KR101528542B1 - Ｃ형 간염을 치료하는 데 유용한 화합물의 합성 방법 - Google Patents
Ｃ형 간염을 치료하는 데 유용한 화합물의 합성 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 일반적으로 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 디히드로클로라이드 염의 합성 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 일반적으로 상기 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2007년 8월 8일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 60/954,595의 이점을 청구한다.
본 개시내용은 일반적으로 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 디히드로클로라이드 염의 합성 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 일반적으로 상기 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV)는 전 세계적으로 1억 7천만 명 (제1형 인간 면역결핍 바이러스 감염자 수의 대략 5배)으로 추정되는 인구를 감염시킨 주요한 인간 병원체이다. 이들 HCV 감염 개체의 대다수에서는 간경변 및 간세포 암종을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발병한다.
현재, 가장 효과적인 HCV 치료요법은 환자의 40％에서 지속적인 효능을 유도하는 알파-인터페론 및 리바비린의 조합물을 이용한다. 최근의 임상 결과는 PEG화된 알파-인터페론이 단일요법으로서의 비-변형된 알파-인터페론보다 우수함을 입증하였다. 그러나, 환자의 대다수는 PEG화된 알파-인터페론 및 리바비린의 조합물을 수반한 실험적 치료 계획으로도 바이러스 로드가 지속적으로 감소되지 않는다. 따라서, HCV 감염의 치료에 효과적인 치료법의 개발에 대해 충족되지 않은 명확한 요구가 존재한다.
화합물 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 디히드로클로라이드가 HCV 감염의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
대규모 생산의 목적으로, 효율적이고 비용 효과적인 상기 화합물 (I) 및 관련 유사체의 고-수율 합성에 대한 요구가 존재한다.
제1 측면에서, 본 개시내용은
(a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 생성물을 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 술파메이트, 암모늄 포스페이트, 암모늄 시트레이트, 암모늄 카르바메이트 및 암모니아로부터 선택된 시약으로 처리하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 생성물을 탈보호제로 처리하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 7>
식 중,
n은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
u 및 v는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
단, n이 0인 경우, X는 CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
s가 1, 2, 3 또는 4인 경우, 고리 상의 각각의 R5는 독립적으로 알콕시, 알킬 및 아릴로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3 내지 6원 고리를 임의로 형성할 수 있고, 상기 3 내지 6원 고리는 1 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환되고;
단, 이미다졸 고리를 치환하는 2개의 헤테로시클릭 고리는 동일하다.
<화학식 3>
식 중,
u, v, R1 및 R2는 화학식 7에 대해 기재된 바와 같고;
LG는 이탈기이다.
<화학식 4>
식 중, PG는 질소 보호기이다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, n은 1이고; s는 0이고; u 및 v는 각각 0이고; X는 CH2이다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, LG는 할라이드이다. 제1 측면의 제3 실시양태에서, 할라이드는 브로마이드이다.
제1 측면의 제4 실시양태에서, 단계 (a)는 염기에 의해 수행된다. 제1 측면의 제5 실시양태에서 염기는 디이소프로필에틸아민이다.
제1 측면의 제6 실시양태에서, 단계 (b)에서 사용된 시약은 암모늄 아세테이트이다.
제1 측면의 제7 실시양태에서, PG는 하기 화학식으로 표현된다.
식 중, 
는 모 분자 모이어티에 대한 부착점을 나타내고; R'는 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된다.
제1 측면의 제8 실시양태에서, PG는 tert-부톡시카르보닐이다.
제1 측면의 제9 실시양태에서, 단계 (c)의 탈보호제는 산이다. 제1 측면의 제10 실시양태에서, 산은 염산이다.
제2 측면에서, 본 개시내용은
(a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 생성물을 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 술파메이트, 암모늄 포스페이트, 암모늄 시트레이트, 암모늄 카르바메이트 및 암모니아로부터 선택된 시약으로 처리하는 단계;
(c) 단계 (b)의 생성물을 탈보호제로 처리하여 하기 화학식 7의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물로 처리하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
식 중,
n은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
u 및 v는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
단, n이 0인 경우, X는 CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
s가 1, 2, 3 또는 4인 경우, 고리 상의 각각의 R5는 독립적으로 알콕시, 알킬 및 아릴로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3 내지 6원 고리를 임의로 형성할 수 있고, 상기 3 내지 6원 고리는 1 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환되고;
단, 이미다졸 고리를 치환하는 2개의 헤테로시클릭 고리는 동일하고;
R9는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 선택된다.
