CN111094278A - 二苯基衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本披露内容提供了具有式(I)的化合物：(I)；或其药学上可接受的盐，及其下列治疗用途：用于激活生长因子途径、促进创伤愈合、促进组织修复，以及治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、和肌肉萎缩。本披露内容还提供了药物组合物以及组合。本披露内容还涉及此类化合物用于研究目的或其他非治疗目的的用途。

Description

二苯基衍生物及其用途
技术领域
本披露内容提供了二苯基化合物，及其作为生长因子途径激活剂的用途。
背景技术
生长因子是结合它们的同源细胞表面受体从而引发刺激多种细胞过程的信号传导级联的信号传导分子，这些细胞过程包括生长、代谢、存活、迁移和分化。关键的生长因子信号传导途径之一是PI3K(磷酸肌醇3激酶)/Akt/mTOR(雷帕霉素的机制性靶标)途径。Akt(也称为蛋白激酶B，PKB)是通过使多个细胞靶标磷酸化来介导生长因子信号传导的丝氨酸/苏氨酸激酶。(Manning BD,Cantley LC.AKT/PKB signaling:navigating downstream[AKT/PKB信号传导：向下游导航]，Cell[细胞]，2007年6月29日；129(7):1261-74)。
受损的生长因子信号传导可以导致各种疾病病症，包括骨骼肌损失、听力损失、许多器官系统的退化和创伤愈合延迟。(Rüegg MA,Glass DJ.Molecular mechanisms andtreatment options for muscle wasting diseases[肌肉萎缩疾病的分子机制和治疗选择]，Annu Rev Pharmacol Toxicol[药理学与毒理学年度回顾]，2011；51:373-95；Yamamoto N,Nakagawa T,Ito J.Application of insulin-like growth factor-1 inthe treatment of inner ear disorders[胰岛素样生长因子-1在治疗内耳疾病中的应用]，Front Pharmacol[药理学前沿]，2014年9月10日；5:208；
Figure BDA0002407100710000011
F,
Figure BDA0002407100710000012
UA,Speicher T,Werner S.Regulation of liver regeneration by growth factors andcytokines[通过生长因子和细胞因子调节肝再生]，EMBO Mol Med[EMBO分子医学]，2010年8月；2(8):294-305；Sádaba MC,Martín-Estal I,Puche JE,Castilla-CortázarI.Insulin-like growth factor 1(IGF-1)therapy:Mitochondrial dysfunction anddiseases[胰岛素样生长因子1(IGF-1)疗法：线粒体功能障碍和疾病]，Biochim BiophysActa[生物化学与生物物理学报]，2016年7月；1862(7):1267-78；Bach LA,HaleLJ.Insulin-like growth factors and kidney disease[胰岛素样生长因子和肾疾病]，Am J Kidney Dis[美国肾脏病杂志]，2015年2月；65(2):327-36；Mitchell AC,BriquezPS,Hubbell JA,Cochran JR.Engineering growth factors for regenerative medicineapplications[用于再生医学应用的工程化生长因子]，Acta Biomater[生物材料学报]，2016年1月；30:1-12)。随着糖尿病患病率的急剧上升，与年龄和糖尿病相关联的不愈合性慢性创伤是当今世界的严重健康问题。(Demidova-Rice TN,Hamblin MR,Herman IM.Acuteand impaired wound healing:pathophysiology and current methods for drugdelivery,part 1:normal and chronic wounds:biology,causes,and approaches tocare[急性和受损的创伤愈合：病理生理学和目前的药物递送方法，第1部分：正常创伤和慢性创伤：生物学、病因和护理方法]，Adv Skin Wound Care[皮肤与创伤护理进展]，2012年7月；25(7):304-14)。损伤典型地诱导生长因子受体的表达，并且生长因子参与创伤愈合过程的以下所有阶段：凝血、发炎、形成肉芽组织，以及重塑或疤痕形成。(Demidova-Rice TN,Hamblin MR,Herman IM.Acute and impaired wound healing:pathophysiology andcurrent methods for drug delivery,part 2:role of growth factors in normal andpathological wound healing:therapeutic potential and methods of delivery[急性和受损的创伤愈合：病理生理学和目前的药物递送方法，第2部分：生长因子在正常和病理性创伤愈合中的作用：治疗潜力和递送方法]，Adv Skin Wound Care[皮肤与创伤护理进展]，2012年8月；25(8):349-70；Goldman R.Growth factors and chronic woundhealing:past,present,and future[生长因子和慢性创伤愈合：过去、现在和未来]，AdvSkin Wound Care[皮肤与创伤护理进展]，2004年1至2月；17(1):24-35)。慢性创伤(血管性溃疡、糖尿病性溃疡和压迫性溃疡)的特征在于生长因子受体的密度降低和对生长因子的促有丝分裂响应降低。(Demidova-Rice TN等人，出处同上，Adv Skin Wound Care[皮肤与创伤护理进展]，2012年8月；25(8):349-70；Goldman R.，出处同上，Adv Skin Wound Care[皮肤与创伤护理进展]，2004年1至2月；17(1):24-35)。
目前用于治疗慢性创伤的范例涉及清创(外科清创，或使用清创剂)、控制感染和炎症(使用抗生素和抗炎剂)、纠正水分不平衡(使用创伤敷料)和促进再上皮化/肉芽组织形成(使用生长因子)。(Demidova-Rice TN等人，出处同上，Adv Skin Wound Care[皮肤与创伤护理进展]，2012年7月；25(7):304-14)。IGF-1/胰岛素在临床前环境和临床环境中在创伤愈合方面均得到良好的确认，并且激活的PI3K/Akt/mTOR信号传导轴的小鼠模型显示出加速的创伤闭合。(Mori R,Tanaka K,de Kerckhove M,Okamoto M,Kashiyama K,TanakaK,Kim S,Kawata T,Komatsu T,Park S,Ikematsu K,Hirano A,Martin P,ShimokawaI.Reduced FOXO1 expression accelerates skin wound healing and attenuatesscarring[FOXO1表达减少加速皮肤创伤愈合并减轻瘢痕形成]，Am J Pathol[美国病理学杂志]，2014年9月；184(9):2465-79；Lima MH,Caricilli AM,de Abreu LL,Araújo EP,Pelegrinelli FF,Thirone AC,Tsukumo DM,Pessoa AF,dos Santos MF,de Moraes MA,Carvalheira JB,Velloso LA,Saad MJ.Topical insulin accelerates wound healingin diabetes by enhancing the AKT and ERK pathways:a double-blind placebo-controlled clinical trial[局部胰岛素通过增强AKT和ERK途径加速糖尿病中的创伤愈合：双盲安慰剂对照临床试验]，PLoS One[公共科学图书馆：综合]，2012；7(5):e3697；Harding K,Aldons P,Edwards H,Stacey M,Finlayson K,Gibb M,Jenkins L,Shooter G,Lonkhuyzen DV,Lynam E,Heinrichs EL,Upton Z.Effectiveness of an acellularsynthetic matrix in the treatment of hard-to-heal leg ulcers[无细胞合成基质在治疗难以愈合的腿部溃疡中的有效性]，Int Wound J[国际伤口杂志]，2014年4月；11(2):129-37；Balaji S,LeSaint M,Bhattacharya SS,Moles C,Dhamija Y,Kidd M,Le LD,KingA,Shaaban A,Crombleholme TM,Bollyky P,Keswani SG.Adenoviral-mediated genetransfer of insulin-like growth factor 1enhances wound healing and inducesangiogenesis[腺病毒介导的胰岛素样生长因子1的基因转移增强创伤愈合并诱导血管生成]，J Surg Res[外科研究杂志]，2014年7月；190(1):367-77；Squarize CH,Castilho RM,Bugge TH,Gutkind JS.Accelerated wound healing by mTOR activation ingenetically defined mouse models[在遗传学上限定的小鼠模型中通过mTOR激活加速创伤愈合]，PLoS One[公共科学图书馆：综合]，2010年5月13日；5(5):e10643)。
FDA批准的唯一一种用于治疗慢性创伤的治疗是贝卡普勒明(Regranex)，它含有重组PDGF并且功效有限。(Eaglstein WH,Kirsner RS,Robson MC.Food and DrugAdministration(FDA)drug approval end points for chronic cutaneous ulcerstudies[食品和药物管理局(FDA)用于慢性皮肤溃疡研究的药物批准终点]，Wound RepairRegen[创伤修复和再生]，2012年11至12月；20(6):793-6)。重组PDGF用来治疗慢性创伤有几个缺点，包括在富含蛋白酶的敌对创伤微环境中的半衰期短，以及递送机制不足。仍然需要绕过生长因子受体(这些受体在慢性创伤中下调)、具有增加的稳定性并且不会造成免疫原性风险的生长因子途径激活剂。
发明内容
本披露内容提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物，以及它们的组合。这些化合物能够或可以激活生长因子途径，包括PI3K/Akt/mTOR途径。
在一个方面，本披露内容提供了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002407100710000051
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本披露内容提供了一种药物组合物，该药物组合物包含(例如以治疗有效量包含)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另一个方面，本披露内容提供了一种药物组合，该药物组合包含(例如以治疗有效量包含)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其他治疗剂。
在另一个方面，本披露内容提供了在有需要的受试者中激活生长因子途径的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个方面，本披露内容提供了在有需要的受试者中促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
进一步，本文所述的化合物或方法可以用于研究目的(例如，研究生长因子信号传导途径)和其他非治疗目的。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均具有与本披露内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书和权利要求书中，单数形式还包括复数，除非上下文另外明确地指示。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是以下描述合适的方法和材料。本文所提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过援引并入，用于所有目的。本文引用的参考文献不被视为要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，则以包括定义在内的本说明书为准。此外，这些材料、方法和实例仅仅是说明性的，而并不旨在进行限制。在化学结构与本文所披露的化合物的名称之间出现冲突的情况下，以化学结构为准。
根据以下的具体实施方式和权利要求书，本文所披露的化合物、组合物和方法的其他特征和优点将显而易见。
具体实施方式
在一个方面，本披露内容提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002407100710000061
其中：
X是CH或N；
R是H、卤代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3至6元环烷基；
R2和R3各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是卤代、-C≡C-R6、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、-(4至10元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基；
R5是H，或R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环、或稠合碳环基-杂芳基环，其中所述碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环或稠合碳环基-杂芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代；
每个R6独立地是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6a、-O-R6a、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6b、-O-R6b、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6c、-O-R6c、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6d、或-O-R6d；
R6a是H、-OH、-NR7R8、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基、-CH(NR7R8)-C1-3烷基、-C(CH3)(NR7R8)-C1-3烷基、-SO2C1-4烷基、-SO2C1-4羟基烷基、或-SO2NR7R8；
R6b是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；
R6c是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；
R6d是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元碳环基：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；
R7和R8各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、4至6元杂环基、和4至6元环烷基；
m是0或1；
n是0或1；并且
p是0或1。
在一个实施例中，本披露内容提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002407100710000071
其中：
X是CH或N；
R是H、卤代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3至6元环烷基；
R2和R3各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是卤代、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、-(5至10元杂芳基)-R6、-(4至6元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基；
R5是H，或R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环、或稠合碳环基-杂芳基环，其中所述碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环或稠合碳环基-杂芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代；
R6是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6a、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6b、或-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6c；
R6a是H、-OH、-NR7R8、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基、-CH(NR7R8)-C1-3烷基、-SO2C1-4烷基、或-SO2NR7R8；
R6b是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；
R6c是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；
R7和R8各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、4至6元杂环基、和4至6元环烷基；
m是0或1；
n是0或1；并且
p是0或1。
在这些式中，穿过环并与取代基基团(例如R基团)键合的线意味着该取代基可以代替氢与任何环原子(在该原子的化合价允许的情况下)结合。例如，式(I)中的R基团可以与该线所穿过的苯环的任何碳原子结合，通过亚甲基基团与分子的其余部分结合的碳原子和与R4取代基结合的碳原子除外。在该线穿过双环环系(稠合、桥联或螺)中的环的情况下，该取代基基团可以与该环系的任何环中的任何环原子结合。
如本文所用，术语“本文所披露的一种或多种化合物”是指具有式(I)及其子式的一种或多种化合物。术语“化合物”和“药学上可接受的盐”包括任何形式的指定化合物和药学上可接受的盐，包括其任何固体形式(包括其任何多晶型形式)、其任何溶剂化物或水合物形式，以及其任何溶液。
如本文所用，术语“C1-4烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含有不饱和度、具有从一至四个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分的直链或支链烃链基团。C1-4烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等等。涉及具有不同碳原子数的烷基基团的类似术语(例如，“C1-6烷基”)是指具有指定的碳原子数的类似烷基基团。
如本文所用，术语“-C1-4烷基-”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含有不饱和度、具有从一至四个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分的直链或支链二价烃链。-C1-4烷基-基团的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、1-甲基亚乙基等等。涉及具有不同碳原子数的基团的类似术语(例如，“-C1-6烷基-”)是指具有指定的碳原子数的类似基团。
如本文所用，术语“C1-4卤代烷基”是指其中C1-4烷基基团的一个或多个氢原子被卤代基团替代的C1-4烷基基团。C1-4卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基等等。涉及具有不同碳原子数的卤代烷基基团的类似术语(例如，“C1-6卤代烷基”)是指具有指定的碳原子数的类似卤代烷基基团。
如本文所用，术语“-C1-4烷基-NR7R8”是指其中C1-4烷基基团的一个或多个氢原子(例如，一个氢原子)被NR7R8基团替代的C1-4烷基基团。涉及具有不同碳原子数的烷基-NR7R8基团的类似术语(例如，“-C1-6烷基-NR7R8”)是指具有指定的碳原子数的类似烷基-NR7R8基团。
如本文所用，术语“卤代”是指溴代、氯代、氟代或碘代。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”是指式-ORa的基，其中Ra是C1-4烷基基团。C1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等等。涉及具有不同碳原子数的烷氧基基团的类似术语(例如，“C1-6烷氧基”)是指具有指定的碳原子数的类似烷氧基基团。
如本文所用，术语“C1-4卤代烷氧基”是指其中C1-4烷基基团的一个或多个氢原子各自独立地被卤代基团替代的C1-4烷氧基基团。C1-4卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基等等。涉及具有不同碳原子数的卤代烷氧基基团的类似术语(例如，“C1-6卤代烷氧基”)是指具有指定的碳原子数的类似卤代烷氧基基团。
如本文所用，术语“C1-4羟基烷基”是指其中C1-4烷基基团的一个或多个氢原子(例如，一个氢原子)各自被OH替代的C1-4烷基基团。C1-4羟基烷基的实例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基等等。涉及具有不同碳原子数的羟基烷基基团的类似术语(例如，“C1-6羟基烷基”)是指具有指定的碳原子数的类似羟基烷基基团。
如本文所用，术语“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、具有指定的碳环原子数，并且通过单键附接到分子的其余部分的稳定的非芳族单环或双环(稠合、桥联或螺)饱和烃基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
如本文所用，术语“碳环基”是指具有指定的环碳原子数的稳定的饱和或不饱和非芳族单环或双环(稠合、桥联或螺)环基。碳环基基团的实例包括但不限于上文确定的环烷基基团，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等等。在指明碳环基基团上的一个或多个附加的取代基的情况下(例如，-(4至6元碳环基)-R6)，与一个或多个环原子结合的一个或多个氢原子被一个或多个取代基替代。相关术语“碳环”同样是指具有指定的环碳原子数的稳定的饱和或不饱和非芳族单环或双环(稠合、桥联或螺)环。
如本文所用，术语“杂环基”是指具有指定的环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的饱和或不饱和非芳族单环或双环(稠合、桥联或螺)环基。杂环基基团可以经由碳原子或杂原子键合。杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、全氢氮杂
Figure BDA0002407100710000111
基、四氢吡啶基、四氢氮杂
Figure BDA0002407100710000112
基、八氢吡咯并吡咯基等等。在指明杂环基基团上的一个或多个附加的取代基的情况下(例如，-(4至10元杂环基)-R6)，与一个或多个环原子结合的一个或多个氢原子被一个或多个取代基替代。相关术语“杂环”同样是指具有指定的环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的饱和或不饱和非芳族单环或双环(稠合、桥联或螺)环。
如本文所用，术语“芳基”是指具有指定的环碳原子数的稳定的芳族单环基或双环基。芳基基团的实例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等等。相关术语“芳基环”同样是指具有指定的环碳原子数的稳定的芳族单环或双环。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有指定的环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的芳族单环基或双环基。杂芳基基团可以经由碳原子或杂原子键合。杂芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、噁二唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基等等。在指明杂芳基基团上的一个或多个附加的取代基的情况下(例如，-(5至10元杂芳基)-R6)，与一个或多个环原子结合的一个或多个氢原子被一个或多个取代基替代。相关术语“杂芳基环”同样是指具有指定的环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的芳族单环或双环。
如本文所用，术语“稠合杂环基-芳基”是指具有指定的环原子数并且包含稠合至芳基环(如上文所定义)的杂环基环(如上文所定义)的稳定的双环基。指定的环原子数是指杂环基环和芳基环中的环原子的总数。该基可以经由杂环基环或芳基环上的碳原子或杂原子键合。稠合杂环基-芳基基团的实例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0002407100710000121
等等。相关术语“稠合杂环基-芳基环”是指具有指定的环原子数并且包含稠合至芳基环(如上文所定义)的杂环基环(如上文所定义)的稳定的双环。
如本文所用，术语“稠合杂环基-杂芳基”是指具有指定的环原子数并且包含稠合至杂芳基环(如上文所定义)的杂环基环(如上文所定义)的稳定的双环基。指定的环原子数是指杂环基环和杂芳基环中的环原子的总数。该基可以经由杂环基环或杂芳基环上的碳原子或杂原子键合。稠合杂环基-杂芳基基团的实例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0002407100710000131
等等。相关术语“稠合杂环基-杂芳基环”是指具有指定的环原子数并且包含稠合至杂芳基环(如上文所定义)的杂环基环(如上文所定义)的稳定的双环。
如本文所用，术语“稠合碳环基-芳基”是指具有指定的环原子数并且包含稠合至芳基环(如上文所定义)的碳环基环(如上文所定义)的稳定的双环基。指定的环原子数是指碳环基环和芳基环中的环原子的总数。该基可以经由碳环基环或芳基环上的碳原子键合。稠合碳环基-芳基基团的实例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0002407100710000132
等等。相关术语“稠合碳环基-芳基环”是指具有指定的环原子数并且包含稠合至芳基环(如上文所定义)的碳环基环(如上文所定义)的稳定的双环。
如本文所用，术语“稠合碳环基-杂芳基”是指具有指定的环原子数并且包含稠合至杂芳基环(如上文所定义)的碳环基环(如上文所定义)的稳定的双环基。指定的环原子数是指碳环基环和杂芳基环中的环原子的总数。该基可以经由碳环基环上的碳原子或者杂芳基环上的碳原子或杂原子键合。稠合碳环基-杂芳基基团的实例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0002407100710000133
等等。相关术语“稠合碳环基-杂芳基环”是指具有指定的环原子数并且包含稠合至杂芳基环(如上文所定义)的碳环基环(如上文所定义)的稳定的双环。
如本文所用，术语“任选地被取代”意味着所考虑的基团可以例如被指定数目的确定基团取代，但这种取代不是必需的。例如，“任选地被1至3个C1-4烷基基团取代”的基团可以是未被取代的，或者可以被1、2或3个C1-4烷基基团取代。
本文描述了本披露内容的各种实施例。将认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征(包括如下文的枚举实施例中所指示的)组合，以提供本披露内容的另外的实施例。
应当理解，在以下实施例中，仅当所描绘式的取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，此类组合才是被允许的。
实施例1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002407100710000141
其中：
X是CH或N；
R是H、卤代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3至6元环烷基；
R2和R3各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是卤代、-C≡C-R6、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、-(4至10元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基；
R5是H，或R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环、或稠合碳环基-杂芳基环，其中所述碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环或稠合碳环基-杂芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代；
R6是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6a、-O-R6a、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6b、-O-R6b、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6c、-O-R6c、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6d、或-O-R6d；
R6a是H、-OH、-NR7R8、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基、-CH(NR7R8)-C1-3烷基、-C(CH3)(NR7R8)-C1-3烷基、-SO2C1-4烷基、-SO2C1-4羟基烷基、或-SO2NR7R8；
R6b是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；
R6c是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；
R6d是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元碳环基：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；
R7和R8各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、4至6元杂环基、和4至6元环烷基；
m是0或1；
n是0或1；并且
p是0或1。
实施例2.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002407100710000151
其中：
X是CH或N；
R是H、卤代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3至6元环烷基；
R2和R3各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是卤代、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、-(5至10元杂芳基)-R6、-(4至6元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基；
R5是H，或R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环、或稠合碳环基-杂芳基环，其中所述碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环或稠合碳环基-杂芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代；
R6是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6a、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6b、或-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6c；
R6a是H、-OH、-NR7R8、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基、-CH(NR7R8)-C1-3烷基、-SO2C1-4烷基、或-SO2NR7R8；
R6b是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；
R6c是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；
R7和R8各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、4至6元杂环基、和4至6元环烷基；
m是0或1；
n是0或1；并且
p是0或1。
实施例3.根据实施例1或2的化合物，其中所述化合物具有式(I-A)：
Figure BDA0002407100710000171
或其药学上可接受的盐。
实施例4.根据实施例1或2的化合物，其中所述化合物具有式(I-B)：
Figure BDA0002407100710000172
或其药学上可接受的盐。
实施例5.根据实施例1或2的化合物，其中所述化合物具有式(I-C)：
Figure BDA0002407100710000173
或其药学上可接受的盐。
实施例6.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是CH。
实施例7.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是N。
实施例8.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R是H、卤代、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基。
实施例9.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R是H或C1-4烷基。
实施例10.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R是H。
实施例11.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是H、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基。
实施例12.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是H或C1-4烷基。
实施例13.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
实施例14.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-4烷基。
实施例15.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3。
实施例16.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
实施例17.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
实施例18.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-4烷基。
实施例19.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H或CH3。
实施例20.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是CH3。
实施例21.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
实施例22.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-4烷基。
实施例23.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是H或CH3。
实施例24.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是CH3。
实施例25.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、-(5至10元杂芳基)-R6、-(4至6元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例26.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-(4至10元杂环基)-R6、-(5至10元杂芳基)-R6、-(4至6元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例27.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C6H4-R6、-(5至10元杂芳基)-R6、-(4至6元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例28.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、-(4至6元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例29.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、-(5至10元杂芳基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例30.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、-(5至10元杂芳基)-R6、-(4至6元碳环基)-R6、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例31.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、-(5至10元杂芳基)-R6、-(4至6元碳环基)-R6、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基。
实施例32.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-C≡C-R6、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、-(4至10元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例33.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、-(4至10元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例34.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C≡C-R6、-(4至10元杂环基)-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、-(4至10元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例35.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C≡C-R6、-C6H4-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、-(4至10元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例36.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C≡C-R6、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、-(4至10元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例37.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C≡C-R6、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例38.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C≡C-R6、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、-(4至10元碳环基)-R6、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例39.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代、-C≡C-R6、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、-(4至10元碳环基)-R6、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基。
实施例40.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤代。
实施例41.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-C6H4-R6。
实施例42.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-(4至10元杂环基)-R6。
实施例43.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-(5至10元杂芳基)-R6。
实施例44.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-(4至6元碳环基)-R6。
实施例45.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基。
实施例46.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基。
实施例47.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-C≡C-R6。
实施例48.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基。
实施例49.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-(4至10元碳环基)-R6。
实施例50.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
F、Cl、
Figure BDA0002407100710000221
Figure BDA0002407100710000222
Figure BDA0002407100710000223
R9是C1-4烷基；并且q是0、1、2或3。
实施例51.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
F、Cl、-C≡C-R6、
Figure BDA0002407100710000231
Figure BDA0002407100710000232
Figure BDA0002407100710000233
R9是C1-4烷基；并且q是0、1、2或3。
实施例52.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是F或Cl。
实施例53.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是F。
实施例54.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是Cl。
实施例55.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000234
实施例56.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000241
实施例56也可以被描述为根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是–C6H4-R6。
实施例57.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000242
实施例58.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
实施例59.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000244
实施例60.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000245
实施例61.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000246
实施例62.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000247
实施例63.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000251
实施例64.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000252
实施例65.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000253
实施例66.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000254
实施例67.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000255
实施例68.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000256
实施例69.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000257
实施例70.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000258
实施例71.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000261
实施例72.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000262
实施例73.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000263
实施例74.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000264
实施例75.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000265
实施例76.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000266
实施例77.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000267
实施例78.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000271
实施例79.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000272
实施例80.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000273
实施例81.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000274
实施例82.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000275
实施例83.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000276
实施例84.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000277
实施例85.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000278
实施例86.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000281
实施例87.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000282
实施例88.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000283
实施例89.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000284
实施例90.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000285
实施例91.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000286
实施例92.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000287
实施例93.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000291
实施例94.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000292
实施例95.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000293
实施例96.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000294
实施例97.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000295
实施例98.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000296
实施例99.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000297
实施例100.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000298
实施例101.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000301
实施例102.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000302
实施例103.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000303
实施例104.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000304
实施例105.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000305
