JPH07188099A - （１ｓ，２ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸の製造方法およびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ²は水
素原子、又はカルボキシル基の保護基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、又は置換されて
もよいアリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ³ は置換
されてもよいアリール基、若しくはヘテロアリール基を
表す〕で表される（１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メ
チルシクロペンタンカルボン酸の簡易合成法およびその
中間体（１２）。 【効果】 本発明は、従来技術に比べ化合物（１３）を
極めて簡便に、しかも少ない工程数で効率よく製造し得
るものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品とりわけ遷延性
意識障害及び脊髄小脳変性症治療剤として有用なサイロ
トロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）類縁化合物である、Ｎ
α−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソシクロ
ペンチルカルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミドの合成における下記式（１）

【０００２】

【化１１】

【０００３】で表される中間体（１Ｓ，２Ｒ）−４−オ
キソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸を製造する
方法及び下記一般式

【０００４】

【化１２】

【０００５】〔式中、Ｒ³ は置換されてもよいアリール
基、又は置換されてもよいヘテロアリール基を表す〕で
表されるアラルキルアンモニウム（１Ｓ，２Ｒ）−４−
オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボキシレート誘
導体に関する。

【０００６】

【従来技術】従来、前記一般式（１）で表されるＴＲＨ
類縁化合物の中間体は、下記一般式（３）で表されるジ
エステルをブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）を用いて下
記一般式（４）で表されるモノカルボン酸にエナンチオ
選択的に導いた後に、８工程を経て製造されていた（特
開平３−２３６３９７）。しかしながら、この合成法は
工程数が多く、工業的に到底実施し得ないものである。

【０００７】

【化１３】

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記の
問題点を解決すべく鋭意検討した結果、ラセミ体の（１
Ｒ^*，２Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタン
カルボン酸の簡便な合成法を見出し、これを光学活性ア
ミンとのジアステレオマー塩を経由して光学分割を行う
ことにより前記一般式（１）で表される（１Ｓ，２Ｒ）
−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸が
得られることを見出し発明を完成させた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】前記一般式（１）で表さ
れる（１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペ
ンタンカルボン酸は、下記の合成工程によって容易に合
成できる。

【００１０】

【化１４】

【００１１】

【化１５】

【００１２】〔式中、Ｒ¹はカルボキシル基の保護基を
表し、Ｒ²は水素原子、又はカルボキシル基の保護基を
表し、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、
又は置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を表
し、Ｒ³ は置換されてもよいアリール基、又は置換され
てもよいヘテロアリール基を表す〕

【００１３】なお、本発明において使用する各種置換基
の定義は以下の通りである。Ｒ¹ における「カルボキシ
ル基の保護基」とは、反応に関与しないものであればい
かなるものでも用いることが出来るが、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ｔｅｒｔ−ペンチル基、２，２，２−トリクロロエチル
基、アリル基、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ
−クロロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｐ−フル
オロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｏ−フルオ
ロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４
−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリメトキシフ
ェニル基、４−アミノフェニル基、クロロナフチル基、
メチルナフチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ジ
フェニルメチル基、トリチル基、トリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等
であり、好ましくは、エチル基である。Ｒ² における
「カルボキシル基の保護基」とは、反応に関与しないも
のであればいかなるものでも用いることが出来るが、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２，２，２−トリク
ロロエチル基、アリル基、フェニル基、ｐ−クロロフェ
ニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｏ−クロロフェニル
基、ｐ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル
基、ｏ−フルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェ
ニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４，６−
トリメトキシフェニル基、４−アミノフェニル基、クロ
ロナフチル基、メチルナフチル基、ベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロ
ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、トリメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基等であり、好ましくは、メチル基であ
る。

【００１４】「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、フッ素原子である。「置換されてもよ
いアリールスルホニルオキシ基」とは、例えば、ベンゼ
ンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基、メシチレンスルホニルオキシ基、１，３−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ基、２−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基
等の脱離基である。好ましくはｐ−トルエンスルホニル
オキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基である。「置
換されてもよいアリール基」とは、複数個のハロゲン原
子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイル等のアシル基等から選ばれる同一又は異
なってもよい置換基を１乃至３個有してもよいフェニル
基、ナフチル基であり、具体的には ｐ−クロロフェニ
ル基、ｍ−クロロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、
ｐ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｏ
−フルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル
基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリ
メトキシフェニル基、４−アミノフェニル基、ｏ−ニト
ロフェニル基、クロロナフチル基、メチルナフチル基等
であり、好ましくはｐ−クロロフェニル基、ｍ−クロロ
フェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェ
ニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｏ−フルオロフェニ
ル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフル
オロフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基
である。「置換されてもよいヘテロアリール基」とは、
複数個のハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ
基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、ベンゾイル等のアシル基等から
選ばれる同一又は異なってもよい置換基を１乃至３個有
してもよいチオフェン環、フラン環、イミダゾール環、
ピラゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリジ
ン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、キノ
リン環、又はイソキノリン環等からなる基である。