<화학식 3>
식 중,
u, v, R1 및 R2는 화학식 7에 대해 기재된 바와 같고;
LG는 이탈기이다.
<화학식 4>
식 중, PG는 질소 보호기이다.
<화학식 7>
<화학식 8>
식 중, R9는 상기 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제1 실시양태에서, n은 1이고; s는 0이고; u 및 v는 각각 0이고; X는 CH2이다.
제2 측면의 제2 실시양태에서, LG는 할라이드이다. 제2 측면의 제3 실시양태에서, 할라이드는 브로마이드이다.
제2 측면의 제4 실시양태에서, 단계 (a)는 염기에 의해 수행된다. 제2 측면의 제5 실시양태에서, 염기는 디이소프로필에틸아민이다.
제2 측면의 제6 실시양태에서, 단계 (b)에서 사용된 시약은 암모늄 아세테이트이다.
제2 측면의 제7 실시양태에서, PG는 하기 화학식으로 표현된다.
식 중, 
는 모 분자 모이어티에 대한 부착점을 나타내고; R'는 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된다.
제2 측면의 제5 실시양태에서, PG는 tert-부톡시카르보닐이다.
제2 측면의 제8 실시양태에서, 단계 (c)의 탈보호제는 산이다. 제2 측면의 제9 실시양태에서, 산은 염산이다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 본원에 개시된 2개 이상의 실시양태 및/또는 측면의 적절한 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태 및 측면은 이하에 제공된 기재내용에 따라 명백해질 것이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체로서도 존재하고; 그러므로 본 개시내용은 또한 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 명세서에 사용된 하기 용어들은 이하에 지시된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알케닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알케닐옥시기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 1, 2 또는 3개의 알콕시기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐알킬"은 1, 2 또는 3개의 알콕시카르보닐기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 나타낸다. 본 개시내용의 화합물에서, m 및/또는 n이 1 또는 2이고; X 및/또는 Y가 각각 CHR5 및/또는 CHR6이고, R5 및/또는 R6이 알킬인 경우, 각각의 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3 내지 6원 고리를 임의로 형성하여 이하에 나타낸 구조 중 하나를 제공할 수 있다.
식 중, z는 1, 2, 3 또는 4이고, w는 0, 1 또는 2이고, R50은 알킬이다. w가 2인 경우, 2개의 R50 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐알킬"은 1, 2 또는 3개의 알킬카르보닐기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬카르보닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬술파닐"은 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리가 페닐기인 융합된 바이시클릭 고리계를 나타낸다. 융합된 바이시클릭 고리계는 4 내지 6원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐기로 이루어진다. 본 개시내용의 아릴기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다. 아릴기의 대표적인 예에는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 아릴기는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 제2의 아릴기, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬, 옥소 및 -P(O)OR2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고; 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 제2의 아릴기, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알케닐"은 1, 2 또는 3개의 아릴기로 치환된 알케닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴알콕시기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴알콕시알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴알콕시기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 아릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적 기로 임의로 추가 치환되며, 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴옥시기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴옥시기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "염기"는 친핵체로 작용하지 않고 반응 과정 동안 양성자를 수용할 수 있는 시약을 나타낸다. 염기의 예에는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 디실릴아미드; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디이소프로필아민과 같은 비-친핵성 아민; 이미다졸, 피리딘, 피리다진 및 피리미딘과 같은 헤테로시클릭 아민; 및 DBN (1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔) 및 DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 바이시클릭 아민이 포함된다. 특정한 전환을 위해 선택되는 염기는 출발 물질의 특성, 반응이 수행되는 용매 또는 용매들, 및 반응이 수행되는 온도에 의존한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화된 모노시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 시클로알킬기의 대표적인 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 시클로알킬기는 알콕시, 알킬, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(시클로알킬)알케닐"은 1, 2 또는 3개의 시클로알킬기로 치환된 알케닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(시클로알킬)알킬"은 1, 2 또는 3개의 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 나타낸다. (시클로알킬)알킬의 알킬 부분은 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시클로알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시알킬"은 1, 2 또는 3개의 시클로알킬옥시기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시클로알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "탈보호제"는 질소 보호기를 제거할 수 있는 물질을 나타낸다. 탈보호제의 예에는 트리플루오로아세트산 및 염산과 같은 산; 트리메틸실릴 요오다이드와 같은 실릴제; 및 모르폴린과 같은 시클릭 아민이 포함된다. 탈보호제, 뿐만 아니라 이들 탈보호제가 제거할 수 있는 보호기의 추가적인 예는 문헌 [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "포르밀"은 -CHO를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로알콕시기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 고리를 나타낸다. 4원 고리는 0개의 이중 결합을 갖고, 5원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6 및 7원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"에는 또한 헤테로시클릴 고리가 또 다른 모노시클릭 헤테로시클릴기에 융합된 바이시클릭 기, 또는 4 내지 6원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리; 뿐만 아니라 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-2-틸 및 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-3-틸과 같은 브릿지화 바이시클릭 기가 포함된다. 