JP2010529093A - １−ベンジルピラゾール誘導体、その調製方法および治療的使用 - Google Patents

１−ベンジルピラゾール誘導体、その調製方法および治療的使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｙが、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択される基であり；Ｒ１が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、フェニル、ベンジルまたはベンゾヒドリル、複素環式基、炭素環式基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル基から選択される基である；塩基または酸付加塩および水和物または溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法および自己免疫障害、疼痛、胃腸障害、心血管障害および癌を治療するために、腸管障壁を通過することができるＣＢ２受容体拮抗薬としてのその使用に関する。

Description

本発明は、１−ベンジルピラゾール誘導体、その調製方法および治療的使用に関する。
１−ベンジルピラゾール誘導体は、文献中で知られており、特に欧州特許第８６８４２０号明細書およびその対応の米国特許である米国特許第５９２５７６８号明細書は、次式の化合物を記載している。
Figure 2010529093
 これらの化合物はヒトＣＢ２受容体に対して親和性を有する。
フランス特許出願第２８８７５５０号明細書は、ＣＢ２カンナビノイド受容体のリガンドである、次式の化合物を記載している。
Figure 2010529093
欧州特許第８６８４２０号明細書 米国特許第５９２５７６８号明細書 フランス特許出願第２８８７５５０号明細書
ＣＢ２カンナビノイド受容体の拮抗薬であり、腸管障壁を容易に通過する化合物が現在、見出されている。
本発明は、式（Ｉ）に対応する化合物に関する。
Figure 2010529093
 ［式中、
−Ｙは、
ｉ）−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−、
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−、
ｉｉｉ）−ＯＣＯ−、
ｉｖ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−
から選択される基を表し；
−Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ２およびＲ４は、互いにそれぞれ独立に、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基を表し；
−Ｒ３およびＲ５は、互いにそれぞれ独立に、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはＳ（Ｏ）ｍＡｌｋ基を表し；
−Ｒ６は、
非置換のまたはハロゲン原子またはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメトキシ基からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で１回または複数回置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
非置換のまたはＲ８で１回または複数回置換された、フェニル；
ベンジルまたはベンズヒドリル；
チエニル、フリルまたはピロリルから選択される複素環式基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチル基で置換されている。）；
非置換のまたはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノ基で１回または複数回置換された、Ｃ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基；
非置換のまたはシクロアルキル上で１個または複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換された、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル基；
非置換のまたはメチル上で１または２個のアルキル基で置換された、アリールオキシメチル基（アリールオキシという用語は、非置換のまたはＲ８で１回または複数回置換されたフェノキシ基を表す。）から選択される基を表し、；
−Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ８は、ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シアノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；フェニル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはＮＨＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基を表し；
−ｎは１または２を表し；
−ｍは０、１または２を表し；
−Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。］。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態とすることができる。前記付加塩は本発明の一部を形成する。
これらの塩は、医薬として許容される酸を用いて調製されると有利であるが、たとえば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために用いることができる他の酸の塩もまた本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、水の１個または複数の分子とのまたは溶媒との会合または結合の形であってもよい。前記水和物および溶媒和物はまた、本発明の一部を形成する。
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、そのままの形態または放射能標識された形態で、ＣＢ２カンナビノイド受容体を検出および標識するために、ヒトまたは動物において薬理学的手段として用いることができる。本発明者らは、特に３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される１個または複数の標識原子を有する式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含んでいてもよい。したがって、これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
本発明の範囲内で、以下の用語を用いる。
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、塩素およびフッ素が好ましい；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基：それぞれ飽和の直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ６脂肪族基。例として、本発明者らは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基、ならびに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基については、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基：Ｏ−アルキル基（アルキル基は前述した通りである。）；
−Ｃ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基：単環式基、または縮合したもしくは架橋した、二または三環式基；単環式基は、シクロアルキル、すなわち、環式アルキル基を意味し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味し、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が好ましい；縮合したまたは架橋した二または三環式基は、たとえば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、アダマンチルを意味する。
本発明による式（Ｉ）の化合物のうち、以下が卓越している。
−Ｙが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−基を表す、式（ＩＡ）の化合物；
−Ｙが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）−基を表す、式（ＩＢ）の化合物；
−Ｙが−ＯＣＯ−基を表す、式（ＩＣ）の化合物；
−Ｙが−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−基を表す、式（ＩＤ）の化合物。
本発明による式（Ｉ）の化合物のうち、本発明者らは、以下に定義される好ましい化合物を挙げることができる。
