KR20100017964A - 1-벤질피라졸 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제법, 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Y는 -N(R7)CO-, -N(R7)CO-N(R7)-, -OCO-, -N(R7)S(O)n-으로부터 선택된 기이고;
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고;
R6은 (C1-C6)알킬기, 페닐, 벤질 또는 벤즈히드릴, 헤테로시클릭 라디칼, 카르보시클릭 라디칼, (C3-C7)시클로알킬메틸기로부터 선택된 기이다.
CB2 칸나비노이드 수용체, 1-벤질피라졸 유도체
Description
본 발명은 1-벤질피라졸 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
1-벤질피라졸 유도체는 문헌을 통해 공지되어 있으며, 특히 유럽 특허 EP-B-868 420 및 그의 미국 대응특허 US 5 925 768은 하기 화학식 A의 화합물을 기재하고 있다.
이들 화합물은 인간 CB2 수용체에 대해 친화성을 갖는다.
특허 출원 FR 2 887 550에는 CB2 칸나비노이드 수용체의 리간드인 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다.
본 발명에서, CB2 칸나비노이드 수용체의 길항제이며, 장의 장벽을 용이하게 가로지르는 화합물을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
Y는
i) -N(R7)CO-,
ii) -N(R7)CO-N(R7)-,
iii) -OCO-,
iv) -N(R7)S(O)n-으로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
R2 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
R3 및 R5는 각각 서로 독립적으로 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 S(O)mAlk 기를 나타내고;
R6은
· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 히드록시, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환된 (C1-C6)알킬기,
· 비치환되거나 또는 R8로 1회 이상 치환된 페닐,
· 벤질 또는 벤즈히드릴,
· 비치환되거나 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸기로 치환된, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼,
· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시 또는 시아노기로 1회 이상 치환된 C3-C12 비방향족 카르보시클릭 라디칼,
· 비치환되거나 또는 시클로알킬 상에서 하나 이상의 (C1-C4)알킬기로 치환된 (C3-C7)시클로알킬메틸기,
· 비치환되거나 또는 메틸 상에서 1 또는 2개의 알킬기로 치환된 아릴옥시메틸기 (여기서, 용어 아릴옥시는 비치환되거나 또는 R8로 1회 이상 치환된 페녹시기를 나타냄)로부터 선택된 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
R8은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 페닐, (C3-C7)시클로알킬기 또는 NHS(O)nAlk 기를 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
Alk는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 염기, 또는 산 부가염의 형태일 수 있다. 상기 부가염은 본 발명의 일부를 이룬다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산에 의해 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 사용될 수 있는 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 조합된 형태일 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
게다가, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 그 자체로 또는 방사선 표지된 형태로, 인간 또는 동물에서 CB2 칸나비노이드 수용체의 검출 및 표지를 위한 약리학적 수단으로서 사용될 수 있다. 특히, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 76Br, 123I, 125I, 및 131I로부터 선택된 하나 이상의 표지된 원자를 보유하는 화합물 (I)을 언급할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물은 본 발명의 일부를 이룬다.
본 발명의 범위 내에서, 하기 용어들이 사용된다.
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 염소 및 불소가 바람직함;
- (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)알킬기: 각각 포화된 선형 또는 분지형 C1-C4 또는 C1-C6 지방족기. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸기, 뿐만 아니라 (C1-C6) 알킬기의 경우에는 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실기를 예로 들 수 있음;
- (C1-C4)알콕시기: O-알킬 라디칼, 여기서 알킬기는 상기 기재한 바와 같음;
- C3-C12 비방향족 카르보시클릭 라디칼: 모노시클릭 라디칼, 또는 축합 또는 가교된 디- 또는 트리시클릭 라디칼; 모노시클릭 라디칼은 시클로알킬, 즉 시클릭 알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 의미하며, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 라디칼이 바람직함; 축합 또는 가교된 디- 또는 트리시클릭 라디칼은 예를 들면 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥타닐, 바이시클로[3.2.1]옥타닐, 아다만틸을 의미함.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화합물들이 특징적이다:
- Y가 -N(R7)CO- 기를 나타내는 화학식 IA의 화합물;
- Y가 -N(R7)CON(R7)- 기를 나타내는 화학식 IB의 화합물;
- Y가 -OCO- 기를 나타내는 화학식 IC의 화합물;
- Y가 -N(R7)S(O)n- 기를 나타내는 화학식 ID의 화합물.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, 하기와 같이 정의된 바람직한 화합물을 언급할 수 있다:
R1이 수소를 나타내고/내거나;
R2 및 R3이 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸기, 또는 3 및 4 위치에서 2개의 염소 원자를 나타내고/내거나;
R4 및 R5가 2, 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸기, 또는 3 위치에서 염소 원자 및 4 위치에서 메틸기를 나타낸다.