본 개시내용의 헤테로시클릴기는 기 내의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예에는 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤로피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-2-틸 및 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-3-틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 헤테로시클릴기는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2의 헤테로시클릴기, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 제2의 헤테로시클릴기, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알케닐"은 1, 2 또는 3개의 헤테로시클릴기로 치환된 알케닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로시클릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로시클릴알콕시기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 헤테로시클릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적 기로 임의로 추가 치환되며, 여기서 아릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로시클릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로시클릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시알킬"은 1, 2 또는 3개의 헤테로시클릴옥시기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로시클릴옥시기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 히드록시알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 SN2 반응에서 친핵체에 의해 치환될 수 있는 기를 나타낸다. 대표적인 이탈기에는 토실레이트, 메실레이트 및 벤질술포네이트와 같은 술포네이트; 및 브로모, 클로로 및 요오도와 같은 할라이드가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "-NRcRd"는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 2개의 기 Rc 및 Rd를 나타낸다. Rc 및 Rd는 수소, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬술포닐, 포르밀, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, (NReRf)알킬, (NReRf)알킬카르보닐, (NReRf)카르보닐, (NReRf)술포닐, -C(NCN)OR' 및 -C(NCN)NRxRy로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R'는 알킬 및 비치환된 페닐로부터 선택되고, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬카르보닐의 알킬 부분은 1개의 -NReRf기로 임의로 추가 치환되고; 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아릴술포닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알케닐"은 1, 2 또는 3개의 -NRcRd기로 치환된 알케닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NRcRd기로 치환된 알킬기를 나타낸다. (NRcRd)알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬술파닐, 아릴알콕시알킬카르보닐, 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시 및 (NReRf)카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 기로 임의로 추가 치환되며; 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 -NRcRd기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "-NReRf"는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 2개의 기 Re 및 Rf를 나타낸다. Re 및 Rf는 수소, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 (시클로알킬)알킬, 비치환된 헤테로시클릴, 비치환된 헤테로시클릴알킬, (NRxRy)알킬 및 (NRxRy)카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NReRf기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 (NReRf)알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 -NReRf기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 -NReRf기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "-NRxRy"는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 2개의 기 Rx 및 Ry를 나타낸다. Rx 및 Ry는 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴 및 (NRx'Ry')카르보닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Rx' 및 Ry'는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NRxRy)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NRxRy기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(NRxRy)카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 -NRxRy기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "질소 보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노기를 보호하기 위한 기를 나타낸다. 통상적인 N-보호기에는 아세틸, 벤조일, 2-브로모아세틸, 4-브로모벤조일, tert-부틸아세틸, 카르복스알데히드, 2-클로로아세틸, 4-클로로벤조일, a-클로로부티릴, 4-니트로벤조일, o-니트로페녹시아세틸, 프탈릴, 피발로일, 프로피오닐, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸과 같은 아실기; 벤젠술포닐 및 p-톨루엔술포닐과 같은 술포닐기; 벤질옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐 등과 같은 카르바메이트 형성기가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 나타낸다.
본 개시내용에서의 모든 방법은 연속 방법으로 수행될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "연속 방법"은 중간체의 단리 없이 수행되는 단계를 나타낸다.
<반응식 1>
상기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성을 예시한다. 실시예에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있는 화학식 3의 화합물을 비-친핵성 염기의 존재 하에 화학식 4의 화합물 (상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성된 것)과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. 비-친핵성 염기의 예에는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 헥사메틸디실란 및 디이소프로필아민이 포함된다. 상기 반응에 사용되는 용매의 예에는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세톤, DMSO, DMF, DMA, NMP 및 디클로로메탄이 포함된다. 반응은 전형적으로 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행되고, 반응 시간은 전형적으로 약 1 내지 약 12시간이다.