−Ｒ１は水素を表し、；
−Ｒ２およびＲ３は、３位または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位および４位で２個の塩素原子を表し；
−Ｒ４およびＲ５は、２、３または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位で塩素原子および４位でメチル基を表す。
化合物のこの４つのファミリーのうち、式（ＩＡ）および式（ＩＤ）の化合物が好ましい。
式（ＩＡ）および式（ＩＤ）の化合物のうち、置換基が以下の定義を有する化合物が好ましい。
−Ｒ１は水素を表し；
−Ｒ２およびＲ３は、３位または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位および４位で２個の塩素原子を表し；
−Ｒ４およびＲ５は、２、３または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位で塩素原子および４位でメチル基を表す。
−Ｒ６は、
非置換のまたはハロゲン原子またはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメトキシ基からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で１回または複数回置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
非置換のまたはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノ基で１回または複数回置換された、Ｃ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基
から選択される基を表す。
かなり具体的には、以下の化合物が好ましい。
−Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
−および、Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の方法で調製することができる。この方法は、次式の化合物
Figure 2010529093
 ［式中、Ｘは酸素原子、ＮＨまたはＮ（Ｒ７）基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りである。］が、
ａ）式Ｒ６ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）［式中、Ｒ６は式（Ｉ）について上記で定義した通りである。］の酸の官能性誘導体で処理されて、Ｙがｉ）またはｉｉ）の値を表す式（ＩＡ）または（ＩＣ）の化合物を得ること；
ｂ）または、式Ｒ６Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＩＶ）［式中、Ｒ６は式（Ｉ）について上記で定義した通りである。］のイソシアナートで処理されて、Ｙがｉｉ）の値を表す式（ＩＢ）の化合物を得ること；
ｃ）または、式Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｎＨａｌ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｒ６は式（Ｉ）について上記で定義した通りである。］のハロゲン化誘導体で処理されて、Ｙがｉｖ）の値を有する式（ＩＤ）の化合物を得ることを特徴とする。
Ｙ＝−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ−である式（ＩＤ）の化合物から開始して、Ｙ＝−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−である式（ＩＤ）の化合物を酸化、たとえば、メタクロロ過安息香酸の作用によって調製することができる。
式Ｒ６ＣＯＯＨの酸の官能性誘導体は、酸塩化物、無水物、さらには、たとえば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で適当に活性化された遊離酸を意味する。
Ｙが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）−基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−の基を表す式（Ｉ）の対応する化合物から、当業者に周知の方法から選択される方法によって調製することができる。後者のうち、本発明者らは、ハロゲン化メチルによるアルキル化またはクロロギ酸エチルを作用させ、続いてＬｉＡＩＨ４で還元することによるカルバマートの形成について述べることができる。
本発明の方法の変形形態に従って、式（ＩＢ）の化合物は、
ｃ１）式（ＩＩ）の化合物が、式ＨａｌＣＯＯＡｒ（Ｖ）［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ａｒはフェニルまたは４−ニトロフェニルなどのアリール基を表す。］のエステルで処理され；
ｃ２）このように得られた次式のカルバマートが、
Figure 2010529093
 式Ｒ６Ｒ７ＮＨ（ＶＩＩ）（式中、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＢ）の化合物について定義した通りである。）のアミンで処理されることを特徴とする方法によって得ることができる。
段階ａ）は、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で、０℃から溶媒の沸点の温度で実施される。
段階ｂ）は、ジクロロメタンなどの溶媒中で室温で実施される。
段階ｃ１）は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で室温で実施される。
段階ｃ２）は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で室温から溶媒の沸点の温度で実施される。
式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに従って調製される。
Figure 2010529093
 ＸがＮＨ基を表すとき、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物によって表される。
Ｘが酸素原子を表すとき、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物によって表される。
最初の段階（ａ１）では、式（ＶＩＩＩ）のエステルは、ＬｉＡｌＨ４などの還元剤の作用によって還元される。
次の段階（ａ２）では、得られたヒドロキシメチル化誘導体（ＩＸ）は、ＰＣＩ５、ＰＢＲ３、ＨＢｒまたはＢＢＲ３などの作用剤で処理されて、式（Ｘ）のハロメチル化誘導体を形成する。
最後に、式（ＸＩ）の化合物は、段階（ａ３）の過程において、式（Ｘ）の化合物を、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン（すなわちヘキサメチレンテトラミン）で、次いで塩酸などの強酸で連続的に処理することによって得られる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、欧州特許第８６８４２０号明細書に記載の調製方法に従って得られる。
式（ＸＩ）の化合物は新規である。
したがって、本発明はまた、その態様の他のものによれば、式（ＸＩＩ）の化合物に関する
Figure 2010529093
 ［式中、
−Ｗは、ヒドロキシルまたはアミノ基を表し；
−Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ２およびＲ４は、互いにそれぞれ独立に、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基を表し；
−Ｒ３およびＲ５は、互いにそれぞれ独立に、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基を表す。］。
式（ＸＩＩ）の化合物は、塩基の形態でも酸付加塩の形態でもよい。前記付加塩は、本発明の一部を形成する。
式（ＸＩＩ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形、すなわち、水の１個または複数の分子とのもしくは溶媒との会合または結合の形であってもよい。前記水和物および溶媒和物もまた、本発明の一部を形成する。これらの化合物は、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として用いることができる。
好ましくは、式（ＸＩＩ）の化合物は、置換基が以下の定義を有する化合物に対応する。
−Ｒ１が水素原子を表し；
−Ｒ２およびＲ３が、３位または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位および４位で２個の塩素原子を表し；
−Ｒ４およびＲ５が、２、３または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位で塩素原子および４位でメチル基を表す。
−Ｒ６は、
