EA017173B1 - Способ синтеза соединений, пригодных для лечения гепатита с - Google Patents
Способ синтеза соединений, пригодных для лечения гепатита с Download PDFInfo
- Publication number
- EA017173B1 EA017173B1 EA201000300A EA201000300A EA017173B1 EA 017173 B1 EA017173 B1 EA 017173B1 EA 201000300 A EA201000300 A EA 201000300A EA 201000300 A EA201000300 A EA 201000300A EA 017173 B1 EA017173 B1 EA 017173B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- unsubstituted
- aryl
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 62
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- GEHMBYLTCISYNY-UHFFFAOYSA-N Ammonium sulfamate Chemical compound [NH4+].NS([O-])(=O)=O GEHMBYLTCISYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- -1 (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 abstract description 27
- UKAWXALBBYVEGN-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;dihydrochloride Chemical class Cl.Cl.NC(O)=O UKAWXALBBYVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEFVHPDFGLDQKU-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(C)C)C(O)=O CEFVHPDFGLDQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001673391 Entandrophragma candollei Species 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YSTSBXDVNKYPTR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-acetylphenyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 YSTSBXDVNKYPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000005182 hydroxyalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу синтеза гидрохлоридной соли метил-((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-(((2S)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1H-имидазол-5-ил)-4-би-фенилил)-1H-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата. Изобретение относится также к промежуточным соединениям, применяемым при осуществлении этого способа.
Description
Данное изобретение относится, в общем, к способу синтеза метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-(((28)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат дигидрохлорида. Оно относится также к промежуточным соединениям, используемым при осуществлении этого способа.
Вирус гепатита С (НСУ) представляет собой основной патоген человека, поражающий 170 млн людей по всему миру - почти в 5 раз больше, чем количество людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа I. У значительной части этих инфицированных НСУ людей развивается серьёзное прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз и печеночно-клеточную карциному.
В настоящее время наиболее эффективная терапия НСУ использует комбинацию альфаинтерферона и рибавирина, которая приводит к эффективному результату в 40% случаев. Недавние клинические результаты показывают, что пэгилированный альфа-интерферон превосходит немодифицированный альфа-интерферон в случае монотерапии. Однако даже при использовании экспериментальных схем приёма, включающих комбинации пэгилированного альфа-интерферона и рибавирина у значительной части пациентов не наблюдается существенного снижения вирусной нагрузки. Следовательно, существует чёткая и неудовлетворённая потребность в создании эффективных терапевтических средств для лечения инфекции НСУ.
Соединение метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-(((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат дигидрохлорид пригодно для лечения инфекции НСУ
Для промышленного производства необходимо разработать способ синтеза соединения (I) и родственных аналогов, являющийся эффективным, экономичным и обеспечивающим высокий выход этого соединения.
Согласно первому аспекту данное изобретение предусматривает способ получения соединения формулы (7)
или его фармацевтически приемлемой соли, где з равен 0 или 1;
X выбран из СН2 или СНВ5;
когда з равен 1, В5 представляет собой С1-С6алкил, где С1-С6алкил необязательно может образовывать конденсированное трехчленное кольцо с соседним атомом углерода;
при условии, что два гетероциклических кольца, замещающих имидазольные кольца, являются идентичными; причём указанный способ включает:
(а) взаимодействие соединения формулы (3)
где ЬО - удаляемая группа; с соединением формулы (4)
- 1 017173 где РС - группа, защищающая атом азота;
(б) обработку продукта со стадии (а) реагентом, выбранным из ацетата аммония, формиата аммония, сульфамата аммония, фосфата аммония, цитрата аммония, карбамата аммония и аммиака; и (в) обработку продукта со стадии (б) агентом, снимающим защиту.
Согласно первому варианту осуществления способа 8 равен 0 и X обозначает СН2.
По второму варианту ЬС обозначает галоид. По третьему варианту галоид является бромом.
По четвёртому варианту осуществления изобретения стадию (а) проводят в присутствии основания. Согласно пятому варианту осуществления изобретения основание является диизопропилэтиламином.
По шестому варианту осуществления изобретения реагент, применяемый на стадии (б), представляет собой ацетат аммония.
Согласно седьмому варианту осуществления изобретения РС обозначает формулу о
где обозначает точку присоединения к части родительской молекулы и
К' выбран из алкила, арила и арилалкила.
Согласно восьмому варианту РС обозначает трет-бутоксикарбонил.
Агент для снятия защиты на стадии (в) является кислотой, в частности соляной кислотой.
Согласно второму аспекту данного изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (I)
(I) где 8 равен 0 или 1;
X выбран из СН2 или СНК5 и когда 8 равен 1, К5 представляет собой С1-С6алкил, где С1-С6алкил необязательно может образовывать конденсированное трехчленное кольцо с соседним атомом углерода;
при условии, что два гетероциклических кольца, замещающих имидазольные кольца, являются идентичными;
К9 представляет собой (ПНсК')С1-С6алкил;
Кс и К.'1 независимо выбраны из водорода, С2-С6алкенилоксикарбонила, С1-С6алкоксиС1С6алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкилкарбонила, С1-С6алкилсульфонила, арила, арилС1-С6алкоксикарбонила, арилС1-С6алкила, арилС1-С6алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, С3-С7циклоалкила, С3-С7циклоалкилсульфонила, формила, галоидС1С6алоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилС1-С6алкоксикарбонила, гетероциклилС1-С6алкила, гетероциклилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклил оксикарбонила, гидроксиС1С6алкилкарбонила, (ПКеКг)С1-С6алкила, (ПКеКг)С1-С6алкилкарбонила, (ΝΚΚ) карбонила, (ПКеКг)сульфонила, ^(ΝΟΝ)ΘΚ' и -ί’(Νί’Ν)ΝΗ''Κ-'. где К' выбран С1-С6алкила и незамещенного фенила и где алкильная часть арилС1-С6алкила, арилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилС1-С6алкила, а также гетероциклилС1 -С6алкилкарбонила, в свою очередь, может быть замещена одним -ΝΚΚ и где арил, арильная часть арилоксикарбонила, арилС1-С6алкила, арилС1-С6алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклил и гетероциклическая часть гетероциклилС1С6алкоксикарбонила, гетероциклилС1-С6алкила, гетероциклилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила также могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкокси, С1-С6алкила, циано, галоида, галоидС1-С6алкокси, галоидС1С6алкила и нитро;
Ке и Кг независимо выбраны из водорода, алкила, незамещённого арила, незамещённого арилалкила, незамещённого циклоалкила, незамещённого (циклоалкил)алкила, незамещённого гетероциклила, незамещённого гетероциклилалкила, (ПКхКу)алкила и (ЫКхКу)карбонила;
Кх и Ку независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещённого арила, незамещённого арилалкоксикарбонила, незамещённого арилалкила, незамещённого циклоалкила, незамещённого гетероциклила и (ЯКхКу)карбонила, при этом Кх и Ку независимо выбраны из водорода и алкила;
при этом арил относится к фенильной группе или к бициклической конденсированной кольцевой системе, состоящей из фенильной группы, конденсированной с 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом;
гетероциклил относится к 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу, содержащему один, два, три или четыре
- 2 017173 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, а также к бициклическим группам, в которых гетероциклическое кольцо является конденсированным с другим моноциклическим гетероциклом или 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом; а также мостиковым бициклическим группам, и может присоединяться к родительской молекуле через любой атом углерода или атом азота в группе;
при этом способ включает:
(а) взаимодействие соединения формулы (3)
(3) где ЬС - удаляемая группа; с соединением формулы (4)
где РС - группа, защищающая атом азота;
(б) обработку продукта со стадии (а) реагентом, выбранным из ацетата аммония, формиата аммония, сульфамата аммония, фосфата аммония, цитрата аммония, карбамата аммония и аммиака; и (в) обработку продукта со стадии (б) агентом, снимающим защиту с получением соединения формулы (7)
(7) (г) обработку соединения формулы (7) соединением формулы (8) о
(8) где К9 обозначает радикалы, указанные выше.
Согласно первому варианту второго способа по изобретению 8 равен 0 и X обозначает СН2.
По второму варианту ЬС обозначает галоид. По третьему варианту галоидом является бром.
По четвёртому варианту второго способа по изобретению стадию (а) проводят в присутствии основания. Согласно пятому варианту основание является диизопропилэтиламином.
По шестому варианту реагент, применяемый на стадии (б), представляет собой ацетат аммония.