네 가지 부류의 화합물 중에서, 화학식 IA 및 화학식 ID의 화합물이 바람직 하다.
화학식 IA 및 ID의 화합물 중에서, 치환기가 하기 정의를 갖는 화합물이 바람직하다:
R1이 수소 원자를 나타내고;
R2 및 R3이 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸기, 또는 3 및 4 위치에서 2개의 염소 원자를 나타내고;
R4 및 R5가 2, 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸기, 또는 3 위치에서 염소 원자 및 4 위치에서 메틸기를 나타내고;
R6이
· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 히드록시, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환된 (C1-C6)알킬기,
· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시 또는 시아노기로 1회 이상 치환된 C3-C12 비방향족 카르보시클릭 라디칼로부터 선택된 기를 나타낸다.
매우 특히, 하기 화합물들이 바람직하다:
N-((1-(3,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드; 및
N-((1-(3,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 하기 화학식 II의 화합물을
(상기 식에서, X는 산소 원자, NH 또는 N(R7) 기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음)
a) 하기 화학식 III의 산의 기능적 유도체로 처리하여, Y가 i) 또는 ii)의 값을 나타내는 화학식 IA 또는 IC의 화합물을 수득하거나
(상기 식에서, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음); 또는
b) 하기 화학식 IV의 이소시아네이트로 처리하여, Y가 ii)의 값을 나타내는 화학식 IB의 화합물을 수득하거나
(상기 식에서, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음); 또는
c) 화학식 R6S(O)nHal의 할로겐화된 유도체 (여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타내고, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음)로 처리하여, Y가 iv)의 값을 나타내는 화학식 ID의 화합물을 수득하는
것을 특징으로 한다.
Y가 -N(R7)SO-인 화학식 ID의 화합물로부터 출발하여, 산화에 의해, 예를 들어 메타클로로퍼벤조산의 작용에 의해 Y가 -N(R7)SO2-인 화학식 ID의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 R6COOH의 산의 기능적 유도체는 산 클로라이드, 무수물 또는 심지어 예를 들면 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)에 의해 적합하게 활성화된 유리 산을 의미한다.
Y가 -N(R7)CO- 또는 -N(R7)CON(R7)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은, Y가 -NHCO- 또는 -NHCONH- 기를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법으로는, 메틸 할로겐화물에 의한 알킬화, 또는 에틸 클로로포르메이트의 작용에 이어 LiAlH4에 의한 환원을 통한 카르바메이트의 형성을 언급할 수 있다.
본 발명의 방법에 변형법에 따라, 화학식 IB의 화합물은
c1) 화학식 II의 화합물을 화학식 V의 에스테르로 처리하고;
(상기 식에서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Ar은 아릴기, 예컨대 페닐 또는 4-니트로페닐을 나타냄)
c2) 이로써 수득한 하기 화학식 VI의 카르바메이트를 하기 화학식 VII의 아민으로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
(상기 식에서, R6 및 R7은 화학식 IB의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
단계 a)는 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, THF 또는 DMF 중에서 0℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 수행한다.
단계 b)는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 실온에서 수행한다.
단계 c1)은 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 실온에서 수행한다.
단계 c2)는 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 실온 내지 용매의 끓는점의 온도에서 수행한다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다.
Hal: 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl 또는 Br.
X가 NH 기를 나타내는 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 XI의 화합물로 표시된다.
X가 산소 원자를 나타내는 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IX의 화합물 로 표시된다.
제1 단계 (a1)에서, 화학식 VIII의 에스테르를 환원제, 예컨대 LiAlH4의 작용에 의해 환원시킨다.
다음 단계 (a2)에서, 수득한 히드록시메틸화 유도체 (IX)를 PCl5, PBr3, HBr 또는 BBr3와 같은 제제로 처리하여, 화학식 X의 할로메틸화 유도체를 형성한다.
최종적으로, 단계 (a3)에서, 화학식 X의 화합물을 1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.13,7]데칸 (또는 헥사메틸렌 테트라민)에 이어 강산, 예컨대 염산으로 연속적으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 수득한다.
화학식 VIII의 화합물은 특허 EP-B-868 420에 기재된 제조 방법에 따라 수득된다.
화학식 XI의 화합물은 신규한 것이다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 하기 화학식 XII의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
W는 히드록실 또는 아미노기를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
R2 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
R3 및 R5는 각각 서로 독립적으로 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다.