화학식 5의 화합물은 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 술파메이트, 암모늄 포스페이트, 암모늄 시트레이트, 암모늄 카르바메이트 또는 암모니아로 처리함으로써 화학식 6의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 및 아세트산이 포함된다. 반응은 전형적으로 약 85℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행되고, 반응 시간은 전형적으로 약 10 내지 약 20시간이다.
화학식 6의 화합물에 함유된 보호기의 탈보호화에 의해 화학식 7의 화합물이 제조될 수 있다. 대표적인 탈보호제에는 HCl (tert-부톡시카르보닐 보호기에 대한 것), 트리메틸실릴 요오다이드 (메톡시- 및 에톡시카르보닐 보호기에 대한 것) 및 모르폴린 (9-플루오레닐메톡시카르보닐 보호기에 대한 것)이 포함된다. 반응 조건 및 시간은 탈보호제의 선택에 따라 달라지며, 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
화학식 7의 화합물은 1,1'-카르보닐디이미다졸, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트, 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 4-니트로페놀, 펜타플루오로페놀, 2-히드록시피리딘, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈아미드, 2-머캅토벤족사졸, 트리메틸아세틸 클로라이드, 이소부틸클로로포르메이트, 클로로디메톡시트리아졸, 옥살릴 클로라이드, 2-히드록시피리딘-N-옥시드, 5-니트로-2-히드록시피리딘, Boc-L-발린 무수물 및 이들의 혼합물과 같은 커플링제의 존재 하에 적절하게 치환된 아미노산과 커플링시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 용매의 예에는 이소프로필 아세테이트, 아세톤, NMP, 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴이 포함된다. 특정한 조건은 커플링제의 특성에 따라 달라질 것이며, 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
하기 비-제한적 실시예는 본 개시내용을 예시한다.
실시예
화합물 (3)의 제조법
질소 라인, 모터 교반기 및 열전쌍이 장치된 1 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)디에타논 20 g (83.9 mmol, 1 당량), CH2Cl2 200 mL 및 브롬 8.7 mL (27.1 g, 169.3 mmol, 2.02 당량)를 충전하였다. 혼합물을 질소 하에 약 20시간 동안 주위 조건 하에서 교반하였다. 생성된 슬러리에 CH2Cl2 200 mL를 충전하고, 진공 증류를 통해 약 150 mL로 농축시켰다. 그 다음, 슬러리를 진공 증류를 통해 200 mL의 목표 부피까지 테트라히드로푸란 (THF)으로 용매 교환시켰다. 슬러리를 1시간에 걸쳐 20-25℃로 냉각시키고, 20-25℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 회백색의 결정질 고체를 여과하고, CH2Cl2 150 mL로 세척하였다. 생성물을 60℃에서 진공 하에 건조시켜, 목적한 생성물 27.4 g (69.2 mmol, 82％)을 수득하였다.
화합물 (5)의 제조법
질소 라인, 열전쌍 및 모터 교반기가 장치된 500 mL 자켓 플라스크에 화합물 (3) 20 g (50.5 mmol, 1 당량), 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 22.8 g (105.9 mol, 2.10 당량) 및 아세토니트릴 200 mL를 충전하였다. 슬러리를 20℃로 냉각시킨 후, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 18.2 mL (13.5 g, 104.4 mmol, 2.07 당량)를 첨가하였다. 슬러리를 25℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 투명한 유기 용액을 13 wt％ 수성 NaCl 3 × 100 mL로 세척하였다. 진한 아세토니트릴 용액을 진공 증류에 의해 아세토니트릴이 0.5 vol％ 미만으로 존재할 때까지 톨루엔으로 용매 교환시켰다 (목표 부피 = 215 mL).
