. 하나의 비제한적 예에서, 단계는 하기와 같다: 1) 공정수 충전; 2) 염화암모늄 충전; 3) 아세톤 충전; 4) 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트 히드로브로마이드 충전; 5) 조금씩 아연 분말 충전; 6) K2CO3 용액 충전; 7) DCM 충전; 8) 복합체 유기 층 충전; 9) 시클로헥산 충전. 한 실시양태에서, 반응기는 단계 5와 단계 6의 사이에 탈기되고, 이어서 반응물은 단계 6 후에 여과되고, 단계 7로부터의 수성 층은 폐기되고, 단계 8로부터의 과량의 용매는 증류되고, 이어서 고체 생성물은 단계 9 후에 여과된다. 1이 표지된 박스는 1시간 동안 교반되는 단일 반응기에 상응한다. 2가 표지된 박스는 1과 동일한 반응기에서 여전히 일어나는 단계를 나타내며, 온도는 25℃ 내지 40℃에서 유지한다. 3이 표지된 박스는 동일한 반응기 내에서 25℃ 내지 40℃의 온도로 여전히 일어나는 단계를 나타내며, 반응물은 2시간 동안 교반된다. 4가 표지된 박스는 고체가 여과에 의해 제거되고 열에 의해 진공 건조되는 것을 나타낸다.
I. 용어
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 라세미체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, N-옥시드, 이성질체; 예컨대 회전이성질체를 각각이 구체적으로 기재된 것처럼 포함한다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목의 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하기 위한 약칭 방법으로서의 역할을 하도록 의도된 것이며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 상기 범위 내에 포함되며, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 대안적 실시양태에서 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 풍부량으로의 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물이 제공된다. 동위원소는, 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)가 목적하는 결과를 달성하는 기재된 구조 내의 어느 곳에서나 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분적 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 풍부화된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 풍부화된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R50 중 임의의 것으로부터 선택된 R 기 내에서 발생한다. 예를 들어, 임의의 R 기가 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나, 또는 예를 들어 치환을 통해 이를 함유하는 경우에, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등).
본 발명의 화합물은 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 비제한적 실시양태에서, 본 발명은 화합물의 용매화 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 파선 ("-")은 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -(C=O)NH2는 케토 (C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
"알킬"은 분지형 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄 및 2,3-디메틸부탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알킬 기는 임의로 치환된다. 용어 "알킬"은 또한 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다. 예를 들어, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, "알크"를 포함하는 용어가 사용되는 경우에, "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭"도 정의의 일부로서 간주될 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, 용어 알킬, -O-알킬, 할로알킬 등은 모두 알킬의 시클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기와 융합되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 또한 포함하고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 1개 이상의 융합된 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기는 4 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기일 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 포화 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황, 붕소, 실리콘, 및 산소로부터 선택될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭 3-10원 고리, 뿐만 아니라 5-16원 비시클릭 고리계 (가교 융합되고 스피로-융합된 비시클릭 고리계를 포함할 수 있음)를 포함한다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 포화 헤테로사이클 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 티아졸리디닐]을 포함한다. 부분 포화 헤테로사이클 라디칼의 예는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴, 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부분 포화 및 포화 헤테로사이클 기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[l,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한 "헤테로사이클"은 부착 지점이 헤테로사이클 고리에 존재하는 것인 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 또는 카르보사이클 라디칼과 융합/축합된 기를 포함한다. 예를 들어, 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합된 헤테로시클릭 기, 예를 들어, 인돌린 또는 이소인돌린; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합된 헤테로시클릭 기; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합된 헤테로시클릭 기; 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화 축합된 헤테로시클릭 기.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 방향족 고리계를 나타내며, 여기서의 고리 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6원 헤테로모노시클릴기, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서 "헤테로아릴" 기는 8, 9 또는 10원 비시클릭 고리계이다. 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤조트리아졸릴을 포함한다. 본원에 사용된 "치환된 헤테로아릴"은 기재된 치환기로 치환되는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 치환기가 명백하게 기재되지 않은 경우, "치환된 헤테로아릴 기"는 F, Cl, Br, I, 시아노, 히드록실, -O-알킬, -SH, -S알킬, -COOH, -COO알킬, -CO알킬, -COH, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -OC(O)알킬, -NHC(O)알킬, -N알킬C(O)알킬, 니트로, 아미노, -NH알킬, N(알킬)2, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬, 알킬-헤테로사이클, 헤테로사이클, -COO아릴, -CO아릴, -CONH아릴, -CON(알킬)(아릴), -OC(O)아릴, -NHC(O)아릴, -N알킬C(O)아릴, -COO헤테로아릴, -CO헤테로아릴, -CONH헤테로아릴, -CON(알킬)(헤테로아릴), -OC(O)헤테로아릴, -NHC(O)헤테로아릴, -N알킬C(O)헤테로아릴, -COO헤테로사이클, -CO헤테로사이클, -CONH헤테로사이클, -CON(알킬)(헤테로사이클), -OC(O)헤테로사이클, -NHC(O)헤테로사이클, 및 -N알킬C(O)헤테로사이클로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르보시클릴", "카르보시클릭", "카르보사이클" 또는 "시클로알킬"은 비-방향족 고리계에서 모든 탄소 고리 원자 및 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 ("C3-14 시클로알킬") 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (즉, 방향족이 아닌) 기이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-9 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). 예시적인 C3-6 시클로알킬 기는 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 C3-8 시클로알킬 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기, 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 시클로알킬 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-8 시클로알킬 기, 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시한 바와 같이, 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화일 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다.