Согласно седьмому варианту второго способа РС обозначает формулу о
где обозначает точку присоединения к части родительской молекулы и
К' выбран из алкила, арила и арилалкила.
Согласно пятому варианту второго аспекта РС обозначает трет-бутоксикарбонил.
Согласно восьмому варианту агент для снятия защиты на стадии (в) является кислотой, в частности соляной кислотой.
Другие варианты данного изобретения могут включать комбинации двух или более описанных здесь вариантов и/или аспектов.
Дальнейшие варианты и аспекты данного изобретения станут очевидны из описания, приведённого ниже.
Соединения согласно данному изобретению существуют как таутомеры; следовательно, изобретение охватывает все таутомерные формы заявленных соединений.
В данном описании используются термины, имеющие следующие значения.
Термины алкенил относится к линейной или разветвлённой группе, содержащей 2-6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь.
- 3 017173
Термин алкенилокси, применяемый в данной заявке, относится к алкенильной группе, присоединённой к родительской молекуле через атом кислорода.
Термин алкенилоксикарбонил в данной заявке относится к алкенильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин алкокси в данной заявке относится к алкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через атом кислорода.
Термин алкоксиалкил в данной заявке относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя алкоксигруппами.
Термин алкоксиалкилкарбонил в данной заявке относится к алкоксиалкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин алкоксикарбонил в данной заявке относится к алкоксигруппе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин алкоксикарбонилалкил в данной заявке относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя алкоксикарбонильными группами.
Термин алкил в данной заявке относится к группе на основе линейного или разветвлённого углеводорода, содержащего 1-6 атомов углерода. В соединениях по изобретению, когда т и/или η равен 1 или 2; X или Υ обозначают СНВ5 и/или СНВ6 соответственно, и В5 и/или В6 обозначают алкил, и каждый алкил может образовать конденсированное 3-6-членное кольцо вместе с соседним атомом углерода с образованием одной из структур, показанных ниже:
(Н“),
где ζ равен 1, 2, 3 или 4;
\ν равен 0, 1 или 2 и
В50 обозначает алкил.
Когда ν равен 2, два В50 могут быть одинаковыми или разными.
Термин алкилкарбонил в данной заявке относится к алкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин алкилкарбонилалкил в данной заявке относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя алкилкарбонильными группами.
Термин алкилкарбонилокси в данной заявке относится к алкилкарбонильной группе, присоединённой к родительской молекуле через атом кислорода.
Термин алкилсульфанил в данной заявке относится к алкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через атом серы.
Термин алкилсульфонил в данной заявке относится к алкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через сульфонильную группу.
Термин арил, применяемый в данной заявке, относится к фенильной группе или к бициклической конденсированной кольцевой системе, в которой одно или оба кольца представляют собой фенильную группу. Бициклические конденсированные кольцевые системы состоят из фенильной группы, конденсированной с 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Арильные группы могут быть присоединены к родительской молекуле через любой способный к замещению атом углерода в группе. Примеры арильных групп включают, но без ограничения, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрагидронафтил. Арильные группы согласно данному изобретению могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, второй арильной группы, арилалкокси, арилалкила, арилкарбонила, циано, гало, галоидалкокси, галоидалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -ИКХВУ, (ИКхВУ)алкила, оксо и -Р(О)ОВ2, где каждый В независимо выбран из водорода и алкила, где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила является незамещённой и где вторая арильная группа, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, гетероциклил и гетероциклическая часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоидалкокси, галоидалкила и нитро.
Термин арилалкенил в данной заявке относится к алкенильной группе, замещённой одной, двумя или тремя арильными группами.
Термин арилокси, применяемый в данной заявке, относится к арильной группе, присоединённой к родительской молекуле через группу алкокси.
Термин арилалкоксиалкил в данной заявке относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя арилоксильными группами.
- 4 017173
Термин арилалкоксиалкилкарбонил, применяемый в данной заявке, относится к арилалкоксиалкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин арилалкоксикарбонил в данной заявке относится к арилалкоксильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин арилалкил в данной заявке относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкильной группы может быть замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, галоида, галоидалкокси, галоидалкила, гетероциклила, гидрокси и -ΝΚ°Β6, где гетероциклил может быть замещён одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещённого арила, незамещённого арилалкокси, незамещённого арилалкоксикарбонила, галоида, галоидалкокси, галоидалкила, гидрокси и -ΝΚΧΚΥ.
Термин арилалкилкарбонил в данной заявке относится к арилалкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин арилкарбонил в данной заявке относится к арильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин арилокси в данной заявке относится к арильной группе, присоединённой к родительской молекуле через атом кислорода.
Термин арилоксиалкил в данной заявке относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя группами арилокси.
Термин арилоксикарбонил, применяемый в данной заявке, относится к арилоксигруппе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин арилсульфонил, применяемый в данной заявке, относится к арильной группе, присоединённой к родительской молекуле через сульфонильную группу.
Термин основание в данной заявке относится к реагенту, способному присоединять протоны во время реакции, не действующему как нуклеофил. Примеры оснований включают дисилиламиды, такие как гексаметилдисилазид лития, не нуклеофильные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и диизопропиламин гетероциклические амины, такие как имидазол, пиридин, пиридазин и пиримидин, и бициклические амины, такие как ΌΒΝ (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен) и ИВИ (1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен). Выбор основания для конкретной реакции превращения зависит от природы исходных материалов, растворителя или растворителей, в которых проводится реакция, и температуры, при которой проводится реакция.
Термин карбонил в данной заявке относится к -С(О)-.
Термин карбокси в данной заявке относится к -СО2Н.
Термин циано в данной заявке относится к -СК
Термин циклоалкил в данной заявке относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцевому фрагменту, содержащему 3-7 атомов углерода и не содержащему гетероатомов. Примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы согласно изобретению могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, арила, циано, галоида, галоидалкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -ΝΚ.''Κ.-'. причём арил и гетероциклил также могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, арила, циано, галоида, галоидалкокси, галоидалкила, гидрокси и нитро.
Термин (циклоалкил)алкенил в данной заявке относится к алкенильной группе, замещённой одной, двумя или тремя циклоалкильными группами.
Термин (циклоалкил)алкил в данной заявке относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя циклоалкильными группами. Алкильная часть (циклоалкил)алкила также может быть замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и -КВсВб.
Термин циклоалкилокси, применяемый в данной заявке, относится к циклоалкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через атом кислорода.
Термин циклоалкилоксиалкил в данной заявке относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя циклоалкилоксигруппами.
Термин циклоалкилсульфонил, применяемый в данной заявке, относится к циклоалкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через сульфонильную группу.
Термин агент для снятия защиты, применяемый в данной заявке, относится к веществу, способному к удалению группы, защищающей атом азота. Примеры агентов для снятия защиты включают кислоты, такие как трифторуксусная кислота и соляная кислота, силилирующие агенты, такие как триметилсилилйодид, и циклические амины, такие как морфолин. Дополнительные примеры агентов для снятия защиты, а также примеры защитных групп, которые удаляются при помощи этих агентов, можно найти в Сгееие, Т.У. аиб ХУиК Р.С.М., РгоЮебус Сгоирк ίη Огдаше ЗуиШещк, 3гб ебйюи.
Термин формил, применяемый в данной заявке, относится к -СНО.
Термины гало и галоид, применяемые в данной заявке, относятся к Р, С1, Вг или I.
Термин галоидалкокси, применяемый в данной заявке, относится к галоидалкильной группе, при
- 5 017173 соединённой к родительской молекуле через атом кислорода.
Термин галоидалкоксикарбонил, применяемый в данной заявке, относится к галоидалкоксильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин галоидалкил, применяемый в данной заявке, относится к алкильной группе, замещённой одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галоида.
Термин гетероциклил, применяемый в данной заявке, относится к 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В четырёхчленном кольце нет двойных связей, кольцо с пятью членами имеет 0-2 двойных связи и кольца с шестью и семью членами содержат 0-3 двойных связи. Термин гетероциклил включает также бициклические группы, в которых гетероциклическое кольцо является конденсированным с другим моноциклическим гетероциклом или 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом; а также мостиковые бициклические группы, такие как 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2азабицикло[2.2.2]окт-2-ил и 2-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил. Гетероциклические группы согласно изобретению могут присоединяться к родительской молекуле через любой атом углерода или атом азота в группе. Примеры гетероциклических групп включают, но без ограничения, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, 7-азабицикло [2.2.1] гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил и 2-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил. Гетероциклические группы согласно изобретению могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, арила, арилалкила, арилкарбонила, циано, галоида, галоидалкокси, галоидалкила, второго гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -ΝΚ/'Κ/'. (ИКхВу)алкила и оксо, при этом алкильные части арилалкила и гетероциклилалкила являются незамещёнными и арил, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила второй гетероциклической группы и гетероциклическая часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила, в свою очередь, могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галоида, галоидалкокси, галоидалкила и нитро.