实施例106.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000306
实施例107.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000307
实施例108.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000308
实施例109.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000311
实施例110.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000312
实施例111.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000313
实施例112.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000314
实施例113.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000315
实施例114.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000316
实施例115.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000317
实施例116.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000321
实施例117.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000322
实施例118.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000323
实施例119.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000324
实施例120.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000325
实施例121.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000326
实施例122.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000327
实施例123.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000331
实施例124.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000332
实施例125.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000333
实施例126.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000334
实施例127.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000335
实施例128.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000336
实施例129.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000337
实施例130.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000341
实施例131.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000342
实施例132.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000343
实施例133.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000344
实施例134.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000345
实施例135.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000346
实施例136.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000347
实施例137.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000351
实施例138.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000352
实施例139.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000353
实施例140.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000354
实施例141.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000355
实施例142.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000356
实施例143.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000357
实施例144.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000361
实施例145.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000362
实施例146.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000363
实施例147.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000364
实施例148.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000365
实施例149.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000366
实施例150.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000367
实施例151.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000368
实施例152.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000371
实施例153.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000372
实施例154.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000373
实施例155.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000374
实施例156.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000375
实施例157.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000376
实施例158.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000377
实施例159.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000381
实施例160.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000382
实施例161.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000383
实施例162.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000384
实施例163.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000385
实施例164.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000386
实施例165.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000387
实施例166.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000388
实施例167.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000391
实施例168.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000392
实施例169.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000393
实施例170.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000394
实施例171.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000395
实施例172.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000396
实施例173.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000397
实施例174.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000398
实施例175.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000401
实施例176.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000402
实施例177.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000403
实施例178.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000404
实施例179.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000405
实施例180.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000406
实施例181.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000407
实施例182.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000408
实施例183.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000411
实施例184.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000412
实施例185.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000413
实施例186.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000414
实施例187.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000415
实施例188.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000416
实施例89.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000417
实施例190.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000418
实施例191.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000419
实施例192.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000421
实施例193.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000422
实施例194.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000423
实施例195.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000424
实施例196.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000425
实施例197.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000426
R9是C1-4烷基；并且q是0、1、2或3。
实施例198.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000431
Figure BDA0002407100710000432
并且R9是C1-4烷基。
实施例199.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000433
实施例200.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000434
并且R9是C1-4烷基。
实施例201.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000435
并且R9是C1-4烷基。
实施例202.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000436
并且R9是C1-4烷基。
实施例203.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000437
并且R9是C1-4烷基。
实施例204.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000438
并且R9是C1-4烷基。
实施例205.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000439
并且R9是C1-4烷基。
实施例206.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000441
并且R9是C1-4烷基。
实施例207.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000442
Figure BDA0002407100710000443
并且R9是C1-4烷基。
实施例208.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000444
实施例209.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000445
并且R9是C1-4烷基。
实施例210.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000446
并且R9是C1-4烷基。
实施例211.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000447
并且R9是C1-4烷基。
实施例212.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000448
并且R9是C1-4烷基。
实施例213.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000451
并且R9是C1-4烷基。
实施例214.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000452
并且R9是C1-4烷基。
实施例215.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000453
Figure BDA0002407100710000454
并且R9是C1-4烷基。
实施例216.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000455
实施例217.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000456
并且R9是C1-4烷基。
实施例218.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000457
并且R9是C1-4烷基。
实施例219.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000458
并且R9是C1-4烷基。
实施例220.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000461
并且R9是C1-4烷基。
实施例221.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000462
并且R9是C1-4烷基。
实施例222.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6a。
实施例223.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是-O-R6a。
实施例224.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是H、-OH、-NR7R8、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基、-C(CH3)(NR7R8)-C1-3烷基、-SO2C1-4烷基、-SO2C1-4羟基烷基、或-SO2NR7R8。
实施例225.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是H、-OH、-NR7R8、-CN、氧代、C1-4烷基、-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基、-SO2C1-4烷基、或-SO2NR7R8。
实施例226.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是H。
实施例227.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是-OH、-NR7R8、-CN、或氧代。
实施例228.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是-OH。
实施例229.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是-NR7R8。
实施例230.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是-CN。
实施例231.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是氧代。
实施例232.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是C1-4烷基或-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基。
实施例233.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是C1-4烷基。
实施例234.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基。
实施例235.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是C1-4羟基烷基。
实施例236.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是-C(CH3)(NR7R8)-C1-3烷基。
实施例237.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是SO2C1-4烷基或-SO2NR7R8。
实施例238.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是-SO2C1-4烷基。
实施例239.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是-SO2C1-4羟基烷基。
实施例240.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是-SO2NR7R8。
实施例241.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是H、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH2CH2OH、
Figure BDA0002407100710000471
-CN、氧代、CH3、-CH(NH2)CF3、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、-SO2CH2CH2OH、-CH2OH、或-SO2NHCH2C(CH3)2OH。
实施例242.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6a是H、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH2CH2OH、
Figure BDA0002407100710000481
-CN、氧代、CH3、-CH(NH2)CF3、-SO2CH3、或-SO2N(CH3)2。
实施例243.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6b。
实施例244.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是-O-R6b。
实施例245.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是任选地被1至2个选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基。
实施例246.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是任选地被1个选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。替代性地，根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。例如，根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-C6H4-R6；R6是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6b；并且R6b是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。
实施例247.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000482
Figure BDA0002407100710000491
Figure BDA0002407100710000492
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例248.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000493
Figure BDA0002407100710000494
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例249.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000501
Figure BDA0002407100710000502
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例250.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000503
Figure BDA0002407100710000504
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例251.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000505
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例252.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000511
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例253.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000512
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例254.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000513
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例255.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000514
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例256.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000515
并且R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。
实施例257.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000516
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例258.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000521
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例259.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000522
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例260.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000523
并且R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。
实施例261.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000524
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例262.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000525
并且R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。
实施例263.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000526
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例264.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000527
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例265.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000531
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例266.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000532
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例267.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000533
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例268.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000534
并且R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基。
实施例269.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000535
并且R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。
实施例270.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000536
R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且r是0或1。
实施例271.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000541
并且R10选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。
实施例272.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000542
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例273.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000543
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例274.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000544
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例275.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000545
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例276.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000546
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例277.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000551
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例278.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000552
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例279.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000553
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例280.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000554
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例281.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000555
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例282.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000561
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例283.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000562
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例284.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000563
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例285.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000564
R10选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且r是0或1或2。
实施例286.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000565
Figure BDA0002407100710000571
Figure BDA0002407100710000581
实施例287.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000582
实施例288.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000591
实施例289.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000592
实施例290.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000593
实施例291.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000594
实施例292.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6b是
Figure BDA0002407100710000595
实施例293.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6c。
实施例294.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是-O-R6c。
实施例295.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6c是任选地被1个选自由以下组成的组的取代基取代的5元杂芳基：NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。
实施例296.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6c选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000596
Figure BDA0002407100710000601
R11选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；并且s是0或1。
实施例297.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6c是
Figure BDA0002407100710000602
R11选自由以下组成的组：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。
实施例298.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6c是
Figure BDA0002407100710000603
实施例299.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6d。
实施例300.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是-O-R6d。
根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6d是
Figure BDA0002407100710000604
R14选自由以下组成的组：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；并且t是0或1或2。
实施例301.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000605
Figure BDA0002407100710000611
Figure BDA0002407100710000621
Figure BDA0002407100710000631
实施例302.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000641
Figure BDA0002407100710000651
实施例303.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000652
实施例304.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000653
Figure BDA0002407100710000654
替代性地，根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002407100710000655
实施例305.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000661
实施例306.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000662
实施例307.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000663
实施例308.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000664
实施例309.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002407100710000665
实施例310.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H。
实施例311.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环或稠合碳环基-杂芳基环，其中所述碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环、或稠合碳环基-杂芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代。
实施例312.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的碳环，其中所述碳环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代。
实施例313.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元杂环，其中所述杂环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代。
实施例314.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元芳基环，其中所述芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代。
实施例315.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元杂芳基环，其中所述杂芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代。
实施例316.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的稠合杂环基-芳基环，其中所述稠合杂环基-芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代。
实施例317.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的稠合杂环基-杂芳基环，其中所述稠合杂环基-杂芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代。
实施例318.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的稠合碳环基-芳基环，其中所述稠合碳环基-芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代。
实施例319.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的稠合碳环基-杂芳基环，其中所述稠合碳环基-杂芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代。
实施例320.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000671
Figure BDA0002407100710000681
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中Y是CH2、O、NR13或S；R12是C1-4烷基；并且R13是H或C1-4烷基。
实施例321.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000682
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中Y是CH2、O、NR13或S；R12是C1-4烷基；并且R13是H或C1-4烷基。
实施例322.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000683
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中Y是CH2、O、NR13或S；R12是C1-4烷基；并且R13是H或C1-4烷基。
实施例323.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000684
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中Y是CH2、O、NR13或S；R12是C1-4烷基；并且R13是H或C1-4烷基。
实施例324.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000685
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中Y是CH2、O、NR13或S；R12是C1-4烷基；并且R13是H或C1-4烷基。
实施例325.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000691
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中Y是CH2、O、NR13或S；R12是C1-4烷基；并且R13是H或C1-4烷基。
实施例326.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000692
Figure BDA0002407100710000693
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中R12是C1-4烷基。
实施例327.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000694
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子。
实施例328.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000695
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中R12是C1-4烷基。
实施例329.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000701
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中R12是C1-4烷基。
实施例330.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000702
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中R12是C1-4烷基。
实施例331.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成
Figure BDA0002407100710000703
其中标示*的碳原子是带有R4的碳原子，并且标示**的碳原子是带有R5的碳原子；其中R12是C1-4烷基。
实施例332.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、4至6元杂环基、和4至6元环烷基。
实施例333.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-吗啉基、3-吗啉基、2-哌嗪基、环丁基、环戊基、和环己基。
实施例334.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、3-氧杂环丁烷基、和环丁基。
实施例335.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是H。
实施例336.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是C1-4烷基。
实施例337.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是CH3。
实施例338.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是CH2CH3。
实施例339.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是C1-4羟基烷基。
实施例340.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是CH2CH2OH。
实施例341.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是CH2C(CH3)2OH。
实施例342.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是4至6元杂环基。
实施例343.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-吗啉基、3-吗啉基、或2-哌嗪基。
实施例344.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是3-氧杂环丁烷基。
实施例345.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是3-氮杂环丁烷基。
实施例346.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是4至6元环烷基。
实施例347.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是环丁基、环戊基或环己基。
实施例348.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是环丁基。
实施例349.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、4至6元杂环基、和4至6元环烷基。
实施例350.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-吗啉基、3-吗啉基、2-哌嗪基、环丁基、环戊基、和环己基。
实施例351.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、3-氧杂环丁烷基、和环丁基。
实施例352.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是H。
实施例353.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是C1-4烷基。
实施例354.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是CH3。
实施例355.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是CH2CH3。
实施例356.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是C1-4羟基烷基。
实施例357.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是CH2CH2OH。
实施例358.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是CH2C(CH3)2OH。
实施例359.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是4至6元杂环基。
实施例360.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-吗啉基、3-吗啉基、或2-哌嗪基。
实施例361.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是3-氧杂环丁烷基。
实施例__.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是3-氮杂环丁烷基。
实施例362.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是4至6元环烷基。
实施例363.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是环丁基、环戊基或环己基。
实施例364.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是环丁基。
实施例365.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9是CH3。