화학식 XII의 화합물은 염기, 또는 산 부가염의 형태일 수 있다. 상기 부가염은 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 XII의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 조합된 형태일 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 이룬다. 이들 화합물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 XII의 화합물은 치환기가 하기 정의를 갖는 화합물에 상응한다:
R1이 수소 원자를 나타내고;
R2 및 R3이 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸기, 또는 3 및 4 위치에서 2개의 염소 원자를 나타내고;
R4 및 R5가 2, 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸 기, 또는 3 위치에서 염소 원자 및 4 위치에서 메틸기를 나타내고;
R6이
· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 히드록시, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환된 (C1-C6)알킬기,
· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시 또는 시아노기로 1회 이상 치환된 C3-C12 비방향족 카르보시클릭 라디칼로부터 선택된 기를 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 예시한다. 이들 실시예는 비제한적이며, 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 실시예에 주어진 화합물의 번호는 하기 표에 주어진 것을 나타내며, 표에서는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성이 기재된다.
실시예에서 하기 약어들이 사용되었다:
RT: 실온
(dec.): 분해
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
DMF: 디메틸포름아미드
DCM: 디클로로메탄
DMSO: 디메틸술폭사이드
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 / 헥사플루오로포스페이트
K2SO4/KHSO4: 완충액 pH 2 (KHSO4 0.12 M 및 K2SO4 0.185 M)
EtOAc: 에틸 아세테이트
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
LiHMDS: 헥사메틸디실라잔의 리튬염
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
Et2O: 에틸 에테르
AcOH: 아세트산
m.p.: 융점.
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 DMSO-d6 중에서 200 MHz에서 기록하였고, 관찰된 신호는 다음과 같이 표현되었다: d: 이중선; bd: 넓은 이중선; dd: 이중선의 이중선; s: 단일선; bs: 넓은 단일선; t: 삼중선.
본 발명에 따른 화합물은 커플링 LC/UV/MS (액체 크로마토그래피/UV 검출/질 량 분석법)에 의해 분석하였다. 분자 피크 (MH+) 및 체류 시간 (t, 분)을 측정하였다.
조건 (A):
엑스테라 워터스(Xterra Waters®) MS C18 컬럼, 워터스(Waters)에서 판매, 2.1 x 30 mm, 3.5 ㎛, 실온에서, 유량 1 ml/분.
용리액은 하기 조성을 갖는다:
- 용매 A: 물 중 0.025%의 트리플루오로아세트산 (TFA);
- 용매 B: 아세토니트릴 중 0.025%의 TFA.
구배: 용매 B의 백분율은 2분 내에 0%에서 100%로 변화하며, 1분 동안은 100% B의 평탄역을 갖는다.
UV 검출은 210 nm 내지 400 nm에서 이루어졌고, 화학적 이온화 방식의 질량 검출은 대기압에서 이루어졌다.
조건 (B):
시메트리(Symmetry) C18 컬럼, 2.1 x 50 mm, 3.5 ㎛, 30℃에서, 유량 0.4 ml/분.
용리액은 하기 조성을 갖는다:
- 용매 A: 물 중 0.005%의 트리플루오로아세트산 (TFA), pH 3.15;
- 용매 B: 아세토니트릴 중 0.005%의 TFA.
구배:
컬럼 온도: 30℃, 유량 0.4 ml/분.
UV 검출은 λ = 210 nM에서 이루어졌고, 화학적 이온화 방식 (ESI: 전자분무 이온화)의 질량 검출은 양성이었다.
조건 (C):
시메트리 C18 컬럼, 2.1 x 50 mm, 3.5 ㎛, 30℃에서, 유량 0.4 ml/분.
용리액은 하기 조성을 갖는다:
- 용매 A: 물 중 0.005%의 트리플루오로아세트산 (TFA), pH 3.1;
- 용매 B: 아세토니트릴 중 0.005%의 TFA.
구배:
컬럼 온도: 30℃, 유량 0.4 ml/분.
UV 검출은 λ = 210-220 nM에서 이루어졌고, 화학적 이온화 방식 (ESI: 전자분무 이온화)의 질량 검출은 양성이었다.
조건 (D):
엑스테라 MS C18 컬럼, 2.1 x 50 mm, 3.5 ㎛, 30℃에서, 유량 0.4 ml/분.
용리액은 하기 조성을 갖는다:
- 용매 A: 물 중 10 mM의 암모늄 아세테이트, pH 7;
- 용매 B: 아세토니트릴.
구배:
컬럼 온도: 30℃, 유량 0.4 ml/분.
UV 검출은 λ = 210 nM에서 이루어졌고, 화학적 이온화 방식 (ESI: 전자분무 이온화)의 질량 검출은 양성이었다.
실시예 1: 화합물 19.