Термин гетероциклилалкенил, применяемый в данной заявке, относится к алкенильной группе, замещённой одной, двумя или тремя гетероциклическими группами.
Термин гетероциклилалкокси, применяемый в данной заявке, относится к гетероциклической группе, присоединённой к родительской молекуле через алкоксильную группу.
Термин гетероциклилалкоксикарбонил, применяемый в данной заявке, относится к гетероциклилалкоксильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин гетероциклилалкил, применяемый в данной заявке, относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя гетероциклическими группами.
Алкильная часть гетероциклилалкила, в свою очередь, может быть замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, галоида, галоидалкокси, галоидалкила, гидрокси и -ΝΚ°Βά, при этом арил может быть замещён одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещённого арила, незамещённого арилалкокси, незамещённого арилалкоксикарбонила, галоида, галоидалкокси, галоидалкила, гидрокси и -МКхВу.
Термин гетероциклилкарбонил, применяемый в данной заявке, относится к гетероциклической группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин гетероциклилокси, применяемый в данной заявке, относится к гетероциклической группе, присоединённой к родительской молекуле через атом кислорода.
Термин гетероциклилоксиалкил, применяемый в данной заявке, относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя гетероциклилокси группами.
Термин гетероциклилоксикарбонил, применяемый в данной заявке, относится к гетероциклилоксигруппе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин гидрокси в данной заявке относится к -ОН.
Термин гидроксиалкил в данной заявке относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя гидроксильными группами.
Термин гидроксиалкилкарбонил в данной заявке относится к гидроксиалкильной группе, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин удаляемая группа, применяемый в данной заявке, относится к группе, которая способна замещаться нуклеофилом в реакции 8Ν2. Примеры удаляемых групп включают сульфонаты, такие как тозилат, мезилат и бензилсульфонат; и атомы галоида, такие как бром, хлор и йод.
Термин нитро относится к -ΝΟ2.
Термин -ΝΚ/Κ4. применяемый в данной заявке, относится к двум группам, Кс и К4, которые присоединены к родительской молекуле через атом азота. Кс и К4 независимо выбраны из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила,
- 6 017173 арилсульфонила, циклоалкила, циклоалкилсульфонила, формила, галоидалоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиалкилкарбонила, (МКеКг)алкила, (ЫКеКг)алкилкарбонила, (ХКеКг)карбонила, (ХКеКг)сульфонила, -С(ЫСМ)ОК' и -С(МСМ)МКхКУ, где К' выбран из алкила и незамещённого фенила и где алкильная часть арилалкила, арилаклилкарбонила, гетероциклилалкила, а также гетероциклилалкилкарбонила, в свою очередь, могут быть замещены одним -ЫКеКг и где арил, арильная часть арилоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклил и гетероциклическая часть гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила также могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галоида, галоидалкокси, галоидалкила и нитро.
Термин (ХКсКб)алкенил, применяемый в данной заявке, относится к алкенильной группе, замещённой одной, двумя или тремя группами -ΝΚΚ1.
Термин (МКсКб)алкил, применяемый в данной заявке, относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя группами -ΝΚΚ6. Алкильная часть (ХКсКб)алкила также может быть замещена одной или двумя дополнительными группами, выбранными из алкокси, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилсульфанила, арилалкоксиалкилкарбонила, карбокси, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, гидрокси и (ХКеКг)карбонила; при этом гетероциклил может быть также может быть замещён одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галоида, галоидалкокси, галоидалкила и нитро. Термин (ЯКсКб)карбонил, применяемый в данной заявке, относится к группе ΝΚΚ6 присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин -ΝΚ'Κ.'. применяемый в данной заявке, относится к двум группам, Ке и К, которые присоединены к родительской молекуле через атом азота. Ке и Кг независимо выбраны из водорода, алкила, незамещённого арила, незамещённого арилалкила, незамещённого циклоалкила, незамещённого (циклоалкил)алкила, незамещённого гетероциклила, незамещённого гетероциклилалкила, (NКxКУ)алкила и (ЫКхКУ)карбонила.
Термин (ХКеКг)алкил, применяемый в данной заявке, относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя группами -ΝΚβΚΓ.
Термин (ХКК^алкилкарбонил, применяемый в данной заявке, относится к группе (ХК’К^алкил, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин (ХКеКг)карбонил, применяемый в данной заявке, относится к группе -ΝΚ/Κλ присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин (ХКеКг)сульфонил, применяемый в данной заявке, относится к группе -ΝΚ’ΚΛ присоединённой к родительской молекуле через сульфонильную группу.
Термин -№КхКУ, применяемый в данной заявке, относится к двум группам, Кх и КУ, присоединённым к родительской молекуле через атом азота. Кх и КУ независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещённого арила, незамещённого арилалкоксикарбонила, незамещённого арилалкила, незамещённого циклоалкила, незамещённого гетероциклила и (ХКхКУ)карбонила, при этом Кх и КУ независимо выбраны из водорода и алкила.
Термин (ХКхКУ)алкил, применяемый в данной заявке, относится к алкильной группе, замещённой одной, двумя или тремя группами -ΝΚ.''Κ.;/.
Термин (ΝΚ''Κ'') карбонил в данной заявке относится к группе -№КхКУ, присоединённой к родительской молекуле через карбонильную группу.
Термин оксо в данной заявке относится к =О.
Термин группа, защищающая атом азота в данной заявке относится к группе, которая должна защищать аминогруппу от нежелательных реакций во время синтеза. Обычные группы, защищающие атом азота, включают ацильные группы, такие как ацетил, бензоил, 2-бромацетил, 4-бромбензоил, третбутилацетил, карбоксальдегидную группу, 2-хлорацетил, 4-хлорбензоил, а-хлорбутирил, 4нитробензоил, о-нитрофеноксиацетил, фталил, пивалоил, пропионил, трихлорацетил и трифторацетил; сульфонильные группы, такие как бензосульфонил и п-толуолсульфонил; группы, образующие карбаматы, такие как бензилоксикарбонил (СЬх), трет-бутилоксикарбонил (Вос), п-хлор-бензилоксикарбонил, пметилоксибензилоксикарбонил и т. п.
Термин сульфонил в данной заявке относится к -§О2-.
Все способы согласно данному изобретению могут проводиться непрерывно. Термин непрерывный способ, применяемый в данной заявке, означает, что стадии процесса осуществляются без выделения промежуточного продукта.
- 7 017173
Схема иллюстрирует синтез соединений формулы (I). Соединения формулы (3), которые могут быть получены способом, описанным в примерах, могут реагировать с соединениями формулы (4) (которые доступны коммерчески или получены способами, известными специалисту) в присутствии ненуклеофильного основания с получением соединений формулы (5). Примеры ненуклеофильных оснований включают диизопропилэтиламин, триэтиламин, гексаметилдисилан, а также диизопропиламин. Примеры растворителей, применяемых в этой реакции, включают ацетонитрил, терагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, толуол, тетрагидропиран, ацетон, ΌΜ8Θ, ΌΜΕ, ΌΜΆ, ΝΜΡ и дихлорметан. Реакцию обычно проводят при температуре от около 20 до около 40°С, время реакции обычно составляет от примерно 1 до примерно 12 ч.
Соединения формулы (5) могут быть превращены в соединения формулы (6) путём обработки ацетатом аммония, формиатом аммония, сульфаматом аммония, фосфатом аммония, цитратом аммония, карбаматом аммония или аммиаком. Примеры растворителей, применяемых в данной реакции, включают толуол, ксилол, мезитилен и уксусную кислоту. Реакцию обычно проводят при температуре от около 85 до около 110°С, время реакции обычно составляет от примерно 10 до примерно 20 ч.
Соединения формулы (7) могут быть получены путём снятия защиты с защищенной группы, содержащейся в соединениях формулы (6). Примеры агентов для снятия защиты включают НС1 (для групп, защищенных при помощи трет-бутоксикарбонила), триметилсилилйодид (для групп, защищенных метокси- и этоксикарбонилом) и морфолин (в случае 9-флуоренилметоксикарбонила в качестве защитной группы). Условия реакции и время меняются в зависимости от вида агента для снятия защиты и известны специалисту в данной области.