II. 본 발명의 실시양태
y 및 n의 실시양태
한 실시양태에서, y는 0이다.
한 실시양태에서, y는 1이다.
한 실시양태에서, y는 2이다.
한 실시양태에서, y는 3이다.
한 실시양태에서, y는 4이다.
한 실시양태에서, n은 0이다.
한 실시양태에서, n은 1이다.
한 실시양태에서, n은 0이고, y는 0이다.
한 실시양태에서, n은 0이고, y는 1이다.
한 실시양태에서, n은 0이고, y는 2이다.
한 실시양태에서, n은 0이고, y는 3이다.
한 실시양태에서, n은 0이고, y는 4이다.
한 실시양태에서, n은 1이고, y는 0이다.
한 실시양태에서, n은 1이고, y는 1이다.
한 실시양태에서, n은 1이고, y는 2이다.
한 실시양태에서, n은 1이고, y는 3이다.
한 실시양태에서, n은 1이고, y는 4이다.
한 실시양태에서, n은 1이고, y는 5이다.
R1의 실시양태
한 실시양태에서, R1은 수소이다.
한 실시양태에서, R1은 알킬이다.
R50의 실시양태
한 실시양태에서, 적어도 1개의 R50은 할로겐이다.
한 실시양태에서, 적어도 1개의 R50은 알킬이다.
한 실시양태에서, 적어도 1개의 R50은 메틸이다.
"알킬"의 실시양태
한 실시양태에서, "알킬"은 C1-C10알킬, C1-C9알킬, C1-C8알킬, C1-C7알킬, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, 또는 C1-C2알킬이다.
한 실시양태에서, "알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"알킬"의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 및 이소헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다: sec-부틸, sec-펜틸 및 sec-헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다: tert-부틸, tert-펜틸 및 tert-헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 네오펜틸, 3-펜틸 및 활성 펜틸.
한 실시양태에서, "알킬"은 "치환된 알킬"이다.
한 실시양태에서, "알케닐"은 "치환된 알케닐"이다.
한 실시양태에서, "알키닐"은 "치환된 알키닐"이다.
화학식 III 및 화학식 IV의 실시양태:
a. 한 실시양태에서, n은 0이다.
b. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다.
c. 실시양태 a 또는 b에 있어서, R1은 수소이다.
d. 실시양태 a 또는 b에 있어서, R1은 알킬이다.
e. 실시양태 a 또는 b에 있어서, R1은 메틸이다.
f. 실시양태 a 또는 b에 있어서, R1은 에틸이다.
g. 실시양태 a 또는 b에 있어서, R1은 프로필이다.
h. 실시양태 a 또는 b에 있어서, R1은 시클로프로필이다.
i. 실시양태 a 내지 h 중 어느 하나에 있어서, R2는 수소이다.
j. 실시양태 a 내지 h 중 어느 하나에 있어서, R2는 치환된 헤테로아릴이다.
k. 실시양태 a 내지 h 중 어느 하나에 있어서, R2는
Figure pct00043
이다.
l. 실시양태 k에 있어서, R12는 알킬이다.
m. 실시양태 k에 있어서, R12는 메틸이다.
n. 실시양태 k에 있어서, R12는 아릴이다.
o. 실시양태 k에 있어서, R12는 -알킬-아릴이다.
p. 실시양태 k 내지 o 중 어느 하나에 있어서, R13은 -S-알킬이다.
q. 실시양태 k 내지 o 중 어느 하나에 있어서, R13은 -S-메틸이다.
r. 실시양태 k 내지 o 중 어느 하나에 있어서, R13은 Cl이다.
s. 실시양태 a 내지 r 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소이다.
t. 실시양태 a 내지 r 중 어느 하나에 있어서, R3은 할로겐이다.
u. 실시양태 a 내지 r 중 어느 하나에 있어서, R3은 NR5R6이다.
v. 실시양태 u에 있어서, R5는 수소이다.
w. 실시양태 u에 있어서, R5는 알킬이다.
x. 실시양태 u에 있어서, R5는 -C(O)R11이다.