N-((1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)-메틸)-1-메틸시클로헥산카르복스아미드
A) (1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메탄올
4 g의 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-메틸 카르복실레이트를 100 mL의 THF에 용해시키고, 0℃ 내지 -5℃로 냉각시킨 다음, 동일한 낮은 온도를 유지하면서 0.6 g의 LiAlH4를 소량씩 나누어 첨가하였다. 실온으로 되돌리고, 30 분 동안 교반하였다. 0℃에서 NaOH N (100 ml)을 이용하여 가수분해하였다. 여과하고, 여과물을 THF로 세척한 다음, 증발시켰다. 수득한 오일을 에테르에 녹이고, 이를 물, NaCl 용액으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켜, 3.5 g의 예상된 화합물을 수득하였다.
B) 3-(클로로메틸)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸
3.45 g의 상기 단계로부터의 화합물을 100 mL의 DCM에 용해시켰다. 얼음조에서 냉각시키고, 10℃ 미만의 온도에서 1.96 g의 PCl5를 소량씩 나누어 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물 및 얼음의 혼합물에 붓고, 3 시간 동안 계속 교반하였다. 정치시킨 다음, 유기상을 NaHCO3 용액에 이어 물로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 오일을 EtOAc/시클로헥산 혼합물 (25/75; v/v)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2.35 g의 예상된 화합물을 오일 형태로 수득하였고, 이를 결정화하였다. M.p. = 88℃.
C) (1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
2.3 g의 상기 단계로부터의 화합물을 200 mL의 CHCl3에 용해시키고, 0.8 g의 1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.13, 7]데칸을 첨가하였다. 5 일 동안 실온에서 교반한 후, 150 mL의 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 배수시킨 다음, 이를 50 mL의 에탄올에 용해시켰다. 2 mL의 진한 HCl을 첨가한 다음, 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 절반의 부피로 농축시킨 다음, 50 mL의 에테르를 첨가하였다. 배수시키고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 1.78 g의 예상된 화합물을 염기 형태로 수득하였다.
히드로클로라이드를 제조하기 위해, 50 mL의 에탄올에 용해시키고, 2 mL의 진한 HCl을 첨가한 다음, 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 배수시키고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜, 1.88 g의 예상된 히드로클로라이드를 수득하였다.
D) N-((1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-1-메틸시클로헥산카르복스아미드
417 mg의 상기 단계로부터의 화합물, 142 mg의 1-메틸시클로헥산카르복실산 및 580 mg의 BOP를 50 mL의 DMF 중에서 혼합한 다음, 트리에틸아민을 첨가하여, pH 10에 도달하게 하였다.
20 시간 동안 실온에서 교반하였다.
수득한 생성물을 DCM/MeOH 혼합물 (97.5/2.5; v/v)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 250 mg의 예상된 화합물을 수득하였다. m.p. = 63℃.
실시예 2: 화합물 60
N-(tert-부틸)-N'-((1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)우레아
0.5 g의 실시예 1의 단계 C에서 수득한 화합물을 30 mL의 DCM에 용해시키고, 0.137 mL의 2-이소시아네이토-2-메틸프로판에 이어 충분한 양의 트리에틸아민을 첨가하여, pH 9에 도달하게 하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 10 mL의 물을 첨가한 후, 경사분리하였다. 유기상을 NaHCO3 수용액, K2SO4/KHSO4에 이어 물로 연속 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 혼합물 (50/50; v/v)에 녹였다. 예상된 화합물이 백색 고체 형태로 침전되었다. m = 360 mg, m.p. = 181℃.
실시예 3: 화합물 46
N-((1-(3-클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드
A) 나트륨 1-(3,4-디클로로페닐)-4-메톡시-3,4-디옥소부트-1-엔-1-올레이트
23 g의 나트륨을 1 리터의 메탄올에 천천히 첨가하여 나트륨 메틸레이트의 용액을 제조하고, 얼음조에서 냉각시키고, 188.97 g의 1-(3,4-디클로로페닐)에타논 에 이어 250 mL의 메탄올 중 149.14 g의 에틸 옥살레이트를 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 500 mL의 메탄올을 첨가한 다음, 2 시간 동안 교반하였다. 500 mL의 Et2O를 첨가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 이를 건조시켜, 297 g의 예상된 화합물을 수득하였다.
B) 5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-메틸 카르복실레이트.
123.43 g의 상기 단계에서 수득한 화합물을 800 mL의 AcOH에 투입하고, 25.60 mL의 히드라진 수화물을 적가하고, 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 형성된 침전물을 배수시킨 다음, 이를 물로 세척하였다. 이어서, Et2O에 녹이고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 여과하였다. 91.85 g의 예상된 화합물을 수득하였다.
C) 1-(3-클로로페닐)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-메틸 카르복실레이트
14.50 g의 상기 단계에서 수득한 화합물을 250 mL의 톨루엔에 투입하고, 2.35 g의 NaH를 소량씩 나누어 첨가한 다음, 65℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 7.72 mL의 3-클로로벤질 브롬화물을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물 환류하에 20 시간 동안 가열한 다음, NH4Cl의 포화 용액으로 중화시켰다. 유기상을 정치시킨 다음, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 수득한 생성물을 EtOAc에 용해시킨 다음, NaHCO3 포화 용액, K2SO4/KHSO4 용액에 이어 물로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 64.37 g의 예상된 화합물을 수득하였다.
