JP2000502080A

JP2000502080A - カンナビノイド受容体親和性を有する３―ピラゾールカルボキサミド誘導体

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Publication number: JP2000502080A
Application number: JP9521786A
Authority: JP
Inventors: バルト、フランシス; カスラ、ピエール; ミラン、ジョゼフ; ウストリク、ディディエ; リナルディ、ミュリエル; サラン、マルティンヌ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2000-02-22
Anticipated expiration: 2016-12-06
Also published as: CN1101813C; AR004364A1; US5925768A; EE04674B1; DK0868420T3; TR199801041T2; TW402594B; CA2239489A1; AU1101097A; EP0885889A2; RU2170230C2; NO982589L; UA44913C2; PL327177A1; FR2742148A1; EP0885889A3; DE69607484T2; EP0868420A1; MX9804565A; ES2148820T3

Abstract

(57)【要約】下式の化合物及びその塩、これらの製造方法、及び前記化合物を含有する薬学的組成物が開示される。但し、Ｘは、−ＮＲ₁Ｒ₂基又は−ＯＲ₂基であり、ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆及びｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₆は、同一であるか又は異なっており、各々独立に、水素、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオであるが、置換基ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆の少なくとも１つ、及び置換基ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆の少なくとも１つは水素以外であるという条件が付き、Ｒ₁は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ₂は、無置換非芳香族性（Ｃ₃−Ｃ₁₅）炭素環基であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから選択される置換基で一置換又は多置換された非芳香族性（Ｃ₃−Ｃ₁₅）炭素環基であり、Ｒ₃は、水素又は−ＣＨ₂Ｒ₆基であり、Ｒ₄及びＲ₅は各々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルであり、又は、Ｒ₄は水素であり、Ｒ₅及びＷ₆が一緒になってエチレン又はトリメチレン基を形成すし、Ｒ₆は水素であるか、又は置換基ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅及び／又はｇ₆が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル以外である場合、Ｒ₆は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルフイニル又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルホニルである。前記化合物は、優れたＣＢ₂受容体親和性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】カンナビノイド受容体親和性を有する３−ピラゾールカルボキサミド誘導体本発明は、新規なピラゾール誘導体及びこれらの光学的塩、これらの調製方法、並びにこれらが存在する薬学的組成物に関する。特に、本発明は、ＣＢ₂受容体と称される末梢性カンナビノイド受容体に対して非常に良好な親和性を有し、ＣＢ₂受容体が関与する治療の分野で有用である新規なピラゾール誘導体に関する。 Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビス・サチバ（Cannabis sativa）の主要活性成分である（Tunner,1985;Marijuana 1984,Harvey,DY編、IRL Press,Oxford中）。カンナビノイド受容体の特徴付けは、作用薬WIN55212-2（J.Pharmacol.Exp.Th er.,1993,264,1352-1363）又はCP55940（Pharmacol.Exp.Ther.,1988,247,1046-1 051)のような合成リガンドの開発により可能になっている。種々の文献が、カンナビノイドの向精神効果のみならず、免疫機能でのこれらの影響を開示している（HOLLISTERL.E.,J.Psychoact.Drugs,24,1992,159-164）。多くのin vitroでの試験で、カンナビノイドが免疫抑制効果、即ちＴリンパ球及びＢリンパ球のマイトジェンで誘導される増殖応答の阻害（Luo Y.D.et.al.,I nt.J.Immunopharmacol.,1992,14,49-56;Schwartz H．et al.,J.Neuroimmunol.,1 994,55,107-115）、細胞障害性Ｔ細胞の活性化の阻害（Klein et.al.,J.Toxicol .Environ.Health,1991,32,465-477）、マクロファージの殺菌作用及びＴＮＦα 合成の阻害（Arata..S.et al.,Life Sci,1991,49,473-479; Fisher-Stenger et al.,J.rm.Exp.Ther.,1993,267,1558-1565）、並びに細胞溶解及び一定のリンパ球のＴＮＦα産生の阻害（Kusher et al.,Cell.Immun.,1994,154,99-108）を有するとが示されている。幾つかの研究では、対照的に、ＴＮＦαの高められたレベルにより、増幅効果、即ち、マクロファージを固定化させるか、又はマクロファージ細胞系を分化させたマウスによってインターロイキン−１の生物活性の増加が観測されている（Zhu et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,1994,270,1334-1339;Shiv ersS.C.et al.,Life Sci.,1994,54,1281-1289）。カンナビノイドの効果は、中枢神経系（Davane et al.,Molecular Pharmacolo gy,1988,34,605-613）及び抹消神経系（Nye et al.,The Journal of Pharmacolo gy andExperimental Therapeutics,1985,234,784-791;Kaminsky et al.,Molecul arPharmacology,1992,42,736-742;Munro et al.,Nature,1993,365,61-65）に存在する、高親和性での相互作用による、特異的な受容体である。中枢神経系での効果は、脳に存在する第一のタイプのカンナビノイド受容体（ＣＢ₁）に依存する。更に、Munro ら（Nature,1993,365,61-65）は、末梢神経系、特に免疫器官の細胞にのみ存在するＣＢ₂と称されるプロテインＧにカップリングする第二のカンナビノイド受容体をクロ−ニングした。