Соединения формулы (7) могут быть превращены в соединения формулы (1) путём сочетания с соответствующим образом замещённой аминокислотой в присутствии агентов сочетания, таких как 1,1'карбонилдиимидазол, бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид, 1-гидрокси-7-азабензотриазол, 1гидроксибензотриазола гидрат, 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4-(3Н)-он, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид, 4-нитрофенол, пентафторфенол, 2-гидроксипиридин, Νгидроксисукцинимид, Ν-гидроксифталамид, 2-меркаптобензоксазол, триметилацетилхлорид, изобутилхлорформиат, хлордиметокситриазол, оксалилхлорид, 2-гидроксипиридин-№оксид, 5-нитро-2гидроксипиридин, Вое-Ь-валиновый ангидрид и их смеси. Примеры растворителей включают изопропилацетат, ацетон, ΝΜΡ, дихлорметан, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат и ацетонитрил. Конкретные условия меняются в зависимости от природы агента сочетания и известны специалисту в данной области. Следующие ниже примеры иллюстрируют данное изобретение.
Примеры
Получение соединения (3).
В 3-горлую круглодонную колбу объёмом 1 л, снабжённую линией для подвода азота, мешалкой и
- 8 017173 термопарой, загружали 20 г (83,9 ммоль, 1 экв.) 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)диэтанона, 200 мл СН2С12 и 8,7 мл (27,1 г, 169,3 ммоль, 2,02 экв.) брома. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение примерно 20 ч в условиях окружающей среды. В полученную суспензию загружали 200 мл СН2С12 и концентрировали до объёма около 150 мл путём отгонки под вакуумом. Затем растворитель в суспензии заменяют тетрагидрофураном (ТНР) до объёма, равного 200 мл, путём перегонки под вакуумом. Суспензию охлаждали до 20-25°С в течение 1 ч и перемешивали ещё 1 ч при 20-25°С. Кристаллическое вещество неправильного белого цвета отфильтровывали и промывали 150 мл СН2С12. Полученный продукт сушили под вакуумом при 60°С с получением 27,4 г (69,2 ммоль, 82%) желаемого продукта. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13) δ 7,95-7,85 (т, 4Н), 7,60-7,50 (т, 4Н), 4,26 (8, 4Н); 13С ΝΜΚ (100 МГц, СОСЕ) δ 191,0, 145,1, 133,8, 129,9, 127,9, 30,8; ΙΚ (КВг ст-1) 3007, 2950, 1691, 1599, 1199; рассчитано для С16Н12Вт2О2: С, 48,52; Н, 3,05; Вг 40,34. Найдено: С, 48,53; Н, 3,03; Вг 40,53. НВМ8 рассчитано для С1бН13Вт2О2: (М + Н; ΌΠ+): 394,9282. Найдено: 394,9292. т.пл. 224-226°С.
Получение соединения (5).
В колбу объёмом 500 мл с рубашкой, снабжённую линией для подачи азота, мешалкой и термопарой, загружали 20 г (50,5 ммоль, 1 экв.) Соединения 3, 22,8 г (105,9 моль, 2,10 экв.) 1-(третбутоксикарбонил)-Ь-пролина и 200 мл ацетонитрила. Суспензию охлаждали до 20°С и затем добавляли 18,2 мл (13,5 г, 104,4 ммоль, 2,07 экв.) диизопропилэтиламина (ΌΙΡΕΆ). Суспензию нагревали до 25°С и перемешивали в течение 3 ч. Полученный прозрачный органический раствор промывали 3x100 мл 13 вес.% водного раствора №С1. Обогащенный ацетонитрилом раствор обрабатывали толуолом с обменом на ацетонитрил (до объёма, равного 215 мл) с применением вакуумной перегонки до содержания ацетонитрила менее 0,5 об.%.
Получение соединения (6).
К раствору соединения 5 в толуоле добавляли 78 г (1,011 моль, 20 экв.) ацетата аммония и нагревали до температуры 95-100°С. Смесь перемешивали при температуре 95-100°С в течение 15 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до 70-80°С и загружали 7 мл уксусной кислоты, 40 мл н-бутанола и 80 мл 5 об.% водного раствора уксусной кислоты. Полученный двухфазный раствор разделялся при температуре >50°С. К обогащенной органикой фазе добавляли 80 мл 5 об.% водного раствора уксусной кислоты, 30 мл уксусной кислоты и 20 мл н-бутанола при температуре >50°С. Полученный двухфазный раствор разделялся при температуре >50°С и обогащенную органикой фазу промывали дополнительно 80 мл 5 об.% водного раствора уксусной кислоты. Затем растворитель вытесняли толуолом до объёма 215 мл с применением вакуумной перегонки. При температуре >60°С загружали 64 мл метанола. Полученную суспензию нагревали до 70-75°С и выдерживали в течение 1 ч. Суспензию охлаждали до 20-25°С в течение 1 ч и выдерживали при этой температуре ещё 1 ч. Суспензию отфильтровывали и осадок промывали 200 мл смеси 10:3 толуол:метанол. Полученный продукт сушили под вакуумом при 70°С, получали 19,8 г (31,7 ммоль, 63%) желаемого продукта. 1Н ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΟ-ά^) δ 13,00-11,00 (8, 2Н), 7,90-7,75 (т, 4Н), 7,75-7,60 (т, 4Н), 7,60-7,30 (8, 2Н), 4,92-4,72 (т, 2Н), 3,65-3,49 (т, 2Н), 3,49-3,28 (т, 2Н), 2,39-2,1 (т, 2Н), 2,10-1,87 (т, 6Н), 1,60-1,33 (8, 8Н), 1,33-1,07 (8, 10Н); 13С ΝΜΒ (100 МГц, ΌΜ8Οά6) δ 154,1, 153,8, 137,5, 126,6, 125,0, 78,9, 78,5, 55,6, 55,0, 47,0, 46,7, 33,7, 32,2, 28,5, 28,2, 24,2, 23,5; ΙΒ (КВг ст-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125; 1ΙΗΜ8 рассчитано для С36Н45^О4: (М + Н; Ε8Ι+): 625,3502. Найдено: 625,3502. т.пл. 190-195°С (разлагается).
- 9 017173
Альтернативный способ получения соединения (6).
К раствору соединения 5 в толуоле добавляли 78 г (1,011 моль, 20 экв.) ацетата аммония и нагревали до температуры 95-100°С. Смесь перемешивали при температуре 95-100°С в течение 15 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до 50-60°С и добавляли 140 мл смеси 2:1 уксусная кислота:вода. Полученный двухфазный раствор разделялся при температуре >50°С. Органический слой промывали 70 мл смеси 1:1 уксусная кислота:вода. Обогащенные водой слои соединяли и остаточный толуол удаляли путём вакуумной перегонки. При температуре 50-60°С добавляли 50 мл метанола и затем 68 мл 10 N ΝαΟΗ. Полученную суспензию охлаждали до 20-25°С в течение 1 ч и выдерживали ещё 1 ч при этой температуре. Суспензию отфильтровывали, остаток промывали 200 мл воды и затем 75 мл МеОН. Полученный продукт сушили под вакуумом при температуре 70°С, получали 27,4 г сырого продукта. В колбу объёмом 1 л с рубашкой, снабжённую линией для подачи азота, мешалкой и термопарой, загружали 63 мл ΝΜΡ и 25 г указанного выше продукта. Смесь нагревали до 50-60°С и добавляли 83 мл МеОН. Полученную суспензию перемешивали при температуре 50-60°С в течение 18 ч. К суспензии добавляли 208 мл МеОН при температуре >50°С. Суспензию охлаждали до температуры окружающей среды в течение 1,5 ч и перемешивали ещё 2 ч. Твёрдые вещества отфильтровывали, промывали 75 мл МеОН и высушивали под вакуумом при 70°С, получая 18,0 г (28,8 ммоль, 62%) желаемого продукта.
4НС1 НМ-Х
Получение соединения (7).