D) 1-(1-(3-클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메탄올
질소 분위기하에 24.26 g의 상기 단계에서 수득한 화합물을 500 mL의 THF에 용해시키고, -5℃로 냉각시켰다. 0℃ 미만의 온도에서 1.47 g의 LiAlH4를 소량씩 첨가하였다. 실온으로 되돌린 다음 1 시간 동안 교반하였다. 0℃에서 1N NaOH를 이용하여 반응 혼합물을 가수분해하였다. 여과한 다음, 불용성 물질을 THF로 세척하였다. 여과물을 합하고, 증발에 의해 건조시킨 다음, 에테르에 녹였다. 유기상을 NaCl의 포화 용액으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 생성물을 EtOAc/시클로헥산 혼합물 (50/50; v/v)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 6.82 g의 예상된 화합물을 수득하였다. m.p. = 95℃.
E) 1-(3-클로로벤질)-3-(클로로메틸)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸
6.7 g의 상기 단계에서 수득한 화합물을 200 mL의 DCM에 용해시키고, 0℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. -10℃에서 3.98 g의 PCl5를 소량씩 나누어 첨가한 다음, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 넣고, 밤새 정치시켰다. 유기상을 경사분리한 다음, 다시 50 mL의 DCM으로 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 7.41 g의 예상된 화합물을 수 득하였다.
F) 1-(1-(3-클로로페닐)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
7.3 g의 상기 단계에서 수득한 화합물을 500 mL의 클로로포름에 용해시키고, 2.65 g의 1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.13,7]데칸을 첨가하였다. 5 일 동안 교반한 후, 500 mL의 에테르를 첨가하였다. 2 시간 후, 형성된 침전물을 배수시켰다. 수득한 생성물을 50 mL의 EtOH에 용해시킨 다음, 2 mL의 진한 HCl을 첨가하고, 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 증발에 의해 건조시킨 후, 다시 에틸 클로라이드에 녹였다. 형성된 침전물을 배수시킨 다음 건조시켜, 4.67 g의 예상된 화합물을 수득하였다. M.p. = 150℃.
G) N-((1-(3-클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드
0.6 g의 상기 단계에서 수득한 화합물 및 0.18 g의 피발산을 50 mL의 DMF에 용해시킨 다음, 0.92 g의 PyBOP 및 0.45 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. DMF를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 이를 NaHCO3의 포화 용액, K2SO4/KHSO4 용액에 이어 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 생성물을 DCM/MeOH 혼합물 (95/5; v/v)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.31 g의 예상된 화합물을 수득하였다.
실시예 4: 화합물 번호 55
(1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일) 메틸 피발레이트
A) 리튬 1-(4-(트리플루오로메틸페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부트-1-엔-1-올레이트
질소 분위기하에, 24.45 g의 LiHMDS를 100 mL의 무수 THF에 용해시키고, -60℃로 냉각시켰다. 또한, 25 g의 1-(4-트리플루오로메틸페닐)에타논을 50 mL의 Et2O에 용해시켰다. -60℃에서 케톤 용액을 LiHMDS 용액에 적가한 다음, 온도를 -30℃로 상승시키고, 19.85 mL의 디에틸 옥살레이트를 신속히 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 지난 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시킨 다음, 에테르에 녹였다. 형성된 침전물을 배수시키고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켰다. 33.28 g의 예상된 화합물을 수득하였다.
B) 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-에틸 카르복실레이트
33.2 g의 상기 단계에서 수득한 화합물을 400 mL의 AcOH에 용해시키고, 6.33 mL의 히드라진 수화물을 적가한 다음, 교반하면서 환류하에 5 시간 가열하였다. 실온에서 하룻밤 지난 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 1 시간 후 형성된 침전물을 배수시켰다. 물로 세척하고 건조시킨 다음, DCM에 녹였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 30.37 g의 예상된 화합물을 수득하였다.
C) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-에틸 카르복실레이트
30.3 g의 상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3, 단계 C에 기재된 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 36.24 g의 예상된 화합물을 수득하였다.
D) 1-(1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일) 메탄올
실시예 3, 단계 D에 기재된 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 33 g의 상기 단계로부터의 화합물로부터 출발하여, 23.10 g의 예상된 화합물을 수득하였다. m.p. = 96℃
E) (1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일) 메틸 피발레이트
1 g의 상기 단계에서 수득한 화합물을 50 mL의 DMF에 용해시켰다. 0.37 mL의 피발로일 클로라이드에 이어, 0.52 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시킨 다음, 50 mL의 EtOAc에 녹였다. NaHCO3 포화 용액에 이어 K2SO4/KHSO4에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 생성물을 EtOAc/시클로헥산 혼합물 (25/75; v/v)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.89 g의 예상된 화합물을 오일 형태로 수득하였고, 이를 결정화시켰다. m.p. = 92℃.