화합물 (6)의 제조법
화합물 (5)의 톨루엔 용액에 암모늄 아세테이트 78 g (1.011 mol, 20 당량)을 충전하고, 95-100℃로 가열하였다. 혼합물을 95-100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 70-80℃로 냉각시키고, 아세트산 7 mL, n-부탄올 40 mL 및 5 vol％ 수성 아세트산 80 mL를 충전하였다. 50℃ 초과의 온도를 유지시키면서, 생성된 2상 용액을 분리하였다. 50℃ 초과의 온도를 유지시키면서, 진한 유기상에 5 vol％ 수성 아세트산 80 mL, 아세트산 30 mL 및 n-부탄올 20 mL를 충전하였다. 50℃ 초과의 온도를 유지시키면서, 생성된 2상 용액을 분리하고, 진한 유기상을 추가 80 mL의 5 vol％ 수성 아세트산으로 세척하였다. 그 다음, 진한 유기상을 진공 증류에 의해 215 mL의 목표 부피까지 톨루엔으로 용매 교환시켰다. 60℃ 초과의 온도를 유지시키면서, 메탄올 64 mL를 충전하였다. 생성된 슬러리를 70-75℃로 가열하고, 1시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 1시간에 걸쳐 20-25℃로 냉각시키고, 그 온도에서 추가 1시간 동안 성숙시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 10:3 톨루엔:메탄올 200 mL로 세척하였다. 생성물을 70℃에서 진공 하에 건조시켜, 목적한 생성물 19.8 g (31.7 mmol, 63％)을 수득하였다.
화합물 (6)의 대안적인 제조법
화합물 (5)의 톨루엔 용액에 암모늄 아세테이트 78 g (1.011 mol, 20 당량)을 충전하고, 95-100℃로 가열하였다. 혼합물을 95-100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 50-60℃로 냉각시키고, 2:1 아세트산:물 140 mL를 충전하였다. 50℃ 초과의 온도를 유지시키면서, 생성된 2상 용액을 분리하였다. 유기층을 1:1 아세트산:물 70 mL로 세척하였다. 진한 수성층을 합하고, 잔류 톨루엔을 진공 증류를 통해 제거하였다. 50-60℃의 온도를 유지시키면서, 메탄올 50 mL에 이어 10 N NaOH 68 mL를 충전하였다. 생성된 슬러리를 1시간에 걸쳐 20-25℃로 냉각시키고, 그 온도에서 추가 1시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 물 200 mL에 이어 MeOH 75 mL로 세척하였다. 생성물을 70℃에서 진공 하에 건조시켜, 조 생성물 27.4 g을 수득하였다. 질소 라인, 모터 교반기 및 열전쌍이 장치된 1 L 자켓 플라스크에 NMP 63 mL 및 상기 조 생성물 25 g을 충전하였다. 혼합물을 50-60℃로 가열하고, MeOH 83 mL를 충전하였다. 생성된 슬러리를 50-60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 50℃ 초과의 온도를 유지시키면서, 슬러리에 MeOH 208 mL를 충전하였다. 슬러리를 1.5시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MeOH 75 mL로 세척하고, 70℃에서 진공 하에 건조시켜, 목적한 생성물 18.0 g (28.8 mmol, 62％ 조정값)를 수득하였다.
화합물 (7)의 제조법
질소 라인 및 모터 교반기가 장치된 250 mL 반응기에 화합물 (6) 25.0 g (40.01 mmol, 1 당량)에 이어 메탄올 250 mL 및 6 M 수성 HCl 32.85 mL (400.1 mmol, 10 당량)를 충전하였다. 온도를 50℃로 상승시키고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 20-25℃로 냉각시키고, 약 18시간 동안 교반과 함께 유지시켰다. 슬러리를 여과하여 고체를 제공하고, 이를 90％ 메탄올/물 (V/V) 100 mL 및 메탄올 2 × 100 mL로 연속 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐 내 50℃에서 하룻밤 동안 건조시켜, 목적한 생성물 18.12 g (31.8 mmol, 79.4％)을 수득하였다.
화합물 (7)의 대안적인 제조법
자기 교반기, 열전쌍 및 질소 입구가 장치된 자켓 반응기에 이소프로필 알콜 2.8 L, 물 1.32 L 및 화합물 (6) 1 kg (1.6 mol, 1 당량)을 충전하였다. 그 다음, 슬러리에 농축 염화수소 1.31 L (1.58 kg, 16.0 mol, 10 당량)를 주위 온도에서 30분 내에 충전하였다. 생성된 용액을 50℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이소프로필 알콜 7.2 L를 첨가함으로써 생성물을 결정화시키고, 슬러리를 주위 온도로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 20％ 물/이소프로필 알콜 3.7 L에 이어 이소프로필 알콜 7.4 L로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜, 목적한 생성물 0.84 kg (1.44 mol, 90％)을 수득하였다.