y. 실시양태 x에 있어서, R11은 알킬이다.
z. 실시양태 x에 있어서, R11은 아릴이다.
aa. 실시양태 u 내지 z 중 어느 하나에 있어서, R6은 수소이다.
bb. 실시양태 u 내지 z 중 어느 하나에 있어서, R6은 알킬이다.
cc. 실시양태 a 내지 r 중 어느 하나에 있어서, R3은 OR7이다.
dd. 실시양태 a 내지 r 중 어느 하나에 있어서, R3은 SR7이다.
ee. 실시양태 cc 또는 dd에 있어서, R7은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴이다.
ff. 실시양태 cc 또는 dd에 있어서, R7은 아릴이다.
gg. 실시양태 cc 또는 dd에 있어서, R7은 -알킬-아릴이다.
hh. 실시양태 a 내지 gg 중 어느 하나에 있어서, R4는 NR8R9이다.
ii. 실시양태 hh에 있어서, R8은 수소이다.
jj. 실시양태 hh에 있어서, R8은 알킬이다.
kk. 실시양태 hh에 있어서, R8은 알킬-아릴이다.
ll. 실시양태 hh 내지 kk 중 어느 하나에 있어서, R9는 수소이다.
mm. 실시양태 hh 내지 kk 중 어느 하나에 있어서, R9는 알킬이다.
nn. 실시양태 hh 내지 kk 중 어느 하나에 있어서, R9는 알킬-아릴이다.
oo. 실시양태 a 내지 gg 중 어느 하나에 있어서, R4는 OR10이다.
pp. 실시양태 oo에 있어서, R10은 알킬이다.
qq. 실시양태 oo에 있어서, R10은 아릴이다.
rr. 실시양태 oo에 있어서, R10은 -알킬-아릴이다.
ss. 실시양태 a 내지 rr 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R50은 알킬이다.
tt. 실시양태 a 내지 rr 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R50은 할로겐이다.
uu. 실시양태 a 내지 rr 중 어느 하나에 있어서, y는 0이다.
vv. 실시양태 a 내지 uu 중 어느 하나에 있어서, y는 1이다.
ww. 실시양태 a 내지 uu 중 어느 하나에 있어서, y는 2이다.
xx. 실시양태 a 내지 uu 중 어느 하나에 있어서, y는 3이다.
yy. 실시양태 a 내지 uu 중 어느 하나에 있어서, y는 4이다.
zz. 실시양태 a 내지 zz 중 어느 하나에 있어서, 알킬은 메틸이다.
aaa. 실시양태 a 내지 zz 중 어느 하나에 있어서, 알킬은 에틸이다.
bbb. 실시양태 a 내지 zz 중 어느 하나에 있어서, 알킬-아릴은 벤질이다.
R2의 추가의 실시양태
특정 실시양태에서 "치환된 헤테로아릴"은 할로겐, C(O)OH, C(O)O-알킬, C(O)NH2, C(O)NH알킬, C(O)N알킬2, -S-알킬, -S(O)-알킬, 및 -S(O)2알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 6-원 헤테로아릴 기이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00044
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00045
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00046
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00047
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00048
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00049
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00050
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00051
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00052
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00053
이다.
III. 화학식 I 및 화학식 III의 화합물의 합성
Figure pct00054
반응식 10. 화학식 I 및 화학식 III의 화합물의 합성
화학식 I 및 화학식 III의 화합물, 예컨대 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트 및 그의 유사체가 유리하게는 헨리 반응을 수행한 다음, 이어서 제거 및 마이클 첨가를 수행함으로써 제조되는 것으로 발견되었다. 이 순서를 사용함으로써 신규 글리시네이트가 제조되고, 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이 우수한 수율 및 처리량으로 합성된다. 이들 메카니즘적 단계를 유리하게는 원 포트에서 수행하여 하나의 합성 단계에서 화학식 I 및 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다.
시클로헥사논에서 출발하고, 친핵성 첨가 (헨리 반응)를 거친 다음, 이어서 물의 제거, 알킬 글리시네이트의 친핵성 공액 첨가 (마이클 첨가)를 거치는 이 합성 순서는 상기 반응식 10에 제시된다.
단계 1
일반적으로, 단계 1은 반응을 용이하게 하는 염기의 존재 하에 실온에서 극성 비양성자성 용매 중에서 달성할 수 있다. 임의의 극성 비양성자성 용매를 사용하여 목적한 결과를 달성할 수 있다. 한 실시양태에서 니트로메탄 또는 치환된 니트로메탄을 반응물 및 용매 둘 다로서 사용한다. 첨가 순서는 적합한 결과를 달성하는 방식으로 변경할 수 있다. 시클릭 케톤, 글리시네이트 및 탄산칼륨을 니트로메탄 또는 치환된 니트로메탄에 첨가하는 순서는 종종 수율에 유의하게 영향을 미치지 않는다. 글리시네이트 및 시클릭 케톤의 첨가 순서는 원하는 경우에 및 바람직한 경우에 변경할 수 있다. 특정 실시양태에서 사용된 용매는 메틸-t-부틸 에테르이다. 특정 실시양태에서 사용된 용매는 시클로헥산이다.