实施例366.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10选自由以下组成的组：F、-OH、-NR7R8、CH3、C(CH3)3、CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2NR7R8、-SO2CH3、和3-氧杂环丁烷基。
实施例367.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10选自由以下组成的组：-NR7R8、CH3、-CH2OH、和-CH2NR7R8。
实施例368.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是卤代。
实施例369.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是F。
实施例370.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是-OH。
实施例371.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是-NR7R8。
实施例372.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是C1-4烷基。
实施例373.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是CH3。
实施例374.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是C(CH3)3。
实施例375.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是C1-4卤代烷基。
实施例376.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是CF3。
实施例377.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是C1-4羟基烷基。
实施例378.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是CH2OH。
实施例379.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是-CH2CH2OH。
实施例380.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是-C(CH3)2OH。
实施例381.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是-C1-4烷基-NR7R8。
实施例382.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是-CH2NR7R8。
实施例383.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R11是C1-4烷基。
实施例384.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是-SO2C1-4烷基。
实施例385.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是-SO2CH3。
实施例386.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是4至6元杂环基。
实施例387：根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10是3-氧杂环丁烷基。
实施例388.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R11是CH3。
实施例389.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R14是OH。
实施例390.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是0。
实施例391.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1。
实施例392.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0。
实施例393.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是1。
实施例394.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是0。
实施例395.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是1。
实施例396.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是0。
实施例397.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1。
实施例398.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是2。
实施例399.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是3。
实施例400.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r是0。
实施例401.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r是1。
实施例402.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r是2。
实施例403.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中s是0。
实施例404.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中s是1。
实施例405.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中t是0。
实施例406.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中t是1。
实施例407.根据前述实施例中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中t是2。
实施例408.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(异吲哚啉-5-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((3'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(2-甲基异吲哚啉-5-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(R)-5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002407100710000781
-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-((4'-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(1H-吲唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-吗啉基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-羟基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(喹啉-6-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(喹喔啉-6-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(异喹啉-7-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(3'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(6-吗啉基吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(噻吩-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((环丁基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(哌啶-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-羟基乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
(R)-1-(4-((4'-((4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4'-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-((4'-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(2-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-(4-(6-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4'-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-((4'-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4'-((3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4'-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3,4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(((1R,5S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(((1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)螺[3.3]庚烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-((1-羟基环己基)乙炔基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)哒嗪-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺；
1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；和
1-(4-((4'-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例409.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(异吲哚啉-5-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((3'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(2-甲基异吲哚啉-5-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(R)-5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002407100710000911
-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-((4'-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(1H-吲唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-吗啉基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-羟基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(喹啉-6-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(喹喔啉-6-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(异喹啉-7-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(3'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(6-吗啉基吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(噻吩-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4'-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((环丁基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4'-(哌啶-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；和
1-(4-((4'-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例410.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例411.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例412.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例413.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例414.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例415.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(异吲哚啉-5-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例416.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例417.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例418.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((3'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例419.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例420.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例421.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例422.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例423.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例424.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(2-甲基异吲哚啉-5-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例425.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例426.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例427.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例428.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例429.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例430.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例431.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例432.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例433.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例434.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例435.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002407100710000971
-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例436.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例437.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-甲基-1-(4-((4'-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例438.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-甲基-1-(4-((4'-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例439.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例440.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例441.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例442.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4-(1H-吲唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例443.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例444.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例445.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例446.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4'-吗啉基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例447.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-甲基-1-(4-(2-(4'-吗啉基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例448.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-甲基-1-(4-(2-(4'-吗啉基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例449.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4'-羟基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例450.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-(2-(4'-羟基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例451.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-(2-(4'-羟基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例452.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例453.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4'-(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例454.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4'-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例455.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例456.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例457.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(喹啉-6-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例458.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(喹喔啉-6-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例459.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4-(异喹啉-7-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例460.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例461.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例462.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例463.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例464.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例465.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例466.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例467.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(3'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例468.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例469.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(6-吗啉基吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例470.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(2-(4-(噻吩-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例471.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(2-(4'-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例472.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-(2-(4'-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例473.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-(2-(4'-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例474.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例475.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例476.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例477.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例478.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例479.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例480.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例481.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例482.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((环丁基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例483.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例484.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例485.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(哌啶-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例486.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例487.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例488.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例489.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例490.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-羟基乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例491.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例492.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例493.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例494.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例495.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例496.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例497.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例498.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例499.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例500.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例501.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例502.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例503.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例504.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例505.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例506.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例507.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-甲基-1-(4-((4'-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例508.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-甲基-1-(4-((4'-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例509.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例510.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例511.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(2-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例512.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例513.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(6-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例514.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例515.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例516.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例517.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例518.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例519.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例520.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(6-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例521.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-(4-(6-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例522.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-(4-(6-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例523.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例524.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例525.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例526.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例527.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例528.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例529.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例530.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例531.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例532.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例533.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例534.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例535.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例536.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例537.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例538.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例539.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例540.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例541.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例542.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例543.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例544.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例545.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例546.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例547.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例548.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例549.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例550.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例551.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例552根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例553.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例554.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例555.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例556.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例557.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-甲基-1-(4-((4'-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例558.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-甲基-1-(4-((4'-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例559.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例560.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例561.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例562.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例563.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例564.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例565.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例566.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例567.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-甲基-1-(4-((4'-((八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例568.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-甲基-1-(4-((4'-((八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例569.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例570.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例571.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例572.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例573.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例574.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例575.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例576.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例577.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例578.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例579.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例580.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3,4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例581.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例582.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例583.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例584.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例585.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(((3aS,6aS)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例586.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例587.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例588.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例589.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(((1R,5S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例590.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(((1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例591.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(((1R,5S,6s)-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例592.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例593.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例594.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例595.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例596.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例597.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例598.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例599.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例600.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例601.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例602.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)螺[3.3]庚烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例603.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例604根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例605.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例606.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例607.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例608.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例609.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例610.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例611.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例612.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例613.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-((1-羟基环己基)乙炔基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例614.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例615.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例616.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)哒嗪-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例617.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺。
实施例618.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例619.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
实施例620.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例621.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例622.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例623.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例624.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例625.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例626.根据实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4'-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
实施例627.根据前述实施例中任一项的化合物。在该实施例中，所述化合物以其非盐形式存在。
实施例628.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施例629.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施例630.一种在有需要的受试者中激活生长因子途径的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐、或者根据实施例628或629的药物组合物。
实施例631.实施例630的方法，其中所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
实施例632.一种在有需要的受试者中促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐、或者根据实施例628或629的药物组合物。
实施例633.实施例632的方法，其中所述方法包括促进创伤愈合。
实施例634.实施例633的方法，其中所述方法包括促进慢性创伤的愈合。
实施例635.实施例634的方法，其中所述慢性创伤是血管性溃疡。
实施例636.实施例634的方法，其中所述慢性创伤是糖尿病性溃疡。
实施例637.实施例634的方法，其中所述慢性创伤是压迫性溃疡。
实施例638.实施例632的方法，其中所述方法包括促进组织修复。
实施例639.实施例632的方法，其中所述方法包括治疗听力损失。
实施例640.实施例632的方法，其中所述方法包括治疗骨骼肌损失。
实施例641.实施例632的方法，其中所述方法包括治疗器官退化。
实施例642.实施例632的方法，其中所述方法包括治疗组织损伤。
实施例643.实施例632的方法，其中所述方法包括治疗神经退行性变。
实施例644.实施例632的方法，其中所述方法包括治疗肌肉萎缩。
实施例645.根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐、或者根据实施例628或629的药物组合物，在有需要的受试者中在激活生长因子途径中使用。
实施例646.实施例645的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
实施例647.根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐，或根据实施例628或629的药物组合物，在有需要的受试者中在促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩中使用。
实施例648.实施例647的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，在促进创伤愈合中使用。
实施例649.实施例648的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中促进创伤愈合包括促进慢性创伤的愈合。
实施例650.实施例649的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中所述慢性创伤是血管性溃疡。
实施例651.实施例649的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中所述慢性创伤是糖尿病性溃疡。
实施例652.实施例649的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中所述慢性创伤是压迫性溃疡。
实施例653.实施例647的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，在促进组织修复中使用。
实施例654.实施例647的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，在治疗听力损失中使用。
实施例655.实施例647的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，在治疗骨骼肌损失中使用。
实施例656.实施例647的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，在治疗器官退化中使用。
实施例657.实施例647的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，在治疗组织损伤中使用。
实施例658.实施例647的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，在治疗神经退行性变中使用。