하기 표 1에 기재된 중간체들은 실시예 1의 단계 C)의 절차에 따라 제조하였다. 화합물을 LC/UV/MS에 의해 특징분석하는 경우, 작업 조건 (A), (B), (C) 또는 (D)를 명시하였다.
실시예 5: 화합물 번호 60
N-((1-(3,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드
0.68 g의 PyBOP의 존재하에 표 1에 기재된 0.50 g의 1-(1-(3,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메탄아민 및 0.15 g의 피발로산을 50 mL의 DMF에 투입하고, 0.28 mL의 TEA를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시킨 다음, EtOAc에 녹이고, NaHCO3의 포화 용액에 이어 K2SO4/KHSO4로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발에 의해 건조시켰다. EtOAc/시클로헥산 혼합물 (50/50; v/v)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.36 g의 예상된 화합물을 수득하였다. M.p. = 56.5℃.
실시예 6: 화합물 번호 89
N-((1-(3,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
표 1에 기재된 1.2 g의 1-(1-(3,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메탄아민 및 0.44 mL의 2-메틸프로판-2-술피닐 클로라이드를 50 mL의 DMF에 투입하고, 1.24 mL의 TEA를 첨가하였다. 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 시클로헥산에 이어 시클로헥산/EtOAc 구배 (99/1 -> 70/30)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.85 g의 예상된 화합물을 수득하였다.
실시예 7: 화합물 번호 90
N-((1-(3,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드
0.68 g의 메타클로로퍼벤조산을 55 mL의 DCM에 용해시키고, 0℃ 내지 -5℃로 냉각시킨 다음, 0.55 g의 상기 실시예에서 수득한 화합물을 5 mL의 DCM에 첨가하였다. 실온으로 되돌리고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 1N NaOH에 부은 다음, 경사분리하였다. 유기상을 물로 세척한 다음, 건조시키고 증발에 의해 건조시켰다. 시클로헥산에 이어 시클로헥산/EtOAc 구배 (99/1 -> 50/50)로 1 시간 동안 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.39 g의 예상된 화합물을 수득하였다. M.p. = 127.4℃.
하기 표는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 기재한다. 표에서, Me, Et, iPr 및 tBu는 각각 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 기를 나타낸다. 화합물을 LC/UV/MS에 의해 특징분석하는 경우, 작업 조건 (A), (B), (C) 또는 (D)를 명시하였다.
화학식 I의 화합물은 인간 수용체 또는 설치류 수용체이건 간에 시험관내에서 CB2 칸나비노이드 수용체에 대해 매우 양호한 친화성을 갖는다. 친화성 결합 시험은 설치류 조직, 및 CB2 수용체 (문헌 [Munro et al., Nature 1993, 365, 61-65])를 발현시키는 세포주로부터 얻은 막을 이용하여 문헌 [M. Rinalid-Carmona in J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650]에 기재된 실험 조건에 따라 수행하였다.
보다 특히, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 염은 일반적으로 0.1 내지 500 nM의 IC50 (대조군의 특이적 결합의 50% 억제를 유도하는 농도)을 갖는 CB2 칸나비노이드 수용체의 강력한 선택적인 리간드이다. 일반적으로, 이들은 CB1 수용체에 비해 CB2 수용체에 대해 10 내지 1000배 더 높은 활성을 갖는다. 또한, 화학식 I의 화합물의 길항제 특성은 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 and 1998, 284, 644-650] 및 [M. Bouaboula et al., J. Biol Chem., 1997, 272, 22330-22339]에 기재된 아데닐레이트 시클라제의 억제 모델에서 얻은 결과에 의해 입증되었다.
본 발명에 따른 화합물을 Caco-2 세포로 이루어진 장의 장벽을 통과하는 모델에서 조사하였다. (문헌 [M.C.Gres, Pharm. Res., 1998, 15(5), 726-733]). 이 모델은 장의 상피 세포의 단층 및 여과기에 대한 생성물의 겉보기 투과 계수 Ptot를 정의하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 화합물 번호 60 (실시예 5) 및 번호 90 (실시예 7)은 상기 모델에서 각각 111.97 및 64.5의 Ptot (10-7 cm.s-1; 농도 = 20 μM; 정점 pH = 6.5 및 기본 pH = 7.4)를 갖는다. 이들 값은 경구 경로로 투여한 후 인간에서의 총 흡수율을 예상하게 한다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 인간 또는 수의학적 의약을 위한 의약 제품에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 CB2 칸나비노이드 수용체가 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위해 인간 또는 동물 (특히, 포유동물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 개, 고양이, 말, 소, 양)에서 사용될 수 있다.