非置換のまたはハロゲン原子またはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメトキシ基からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で１回または複数回置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
非置換のまたはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノ基で１回または複数回置換された、Ｃ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基
から選択される基を表す。
以下の実施例では、本発明によるいくつかの化合物の調製方法を記載している。これらの実施例は、網羅的ではなく、本発明を例証するものにすぎない。実施例中の化合物の番号は、以下の表中で与えた番号を指しており、この表は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特徴を示している。
以下の略語が、実施例の中で用いられている。
ＲＴ：室温
（ｄｅｃ．）：分解
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム／ヘキサフルオロホスファート
Ｋ２ＳＯ４／ＫＨＳＯ４：ｐＨ２の緩衝液（０．１２ＭのＫＨＳＯ４および０．１８５ＭのＫ２ＳＯ４）
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：エチルエーテル
ＡｃＯＨ：酢酸
ｍ．ｐ．：融点
ＤＭＳＯ−ｄ６中で２００ＭＨｚで記録された核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの、観察されたシグナルを表す。すなわち、ｄ：二重線；ｂｄ：広幅の二重線；ｄｄ：二重の二重線；ｓ：一重線；ｂｓ：広幅の一重線；ｔ：三重線である。
本発明による化合物を、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）を結合させて分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）および分単位の保持時間（ｔ）を測定する。
条件（Ａ）：
Ｗａｔｅｒｓ社により販売されている、２．１×３０ｍｍの、３．５μｍＸｔｅｒｒａ Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８カラム、室温、流量１ｍＬ／分。
溶離液は、以下の組成を有する。
−溶媒Ａ：水中の０．０２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０２５％ＴＦＡ。
勾配：溶媒Ｂの百分率は、２分で０から１００％まで変化し、溶媒Ｂが１００％であるプラトーで１分間。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍから４００ｎｍで実施し、化学イオン化法における質量検出は大気圧で実施する。
条件（Ｂ）：
２．１×５０ｍｍの、３．５μｍＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８カラムは、３０℃で０．４ｍＬ／分流す。
溶離液は以下の組成を有する。
−溶媒Ａ：水中の０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｐＨ３．１；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．００５％ＴＦＡ。
Figure 2010529093
 カラム温度：３０℃、流量０．４ｍｌ／分。
ＵＶ検出は、λ＝２１０ｎＭで実施し、化学イオン化法（ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法）における質量検出は正で実施する。
条件（Ｃ）：
２．１×５０ｍｍの、３．５μｍＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８カラム、３０℃、流量０．４ｍＬ／分。
溶離液は以下の組成を有する。
−溶媒Ａ：水中の０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｐＨ３．１；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．００５％ＴＦＡ。
Figure 2010529093
 カラム温度：３０℃、流量０．４ｍｌ／分。
ＵＶ検出は、λ＝２１０−２２０ｎＭで実施し、化学イオン化法（エレクトロスプレーイオン化法、ＥＳＩ）における質量検出は正で実施する。
条件（Ｄ）：
２．１×５０ｍｍの、３．５μｍＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム、３０℃、流量０．４ｍＬ／分。
溶離液は以下の組成を有する。
−溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ７；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル。
Figure 2010529093
 カラム温度：３０℃、流量０．４ｍｌ／分。
ＵＶ検出は、λ＝２１０ｎＭで実施し、化学イオン化法（ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法）における質量検出は正で実施する。
化合物１９。
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
Ａ）（１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−メチルカルボキシラート４ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解し、０℃から−５℃まで冷却し、次いで同じ低温を維持して、ＬｉＡｌＨ４０．６ｇを少しずつ加える。放置してＲＴに戻し、３０分間攪拌する。０℃でＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）を用いて加水分解を行う。ろ過し、ろ液をＴＨＦで洗浄し、次いで蒸発させる。得られたオイルをエーテル中に溶解し、水で洗浄し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して予期した化合物３．５ｇを得る。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６中：７．７ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；６．８ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．４ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；５．３ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；５．１ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；４．４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；２．２ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ。
Ｂ）３−（クロロメチル）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
前の段階で得られた化合物３．４５ｇをＤＣＭ１００ｍｌ中に溶解する。氷浴で冷却し、１０℃未満の温度で少量ずつＰＣＩ５１．９６ｇを加える。ＲＴで３時間攪拌し、次いで、水と氷の混合物中に注ぎ、３時間攪拌し続ける。放置して沈降させ、次いで、有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発乾固する。得られたオイルを、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積／体積比２５：７５）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーで精製する。予期した化合物２．３５ｇをオイルの形で得、これを結晶化する。ｍ．ｐ．＝８８℃。
Ｃ）（１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩
前の段階で得られた化合物２．３ｇをＣＨＣｌ３２００ｍｌ中に溶解し、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン０．８ｇを加える。ＲＴで５日間攪拌した後、エーテル１５０ｍｌを加え、形成された沈殿物を排出し、次いで、エタノール５０ｍｌを溶解させる。濃ＨＣｌ２ｍｌを加え、次いで、５０℃で３時間加熱する。混合物を濃縮して体積を半分にし、次いで、エーテル５０ｍｌを加える。排出し、エーテルで洗浄し、乾燥して予期した化合物１．７８ｇを塩基の形で得る。