화합물 (7)의 재결정
질소 라인 및 모터 교반기가 장치된 250 mL 반응기에 상기로부터의 화합물 (7) 17.8 g에 이어 메탄올 72 mL를 충전하였다. 생성된 슬러리를 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 20-25℃로 냉각시키고, 20-25℃에 1시간 동안 교반과 함께 유지시켰다. 슬러리를 여과하여 결정질 고체를 제공하고, 이를 메탄올 60 mL로 세척하였다. 생성된 습윤 케이크를 진공 오븐 내 50℃에서 4일 동안 건조시켜, 정제된 생성물 14.7 g (25.7 mmol, 82.6％)을 수득하였다.
화합물 (I)의 제조법
질소 라인 및 모터 교반기가 장치된 1 L 자켓 플라스크에 아세토니트릴 100 mL, 히드록시벤조트리아졸 히드레이트 13.69 g (89.4 mmol, 2.5 당량), N-(메톡시카르보닐)-L-발린 15.07 g (86 mmol, 2.4 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 16.46 g (85.9 mmol, 2.4 당량) 및 추가 100 mL의 아세토니트릴을 순차적으로 충전하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 정제된 화합물 (7) 20.4 g (35.8 mmol, 1 당량)을 충전하였다. 슬러리를 약 0℃로 냉각시키고, 10℃ 이하의 온도를 유지시키면서 디이소프로필에틸아민 18.47 g (142.9 mmol, 4 당량)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 3시간에 걸쳐 15℃로 서서히 가열하고, 15℃에 12시간 동안 유지시켰다. 생성된 용액에 13 wt％ 수성 NaCl 120 mL를 충전하고, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 이소프로필 아세테이트 100 mL를 첨가하였다. 0.45 ㎛ 필터를 통해 2상 용액을 여과하고, 혼합물을 분리하였다. 진한 유기상을 13 wt％ NaCl을 함유하는 0.5 N NaOH 용액 2 × 240 mL에 이어 13 wt％ 수성 NaCl 120 mL로 세척하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 증류에 의해 400 mL의 목표 부피까지 이소프로필 아세테이트로 용매 교환시켰다. 생성된 탁한 용액을 20℃로 냉각시키고, 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 그 다음, 투명한 용액을 진공 증류에 의해 140 mL의 목표 부피까지 에탄올로 용매 교환시켰다. 50℃의 온도를 유지시키면서, 에탄올 중 1.24 M HCl 66.4 mL (82.3 mmol, 2.3 당량)를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물에 화합물 (I)의 종자 결정 (하기 제조법 참조) 33 mg (0.04 mmol, 0.001 당량)을 충전하고, 생성된 슬러리를 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 그 온도에서 추가 22시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 2:1 아세톤:에탄올 100 mL로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내 70℃에서 건조시켜, 목적한 생성물 22.15 g (27.3 mmol, 76.3％)을 수득하였다.
화합물 (I)의 대안적인 제조법
자기 교반기, 열전쌍 및 질소 입구가 장치된 자켓 반응기에 아세토니트릴 10 L, 1-히드록시벤조트리아졸 0.671 kg (4.38 mol, 2.50 당량), N-(메톡시카르보닐)-L-발린 0.737 kg (4.21 mol, 2.40 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.790 kg (4.12 mol, 2.35 당량)을 충전하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시키고, 화합물 (7) 1 kg (1.75 mol, 1.00 당량)을 충전하였다. 10℃ 미만의 온도를 유지시키면서, 디이소프로필에틸아민 0.906 kg (7.01 mol, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 15-20℃로 가열하고, 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후, 혼합물을 13 wt％ 수성 NaCl 6.0 L로 1회, 13 wt％ NaCl을 함유하는 1.0 M 수성 NaOH 6.1 L (6.12 mol, 3.5 당량)로 2회 및 13 wt％ 수성 NaCl 6.0 L로 1회 세척하였다. 그 다음, 공비 증류를 통해 진한 유기 용액으로부터 물을 제거하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 그 다음, 진한 유기 용액을 진공 증류를 통해 5 L의 목표 부피까지 EtOH로 용매 교환시켰다. 50℃의 온도를 유지시키면서, EtOH 중 1.25 M HCl 3.2 L (4.0 mol, 2.3 당량)를 충전하였다. 혼합물에 화합물 (I)의 종자 (하기 제조법 참조) 1.6 g을 살포하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 적어도 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 2:1 아세톤:EtOH 5 L로 세척하여, 습윤 조 생성물 1.29 kg (약 90 wt％ 생성물)을 수득하였다. 모터 교반기, 질소 입구 및 열전쌍이 장치된 반응기에 상기 조 생성물 1.11 kg 및 메탄올 7 L를 충전하였다. 생성된 용액을 쿠노 제타 카본(Cuno Zeta Carbon) (TM) 55SP로 처리하였다. 탄소를 MeOH 15 L로 세척하고, 합한 여과액 및 세척액을 진공 증류를 통해 4 L로 농축시켰다. 50℃의 온도를 유지시키면서, 농축된 용액에 아세톤 5 L를 충전하고 화합물 (I)의 종자 (하기 제조법 참조) 1.6 g을 살포하였다. 추가 10 L의 아세톤을 충전하고, 생성된 슬러리를 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 2:1 아세톤:EtOH 5 L로 세척하고, 50-60℃에서 진공 하에 건조시켜, 화합물 (I) 0.900 kg (1.11 mol, 74％ 조정값)을 수득하였다.