实施例659.实施例647的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，在治疗肌肉萎缩中使用。
实施例660.根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐、或者根据实施例628或629的药物组合物用于制造在有需要的受试者中用于激活生长因子途径的药物的用途。
实施例661.实施例650的用途，其中所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
实施例662.根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐、或者根据实施例628或629的药物组合物用于制造在有需要的受试者中用于促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩的药物的用途。
实施例663.实施例662的用途，其中所述药物用于促进创伤愈合。
实施例664.实施例663的用途，其中促进创伤愈合包括促进慢性创伤的愈合。
实施例665.实施例664的用途，其中所述慢性创伤是血管性溃疡。
实施例666.实施例664的用途，其中所述慢性创伤是糖尿病性溃疡。
实施例667.实施例664的用途，其中所述慢性创伤是压迫性溃疡。
实施例668.实施例662的用途，其中所述药物用于促进组织修复。
实施例669.实施例662的用途，其中所述药物用于治疗听力损失。
实施例670.实施例662的用途，其中所述药物用于治疗骨骼肌损失。
实施例671.实施例662的用途，其中所述药物用于治疗器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩。
实施例672.实施例662的用途，其中所述药物用于治疗组织损伤。
实施例673.实施例662的用途，其中所述药物用于治疗神经退行性变。
实施例674.实施例662的用途，其中所述药物用于治疗肌肉萎缩。
实施例675.一种组合，所述组合包含治疗有效量的根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐，以及至少一种其他治疗剂。
实施例676.一种组合，所述组合包含根据实施例1至627中任一项的化合物或药学上可接受的盐，以及至少一种其他治疗剂。
实施例677.根据实施例675或676的组合，其中所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明(becaplermin，例如
Figure BDA0002407100710001221
)。
实施例678.根据实施例628或629的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种其他治疗剂。
实施例679.根据实施例678的药物组合物，其中所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明(例如
Figure BDA0002407100710001222
)。
实施例680.一种药盒，所述药盒包括根据实施例628或629的第一药物组合物，以及包含至少一种其他治疗剂的第二药物组合物。
实施例681.根据实施例680的药盒，其中所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明(例如
Figure BDA0002407100710001223
)。
实施例682.根据实施例630至644中任一项的方法，其中所述化合物、药学上可接受的盐或药物组合物与一种或多种其他治疗剂同时施用，或者在所述一种或多种其他治疗剂之前或之后施用。
实施例683.根据实施例682的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂包括贝卡普勒明(例如
Figure BDA0002407100710001224
)。
实施例684.实施例645至659中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述化合物、药学上可接受的盐或药物组合物被制备用于与至少一种其他治疗剂一起施用。
实施例685.实施例645至659中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述化合物、药学上可接受的盐或药物组合物与至少一种其他治疗剂一起施用。
实施例686.实施例684或685的化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明(例如
Figure BDA0002407100710001225
)。
实施例687.实施例660至684中任一项的用途，其中所述药物被制备用于与至少一种其他治疗剂一起施用。
实施例688.根据实施例687的用途，其中所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明(例如
Figure BDA0002407100710001231
)。
同分异构变体
除非另外规定，否则本文所披露的化合物包括指定化合物的所有立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和它们的混合物)、双键异构体、阻转异构体、旋转异构体、互变异构体和同位素变体。取决于立构中心的数目，化合物可以作为单一立体异构体(或双键异构体)或作为它们的混合物(例如作为纯的光学异构体，或作为立体异构体混合物，诸如外消旋物和非对映异构体混合物)存在。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
除非另外规定，否则本文所披露的任何化合物的每个立构中心(例如，立体碳原子)都可以以单一构型(例如，(R)-或(S)-)或以构型的混合物((R,S)-)存在。除非另外规定，否则本文所披露的任何化合物的每个双键如果可能，都可以以单一构型(顺式-(Z)-或反式-(E)-)、或以构型的混合物存在。
在指定特定对映异构体的情况下，本文所披露的化合物应当被理解为具有至少50％对映异构体过量。在某些实施例中，本文所披露的化合物具有至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量，或至少99％对映异构体过量。
在指定特定非对映异构体的情况下，本文所披露的化合物应当被理解为具有至少50％非对映异构体过量。在某些实施例中，本文所披露的化合物具有至少60％非对映异构体过量、至少70％非对映异构体过量、至少80％非对映异构体过量、至少90％非对映异构体过量、至少95％非对映异构体过量，或至少99％非对映异构体过量。
立体异构体或双键异构体的任何混合物可以基于各成分的物理化学差异分离成纯的或基本上纯的异构体，例如通过色谱法和/或分级结晶法。例如，可以通过已知方法将对映异构体的混合物拆分成它们的光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来拆分。合适的光学活性酸包括酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸和樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
同位素变体
在本文披露的化合物中，没有被明确指定为特定同位素的任何原子都意在表示该原子的任何同位素。因此，除非另外规定，否则本文披露的每种化合物都包括该化合物的未标记形式以及同位素富集形式。
可以结合到本文所披露的化合物中的同位素包括例如氢的同位素，诸如氘(D或2H)和氚(3H)。可以结合到本文所披露的化合物中的同位素的其他实例包括碳、氮、氧、氟和氯的同位素，诸如分别为11C、13C、14C、15N、18F和36Cl。因此，应当理解，本披露内容包括结合了一种或多种任何前述同位素(包括例如放射性同位素，诸如3H和14C)的化合物，或其中存在非放射性同位素诸如2H和13C的那些。
同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备例中所述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂来制备。
药学上可接受的盐
如本文所用，术语“盐”是指本文所披露的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本文所披露的化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不期望的盐。本文所披露的许多化合物能够借助于存在氨基基团和其他类似基团而形成酸加成盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。
可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等等。
例如，本文所披露的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlorotheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
药物组合物
在另一个方面，本披露内容提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文所披露的化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。在另外的实施例中，该药物组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文所述的那些。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、染料，以及它们的组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践]，第22版，PharmaceuticalPress[药物出版社]，2013年，第1049至1070页)。
药物组合物可以以治疗有效量包含本文所披露的化合物，或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“治疗有效量”当涉及本文所披露的化合物，或其药学上可接受的盐时，是指将在受试者中引起生物学或医学响应的化合物或盐的量，该生物学或医学响应诸如降低或抑制酶或蛋白质活性、改善某些症状、减轻病症、减缓或延迟疾病进展，或预防疾病。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐的量，当施用于受试者时，该量能够有效地激活生长因子途径，诸如PI3K/Akt/mTOR途径。
药物组合物可以配制用于特定的施用途径，诸如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、透皮或局部施用)，和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液剂、凝胶剂、混悬剂或乳剂)制成。片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
在药物组合物是片剂或明胶胶囊剂的情况下，片剂或胶囊剂包含本文所披露的化合物，或其药学上可接受的盐，以及下列中的一种或多种：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)粘结剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；以及
e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。
对于约50至70kg的受试者，药物组合物可以是下述单位剂量：含有约1至1000mg、或约1至500mg或约1至250mg或约1至150mg或约0.5至100mg、或约1至50mg本文所披露的化合物，或以摩尔计等效量的其药学上可接受的盐。
本文所披露的化合物的治疗有效剂量取决于多种因素，包括受试者的物种、体重、年龄和个体状况，正在施用的特定化合物、施用途径，和正在治疗的障碍或疾病。普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定本文所披露化合物的有效量。
本文所披露化合物的用途
本文所披露的化合物及其药学上可接受的盐表现出有价值的药理学特性，包括作为生长因子途径激活剂。如实例中所述的测定中所指示的，本文所披露的化合物激活生长因子信号传导下游的PI3K/Akt/mTOR途径。因此，本文所披露的化合物可以用于促进创伤愈合(包括慢性创伤的愈合，这些慢性创伤诸如为血管性溃疡、糖尿病性溃疡和压迫性溃疡)、促进组织修复，以及治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、和肌肉萎缩。
因此，在一个另外的方面，本披露内容提供了在有需要的受试者中激活生长因子途径的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的本文所披露的化合物，或者其药学上可接受的盐或药物组合物。在某些实施例中，生长因子途径包括PI3K/AKT/mTOR途径。
在一个另外的方面，本披露内容提供了在有需要的受试者中促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的本文所披露的化合物，或者其药学上可接受的盐或药物组合物。
在一个另外的方面，本披露内容提供了本文所披露的化合物，或者其药学上可接受的盐或药物组合物，在有需要的受试者中在激活生长因子途径中使用。在某些实施例中，生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
在一个另外的方面，本披露内容提供了本文所披露的化合物，或者其药学上可接受的盐或药物组合物，在有需要的受试者中在促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩中使用。
在一个另外的方面，本披露内容提供了本文所披露的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物用于制造在有需要的受试者中用于激活生长因子途径的药物的用途。在某些实施例中，生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
在一个另外的方面，本披露内容提供了本文所披露的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物用于制造在有需要的受试者中用于促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩的药物的用途。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物，诸如灵长类动物(例如人，男性或女性)、狗、兔子、豚鼠、猪、大鼠或小鼠。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在还有其他实施例中，受试者是人。
如本文所用，术语“治疗”在指任何疾病或障碍时，是指减轻或改善疾病或障碍(即，减缓或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或者减轻或改善与该疾病或障碍相关联的至少一种物理参数或生物标志物，包括针对患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标志物。
本文所述的化合物一旦产生，就可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征，以确定这些化合物是否具有生物活性。例如，这些分子可以通过一些测定(包括但不限于下文所述的那些测定)来表征，以确定它们是否具有预测的活性，例如，对具体蛋白质(例如，Akt或叉头框O家族(FOXO)3a(FoxO3a))的激活或抑制活性和/或特异性。
在又一个方面，本文所述的化合物可以用于研究目的(例如，研究生长因子信号传导途径)和其他非治疗目的。
组合疗法
本文所披露的化合物及其药学上可接受的盐可以与本文所讨论的适应症护理标准组合施用。例如，当用于促进糖尿病性溃疡愈合时，所述化合物及其药学上可接受的盐可以作为糖尿病性溃疡的护理治疗标准的辅助物施用，所述护理治疗标准包括但不限于清创术、感染控制(例如抗微生物剂)、压力释放和施加适当的敷料。参见例如I.Kruse等人,Evaluation and Treatment of Diabetic Foot Ulcers[糖尿病足溃疡的评估和治疗],24Clinical Diabetes[临床糖尿病]91-93(2006)；Wounds International[国际伤口杂志],International Best Practice Guidelines：Wound Management in Diabetic FootUlcers[国际最佳实践指南：糖尿病足溃疡中的创伤管理](2013)(可在www.woundsinternational.com上找到)。
本文所披露的化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他治疗剂同时施用，或者在所述一种或多种其他治疗剂之前或之后施用。本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐可以通过相同或不同的施用途径分开施用，或与另一种治疗剂一起在相同的药物组合物中施用。该另一种治疗剂可以是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，其在与本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐组合施用于患者时具有治疗活性或增强治疗活性。
可用于与本文所披露的化合物及其药学上可接受的盐组合施用的其他治疗剂包括但不限于贝卡普勒明(例如
Figure BDA0002407100710001291
)。
在一个实施例中，本披露内容提供了一种组合，该组合包含本文所披露的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种其他治疗剂，作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或相继使用。如本文所用，术语“组合”意味着一种剂量单位形式的固定组合，或组合施用，其中本文所披露的化合物和组合配偶体可以同时独立施用或在尤其允许这些组合配偶体示出协作(例如协同效应)的时间间隔内分开施用。多个单一组分可以一起包装在一个药盒中或分开包装。可以在施用之前将这些组分中的一种或两种(例如粉末或液体)复溶或稀释为期望的剂量。
在一个实施例中，本披露内容提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文所披露的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种其他治疗剂。任选地，药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本披露内容提供了一种药盒，该药盒包括两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种包含本文所披露的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，药盒包括用于分别保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子、或分开的箔包。这种药盒的实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
该药盒可以用于施用不同的剂型(例如，口服剂型和肠胃外剂型)，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物，或用于相对彼此滴定单独的组合物。为了有助于依从性，该药盒典型地包括施用说明书。
在这些组合疗法中，本文所披露的化合物和另一种治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。另外，本文所披露的化合物和另一种治疗剂可以一起形成组合疗法：(i)在向医师发布组合产品(例如，在包含本文所披露的化合物和另一种治疗剂的药盒的情况下)之前进行；(ii)在施用前不久由医师本人(或在医师指导下)进行；(iii)在患者本身中，例如在相继施用本文所披露的化合物和另一种治疗剂期间进行。
因此，本披露内容提供了在有需要的受试者中激活生长因子途径、促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的本文所披露的化合物、或其药学上可接受的盐，其中本文所披露的化合物、或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂同时施用，或者在所述一种或多种其他治疗剂之前或之后施用。
本披露内容还提供了本文所披露的化合物、或其药学上可接受的盐用于制造在有需要的受试者中用于调控生长因子途径信号传导的药物的用途，其中该药物被制备用于与另一种治疗剂一起施用。
本披露内容还提供了本文所披露的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物，在有需要的受试者中在激活生长因子途径、促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩中使用，其中本文所披露的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物被制备用于与至少一种其他治疗剂一起施用。本披露内容还提供了本文所披露的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物，在有需要的受试者中在激活生长因子途径、促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩中使用，其中本文所披露的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物与至少一种其他治疗剂一起施用。
本披露内容还提供了本文所披露的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物用于制造在有需要的受试者中用于激活生长因子途径、促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩的药物的用途，其中该药物被制备用于与至少一种其他治疗剂一起施用。
化合物的制备
以下反应方案展示了用于制造本文所披露的化合物的方法。应当理解，本领域技术人员将能够通过类似的方法或通过本领域技术人员已知的方法来制造这些化合物。一般来讲，起始组分和试剂可以从商业供应商诸如西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)、兰开斯特合成有限公司(Lancaster Synthesis,Inc.)、五月桥公司(Maybridge)、矩阵科学公司(Matrix Scientific)、梯希爱公司(TCI)、美国氟化学公司(Fluorochem USA)、施特雷姆公司(Strem)或其他商业供应商获得，或可以根据本领域技术人员已知的程序合成。
在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含具体组分时，预期组合物也基本上由列举的组分组成、或由列举的组分组成。类似地，在方法或工艺被描述为具有、包括或包含具体工艺步骤的情况下，所述工艺也基本上由列举的加工步骤组成、或由列举的加工步骤组成。进一步，应当理解，步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序并不重要，只要本发明保持可操作即可。另外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
本文所披露的合成工艺可以容许多种多样的官能团，因此可以使用各种经取代的起始物质。尽管所述工艺通常在整个工艺结束时或接近结束时提供所需的最终化合物，但在某些情况下可能期望将所述化合物进一步转化成其药学上可接受的盐。
本文所披露的化合物可以使用可商购获得的起始物质、文献中已知的化合物，或由容易制备的中间体，通过采用本领域技术人员已知的、或根据本文的传授内容对技术人员将显而易见的标准合成方法和程序，以多种方式制备。用于制备有机分子以及官能团转化和操控的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或从本领域的标准教科书获得。尽管不限于任何一个或几个来源，但是通过援引并入本文的典籍诸如Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure[March先进有机化学：反应、机理和结构]，第7版，纽约市约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons：New York),2013；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]，第3版，纽约市约翰威利父子出版公司,1999；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],VCH出版社(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis[费塞尔与菲泽有机合成试剂]，约翰威利父子出版公司(1994)；以及L.Paquette编辑,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis[有机合成试剂百科全书],约翰威利父子出版公司(1995)是本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书。以下对合成方法的描述旨在展示而非限制用于制备本文所披露的化合物的一般程序。
本领域技术人员还应认识到，下述工艺中的中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。此类官能团包括羟基、酚、氨基和羧酸。用于羟基或酚的合适保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、经取代的苄基、甲基等等。用于氨基、脒基和胍基的合适保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。用于羧酸的合适保护基团包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。
保护基团可以根据标准技术添加或除去，所述标准技术是本领域技术人员熟知的并且如本文所述。保护基团的用途在T.G.M.Wuts等人，Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的格林氏保护基团](第4版，2006年)中有详细描述。该保护基团也可以是聚合物树脂，诸如王氏树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
一般来讲，具有式(I)的化合物可以通过遵循方案1至3中概述的一般程序和实例中讨论的具体程序来合成。可用于合成具有式(I)的化合物的中间体(其中R2和R3是H)可以通过遵循一般方案1中所述的一般程序来合成。
一般方案1.中间体的合成(R2和R3＝H)
Figure BDA0002407100710001331
用于一般方案1中所述合成的起始物质是可商购获得的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法或通过本文所披露的方法制备。一般来讲，所述化合物如以下一般方案1中所述制备：
在步骤(i)中，用亚硝酸钠和氯化氢水溶液、然后用氯化锡(II)处理4-溴苯胺(1)，得到4-溴苯基肼(2)。
在步骤(ii)中，将4-溴苯基肼(2)转化为吡唑或三唑3。转化为吡唑(X＝CH)可以通过用合适的2,4-二氧代链烷酸乙酯(EtOC(O)C(O)CH2C(O)R1)处理肼2来完成。转化为三唑(X＝N)可以通过用硫代草氨酸乙酯(ethyl 2-amino-2-thioxoacetate)和碱处理肼2，然后用乙酸酐处理来完成。
在步骤(iii)中，在钯催化剂存在下，用合适的4-氯苄基溴化锌衍生物(Br-Zn-CH2-C6H3(R)Cl)处理4-溴苯基吡唑或三唑3，得到化合物4。
在步骤(iv)中，乙酯4被转化为对应的酰胺5(其本身是具有式(I)的化合物)。该酯可以直接转化为酰胺(例如，通过用氨气的无水甲醇溶液处理)，或者转化可以通过酯的水解(例如，通过用LiOH的甲醇溶液处理)、随后形成酰胺(例如，通过在HATU和碱的存在下用氨处理)来完成。步骤(iii)和(iv)也可以以相反的顺序执行。
可用于合成具有式(I)的化合物的中间体(其中R2和R3是C1-4烷基)可以通过遵循一般方案2中所述的一般程序来合成。
一般方案2.中间体的合成(R2和R3＝C1-4烷基)
Figure BDA0002407100710001341
用于一般方案2中所述合成的起始物质是可商购获得的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法或通过本文所披露的方法制备。一般来讲，所述化合物如以下一般方案2中所述制备：
在步骤(i)中，用有机锂试剂(例如正丁基锂)处理4-溴-N,N-双(三甲基甲硅烷基)苯胺(6)，然后用合适的4-氯苯甲醛衍生物(HC(O)-C6H3(R)Cl)处理，得到二苯基甲醇衍生物7。
在步骤(ii)中，化合物7的氧化(例如，用MnO2)提供二苯甲酮衍生物8。
在步骤(iii)中，用TiCl4和合适的二烷基锌试剂处理二苯甲酮衍生物8，得到偕二烷基化合物9。
在步骤(iv)中，将化合物9转化为吡唑或三唑10(这两者本身都是具有式(I)的化合物)。转化为吡唑(X＝CH)可以通过将化合物9转化为对应的肼(例如，通过用亚硝酸钠和酸水溶液处理)、用合适的2,4-二氧代链烷酸乙酯(EtOC(O)C(O)CH2C(O)R1)处理该肼以提供吡唑羧酸乙酯中间体，然后将该酯转化为酰胺10来完成。该酯可以直接转化为酰胺(例如，通过用氨气的无水甲醇溶液处理)，或者转化可以通过酯的水解(例如，通过用LiOH的甲醇溶液处理)、随后形成酰胺(例如，通过在HATU和碱的存在下用氨处理)来完成。转化为三唑(X＝N)可以通过将化合物9转化为对应的肼(例如，通过用亚硝酸钠和酸水溶液处理)、用合适的经取代的酰氨基丙二酸二乙酯(EtOC(O)CH(NHC(O)R1)C(O)OEt)处理该肼以提供三唑羧酸乙酯中间体，然后将该酯转化为酰胺10来完成。该酯可以直接转化为酰胺(例如，通过用氨气的无水甲醇溶液处理)，或者转化可以通过酯的水解(例如，通过用LiOH的甲醇溶液处理)、随后形成酰胺(例如，通过在HATU和碱的存在下用氨处理)来完成。
一般来讲，具有式(I)的化合物可以通过遵循一般方案3中所述的一般程序由中间体5和10合成。
一般方案3.具有式(I)的化合物的合成
Figure BDA0002407100710001361
用于一般方案3中所述合成的起始物质，即中间体5和10，可以分别如一般方案1和2中所述制备。一般来讲，具有式(I)的化合物如以下一般方案3中所述由中间体5和10制备：
在步骤(i)中，芳基氯5或10的交叉偶联(例如，与式A-B(OR)2的芳基、杂芳基或乙烯基硼酸或硼酸酯的铃木偶联(Suzuki coupling))得到化合物11，其中A是期望的具有式(I)的化合物中的R4取代基的前体。
替代性地，在步骤(i-a)中，化合物5或10的宫浦硼化(Miyaura borylation)得到硼酸酯中间体12(步骤(i-a))，之后中间体12与式A-L(其中L是Cl、Br、I或OTf)的芳基、杂芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯的铃木偶联得到化合物11。
在步骤(ii)中，根据熟知的方法(诸如交叉偶联(例如铃木偶联、薗头偶联(Sonogashira coupling))、酰胺偶联、还原胺化、氢化等)进一步修饰化合物11中的A取代基以得到期望的R4取代基，从而得到了具有式(I)的化合物。对于一些R4取代基，在步骤(i)中可以将R4取代基直接与化合物5或10偶联，使得步骤(ii)不是必需的。在此类情况下，A是R4，并且化合物11是具有式(I)的化合物。
本披露内容进一步包括一般方案1至3中所述工艺的任何变型，其中在其任何阶段可获得的中间产物用作起始物质，并进行剩余的步骤。
在本文所述的合成方案和化学结构中，为了简单起见，可以将化合物绘制成具有一种特定的构型(例如，具有或不具有所指示的特定立体异构体)。此类特定的构型或缺乏此类特定的构型不应被理解为将本披露内容限制于一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而，应当理解，给定的异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可以具有比另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体更高水平的活性。
实例
一般条件
以下实例旨在展示本披露内容，而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外规定，则所有蒸发均在减压下进行，所述减压典型地在约15mm Hg与100mm Hg(＝20至133mbar)之间。最终产物、中间体和起始物质的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、NMR))确认。使用的缩写是本领域常规的那些缩写。
以下实例中利用的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的，或者可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
质谱是在LC-MS或SFC-MS系统上使用电喷雾方法、化学方法和电子轰击离子化方法获得的。
NMR谱是在Bruker AVANCE 400MHz或500MHz NMR光谱仪上使用ICON-NMR在TopSpin程序控制下运行的。除非另外指明，否则光谱在298K下测量，并相对于溶剂共振来参考。
测量仪器
液相色谱-质谱(LC-MS)
以下测量仪器和条件用于LC-MS分析。
LC-MS条件A、B、C、E和Q的测量仪器和材料：
Figure BDA0002407100710001381
LC-MS条件A：
Figure BDA0002407100710001382
Figure BDA0002407100710001391
LC-MS条件B：
Figure BDA0002407100710001392
LC-MS条件C：
Figure BDA0002407100710001393
Figure BDA0002407100710001401
LC-MS条件D：
Figure BDA0002407100710001402
LC-MS条件Q：
Figure BDA0002407100710001403
Figure BDA0002407100710001411
LC-MS条件E：
Figure BDA0002407100710001412
缩写
除非另外指出，或者在上下文另有规定的情况下，以下缩写应当被理解为具有以下含义：
缩写 含义
第一代Xphos预催化剂 (2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨乙基)苯基)]氯化钯(II)(CAS编号1028206-56-5)
第二代Xphos预催化剂 氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(Pd-Xphos G2)(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(CAS编号1310584-14-5)
PdCl2(dppf).DCM(加合 CAS编号95464-05-4物)
10％Pd/C 钯碳：10重量％载量(按干重计)，基质活性炭，湿载体，赛(Degussa)E101 NE/W型
OTf 三氟甲磺酸酯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PCy3-HBF3 三环己基膦四氟硼酸盐
[Rh(COD)Cl2] 氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体
mm 毫米
mbar 毫巴
MS 质谱
IR 红外(光谱法)
NMR 核磁共振(光谱法)
LC-MS/LCMS 液相色谱–质谱
SFC-MS 超临界流体色谱-质谱
GC-MS 气相色谱–质谱
MHz 兆赫
ICON-NMR Bruker NMR自动化软件
K 开尔文
UPLC 超高效液相色谱
HPLC 高效液相色谱
PDA 光电二极管阵列检测器
ELSD 蒸发光散射检测器
SQD 单四极杆检测器
mM 毫摩尔每升
μM 微摩尔每升
TFA 三氟乙酸
BEH
Figure BDA0002407100710001421
品牌乙烯桥联杂化硅胶柱技术
CSH
Figure BDA0002407100710001422
品牌带电表面杂化硅胶柱技术
mL 毫升
min 分钟
μm 微米
UV 紫外线
nm 纳米
QDa
Figure BDA0002407100710001423
品牌单四极杆检测器
m/z 质荷比
s 秒
THF 四氢呋喃
DMSO 二甲亚砜
HPLC 高效液相色谱
ACN/MeCN 乙腈
M 摩尔每升
EtOAc 乙酸乙酯
SCX-BSA Agilent BondElute SCX-苄基磺酸筒
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
DCM 二氯甲烷
N 正常(浓度)
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
Boc 叔丁氧基羰基
h 小时
mg 毫克
mmol 毫摩尔
eq 当量
g 克
Et2O 二乙醚
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
DMF N,N-二甲基羧酰胺
PhMe 甲苯
DIPEA 二异丙基乙胺
TEA 三乙胺
DEA 二乙胺
SFC 超临界流体色谱
HBTU (2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
PTFE 聚四氟乙烯
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二萘基
FCC 快速柱色谱法，正相
TLC 薄层色谱法
FBS 胎牛血清
GFP 绿色荧光蛋白
AKT 蛋白激酶B
1H NMR 质子核磁共振
RT 室温
Rt 保留时间
psi 磅每平方英寸
IPA 异丙醇
4A 4埃
AC50 导致50％激活或抑制的浓度
XPhos Pd G3 (2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)(CAS编号445085-55-1)
NMM N-甲基吗啉
HOBt 羟基苯并三唑
EDC·HCL N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
AcOH 乙酸
SOCl2 亚硫酰氯
DCE 二氯乙烷
9-BBN 9-硼双环[3.3.1]壬烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
一般方法
一般方法I
铃木偶联的代表性程序
在微波小瓶中装入芳基卤化物(1当量)、硼酸酯(1.5当量)、K3PO4(3当量)和5:1THF:水(0.1M芳基卤化物溶液)，将混合物抽空并充入N2(3x)。然后添加XPhos-Pd-CycleG1(0.1当量)，并将混合物在微波中在120℃下加热40分钟，冷却至环境温度，通过0.45微米注射器过滤器过滤，然后在真空中浓缩。将粗产物吸收在90:10 DMSO:水中并通过制备型HPLC(ACN/水+0.05％氢氧化铵改性剂)纯化，以提供期望的产物。
一般方法II
铃木偶联的代表性程序
向经搅拌的芳基硼酸酯(1当量)的THF:水(5:1，0.1M)溶液中添加卤化物或三氟甲磺酸酯(1.5当量)和碳酸钠(3当量)，然后将混合物抽空并充入N2(3x)。然后在环境温度下添加PdCl2(dppf).DCM(0.1当量)。将悬浮液再次用N2脱气，然后密封并在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用过量的EtOAc稀释。用水(3x)和盐水(3x)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶在EtOAc:庚烷(0％至100％)中纯化，以提供期望的产物。
一般方法III
SCX筒纯化的代表性程序
将粗物质吸收在MeOH中并装载到适当大小的Agilent BondElute SCX-苄基磺酸筒上，用1:1 MeOH:DCM预先洗涤。然后将该筒用过量的1:1 MeOH:DCM洗涤。然后将产物用DCM:(7N NH3的MeOH溶液)的1:1混合物洗脱。在减压下浓缩碱性洗脱液，得到期望的化合物。
一般方法IV
铃木偶联的代表性程序
在反应小瓶中装入芳基卤化物(1.0当量)、硼酸酯(1.2当量)、XPhos Pd G3(0.05当量)和K3PO4(2当量)。将小瓶密封并在高真空下抽空，然后用N2回填(x3)。添加脱气的1-丁醇:脱气的水(5:1，0.2M)，将反应加热至80℃维持4小时，或直到LCMS分析表明起始物质完全转化。使反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。分离各层，用EtOAc萃取水层(x3)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC或FCC纯化粗物质。
制备中间体
制备例1
中间体I：1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002407100710001451
向2,4-二氧代戊酸乙酯(141.2g，892.8mmol)的AcOH(2.3L)溶液中添加(4-溴苯基)肼盐酸盐(200mg，894.9mmol)。将该悬浮液在100℃下加热3小时。然后将混合物冷却至环境温度，并用EtOAc萃取。用水、然后用盐水洗涤有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶(12％至20％EtOAc的二乙醚溶液)上纯化，得到1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(170g，61％)(中间体I)：LCMS Rt＝2.35min(条件A)，MS(M+1)＝309.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81–7.68(m,2H),7.64–7.47(m,2H),6.85–6.72(m,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例2
中间体II：1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001452
步骤1：1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
向锌粉(66.8g，1022mmol)在无水THF(700mL)中的悬浮液中添加1,2-二溴乙烷(3.7g，19.70mmol)和三甲基甲硅烷基氯化物(10.6g，97.56mmol)。将悬浮液在70℃下搅拌0.5小时，然后逐滴添加1-(溴甲基)4-氯苯(200mg，973mmol)的无水THF(270mL)溶液，将所得混合物再加热1小时。粗制有机锌溶液不进一步纯化即用于下一步骤。
向1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体I)在无水THF(830mL)中的脱气溶液中添加三苯基膦(8.44g，32.17mmol)和Pd2(dba)3。将所得溶液加热至60℃，然后逐滴添加所制备的有机锌试剂，并将所得混合物在60℃下搅拌12小时。然后将混合物冷却至环境温度，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(梯度：12％至20％EtOAc的二乙醚溶液)纯化，得到1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(55.0g，48％)：LCMS Rt＝2.97min(条件A)，MS(M+1)＝355.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.45(m,2H),7.44–7.35(m,4H),7.35–7.28(m,2H),6.77–6.69(m,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,2H),2.36–2.24(m,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
向1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(33.8g，95mmol)的THF(300mL)和MeOH(75mL)溶液中添加LiOH·H2O(20g，476mmol)和水(75mL)。将混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。向所得的灰色浆液中添加过量的水。用6N HCl水溶液(80mL)将悬浮液调节至pH＝2，并冷却至0℃维持0.5小时。滤出白色沉淀并用过量的水洗涤，然后在高真空下干燥，得到1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(30.5g，98％)：LCMS Rt＝2.47min(条件A)，MS(M+1)＝327.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.43(m,2H),7.43–7.35(m,4H),7.35–7.24(m,2H),6.71–6.60(m,1H),4.04(s,2H),2.30(m,3H)。
步骤3：1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
向1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸和HATU(42.5g，112mmol)的DCM(400mL)和DMF(40mL)溶液中添加DIPEA(48.8mL，280mmol)，随后添加0.5M NH3的1,4-二噁烷溶液(298mL，149mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，此时用过量的饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。用盐水稀释该混合物，并用DCM萃取(3x)。将有机萃取物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将粗物质用MeOH(100mL)稀释并在环境温度下搅拌，同时逐滴添加水(200mL)，产生白色沉淀。将悬浮液冷却0.5小时，然后通过真空过滤收集固体。用冷的MeOH/水(1:2)、然后用二乙醚洗涤固体，并在高真空下干燥，得到1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(26.7g，88％)(中间体II)：LCMS Rt＝2.40min(条件A)，MS(M+1)＝326.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43–7.36(m,2H),7.34–7.29(m,4H),7.21–7.11(m,2H),6.77(d,J＝0.7Hz,1H),4.04(s,2H),2.35(m,3H)。
制备例3
中间体III：5-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001471
向1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体II)的1,4-二噁烷(7.7mL)溶液中添加联硼酸频那醇酯(1.17g，4.60mmol)、乙酸钾(0.904g，9.21mmol)和XPhos(0.110g，0.230mmol)。将悬浮液用氮气脱气5分钟，然后添加Pd2(dba)3(0.105g，0.115mmol)，将所得混合物在110℃下加热3小时。然后将混合物冷却至环境温度，用过量EtOAc稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。然后将粗物质通过柱色谱法(梯度：0％至100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到5-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(943mg，98％)(中间体III)：LCMS Rt＝1.15min(条件B)，MS(M+1)＝418.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,3H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.35–6.87(m,3H),6.60(s,1H),4.05(s,2H),2.31(m,3H),1.33–1.13(m,12H)。
制备例4
中间体IV：4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯胺
Figure BDA0002407100710001481
步骤1：(4-氨基苯基)(3-氯苯基)甲醇
将4-溴-N,N-双(三甲基甲硅烷基)苯胺(3.22mL，11.38mmol)的THF(50mL)溶液冷却至-78℃并用氮气脱气。逐滴添加2.5M正丁基锂的己烷溶液(5.27mL，13.18mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌0.5小时。逐滴添加4-氯苯甲醛(2.0g，14.23mmol)的THF(18mL)溶液，并将混合物在-78℃下再次搅拌1小时。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。浓缩EtOAc层，将粗物质通过柱色谱法(梯度：0％至80％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到(4-氨基苯基)(3-氯苯基)甲醇(1.8g，54％)：LCMS Rt＝1.10min(条件C)，MS(M+1)＝234.2。
步骤2：(4-氨基苯基)(4-氯苯基)甲酮
向(4-氨基苯基)(3-氯苯基)甲醇(751mg，3.21mmol)的甲苯(23mL)溶液中添加MnO2(657mg，6.43mmol)。将悬浮液在110℃下搅拌2小时，然后冷却至环境温度。将混合物通过硅藻土过滤，用甲苯洗涤，然后将所得滤液在真空中浓缩，得到(4-氨基苯基)(4-氯苯基)甲酮(200mg，27％)：LCMS Rt＝1.17min(条件C)，MS(M+1)＝247.2。
步骤3：4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯胺
向冷却至-30℃的1M TiCl4的DCM溶液(2.59mL，2.59mmol)中添加2M二甲基锌的甲苯溶液(1.30mL，2.59mmol)。在-30℃下搅拌该混合物20分钟之后，逐滴添加(4-氨基苯基)(4-氯苯基)甲酮(100mg，0.432mmol)的DCM(3mL)溶液。将所得混合物在-30℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌1.5小时。然后将反应混合物倒入冰/甲醇中，搅拌2小时，然后用DCM萃取。将有机层在真空中浓缩并通过柱色谱法(梯度：0％至20％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯胺(23.7mg，22％)(中间体IV)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17–7.13(m,2H),7.12–7.00(m,4H),6.67–6.59(m,2H),3.72(s,2H),1.64(s,6H)。
制备例5
中间体V：1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001491
步骤1：(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)肼
在0℃下，在10分钟内向4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯胺(中间体IV)在12N HCl水溶液(11.7mL，141mmol)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠(390mg，5.65mmol)的水(2.6mL)溶液。然后在5分钟内，逐滴添加SnCl2(2.25g，11.85mmol)在12N HCl水溶液(2.6mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后通过真空过滤收集沉淀并用水洗涤，然后用乙醚洗涤，得到(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)肼(1.3g，100％)：LCMS Rt＝1.44min(条件C)，MS(M+1)＝261.0。
步骤2：1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