塩酸塩を調製するため、エタノール５０ｍｌ中に溶解し、濃ＨＣｌ２ｍｌを加え、次いで、５０℃で３時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、排出し、エーテルで洗浄し、その後乾燥する。予想した塩酸塩１．８８ｇを得る。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６中：８．６ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；７．７ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；６．９ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．７ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；６ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；５．４ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；４ｐｐｍ：２ｄ：２Ｈ；２．３ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ。
Ｄ）Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
前の段階で得られた化合物４１７ｍｇ、１−メチルシクロヘキサンカルボン酸１４２ｍｇおよびＢＯＰ５８０ｍｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中に混合し、次いで、トリエチルアミンを加えて、ｐＨ１０にする。
室温で２０時間攪拌する。
得られた生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（体積／体積比９７．５：２．５）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーで精製する。予期した化合物２５０ｍｇを得る。ｍ．ｐ．＝６３℃。
化合物６０
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−（（１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）尿素
実施例１の段階Ｃで得られた化合物０．５ｇを、ＤＣＭ３０ｍｌ中に溶解し、２−イソシアナト−２−メチルプロパン０．１３７ｍｌを加え、次いで、ｐＨ９になるように十分な量のトリエチルアミンを加える。終夜ＲＴで攪拌する。水１０ｍｌを加えた後、デカントする。有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｋ２ＳＯ４／ＫＨＳＯ４水溶液、次いで水で連続的に洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発乾固する。残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積／体積比５０：５０）中に溶解する。予期した化合物を白色の固形物の形で沈殿させる。ｍ＝３６０ｍｇ、ｍ．ｐ．＝１８１℃。
化合物４６
Ｎ−（（１−（３−クロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ａ）ナトリウム１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−３，４−ジオキソブト−１−エン−１−オラート
ナトリウム２３ｇをメタノール１リットルにゆっくりと加えて、ナトリウムメチラート溶液を調製し、氷浴で冷却し、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン１８８．９７ｇを加え、次いで、メタノール２５０ｍｌ中のシュウ酸エチル１４９．１４ｇを加える。沈殿物が形成する。メタノール５００ｍｌを加え、次いで、２時間攪拌する。Ｅｔ２Ｏ５００ｍｌを加え、３０分間攪拌し続ける。形成されている沈殿物をろ過し、次いで、これを乾燥して予期した化合物２９７ｇを得る。
Ｂ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−メチルカルボキシラート
前の段階で得られた化合物１２３．４３ｇをＡｃＯＨ８００ｍｌ中に入れ、ヒドラジン水和物２５．６０ｍｌを滴下し、終夜加熱還流する。反応混合物を氷水中に注ぐ。形成されている沈殿物を排出し、次いで、これを水で洗浄する。次いで、Ｅｔ２Ｏ中で溶解し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ろ過する。予期した化合物９１．８５ｇを得る。
Ｃ）１−（３−クロロフェニル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−メチルカルボキシラート
前の段階で得られた化合物１４．５０ｇをトルエン２５０ｍｌ中に入れ、ＮａＨ２．３５ｇを１つまみずつ加え、次いで、６５℃で１時間加熱する。ＲＴまで冷却し、３−クロロベンジルブロミド７．７２ｍｌをゆっくりと加える。反応混合物を還流下で２０時間加熱し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で中和させる。有機相を放置して沈降させ、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させる。得られた生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、Ｋ２ＳＯ４／ＫＨＳＯ４溶液、次いで、水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発させて、予期した化合物６４．３７ｇを得る。
Ｄ）１−（１−（３−クロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
前の段階で得られた化合物２４．２６ｇを、ＴＨＦ５００ｍｌに窒素雰囲気中で溶解し、−５℃まで冷却する。ＬｉＡｌＨ４１．４７ｇを、少量ずつ０℃未満の温度で加える。放置してＲＴに戻し、次いで１時間攪拌する。０℃で１Ｎ ＮａＯＨを用いて反応混合物の加水分解を行う。ろ過し、次いで、不溶物をＴＨＦで洗浄する。ろ液を合わせ、蒸発乾固し、次いで、エーテル中で溶解する。有機相をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。得られた生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積／体積比５０：５０）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーで精製する。予期した化合物６．８２ｇを得る。ｍ．ｐ．＝９５℃。
Ｅ）１−（３−クロロベンジル）−３−（クロロメチル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
前の段階で得られた化合物６．７ｇをＤＣＭ２００ｍｌ中に溶解し、０℃から−１０℃まで冷却する。−１０℃でＰＣｌ５３．９８ｇを１つまみずつ加え、次いでＲＴで４時間攪拌する。氷の上に反応混合物を注ぎ、終夜放置する。有機相をデカントし、次いで、ＤＣＭ５０ｍｌで再び抽出する。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。予期した化合物７．４１ｇを得る。
Ｆ）１−（１−（３−クロロフェニル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩
前の段階で得られた化合物７．３ｇをクロロホルム５００ｍｌ中に溶解し、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン２．６５ｇを加える。５日間攪拌した後、エーテル５００ｍｌを加える。２時間後、形成されている沈殿物を排出する。得られた生成物をＥｔＯＨ５０ｍｌ中に溶解し、次いで、濃ＨＣｌ２ｍｌを加え、６０℃で３時間加熱する。蒸発乾固した後、これを再び塩化エチル中で溶解する。形成された沈殿物を排出し、次いで乾燥して、予期した化合物４．６７ｇを得る。ｍ．ｐ．＝１５０℃。
Ｇ）Ｎ−（（１−（３−クロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
前の段階で得られた化合物０．６ｇとピバル酸０．１８ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解し、次いで、ＰｙＢＯＰ０．９２ｇとトリエチルアミン０．４５ｍｌを加え、ＲＴで終夜攪拌する。ＤＭＦを蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解する。これを、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、Ｋ２ＳＯ４／ＫＨＳＯ４溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発乾固する。得られた生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（体積／体積比９５：５）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーで精製する。予期した化合物０．３１ｇを得る。