【００１５】上記第一工程、第二工程、第三工程、及び
第四工程を更に説明すると以下の通りである。 〔第一工程〕本工程は、一般式（５）で表されるアセト
酢酸エステル誘導体と一般式（６）で表される４位に脱
離基を有するアセト酢酸エステル誘導体を塩基存在下に
縮合反応させることにより酸素に対して不安定な中間体
（７）を得、これを単離することなく引続き同一反応容
器で加熱脱炭酸反応に付すことにより、一般式（８）で
表されるシクロペンテノン誘導体を製造するものであ
る。用いられる塩基としては、リチウム、ナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属；リチウムメチラート、リ
チウムエチラート、リチウムイソプロポキシド、リチウ
ムｔ−ブトキシド、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム
ｔ−ブトキシド、カリウムメチラート、カリウムエチラ
ート、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキ
シドなどのアルカリ金属アルコキシド；リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、
カリウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物が例示できるが、好適に
はアルカリ金属水素化物、さらに好適には水素化ナトリ
ウムが用いられる。

【００１６】反応は溶媒中行われ、反応に関与しないも
のであれば如何なる溶媒の使用も可能であるが、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタ
ノールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコール
ジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メ
シチレンなどの芳香族系溶媒、あるいはこれらの混合溶
媒などを例示することができ、好適にはエーテル系溶
媒、さらに好適にはジエチレングリコールジメチルエー
テルが用いられる。反応は−９０℃から１５０℃で行わ
れるが、好適には２０℃から９０℃で行われる。過剰の
塩基を酸処理した後、無機塩を加えて加熱することによ
り脱炭酸を行う。酸処理のための酸としては、硫酸、塩
酸、硝酸などの鉱酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、クエ
ン酸、ギ酸、酒石酸などの有機酸を例示することがで
き、好適には酢酸が用いられる。無機塩としては塩化リ
チウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウ
ム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを例示すること
ができ、好適にはヨウ化ナトリウムが用いられる。反応
は５０℃から２００℃で行われるが、好適には１００℃
から１５０℃で行われる。生成物は精製あるいは精製す
ることなく第二工程に用いることができる。

【００１７】〔第二工程〕本工程は前記一般式（８）で
表されるシクロペンテノン誘導体を接触還元し、前記一
般式（９）で表される（１Ｒ^*,２Ｓ^*）−４−オキソ−
２−メチルシクロペンタンカルボン酸エステル誘導体を
製造するものである。接触還元の触媒としては、ラネー
ニッケル、パラジウム、パラジウムアルミナ、パラジウ
ム炭素、白金などを例示することができるが、好適には
パラジウム炭素が用いられる。反応は溶媒中行われ、反
応に関与しないものであれば如何なる溶媒の使用も可能
であるが、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエー
テル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエ
チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶
媒あるいはこれらの混合溶媒などを例示することがで
き、好適にはアルコール系溶媒、さらに好適にはエタノ
ールが用いられる。反応は−９０℃から１５０℃で行わ
れるが、好適には１０℃から５０℃で行われる。生成物
は精製あるいは精製することなく第三工程に用いること
ができる。

【００１８】〔第三工程〕本工程は前記一般式（９）で
表される（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチルシ
クロペンタンカルボン酸エステル誘導体を酸性条件下で
加水分解することにより前記一般式（１０）で表される
（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチルシクロペン
タンカルボン酸を製造するものである。反応は水中で行
われ、酸としては、硫酸、塩酸、硝酸などの鉱酸；酢
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸、酒石酸など
の有機酸を例示することができるが、好適には鉱酸が用
いられ、さらに好適には塩酸が用いられる。反応は０℃
から１１０℃で行われるが、好適には８０℃から１１０
℃で行われる。