В реактор объёмом 250 мл, снабжённый линией для подвода азота и мешалкой, загружали 25,0 г соединения 6 (40,01 ммоль, 1 экв.) и затем 250 мл метанола и 32,85 мл (400,1 ммоль, 10 экв.) 6 М водного раствора НС1. Температуру повышали до 50°С и перемешивали смесь при температуре 50°С в течение 5
ч. Полученную суспензию охлаждали до температуры 20-25°С и выдерживали при перемешивании в течение примерно 18 ч. После фильтрации суспензии получали твёрдый продукт, который промывали последовательно 100 мл смеси 90% метанол/вода (об./об.) и 2x100 мл метанола. Сырой остаток высушивали в вакуумной печи при 50°С в течение ночи, получали 18,12 г (31,8 ммоль, 79,4%) желаемого продукта.
4НС1 нн-А
Альтернативный способ получения соединения (7).
В реактор с рубашкой, снабжённый механической мешалкой, термопарой и линией для подачи азота, загружали 2,8 л изопропилового спирта, 1,32 л воды и 1 кг соединения 6 (1,6 М, 1 экв.). Затем к суспензии добавляли 1,31 л (1,58 кг, 16,0 моль, 10 экв.) концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Проводили кристаллизацию продукта путём добавления 7,2 л изопропилового спирта и охлаждали суспензию при комнатной температуре. Полученный продукт собирали путём фильтрации и промывали 3,7 л смеси 20% вода/изопропиловый спирт и затем 7,4 л изопропилового спирта. Сырой остаток сушили в вакуумной печи при температуре 50°С с получением 0,84 г (1,44 моль, 90%) желаемого продукта).
Перекристаллизация соединения (7).
В реактор объёмом 250 мл, снабжённый линией для подачи азота и мешалкой, загружали 17,8 г указанного выше соединения 7 и затем 72 мл метанола. Полученную суспензию перемешивали при температуре 50°С в течение 4 ч, охлаждали до 20-25°С и выдерживали в течение 1 ч при перемешивании при температуре 20-25°С. После фильтрации получали кристаллический твёрдый продукт, который промывали 60 мл метанола. Полученный сырой осадок высушивали в вакуумной печи при температуре 50°С в течение 4 дней, получая 14,7 г (25,7 ммоль, 82,6%) очищенного продукта. 'Н ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10,5-10,25 (Ьг, 2Н), 10,1-9,75 (Ьг, 2Н), 8,19 (8, 2Н), 7,05 (й, 1=8,4, 4Н), 7,92 (й, 1=8,5, 4Н), 5,06 (т, 2Н), 3,5-3,35 (т, 4Н), 2,6-2,3 (т, 4Н), 2,25-2,15 (т, 2Н), 2,18-1,96 (т, 2Н); 13С ΝΜΚ (100 МГц, 1)\18О-й.) δ 156,6, 142,5, 139,3, 128,1, 127,5, 126,1, 116,9, 53,2, 45,8, 29,8, 24,3; (КВг ст-1) 3429, 2627, 1636,
- 10 017173
1567,1493, 1428, 1028. Рассчитано для С2<Н^бС14: С, 54,75; Н, 5,65; С1 24,86; получено 1,9% воды: С, 53,71; Н, 5,76; Ν, 14,46, С1 24,39. Найдено: С, 53,74; Н, 5,72, Ν, 14,50, С1 24,49. КЕ=1,9. т.пл. 240°С (разлагается).
Получение соединения (I).
В колбу объёмом 1 л с рубашкой, снабжённую линией для подвода азота и мешалкой, последовательно загружали 100 мл ацетонитрила, 13,69 г (89,4 ммоль, 2,5 экв.) гидроксибензотриазолгидрата, 15,07 г (86 ммоль, 2,4 экв.) №(метоксикарбонил)-Ь-валина, 16,46 г (85,9 ммоль, 2,4 экв.) 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида и дополнительное количество (100 мл) ацетонитрила. Полученный раствор перемешивали при температуре 20°С в течение 1 ч и добавляли 20,4 г (35,8 ммоль, 1 экв.) очищенного соединения 7. Суспензию охлаждали до температуры около 0°С и в течение 30 мин добавляли 18,47 г (142,9 ммоль, 4 экв.) диизопропилэтиламина при температуре ниже 10°С. Раствор медленно нагревали до 15°С в течение 3 ч и выдерживали при 15°С в течение 12 ч. В полученный раствор добавляли 120 мл 13 вес.% водного раствора №1С’1 и нагревали до 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры 20°С добавляли 100 мл изопропилацетата. Двухфазный раствор отфильтровывали через фильтр 0,45 мкм, смесь разделялась. Органическую фазу промывали 2x240 мл 0,5 N раствора №С1, содержащего 13 вес.% №С1, и затем 120 мл 13 вес.% водного раствора №С1. В смеси растворитель вытесняли изопропилацетатом с применением вакуумной перегонки до объёма, равного 400 мл. Полученный мутный раствор охлаждали до 20°С и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Затем в прозрачном растворе растворитель заменяли этанолом с применением вакуумной перегонки до объёма, равного 140 мл. При температуре 50°С добавляли 66,4 мл (82,3 ммоль, 2,3 экв.) 1,24 М раствора НС1 в этаноле. Затем в смесь добавляли 33 мг (0,04 ммоль, 0,001 экв.) затравочных кристаллов соединения (I) (см. пример ниже), полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 20°С в течение 1 ч и выдерживали при этой температуре ещё 22 ч. Затем суспензию отфильтровывали и сырой осадок промывали 100 мл смеси 2:1 ацетон:этанол. Твёрдый продукт высушивали в вакуумной печи при температуре 70°С с получением 22,15 г (27,3 ммоль, 76,3%) желаемого продукта.
Альтернативный способ получения соединения (I).
В реактор с рубашкой, снабжённый механической мешалкой, термопарой и линией для подачи азота, последовательно загружали 10 л ацетонитрила, 0,671 кг (4,38 моль, 2,50 экв.) 1гидроксибензотриазола, 0,737 кг (4,21 моль, 2,40 экв.) №(метоксикарбонил)-Ь-валина и 0,790 кг (4,12 моль, 2,35 экв.) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 ч, охлаждали до 5°С и добавляли 1 кг (1,75 моль, 1,00 экв.) соединения 7. При температуре менее 10°С добавляли 0,906 кг (7,01 моль, 4 экв.) диизопропилэтиламина. Смесь нагревали до температуры 15-20°С в течение 2 ч и перемешивали смесь ещё 2 ч. После завершения реакции смесь промывали один раз 6,0 л 13 вес.% водного раствора №С1, два раза 6,1 л (6,12 моль, 3,5 экв.) 1,0 М водного раствора ΝαΟΗ, содержащего 13 вес.% №С1, и один раз 6,0 л 13 вес.% водного раствора №С1. Затем из органической фазы удаляли воду путём азеотропной отгонки. Смесь охлаждали до 20°С, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали. Органический раствор обрабатывали этиловым спиртом, вытесняя растворитель, с применением вакуумной перегонки до объёма, равного 5 л. При температуре 50°С добавляли 3,2 л (4,0 моль, 2,3 экв.) 1,25 М НС1 в ЕЮН. В смесь добавляли затравочные кристаллы 1,6 г соединения (I) (см. пример ниже) и перемешивали при температуре 50°С в течение 3 ч. Полученную суспензию охлаждали до 20°С и перемешивали в течение по меньшей мере 3 ч. Полученный продукт отфильтровывали и промывали 5 л смеси 2:1 ацетон:ЕЮН, получали 1,29 кг (примерно 90 вес.%) влажного сырого продукта. В реактор, снабжённый мешалкой, линией для подачи азота и термопарой, загружали 1,11 кг указанного сырого продукта и 7 л метанола. Полученный раствор обрабатывали Сипо ΖοΙα СагЬои® (ТМ) 55 8Р. Углерод промывали 15 л МеОН и объединённые фильтрат и промывку концентрировали до 4 л путём вакуумной перегонки. Концентрированный раствор обрабатывали 5 л ацетона и добавляли 1,6 г затравочных кристаллов соединения (I) (см. пример ниже), поддерживая температуру, равную 50°С. Добавляли ещё 10 л ацетона и перемешивали полученную суспензию при 50°С в течение 3 ч. Эту суспензию охлаждали до 20°С и перемешивали в течение 3 ч при температуре 20°С. Полученный продукт отфильтровывали, промывали 5 л смеси 2:1 ацетон:ЕЮН и сушили под вакуумом при темпера- 11 017173 туре 50-60°С, получая 0,900 кг (1,11 моль, 74%) соединения (I).
Обработка углём и перекристаллизация соединения (I).