ＮＭＲ：１．１２ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；４．２５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；５．３４ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；６．３３ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；６．８５−７．４５ｐｐｍ：ｍ：５Ｈ；７．６１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．９８ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。
化合物５５
（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルピバラート
Ａ）リチウム１−（４−（トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブト−１−エン−１−オラート
窒素雰囲気中で、ＬｉＨＭＤＳ２４．４５ｇを、無水ＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解し、−６０℃まで冷却する。さらに、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノン２５ｇを、Ｅｔ２Ｏ５０ｍｌ中に溶解する。ケトン溶液をＬｉＨＭＤＳ溶液に−６０℃で滴下し、次いで、温度を−３０℃に上昇するまで放置し、シュウ酸ジエチル１９．８５ｍｌを速やかに加える。ＲＴで一晩置いた後、反応混合物を蒸発乾固し、次いでエーテル中に溶解する。形成する沈殿物を排出し、エーテルで洗浄し、次いで、乾燥する。予期した化合物３３．２８ｇを得る。
Ｂ）５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−エチルカルボキシラート
前の段階で得られた化合物３３．２ｇをＡｃＯＨ４００ｍｌ中に溶解し、ヒドラジン水和物６．３３ｍｌを滴下し、次いで、攪拌しながら、還流下で５時間加熱する。ＲＴで１晩置いた後、混合物を氷水の中に注ぎ、１時間後形成する沈殿物を排出する。水で洗浄し乾燥し、次いで、ＤＣＭ中で溶解する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。予期した化合物３０．３７ｇを得る。
Ｃ）１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−エチルカルボキシラート
前の段階で得られた化合物３０．３ｇから開始して、この化合物を、実施例３の段階Ｃに記載した方法に従って調製する。予期した化合物３６．２４ｇを得る。
Ｄ）１−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
この化合物は、実施例３の段階Ｄに記載した方法に従うことにより調製される。前の段階で得られた化合物３３ｇから開始して、予期した化合物２３．１０ｇを得る。ｍ．ｐ．＝９６℃。
Ｅ）（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルピバラート
前の段階で得られた化合物１ｇをＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解する。ピバロイルクロリド０．３７ｍｌを加え、次いで、トリエチルアミン０．５２ｍｌを加え、ＲＴで２０時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌ中で溶解する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、次いで、Ｋ２ＳＯ４／ＫＨＳＯ４で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発乾固する。得られた生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積／体積比２５：７５）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーで精製する。予期した化合物０．８９ｇをオイルの形で得、これを結晶化する。ｍ．ｐ．＝９２℃。
下記の表１に記載された中間体を、実施例１の段階Ｃ）に従って調製する。化合物をＬＣ／ＵＶ／ＭＳによって特性決定するとき、試験条件（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）を指定する。
Figure 2010529093
化合物６０
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
表１に記載の１−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン０．５０ｇとピバリ酸０．１５ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中にＰｙＢＯＰ０．６８ｇの存在下で入れ、ＴＥＡ０．２８ｍｌを加える。室温で終夜攪拌した後、溶媒を蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃ中で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、次いでＫ２ＳＯ４／ＫＨＳＯ４で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発乾固する。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積／体積比５０：５０）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーで精製する。予期した化合物０．３６ｇを得る。ｍ．ｐ．＝５６．５℃。
ＮＭＲ：１．０９ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；４．２３ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；５．３２ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；６．３１ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；６．９６ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．２７ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．６１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．６９ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．９５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。
化合物８９
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
表１に記載の１−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン１．２ｇと２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロリド０．４４ｍｌを、ＤＭＦ５０ｍｌ中に入れ、ＴＥＡ１．２４ｍｌを加える。１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、次いで、シクロヘキサンを溶離液とし、次いで、９９：１から７０：３０までのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーで精製する。予期した化合物０．８５ｇを得る。
ＮＭＲ：１．１２ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；４．１５ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；５．３７ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；５．７１ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；６．５２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；６．９９ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．２７ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．３６ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．５７ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．６３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７２ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ。
化合物９０