【００１９】〔第四工程〕本工程は前記一般式（１０）
で表される（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチル
シクロペンタンカルボン酸を前記一般式（１１）で表さ
れる光学活性アミンと溶媒中（トルエン、キシレン、ベ
ンゼンなどの芳香族系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル等のエーテル系溶媒；四塩化炭素、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、ｔ−ブタノールなどのアルコール系
溶媒）において混合することにより得られる前記一般式
（１２）で表される光学活性アミン塩を再結晶すること
により光学分割し、（１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−
メチルシクロペンタンカルボン酸を製造するものであ
る。光学活性アミン（１１）としては（Ｓ）−α−メチ
ルベンジルアミン、（Ｓ）−α−メチル−ｐ−ヒドロキ
シベンジルアミン、（Ｓ）−α−メチル−ｐ−メトキシ
ベンジルアミン、（Ｓ）−α−メチル−ｐ−メチルベン
ジルアミン、（Ｓ）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジル
アミン、（Ｒ）−α−２−ナフチルエチルアミン、キニ
ーネを例示することができるが、好適には（Ｓ）−α−
メチルベンジルアミンが用いられる。再結晶溶媒は、用
いられる光学活性アミンにより適宜選択されるが、好適
にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶
媒；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キ
シレン、ベンゼン等の芳香族系溶媒；アセトン、酢酸エ
チル等溶媒が用いられ、さらに好適にはイソプロピルア
ルコールが用いられる。得られた光学活性アミン塩（１
２）を常法に従い酸性条件下（硫酸、塩酸、硝酸などの
鉱酸）、有機溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族系溶媒；酢酸
メチル、酢酸エチル）により抽出することにより、前記
式（１３）で表される光学的に純粋な（１Ｓ，２Ｒ）−
４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸を得
ることができる。

【００２０】

【実施例】以下に実施例を用いて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものでないことは言
うまでもない。

【実施例１】

【００２１】

【化１６】

【００２２】６０％の水素化ナトリウム（19.2 g, 0.48
mol）をジエチレングリコールジメチルエーテル（400
mL）に懸濁し、これにアセト酢酸エチル（62.4 g, 0.48
mol）を氷冷下加え、室温にて３０分攪拌した。得られ
た淡黄色の溶液に、４−クロロアセト酢酸メチル（36.1
g, 0.24 mol）を室温下加えて７０℃で２．５時間攪拌
した。 室温まで冷却後、酢酸（100 mL）とヨウ化ナト
リウム（144 g, 0.96 mol）を加 えて３０分間加熱還流
（約140℃）した。反応混合物を室温まで冷却し、水（5
00 mL）を加え、酢酸エチル（500 mL）で２回抽出し
た。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥
剤をろ別し、減圧濃縮した。得られた残留物をトルエン
（300 mL）に溶解し、活性炭（10 g）を加えて１０分間
攪拌した。活性炭をろ別し、減圧濃縮して得られた残留
物を減圧蒸留することにより、４−エトキシカルボニル
−３−メチル−Δ²−シクロペンテノン（25.5 g, 63%）
を淡黄色の液体として得た。このものの各種スペクトル
データは、文献値（L.J.Dolby,et al., J.Org.Chem. 3
3, 4508 (1968)）と完全に一致した。

【実施例２】

【００２３】

【化１７】

【００２４】（１）実施例１で得られた ４−エトキシ
カルボニル−３−メチル−Δ²−シクロペンテノン（37.
4 g, 223 mmol）をエタノール（350 mL）に溶解し、１
０％のパラジウム−炭素（3.7 g）を加えて水素雰囲気
下（1 atm）室温で３時間攪拌した。パラジウム−炭素
をろ別し、減圧濃縮することにより（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−
４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチ
ル（37.9 g, 100%）を淡黄色油状物質として得た。この
ものは精製することなく次の反応に用いた。¹ HNMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 4.19(2H, q, J=7.0 Hz),
3.17(1H, q, J=7.0 Hz), 2.76-2.57(2H, m), 2.42-2.2
9(2H, m), 2.16(1H, dd, J=7.7, 17.6 Hz), 1.29(3H,
t, J=7.0 Hz), 1.06(3H, d, J=6.9 Hz) IR(neat) 2966, 1748, 1700, 1403, 1379, 1197, 115
8, 1039 cm^-1 MS(EI, 高分解能) 測定値 170.0960, 計算値 170.09
43