Раствор соединения (I) получали путём растворения 3,17 г соединения (I) (см. выше) в 22 мл метанола. Раствор пропускали через угольный фильтр Сипо 2е1а СагЬои® 538Р 47 мм при давлении, равном ~5 фунт/дюйм2 со скоростью потока ~58 л/мин. Угольный фильтр промывали 32 мл метанола. Раствор концентрировали до объёма 16 мл путём вакуумной отгонки. Поддерживая температуру, равной 40-50°С, добавляли 15,9 мл ацетона и 5 мг затравочных кристаллов соединения (I) (см. ниже). В полученную суспензию в течение 30 мин добавляли 32 мл ацетона. Суспензию выдерживали при температуре 50°С в течение 2 ч, охлаждали до 20°С в течение примерно 1 ч и выдерживали при 20°С в течение примерно 20 ч. Отфильтровывали твёрдый продукт, промывали 16 мл смеси 2:1 ацетон:метанол и сушили в вакуумной печи при температуре 60°С, получая 2,14 г (67,5%) очищенного соединения (I). 'Η ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-66, 80°С) δ 8,02 (б, 1=8,34 Гц, 4Η), 7,97 (δ, 2Η), 7,86 (б, 1=8,34 Гц, 4Η), 6,75 (δ, 2Η), 5,27 (1, 1=6,44 Гц, 2Η), 4,17 (1, 1=6,95 Гц, 2Η), 3,97-4,11 (т, 2Η), 3,74-3,90 (т, 2Η), 3,57 (δ, 6Η), 2,32-2,46 (т, 2Η), 2,092,31 (т, 6Η), 1,91-2,07 (т, 2Η), 0,88 (б, 1=6,57 Гц, 6Η), 0,79 (б, 1=6,32 Гц, 6Н); 13С ΝΜΒ (75 МГц, ΌΜ8Οб6) δ 170,9, 156,9, 149,3, 139,1, 131,7, 127,1, 126,5, 125,9, 115,0, 57,9, 52,8, 51,5, 47,2, 31,1, 28,9, 24,9, 19,6, 17,7; I. (чист, ст-1) 3385, 2971, 2873, 2669, 1731, 1650. Рассчитано для С, 59,18; Н, 6,45;
Ν, 13,80; С1 8,73. Найдено: С, 59,98; Н, 6,80, Ν, 13,68, С1 8,77. т.пл. 267°С (разлагается). Положения характеристических пиков (2θ±0,1°) при комнатной температуре для высокого разрешения, полученные при помощи дифрактометра (Си Ка) с вращением с углом 2θ, откалиброванным при помощи другого подходящего стандарта М8Т, были следующие: 10,3, 12,4, 12,8, 13,3, 13,6, 15,5, 20,3, 21,2, 22,4, 22,7, 23,7.
Получение затравочных кристаллов соединения (I).
В круглодонную колбу объёмом 250 мл загружали 6,0 г (10,5 ммоль, 1 экв.) соединения (5), 3,87 г (22,1 ммоль, 2,1 экв.) №(метоксикарбонил)-Ь-валина, 4,45 г (23,2 ммоль, 2,2 экв.) 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида, 0,289 г (2,14 ммоль, 0,2 экв.) 1гидроксибензотриазола и 30 мл ацетонитрила. В полученную суспензию затем загружали 7,33 мл (42,03 ммоль, 4 экв.) диизопропилэтиламина и перемешивали при температуре 24-30°С в течение примерно 18 ч. В смесь добавляли 6 мл воды и нагревали до температуры 50°С в течение примерно 5 ч. Смесь охлаждали и добавляли 32 мл этилацетата и 30 мл воды. Слои разделяли и органический слой промывали 30 мл 10 вес.% водного раствора Ν;·ιΗί.Ό3,. 30 мл воды и 20 мл 10 вес.% водного раствора ИаС1. Органический слой затем высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали до получения остатка. Сырой продукт затем очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, 0-10% метанола в дихлорметане), получая свободное основание соединения (I).
Свободное основание соединения (I) (0,03 г) растворяли в 1 мл изопропанола при температуре 20°С. Добавляли безводную НС1 (70 мкл, растворённую в этаноле с концентрацией примерно 1,25 М) и реакционную смесь перемешивали. К раствору добавляли метил-трет-бутилового эфира (1 мл) и полученную суспензию энергично перемешивали при температуре от 40 до 50°С в течение 12 ч. Суспензию кристаллов охлаждали до 20°С и отфильтровывали. Влажный осадок сушили воздухом при температуре 20°С. Получали белое кристаллическое вещество (форма Ν-2 соединения (I)).
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы (I)X выбран из СН2 или СНВ5;когда δ равен 1, В5 представляет собой С1-С6алкил, где Сх-С6алкил необязательно может образовывать конденсированное трехчленное кольцо с соседним атомом углерода;- 12 017173 при условии, что два гетероциклических кольца, замещающих имидазольные кольца, являются идентичными;В9 представляет собой (ИКсВа)С1-С6алкил;Вс и В4 * 6 независимо выбраны из водорода, С2-С6алкенилоксикарбонила, С/-С’6алкоксиС’|С6алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкилкарбонила, С1-С6алкилсульфонила, арила, арилС1-С6алкоксикарбонила, арилС1-С6алкила, арилС1-С6алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, С3-С7циклоалкила, С3-С7циклоалкилсульфонила, формила, галоидС1С6алоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилС1-С6алкоксикарбонила, гетероциклилС1-С6алкила, гетероциклилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиС1С6алкилкарбонила, (ИКеВг)С1-С6алкила, (ИКеВг)С1-С6алкилкарбонила, (ИКеВг) карбонила, (ИКеВг)сульфонила, -С(ЫСМ)ОВ' и -С(МСМ)ИКхВУ, где В' выбран из С1-С6алкила и незамещенного фенила и где алкильная часть арилС1-С6алкила, арилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилС1-С6алкила, а также гетероциклилС1-С6алкилкарбонила, в свою очередь, могут быть замещены одним -ИКеВг и где арил, арильная часть арилоксикарбонила, арилС1-С6алкила, арилС1-С6алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклил и гетероциклическая часть гетероциклилС1С6алкоксикарбонила, гетероциклилС1-С6алкила, гетероциклилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила также могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкокси, С1-С6алкила, циано, галоида, галоидС1-С6алкокси, галоидС/С6алкила и нитро;Ве и Вг независимо выбраны из водорода, алкила, незамещённого арила, незамещённого арилалкила, незамещённого циклоалкила, незамещённого (циклоалкил)алкила, незамещённого гетероциклила, незамещённого гетероциклилалкила, (ИКхВУ)алкила и (ИКхВУ)карбонила;Вх и ВУ независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещённого арила, незамещённого арилалкоксикарбонила, незамещённого арилалкила, незамещённого циклоалкила, незамещённого гетероциклила и (ИКхВУ)карбонила, при этом Вх и ВУ независимо выбраны из водорода и алкила;при этом арил относится к фенильной группе или к бициклической конденсированной кольцевой системе, состоящей из фенильной группы, конденсированной с 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом;гетероциклил относится к 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, а также к бициклическим группам, в которых гетероциклическое кольцо является конденсированным с другим моноциклическим гетероциклом или 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом; а также мостиковым бициклическим группам и может присоединяться к родительской молекуле через любой атом углерода или атом азота в группе;при этом способ включает:(а) взаимодействие соединения формулы (3) (3) где Ь6 - удаляемая группа; с соединением формулы (4) ре (4) где РО - группа, защищающая атом азота;(б) обработку продукта со стадии (а) реагентом, выбранным из ацетата аммония, формиата аммония, сульфамата аммония, фосфата аммония, цитрата аммония, карбамата аммония и аммиака; и (в) обработку продукта со стадии (б) агентом, снимающим защиту с получением соединения формулы (7)- 13 017173 (г) обработку соединения формулы (7) соединением формулы (8) где К9 обозначает радикалы, указанные выше.
- 2. Способ получения соединения формулы (7) или его фармацевтически приемлемой соли, где 8 равен 0 или 1;X выбран из СН2 или СНК5;когда 8 равен 1, К5 представляет собой С1-С6алкил, где С1-С6алкил необязательно может образовывать конденсированное трехчленное кольцо с соседним атомом углерода;при условии, что два гетероциклических кольца, замещающих имидазольные кольца, являются идентичными; причем указанный способ включает:(а) взаимодействие соединения формулы (3) где ЬС - удаляемая группа; с соединением формулы (4) где РС - группа, защищающая атом азота;(б) обработку продукта со стадии (а) реагентом, выбранным из ацетата аммония, формиата аммония, сульфамата аммония, фосфата аммония, цитрата аммония, карбамата аммония и аммиака; и (в) обработку продукта со стадии (б) агентом, снимающим защиту.