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
メタクロロ過安息香酸０．６８ｇをＤＣＭ５５ｍｌ中に溶解し、０℃から−５℃まで冷却し、次いで、前述の実施例で得られた化合物０．５５ｇをＤＣＭ５ｍｌ中に加える。放置して室温に戻し、次いで、終夜攪拌する。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ５０ｍｌ中に注ぎ、次いで、デカントする。有機相を水で洗浄し、次いで、乾燥し蒸発乾固する。シクロヘキサンを溶離液とし、次いで、１時間に９９：１から５０：５０までのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーで精製する。予期した化合物０．３９ｇを得る。ｍ．ｐ．＝１２７．４℃。
ＮＭＲ：１．２７ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；４．２２ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；５．３７ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；６．５０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；６．９７ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．２８ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．３６ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．４６ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；７．５６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．６３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７２ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ。
以下の表は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を例示している。表中、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒおよびｔＢｕは、それぞれメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル基を表す。化合物をＬＣ／ＵＶ／ＭＳによって特性決定するとき、試験条件（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）を指定する。
Figure 2010529093
Figure 2010529093
Figure 2010529093
Figure 2010529093
Figure 2010529093
Figure 2010529093
Figure 2010529093
Figure 2010529093
ＮＭＲ：化合物３０：１．０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；４．１ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；５．２ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；６．２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；６．９ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．２−７．６ｐｐｍ：ｍ：５Ｈ；７．９ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。
ＮＭＲ：化合物３３：１．０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；４．２ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；５．２ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；６．２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；６．９ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．２ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ；７．５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．９ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。
ＮＭＲ：化合物３４：１．０−１．６ｐｐｍ：ｍ：１１Ｈ；１．８−２．１ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；４．２ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；５．３ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；６．２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；７．０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．４ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ；７．６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．０ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。
Figure 2010529093
Figure 2010529093
Figure 2010529093
式（Ｉ）の化合物は、インビトロで、ヒトの受容体またはげっ歯類の受容体であるＣＢ２カンナビノイド受容体への非常に優れた親和性を有する。親和性結合試験を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１９９８年、２８７巻、６４４−６５０頁の中でＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａが記載した実験条件に従って、げっ歯類の組織から得られた膜およびげっ歯類のＣＢ２受容体（Ｍｕｎｒｏ他、Ｎａｔｕｒｅ １９９３年、３６５巻、６１−６５頁）が発現された細胞系から得られた膜を用いて実施した。
より具体的には、本発明の化合物または場合によるその塩は、一般に０．１から５００ｎＭのＩＣ５０（対照の特異的な結合を５０％阻害する濃度）を有する、ＣＢ２カンナビノイド受容体の有力で選択的なリガンドである。これらは、一般に、ＣＢ１受容体よりもＣＢ２受容体に対して１０から１０００倍の活性である。さらに、式（Ｉ）の化合物の拮抗薬の性質は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６年、２７８巻、８７１−８７８頁および１９９８年、２８４巻、６４４−６５０頁およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ他、Ｊ．ＢｉｏｌＣｈｅｍ．、１９９７年、２７２巻、２２３３０−２２３３９頁に記載された、アデニル酸シクラーゼの阻害モデルにおいて得られた結果により実証される。
本発明による化合物を、Ｃａｃｏ−２細胞からなる腸管障壁通過モデルで調べた。（Ｍ．Ｃ．Ｇｒｅｓ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９９８年、１５巻（５号）、７２６−７３３頁）。このモデルは、フィルターをプラスした腸上皮細胞の単層に対する、生成物の見かけの透過係数Ｐｔｏｔを定義することができる。例として、化合物６０（実施例５）および化合物９０（実施例７）は、このモデルにおいて、Ｐｔｏｔがそれぞれ１１１．９７および６４．５である（１０−７ｃｍ．ｓ−１；濃度＝２０μＭ；頂端膜のｐＨ＝６．５および基底膜のｐＨ＝７．４）。これらの値は、経口経路で投与した後の、ヒトにおける全吸収の予測値である。
したがって、これらの態様の他のものによれば、本発明は、式（Ｉ）化合物または後者を医薬として許容される酸に付加した塩または水和物または溶媒和物を含む、ヒトの医学または獣医学のための医薬品に関する。本発明による化合物は、ヒトまたは動物において（特に、それだけには限らないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジを含む哺乳動物において）、ＣＢ２カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療または予防に用いることができる。