한 실시양태에서, 시클로헥사논의 농도는 적어도 약 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 1.25 M, 1.5 M, 1.75 M, 또는 2 M이다.
또 다른 실시양태에서, 시클릭 케톤은 치환된 시클로헥사논, 치환된 시클로펜타논, 치환되지 않은 시클로헥사논 또는 치환되지 않은 시클로펜타논이다.
또 다른 실시양태에서, 글리시네이트는 메틸 글리시네이트, 에틸 글리시네이트, 이소프로필 글리시네이트 또는 tert-부틸 글리시네이트이다. 예를 들어, 글리시네이트는 메틸 글리시네이트일 수 있다.
임의의 적합한 염기를 목적한 결과를 달성하는 단계 1에서 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬 및 수산화바륨으로부터 선택된 무기 염기이다.
또 다른 실시양태에서 염기는 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DBU (1,8-디아자비시클로운데스-7-엔), TEA (트리에틸아민), 피리딘, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 디메틸아닐린, 디메틸벤질아민, DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 및 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔으로부터 선택된 유기 염기이다.
전형적 실시양태에서 선택된 글리시네이트는 사용된 염기보다 더 친핵성이다. 한 실시양태에서 글리시네이트는 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염의 형태로 존재한다.
온도는 바람직하지 않은 부산물을 최소로 하면서 목적한 시간 내에 목적한 수율을 제공하는 임의의 온도일 수 있다. 비-제한적인 실시양태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 20℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 비-제한적인 실시양태에서, 온도는 실온으로부터 선택된다. 또 다른 비-제한적인 실시양태에서, 온도는 약 25℃ 내지 약 35℃이다.
반응은 목적하는 수율의 생성물을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 할 수 있다. 비-제한적인 실시양태에서, 반응은 단계 1에서 약 0.5시간 내지 약 10시간 동안, 약 0.5시간 내지 약 8시간 동안, 약 1시간 내지 약 8시간 동안, 약 1시간 내지 약 6시간 동안, 약 1시간 내지 약 4시간 동안, 또는 약 1시간 내지 약 3시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간과 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 더 높은 온도가 적합하고 허용되지 않는 수준의 부산물을 생성하지 않는 경우에, 더 짧은 반응 시간으로 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로, 더 낮은 온도는 보다 긴 반응 시간을 요구하며, 부산물이 더 적을 수 있다.
반응은 목적하는 수율의 생성물을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 할 수 있다. 비-제한적인 실시양태에서, 반응은 단계 1에서 14시간 미만, 10시간 미만, 6시간 미만, 4시간 미만, 또는 3시간 미만으로 진행될 수 있다.
반응은 목적하는 수율의 생성물을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 할 수 있다. 비-제한적인 실시양태에서, 반응은 단계 1에서 약 5시간 내지 약 24시간 동안, 약 6시간 내지 약 22시간 동안, 약 7시간 내지 약 20시간 동안, 약 8시간 내지 약 19시간 동안, 약 9시간 내지 약 18시간 동안, 약 10시간 내지 약 17시간 동안, 약 11시간 내지 약 16시간 동안, 약 12시간 내지 약 16시간 동안, 또는 약 13시간 내지 약 15시간 동안 진행될 수 있다.
한 실시양태에서 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물을 염 형태로 단리할 수 있다. 한 예에서, 브로민화수소산 또는 유사한 산을 반응의 종료시에 첨가하여 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물을 고체로서 수집할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 옥살산 또는 유사한 유기 산을 첨가하여 임의의 잔여 글리시네이트 출발 물질을 고체로서 화학적으로 제거한다. 이들 2종의 산 단리 단계는 함께 사용할 수 있고, 예를 들어 후처리 후에 옥살산을 첨가하고 과량의 글리시네이트 출발 물질을 여과에 의해 제거할 수 있다. 과량의 글리시네이트의 제거 후에, 브로민화수소산을 혼합물에 첨가하여 순수한 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물을 히드로브로마이드 염으로서 침전시킬 수 있다.
일부 비제한적 예에서, 글리시네이트를 시클릭 케톤에 대해 과량으로 사용한다. 적어도 약 1.2, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7 또는 3 당량의 글리시네이트를 이러한 실시양태에 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서 시클릭 케톤을 글리시네이트에 대해 과량으로 사용한다. 적어도 약 1.2, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7 또는 3 당량의 시클릭 케톤을 이러한 실시양태에 사용할 수 있다. 상기 실시양태에서 임의의 당량의 염기를 사용하여 생성물을 목적하는 수율 및 순도로 수득한다. 한 실시양태에서 적어도 약 1, 1.2, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 3.2, 3.5, 3.7 또는 4 당량의 염기를 사용한다.