- 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что 8 равен 0 и X обозначает СН2.
- 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что ЬС обозначает галоид.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что галоид представляет собой бром.
- 6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в присутствии основания.
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что основание представляет собой диизопропилэтиламин.
- 8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реагент, применяемый на стадии (б), представляет собой ацетат аммония.
- 9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что РС обозначает формулу- 14 017173 где / обозначает точку присоединения к родительской молекуле иК' выбран из С1-С6алкила, арила и арилС1-С6алкила.
- 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что РС обозначает трет-бутоксикарбонил.
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что агент для снятия защиты на стадии (в) представляет собой кислоту.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что кислота представляет собой соляную кислоту.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95459507P | 2007-08-08 | 2007-08-08 | |
| PCT/US2008/071696 WO2009020825A1 (en) | 2007-08-08 | 2008-07-31 | Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis c |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201000300A1 EA201000300A1 (ru) | 2010-06-30 |
| EA017173B1 true EA017173B1 (ru) | 2012-10-30 |
Family
ID=39865546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201000300A EA017173B1 (ru) | 2007-08-08 | 2008-07-31 | Способ синтеза соединений, пригодных для лечения гепатита с |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7728027B2 (ru) |
| EP (1) | EP2178863B1 (ru) |
| JP (2) | JP5324574B2 (ru) |
| KR (1) | KR101528542B1 (ru) |
| CN (1) | CN101778841B (ru) |
| AR (2) | AR067896A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008284097B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0815611B1 (ru) |
| CA (1) | CA2695711C (ru) |
| CL (1) | CL2008002355A1 (ru) |
| CO (1) | CO6251317A2 (ru) |
| CY (1) | CY1113547T1 (ru) |
| DK (1) | DK2178863T3 (ru) |
| EA (1) | EA017173B1 (ru) |
| ES (1) | ES2396267T3 (ru) |
| HK (1) | HK1137454A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20120990T1 (ru) |
| IL (1) | IL203685A (ru) |
| MX (1) | MX2010001415A (ru) |
| PE (1) | PE20090611A1 (ru) |
| PL (1) | PL2178863T3 (ru) |
| PT (1) | PT2178863E (ru) |
| SI (1) | SI2178863T1 (ru) |
| TW (1) | TWI423963B (ru) |
| WO (1) | WO2009020825A1 (ru) |
Families Citing this family (122)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8629171B2 (en) * | 2007-08-08 | 2014-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt |
| US7728027B2 (en) * | 2007-08-08 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C |
| CA2715400A1 (en) | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic derivatives as hepatitis c virus inhibitors |
| US7704992B2 (en) | 2008-02-13 | 2010-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8147818B2 (en) | 2008-02-13 | 2012-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7906655B2 (en) | 2008-08-07 | 2011-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8383094B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2367823A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-09-28 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| RU2505540C2 (ru) * | 2008-12-23 | 2014-01-27 | Эббви Инк. | Антивирусные соединения |
| US8188132B2 (en) | 2009-02-17 | 2012-05-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
| US8394968B2 (en) | 2009-02-17 | 2013-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| TWI438200B (zh) | 2009-02-17 | 2014-05-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | Ｃ型肝炎病毒抑制劑 |
| US8242156B2 (en) | 2009-02-17 | 2012-08-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
| UY32462A (es) * | 2009-02-23 | 2010-09-30 | Arrow Therapeutics Ltd | Derivados de bifenilo novedosos para el tratamiento de infección por virus de hepatitis c 644 |
| US9765087B2 (en) | 2009-02-27 | 2017-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| US8673954B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-03-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| BRPI1007836A2 (pt) | 2009-02-27 | 2015-09-01 | Enanta Phamaceuticals Inc | Inibidores do vírus c da hepatite |
| US8101643B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| US8507522B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-08-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| JP5735482B2 (ja) * | 2009-03-27 | 2015-06-17 | プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 縮合環のｃ型肝炎阻害剤 |
| US8796466B2 (en) | 2009-03-30 | 2014-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| TW201038559A (en) | 2009-04-09 | 2010-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8143414B2 (en) | 2009-04-13 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| CN102459165B (zh) * | 2009-04-15 | 2015-09-02 | Abbvie公司 | 抗病毒化合物 |
| TWI629981B (zh) | 2009-05-13 | 2018-07-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 抗病毒化合物 |
| US8138215B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8211928B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9394279B2 (en) | 2009-06-11 | 2016-07-19 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8716454B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-05-06 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| SG10201702522UA (en) * | 2009-06-11 | 2017-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Anti-viral compounds to treat hcv infection |
| US8221737B2 (en) | 2009-06-16 | 2012-07-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8609648B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-12-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2454254A2 (en) | 2009-07-16 | 2012-05-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| SG178952A1 (en) | 2009-09-04 | 2012-04-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
| US8703938B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-04-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8815928B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-08-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8759332B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-06-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8927709B2 (en) | 2009-09-11 | 2015-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9156818B2 (en) | 2009-09-11 | 2015-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8822700B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8415374B2 (en) | 2009-10-12 | 2013-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations of hepatitis C virus inhibitors |
| US20110274648A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US20110269956A1 (en) * | 2009-11-11 | 2011-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US20110281910A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US20110137633A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds and methods of identifying the same |
| MY179840A (en) * | 2009-12-04 | 2020-11-18 | National Health Res Inst | Proline derivatives |
| EP2512480A4 (en) | 2009-12-14 | 2013-05-15 | Enanta Pharm Inc | HEPATITIS C-VIRUS HEMMER |
| US8377980B2 (en) | 2009-12-16 | 2013-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| CN104530079B (zh) * | 2009-12-18 | 2017-10-20 | 北京凯因科技股份有限公司 | C型肝炎病毒复制的新型抑制剂 |
| US8362020B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| SG188957A1 (en) | 2010-01-25 | 2013-05-31 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
| US8933110B2 (en) | 2010-01-25 | 2015-01-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8178531B2 (en) | 2010-02-23 | 2012-05-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
| US8623814B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
| WO2011109037A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication |
| WO2011119853A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| US9127021B2 (en) | 2010-04-09 | 2015-09-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2011153396A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
| NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
| WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| EP2585447A2 (en) | 2010-06-28 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| WO2012021704A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
| US20120195857A1 (en) * | 2010-08-12 | 2012-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| CN103153978A (zh) | 2010-08-17 | 2013-06-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于治疗或预防黄病毒科病毒感染的化合物和方法 |
| CA2809261A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Rfs Pharma, Llc | Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus |
| NZ609564A (en) | 2010-10-26 | 2015-06-26 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of hepatitis c virus |
| RU2452735C1 (ru) | 2010-11-30 | 2012-06-10 | Александр Васильевич Иващенко | Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения |
| US8552047B2 (en) | 2011-02-07 | 2013-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9546160B2 (en) | 2011-05-12 | 2017-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| CN103687489A (zh) | 2011-05-18 | 2014-03-26 | 埃南塔制药公司 | 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法 |
| WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
| WO2013016491A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene compounds |
| WO2013030750A1 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Lupin Limited | Antiviral compounds |
| NZ623396A (en) | 2011-09-16 | 2016-07-29 | Gilead Pharmasset Llc | Methods for treating hcv |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| CH707029B1 (de) | 2011-10-21 | 2015-03-13 | Abbvie Inc | Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin, aber nicht Interferon. |
| AU2013201532B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-10-02 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Methods for treating HCV |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US9326973B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| IN2014MN01547A (ru) | 2012-02-10 | 2015-05-08 | Lupin Ltd | |