【００２５】

【化１８】

【００２６】（２）実施例２（１）で得た（１Ｒ^*，２
Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボ
ン酸エチル（37.9 g, 223 mmol）を塩酸（3 mol/L, 320
mL）に懸濁し、１８時間加熱還流した。反応混合物を
減圧濃縮し、得られた残留物にトルエン（300 mL）、活
性炭（10 g）、硫酸マグネシウムを加えて室温で１５分
間攪拌した。不溶物をろ別し、減圧濃縮して得られた残
留物を減圧蒸留することにより（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−４−
オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸（23.1
g, 73%）を淡黄色油状物質として得た。 沸点 110-130 ℃ / 45 Pa¹ HNMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 8.51(1H, br s), 3.25(1
H, m), 2.76(1H, sept,J=7.2 Hz), 2.65 (1H, ddd, J=
1.4, 5.6, 18.9 Hz), 2.47-2.37(2H, m), 2.20(1H, dd
d, J=1.4, 7.8, 18.3 Hz), 1.16(3H, d, J=7.0 Hz) IR(CHCl₃) 3021, 2968, 1745, 1710, 1233, 1161 cm
^-1 元素分析 （Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩として
測定（実施例３参照）。

【実施例３】

【００２７】

【化１９】

【００２８】実施例２（２）で得られた（１Ｒ^*，２
Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボ
ン酸（23.1 g, 163 mmol）をトルエン（300 mL）に溶解
し、激しく攪拌しながら（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミン（98 %ee, 19.7 g, 163 mmol）を氷冷下に加えた。
析出した結晶をろ取し、結晶に対して１０倍量のイソプ
ロピルアルコールから３回再結晶を繰り返すことにより
（１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタ
ンカルボン酸の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩
（8.57 g, 20%)を無色結晶として得た。 融点 129-134 ℃（分解）¹ HNMR(D₂O, 300 MHz) δ 7.48(5H, s), 4.53(1H, q,
J=7.4 Hz), 3.06(1H,q, J=7.0 Hz), 2.67(1H, sept,
J=7.4 Hz), 2.53-2.32(3H, m), 2.13 (1H, ddd,J=1.4,
7.8, 18.3 Hz), 1.65(3H, d, J=7.0 Hz), 1.00(3H, d,
J=7.4Hz) IR(KBr) 2963, 1734, 1625, 1526, 1420, 1309, 116
2, 698 cm^-1 分析 C₁₅H₂₁NO₃: 計算値 C, 68.42; H, 8.04; N 5.3
2. 測定値 C, 68.30;H, 8.32; N 5.24. 〔α〕²⁰ _D -9.66 （c 2.03, H₂O） （１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタ
ンカルボン酸の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩
（8.57 g, 32.6 mmol)を水（100 mL）に溶解し、濃塩酸
によりpHを約１として酢酸エチル（100 mL）で２回抽出
した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮することにより（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２
−メチルシクロペンタンカルボン酸（4.3 g） を無色結
晶として得た。¹ HNMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 8.51(1H, br s), 3.25(1
H, m), 2.76(1H, sept,J=7.2 Hz), 2.65 (1H, ddd, J=
1.4, 5.6, 18.9 Hz), 2.47-2.37(2H, m), 2.20(1H, dd
d, J=1.4, 7.8, 18.3 Hz), 1.16(3H, d, J=7.0 Hz) IR(CHCl₃) 3021, 2968, 1745, 1710, 1233, 1161 cm
^-1 〔α〕²⁰ _D -40.26 （c 3.025, CHCl₃）

【実施例４】

【００２９】

【化２０】

【００３０】実施例２（２）で得られた（１Ｒ^*，２
Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボ
ン酸（4.97 g, 35 mmol）をトルエン（100 mL） に溶解
し、激しく攪拌しながら（Ｒ）−１−（１−ナフチル）
エチルアミン（98%ee, 5.99 g, 35 mmol）を氷冷下に加
えた。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル（110 mL）か
ら再結晶することにより（１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−
２−メチルシクロペンタンカルボン酸の（Ｒ）−１−
（１−ナフチル）エチルアミン塩（2.35 g, 21%)を無色
結晶として得た。 融点 115-117 ℃（分解）¹ HNMR(D₂O, 300 MHz) δ 8.10(1H, d, J=8.4 Hz),
7.98(2H, t, J=8.4 Hz),7.69-7.57(4H, m), 5.40(1H,
q, J=6.7 Hz), 2.99(1H, q, J=6.6 Hz), 2.61(1H,sept,
J=7.3 Hz), 2.49-2.25(3H, m), 2.09(1H, dd, J=6.9,
18.7 Hz), 1.74(3H, d, J=6.6 Hz), 0.96(3H, d, J=7.0
Hz) IR(KBr) 2946, 1741, 1630, 1570, 1530, 1418, 1305,
1158, 804, 778 cm^-1分析 C₁₉H₂₃NO₃: 計算値 C, 7
2.82; H, 7.40; N 4.47. 測定値 C, 72.81;H, 7.45;
N 4.46. 〔α〕²⁰ _D -9.02 （c 1.12, MeOH） （１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタ
ンカルボン酸の（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン塩（1.83 g, 5.85 mmol）を水 （100 mL）に溶解
し、濃塩酸によりpHを約１として酢酸エチル（70 mL）
で２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をトルエン（20 mL）に
溶解し、活性炭（500 mg） を加えて１５分間攪拌し
た。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮することにより
（１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタ
ンカルボン酸（636 mg）を無色結晶として得た。¹ HNMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 8.51(1H, br s), 3.25(1
H, m), 2.76(1H, sept,J=7.2 Hz), 2.65 (1H, ddd, J=
1.4, 5.6, 18.9 Hz), 2.47-2.37(2H, m), 2.20(1H, dd
d, J=1.4, 7.8, 18.3 Hz), 1.16(3H, d, J=7.0 Hz) IR(CHCl3) 3021, 2968, 1745, 1710, 1233, 1161 cm
^-1 〔α〕²⁰ _D -37.9 （c 3.24, CHCl₃）

【実施例５】

【００３１】

【化２１】

【００３２】実施例２（２）で得られた（１Ｒ^*，２
Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボ
ン酸（10.0 g, 70.5 mmol）とキニーネ（22.8 g, 70.5
mmol）をエタノール（25mL）に熱時溶解し、室温で３時
間放置した。析出した結晶をろ取し、これをさらに６回
エタノールから再結晶することにより（１Ｓ，２Ｒ）−
４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸のキ
ニーネ塩（8.3 g, 25%)を無色結晶として得た。 融点 173-175 ℃ 〔α〕²⁰ _D -139.8 （c 1.42, CHCl₃） （１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタ
ンカルボン酸のキニーネ塩（8.0g, 17.2mmol）を１Ｎ塩
酸（20 mL）に溶解し、酢酸エチル（15 mL）で５回抽出
した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留することにより（１
Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカ
ルボン酸（2.15g,88%）を得た。 このものの各種スペク
トルデータは、実施例３で得たものと完全に一致した。

【００３３】

【発明の効果】本発明によれば、化合物（８）が化合物
（５）と化合物（６）によりワンポットで得られ、化合
物（８）を接触水素化、それに続く加水分解により立体
選択的に化合物（１０）に導くことができる。また、化
合物（１０）は化合物（１１）により効率良く光学分割
することができ、光学的に純粋な化合物（１３）を得る
ことができる。従って、本発明によればＴＲＨ誘導体を
製造するのに有用な光学的に純粋な中間体である（１
Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカ
ルボン酸を従来技術に比較して極めて簡便な方法で、し
かも少ない工程数で効率よく製造し得るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/757 Ｚ 9279−4Ｈ 211/27 (72)発明者 柴田 才三 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はカルボキシル基の保護基を表す〕で表さ
   れるアセト酢酸誘導体を、下記一般式 【化２】 〔式中、Ｒ² は水素原子、又はカルボキシル基の保護基
   を表し、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ
   基、又は置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基
   を表す〕で表される４−置換アセト酢酸誘導体と縮合さ
   せることにより得られる下記一般式 【化３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同一である〕で表される
   シクロペンテノン誘導体を単離することなく引続き同一
   反応容器内で脱炭酸反応させることによりなる、下記一
   般式 【化４】 〔式中、Ｒ¹ は前記と同一である〕で表されるシクロペ
   ンテノン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 下記一般式 【化５】 〔式中、Ｒ¹ はカルボキシル基の保護基を表す〕で表さ
   れるシクロペンテノン誘導体を接触還元することにより
   得られる下記一般式 【化６】 〔式中、Ｒ¹ は前記と同一である〕で表されるシクロペ
   ンタノン誘導体を加水分解することによりなる、下記一
   般式 【化７】 で表される（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチル
   シクロペンタンカルボン酸の製造方法。
3. 【請求項３】 下記一般式 【化８】 で表される（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−４−オキソ−２−メチル
   シクロペンタンカルボン酸を各種光学活性アミンとのジ
   アステレオマー塩を経由して光学分割を行うことにより
   なる、下記式 【化９】 で表される（１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシ
   クロペンタンカルボン酸の製造方法。
4. 【請求項４】 下記一般式 【化１０】 〔式中、Ｒ³ は置換されてもよいアリール基、又は置換
   されてもよいヘテロアリール基を表す〕で表される（１
   Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカ
   ルボン酸の光学活性アミン塩誘導体。