반응은 목적하는 수율의 생성물을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 반응은 최대 약 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 또는 10시간 동안 진행되도록 하였다. 반응의 시간과 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 더 높은 온도가 적합하고 허용되지 않는 수준의 부산물을 생성하지 않는 경우에, 더 짧은 반응 시간으로 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로, 더 낮은 온도는 보다 긴 반응 시간을 요구하며, 부산물이 더 적을 수 있다.
한 실시양태에서 본원에 기재된 조건을 사용하여 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트를 합성한다.
IV. 화학식 II 및 화학식 IV의 화합물의 합성
Figure pct00055
반응식 11. 화학식 II 및 화학식 IV의 화합물의 합성.
화학식 II 및 화학식 IV의 화합물, 예컨대 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온 및 그의 유사체가 유리하게는 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 제조되는 것으로 발견되었다. 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 상술한 바와 같이 제조할 수 있다.
이 방법의 이점은 고수율, 보호 및 탈보호에 대한 더 적은 필요성, 상승된 원자 효율, 더 적은 위험 시약, 더 적은 단계, 및 더 짧은 제조 시간을 포함한다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물에서 출발하고, 환원, 가수분해, 및 고리화를 거치는 이 합성 순서는 하기 반응식 11에 제시된다. 한 실시양태에서 고리화 및 가수분해는 동시에 일어난다.
단계 2
일반적으로, 단계 2는 반응을 용이하게 하는 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 달성할 수 있다. 시약은 적합한 결과를 달성하기 위해 변형하여 첨가할 수 있다. 한 실시양태에서 환원제는 염기 또는 아미드 커플링 시약과 상용가능하고, 따라서 모든 반응물 및 시약을 반응의 초기에 첨가한다. 이러한 실시양태에서 시클릭 케톤으로부터 출발하는 전체 방법은 다수의 변형을 갖는 2개의 합성 단계이다. 또 다른 실시양태에서 환원 시약을 우선 첨가한 다음, 이어서 목적한 기간이 경과한 후에 염기 및 아미드 커플링 시약을 첨가한다.
한 실시양태에서 분자내 고리화는 염기 또는 아미드 커플링 시약의 첨가 없이 진행된다. 예를 들어, 분자내 고리화는 니트로 기의 아민으로의 환원 후에 진행될 수 있고, 어떠한 추가의 시약도 필요하지 않다.
특정 실시양태에서, 메틸-t-부틸 에테르를 용매로서 사용한다. 특정 실시양태에서 시클로헥산을 용매로서 사용한다.
한 측면에서 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물의 초기 농도는 적어도 약 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 1.25 M, 1.5 M, 1.75 M, 또는 2 M이다. 단계 1에 사용된 환원 시약 및 조건은 바람직한 목적을 달성하는 임의의 것일 수 있다. 한 측면에서, 환원제는 약산 예컨대 염화암모늄 또는 아세트산으로 활성화된 아연이다. 또 다른 실시양태에서 환원제는 수소 기체의 존재 하의 산화백금(IV), 수소 기체의 존재 하의 라니 니켈, 철 또는 사마륨 디아이오다이드이다. 특정 실시양태에서 환원제는 아연 분진이다.
한 실시양태에서, 적어도 약 10, 8, 6, 5, 4, 3, 또는 2 당량의 환원제를 사용한다. 예를 들어, 적어도 약 10, 8, 6, 5, 4, 3 또는 2 당량의 아연을 사용한다. 통상의 기술자는 상이한 당량의 환원제가 환원의 속도에 영향을 미칠 것임을 인지할 것이다. 예를 들어, 환원제는 2 당량의 아연에서는 멈추지만, 5 당량의 아연에서는 문제 없이 진행될 수 있다.
특정 예에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬 및 수산화바륨으로부터 선택된 무기 염기일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 염기는 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DBU (1,8-디아자비시클로운데스-7-엔), TEA (트리에틸아민), 피리딘, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 디메틸아닐린, 디메틸벤질아민, DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지 및 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔으로부터 선택된 유기 염기이다.
온도는 바람직하지 않은 부산물을 최소로 하면서 목적하는 수율을 목적한 시간 내에 제공하는 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 20℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 비-제한적인 실시양태에서, 온도는 실온인 것으로 선택된다.
반응은 목적하는 수율의 생성물을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 반응은 최대 약 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 또는 4시간 동안 진행되도록 한다. 반응의 시간과 온도는 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 더 높은 온도가 적합하고 허용되지 않는 수준의 부산물을 생성하지 않는 경우에, 더 적은 반응 시간으로 목적하는 수율을 수득할 수 있다. 대안적으로, 더 낮은 온도는 부산물은 더 적으면서 보다 긴 반응 시간을 요구할 수 있다.