화합물 (I)의 탄소 처리 및 재결정
상기로부터의 화합물 (I) 3.17 g을 메탄올 22 mL에 용해시킴으로써 화합물 (I)의 용액을 제조하였다. 용액을 ~5 psig에서 ~58 mL/분의 유속으로 47 mm 쿠노 제타 카본® 53SP 필터에 통과시켰다. 탄소 필터를 메탄올 32 mL로 세정하였다. 용액을 진공 증류에 의해 16 mL로 농축시켰다. 40-50℃의 온도를 유지시키면서, 아세톤 15.9 mL 및 화합물 (I)의 종자 결정 (하기 절차 참조) 5 mg을 첨가하였다. 그 다음, 생성된 슬러리에 30분에 걸쳐 아세톤 32 mL를 충전하였다. 슬러리를 50℃에 2시간 동안 유지시키고, 약 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 20℃에 약 20시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 2:1 아세톤: 메탄올 16 mL로 세척하고, 진공 오븐 내 60℃에서 건조시켜, 정제된 화합물 (I) 2.14 g (67.5％)을 수득하였다.
NIST의 다른 적합한 표준물로 눈금 조정한 2θ를 갖는 회전 모세관이 있는 회절계 (CuKα)로 수집한 고 품질 패턴에 기초한, 실온에서의 특징적 회절 피크 위치 (2θ±0.1°)는 하기와 같다: 10.3, 12.4, 12.8, 13.3, 13.6, 15.5, 20.3, 21.2, 22.4, 22.7, 23.7.
화합물 (I)의 종자 결정의 제조법
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (5) 6.0 g (10.5 mmol, 1 당량), N-(메톡시카르보닐)-L-발린 3.87 g (22.1 mmol, 2.1 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 4.45 g (23.2 mmol, 2.2 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 0.289 g (2.14 mmol, 0.2 당량) 및 아세토니트릴 30 mL를 충전하였다. 그 다음, 생성된 슬러리에 디이소프로필에틸아민 7.33 mL (42.03 mmol, 4 당량)를 충전하고, 24-30℃에서 약 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 6 mL를 충전하고, 약 5시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 32 mL 및 물 30 mL를 충전하였다. 층을 분리하고, 진한 유기층을 10 wt％ 수성 NaHCO3 30 mL, 물 30 mL 및 10 wt％ 수성 NaCl 20 mL로 세척하였다. 그 다음, 진한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물만 남도록 농축시켰다. 그 다음, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올)를 통해 정제하여 화합물 (I)의 유리 염기를 제공하였다.
화합물 (I)의 유리 염기 (0.03 g)를 20℃에서 이소프로판올 1 mL에 용해시켰다. 무수 HCl (70 ㎕, 에탄올에 용해시킨 것, 대략 1.25 M 농도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 용액에 메틸 tert-부틸 에테르 (1 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 40℃ 내지 50℃에서 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 결정 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 습윤 케이크를 20℃에서 풍건시켰다. 백색의 결정질 고체 (화합물 (I)의 형태 N-2)를 수득하였다.
