CN105622583A - 一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法，以4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯为原料，先和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸缩合，然后和醋酸铵关环得到达卡他韦，具有原料价廉，反应步骤少，合成周期较短，应用性强的优点。

Description

一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体地说，是关于一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法。
背景技术
达卡他韦(DAKLINZA)是百时美施贵宝公司最新的治疗丙肝药物，是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用与索非布韦[Sofosbuvir]使用为慢性HCV基因型3感染的治疗。
WO2008021927，WO2009020825,WO2009020828,WO2012048421,US20090068140和US20100158862等报道了达卡他韦的合成方法，到目前为止该药的合成方法有三种，其合成路线分别如图1～图3所示。方法一，以对溴乙酰溴苯为起始原料，先和Boc脯氨酸缩合，然后和醋酸铵关环，再制备成硼酸酯后进行偶联，最后脱Boc保护，并与Moc-L-缬氨酸缩合得到达卡他韦，经过6步反应合成，如图1所示。方法二，同样以对溴乙酰溴苯为起始原料，先和Boc脯氨酸缩合，然后和醋酸铵关环，脱掉Boc保护后和Moc-L-缬氨酸缩合，再制备成硼酸酯，最后进行偶联得到达卡他韦，同样是经过6步反应合成，如图2所示。方法三，4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯为原料，先和Boc脯氨酸缩合，然后和醋酸铵关环，再脱Boc保护，最后和Moc-L-缬氨酸缩合得到达卡他韦，经过4步反应合成，如图3所示。
以上方法各有优点，然而都存在合成步骤多、经济成本高的缺陷，因此有必要探索新型的、步骤少、成本低的达卡他韦的合成路线。
发明内容
本申请的发明人提供了一种抗丙肝新药达卡他韦新的的制备方法，以4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯为原料，先和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸缩合，然后和醋酸铵关环，共2步反应得到达卡他韦，具有原料价廉，反应步骤少，合成周期较短，应用性强的优点。
因此，本发明的目的在于提供一种抗丙肝新药达卡他韦新的的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
合成路线图如图4所示，包括以下步骤：
(A)、以4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯为原料，先和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸缩合；
(B)、和醋酸铵关环得到达卡他韦。
根据本发明，所述步骤(A)还包括反应溶剂为乙腈。
根据本发明，所述步骤(A)反应缚酸剂为二异丙基乙胺(DIPEA)。
根据本发明，所述步骤(A)在温度为10～70℃℃的条件下进行。
根据本发明，所述步骤(A)最佳反应温度为40～45℃。
根据本发明，所述步骤(B)反应溶剂为甲苯。
根据本发明，所述步骤(B)关环反应试剂为醋酸铵。
根据本发明，所述步骤(B)在温度为90～100℃的条件下进行。
一种化合物，具有如式(14)所示的结构式：
本发明的有益效果：提供了一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法，反应步骤少，合成周期短，原料价廉易得，成本低，操作简单，具有大规模工业应用的广阔前景。
附图说明
图1为一现有的达卡他韦的合成路线图。
图2为另一现有的达卡他韦的合成路线图。
图3为另一现有的达卡他韦的合成路线图。
图4为本发明的达卡他韦的合成路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
实施例1、酯(14)的合成
加4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯(14克，45mmol)和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸(25.7克，94.5mmol)和乙腈(140mL)到一个250mL的三口瓶中,搅拌至全溶同时冷却至10度，在10-30度下滴加二异丙基乙胺DIPEA(12.2克，94.5mmol)，滴加完毕，在40-45度搅拌4-7小时，反应完毕，反应溶液减压浓缩，并置换成甲苯溶液(140mL)，用饱和氯化钠水溶液(70mL)洗涤两次，浓缩甲苯得到油状泡沫固体(33.7克，收率95％)。
实施例2、酯(14)的的合成
加4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯(14克，45mmol)和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸(25.7克，94.5mmol)和乙腈(140mL)到一个250mL的三口瓶中，在10-15度下滴加二异丙基乙胺DIPEA(12.2克，94.5mmol)，滴加完毕，在10-15度搅拌30-36小时，反应完毕，反应溶液减压浓缩，并置换成甲苯溶液(140mL)，用饱和氯化(70mL)洗涤两次，浓缩甲苯得到油状泡沫固体(32.9克，收率92.7％)。
实施例3、酯(14)的的合成
加4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯(14克，45mmol)和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸(25.7克，94.5mmol)和乙腈(140mL)到一个250mL的三口瓶中，在20-25度下滴加二异丙基乙胺DIPEA(12.2克，94.5mmol)，滴加完毕，在20-25度搅拌16-20小时，反应完毕，反应溶液减压浓缩，并置换成甲苯溶液(140mL)，用饱和氯化(70mL)洗涤两次，浓缩甲苯得到油状泡沫固体(33.1克，收率93.2％)。
实施例4、酯(14)的的合成
加4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯(14克，45mmol)和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸(25.7克，94.5mmol)和乙腈(140mL)到一个250mL的三口瓶中，在50-60度下滴加二异丙基乙胺DIPEA(12.2克，94.5mmol)，滴加完毕，在55-60度搅拌1-2小时，反应完毕，反应溶液减压浓缩，并置换成甲苯溶液(140mL)，用饱和氯化(70mL)洗涤两次，浓缩甲苯得到油状泡沫固体(30.3克，收率85.4％)。
实施例5、达卡他韦的合成
加酯(14)(33.7克，43mmol)、乙酸铵(35.1克，450mmol)和甲苯(340mL)到500mL的三口瓶中，加热90～100度反应10-18小时，反应完毕，冷却至40-50度，减压浓缩至130mL左右，加乙酸乙酯(550mL)，饱和氯化钠(220mL)洗涤三次，过滤，滤液浓缩至干，加乙醇(220mL)，升温至50度，在50度，滴加2M的HCl乙醇溶液(55mL)，加晶种30mg，并在50度保温2-3小时，冷却到10-20度，搅拌2-3小时，过滤，得到土黄色的达卡他韦粗品，将粗品加甲醇(330mL)溶解，加活性炭(6g)，在50度保温1-3小时，过滤，滤饼用160mL甲醇洗涤，滤液浓缩至65-85mL，再加热到50度，加丙酮(110mL)，加晶种30mg，并在50度保温2-3小时，冷却至15-25度搅拌1-2小时，过滤，滤饼用乙醇:丙酮＝1:1溶液100mL洗涤，干燥得到达卡他韦二盐酸盐，类白色固体，(26.2g，收率75.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.02(d,J＝8.34Hz,4H),7.97(s,2H),7.86(d,J＝8.34Hz,4H),6.75(s,2H),5.27(t,J＝6.44Hz,2H),4.17(t,J＝6.95Hz,2H),3.97-4.11(m,2H),3.74-3.90(m,2H),3.57(s,6H),2.32-2.46(m,2H),2.09-2.31(m,6H),1.91-2.07(m,2H),0.88(d,J＝6.57Hz,6H),0.79(d,J＝6.32Hz,6H)；熔点266～267℃.(分解)。

Claims (9)

1.一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)、以4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯为原料，先和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸缩合得到式14；
(B)、和醋酸铵关环得到达卡他韦。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)还包括反应溶剂为乙腈。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)反应缚酸剂为二异丙基乙胺(DIPEA)。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)在温度为为10～70℃的条件下进行。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)最佳反应温度为40～45℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)反应溶剂为甲苯。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)关环反应试剂为醋酸铵。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)在温度为90～100℃的条件下进行。
9.一种化合物，其特征在于，具有如式(14)所示的结构式：
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