これらの医薬品は、たとえば自己免疫疾患、臓器移植に関連する疾患、感染症、アレルギー性疾患、胃腸系の疾患、炎症性の疾患などの、免疫系の細胞が関与する疾患または免疫異常を治療するまたは予防する療法に適用される。より具体的には、本発明者らは、以下の自己免疫疾患を挙げることができる。すなわち、播種状エリテマトーデス、結合組織の疾患または膠原病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、反応性関節炎、リウマチ性多発関節炎、未分化型脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（シャルコー病）、乾癬である。治療しようとするアレルギー性疾患は、即時型過敏または喘息型のもので、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎または接触皮膚炎でもよい。さらに、これらの化合物および場合による医薬として許容されるその塩は、血管増生、寄生虫感染症、ウイルス感染症（ＡＩＤＳ）、細菌感染症（髄膜炎）、アミロイド病、リンパ球造血系の系統に影響を及ぼす疾患を治療するために用いることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛、すなわち、神経障害性疼痛、急性の末梢神経性疼痛、炎症性の慢性疼痛を治療するまたは予防する薬剤として用いることができる。本発明者らは、以下の炎症性疾患を挙げることができる。すなわち、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、急性膵炎である。式（Ｉ）の化合物は、骨疾患および骨粗鬆症の治療に用いることもできる。
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢性障害、潰瘍、嘔吐、膀胱および泌尿器の障害、腎障害、腎虚血、腎炎、内分泌性の障害、心血管障害、出血性ショック、敗血性ショック、慢性の肝硬変、喘息、レイノー病、緑内障、受胎障害の治療または予防における薬剤として、抗癌化学療法（皮膚癌、前立腺癌または脳に由来する癌）のための薬剤として用いることができる。本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲の障害および／または摂食障害の治療における薬剤、特に、悪液質の治療のための薬剤として用いることができる。本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満のおよび関連する心臓−代謝疾患（高血圧、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性（２型糖尿病）および代謝性の脂肪肝（ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｏｐａｔｈｙ）の予防および／または治療における薬剤として用いることができる。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭部外傷の治療において、および舞踏病、ハンチントン舞踏病、ツレット症候群を含めた神経変性疾患の治療において、神経保護物質として有用でありうる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心因性の疾患、パニック発作、てんかん、運動障害の治療または予防のための薬剤として用いることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気腫などの呼吸器系の疾患の治療または予防における薬剤として用いることができる。
すなわち、本発明による式（Ｉ）の化合物は、特に、免疫異常、疼痛、胃腸障害、心臓血管または腎障害の治療および予防を目的とした医薬品を調製するのに有用である、および／または抗癌化学療法に用いることができる。
その態様の他のものによれば、本発明は、有効成分として、本発明による式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明による化合物または医薬として許容される塩、前記化合物の水和物または溶媒和物、および１種または複数の医薬として許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、医薬品形態および所望の投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
式（Ｉ）化合物またはその医薬として許容される塩または水和物または溶媒和物は別として、本発明による医薬組成物は、上記疾患の治療または予防に用いることができる他の１種または複数の有効成分を含むことができる。
したがって、本発明はまた、以下の薬効分類の１つから選択される１種または複数の有効成分と組み合わせた本発明による式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
−ＣＢ１カンナビノイド受容体の拮抗薬および／またはモジュレーターおよび／または逆作動薬；
−ＣＢ２カンナビノイド受容体の他の拮抗薬および／またはモジュレーターおよび／または逆作動薬；
−アンギオテンシンＩＩのＡＴ１受容体の拮抗薬；
−転換酵素阻害薬；
−カルシウム拮抗薬；
−利尿薬；
−β−遮断薬；
−抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬；
−抗癌剤または抗増殖剤；
−オピオイド拮抗薬；
ならびに、
−記憶改善のための薬剤；
−アルコール依存症の治療または退薬症状の治療に使用するための薬剤；
−骨粗鬆症の治療に使用するための薬剤；
−自己免疫疾患の治療に使用するための薬剤；
−臓器移植片の拒絶の治療に使用するための薬剤；
−非ステロイド性またはステロイド性の抗炎症薬；
−抗感染薬；
−抗寄生虫薬；
−抗ウイルス薬；
−鎮痛薬；
−下痢止め薬；
−抗喘息薬。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または溶媒和物もしくは水和物のうちの１つおよび他の合わせた有効成分は、同時に投与しても、別々に投与しても、経時的に分散して投与してもよい。
「同時使用」とは、同一の医薬品形態に含まれる、本発明による組成物の化合物を投与することを意味する。
「別々の使用」とは、別々の医薬品形態にそれぞれ含まれる、本発明による組成物の２つの化合物を、同時に投与することを意味する。
「経時的に分散して使用する」とは、１つの医薬品形態に含まれる、本発明の組成物の第１の化合物を、次いで、別の医薬品形態に含まれる、本発明による組成物の第２の化合物を連続的に投与することを意味する。このような場合には、本発明による組成物の第１の化合物の投与と本発明による同じ組成物の第２の化合物の投与の間に経過する時間は、一般に２４時間を超えない。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分またはその場合による塩、溶媒和物または水和物は、従来の製剤添加物と混合して、単位剤形として、動物におよび上記の障害または疾患の予防または治療のためにヒトに投与することができる。
適当な単位剤形は、錠剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口液剤または経口懸濁剤などの経口経路による投与の形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内投与または吸入による投与の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、直腸投与および植込錠の形態を含む。局所適用について、本発明による化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤の形態で用いることができる。
例として、錠剤の形態の、本発明による化合物の単位剤形は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシでんぷん：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口経路による投与について、１日当たりに投与される有効成分の用量は、１回または複数回別々に投与して、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１から５０ｍｇ／ｋｇとなってもよい。
より高いまたは低い用量が適切である個々の場合があってもよい。かかる用量は、やはり本発明の範囲内である。通常の慣行によれば、それぞれの患者に適切な用量は、投与方法および患者の体重および反応に従って、医師により決定される。
その態様の他のものによれば、本発明はまた、患者への、有効用量の本発明による化合物またはその医薬として許容される塩または水和物または溶媒和物の１つの投与を含む、前述の疾患の治療方法に関する。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2010529093
     ［式中、
    −Ｙは、
    ｉ）−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−、
    ｉｉ）−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−、
    ｉｉｉ）−ＯＣＯ−、
    ｉｖ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−