向2,4-二氧代戊酸乙酯(0.812mL，5.75mmol)在AcOH(15mL)中的溶液中添加(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)肼(1.5g，5.75mmol)。将所得混合物加热至100℃维持2小时。然后将混合物冷却至环境温度，用水稀释并用EtOAc萃取。用水与饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机萃取物，然后在真空中浓缩。将所得粗物质通过柱色谱法(梯度：0％至20％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(615mg，28％)：LCMS Rt＝1.80min(条件C)，MS(M+1)＝383.2。
步骤3：1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺向1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.04g，2.72mmol)中添加7N NH3的MeOH溶液(11.64mL，81mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌3天，然后在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法(梯度：50％至80％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到乙基1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.6g，97％)(中间体V)：LCMSRt＝1.52min(条件C)，MS(M+1)＝354.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43–7.32(m,4H),7.32–7.24(m,2H),7.24–7.16(m,2H),6.81(s,1H),6.76(s,1H),5.37(s,1H),2.36(s,3H),1.72(s,6H)。
制备例6
中间体VI：5-甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001501
将1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体V)(0.5g，1.413mmol)、联硼酸频那醇酯(1.076g，4.24mmol)、乙酸钾(0.555g，5.65mmol)和Xphos(0.067g，0.141mmol)吸收在1,4-二噁烷(4.71mL)中并用氮气脱气5分钟。添加Pd2(dba)3(0.065g，0.071mmol)，并将混合物在110℃下加热2小时。将混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤，然后用过量的EtOAc洗涤。浓缩滤液，得到5-甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(629mg)(中间体VI)：LCMS Rt＝1.67min(条件B)，MS(M+1)＝446.4。
制备例7
中间体VII：1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001511
步骤1：制备1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯
在环境温度和氮气下，将4-溴苯基肼盐酸盐(30g，268mmol)、硫代草氨酸乙酯(42.9g，322mmol)、DIPEA(34.7g，268mmol)、乙酸(32.5g，54mmol)在甲苯(420mL)中的混合物搅拌1小时。添加乙酸酐(82.3mL，806mmol)，将混合物在100℃下加热3小时。将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩以除去甲苯。将水(500mL)添加至所得的浆液，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化获得的粗物质，得到1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(50.8g，48％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),2.60(s,3H),1.48–1.41(m,3H)。
步骤2：制备1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
向经搅拌的1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(50g，161mmol)的无水MeOH(500mL)溶液中通入NH3气体1小时，然后将混合物在环境温度下搅拌18小时。完成之后，将反应混合物在真空中浓缩。将粗物质在乙醚中研磨，然后通过真空过滤收集所得的固体，用二乙醚洗涤，得到1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(29g，79％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.85–7.75(m,2H),7.71–7.53(m,3H),2.50(m,3H)。
步骤3：制备1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
向1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(29g，103mmol)的无水THF(300mL)溶液中添加1M(4-氯苄基)溴化锌(II)的THF(266mL)溶液，之后添加三苯基膦(2.8g，10.6mmol)。通过用N2吹扫0.5小时将反应混合物脱气，然后添加Pd(OAc)2(1.2g，5.2mmol)，并将混合物在60℃下加热4小时。将反应混合物在真空中浓缩。将该物质吸收在EtOAc(400mL)中，用水(150mL×3)和盐水溶液(50mL×2)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化所得的粗物质，得到1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(25g，74％)(中间体VIII)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.58(dd,J＝22.6,11.7Hz,4H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(s,1H),4.05(s,2H),2.46(s,3H)。
制备例8
中间体VIII：1-(4-((4'-甲酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001521
向经搅拌的中间体II(1.0g，3.07mmol)的THF\水(10:2)溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(0.713g，3.07mmol)和K3PO4(1.95g，9.23mmol)，并用氮气将混合物脱气5分钟。添加XPhos-Pd-Cycle G1(0.217g，0.30mmol)，并再次用氮气将混合物脱气5分钟，然后在120℃下加热4小时。然后用EtOAc(50mL)稀释混合物并用水(15mL x 3)和盐水溶液(5mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，得到1-(4-((4'-甲酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.94g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(m,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.52–7.38(m,5H),7.22(s,1H),6.57(d,J＝14.6Hz,1H),4.08(s,2H),2.28(s,3H)。
制备例9
中间体IX：5-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001531
在40mL小瓶中装入XPhos Pd G2(110mg，0.140mmol)、联硼酸频那醇酯(1.06g，4.19mmol)、乙酸钾(822mg，8.37mmol)和中间体VII(456mg，1.4mmol)。将小瓶密封并在高真空下抽空，然后用N2回填(x3)。添加干燥的脱气1,4-二噁烷(6.9mL)，并将反应加热至100℃维持3小时。使反应冷却至室温，然后用EtOAc(30mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液并通过FCC(2％至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到5-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(435mg，63％)，为浅棕色粉末。LC-MS Rt＝2.43min(条件E)，MS(M+1)＝419.3。
制备例10
中间体X：4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
Figure BDA0002407100710001532
步骤1：制备4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
将1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体II)(6.7g，20.56mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(6.9g，22.62mmol)吸收在THF(60mL)和水(20mL)中。向混合物中添加磷酸钾(13.0g，61.69mmol)。然后用氮气将反应吹扫15分钟，之后添加第一代Xphos预催化剂(0.91g，1.23mmol)。将所得混合物在100℃下加热16小时。然后用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，接着通过硅藻土过滤。分离有机层，并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，得到4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯(6.5g，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.96-7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.80-7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.70-7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.41(m,7H),7.25(s,1H),6.62(s,1H),4.10(s,2H),2.31(s,3H),1.57(s,9H)。
步骤2：制备4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
将4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯(6.5g，13.9mmol)吸收在二氯甲烷(58.5mL)中。将所得混合物冷却至0℃，然后逐滴添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(19.5mL)。使反应混合物温热至室温并搅拌16小时。然后将混合物在真空中浓缩并在二乙醚中研磨，得到4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸(5.6g，98％)。LCMS Rt＝0.96min(条件B)，MS(M+1)＝412.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.53–7.47(m,3H),7.43(dd,J＝13.1,8.4Hz,4H),7.23(s,1H),6.60(s,1H),4.09(s,2H),2.30(s,3H)。
制备例11
中间体XI：4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
Figure BDA0002407100710001541
步骤1：制备4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
向经搅拌的中间体IX(0.3g，0.92mmol)的THF:水(5:1)溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.31g，0.10mmol)和K3PO4(0.59g，0.27mmol)，然后用氮气将反应脱气5分钟。然后添加第一代Xphos预催化剂(0.39g，0.83mmol)，再次用氮气脱气5分钟。然后将反应容器密封并在120℃下加热1小时。通过LCMS和TLC监测反应的进程。完成之后，用EtOAc(20mL)稀释反应并用水(3×5mL)和盐水溶液(3×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯(0.25g，52％)。
步骤2：制备4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
在0℃下，向经搅拌的4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯(0.23g，0.36mmol)的无水DCM(4mL)溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(0.01mL)溶液。然后将反应在室温下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应的进程。完成之后，将反应浓缩并用Et2O研磨，得到4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸(0.17g，98％)。LC-MS Rt＝0.88min(条件B)，MS(M+1)＝413.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,3H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),4.11(s,2H),2.47(s,3H)。
制备例12
中间体XII：1-(4-(4-溴苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001551
向经搅拌的1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(8g，28.5mmol)溶液(向如中间体VII的合成中所制备)和4-溴苄基溴化锌(0.5M的THF溶液)(142mL，71.1mmol)的无水THF(100mL)溶液中添加三苯基膦(0.746g，2.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加Pd(OAc)2(0.319g，1.423mmol)并将反应在60℃下加热过夜。完成之后，在减压下除去溶剂，用EtOAc稀释所得粗产物。滤出固体，用水洗涤有机溶液，分离并在真空中浓缩。用DCM稀释所得物质，以从溶液中沉淀出固体。过滤固体之后，在真空中浓缩有机层。将所得粗产物通过柱色谱法(梯度：2％至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到1-(4-(4-溴苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(6.4g，61％)：LCMS Rt＝0.97min(条件B)，MS(M+1)＝371.2。
化合物的制备
实例1
1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001561
向4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯胺(中间体IV)(1.1g，4.03mmol)的MeOH(15mL)和水(8mL)溶液中添加12N HCl(水溶液)(1.18mL，14.1mmol)。将混合物冷却至0℃，并分批添加亚硝酸钠(278mg，4.03mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(0.8g，4.23mmol)，然后添加乙酸钠(991mg，12.08mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水稀释，并用EtOAc萃取(3x)。然后用水和盐水洗涤有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。向该产物中添加7N NH3的MeOH溶液(0.09mL，4.03mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法(梯度：0％至100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(373mg，30％)：LCMS Rt＝1.39min(条件D)，MS(M+1)＝355.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47–7.33(m,4H),7.32–7.25(m,3H),7.24–7.11(m,2H),6.96(s,1H),2.58(s,3H),1.73(s,6H)。得到1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(484mg，36％)作为副产物。
实例2
1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001571
步骤1：制备3-((2-溴苄基)氧基)苯甲酸甲酯
将1-溴-2-(溴甲基)苯(1.0g，4.00mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(1.2g，8.00mmol)、K2CO3(1.7g，12.00mmol)和NaI(0.06g，0.40mmol)在丙酮(13.3mL)中混合并在50℃下搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度，用水稀释并用EtOAc萃取(2x)。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到3-((2-溴苄基)氧基)苯甲酸甲酯(1.25g,78％)：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63–7.56(m,2H),7.56–7.44(m,2H),7.33–7.21(m,2H),7.18–7.08(m,2H),5.09(s,2H),3.85(s,3H),3.83(s,1H)。
步骤2：制备6H-苯并[c]色烯-3-羧酸甲酯
将3-((2-溴苄基)氧基)苯甲酸甲酯(1.25g，3.89mmol)、K2CO3(1.1g，7.78mmol)和PCy3-HBF4(0.143g，0.389mmol)在DMA(19.4mL)中混合并将混合物用N2脱气。添加Pd(OAc)2(0.044g，0.195mmol)并将混合物在130℃下加热24小时。然后将反应冷却至环境温度并在真空中浓缩。将粗物质用DCM稀释并通过硅藻土过滤。滤液通过柱色谱法(梯度：0％至50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到6H-苯并[c]色烯-3-羧酸甲酯(378mg，40％)：LCMS Rt＝1.53min(条件B)，MS(M+1)＝241.1
步骤3：制备(6H-苯并[c]色烯-3-基)甲醇
向6H-苯并[c]色烯-3-羧酸甲酯(378mg，1.57mmol)的THF(7.2mL)溶液中添加NaBH4(357mg，9.44mmol)。将混合物加热至65℃，并逐滴添加MeOH(0.72mL)。将所得的反应混合物在65℃下搅拌4小时。然后用饱和NH4Cl水溶液稀释反应并用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制(6H-苯并[c]色烯-3-基)甲醇(334mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86–7.76(m,2H),7.43–7.36(m,1H),7.35–7.24(m,2H),7.06–6.98(m,1H),6.96–6.89(m,1H),5.11(s,2H),4.49(s,2H)。
步骤4：制备3-(溴甲基)-6H-苯并[c]色烯
向(6H-苯并[c]色烯-3-基)甲醇(334mg，1.57mmol)的DCM(5.8mL)溶液中添加33％HBr的AcOH溶液(0.43mL，2.36mmol)。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后用水淬灭。然后用DCM萃取混合物，将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗物质通过柱色谱法(梯度：0％至30％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到3-(溴甲基)-6H-苯并[c]色烯(190mg，42％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.79(m,2H),7.41(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.34(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),7.15(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.07(d,J＝1.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.70(s,2H)。
步骤5：制备1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
烧瓶1：在60℃下，向锌粉(47mg，0.725mmol)在无水THF(0.5mL)中的悬浮液中添加1,2-二溴乙烷(0.001mL，0.014mmol)和三甲基甲硅烷基氯化物(0.009mL，0.069mmol)。将所得混合物加热0.5小时，然后逐滴添加3-(溴甲基)-6H-苯并[c]色烯(190mg，0.691mmol)的无水THF(0.5mL)溶液。将混合物在60℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度。
烧瓶2：向(中间体I)(190mg，0.615mmol)的THF(3.1mL)溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(56mg，0.061mmol)和三苯基膦(32mg，0.123mmol)并将该混合物加热至60℃。然后逐滴添加烧瓶1的内容物，并将所得悬浮液在60℃下加热3天。将反应混合物冷却至环境温度，然后通过硅藻土过滤，用DCM和MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并重新溶解在DCM中。然后将混合物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(261mg)：LCMS Rt＝1.77min(条件B)，MS(M+1)＝425.3。
步骤6：制备1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
向1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(293mg，0.690mmol)的THF(3.4mL)溶液中添加1M LiOH(水溶液)(2.8mL，2.76mmol)和MeOH(0.86mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时，用1N HCl(水溶液)酸化并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(275mg)：LCMS Rt＝1.56min(条件B)，MS(M+1)＝397.3。
步骤7：制备1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
向1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(275mg，0.694mmol)的DMF(2.3mL)溶液中添加DIPEA(0.36mL，2.08mmol)和HATU(290mg，0.763mmol)。添加NH4Cl(74mg，1.39mmol)，将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物。将分离的产物级分在冻干下干燥，吸收在MeOH:DCM(1:1)中，然后装载到500mg PL-碳酸盐筒中。将产物用10mL MeOH:DCM(1:1)洗脱并将产物级分浓缩，得到游离碱1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(12.8mg，4.4％)：LCMS Rt＝2.61min(条件A)，MS(M+1)＝396.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(t,J＝8.0Hz,2H),7.52–7.21(m,9H),6.99(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.88(d,J＝1.5Hz,1H),6.60(s,1H),5.11(s,2H),4.02(s,2H),2.30(s,3H)。
实例3-1
5-甲基-1-(4-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001601
在微波小瓶中装入1-(4-(4-氯苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体II)(250mg，0.767mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(331mg，1.151mmol)、K3PO4(489mg，2.302mmol)、水(1.2mL)和THF(6.4mL)，然后将小瓶抽空并充入N2(3x)。然后添加第一代Xphos预催化剂(56.7mg，0.077mmol)，并将混合物在微波中在120℃下加热40分钟，冷却至室温，通过0.45微米注射器过滤器过滤，然后在真空中浓缩。将粗产物吸收在90:10DMSO:水中并通过制备型HPLC纯化，以提供5-甲基-1-(4-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(102mg，28％)：LCMS Rt＝1.56min(条件A)，MS(M+1)＝451.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.53(m,4H),7.53–7.41(m,5H),7.41–7.31(m,4H),7.23(s,1H),6.60(d,J＝0.7Hz,1H),4.07(s,2H),3.60(s,2H),2.49–2.38(m,4H),2.34–2.27(s,3H),1.81–1.59(m,4H)。
实例3-2至3-15
使用与实例3-1类似的过程制备以下化合物：
Figure BDA0002407100710001602
Figure BDA0002407100710001611
Figure BDA0002407100710001621
Figure BDA0002407100710001631
实例4
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001632
向经搅拌的实例3至15(0.09g，0.233mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加10％Pd/C(43mg，0.023mmol)。在具有50psi压力的氢气气氛和室温下将混合物搅拌4小时。将该悬浮液通过硅藻土过滤，用过量的甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.03g，33％)，LC-MSRt＝0.68min(条件B)，MS(M+1)＝389.2，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.42(dd,J＝22.2,8.3Hz,4H),7.20(s,4H),6.69(s,1H),4.04(s,2H),3.01(s,2H),2.55–2.49(m,1H),2.29(t,J＝32.4Hz,8H),1.83(s,4H)。
实例5-1和5-2
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的对映异构体
Figure BDA0002407100710001641
步骤1.制备3-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
根据铃木偶联的一般方法II使中间体III(1.2g，2.88mmol)和3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.14g，3.6mmol)反应，得到3-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7g，63％)。
步骤2.制备1-(4-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
在0℃下，向经搅拌的3-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7g，1.53mmol)的无水DCM(5mL)溶液中添加TFA(3mL)。然后将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在真空中蒸发，然后用二乙醚研磨粗物质并过滤，得到粗制1-(4-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.45g)，该物质不进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3.制备5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
在环境温度下，向经搅拌的1-(4-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.43g，1.20mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加37％甲醛(72mg，2.40mmol)水溶液和Na(OAc)3BH(0.509g，2.40mmol)。将反应在环境温度下搅拌3小时，然后在真空中蒸发。用EtOAc(50mL)稀释粗物质，分离有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化所得的粗物质，获得5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.40g，89％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47-7.49(d,3H),7.33-7.39(m,4H),7.19-7.35(m,3H),6.60(s,1H),6.229(s,1H),4.018(s,2H),3.705(m,2H),3.527(s,2H),2.429(s,3H),2.26(s,3H)。
步骤4.制备5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
在环境温度下，向经搅拌的5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.4g，1.08mmol)的无水MeOH(20mL)溶液中添加10％Pd/C(200mg，0.108mmol)。在环境温度和大气压的H2气体下将反应搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并通过手性HPLC纯化，得到纯的对映异构体。
Figure BDA0002407100710001651
实例5-1：对映异构体1：5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(9mg，2.3％)：手性Rt＝14.47min。LC-MS Rt＝0.63min(条件B)，MS(M+1)＝375.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.46-7.34(m,4H),7.29-7.18(m,4H),6.70-6.65(m,1H),4.04(s,2H),3.54-3.46(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.24-3.14(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.68(s,3H),2.50-2.36(m,1H),2.32(s,3H),2.13-1.98(m,1H)。
实例5-2：对映异构体2：5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(9mg，2.3％)：手性Rt＝15.57min。LC-MS Rt＝0.63min(条件B)，MS(M+1)＝375.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.47-7.35(m,4H),7.29-7.16(m,4H),6.71-6.67(m,1H),4.04(s,2H),3.54-3.39(m,1H),3.27-3.17(m,1H),3.14-2.98(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.76-2.61(m,1H),2.55(s,3H),2.38(s,1H),2.32(s,3H),2.08-1.92(m,1H)。
实例5-3至5-8
使用与实例5-1类似的过程制备以下化合物
Figure BDA0002407100710001661
Figure BDA0002407100710001671
实例6-1
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001672
在微波小瓶中装入1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体V)(100mg，0.283mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(89mg，0.311mmol)、K3PO4(180mg，0.848mmol)、水(0.47mL)和THF(2.36mL)，然后将混合物抽空并充入N2(3x)。然后添加第一代Xphos预催化剂(20.9mg，0.028mmol)，并将混合物在微波中在120℃下加热40分钟，冷却至室温，通过0.45微米注射器过滤器过滤，然后在真空中浓缩。通过HPLC纯化粗产物，得到5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(49.4mg，36％)：LCMS Rt＝1.80min(条件A)，MS(M+1)＝479.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.55(m,4H),7.53–7.47(m,3H),7.46–7.39(m,2H),7.39–7.30(m,4H),7.24(s,1H),6.65–6.57(m,1H),3.59(s,2H),2.48–2.39(m,4H),2.32(s,3H),1.80–1.63(m,10H)。
实例6-2至6-6
使用与实例6-1类似的过程制备以下化合物：
Figure BDA0002407100710001681
Figure BDA0002407100710001691
实例7
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001692
步骤1：制备1-(4-(2-(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
根据铃木偶联的一般方法I使中间体V(0.5g，1.41mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.38g，1.41mmol)反应，得到粗制1-(4-(2-(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.65g)：LCMS Rt＝1.26min(条件B)，MS(M+1)＝458.3。
步骤2：制备5-甲基-1-(4-(2-(4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
向1-(4-(2-(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.65g，1.41mmol)的DCM(2.8mL)溶液中添加TFA(2.2mL，28.3mmol)，之后添加水(0.1mL，5.66mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法在EtOAc:庚烷(0％至100％)中纯化，得到5-甲基-1-(4-(2-(4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.42g，71％)：LC-MS Rt＝2.47min(条件A)，MS(M+1)＝414.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.44(m,3H),7.44–7.34(m,4H),7.29–7.18(m,3H),6.60(d,J＝0.7Hz,1H),6.20–6.08(m,1H),3.04–2.98(m,2H),2.87–2.78(m,2H),2.54(t,J＝6.9Hz,2H),2.33–2.29(m,3H),1.69(s,6H)。
实例8
5-甲基-1-(4-(2-(4'-吗啉基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001701
向5-甲基-1-(4-(2-(4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(100mg，0.242mmol)的DCM(1.2mL)溶液中添加吗啉(32mg，0.363mmol)、氰基硼氢化钠(45mg，0.725mmol)和乙酸(15mg，0.242mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时，然后用过量的饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。然后用DCM萃取悬浮液，将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到5-甲基-1-(4-(2-(4'-吗啉基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(8.7mg，7.4％)：LC-MS Rt＝1.73min(条件A)，MS(M+1)＝485.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.6Hz,3H),7.40–7.30(m,4H),7.29–7.16(m,3H),6.60(s,1H),6.13–6.03(m,1H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.61–2.27(m,11H),2.19–1.99(m,2H),1.68(s,6H),1.52–1.37(m,1H)。
实例9
1-(4-(2-(4'-羟基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001711
向5-甲基-1-(4-(2-(4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg，0.121mmol)的MeOH(1.2mL)溶液中添加NaBH4(9.2mg，0.242mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌10分钟，用MeOH稀释并通过HPLC纯化，得到1-(4-(2-(4'-羟基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(19.2mg，37％)：LCMS Rt＝2.31min(条件A)，MS(M+1)＝416.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.43(m,3H),7.40–7.29(m,4H),7.27–7.16(m,3H),6.63–6.57(m,1H),6.03–5.96(m,1H),4.65(d,J＝3.9Hz,1H),3.85–3.70(m,1H),2.48–2.35(m,3H),2.30(s,3H),2.10–1.98(m,1H),1.95–1.81(m,1H),1.68(s,6H),1.63–1.51(m,1H)。
实例10
5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001712
用氮气将Xphos(13.2mg，0.028mmol)和Pd2(dba)3(12.9mg，0.014mmol)在THF(0.94mL)中的混合物脱气，然后加热至65℃维持10分钟。添加中间体V(100mg，0.283mmol)，再搅拌15分钟，然后逐滴添加0.5M溴化吡啶-2-基锌(II)的THF溶液(0.85mL，0.424mmol)，并将所得混合物在65℃下搅拌48小时。将反应冷却至环境温度，用过量MeOH稀释，通过硅藻土过滤，然后将滤液浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(23mg，20％)：LCMS Rt＝1.92min(条件A)，MS(M+1)＝397.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,2H),7.90(dd,J＝21.3,7.7Hz,2H),7.54–7.27(m,8H),7.22(s,1H),6.60(s,1H),2.31(s,3H),1.74(s,6H)。
实例11
1-(4-(2-(4'-(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001721
步骤1：制备2-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯
向2-(氧杂环丁烷-3-基亚基)乙酸乙酯(0.6g，4.22mmol)和[Rh(COD)Cl]2(0.104g，0.211mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中添加1M KOH(水溶液)(2.11mL，5.49mmol)。然后分批添加(4-溴苯基)硼酸(1.70g，8.44mmol)的悬浮液，并将所得混合物在环境温度下搅拌48小时。然后用盐水稀释反应，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法(梯度：0％至40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到2-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(474mg，38％)：LCMS Rt＝1.07min(条件B)，MS(M+3)＝300.9。
步骤2：制备2-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸
在0℃下，向2-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(0.45g，1.59mmol)的MeOH(60mL)溶液中添加1M NaOH(水溶液)(1.63mL，3.25mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。用1M HCl(水溶液)将混合物酸化至pH＝1至2，用过量的水稀释并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到2-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸(339mg，79％)：LC-MS Rt＝1.09min(条件B)，MS(M+3)＝273.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),7.66–7.45(m,2H),7.38–7.17(m,2H),4.89–4.67(m,4H),3.06(s,2H)。
步骤3：制备((3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸(339mg，1.25mmol)的t-BuOH(6.3mL)和TEA(0.17mL，1.25mmol)溶液中添加二苯基膦叠氮化物(0.24mL，1.25mmol)。将所得混合物在80℃下加热20小时。然后将反应冷却至环境温度，用EtOAc(50mL)稀释，并用10％柠檬酸(水溶液)、饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法(梯度：0％至50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到((3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(164mg，38％)：LC-MS Rt＝1.11min(条件B)，MS(M+1)＝342.0。
步骤4：制备((3-(4'-(2-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
中间体VI和((3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯根据一般方法II反应，得到粗制((3-(4'-(2-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS Rt＝1.60min(条件B)，MS(M-55)＝525.5。
步骤5：制备1-(4-(2-(4'-(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
向((3-(4'-(2-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(278mg，0.479mmol)的DCM(1mL)溶液中添加TFA(0.9mL，11.97mmol)。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将粗物质吸收在MeOH中，并根据一般方法III，通过SCX-BSA加以纯化。通过制备型HPLC纯化分离的产物，得到1-(4-(2-(4'-(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(7.3mg，3.1％)：LCMS Rt＝1.72min(条件A)，MS(M-55)＝481.4。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.36–7.20(m,6H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.71(s,1H),6.64(s,1H),5.36(s,1H),4.92(d,J＝6.0Hz,2H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),3.29(s,2H),2.25(s,3H),1.67(s,6H)。
实例12
1-(4-(2-(4'-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001741
步骤1：制备N-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下，向1,4-二溴苯(0.5g，2.12mmol)的无水THF(8.8mL)溶液中添加正丁基锂溶液(1.2mL，2.97mmol)。将所得混合物搅拌1小时，然后逐滴添加2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.371g，2.12mmol)的无水THF(1.8mL)溶液。使反应温热至环境温度，再搅拌1小时。然后将混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭并用EtOAc萃取。用饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法(梯度：0％至100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到N-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(284mg，36％)：LCMS Rt＝0.95min(条件B)，MS(M+3)＝334.0。
步骤2：制备1-(4-(2-(4'-(3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
根据铃木偶联的一般方法II使中间体VI(0.16g，0.352mmol)和N-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.09g，0.271mmol)反应，得到粗制1-(4-(2-(4'-(3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(155mg)：LCMS Rt＝1.46min(条件B)，MS(M+1)＝571.3。
步骤3：制备1-(4-(2-(4'-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
向1-(4-(2-(4'-(3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(155mg，0.272mmol)的DCM(0.91mL)溶液中添加4N HCl的1,4-二噁烷溶液(0.27mL，1.09mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后在减压下浓缩。根据一般方法III，在5g SCX-BSA筒上纯化粗物质。通过制备型HPLC纯化分离的产物，得到1-(4-(2-(4'-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(9.1mg，6.8％)：LCMS Rt＝0.87min(条件B)，MS(M+1)＝467.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51–7.46(m,2H),7.45–7.35(m,4H),7.34–7.20(m,6H),6.71(s,1H),6.65(s,1H),5.35(s,1H),3.97–3.73(m,2H),2.26(s,3H),2.18–1.84(m,4H),1.67(s,6H)。
实例13-1
5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001761
根据铃木偶联的一般方法I使实例1和1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷反应，得到粗制5-甲基-1-(4-(2-(4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺：LCMS Rt＝1.62min(条件A)，MS(M+1)＝480.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.68–7.52(m,7H),7.52–7.42(m,2H),7.42–7.27(m,4H),3.59(s,2H),2.49(s,3H),2.47–2.38(m,4H),1.81–1.62(m,10H)。
实例13-2至13-16
使用与实例13-1类似的过程制备以下化合物：
Figure BDA0002407100710001762
Figure BDA0002407100710001771
Figure BDA0002407100710001781
Figure BDA0002407100710001791
实例14
1-(4-(2-(4'-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001792