한 실시양태에서 본원에 기재된 조건을 사용하여 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트로부터 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 합성한다.
V. 본 발명의 화합물
본 발명의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00056
본 발명의 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00057
본 발명의 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00058
Figure pct00059
본 발명의 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00060
본 발명의 방법에 따라 합성될 수 있는 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00061
본 발명의 방법에 따라 합성할 수 있는 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00062
VI. 예시적인 예
일반적 방법
출발 물질, 중간체 및 최종 생성물의 구조는 표준 분석 기술, 예컨대, 예를 들어 NMR 분광분석법 및/또는 질량 분광측정법에 의해 확인하였다. 달리 나타내지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 제공받은 대로 사용하였다. 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼을 클로로포름-d 중 300 MHz에서 수득하였다. HPLC 분석은 워터스 선파이어 C18, 150x4.6mm, 4.6μm 칼럼에서 수행하였다.
실시예 1. 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트 히드로브로마이드의 합성
Figure pct00063
니트로메탄 (50 ml) 중 시클로헥사논 (4 g, 40.8 mmol), 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 (12.79 g, 102 mmol, 2.5 당량) 및 탄산칼륨 (14.08 g, 102 mmol, 2.5 당량)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 여러 번 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시키고, 나머지 오일을 에테르 중에 용해시켰다. 5 mL 메탄올 중 옥살산 (1.835 g, 20.38 mmol, 0.5 당량)의 용액을 교반 하에 첨가하고, 농축 건조시키고, 에테르 중에 재현탁시키고, 10분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 공기 건조시켰다. 이 고체의 분석은 이것이 메틸 글리시네이트 헤미옥살레이트 (5.5 g)이었음을 확인하였다. 여과물에 교반 하에 브로민화수소 (7.14 ml, 40.8 mmol, 아세트산 중 33%, 1 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 10분 동안 초음파처리하고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트, HBr (11.4 g, 36.6 mmol, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 1.52 (q, J = 15.2, 14.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H),4.23 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
실시예 2. 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트 히드로브로마이드의 대안적 합성
Figure pct00064
니트로메탄 (50 ml) 중 시클로헥사논 (4 g, 40.8 mmol), 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 (12.79 g, 102 mmol, 2.5 당량) 및 탄산칼륨 (14.08 g, 102 mmol, 2.5 당량)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 여러 번 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시키고, 나머지 오일을 에테르 중에 용해시켰다. 브로민화수소 (7.14 ml, 40.8 mmol, 아세트산 중 33%, 1 당량)의 용액에 교반 하에 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 10분 동안 초음파처리하고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트, HBr 염을 수득하였다.
대안적으로, 상기 방법을 사용하여 브로민화수소를 사용하는 대신에 대안적 정제 방법을 사용하는 것에 의해, 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트를 유리 염기로서 제조할 수 있었다.
실시예 3. 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 합성
Figure pct00065
아세톤 (30 ml) 및 물 (6.00 ml) 중 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트 히드로브로마이드 (2 g, 6.43 mmol)의 현탁액에 염화암모늄 (3.44 g, 64.3 mmol, 10 당량), 탄산칼륨 (0.888 g, 6.43 mmol, 1 당량) 및 아연 (4.2 g, 64.3 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 K2CO3의 포화 용액으로 처리하였다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 여러 번 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 혼합물을 수득하였으며, 이를 이소프로필 에테르로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 공기 건조시켜 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온 (674 mg, 4.01 mmol, 62.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 1.41 -1.62 (m, 10 H); 3.16, 3.17 (d, J=2.6 Hz, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H).
실시예 4. 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트 히드로브로마이드의 대안적 합성
Figure pct00066
질소를 반응기 용기에 적용한 다음, 이어서 450 mm Hg 이상의 진공에 적용하였다. 질소를 다시 한번 적용한 다음, 이어서 반응기를 니트로메탄으로 헹구었다. 반응기를 니트로메탄 (4 L)으로 채운 다음, 이어서 탄산칼륨 (2.5 kg) 및 메틸글리시네이트 (3.2 kg)로 채웠다. 니트로메탄 (3.5 L) 중 시클로헥사논 (1 kg)의 용액을 제조하고, 반응에 첨가하였다. 모든 단계를 대략 25℃에서 완결하였다.