    から選択される基を表し；
    −Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
    −Ｒ２およびＲ４は、互いにそれぞれ独立に、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基を表し；
    −Ｒ３およびＲ５は、互いにそれぞれ独立に、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはＳ（Ｏ）ｍＡｌｋ基を表し；
    −Ｒ６は、
    非置換のまたはハロゲン原子またはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメトキシ基からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で１回または複数回置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
    非置換のまたはＲ８で１回または複数回置換された、フェニル；
    ベンジルまたはベンズヒドリル；
    チエニル、フリルまたはピロリルから選択される複素環式基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチル基で置換されている。）；
    非置換のまたはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノ基で１回または複数回置換された、Ｃ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基；
    非置換のまたはシクロアルキル上で１個または複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換された、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル基；
    非置換のまたはメチル上で１または２個のアルキル基で置換された、アリールオキシメチル基（アリールオキシという用語は、非置換のまたはＲ８で１回または複数回置換されたフェノキシ基を表す。）から選択される基を表し；
    −Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
    −Ｒ８は、ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シアノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；フェニル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基を表し；
    −ｎは１または２を表し；
    −ｍは０、１または２を表し；
    −Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。］
    に対応する、塩基または酸付加塩および水和物または溶媒和物の形態の化合物。
  2. Ｙが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−基を表すことを特徴とする、式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）−基を表すことを特徴とする、式（ＩＢ）の、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが−ＯＣＯ−基を表すことを特徴とする、式（ＩＣ）の、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｙが−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−基を表すことを特徴とする、式（ＩＤ）の、請求項１に記載の化合物。
  6. −Ｒ１が水素を表し；
    −および／または、Ｒ２およびＲ３が、３位または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位および４位で２個の塩素原子を表し；
    −および／または、Ｒ４およびＲ５が、２、３または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位で塩素原子および４位でメチル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  7. −Ｒ１が水素原子を表し；
    −Ｒ２およびＲ３が、３位または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位および４位で２個の塩素原子を表し；
    −Ｒ４およびＲ５が、２、３または４位で塩素原子を表し、４位でトリフルオロメチル基を表し、または３位で塩素原子および４位でメチル基を表し；
    −Ｒ６が、
    非置換のまたはハロゲン原子またはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメトキシ基からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で１回または複数回置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
    非置換のまたはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノ基で１回または複数回置換された、Ｃ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基
    から選択される基を表すことを特徴とする、請求項２または請求項５に記載の化合物。
  8. −Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    −および、Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
    から選択される化合物。
  9. 次式の化合物
    Figure 2010529093
     ［式中、Ｘは、酸素原子、ＮＨまたはＮ（Ｒ７）基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りである。］が、
    ａ）式Ｒ６ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）［式中、Ｒ６は式（Ｉ）について上記で定義した通りである。］の酸の官能性誘導体で処理されて、Ｙがｉ）またはｉｉ）の値を表す式（ＩＡ）または（ＩＣ）の化合物を得ること；
    ｂ）または、式Ｒ６Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＩＶ）［式中、Ｒ６は式（Ｉ）について上記で定義した通りである。］のイソシアナートで処理されて、Ｙがｉｉ）の値を表す式（ＩＢ）の化合物を得ること；
    ｃ）または、式Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｎＨａｌ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｒ６は式（Ｉ）について上記で定義した通りである。］のハロゲン化誘導体で処理されて、Ｙがｉｖ）の値を有する式（ＩＤ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  10. 式（ＸＩＩ）
    Figure 2010529093
     ［式中、
    −Ｗは、ヒドロキシルまたはアミノ基を表し；
    −Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
    −Ｒ２およびＲ４は、互いにそれぞれ独立に、水素またはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表し；
    −Ｒ３およびＲ５は、互いにそれぞれ独立に、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表す。］
    の、塩基または酸付加塩、および水和物または溶媒和物の形態の化合物。
  11. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の医薬として許容される酸の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
  12. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  13. ＣＢ２カンナビノイド受容体が関与する疾患を治療または予防する医薬品を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  14. 免疫異常、疼痛、胃腸障害、心臓血管または腎障害を治療および予防することおよび／または抗癌化学療法において使用することを目的とした医薬品を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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