이들 의약 제품은 면역계 또는 면역 장애, 예를 들면 자가면역성 질환, 장기 이식과 관련된 질환, 감염성 질환, 알레르기성 질환, 위장계의 질환, 및 염증 기원의 질환을 가진 세포가 연관된 질병을 치료 또는 예방하는데 있어 치료학적 용도를 갖는다. 보다 특히, 하기 자가면역성 질환을 언급할 수 있다: 파종성 홍반성 루푸스, 결합 조직 질환 또는 교원질증, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 강직성 척추염, 반응성 관절염, 류마티스성 다발성 관절염, 미분화형 척추관절염, 베체트(Behcet) 질환, 용혈성 자가면역성 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (샤르코(Charcot) 질환), 건선. 치료되는 알레르기성 질환은 즉각 과민증 또는 천식 유형, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 또는 접촉성 피부염일 수 있다. 게다가, 상기 화합물 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 혈관염, 기생충 감염, 바이러스 감염 (AIDS), 박테리아 감염 (수막염), 아밀로이드 질환, 림프조혈계 계통에 발병한 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 동통: 신경병 동통, 급성 말초 동통, 염증 기원의 만성 동통의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 하기 염증성 질환을 언급할 수 있다: 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 크론(Crohn) 질환, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 염증성 장 질환 (IBD), 급성 췌장염. 화학식 I의 화합물은 또한 골 질환 및 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 위장 장애, 설사 장애, 궤양, 구토, 방광 및 비뇨기 장애, 신장 장애, 신장 허혈, 신장염, 내분비 기원의 장애, 심혈관 장애, 출혈성 쇼크, 패혈성 쇼크, 간의 만성 경변증, 천식, 레이노(Raynaud) 질환, 녹내장, 생식 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서, 및 항암 화학요법 (피부암, 전립선암, 또는 뇌 기원의 암)을 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 식욕 장애 및/또는 섭식 장애의 치료, 특히 악액질의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비만 및 관련 심장-대사성 질환 (고혈압, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증), 대사성 증후군, 인슐린 내성 (제2형 당뇨병) 및 대사성 지방간병증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
게다가, 화학식 I의 화합물은 허혈, 두부 손상의 치료 및 신경변성 질환, 예컨대 무도병, 헌팅턴(Huntington) 무도병, 뚜렛(Tourrette) 증후군의 치료에서 신경보호제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 편두통, 스트레스, 심신 기원의 질환, 공황 발작, 간질, 운동 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 호흡계 질환, 예컨대 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 기종의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 면역 장애, 동통, 위장 장애, 심혈관 또는 신장 장애의 치료 및 예방을 위한 의약 제품의 제조에 특히 유용하고/하거나, 항암 화학요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 일반적인 부형제로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물 이외에도, 본 발명에 따른 제약 조성물은 상기 언급한 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 함께 하기 치료제 부류 중 하나로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:
- CB1 칸나비노이드 수용체의 길항제 및/또는 조절제 및/또는 역 효능제;
- CB2 칸나비노이드 수용체의 또다른 길항제 및/또는 조절제 및/또는 역 효능제;
- 안지오텐신 II의 AT1 수용체의 길항제;
- 전환 효소 억제제;
- 칼슘 길항제;
- 이뇨제;
- 베타-차단제;
- 항우울제, 항정신병제, 항불안제;
- 항암제 또는 항증식제;
- 오피오이드 길항제;
뿐만 아니라:
- 기억 개선제;
- 알코올 중독 또는 금단 증상의 치료에 사용되는 제제;
- 골다공증의 치료에 사용되는 제제;
- 자가면역성 질환의 치료에 사용되는 제제;
- 장기 이식 거부반응의 치료에 사용되는 제제;
- 비스테로이드성 또는 스테로이드성 소염제;
- 항감염제;
- 항기생충제;
- 항바이러스제;
- 진통제;
- 지사제;
- 항천식제.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물 또는 수화물 중 하나, 및 다른 조합 활성 성분을 동시에, 별도로 또는 시간에 걸쳐 투여할 수 있다.
"동시 사용"은 하나의 동일한 제약 형태에 함유된 본 발명에 따른 조성물의 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
"별도 이용"은 별도의 제약 형태에 각각 함유된 본 발명에 따른 조성물의 두 화합물을 동일한 시간에 투여하는 것을 의미한다.