根据铃木偶联的一般方法I使实例1(75mg，0.211mmol)和外消旋(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基)硼酸(0.67mg，0.211mmol)反应，得到粗制(1-(4'-(2-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯。将该粗物质立即吸收在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(5mL)中，将混合物在环境温度下搅拌2小时。用MeOH稀释反应混合物并通过制备型HPLC直接纯化，得到1-(4-(2-(4'-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(36.2mg，34％)：LC-MS Rt＝0.98min(条件A)，MS(M+1)＝494.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.69–7.59(m,4H),7.59–7.52(m,5H),7.51–7.44(m,2H),7.39–7.31(m,2H),4.66–4.40(m,1H),2.49(s,3H),1.74(s,6H)。
实例15-1
5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001801
根据铃木偶联的一般方法I使中间体VII和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪反应，得到5-甲基-1-(4-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺：LCMS Rt＝1.30min(条件A)，MS(M+1)＝481.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.70–7.52(m,7H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(dd,J＝8.0,6.3Hz,4H),4.09(s,2H),3.47(s,2H),2.49–2.19(m,11H),2.16(s,3H)。
实例15-2至15-4
使用与实例15-1类似的过程制备以下化合物
Figure BDA0002407100710001802
Figure BDA0002407100710001811
实例16-1
(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001812
向经搅拌的中间体VIII(0.25g，0.63mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中添加AcOH(3mg，0.063mmol)和L-脯氨醇(0.070g，0.69mmol)。将反应在25℃下搅拌4小时。然后添加NaBH3CN(0.043g，0.069mmol)，并将反应在25℃下搅拌1小时。将该混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到(S)-1-(4-((4'-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(26mg，9％)。LC-MS Rt＝0.53min(条件Q)，MS(M+1)＝481.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63-7.56(m,4H),7.52-7.41(m,6H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(s,1H),4.17-4.10(m,3H),3.63(dd,J＝10.9,4.6Hz,1H),3.53(dd,J＝11.0,6.0Hz,2H),2.97(m,1H),2.74(m,1H),2.44-2.30(m,4H),2.09-1.94(m,1H),1.85-1.63(m,3H)。
实例16-2至16-8
使用与实例16-1类似的过程制备以下化合物：
Figure BDA0002407100710001821
Figure BDA0002407100710001831
实例17
1-(4-((4'-((2-羟基乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001832
步骤1：制备2-((4-溴苯基)硫代)乙-1-醇
向4-溴苯硫醇(1.0g，5.29mmol)中逐滴添加NaOH(1.06g，26mmol)的水(2mL)溶液。10分钟之后，在10分钟内添加2-溴乙醇(0.656g，5.29mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，并用水(3×5mL)和盐水(3×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到2-((4-溴苯基)硫代)乙-1-醇(1.1g，89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(q,J＝8.8Hz,4H),4.88(t,J＝5.4Hz,1H),3.69(q,J＝6.0Hz,2H),3.49(t,J＝6.1Hz,2H)。
步骤2：制备2-((4-溴苯基)磺酰基)乙-1-醇
将2-((4-溴苯基)硫代)乙-1-醇(1.1g，4.7mmol)溶解在3颈RBF中的MeCN(10mL)中。添加水(10mL)，然后分批添加过硫酸氢钾(1.44g，9.4mmol)。将反应在60℃下搅拌2小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，并用水(3×5mL)和盐水(3×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到2-((4-溴苯基)磺酰基)乙-1-醇(0.65g，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(q,J＝8.7Hz,4H),4.89(t,J＝5.4Hz,1H),3.70(q,J＝5.9Hz,2H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H)。
步骤3：制备1-(4-((4'-((2-羟基乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
根据铃木偶联的一般方法I，使中间体III和2-((4-溴苯基)磺酰基)乙-1-醇反应。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到1-(4-((4'-((2-羟乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.2g，88％)。LC-MS Rt＝0.60min(条件Q)，MS(M+1)＝476.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.88(m,4H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.58–7.44(m,4H),7.47–7.40(m,3H),7.25(s,1H),6.61(s,1H),4.92(s,1H),4.11(s,2H),3.71(q,J＝6.1Hz,2H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H),2.31(s,3H)。
实例18
(R)-1-(4-((4'-((4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001841
将中间体VIII(200mg，0.51mmol)溶解在20mL小瓶中的THF(5.0mL)中。添加AcOH(2.90μl，0.051mmol)和(R)-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(139mg，1.0mmol)，并在室温下搅拌1小时。添加NaBH(OAc)3(214mg，1.0mmol)，并将反应在室温下搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用DCM(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后溶解在MeOH/水中并通过制备型HPLC纯化。浓缩之后，将产物溶解在THF中，并通过用THF预平衡的3g碳酸硅筒(斯立赛科公司(Silicycle)，40至63um，0.49mmol/g)过滤而游离基化，得到(R)-1-(4-((4'-((4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(67mg，25％)，为白色粉末。LC-MS Rt＝1.91min(条件A)，MS(M+1)＝517.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(dd,J＝8.3,2.2Hz,4H),7.47–7.37(m,6H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),6.69–6.65(m,1H),4.16(d,J＝13.1Hz,1H),4.10(s,2H),3.66(dq,J＝11.4,6.2,5.3Hz,2H),3.43(d,J＝13.2Hz,1H),3.24–3.13(m,1H),3.04–2.93(m,1H),2.68(td,J＝16.3,11.2Hz,1H),2.46–2.35(m,1H),2.33(s,3H),2.28–2.12(m,1H)。
实例19
1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001851
根据铃木偶联的一般方法IV使中间体III(292mg，0.7mmol)和2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(100mg，0.58mmol)反应。将该粗物质通过FCC(0％至5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(168mg，67％)，为白色粉末。LC-MS Rt＝1.54min(条件A)，MS(M+1)＝427.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.90(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(s,1H),6.60(s,1H),5.22(s,1H),4.09(s,2H),2.30(s,3H),1.48(s,6H)。
实例20
1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001861
步骤1：制备6-氯-2-甲基烟酸甲酯
将6-氯-2-甲基烟酸(1.0g，5.83mmol)溶解在100mL RBF中的MeOH(30mL)中。添加SOCl2(2.13mL，29.1mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。将反应冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用EtOAc(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该物质不进一步纯化即用于后续步骤。
步骤2：制备2-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇
在N2下，将6-氯-2-甲基烟酸甲酯(900mg，4.85mmol)溶解在100mL RBF中的无水THF(24mL)中。将该溶液冷却至0℃，并逐滴添加MeMgBr(3.0M的Et2O溶液)(4.85mL，14.55mmol)。该反应自行升温至室温，并继续搅拌3小时。将反应冷却至0℃，用1M HCl水溶液(1mL)然后用水(20mL)缓慢淬灭。用EtOAc(30mL)稀释混合物并搅拌10分钟。分离各层，将水层用EtOAc(3×20mL)萃取，然后将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。该物质不进一步纯化即用于后续步骤。LC-MS Rt＝1.26min(条件A)，MS(M+1)＝182.2。
步骤3：制备1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
根据铃木偶联的一般方法IV，使2-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(100mg，0.54mmol)和中间体III(539mg，0.65mmol)反应。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(84mg，34％)，为白色粉末。LC-MS Rt＝0.57min(条件Q)，MS(M+1)＝441.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93-7.85(m,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.11(m,7H),6.67(s,1H),4.12(s,2H),2.81(s,3H),2.32(s,3H),1.65(s,6H)。
实例21
1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001871
根据铃木偶联的一般方法IV使中间体IX(632mg，1.5mmol)和2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(216mg，1.26mmol)反应。将粗物质通过FCC(0％至5％MeOH的DCM溶液)、然后通过反相柱色谱法(10％至100％MeCN的水溶液，含有0.1％NH4OH)纯化，得到1-(4-(4-(5-(2-羟丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(82mg，15％)，为白色粉末。LC-MS Rt＝1.78min(条件E)，MS(M+1)＝428.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.90(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.61-7.53(m,3H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),5.22(s,1H),4.11(s,2H),2.47(s,3H),1.48(s,6H)。
实例22
1-(4-(4-(6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001872
步骤1：制备3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇
将2,5-二溴吡啶(0.5g，2.1mmol)溶解在甲苯(10mL)中并冷却至-78℃。在-78℃下逐滴添加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，0.92mL，2.32mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后在-78℃下逐滴添加氧杂环丁烷-3-酮(167mg，2.32mmol)的甲苯(5mL)溶液并在该温度下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(185mg，38％)，该物质不进一步纯化即用于后续步骤。
步骤2：制备1-(4-(4-(6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
将中间体III(0.3g，0.77mmol)和3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(0.15g，0.65mmol)吸收在1,4-二噁烷(3mL)和水(1.2mL)中。添加碳酸氢钠(0.27g，2.60mmol)，并用N2将混合物吹扫15分钟。添加PdCl2(dppf)(33mg，0.04mmol)，将混合物在80℃下加热18小时。完成之后，将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到1-(4-(4-(6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(130mg，45％)。LC-MS Rt＝0.60min(条件Q)，MS(M+1)＝441.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.74–7.69(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.49(m,3H),7.49–7.41(m,4H),7.29–7.24(m,1H),6.61(s,1H),6.60(s,1H),4.95(d,J＝6.0Hz,2H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),4.10(s,2H),2.31(s,3H)。
实例23
1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001881
步骤1：制备4-氯吡啶甲酸乙酯
在室温下向4-氯吡啶甲酸(1.0g，6.35mmol)中添加SOCl2(10mL)。将反应混合物在100℃下加热6小时，然后浓缩除去过量的SOCl2。在0℃下向所得残余物中逐滴添加EtOH(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。完成之后，将反应混合物浓缩并用EtOAc(50mL)稀释。用水(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤有机相。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到4-氯吡啶甲酸乙酯(1.0g，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.72(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.84-7.85(m,1H),4.34-4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.33-1.36(t,3H)。
步骤2：制备2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-醇
将4-氯吡啶甲酸乙酯(1.0g，5.38mmol)溶解在THF(50mL)中，并将溶液冷却至0℃。在0℃下逐滴添加甲基溴化镁(3.0M的Et2O溶液，5.4mL，16.2mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭。添加乙酸乙酯(150mL)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤所得混合物，并将期望的化合物分配在两层之间。用饱和碳酸氢钠溶液(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-醇(0.67g，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.70-7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.39(m,1H),7.85-7.84(m,1H),5.49(s,1H),1.44(s,6H)。
步骤3：制备1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
将中间体III(0.26g，0.64mmol)和2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-醇(0.1g，0.58mmol)吸收在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.8mL)中。向反应混合物中添加碳酸氢钠(0.24g，2.33mmol)，然后用N2吹扫15分钟。添加PdCl2(dppf)(29.7mg，0.04mmol)，将反应混合物在80℃下加热18小时。完成之后，将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(130mg，45％)。LC-MSRt＝0.55min(条件Q)，MS(M+1)＝427.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(d,J＝0.8Hz,1H),7.74-7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.43(m,8H),7.25(s,1H),6.61(s,1H),5.29(s,1H),4.11(s,2H),2.33(s,3H),1.47(s,6H)。
实例24
5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001901
步骤1：制备4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将中间体X(52mg，0.13mmol)和N-Boc-哌嗪的无水DCM(5mL)溶液冷却至0℃，并添加DIPEA(0.067mL，0.38mmol)、HOBT(0.025g，0.189mmol)和EDC.HCL(36mg，0.19mmol)。将反应在室温下搅拌12小时。通过TLC和LCMS监测反应的进程。完成之时，用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，然后用冰水(3×10mL)和盐水(3×5mL)洗涤有机层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，68％)。
步骤3：制备5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
在0℃下，向经搅拌的4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)的无水DCM(5mL)溶液中添加TFA(5mL)。将反应在室温下搅拌2小时，并通过LCMS和TLC监测进程。完成之后，在真空下蒸发反应混合物并用EtOAc(10mL)稀释粗物质，然后用冰水(3×10mL)和盐水(3×5mL)洗涤有机层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(37mg，41％)。LC-MS Rt＝1.87min(条件E)，MS(M+1)＝480.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.54–7.42(m,7H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(s,1H),6.60(s,1H),4.09(s,2H),3.53(表观s,4H),2.71(表观s,4H),2.30(s,3H)。
实例25
5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001911
步骤1：制备4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向中间体XI(150mg，0.36mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.43mmol)的MeCN(1.5mL)溶液中添加DIPEA(141mg，1.09mmol)、HOBT(74mg，0.54mmol)和EDC.HCL(105mg，0.54mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。完成之后，将反应用水(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离各层，用EtOAc(3×10mL)萃取水层。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，52％)，该物质不进一步纯化即使用。
步骤2：制备5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
将4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.18mmol)吸收在无水DCM(3mL)中。在0℃下添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(3mL)。将反应在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制混合物，得到5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(90mg，99％)。LC-MS Rt＝0.49min(条件Q)，MS(M+1)＝481.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75–7.69(m,2H),7.64–7.60(m,2H),7.54–7.44(m,6H),7.40–7.33(m,2H),4.13(s,2H),3.83–3.43(m,4H),2.86(d,J＝30.6Hz,4H),2.52(s,3H)。
实例26
5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001921
步骤1：制备4-(5-溴吡啶甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，5.37mmol)、5-溴吡啶甲酸(1.09g，5.37mmol)和HATU(2.45g，6.44mmol)溶解在40mL小瓶中的DMF(10.7mL)中。添加NMM(1.77mL，16.11mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，然后用水(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤有机层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后使用FCC[0％至50％(3:1EtOAc:EtOH)的庚烷溶液]纯化，得到4-(5-溴吡啶甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.88g，95％)，为白色固体。LC-MS Rt＝0.76min(条件C)，MS(M+1)＝316.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),3.84–3.73(m,2H),3.67–3.61(m,2H),3.59–3.52(m,2H),3.51–3.44(m,2H),1.50(s,9H)。
步骤2：制备4-(5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
根据一般方法IV，用1-丁醇代替1,4-二噁烷作为溶剂，使4-(5-溴吡啶甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(290mg，0.78mmol)和中间体III(392mg，0.94mmol)反应。将粗制混合物通过FCC[0％至50％(3:1EtOAc：EtOH)的庚烷溶液]纯化，得到4-(5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(253mg，56％)，为白色固体。LC-MS Rt＝2.43min(条件E)，MS(M+1)＝581.0。
步骤3：制备5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
将4-(5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(253mg，0.44mmol)溶解在100mL RBF中的DCM(1.4mL)中。添加TFA(0.73mL)，将反应在室温下搅拌1小时。将反应浓缩并根据一般方法III纯化，得到5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(175mg，81％)。LC-MS Rt＝1.29min(条件A)，MS(M+1)＝481.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.83(m,1H),8.17(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.49-7.41(m,5H),7.23(s,1H),6.60(d,J＝0.7Hz,1H),4.10(s,2H),3.64-3.53(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.80-2.71(m,2H),2.71-2.62(m,2H),2.30(s,3H)。
实例27
5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001931
步骤1：制备4-(6-溴烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将N-Boc-哌嗪(2g，10.7mmol)、6-溴烟酸(2.17g，10.7mmol)和HATU(4.9g，12.9mmol)溶解在100mL RBF中的DMF(21.5mL)中。添加NMM(2.36mL，21.5mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc(30mL)稀释并将有机层用水(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制混合物通过FCC(0％至6％MeOH的DCM溶液)纯化，得到粗制4-(6-溴烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.1g)。LC-MS Rt＝1.85min(条件A)，MS(M+1)＝314.1。
步骤2：制备4-(6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
根据一般方法IV，用1-丁醇代替1,4-二噁烷，使4-(6-溴烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.41mmol，纯度70％)和中间体III(203mg，0.49mmol)反应。将粗制混合物通过FCC(10％至100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到4-(6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(92mg，23％，纯度60％)，为浅黄色油状物。LC-MS Rt＝2.39min(条件E)，MS(M+1)＝581.1。
步骤3：制备5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
将4-(6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(92mg，0.1mmol，纯度60％)溶解在DCM(0.3mL)中。添加TFA(0.3mL)，将反应在室温下搅拌1小时。将反应浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(9mg，20％)，为白色粉末。LC-MS Rt＝1.66min(条件E)，MS(M+1)＝481.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.48(s,1H),7.46-7.40(m,4H),7.23(s,1H),6.60(s,1H),4.11(s,2H),3.58(s,2H),2.71(d,J＝28.0Hz,4H),2.30(s,3H)。
实例28
(R)-1-(4-((4'-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001951
步骤1：制备(R)-4-(4-溴苯甲酰基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在40mL小瓶中，将4-溴苯甲酸(541mg，2.69mmol)、HATU(1.2g，3.23mmol)和(R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(582mg，2.69mmol)溶解在DMF(8.9mL)中。添加NMM(0.59mL，5.38mmol)并将反应在室温下搅拌12小时，然后用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释。分离各层，将有机层用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制混合物通过FCC(0％至7％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(R)-4-(4-溴苯甲酰基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(961mg，89％)。LC-MS Rt＝1.99min(条件C)，MS(M-54)＝345.1。
步骤2：制备(R)-4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
根据铃木偶联的一般方法IV，使(R)-4-(4-溴苯甲酰基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.25mmol)和中间体III(125mg，0.301mmol)反应。将粗制混合物通过FCC(0％至7％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(R)-4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(41mg，27％)，为无色油状物。LC-MS Rt＝2.34min(条件A)，MS(M+1)＝610.9。
步骤3：制备(R)-1-(4-((4'-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
将(R)-4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(41mg，0.067mmol)溶解在2:1DCM：TFA(1.5mL)中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到(R)-1-(4-((4'-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(10mg，8％)，为白色粉末。LC-MS Rt＝1.39min(条件A)，MS(M+1)＝510.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.54-7.42(m,6H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),6.70(s,1H),4.38(s,1H),4.14(s,2H),2.98(s,2H),2.79(s,3H),2.35(d,J＝0.6Hz,3H)。
实例29
(S)-5-甲基-1-(4-((4'-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001961
步骤1：制备(S)-4-(4-溴苯甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-溴苯甲酸(502mg，2.5mmol)、HATU(1.1g，3.00mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)溶解在40mL小瓶中的DMF(12.5mL)中。添加NMM(0.55mL，5.0mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。将反应用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释，然后分离各层。将有机层用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过FCC(0％至7％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-4-(4-溴苯甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。LC-MS Rt＝2.47min(条件E)，MS(M-54)＝329.1。
步骤2：制备(S)-4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在20mL小瓶中装入(S)-4-(4-溴苯甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.2mmol)、中间体IX(98mg，0.23mmol)、XPhos Pd G2(15.4mg，0.02mmol)和K3PO4(125mg，0.59mmol)。将小瓶密封并在高真空下抽空/用N2回填(x3)。添加脱气的1,4-二噁烷(0.82mL)和脱气的水(0.16mL)，并将反应加热至100℃过夜。将反应混合物用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释，然后分离各层。用盐水(1×10mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质不进一步纯化即用于后续步骤。
步骤3：制备(S)-5-甲基-1-(4-((4'-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
将(S)-4-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解在1:1DCM：TFA(4mL)中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并使用制备型HPLC纯化，得到(S)-5-甲基-1-(4-((4'-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(68mg，70％)，为白色粉末。LC-MS Rt＝1.74min(条件E)，MS(M-54)＝495.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.61-7.55(m,3H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),4.44-4.20(m,1H),4.10(s,2H),3.58-3.40(m,1H),3.13-2.71(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.47(s,3H),2.44-2.32(m,1H),0.93(d,J＝57.7Hz,3H)。
实例30
1-(4-((4'-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001971
步骤1：制备3-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.29mmol)、中间体X(119mg，0.290mmol)和HATU(132mg，0.35mmol)溶解在20mL小瓶中的DMF(1.5mL)中。然后添加NMM(0.096mL，0.87mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(20mL)和EtOAc(30mL)稀释。分离各层，然后将有机层用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质不进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：制备1-(4-((4'-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
将3-(4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶解在1:1TFA：DCM(4mL)中并在室温下搅拌2小时。将反应浓缩，然后用制备型HPLC纯化，得到1-(4-((4'-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(60mg，41％)，为白色粉末。LC-MSRt＝1.95min(条件E)，MS(M+1)＝466.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(s,1H),7.42(dd,J＝12.5,8.4Hz,4H),7.24(s,1H),6.61(s,1H),4.91-4.67(m,1H),4.09(s,2H),4.05-3.87(m,4H),2.30(s,3H)。
实例31-1
5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710001981
步骤1：制备4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
用乙酸(0.2mL)处理5-溴吡啶甲醛(0.3g，1.6mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.19g，1.0mmol)在DCM(10mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.899g，4.24mmol)，并将反应搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，并用DCM(2×20mL)反萃取洗液。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过FCC(0％至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg)。
步骤2：制备4-((5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
根据铃木偶联的一般方法I，使4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.9mmol)和中间体III(0.2g，0.47mmol)反应。通过FCC纯化粗物质，得到4-((5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.14g，60％)。
步骤3：制备5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
在0℃下，向经搅拌的4-((5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.14g，0.25mmol)的无水DCM(1.3mL)溶液中添加TFA(0.2mL)。将反应在室温下搅拌2小时，通过LCMS和TLC监测进程。完成时，将反应浓缩，用EtOAc(10mL)稀释并用水(3×10mL)和盐水(3×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(80mg，69％)。LC-MS Rt＝0.51min(条件Q)，MS(M+1)＝467.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.03(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.51-7.43(m,7H),7.25(s,1H),6.61(s,1H),4.09(s,2H),3.63(s,2H),2.86(s,8H),2.31(s,3H)。
实例31-2和31-3
使用与实例31-1类似的过程制备以下化合物：
Figure BDA0002407100710001991
Figure BDA0002407100710002001
实例32
1-(4-(4-(6-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002002
向5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(实例31-1)(25mg，0.053mmol)的MeCN：DMF(1:1，0.25mL)溶液中添加碳酸钾(14.7mg，0.11mmol)和2-溴乙烷-1-醇(6.6mg，0.053mmol)。将反应混合物在90℃下加热18小时。完成之后，将反应过滤，将滤液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到1-(4-(4-(6-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。LC-MS Rt＝0.51min(条件Q)，MS(M+1)＝511.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),8.12-8.10(m,1H),7.66-7.62(m,3H),7.50-7.42(m,6H),6.71(s,1H),4.2(s,2H),3.83(s,2H),3.71-3.58(m,2H),3.14(m,2H),3.02(m,2H),2.72(m,4H),2.36(s,3H),2.06-2.00(m,2H)。
实例33
5-甲基-1-(4-(4-(5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002011
向5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(实例31-3)(55mg，0.12mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(16mg，0.24mmol)的DCE(1mL)溶液中添加乙酸(2滴)，并将反应在室温下搅拌2小时。在室温下将NaBH(OAc)3(0.062g，0.295mmol)分批添加至反应。将反应在室温下搅拌16小时。将反应浓缩，溶解在水中，并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8至9。用EtOAc(2×25mL)萃取化合物并将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制混合物，得到5-甲基-1-(4-(4-(5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。LC-MS Rt＝0.50min(条件Q)，MS(M+1)＝523.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(s,1H),7.89(dt,J＝19.9,8.2Hz,4H),7.45(dd,J＝24.0,6.2Hz,6H),6.71(s,1H),4.71(t,J＝6.7Hz,2H),4.61(t,J＝6.2Hz,2H),4.17(s,2H),3.70–3.63(m,2H),3.58–3.53(m,2H),3.29–3.39(m,2H),2.69(m,3H),2.48–2.41(m,2H),2.37(s,3H)。
实例34
5-甲基-1-(4-(4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002012
步骤1：制备1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪
将5-氯吡啶甲醛(1.0g，7.1mmol)溶解在DCE(10mL)中，加入4滴乙酸，然后添加NaBH(OAc)3(3.0g，14.1mmol)和1-甲基哌嗪(0.71g，7.1mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。完成之后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪(530mg，33％)。
步骤2：制备5-甲基-1-(4-(4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
将中间体IX(200mg，0.48mmol)和1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪(107mg，0.48mmol)悬浮在THF(1.8mL)和水(0.6mL)中。然后添加K3PO4(304mg，1.4mmol)，并用氮气将混合物吹扫15分钟。然后添加第一代Xphos预催化剂(35mg，0.04mmol)，并将混合物在100℃下加热3小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到5-甲基-1-(4-(4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。LC-MS Rt＝1.01min(条件A)，MS(M+1)＝482.4.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.68-7.59(m,3H),7.57-7.52(m,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),4.17(s,2H),3.74(s,2H),2.82-2.42(m,11H),2.34(s,3H)。
实例35
5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002021
步骤1：制备4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向6-氯烟碱醛(0.5g，2.68mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.6g，3.22mmol)的DCE溶液中添加乙酸(0.1mL)，并将反应在室温下搅拌2小时。然后在室温下将NaBH(OAc)3(1.7g，8.1mmol)分批添加至反应。将反应在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩。将粗物质溶解在水中，并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8至9。用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，收率31％)。
步骤2：制备4-((6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将中间体IX(300mg，0.72mmol)和4-((5-氯吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.72mmol)吸收在THF(2.7mL)和水(0.9mL)中。然后将K3PO4(220mg，1.1mmol)添加至反应混合物，并用氮气吹扫15分钟。然后将第一代Xphos预催化剂(53mg，0.07mmol)添加至反应混合物，并在100℃下加热18小时。完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将这些层分离，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过FCC纯化粗产物，得到4-((6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：制备5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在0℃和氮气气氛下，向4-((5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.19mmol)的无水DCM(10mL)溶液中逐滴添加4.0M HCl的1,4-二噁烷(1.0mL)溶液。然后将反应在0℃下搅拌2至3小时，并在TLC上监测进程。将反应浓缩并通过制备型HPLC纯化粗物质，得到5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(50mg，收率30％)。LC-MS Rt＝0.47min(条件Q)，MS(M+1)＝468.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.63-7.56(m,3H),7.55-7.48(m,3H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),4.12(s,2H),3.65(s,2H),2.92-2.87(m,4H),2.48(s,3H)。
实例36
(S)-5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002041
步骤1：制备(S)-4-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