반응물을 10℃로 냉각시키고, 공정수 (2.5 L)를 180분 이상 동안 적가 방식으로 첨가하였다. 물 첨가를 10℃에서 수행하였다. 이어서, 온도를 30℃로 올리고, 반응물을 30℃에서 14시간 동안 또는 시클로헥사논 함량이 TLC에 의해 5% 이하가 될 때까지 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 30℃에서 2M 탄산칼륨 (10 L)으로 희석하고, 반응물을 30℃에서 5분 동안 교반한 후, 메틸-t-부틸 에테르 (10 L)를 첨가하고, 반응물을 30℃에서 추가 40분 동안 교반하였다.
유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 수성 층을 메틸-t-부틸 에테르 (10 L)와 혼합하고, 30℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 과정을 2회 반복하였다. 수성 층을 버렸다. 3개의 유기 층을 합하고, 메틸-t-부틸 에테르 (20 L)를 추가로 첨가하여 반응 혼합물을 희석하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 브로민화수소 용액 (1.9 L, 아세트산 중 33%)을 240분 이상 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 메틸-t-부틸 에테르 (0.5 L)로 세척하였다. 모액이 완전히 제거될 때까지 반응물을 25℃에서 건조시키고, 습윤 케이크를 진공 하에 50℃에서 4-5시간 동안 추가로 건조시켰다.
실시예 5. 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 대안적 합성
Figure pct00067
반응기에 공정수 (1.9 L)에 이어서 염화암모늄 (0.60 kg)에 이어서 아세톤 (7.5 kg)을 채웠다. 반응물을 10분 동안 교반하였다. 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트 히드로브로마이드 (1 kg)를 반응기에 첨가한 다음, 이어서 아연 분말 (0.75 kg)을 30분 동안 조금씩 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 30분 동안 또는 메틸 (1-(니트로메틸)시클로헥실)글리시네이트 히드로브로마이드 내용물이 0.5% 이하가 될 때까지 교반하였다.
아세톤을 진공 하에 55℃에서 완전히 증류 제거하고, 생성된 용액의 pH를 2M 탄산칼륨을 사용하여 pH 10-11로 조정하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 생성된 반응물을 DCM (10 kg) 중 10% MeOH로 채우고, 30분 동안 교반하여 유기부를 수성 물질로부터 분리하였다. 이를 6회 반복하였다. 생성된 수성 층을 버렸다. 유기 층을 농축 건조시키고, 시클로헥산 (055 kg)으로 연화처리하였다. 용액을 5℃에서 20분 동안 교반하고, 여과하고, 시클로헥산 (0.20 kg)으로 세척하였다. 이어서, 습윤 물질을 진공 오븐 중에서 55℃에서 건조시켜 생성물 0.18 kg을 수득하였다. 대안적 실시양태에서, 연화처리를 메틸-t-부틸 에테르로 수행하였다.
본 명세서는 본 발명의 실시양태와 관련하여 기재되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것을 인지한다. 따라서, 본 명세서는 제한적 관점보다는 예시적 관점에서 고려되어야 하며, 모든 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (72)

  1. a. 시클릭 케톤과 니트로알칸을 반응시켜 니트로알킬렌으로 치환된 시클로알킬 기를 수득하는 단계;
    b. 단계 (a)의 화합물과 글리시네이트를 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
    c. 화학식 III의 화합물을 환원제로 환원시키는 단계;
    d. 단계 (c)의 화합물을 고리화하는 단계
    를 포함하는 스피로시클릭 화합물을 제조하는 방법이며;
    여기서 시클릭 케톤은 화학식:
    Figure pct00068

    를 갖고;
    여기서 니트로알칸은 화학식:
    Figure pct00069

    를 갖고;
    여기서 글리시네이트는 화학식:
    Figure pct00070

    를 갖고;
    여기서 화학식 III은
    Figure pct00071

    이고;
    여기서 스피로시클릭 화합물은 화학식:
    Figure pct00072

    를 갖고;
    여기서
    y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 수소, 치환된 헤테로아릴, 및
    Figure pct00073
    로부터 선택되고;
    R3은 수소, NR5R6, OR7, SR7, 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -알킬-아릴, 및 -C(O)R11로부터 선택되고;
    R7은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R10은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R11은 알킬 및 아릴로부터 선택되고;
    R12는 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R13은 -S-알킬 및 Cl로부터 선택되고;
    각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된 것인
    방법.
  2. 제1항에 있어서, 니트로알칸이 또한 용매인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염기를 단계 (a)에 사용하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염기가 유기 염기인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 염기가 무기 염기인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 염기가 카르보네이트인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살산을 단계 (b) 후에 첨가하여 바람직하지 않은 부산물을 침전시키고 제거하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 산을 단계 (b) 후에 첨가하여 화학식 I의 화합물을 염으로서 단리하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 산이 브로민화수소산인 방법.