Claims (22)
- (a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 생성물을 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 술파메이트, 암모늄 포스페이트, 암모늄 시트레이트, 암모늄 카르바메이트 및 암모니아로부터 선택된 시약으로 처리하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 생성물을 탈보호제로 처리하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 7>
식 중,
n은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
u 및 v는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
단, n이 0인 경우, X는 CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
s가 1, 2, 3 또는 4인 경우, 고리 상의 각각의 R5는 독립적으로 알콕시, 알킬 및 아릴로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3 내지 6원 고리를 임의로 형성할 수 있고, 상기 3 내지 6원 고리는 1 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환되고;
단, 이미다졸 고리를 치환하는 2개의 헤테로시클릭 고리는 동일하다.
<화학식 3>
식 중,
u, v, R1 및 R2는 화학식 7에 대해 기재된 바와 같고;
LG는 이탈기이다.
<화학식 4>
식 중, PG는 질소 보호기이다. - 제1항에 있어서, n이 1이고; s가 0이고; u 및 v가 각각 0이고; X가 CH2인 방법.
- 제1항에 있어서, LG가 할라이드인 방법.
- 제3항에 있어서, 할라이드가 브로마이드인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a)가 염기에 의해 수행되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (b)에서 사용된 시약이 암모늄 아세테이트인 방법.
- 제1항에 있어서, PG가 하기 화학식으로 표현되는 것인 방법.
식 중,는 모 분자 모이어티에 대한 부착점을 나타내고; R'는 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된다.
- 제8항에 있어서, PG가 tert-부톡시카르보닐인 방법.
- 제9항에 있어서, 단계 (c)의 탈보호제가 산인 방법.
- 제10항에 있어서, 산이 염산인 방법.
- (a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 생성물을 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 술파메이트, 암모늄 포스페이트, 암모늄 시트레이트, 암모늄 카르바메이트 및 암모니아로부터 선택된 시약으로 처리하는 단계;
(c) 단계 (b)의 생성물을 탈보호제로 처리하여 하기 화학식 7의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물로 처리하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I>
식 중,
n은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
u 및 v는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
단, n이 0인 경우, X는 CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
s가 1, 2, 3 또는 4인 경우, 고리 상의 각각의 R5는 독립적으로 알콕시, 알킬 및 아릴로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3 내지 6원 고리를 임의로 형성할 수 있고, 상기 3 내지 6원 고리는 1 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환되고;
단, 이미다졸 고리를 치환하는 2개의 헤테로시클릭 고리는 동일하고;
R9는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 선택되고, Rc 및 Rd는 수소, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬술포닐, 포르밀, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, (NReRf)알킬, (NReRf)알킬카르보닐, (NReRf)카르보닐, (NReRf)술포닐, -C(NCN)OR' 및 -C(NCN)NRxRy로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R'는 알킬 및 비치환된 페닐로부터 선택되고, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬카르보닐의 알킬 부분은 1개의 -NReRf기로 임의로 추가 치환되고; 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아릴술포닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환되며, Re 및 Rf는 수소, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 (시클로알킬)알킬, 비치환된 헤테로시클릴, 비치환된 헤테로시클릴알킬, (NRxRy)알킬 및 (NRxRy)카르보닐로부터 독립적으로 선택되고, Rx 및 Ry는 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴 및 (NRx'Ry')카르보닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Rx' 및 Ry'는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
<화학식 3>
식 중,
u, v, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 기재된 바와 같고;
LG는 이탈기이다.
<화학식 4>
식 중, PG는 질소 보호기이다.
<화학식 7>
<화학식 8>
식 중, R9는 상기 정의된 바와 같다. - 제12항에 있어서, n이 1이고; s가 0이고; u 및 v가 각각 0이고; X가 CH2인 방법.
- 제12항에 있어서, LG가 할라이드인 방법.
- 제14항에 있어서, 할라이드가 브로마이드인 방법.
- 제12항에 있어서, 단계 (a)가 염기에 의해 수행되는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
- 제12항에 있어서, 단계 (b)에서 사용된 시약이 암모늄 아세테이트인 방법.
- 제12항에 있어서, PG가 하기 화학식으로 표현되는 것인 방법.
식 중,는 모 분자 모이어티에 대한 부착점을 나타내고; R'는 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된다.
- 제19항에 있어서, PG가 tert-부톡시카르보닐인 방법.
- 제20항에 있어서, 단계 (c)의 탈보호제가 산인 방법.
- 제21항에 있어서, 산이 염산인 방법.
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