"시간에 걸쳐 사용"은 하나의 제약 형태에 함유된 본 발명의 조성물의 제1 화합물에 이어, 별도의 제약 형태에 함유된 본 발명에 따른 조성물의 제2 화합물을 연속 투여하는 것을 의미한다. 이 경우, 본 발명에 따른 조성물의 제1 화합물과 본 발명에 따른 동일한 조성물의 제2 화합물의 투여 사이의 시간은 일반적으로 24 시간을 넘지 않는다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 언급한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 제약 부형제와 혼합된 단위 투여 형태로서 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 경로로 투여하기 위한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비강내 투여를 위한 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국부, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태, 직장 투여를 위한 형태, 및 임플란트를 포함한다. 국부 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물을 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 사용할 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
크로스카멜로스 나트륨: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스: 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg
경구 경로에 의한 투여를 위해, 하루에 투여되는 활성 성분의 투여량은 하나 이상의 별도 투여량으로 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다.
보다 많은 또는 적은 투여량이 적합한 특별한 경우가 있을 수 있다. 이러한 투여량 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 통상적인 실시에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 및 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (14)
- 염기, 또는 산 부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.<화학식 I>상기 식에서,Y는i) -N(R7)CO-,ii) -N(R7)CO-N(R7)-,iii) -OCO-,iv) -N(R7)S(O)n-으로부터 선택된 기를 나타내고;R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;R2 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;R3 및 R5는 각각 서로 독립적으로 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕 시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 S(O)mAlk 기를 나타내고;R6은· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 히드록시, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환된 (C1-C6)알킬기,· 비치환되거나 또는 R8로 1회 이상 치환된 페닐,· 벤질 또는 벤즈히드릴,· 비치환되거나 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸기로 치환된, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼,· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시 또는 시아노기로 1회 이상 치환된 C3-C12 비방향족 카르보시클릭 라디칼,· 비치환되거나 또는 시클로알킬 상에서 하나 이상의 (C1-C4)알킬기로 치환된 (C3-C7)시클로알킬메틸기,· 비치환되거나 또는 메틸 상에서 1 또는 2개의 알킬기로 치환된 아릴옥시메틸기 (여기서, 용어 아릴옥시는 비치환되거나 또는 R8로 1회 이상 치환된 페녹시기를 나타냄)로부터 선택된 기를 나타내고;R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;R8은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 페닐, (C3-C7)시클로알킬기 또는 NHS(O)nAlk 기를 나타내고;n은 1 또는 2를 나타내고;m은 0, 1 또는 2를 나타내고;Alk는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, Y가 -N(R7)CO- 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 IA의 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 -N(R7)CON(R7)- 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 IB의 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 -OCO- 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 IC의 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 -N(R7)S(O)n- 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 ID의 화합물.
- 제1항에 있어서,R1이 수소를 나타내고/내거나;R2 및 R3이 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸기, 또는 3 및 4 위치에서 2개의 염소 원자를 나타내고/내거나;R4 및 R5가 2, 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸기, 또는 3 위치에서 염소 원자 및 4 위치에서 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항 또는 제5항에 있어서,R1이 수소 원자를 나타내고;R2 및 R3이 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸기, 또는 3 및 4 위치에서 2개의 염소 원자를 나타내고;R4 및 R5가 2, 3 또는 4 위치에서 염소 원자, 4 위치에서 트리플루오로메틸기, 또는 3 위치에서 염소 원자 및 4 위치에서 메틸기를 나타내고;R6이· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 히드록시, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환된 (C1-C6)알킬기,· 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시 또는 시아노기로 1회 이상 치환된 C3-C12 비방향족 카르보시클릭 라디칼로부터 선택된 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- N-((1-(3,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드, 및 N-((1-(3,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드로부터 선택된 화합물.
- 하기 화학식 II의 화합물을<화학식 II>(상기 식에서, X는 산소 원자, NH 또는 N(R7) 기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음)a) 하기 화학식 III의 산의 기능적 유도체로 처리하여, Y가 i) 또는 ii)의 값을 나타내는 화학식 IA 또는 IC의 화합물을 수득하거나<화학식 III>R6COOH(상기 식에서, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음); 또는b) 하기 화학식 IV의 이소시아네이트로 처리하여, Y가 ii)의 값을 나타내는 화학식 IB의 화합물을 수득하거나<화학식 IV>R6N=C=O(상기 식에서, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음); 또는c) 화학식 R6S(O)nHal의 할로겐화된 유도체 (여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타내고, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음)로 처리하여, Y가 iv)의 값을 나타내는 화학식 ID의 화합물을 수득하는것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 제품.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되 는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- CB2 칸나비노이드 수용체가 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제품의 제조에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 면역 장애, 동통, 위장 장애, 심혈관 또는 신장 장애의 치료 또는 예방을 위한 및/또는 항암 화학요법에서의 사용을 위한 의약 제품의 제조에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
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