5-氯吡啶甲醛(500mg，3.53mmol)溶解在DCM(5mL)中，添加AcOH(0.5mL，催化剂)和氰基硼氢化钠(555mg，8.83mmol)，然后添加(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(706mg，3.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到(S)-4-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg，30％)。
步骤2：制备(S)-4-((5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将中间体IX(0.2mg，0.47mmol)和(S)-4-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(155mg，0.47mmol)悬浮在THF(1.8mL)和水(0.6mL)中。添加K3PO4(304mg，1.43mmol)，并用N2将反应混合物吹扫15分钟。添加第一代Xphos预催化剂(35mg，0.04mmol)，并将混合物在100℃下加热3小时。完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用水(10mL)稀释滤液。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物，然后将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-4-((5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg，64％)，该物质不进一步纯化即使用。
步骤3：制备(S)-5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在0℃下，向经搅拌的(S)-4-((5-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.30mmol)的无水DCM(5mL)溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(5mL)。然后将反应在室温下搅拌3小时。通过TLC和LCMS监测反应的进程。完成时，将反应浓缩并通过制备型HPLC纯化粗物质，得到(S)-5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(25mg)。LC-MS Rt＝0.48min(条件Q)，MS(M+1)＝482.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.04-8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.69-7.67(d,J＝8Hz,2H),7.59-7.56(d,J＝12Hz,3H),7.51-7.49(d,J＝12Hz,3H),7.44-7.42(d,J＝8.0Hz,2H),4.12(s,2H),3.60(s,2H),2.85-2.83(m,1H),2.80-2.65(m,4H),2.21-2.17(m,3H),2.10-1.95(m,1H),1.75-1.65(m,1H),0.94-0.92(m,3H)。
实例37
(S)-1-(4-(4-(6-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002051
将(S)-5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(实施例36)(50mg，0.01mmol)溶解在MeOH(2mL)中并添加甲醛(0.02mL，0.02mmol)。将反应在室温下搅拌1至2小时。在室温下分批添加NaBH(OAc)3(60mg，0.031mmol)并在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程。将反应浓缩，溶解在水中，并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8至9。用EtOAc(2×25mL)萃取化合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到((S)-1-(4-(4-(6-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。LC-MS Rt＝0.48min(条件Q)，MS(M+1)＝496.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝6.6,4.2Hz,1H),7.66-7.60(m,3H),7.56-7.51(m,3H),7.49-7.42(m,3H),4.18(s,2H),3.72(s,2H),2.91-2.75(m,3H),2.60-48(m,3H),2.41-2.32(m,5H),2.15-1.98(m,2H),1.25-1.00(m,3H)。
实例38-1
1-(4-((4'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002061
步骤1：制备6-(4-溴苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷
向4-溴苄基溴化物(44mg，1.76mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(100mg，0.884mmol)的THF(4.0mL)溶液中添加TEA(268mg，2.654mmol)。将反应混合物在80℃下加热4小时。将反应过滤，将滤液用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6-(4-溴苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(168mg，67％)，该物质不进一步纯化即使用。
步骤2：制备1-(4-((4'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
将6-(4-溴苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(168mg，0.59mmol)、中间体IX(250mg，0.59mmol)和K3PO4(380mg，1.79mmol)悬浮在THF(2.2mL)和水(0.75mL)中。将混合物用N2吹扫15分钟，然后添加PdCl2.dppf·DCM(加合物)(49mg，0.05mmol)。将反应在100℃下加热18小时。完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释，然后分离各层。用EtOAc(3×20mL)萃取水层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到1-(4-((4'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(30mg)。LC-MS Rt＝0.49min(条件Q)，MS(M+1)＝494.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.85(s,1H),7.63-7.56(m,6H),7.51-7.48(m,2H),7.39-7.36(m,4H),4.50-4.46(m,4H),4.10(s,2H),3.59(s,2H),2.75(s,2H),2.56-2.51(m,5H),2.48-2.46(m,2H)。
实例38-2至38-10
使用与实例38-1类似的过程制备以下化合物。
Figure BDA0002407100710002071
Figure BDA0002407100710002081
Figure BDA0002407100710002091
实例39-1
1-(4-((4'-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002092
步骤1：制备1-(4-((4'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
根据铃木偶联的一般方法I，使1-(4-(4-溴苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺、中间体XII(1.0g，2.69mmol)和(4-(羟基甲基)苯基)硼酸(0.491g，3.23mmol)反应，得到粗制1-(4-((4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(1.01g)LC-MS Rt＝0.86min(条件B)，MS(M+3)＝299.3。
步骤2：制备1-(4-((4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在0℃下，向1-(4-((4'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(2.15g，5.40mmol)的THF(10.8mL)溶液中逐滴添加三溴化磷(0.51mL，5.40mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。用水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。通过FCC纯化所得粗物质，得到1-(4-((4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(2.0g，80％)LC-MS Rt＝1.13min(条件A)，MS(M+3)＝463.3。
步骤3：制备1-(4-((4'-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
向N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺(14.5mg，0.102mmol)在DMF(0.43mL)中的混合物中添加1-(4-((4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(39mg，0.085mmol)和碳酸钾(35mg，0.255mmol)。将所得的悬浮液在75℃下加热18小时。然后将反应混合物用乙腈(3mL)稀释，并通过固相萃取过滤器过滤。将滤液在真空中浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-((4'-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(9.6mg，21％)LC-MS Rt＝0.99min(条件A)，MS(M+1)＝523.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.64-7.32(m,13H),4.09(s,2H),3.46(s,2H),2.83-2.76(m,2H),2.48-2.46(m,3H),2.15-2.06(m,6H),2.06-2.00(m,2H),1.91(t,J＝11.3Hz,2H),1.68-1.61(m,2H),1.48-1.34(m,1H),1.18-1.01(m,2H)。
实例39-2至39-38
使用与实例39-1类似的过程制备以下化合物
Figure BDA0002407100710002101
Figure BDA0002407100710002111
Figure BDA0002407100710002121
Figure BDA0002407100710002131
Figure BDA0002407100710002141
Figure BDA0002407100710002151
Figure BDA0002407100710002161
Figure BDA0002407100710002171
Figure BDA0002407100710002181
Figure BDA0002407100710002191
实例40
1-(4-((4'-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002201
向经搅拌的中间体VIII(150mg，0.379mmol)的THF溶液中添加N,N-二甲基哌啶-4-胺(48.6mg，0.379mmol)和乙酸(2.171μL，0.038mmol)。在室温下经过1小时之后，添加NaBH(OAc)3(161mg，0.759mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，得到1-(4-((4'-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(12.9mg，6.6％)。LC-MS RT＝1.48min(条件A)，MS(M+1)＝508.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.15(m,14H),6.60(d,J＝0.9Hz,1H),4.07(s,2H),3.45(s,2H),2.83(d,J＝11.2Hz,2H),2.67(d,J＝2.0Hz,1H),2.33(t,J＝1.9Hz,1H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),2.15(s,5H),1.92(t,J＝11.3Hz,2H),1.70(d,J＝12.3Hz,2H),1.37(d,J＝12.0Hz,2H)。
实例41
5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002202
步骤1.制备(3aR,6aS)-5-亚甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
在0℃下，将正丁基锂(3.55mL，8.88mmol)缓慢添加到甲基三苯基溴化磷(3.33g，9.32mmol)在THF(11.1mL)中的悬浮液中。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。然后缓慢添加(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1g，4.44mmol)的THF(11.1mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后用饱和氯化铵水溶液将反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到(3aR,6aS)-5-亚甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(336mg，33％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.98–4.77(m,2H),3.53(dt,J＝12.0,5.8Hz,2H),3.13(dd,J＝11.2,4.4Hz,2H),2.69(dq,J＝8.0,4.9Hz,2H),2.63–2.43(m,2H),2.31–2.11(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2.制备(3aR,6aS)-5-(4-氯苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
向(3aR,6aS)-5-亚甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.448mmol)中逐滴添加9-BBN的THF溶液(1.4mL，0.694mmol)。将所得溶液在65℃下加热1小时。然后将该混合物冷却至室温，并添加到1-溴-4-氯苯(86mg，0.448mmol)、K2CO3(186mg，1.343mmol)和PdCl2(dppf).DCM(加合物)(36.6mg，0.045mmol)在1,4-二噁烷(0.93mL)和水(0.19mL)中的混合物中。将所得混合物加热至65℃维持48小时。然后将反应冷却至室温，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到(3aR,6aS)-5-(4-氯苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(150mg，100％)。LC-MS Rt＝1.41min(条件B)，MS(M-55.6)＝280.3。
步骤3.制备(3aR,6aS)-5-((4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
将5-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺、中间体IX(100mg，0.239mmol)、(3aR,6aS)-5-(4-氯苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(168mg，0.500mmol)和K3PO4(152mg，0.717mmol)在水(0.4mL)和THF(2.0mL)中混合。用氮气将所得悬浮液脱气5分钟。然后添加第一代Xphos预催化剂(17.7mg，0.024mmol)，将混合物再脱气5分钟，之后在微波中在120℃下加热40分钟。然后用水稀释反应混合物，并用EtOAc萃取。然后将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制的(3aR,6aS)-5-((4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(141mg)LC-MS Rt＝1.35min(条件B)，MS(M-100)＝491.5。
步骤4.制备5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
将粗制(3aR,6aS)-5-((4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(141mg，0.238mmol)吸收在DCM(1.2mL)中。向该混合物中添加TFA(367μl，4.77mmol)，并将所得的反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用甲苯稀释混合物并在真空中浓缩，得到粗制5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺，为TFA盐(117mg)。LC-MS Rt＝1.30min(条件B)，MS(M+1)＝492.4。
步骤5.制备5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
将5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺的TFA盐(117mg，0.238mmol)吸收在MeOH(2.4mL)中。向该溶液中添加37％甲醛水溶液(35.4μl，0.476mmol)和NaBH(OAc)3(101mg，0.476mmol)。将所得混合物搅拌10分钟。然后用水稀释反应混合物，并用EtOAC萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC、然后是制备型SFC纯化粗物质，得到5-甲基-1-(4-((4'-(((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(9.2mg，7.5％)。)。LC-MS Rt＝1.66min(条件A)，MS(M+1)＝506.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.61–7.50(m,7H),7.51–7.45(m,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),4.08(s,2H),2.61(d,J＝6.4Hz,2H),2.47(s,3H),2.45–2.37(m,2H),2.21(s,3H),2.12–1.99(m,2H),1.96–1.82(m,3H),1.08–0.93(m,2H)。
实例42
5-甲基-1-(4-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002231
步骤1.制备4-苯基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
在-10℃下，向氯化铝(809mg，6.07mmol)在苯(4.0mL)中的悬浮液中添加4-溴二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(300mg，1.214mmol)的苯(2.0mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌18小时，然后缓慢倒入冰水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制4-苯基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(317mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37-7.28(m,4H),7.26-7.18(m,1H),3.71(s,3H),2.00-1.87(m,12H)。
步骤2.4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
将粗制4-苯基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(317mg，1.297mmol)和三氟乙酸银(330mg，1.492mmol)吸收在氯仿(1mL)中。然后在10分钟内逐滴添加溴(70.2μl，1.362mmol)的氯仿(1mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(263mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),3.69(s,3H),2.00–1.77(m,12H)。
步骤3.制备4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
将4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(263mg，0.814mmol)吸收在THF(3.3mL)中。向混合物中添加2MLiOH水溶液(2.0mL，4.07mmol)，然后添加MeOH(0.8mL)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用1N HCl水溶液酸化，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(252mg)。LC-MS Rt＝1.15min(条件B)，MS(M-1)＝307.1。
步骤4.制备4-(4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将粗制4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(252mg，0.815mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(152mg，0.815mmol)、DIPEA(569μl，3.26mmol)和HATU(341mg，0.897mmol)吸收在DMF(4.1mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后用水稀释反应混合物，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到4-(4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(315mg)。LC-MS Rt＝1.32min(条件B)，MS(M+1)＝477.3。
步骤5.制备1-(4-((苄氧基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将苄氧基三氟硼酸钾(2.0g，8.73mmol)、中间体I(2.7g，8.73mmol)、Cs2CO3(8.54g，26.2mmol)和s-BINAP(0.544g，0.873mmol)吸收在1,4-二噁烷(32mL)和水(3.2mL)中。将所得悬浮液用氮气脱气5分钟，然后添加Pd(OAc)2(98mg，0.437mmol)，将混合物在100℃下加热24小时。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到1-(4-((苄氧基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.15g，70.3％)。LC-MS Rt＝1.16min(条件B)，MS(M+1)＝351.3。
步骤6.制备1-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
向1-(4-((苄氧基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.15g，6.14mmol)在MeOH(31mL)中的混合物中添加10％Pd/C(0.653g，0.614mmol)。在氢气气氛和室温下将所得悬浮液搅拌18小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到粗制1-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.6g)。LC-MS Rt＝0.76min(条件B)，MS(M+2)＝262.1。
步骤7：制备1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在0℃下，向粗制1-(4-(羟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.6g，6.15mmol)的THF(12.3mL)溶液中逐滴添加三溴化磷(0.58mL，6.15mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.6g，64％)LC-MS Rt＝1.04min(条件B)，MS(M+1)＝323.0。
步骤8.制备5-甲基-1-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(267mg，0.826mmol)、乙酸钾(243mg，2.478mmol)和联硼酸频那醇酯(210mg，0.826mmol)吸收在1,4-二噁烷(4.1mL)中。将所得悬浮液用氮气脱气5分钟，然后添加PdCl2.dppf·DCM(加合物)(68mg，0.083mmol)，将所得混合物用氮气再脱气5分钟，然后加热至95℃维持18小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到5-甲基-1-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(239mg，78％)。LC-MS Rt＝1.13min(条件B)，MS(M+1)＝371.2。
步骤9.制备4-(4-(4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(308mg，0.646mmol)、5-甲基-1-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(239mg，0.646mmol)和K2CO3(268mg，1.937mmol)吸收在1,4-二噁烷(0.54mL)、水(0.54mL)和甲苯(5.4mL)中。将所得悬浮液用氮气脱气5分钟，然后添加PdCl2.dppf·DCM(加合物)(53mg，0.0.65mmol)，将所得混合物用氮气再脱气5分钟，然后加热至90℃维持4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制4-(4-(4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(414mg)。LC-MS Rt＝1.35min(条件B)，MS(M+1)＝641.5。
步骤10：制备4-(4-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将粗制4-(4-(4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.514g，0.802mmol)吸收在7N NH3的MeOH(15mL)溶液中并在密封小瓶中在室温下搅拌72小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗制4-(4-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.491g)。LC-MS Rt＝1.15min(条件B)，MS(M+1)＝612.5。
步骤11：制备5-甲基-1-(4-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
将粗制4-(4-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(491mg，0.803mmol)吸收在DCM(4.0mL)中。添加TFA(1.2mL，16.05mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在真空中浓缩。根据一般方法III，通过SCX-BSA纯化粗物质。通过制备型HPLC纯化所得产物，然后根据一般方法III进行第二次SCX-BSA纯化，得到5-甲基-1-(4-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(13.9mg，3.3％)。LC-MS Rt＝1.55min(条件A)，MS(M+2)＝513.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.3Hz,3H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.31–7.11(m,5H),6.60(s,1H),3.97(s,2H),3.76–3.45(m,4H),2.96–2.68(m,4H),2.29(s,3H),1.97–1.68(m,12H)。
实例43
5-甲基-1-(4-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002271
向5-甲基-1-(4-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(实例42)(200mg，0.391mmol)的MeOH(7.8mL)溶液中添加37％甲醛水溶液(58.2μl，0.782mmol)，然后添加NaBH(OAc)3(166mg，0.782mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。根据一般方法III，通过SCX-BSA纯化反应混合物。通过制备型HPLC纯化所得产物，然后根据一般方法III进行第二次SCX-BSA纯化，得到5-甲基-1-(4-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(26.5mg，12.6％)。LC-MS Rt＝1.57min(条件A)，MS(M+1)＝526.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.4Hz,3H),7.42–7.35(m,2H),7.24(t,J＝6.9Hz,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),3.97(s,2H),3.77–3.36(m,4H),2.40–2.06(m,10H),1.93–1.71(m,12H)。
实例44
5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)螺[3.3]庚烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002272
步骤1.制备6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
在-78℃下，在5分钟内向6-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(0.5g，2.97mmol)的THF(14.9mL)溶液中逐滴添加LiHMDS(3.0mL，2.97mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后在15分钟内逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.06g，2.97mmol)的THF(14.8mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后从浴中移出，在搅拌1小时的同时使其温热至室温。然后用水和盐水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。然后将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.893g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.71(s,1H),3.60(s,3H),2.99(s,2H),2.88(s,1H),2.42–2.38(m,4H)。
步骤2.制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
将粗制6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.9g，3.00mmol)、乙酸钾(0.883g，8.99mmol)和联硼酸频那醇酯(0.761g，3.00mmol)吸收在1,4-二噁烷(15mL)中。将所得悬浮液用氮气脱气5分钟，然后添加PdCl2.dppf·DCM(加合物)(245mg，0.300mmol)，将所得混合物用氮气再脱气5分钟，然后加热至70℃维持2小时。将反应混合物冷却至室温，并用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过FCC纯化粗物质，得到5-甲基-1-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(239mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.13–3.01(m,1H),2.62(d,J＝43.3Hz,2H),1.28(s,12H),6.93(d,J＝82.3Hz,1H),3.69(s,3H),2.56–2.30(m,4H)。
步骤3.制备6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
将粗制5-甲基-1-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(210mg，0.754mmol)、K3PO4(172mg，0.808mmol)和中间体XII(100mg，0.269mmol)吸收在1,4-二噁烷(1.1mL)和水(0.27mL)中。将所得悬浮液用氮气脱气5分钟，然后添加PdCl2.dppf·DCM(加合物)(22mg，0.027mmol)，将所得混合物用氮气再脱气5分钟，然后在80℃下加热18小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(119mg)。LC-MS Rt＝1.06min(条件B)，MS(M+1)＝443.3。
步骤4.制备6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯
向6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(119mg，0.269mmol)的MeOH(2.7mL)溶液中添加10％Pd/C(57mg，0.054mmol)。在氢气气氛和室温下将所得悬浮液搅拌18小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到粗制6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(120mg)。LC-MS Rt＝1.08min(条件B)，MS(M+1)＝445.2。
步骤5.制备6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
向6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(120mg，0.270mmol)的THF(1.1mL)溶液中添加2N LiOH水溶液(675μl，1.350mmol)，然后添加MeOH(270μl)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用水稀释，用1N HCl水溶液酸化至pH＝1，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(116mg)LC-MS Rt＝0.91min(条件B)，MS(M+1)＝431.3。
步骤6.制备4-(6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将粗制6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(116mg，0.269mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60.2mg，0.323mmol)、DIPEA(188μL，1.078mmol)和HATU(113mg，0.296mmol)在DMF(1.4mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制4-(6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(116mg)。LC-MS Rt＝1.05min(条件B)，MS(M+1)＝599.4。
步骤7.制备5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)螺[3.3]庚烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
向粗制4-(6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.267mmol)的DCM(1.3mL)溶液中添加TFA(412μl，5.34mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。根据一般方法III通过SCX-BSA纯化粗产物，然后通过制备型HPLC纯化，得到5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)螺[3.3]庚烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(9.5mg，6.8％)LC-MSRt＝1.40min(条件A)，MS(M+1)＝499.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.50–7.43(m,2H),7.41–7.36(m,2H),7.17–7.09(m,4H),4.01(s,2H),3.57–3.48(m,2H),3.44–3.32(m,3H),3.30–3.21(m,1H),2.76(q,J＝4.9Hz,4H),2.56–2.47(m,4H),2.43–1.98(m,7H)。
实例45
5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002301
步骤1.制备4-((4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
根据铃木偶联的一般方法I使中间体XII(0.5g，1.35mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.542g，1.35mmol)反应，然后通过FCC纯化，得到4-((4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.65g)：LCMS Rt＝1.18min(条件B)，MS(M+1)＝567.5。
步骤2.制备5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
向4-((4'-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.176mmol)的DCM(1.03mL)溶液中添加TFA(150μL，1.941mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到5-甲基-1-(4-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(18.2mg，21％)。LC-MS Rt＝1.21min(条件A)，MS(M+1)＝467.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.64–7.52(m,7H),7.52–7.45(m,2H),7.36(dd,J＝8.1,6.1Hz,4H),4.09(s,2H),3.44(s,2H),2.68(t,J＝4.8Hz,4H),2.47(s,3H),2.35
–2.23(m,4H)。
实例46
1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002311
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(60mg，0.143mmol)、2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇)(31mg，0.143mmol)、K3PO4(91mg，0.430mmol)、第二代Xphos预催化剂(11.29mg，0.014mmol)、水(0.5mL)和THF(2mL)。将混合物抽空并用N2脱气5分钟，然后在微波中在100℃下加热1小时。冷却至室温之后，将混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化所得粗物质，得到1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(15mg，23％)：LCMS Rt＝1.33min(条件A)，MS(M+1)＝428.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.03(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.68–7.57(m,2H),7.57–7.43(m,4H),7.43–7.30(m,2H),4.14(s,2H),2.52(s,3H),1.57(s,6H)。
实例47
5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002321
步骤1：制备4-(4-氯苯氧基)-1-甲基哌啶
向4-(4-氯苯氧基)哌啶(0.5g，2.362mmol)的MeOH(4mL)溶液中添加37％甲醛水溶液(0.528mL，7.09mmol)，然后添加NaBH(OAc)3(1.502g，7.09mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法(梯度：2％至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到4-(4-氯苯氧基)-1-甲基哌啶。LCMS Rt＝0.51min(条件B)，MS(M+1)＝226.3。
步骤2：制备5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(60mg，0.143mmol)、4-(4-氯苯氧基)-1-甲基哌啶(38.9mg，0.172mmol)、K3PO4(91mg，0.430mmol)、第二代Xphos预催化剂(11.29mg，0.014mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热1小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化所得粗产物，得到1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(9mg，12％)：LCMS Rt＝1.48min(条件A)，MS(M+1)＝482.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55–7.48(m,6H),7.47–7.42(m,2H),7.32–7.25(m,2H),7.02–6.94(m,2H),4.44(s,1H),4.09(s,2H),2.80–2.65(m,2H),2.45–2.34(m,2H),2.31(s,3H),2.08–1.95(m,2H),1.89–1.75(m,2H)。
实例48
1-(4-((4'-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002331
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(100mg，0.239mmol)、2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(110mg，0.478mmol)、K3PO4(254mg，1.195mmol)、第二代Xphos预催化剂(18.81mg，0.024mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热1小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化所得粗产物，得到1-(4-((4'-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(30mg，27％)：LCMS Rt＝2.28min(条件A)，MS(M+1)＝441.3。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.57–7.53(m,4H),7.52–7.50(m,2H),7.47–7.44(m,4H),7.32-7.30(m,2H),4.11(s,2H),3.59(s,2H),2.51(s,3H),1.33(s,6H)。
实例49
1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002332
向甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(100mg，0.239mmol)的DMSO(2mL)溶液中添加2-(4-哌啶基)-2-丙醇(51.4mg，0.359mmol)、K2CO3(99mg，0.717mmol)、L-脯氨酸(5.5mg，0.048mmol)和碘化铜(4.55mg，0.024mmol)。将反应在微波中在80℃下加热1小时，然后在80℃下加热过夜。将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将所得粗产物首先通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(5mg，4％)：LCMS Rt＝1.05min(条件A)，MS(M+1)＝434.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53–7.43(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),7.02–6.88(m,2H),3.98(s,2H),3.70(d,J＝12.0Hz,2H),2.58(t,J＝11.9Hz,2H),2.50(s,3H),1.86(d,J＝12.1Hz,2H),1.63–1.26(m,3H),1.17(s,6H)。
实例50
1-(4-((4'-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002341
步骤1：制备4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
向正搅拌的1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.5g，5.61mmol)的THF(5mL)溶液中添加DIPEA(1.176mL，6.73mmol)，然后添加4-溴苯磺酰氯(1.433g，5.61mmol)。将反应在室温下搅拌45分钟。在减压下除去溶剂。将所得粗产物在EtOAc中稀释，用0.1M HCl、盐水洗涤，然后浓缩，得到4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺(1.7g，98％)：LCMS Rt＝1.05min(条件B)，MS(M+1)＝309.1。
步骤2：制备1-(4-((4'-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(60mg，0.143mmol)、4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺(53mg，0.172mmol)、K3PO4(91mg，0.43mmol)、第二代Xphos预催化剂(11.29mg，0.014mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热90分钟，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物首先通过柱色谱法(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-((4'-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(18mg，23％)：LCMS Rt＝1.92min(条件A)，MS(M+1)＝520.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97–7.85(m,2H),7.85–7.74(m,2H),7.71–7.58(m,2H),7.58–7.42(m,4H),7.42–7.31(m,2H),4.14(s,2H),2.80(s,2H),2.52(s,3H),1.17(s,6H)。
实例51
1-(4-((4'-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002351
步骤1：制备4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯羧酰胺
向正搅拌的1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.5g，5.61mmol)的THF(5mL)溶液中添加DIPEA(1.176mL，6.73mmol)，然后添加4-溴苯甲酰氯(1.231g，5.61mmol)。将反应在室温下搅拌45分钟。在减压下除去溶剂。将所得粗产物在EtOAc中稀释，用0.1M HCl、盐水洗涤，然后浓缩，得到4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯羧酰胺(1.5g，98％)：LCMS Rt＝0.71min(条件B)，MS(M+1)＝274.1。
步骤2：制备1-(4-((4'-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(60mg，0.143mmol)、4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯羧酰胺(46.8mg，0.172mmol)、K3PO4(91mg，0.43mmol)、第二代Xphos预催化剂(11.29mg，0.014mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热90分钟，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-((4'-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(15mg，20％)：LCMS Rt＝1.79min(条件A)，MS(M+1)＝484.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97–7.86(m,2H),7.77–7.68(m,2H),7.68–7.58(m,2H),7.58–7.42(m,4H),7.42–7.29(m,2H),4.13(s,2H),3.43(s,2H),2.52(s,3H),1.25(s,6H)。
实例52
1-(4-(4-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002361
步骤1：制备6-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺
向正搅拌的1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.2g，2.244mmol)的THF(5mL)溶液中添加DIPEA(0.47mL，2.69mmol)，然后添加2-氯-5-吡啶磺酰氯(0.476g，2.244mmol)。将反应在室温下搅拌45分钟。在减压下除去溶剂。将所得粗产物在EtOAc中稀释，用0.1M HCl水溶液、盐水洗涤，然后浓缩，得到6-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺(0.5g，84％)：LCMSRt＝0.63min(条件B)，MS(M+1)＝265.2。
步骤2：制备1-(4-(4-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(90mg，0.215mmol)、6-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺(68.4mg，0.258mmol)、K3PO4(137mg，0.645mmol)、第二代Xphos预催化剂(16.93mg，0.022mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热90分钟，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-(4-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(4mg，3％)：LCMS Rt＝1.77min(条件A)，MS(M+1)＝521.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01(m,1H),8.26–8.24(m,1H),8.06–8.03(m,3H),7.54–7.46(m,4H),7.44–7.41(m,2H),4.17(s,2H),2.86(s,2H),2.52(s,3H),1.19(s,6H)。
实例53
1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002371
在微波小瓶中装入5-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2--二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(中间体IX)(60mg，0.143mmol)、2-(2-氯吡啶-4-基)丙烷-2-醇(36.9mg，0.215mmol)、K3PO4(91mg，0.43mmol)、第二代Xphos预催化剂(11.29mg，0.014mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物首先通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(6mg，9％)：LCMS Rt＝1.2min(条件A)，MS(M+1)＝428.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),7.92(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.90–7.86(m,2H),7.55–7.45(m,4H),7.44(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.41–7.37(m,2H),4.15(s,2H),2.52(s,3H),1.56(s,6H)。
实例54
5-甲基-1-(4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002381
步骤1：制备4-((4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向1-(4-(4-溴苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(中间体XII)(100mg，0.269mmol)的DMF(2mL)脱气溶液中添加1-boc-4-乙炔基哌啶(67.7mg，0.323mmol)、碘化铜(I)(5.13mg，0.027mmol)、TEA(0.112mL，0.808mmol)和四(三苯基膦)钯(31.1mg，0.027mmol)。将反应混合物缓慢加热至100℃，然后在该温度下搅拌2天。将混合物在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到4-((4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg，67％)：LCMS Rt＝1.16min(条件B)，MS(M+1)＝500.3。
步骤2：制备5-甲基-1-(4-(4-(哌啶-4-基乙炔基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在室温下，向4-((4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)苯基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.18mmol)的DCM(2mL)溶液中添加TFA(o.139mL，1.801mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩，得到5-甲基-1-(4-(4-(哌啶-4-基乙炔基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(70mg，97％)：LCMS Rt＝0.7min(条件B)，MS(M+1)＝400.3。
步骤3：制备5-甲基-1-(4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在室温下，向5-甲基-1-(4-(4-(哌啶-4-基乙炔基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(60mg，0.15mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加甲醛(0.034mL，0.451mmol)，然后添加NaBH(OAc)3(95mg，0.451mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到5-甲基-1-(4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苄基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(12mg，18％)：LCMS Rt＝1.22min(条件A)，MS(M+1)＝414.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.54–7.47(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.34–7.27(m,2H),7.23–7.15(m,2H),4.06(s,2H),2.84–2.71(m,2H),2.70–2.57(m,1H),2.51(s,3H),2.40–2.14(m,5H),2.00–1.90(m,2H),1.79–1.68(m,2H)。
实例55
1-(4-(4-((1-羟基环己基)乙炔基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002391
在室温下，向1-(4-(4-溴苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(中间体XII)(100mg，0.269mmol)的DMF(2mL)脱气溶液中添加1-乙炔基-1-环己醇(40.1mg，0.323mmol)、碘化铜(I)(5.13mg，0.027mmol)、TEA(0.112mL，0.808mmol)和四(三苯基膦)钯(31.1mg，0.027mmol)。将反应混合物缓慢加热至100℃，然后在该温度下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到1-(4-(4-((1-羟基环己基)乙炔基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(18mg，15％)：LCMS Rt＝2.21min(条件A)，MS(M+1)＝415.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57–7.46(m,2H),7.46–7.39(m,2H),7.39–7.29(m,2H),7.29–7.13(m,2H),4.07(s,2H),2.51(s,3H),2.20–1.91(m,2H),1.91–1.51(m,8H)。
实例56
1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002401
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(100mg，0.239mmol)、2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇(53.3mg，0.287mmol)、K3PO4(152mg，0.717mmol)、第二代Xphos预催化剂(18.81mg，0.024mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物首先通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(14mg，12％)：LCMS Rt＝1.32min(条件A)，MS(M+1)＝442.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),7.97–7.81(m,3H),7.77(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.58–7.42(m,4H),7.42–7.30(m,2H),4.14(s,2H),3.62(s,2H),2.51(s,3H),1.37(s,6H)。
实例57
1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002402
在微波小瓶中装入中间体III(100mg，0.24mmol)、2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇(53.4mg，0.288mmol)、K3PO4(153mg，0.719mmol)、第二代Xphos预催化剂(18.85mg，0.024mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)、然后是制备型HPLC纯化，得到1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(18mg，16％)：LCMS Rt＝1.52min(条件A)，MS(M+1)＝441.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.77(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.55–7.30(m,6H),6.67(d,J＝0.9Hz,1H),4.13(s,2H),3.62(s,2H),2.32(d,J＝0.7Hz,3H),1.37(s,6H)。
实例58
1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)哒嗪-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002411
在微波小瓶中装入中间体III(100mg，0.24mmol)、2-(6-溴哒嗪-3-基)丙-2-醇(52mg，0.24mmol)、K3PO4(153mg，0.719mmol)、第二代Xphos预催化剂(18.85mg，0.024mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)、然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)哒嗪-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(24mg，22％)：LCMS Rt＝1.79min(条件A)，MS(M+1)＝428.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.11(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(dd,J＝8.6,2.7Hz,3H),7.51–7.35(m,6H),6.67(d,J＝0.9Hz,1H),4.15(s,2H),2.32(d,J＝0.8Hz,3H),1.67(s,6H)。
实例59
6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺
Figure BDA0002407100710002421
步骤1：制备6-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺
向正搅拌的6-氯吡啶-3-羧酸(200mg，1.269mmol)的THF(5mL)溶液中添加DIPEA(0.665mL，3.81mmol)，然后添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(136mg，1.523mmol)和HATU(724mg，1.904mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩该混合物。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到6-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺(240mg，83％)：LCMS Rt＝0.51min(条件B)，MS(M+1)＝229.3。
步骤2：制备6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺
在微波小瓶中装入中间体III(100mg，0.24mmol)、6-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺(65.8mg，0.288mmol)、K3PO4(153mg，0.719mmol)、第二代Xphos预催化剂(18.85mg，0.024mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)、然后通过制备型HPLC纯化，得到6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺(18mg，14％)：LCMS Rt＝1.77min(条件A)，MS(M+1)＝484.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.05(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.06–7.88(m,3H),7.52–7.34(m,6H),6.68(d,J＝0.9Hz,1H),4.15(s,2H),3.44(s,2H),2.33(d,J＝0.8Hz,3H),1.26(s,6H)。
实例60
1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002431
在微波小瓶中装入中间体III(100mg，0.24mmol)、5-溴-2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶(62.4mg，0.288mmol)、K3PO4(153mg，0.719mmol)、第二代Xphos预催化剂(18.85mg，0.024mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)、然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(40mg，37％)：LCMS Rt＝1.99min(条件A)，MS(M+1)＝428.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.00(s,2H),7.72–7.59(m,2H),7.51–7.33(m,6H),6.68(d,J＝0.9Hz,1H),4.59 4.13(s,2H),2.32(d,J＝0.8Hz,3H),1.61(s,6H)。
实例61
1-(4-(4-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002432
在微波小瓶中装入中间体III(60mg，0.144mmol)、(4-氯-2-吡啶基)甲醇(24.77mg，0.173mmol)、K3PO4(92mg，0.431mmol)、第二代Xphos预催化剂(11.31mg，0.014mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)、然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-(4-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(2mg，3％)：LCMS Rt＝1.23min(条件A)，MS(M+1)＝399.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),7.82(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.78–7.66(m,2H),7.57(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.51–7.30(m,6H),6.68(d,J＝0.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.14(s,2H),2.33(d,J＝0.7Hz,3H)。
实例62
(S)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002441
步骤1：制备(S)-3-(4-氯苯氧基)-1-甲基吡咯烷
将(S)-(+)-1-甲基-3-羟基吡咯烷(0.189g，1.867mmol)和三苯基膦(0.49，1.867mmol)在氮气下溶解在无水THF(10mL)中。将溶液冷却至0℃，添加4-氯苯酚(0.2g，1.556mmol)，然后添加DIAD(0.363mL，1.867mmol)。15分钟之后，移除冰浴，将反应搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物与乙醚一起搅拌。滤出固体三苯基氧化膦，用氢氧化钠(1M)洗涤溶液并在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-3-(4-氯苯氧基)-1-甲基吡咯烷(0.15g，46％)：LCMS Rt＝0.56min(条件B)，MS(M+1)＝212.5。
步骤2：制备(S)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(0.1g，0.239mmol)、(S)-3-(4-氯苯氧基)-1-甲基吡咯烷(0.056g，0.239mmol)、K3PO4(0.152g，0.717mmol)、第二代Xphos预催化剂(0.018mg，0.024mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)、然后通过制备型HPLC纯化，得到(S)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。将产物溶解在1mL MeOH中，添加0.2mL ACN，从溶液中沉淀出固体。然后将混合物在真空中浓缩，将所得固体在真空下干燥过夜，得到(S)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(40mg，34％)：LCMS Rt＝1.39min(条件A)，MS(M+1)＝468.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55–7.48(m,6H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.34–7.23(m,2H),6.98–6.88(m,2H),5.00–4.90(m,1H),4.09(s,2H),2.93–2.76(m,3H),2.53–2.46(m,4H),2.43–2.29(m,4H),2.02–1.96(m,1H)。
实例63
(R)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002451
步骤1：制备(R)-3-(4-氯苯氧基)-1-甲基吡咯烷
将(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷(472mg，4.67mmol)和三苯基膦(1224mg，4.67mmol)在氮气下溶解在无水THF(10mL)中。将溶液冷却至0℃，添加4-氯苯酚(500mg，3.89mmol)，然后添加DIAD(0.907mL，4.67mmol)。15分钟之后，移除冰浴，将反应搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物与乙醚一起搅拌。滤出固体三苯基氧化膦，用氢氧化钠(1M)洗涤溶液并在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(R)-3-(4-氯苯氧基)-1-甲基吡咯烷(600mg，72％)：LCMS Rt＝0.49min(条件B)，MS(M+1)＝212.1。
步骤2：制备(R)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(200mg，0.478mmol)、(R)-3-(4-氯苯氧基)-1-甲基吡咯烷(101mg，0.478mmol)、K3PO4(304mg，1.434mmol)、第二代Xphos预催化剂(37.6mg，0.048mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)、然后通过制备型HPLC纯化，得到(R)-5-甲基-1-(4-((4'-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。将产物溶解在1mL MeOH中，添加0.2mL AcCN，从溶液中沉淀出固体。将该溶液在真空中浓缩，然后在真空下干燥过夜，得到产物(4mg，2％)：LCMS Rt＝1.41min(条件A)，MS(M+1)＝468.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55–7.48(m,6H),7.48–7.42(m,2H),7.33–7.26(m,2H),6.98–6.91(m,2H),5.00–4.91(m,1H),4.10(s,2H),2.96–2.83(m,3H),2.55–2.47(m,4H),2.43–2.33(m,4H),2.07–1.94(m,1H)。
实例64
1-(4-((4'-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
Figure BDA0002407100710002461
步骤1：制备(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)甘氨酸苄酯
将1-(4-氯苯基)-1-甲基乙胺(0.4g，2.358mmol)添加至THF(10mL)，然后添加碱K2CO3(0.815g，5.89mmol)。将混合物冷却至0℃，并缓慢添加2-溴乙酸苄酯(0.448mL，2.83mmol)。使反应温热至室温并搅拌过夜。然后将所得浆液添加至盐水，并将有机物质萃取到乙酸乙酯中。将有机层经硫酸镁干燥并使其在压力下减少。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)甘氨酸苄酯(0.6g，80％)：LCMS Rt＝0.78min(条件B)，MS(M+1)＝318.1。
步骤2：制备2-(苄氧基)-N-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺
将(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)甘氨酸苄酯(0.3g，0.944mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液冷却至-15℃，并用氯化锆(IV)(0.264g，1.133mmol)处理。将混合物在-15℃下搅拌30分钟，然后缓慢添加3M甲基溴化镁的乙醚溶液(1.888mL，5.66mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。添加25％氢氧化钠水溶液以淬灭反应。用二氯甲烷萃取混合物，将有机层用水和盐水洗涤，并在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：10％至60％己烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到2-(苄氧基)-N-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺(0.09g，28％)：LCMS Rt＝0.81min(条件B)，MS(M+1)＝332.2。
步骤3：制备1-(4-((4'-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺
在微波小瓶中装入甲基-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(中间体IX)(100mg，0.239mmol)、2-(苄氧基)-N-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺(87mg，0.263mmol)、K3PO4(152mg，0.717mmol)、第二代Xphos预催化剂(18.81mg，0.024mmol)、水(0.5mL)、THF(2mL)，然后抽空并用N2脱气5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过FCC(梯度：2％-10％MeOH的DCM溶液)、然后通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-((4'-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺(4mg，3％)：LCMS Rt＝1.44min(条件A)，MS(M+1)＝498.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60–7.49(m,8H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),4.11(s,2H),2.52(s,3H),2.28(s,2H),1.49(s,6H),1.16(s,6H)。
化合物的活性
测定实例1
FoxO3a抑制和Akt激活测定
Akt在S473和FoxO3a细胞核至细胞质易位上的磷酸化用作生长因子信号传导下游的PI3K/Akt/mTOR途径激活的读出。
报告细胞系。通过用含有FoxO3a H212R转基因并选择用于G418抗性克隆的逆转录病毒质粒pLEGFP-C1转导U2OS细胞，建立了U2OS GFP-FoxO3a H212R报告细胞系。
报告子测定。将U2OS GFP-FoxO3a H212R细胞以每孔4000个细胞的量铺板在384孔板的30微升含有10％FBS的McCoy氏5A培养基中。在第1天，用无血清培养基洗涤细胞并进行血清饥饿过夜。在第2天，用不同剂量的化合物处理细胞30分钟，用4％多聚甲醛固定1小时，然后在4℃下用磷酸-AKT(Ser473)抗体(细胞信号传导技术公司(Cell SignalingTechnology)，目录号4060)染色过夜。用Hoechst 33342(生命技术公司(LifeTechnologies)，目录号H3570)进行细胞核染色之后，用InCell 2000(通用电气医疗集团生命科学部(GE Healthcare Bio-Sciences))对板成像。FoxO3a抑制活性被计算为细胞核GFP强度与细胞浆GFP强度的比率，以百分比表示。Akt激活以磷酸-Akt抗体染色的总细胞强度衡量，以百分比表示。DMSO对照被设定为0％活性。
结果。下表中报告了测得的FoxO3a抑制活性和Akt激活活性：
Figure BDA0002407100710002481
Figure BDA0002407100710002491
Figure BDA0002407100710002501
Figure BDA0002407100710002511
Figure BDA0002407100710002521
在不脱离本文的精神或基本特征的情况下，本文所述的化合物、组合物或方法可以以其他特定形式体现。因此，前述实施例在所有方面都应被认为是说明性的，而不是对本文所述的发明的限制。所以，本发明的范围由所附权利要求书而不是由前述说明书来指示，并且在权利要求书的等同含义和范围内的所有改变都旨在被包含在其中。

Claims (38)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002407100700000011
其中：
X是CH或N；
R是H、卤代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3至6元环烷基；
R2和R3各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是卤代、-C≡C-R6、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、任选地被1至3个R6基团取代的5至10元杂芳基、-(4至10元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基；
R5是H，或R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成5至12元的碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环、或稠合碳环基-杂芳基环，其中所述碳环、杂环、芳基环、杂芳基环、稠合杂环基-芳基环、稠合杂环基-杂芳基环、稠合碳环基-芳基环或稠合碳环基-杂芳基环任选地被1至3个C1-4烷基基团取代；
每个R6独立地是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6a、-O-R6a、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6b、-O-R6b、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6c、-O-R6c、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6d、或-O-R6d；
R6a是H、-OH、-NR7R8、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基、-CH(NR7R8)-C1-3烷基、-C(CH3)(NR7R8)-C1-3烷基、-SO2C1-4烷基、-SO2C1-4羟基烷基、或-SO2NR7R8；
R6b是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；
R6c是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8；
R6d是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元碳环基：卤代、-OH、-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4羟基烷基、-C1-4烷基-NR7R8、-SO2C1-4烷基、和4至6元杂环基；
R7和R8各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、4至6元杂环基、和4至6元环烷基；
m是0或1；
n是0或1；并且
p是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是卤代、-C6H4-R6、-(4至10元杂环基)-R6、-(5至10元杂芳基)-R6、-(4至6元碳环基)-R6、任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-芳基、或任选地被1至3个C1-4烷基基团取代的6至10元稠合杂环基-杂芳基；
R6是-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6a、-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6b、或-(CH2)m-(CO)n-(CH2)p-R6c；
R6a是H、-OH、-NR7R8、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CH(NR7R8)-C1-3卤代烷基、-CH(NR7R8)-C1-3烷基、-SO2C1-4烷基、或-SO2NR7R8；并且
R6b是任选地被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：-NR7R8、C1-4烷基、-C1-4羟基烷基、和-C1-4烷基-NR7R8。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-4烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3是H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A)：
Figure FDA0002407100700000031
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐.其中R4选自由以下组成的组：
F、Cl、-C≡C-R6、
Figure FDA0002407100700000032
Figure FDA0002407100700000033
Figure FDA0002407100700000041
Figure FDA0002407100700000042
R9是C1-4烷基；并且q是0、1、2或3。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
F、Cl、
Figure FDA0002407100700000043
Figure FDA0002407100700000044
Figure FDA0002407100700000045
R9是C1-4烷基；并且q是0、1、2或3。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002407100700000046
Figure FDA0002407100700000051
Figure FDA0002407100700000061
Figure FDA0002407100700000071
Figure FDA0002407100700000081
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002407100700000082
Figure FDA0002407100700000091
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002407100700000092
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002407100700000101
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
1-(4-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((6H-苯并[c]色烯-3-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(吡咯烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((二乙基氨基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(异吲哚啉-5-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(甲基磺酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((3′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-([1，1′-联苯基]-4-基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(2-甲基异吲哚啉-5-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(R)-5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-氮杂
Figure FDA0002407100700000111
-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-((4′-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4′-(吡咯烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(3′-(甲基磺酰基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(1H-吲唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4′-(吡咯烷-1-基甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4′-吗啉基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4′-羟基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1＇-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4′-(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4′-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4′-(吡咯烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4′-(N，N-二甲基氨磺酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(喹啉-6-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(喹喔啉-6-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(异喹啉-7-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4′-(二甲基氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4′-(吗啉基甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(3′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(6-吗啉基吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(2-(4-(噻吩-3-基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(2-(4′-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(吡咯烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((环丁基氨基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(哌啶-1-基甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；和
1-(4-((4′-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
1-(4-((4′-((2-羟基乙基)磺酰基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4，4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
(R)-1-(4-((4′-((4，4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(哌嗪-1-羰基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(哌嗪-1-羰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4′-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-((4′-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(2-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-(4-(6-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-((3，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-(4-(6-((3，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3，3-二氟哌啶-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4′-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-((4′-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(((3R，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4′-((3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-1-(4-((4′-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((5-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3，3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑一3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3，4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(((3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(((3aR，6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((1，1-二氧代硫代吗啉基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(((1R，5S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(((1R，5S，6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(((3aR，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)苄基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-(6-(哌嗪-1-羰基)螺[3.3]庚烷-2-基)苄基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-(哌嗪-1-基甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-((4′-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苄基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-((1-羟基环己基)乙炔基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)哒嗪-3-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
6-(4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺；
1-(4-(4-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(4-(4-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(S)-5-甲基-1-(4-((4′-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
5-甲基-1-(4-((4′-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；
(R)-5-甲基-1-(4-((4′-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺；和
1-(4-((4′-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)丙烷-2-基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-1-(4-((4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1，1＇-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4′-((5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4′-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4′-(吡咯烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是1-(4-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苄基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺。
25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-甲基-1-(4-((4′-(哌嗪-1-羰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
27.一种药物组合，所述药物组合包含根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其他治疗活性剂。
28.一种在有需要的受试者中激活生长因子途径活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求26所述的药物组合物、或根据权利要求27所述的药物组合。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
30.一种在有需要的受试者中促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求26所述的药物组合物、或根据权利要求27所述的药物组合。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述化合物、药学上可接受的盐、药物组合物或药物组合与一种或多种其他治疗剂同时施用，或者在所述一种或多种其他治疗剂之前或之后施用。
32.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求26所述的药物组合物，用作药物。
33.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求26所述的药物组合物，在有需要的受试者中在激活生长因子途径活性中使用。
34.根据权利要求33所述的化合物、药学上可接受的盐、或药物组合物，其中所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
35.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求26所述的药物组合物，在有需要的受试者中在促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩中使用。
36.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求26所述的药物组合物在制造在有需要的受试者中用于激活生长因子途径活性的药物中的用途。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
38.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求26所述的药物组合物在制造在有需要的受试者中用于促进创伤愈合、促进组织修复，或者治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经退化、或肌肉萎缩的药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848552B (zh) * 2019-04-28 2023-12-19 南京富润凯德生物医药有限公司 一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用
GB202003668D0 (en) 2020-03-13 2020-04-29 Heptares Therapeutics Ltd GPR52 Modulator compounds
US20240208907A1 (en) * 2021-04-26 2024-06-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gpr52 modulators and methods of use
GB202113186D0 (en) * 2021-09-15 2021-10-27 Heptares Therapeutics Ltd GPR52 Modulator compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104703985A (zh) * 2012-08-09 2015-06-10 神经孔疗法股份有限公司 作为pi3-激酶信号通路调节剂的芳基和杂芳基取代的苯衍生物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1798738A (zh) 2003-04-03 2006-07-05 麦克公司 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
WO2008052733A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
TWI579274B (zh) 2012-04-20 2017-04-21 龍馬躍公司 製備１－芳基－５－烷基吡唑化合物的改良方法
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104703985A (zh) * 2012-08-09 2015-06-10 神经孔疗法股份有限公司 作为pi3-激酶信号通路调节剂的芳基和杂芳基取代的苯衍生物

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