  11. a. 화학식 III의 화합물을 환원제로 환원시키는 단계;
    b. 단계 (a)의 화합물을 고리화하는 단계
    를 포함하는 스피로시클릭 화합물을 제조하는 방법이며;
    여기서 화학식 III은
    Figure pct00074

    이고;
    여기서 스피로시클릭 화합물은 화학식:
    Figure pct00075

    를 갖고;
    여기서
    y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 수소, 치환된 헤테로아릴, 및
    Figure pct00076
    로부터 선택되고;
    R3은 수소, NR5R6, OR7, SR7, 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -알킬-아릴, 및 -C(O)R11로부터 선택되고;
    R7은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R10은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R11은 알킬 및 아릴로부터 선택되고;
    R12는 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R13은 -S-알킬 및 Cl로부터 선택되고;
    각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된 것인
    방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 아연인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 산성 첨가제를 환원제와 함께 사용하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 산성 첨가제가 염화암모늄인 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 수소 기체의 존재 하의 산화백금(IV)인 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 수소 기체의 존재 하의 라니 니켈인 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 철인 방법.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 사마륨 디아이오다이드인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환원 및 고리화가 동일한 반응 용기에서 일어나는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 물이 환원 단계에 사용된 용매인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 물 및 아세톤의 혼합물을 환원 단계에 용매로서 사용하는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환원 및 고리화를 약 25℃에서 수행하는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환원 및 고리화를 약 15℃에서 수행하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환원 및 고리화를 약 35℃에서 수행하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화가 산 촉매되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화가 염기 촉매되는 것인 방법.
  27. a. 시클릭 케톤과 니트로알칸을 반응시켜 니트로알킬렌으로 치환된 시클로알킬 기를 수득하는 단계;
    b. 단계 (a)의 화합물과 글리시네이트를 반응시키는 단계
    를 포함하는 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이며;
    여기서 시클릭 케톤은 화학식:
    Figure pct00077

    를 갖고;
    여기서 니트로알칸은 화학식:
    Figure pct00078

    를 갖고;
    여기서 글리시네이트는 화학식:
    Figure pct00079

    를 갖고;
    여기서 화학식 III은
    Figure pct00080

    이고;
    여기서
    y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 수소, 치환된 헤테로아릴, 및
    Figure pct00081
    로부터 선택되고;
    R3은 수소, NR5R6, OR7, SR7, 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -알킬-아릴, 및 -C(O)R11로부터 선택되고;
    R7은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R10은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R11은 알킬 및 아릴로부터 선택되고;
    R12는 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R13은 -S-알킬 및 Cl로부터 선택되고;
    각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된 것인
    방법.
  28. 제27항에 있어서, 니트로알칸이 또한 용매인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 염기를 단계 (a)에 사용하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 염기가 유기 염기인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 염기가 무기 염기인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 염기가 카르보네이트인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살산을 단계 (b) 후에 첨가하여 바람직하지 않은 부산물을 침전시키고 제거하는 것인 방법.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 산을 단계 (b) 후에 첨가하여 화학식 III의 화합물을 염으로서 단리시키는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 산이 브로민화수소산인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 시클릭 케톤이 시클로헥사논인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 글리시네이트가 메틸 글리시네이트인 방법.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 글리시네이트가 에틸 글리시네이트인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 니트로알칸이 니트로메탄인 방법.
  41. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 방법.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, y가 1인 방법.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, y가 2인 방법.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, y가 0인 방법.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R50이 알킬인 방법.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R50이 할로겐인 방법.
  49. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R50이 메틸인 방법.
  50. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R50이 에틸인 방법.
  51. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R50이 시클로프로필인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 단계가 약 25℃에서 수행되는 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-알킬인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 알킬이 메틸 또는 에틸인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 방법.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환된 헤테로아릴인 방법.
  57. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00082
    인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 방법.
  59. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 허용되는 염, N-옥시드, 또는 동위원소 유도체.
    Figure pct00083

    여기서
    y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 수소, 치환된 헤테로아릴, 및
    Figure pct00084
    로부터 선택되고;
    R3은 수소, NR5R6, OR7, SR7, 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -알킬-아릴, 및 -C(O)R11로부터 선택되고;
    R7은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R10은 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R11은 알킬 및 아릴로부터 선택되고;
    R12는 알킬, 아릴, 및 -알킬-아릴로부터 선택되고;
    R13은 -S-알킬 및 Cl로부터 선택되고;
    각 경우의 R50은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 알킬로부터 선택된다.
  60. 제59항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, n이 0인 화합물.
  62. 제59항 또는 제60항에 있어서, n이 1인 화합물.
  63. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, y가 1인 화합물.
  64. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, y가 2인 화합물.
  65. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, y가 0인 화합물.
  66. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R50이 할로겐인 화합물.
  67. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R50이 알킬인 화합물.
  68. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R50이 메틸인 화합물.
  69. 제59항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  70. 제59항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  71. 제59항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -OMe인 화합물.
  72. 제59항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -OEt인 화합물.
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