| WO2013142157A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| LT2950786T (lt) | 2013-01-31 | 2020-03-10 | Gilead Pharmasset Llc | Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija |
| RU2507201C1 (ru) | 2013-02-07 | 2014-02-20 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний |
| US20150065439A1 (en) | 2013-02-28 | 2015-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US20150023913A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US9717712B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus |
| US20160158200A1 (en) | 2013-07-09 | 2016-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors |
| EP3021845A1 (en) | 2013-07-17 | 2016-05-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of hcv |
| NZ716840A (en) | 2013-08-27 | 2017-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| CN104774194B (zh) * | 2014-01-09 | 2018-01-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘代的丙型肝炎病毒抑制剂 |
| CN106279122A (zh) * | 2014-01-21 | 2017-01-04 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种化合物的盐及晶型或无定型物、其制备方法、含有它们的药物组合物和用途 |
| CN105524049B (zh) * | 2014-09-28 | 2018-11-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘代的丙型肝炎病毒ns5a蛋白抑制剂 |
| WO2016079697A1 (en) * | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of an intermediate of daclatasvir dihydrochloride |
| WO2016089814A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogues of daclatasvir |
| CN105753944B (zh) * | 2014-12-19 | 2019-10-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体 |
| CN105985227A (zh) * | 2015-02-06 | 2016-10-05 | 上海特化医药科技有限公司 | 4,4’-二卤乙酰联苯的制备及应用 |
| CN106188015B (zh) * | 2015-05-06 | 2019-10-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备达卡他韦的方法 |
| WO2016178250A1 (en) * | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of daclatasvir |
| CZ2015366A3 (cs) * | 2015-05-29 | 2016-12-07 | Zentiva, K.S. | Pevné formy Daclatasviru |
| WO2017021904A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Laurus Labs Private Limited | Daclatasvir free base and process for the preparation thereof |
| US10617675B2 (en) | 2015-08-06 | 2020-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| CN105461701A (zh) * | 2015-12-14 | 2016-04-06 | 上海步越化工科技有限公司 | 一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法 |
| CN105622583A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-06-01 | 苏州步跃医药科技有限公司 | 一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法 |
| CN105753844A (zh) * | 2016-02-16 | 2016-07-13 | 江苏苏利精细化工股份有限公司 | 一种合成二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐类化合物的新方法 |
| CN105777719A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-20 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种达卡他韦的合成方法 |
| CN107235965A (zh) * | 2016-03-29 | 2017-10-10 | 上海医药工业研究院 | 一种达卡他韦的制备方法 |
| CN107235884B (zh) * | 2016-03-29 | 2021-03-26 | 上海医药工业研究院 | 一种达卡他韦中间体及其制备方法 |
| US11192914B2 (en) | 2016-04-28 | 2021-12-07 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| CN106256825A (zh) * | 2016-07-04 | 2016-12-28 | 四川同晟生物医药有限公司 | 达卡他韦的合成方法 |
| WO2018007984A1 (en) * | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Lupin Limited | Crystalline forms of daclatasvir dihydrochloride |
| CN106432204A (zh) * | 2016-09-12 | 2017-02-22 | 上海步越化工科技有限公司 | 一种抗丙肝达卡他韦的合成方法 |
| CN106496199A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 达卡他韦及其中间体的制备方法 |
| CN108069941A (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备达卡他韦的方法 |
| CN109305962B (zh) * | 2017-07-28 | 2022-01-18 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种盐酸达拉他韦的精制方法 |
| CN107501243A (zh) * | 2017-09-08 | 2017-12-22 | 安徽灵药业有限公司 | 一种达卡他韦的合成方法 |
| KR20210098504A (ko) | 2018-12-04 | 2021-08-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법 |
| US11442659B2 (en) | 2019-11-20 | 2022-09-13 | International Business Machines Corporation | Reading sequentially stored files based on read ahead groups |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004005264A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections |
| WO2008021936A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2008021928A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2008021927A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL83467A0 (en) * | 1986-08-15 | 1988-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPH08505854A (ja) | 1993-01-14 | 1996-06-25 | マガイニン ファーマシューティカルズ，インク． | 修飾された末端を有するアミノ酸及びペプチド |
| US5654451B1 (en) | 1993-01-14 | 2000-02-22 | Magainin Pharma | Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals |
| WO2006093867A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-08 | The Rockefeller University | Structure of the hepatitits c virus ns5a protein |
| US8143288B2 (en) | 2005-06-06 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
| JP2009508835A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | アロー セラピューティクス リミテッド | ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるその使用 |
| WO2007058384A1 (en) | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Osaka University | Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same |
| SG133452A1 (en) | 2005-12-30 | 2007-07-30 | Novartis Ag | Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases |
| AU2007266915A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Arrow Therapeutics Limited | Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C |
| WO2008133753A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-11-06 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| US7728027B2 (en) * | 2007-08-08 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C |
-
2008
- 2008-07-17 US US12/174,860 patent/US7728027B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-31 AU AU2008284097A patent/AU2008284097B2/en not_active Ceased
- 2008-07-31 PL PL08796910T patent/PL2178863T3/pl unknown
- 2008-07-31 WO PCT/US2008/071696 patent/WO2009020825A1/en active Application Filing
- 2008-07-31 BR BRPI0815611-5A patent/BRPI0815611B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-31 CN CN200880102448.7A patent/CN101778841B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-31 KR KR1020107002660A patent/KR101528542B1/ko active IP Right Grant
- 2008-07-31 JP JP2010520174A patent/JP5324574B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-31 SI SI200830878T patent/SI2178863T1/sl unknown
- 2008-07-31 ES ES08796910T patent/ES2396267T3/es active Active
- 2008-07-31 PT PT87969101T patent/PT2178863E/pt unknown
- 2008-07-31 DK DK08796910.1T patent/DK2178863T3/da active
- 2008-07-31 EA EA201000300A patent/EA017173B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-31 EP EP08796910A patent/EP2178863B1/en active Active
- 2008-07-31 CA CA2695711A patent/CA2695711C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-31 MX MX2010001415A patent/MX2010001415A/es active IP Right Grant
- 2008-08-08 AR ARP080103487A patent/AR067896A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-08 TW TW097130362A patent/TWI423963B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-08-08 PE PE2008001325A patent/PE20090611A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-08 CL CL2008002355A patent/CL2008002355A1/es unknown
-
2010
- 2010-01-29 CO CO10009492A patent/CO6251317A2/es active IP Right Grant
- 2010-02-02 IL IL203685A patent/IL203685A/en active IP Right Grant
- 2010-05-06 HK HK10104430.8A patent/HK1137454A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-03 HR HRP20120990AT patent/HRP20120990T1/hr unknown
-
2013
- 2013-01-17 CY CY20131100049T patent/CY1113547T1/el unknown
- 2013-07-18 JP JP2013149167A patent/JP2013231072A/ja active Pending
-
2016
- 2016-12-06 AR ARP160103748A patent/AR106929A2/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004005264A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections |
| WO2008021936A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2008021928A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2008021927A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SCHUBERT HERMANN ET AL.: "Diimidazole. III. Synthese von aromatisch überbrückten 4(5),4'(5')-Diimidazolen", JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE, LEIPZIG, DE, vol. 22, no. 3/4, 1 January 1963 (1963-01-01), pages 140-152, XP002473762, ISSN: 0021-8383, scheme page 141 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA017173B1 (ru) | Способ синтеза соединений, пригодных для лечения гепатита с | |
| AU2015237788B2 (en) | ROR-gamma modulators and uses thereof | |
| AU2002219555B2 (en) | VLA-4 Inhibitors | |
| CA2748251C (en) | Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor | |
| CA3183740A1 (en) | Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections | |
| RU2505540C2 (ru) | Антивирусные соединения | |
| ES2202114T3 (es) | Azoles substituidos. | |
| AU2013353117A1 (en) | Imidazopyridine compound | |
| AU2018236290A1 (en) | MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| AU2022217353A1 (en) | Pyridopyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof | |
| WO2009082526A2 (en) | Ortho pyrrolidine, benzyl-substituted heterocycle ccr1 antagonists for autoimmune diseases & inflammation | |
| CA2987235A1 (en) | Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof | |
| WO2001055123A1 (fr) | Composes cycliques a 5 chainons, contenant de l'azote, et medicaments contenant ces composes comme ingredients actifs | |
| WO2002072564A1 (fr) | Compose de n-phenylarylsulfonamide, medicament contenant le compose en tant que principe actif, intermediaire pour le compose et ses procedes de production | |
| KR20090016504A (ko) | 선택적 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 길항제로서의 황 함유 피라졸 유도체 | |
| KR20160023676A (ko) | RORc 조절제로서 아릴 설탐 유도체 | |
| AU2017226674A1 (en) | 5-methyl-6-phenyl-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivative | |
| JP3750143B2 (ja) | チアゾリン誘導体 | |
| WO2022270628A1 (ja) | Ｒｓウイルス感染症の処置および／または予防用医薬としてのヘテロシクロアルキル置換ポリヘテロアゾール誘導体 | |
| JPH0340028B2 (ru) | ||
| WO2014195970A1 (en) | Novel pyrrole compounds with silicon incorporation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |