JP2010070454A - アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明はジペプチジルペプチダーゼIV(以下、DPP−IV)阻害活性を有し、2型糖尿病などのDPP−IVが関与する疾患の予防および/または治療に有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法に関する。
近年、DPP−IV阻害剤が糖尿病(特に2型糖尿病)の治療薬として注目を集め、DPP−IV阻害作用を有する数多くの誘導体が報告されている。中でもアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は優れた血糖低下作用を示すことから、抗糖尿病薬としていくつかの有望な化合物が報告されている。これらアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は1−(2−クロロアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリルあるいは1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリルと対応するアミンを、塩基の存在下で反応させることにより製造されるのが一般的である。(非特許文献1〜2、特許文献1〜16)。
一方、1−(2−クロロアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリルあるいは1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリルを使用しない製造方法として、1−(2−クロロアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミドあるいは1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミドとアミン誘導体を反応させ、その後脱水反応をすることによりアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する方法が開示されている(特許文献10〜13、特許文献17)。しかしながら、特許文献10〜13においては、アミン誘導体との反応後に脱水反応を利用するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の合成法について具体例の記載はなく、また特許文献17においては、アミン誘導体との反応後に生じたアミノ基に保護基を導入した後に脱水反応を行っている具体例のみが記載されている。
Journal of Medicinal Chemistry、46巻、2774頁(2003年)
Bioorganic & Medicinal Chemistry、12巻、6053頁(2004年)
特表 2000−511559号公報
特表 2002−531547号公報
特開 2002−356471号公報
特表 2004−500321号公報
特表 2005−529078号公報
特表 2004−503531号公報
US 2002/019339
WO 04/099185 パンフレット
WO 05/075421 パンフレット
WO 02/38541 パンフレット
WO 03/095425 パンフレット
特開 2004−26820号公報
特開 2006−160733号公報
特開 2002−356472号公報
特開 2004−2367号公報
特開 2004−2368号公報
WO 06/043595 パンフレット
DPP−IV阻害剤として有用な、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安全且つ効率的な製造法が望まれている。
本発明者らは、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法を鋭意研究した結果、スルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体にビシクロエステル誘導体を作用させ、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を得た後、この塩に脱水剤を反応させることにより、従来の方法よりも副反応を抑え、好収率で目的物を得る実用的製造方法を見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、以下の発明を包含する。
[1]式1:
[1]式1:
(式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し;
R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す)
で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に、式2:
R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す)
で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に、式2:
(式中、R2は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し;
nは1また2を示す。)
で示されるビシクロエステル誘導体またはその塩を作用させることにより、式3:
nは1また2を示す。)
で示されるビシクロエステル誘導体またはその塩を作用させることにより、式3:
(式中、A、R1、R2およびnは前記定義と同じ。)
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩とした後、脱水剤を作用させることを特徴とする、式4:
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩とした後、脱水剤を作用させることを特徴とする、式4:
(式中、A、R2およびnは前記定義と同じ。)
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
[2]一般式(3)で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を単離した後、脱水剤を作用させることを特徴とする、[1]に記載の製造方法。
[3] R1が置換されていてもよい芳香族炭化水素環である、[1]または[2]に記載の製造方法。
[4] R1がフェニル基である、[1]または[2]に記載の製造方法。
[5] AがCHFまたはCF2であり、R2が置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基である、[1]〜[4]の何れかに記載の製造方法。
[6] AがCHFであり、R1がフェニル基であり、R2がエチル基であり、nが2である、[1]〜[5]の何れかに記載の製造方法。
[7] 脱水剤がトリハロゲノ酢酸無水物、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3のアルキルスルホン酸無水物である、[1]〜[6]の何れかに記載の製造方法。
[8] 脱水剤がトリフルオロ酢酸無水物である、[1]〜[7]の何れかに記載の製造方法。
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
[2]一般式(3)で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を単離した後、脱水剤を作用させることを特徴とする、[1]に記載の製造方法。
[3] R1が置換されていてもよい芳香族炭化水素環である、[1]または[2]に記載の製造方法。
[4] R1がフェニル基である、[1]または[2]に記載の製造方法。
[5] AがCHFまたはCF2であり、R2が置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基である、[1]〜[4]の何れかに記載の製造方法。
[6] AがCHFであり、R1がフェニル基であり、R2がエチル基であり、nが2である、[1]〜[5]の何れかに記載の製造方法。
[7] 脱水剤がトリハロゲノ酢酸無水物、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3のアルキルスルホン酸無水物である、[1]〜[6]の何れかに記載の製造方法。
[8] 脱水剤がトリフルオロ酢酸無水物である、[1]〜[7]の何れかに記載の製造方法。
本発明の製造方法により、アルキル化工程後の反応生成物がスルホン酸塩として容易に単離することができる。また、得られたスルホン酸塩の副反応の抑制効果により、脱水反応時の収量が増加する。したがって、本発明の製造方法は、従来の製造方法と比べ格段に効率的かつ実用的なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法である。
本明細書中に示される「置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1〜C6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、C1〜C6のアルキルカルボニル基、C1〜C6のアルコキシカルボニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のC1〜C6のアルキルアミノ基、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい4〜9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、C1〜C6のアルキルカルボニルアミノ基、C1〜C6のアルコキシカルボニルアミノ基、C1〜C6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよいC1〜C6のアルキル基を意味し;
「C1〜C6のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。
「C1〜C6のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。
本明細書中に示される「置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1〜C6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、C1〜C6のアルキルカルボニル基、C1〜C6のアルコキシカルボニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のC1〜C6のアルキルアミノ基、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい4〜9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、C1〜C6のアルキルカルボニルアミノ基、C1〜C6のアルコキシカルボニルアミノ基、C1〜C6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよいC3〜C6のシクロアルキル基を意味し;
「C3〜C8のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
「C3〜C8のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいC1〜C6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、C1〜C6のアルキルカルボニル基、C1〜C6のアルコキシカルボニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいC1〜C6のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい4〜9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、C1〜C6のアルキルカルボニルアミノ基、C1〜C6のアルコキシカルボニルアミノ基、C1〜C6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよいアリールメチル基(例えばフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基またはインドリルメチル基などを挙げることができる)を意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいC1〜C6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、C1〜C6のアルキルカルボニル基、C1〜C6のアルコキシカルボニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいC1〜C6のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい4〜9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、C1〜C6のアルキルカルボニルアミノ基、C1〜C6のアルコキシカルボニルアミノ基、C1〜C6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよいアリールエチル基(例えばフェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基などを挙げることができる)を意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のアルキルチオ基およびC1〜C6のジアルキルアミノ基から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環(ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環)を意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基および、C1〜C6のアルキルチオ基から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環(窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の芳香族単環式複素環、あるいは9員または10員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環)を意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1〜C6のアルコキシ基およびC1〜C6のアルキルチオ基から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環(窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員の脂肪族単環式複素環、あるいは9員または10員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはペラジン環)を意味する。
本明細書中に示される「脱水剤」とは、一般的にアミド基をニトリル基に脱水する反応に用いられる脱水剤を意味し、例えばカルボン酸無水物やスルホン酸無水物などの酸無水物が挙げられる。
本明細書中に示される「脱水剤」とは、一般的にアミド基をニトリル基に脱水する反応に用いられる脱水剤を意味し、例えばカルボン酸無水物やスルホン酸無水物などの酸無水物が挙げられる。
本明細書中に示される「トリハロゲノ酢酸」とは、例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などを意味する。
本明細書中に示される「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
(製造方法)
本発明における、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を経由するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法は、以下のように示すことができる。
本明細書中に示される「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
(製造方法)
本発明における、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を経由するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法は、以下のように示すことができる。
(式中、A、R1、R2およびnは前記定義と同じ。)
(工程1)
工程1は式1に示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を塩基の存在下または非存在下、式2で示されるビシクロエステル誘導体またはその塩と反応させることにより、式3で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を製造する方法である。
本反応において、式2で示されるビシクロエステル誘導体の塩としては、トリフルオロ酢酸塩が好ましく、用いる量は、式1で示される化合物に対し、1当量以上が好ましく、1から1.2当量が特に好ましい。
(工程1)
工程1は式1に示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を塩基の存在下または非存在下、式2で示されるビシクロエステル誘導体またはその塩と反応させることにより、式3で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を製造する方法である。
本反応において、式2で示されるビシクロエステル誘導体の塩としては、トリフルオロ酢酸塩が好ましく、用いる量は、式1で示される化合物に対し、1当量以上が好ましく、1から1.2当量が特に好ましい。
本反応に塩基を用いる場合にはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの3級アミン類が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。またこれら有機溶媒と水との混合溶媒中で反応を行っても良い。この場合において、アセトニトリルと水との混合溶媒を用いることが特に好ましい。反応は0℃〜80℃で行うことができ、30℃〜50℃が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。またこれら有機溶媒と水との混合溶媒中で反応を行っても良い。この場合において、アセトニトリルと水との混合溶媒を用いることが特に好ましい。反応は0℃〜80℃で行うことができ、30℃〜50℃が好ましい。
本方法によれば、これまでは煩雑な反応後処理により単離していた反応生成物を、煩雑な反応後処理を伴うこと無く、スルホン酸塩として容易に単離することができる。
(工程2)
(工程2)
工程2は、式3で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩に脱水剤を作用させ、式4で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する方法である。
脱水剤としては、カルボン酸無水物やスルホン酸無水物が挙げられ、トリフルオロ酢酸無水物やトリクロロ酢酸無水物などのトリハロゲノ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物やトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホン酸無水物が好ましく、トリフルオロ酢酸無水物が特に好ましい。用いる量は、式3で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩に対し、1〜2当量が好ましく、1から1.2当量が特に好ましい。
反応溶媒としては、式1で示される化合物が溶解する、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、N,N−ジメチルホルムアミドやN,N−ジメチルアセトアミドなどの鎖状アミド系溶媒、N−メチル−2−ピロリジノンなどの環状アミド系溶媒が好ましく、N,N−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。反応は−30℃〜50℃で行うことができ、−10℃〜30℃が好ましく、0℃〜20℃が特に好ましい。
本方法によれば、これまで従来方法では脱水工程に必要であった、N−保護基が不要になり、効率的な製造が可能となる。
なお、本発明において、原料である式2で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
なお、本発明において、原料である式2で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
(式中、AおよびR1は前記定義と同じ。)
すなわち、式5で示されるヒドロキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に塩基の存在下、スルホン酸ハライドまたはスルホン酸無水物と反応させることにより、式1で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造することができる。
すなわち、式5で示されるヒドロキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に塩基の存在下、スルホン酸ハライドまたはスルホン酸無水物と反応させることにより、式1で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造することができる。
本反応に塩基を用いる場合にはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの3級アミン類が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
反応溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、アセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましい。本反応は−20℃〜50℃で行うことができ、0℃〜20℃が好ましい。
反応溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、アセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましい。本反応は−20℃〜50℃で行うことができ、0℃〜20℃が好ましい。
(実施例)
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例において使用される原料化合物の製造方法を参考例として示した。
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例において使用される原料化合物の製造方法を参考例として示した。
(参考例)
(2S、4S)−4−フルオロ−1−[(フェニルスルホニルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミドの合成
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(100mg)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に、トリエチルアミン(74mg)を加え、氷冷撹拌下、ベンゼンスルホン酸無水物(188mg)を滴下後、10分間撹拌した。室温下、1時間撹拌し、水(2.0mL)を加えた後、酢酸エチル(4.0mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、減圧濃縮し、褐色油状物の表題化合物(収量147mg、収率85%)を得た。
MS (ESI+) m/z: 331 (M+H+).
HRMS (ESI+) for C13H16FN2O5S:
calcd., 331.07639; found, 331.07953.
(2S、4S)−4−フルオロ−1−[(フェニルスルホニルオキシ)アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミドの合成
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(100mg)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に、トリエチルアミン(74mg)を加え、氷冷撹拌下、ベンゼンスルホン酸無水物(188mg)を滴下後、10分間撹拌した。室温下、1時間撹拌し、水(2.0mL)を加えた後、酢酸エチル(4.0mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、減圧濃縮し、褐色油状物の表題化合物(収量147mg、収率85%)を得た。
MS (ESI+) m/z: 331 (M+H+).
HRMS (ESI+) for C13H16FN2O5S:
calcd., 331.07639; found, 331.07953.
工程1:(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル] −4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩の合成
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(10.0g)のアセトニトリル(100mL)溶液に、ベンゼンスルホン酸無水物(17.3g)を加え、氷冷撹拌下、トリエチルアミン(26.4mL)を加えた後、10分間撹拌した。室温下、1時間撹拌し、水(5.0mL)を加え、10分間撹拌した。4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩(21.3g)を加え、内温30℃〜35℃で6.5時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン(50mL)を加え、減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン(400mL)を加え、30分間加熱還流後、室温下、30分間撹拌した。析出晶をろ取し、アセトン(50mL)で洗浄後、乾燥し、白色粉末の表題化合物(収量17.8g、収率64%)を得た。
(2S、4S)−4−フルオロ−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(10.0g)のアセトニトリル(100mL)溶液に、ベンゼンスルホン酸無水物(17.3g)を加え、氷冷撹拌下、トリエチルアミン(26.4mL)を加えた後、10分間撹拌した。室温下、1時間撹拌し、水(5.0mL)を加え、10分間撹拌した。4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩(21.3g)を加え、内温30℃〜35℃で6.5時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン(50mL)を加え、減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン(400mL)を加え、30分間加熱還流後、室温下、30分間撹拌した。析出晶をろ取し、アセトン(50mL)で洗浄後、乾燥し、白色粉末の表題化合物(収量17.8g、収率64%)を得た。
工程2:(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルの合成
(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩(791mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.8mL)に懸濁し、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸(0.22mL)を加え、1時間撹拌した。水(14mL)を加え、浴温40℃で炭酸カリウム(644mg)を添加後、氷冷し、1時間撹拌した。析出晶を濾取し、水(3mL)で洗浄後、60℃で送風乾燥し、白色粉末の表題化合物(441mg、84%)を得た。
(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩(791mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.8mL)に懸濁し、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸(0.22mL)を加え、1時間撹拌した。水(14mL)を加え、浴温40℃で炭酸カリウム(644mg)を添加後、氷冷し、1時間撹拌した。析出晶を濾取し、水(3mL)で洗浄後、60℃で送風乾燥し、白色粉末の表題化合物(441mg、84%)を得た。
(比較例)
以下に、式1で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩である(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩の脱水反応(実施例、工程2)について、そのフリー体(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド)を用いた場合との比較結果を示す。下記表の比較例は、フリー体を用いたこと以外は、実施例中の工程1の方法と同様に行った。またそれぞれの生成比率は、HPLCにおけるピーク強度比を測定し、算定した。なお、算定の際には、トリアルキル体の紫外線吸収強度がジアルキル体よりも強い為(重量比)、トリアルキル体のピーク強度比に補正比0.577を乗じて補正した。
以下に、式1で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩である(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩の脱水反応(実施例、工程2)について、そのフリー体(2S、4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド)を用いた場合との比較結果を示す。下記表の比較例は、フリー体を用いたこと以外は、実施例中の工程1の方法と同様に行った。またそれぞれの生成比率は、HPLCにおけるピーク強度比を測定し、算定した。なお、算定の際には、トリアルキル体の紫外線吸収強度がジアルキル体よりも強い為(重量比)、トリアルキル体のピーク強度比に補正比0.577を乗じて補正した。
表に示すように、従来報告されていた特許文献10〜13あるいは特許文献17に記載の方法(比較例)では、アセチル基が置換したアミノ基に保護基がない場合には、N−アシル体の相当量の副生があった。これに対し、本願発明の式1で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩に脱水剤を作用させる方法では、有意に副反応を抑制することが明らかとなった。
すなわち本願発明の方法は、従来法と比較して式4に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を効率的に製造する実用的な方法である。
すなわち本願発明の方法は、従来法と比較して式4に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を効率的に製造する実用的な方法である。
本発明により、DPP−IV阻害剤として有用な、式4に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の効率的かつ実用的な製造法を提供することができ、産業上有用である。
Claims (8)
- 式1:
R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す)
で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に、式2:
nは1また2を示す。)
で示されるビシクロエステル誘導体またはその塩を作用させることにより、式3:
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩とした後、脱水剤を作用させることを特徴とする、式4:
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。 - 一般式(3)で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を単離した後、脱水剤を作用させることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- R1が置換されていてもよい芳香族炭化水素環である、請求項1または2に記載の製造方法。
- R1がフェニル基である、請求項1または2に記載の製造方法。
- AがCHFまたはCF2であり、R2が置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基である、請求項1〜4の何れかに記載の製造方法。
- AがCHFであり、R1がフェニル基であり、R2がエチル基であり、nが2である、請求項1〜5の何れかに記載の製造方法。
- 脱水剤がトリハロゲノ酢酸無水物、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3のアルキルスルホン酸無水物である、請求項1〜6の何れかに記載の製造方法。
- 脱水剤がトリフルオロ酢酸無水物である、請求項1〜7の何れかに記載の製造方法。
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US7915427B2 (en) | 2006-03-08 | 2011-03-29 | Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. | Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof |
US8143427B2 (en) | 2007-03-22 | 2012-03-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative |
-
2008
- 2008-09-16 JP JP2008235977A patent/JP2010070454A/ja active Pending
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