リンパ球様細胞でのＣＢ₂カンナビノイド受容体の存在は、カンナビノイド受容体作用薬によって発揮される上記のような免疫調節を説明しうる。多くのピラゾール誘導体が文献に開示されている。特に、EP-A-268554及びEP- A-3910248は除草特性を有するピラゾールを特許請求しており、EP-A-430186及び JP-A-3031840は、写真に有用な化合物を特許請求しており、更にEP-A-418845は、抗炎症、アレルギー及び抗血栓活性を有するピラゾールを特許請求している。ピラゾールカルボキサミド誘導体も、特に特許出願EP-A-0289879及びEP-A-049 2125に開示されており、これらの化合物は殺虫特性を有する。更に、特許出願EP-A-0477049には、下式のピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が開示されている。但し、例えば −Ｒ_Iは、種々置換されたアリール基である。 −Ｒ_IIは、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 −Ｒ_IIIは、ヒドロキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又はアミノ基である。 −Ｒ_IVは、水素、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。 −Ｒ_Vは、種々置換されたフェニル基である。及び、 −ｎは、０、１、２又は３である。この化合物は、中枢神経系において、特にニューロテンシン受容体との相互作用によって活性となる。更に、特許出願EP-A-576357及びEP-A-658546にはカンナビノイド受容体に対して親和性を有するピラゾール誘導体が開示されている。また、特許出願EP-A-656 354は、中枢神経系カンナビノイド受容体に非常に良好な親和性を有するＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）− ４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、即ちSR141716及びその薬学的に許容しうる塩を特許請求している。ヒトＣＢ₂受容体に対して高親和性を有し、前記受容体に対して特異性を有し、且つ強力な免疫調節薬である、新規なピラゾール誘導体を今回見いだした。本発明の説明において、「ヒトＣＢ₂受容体に対する高親和性」とは、一般に１００nMから０．１nMの範囲の親和性定数によって特徴づけられる親和性を意味し、「特異的」とは、ＣＢ₂受容体に対する親和性定数が、一般にＣＢ₁受容体に対する親和性定数よりも少なくとも１０倍低い化合物を意味する。その特徴の１つに従えば、本発明は、下式の化合物、及びこれらの任意の塩に関する。但し、 − Ｘ₁は、−ＮＲ₁Ｒ₂基又は−ＯＲ₂基である。 − ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆及びｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₆は、同一であるか又は異なっており、各々独立に、水素、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオであるが、置換基ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆の少なくとも１つ、及び置換基ｗ₂ 、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆の少なくとも１つは水素以外であるという条件が付く。 − Ｒ₁は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ₂は、無置換非芳香族性（Ｃ₁−Ｃ₁₅）炭素環基であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから選択される置換基で一置換又は多置換された非芳香族性（Ｃ₃−Ｃ₁₅）炭素環基である。 − Ｒ₃は、水素又は−ＣＨ₂Ｒ₆基である。 − Ｒ₄及びＲ₅は各々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。 − 又は、Ｒ₄は水素であり、Ｒ₅及びＷ₆が一緒になってエチレン又はトリメチレン基を構成する。及び − Ｒ₆は水素であるか、又は置換基ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅及び／又はｇ₆が（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル以外である場合、Ｒ₆は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルフィニル又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルホニルである。本発明に従った式（Ｉ）の化合物が１以上の不斉炭素原子を含有する場合、光学異性体のそれぞれ及びラセミ体は本発明の一部を形成する。式（Ｉ）の化合物の任意の塩には、薬学的に許容しうる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホネート、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、グリコネート、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩が含まれる。非芳香族（Ｃ₃−Ｃ₁₅）炭素環基には、飽和若しくは不飽和、縮合、架橋又はスピロ単環若しくは多環基であって、テルペン様でありうるものが含まれる。これらの基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ及びハロゲン基から選択される基によって任意に一置換又は多置換される。テルペン類又はテルペン基、例えばボルニル、メンチル又はメンテニルの場合には、テルペンのアルキル基は置換基として考慮しないことが理解される。単環式の基には、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルが含まれる。これらは、無置換であるか、又は、例えば２−メチルシクロヘキサン−１−イル、２，６−ジメチルシクロヘキサン−１−イル又は２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサン−１−イルのように（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基又はハロゲンで一置換又は多置換される。テルペン様でありうる縮合、架橋又はスピロ二環式又は三環式の基には、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチル、即ちノルボルニル基、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デシル、スピロ［５．５］ウンデシル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−５−イル、トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプタン−３−イルが含まれ、前記基は、無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで一置換又は多置換される。例としては、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、即ちフェンチルがある。本明細書の説明において、アルキル基又はアルコキシ基は直鎖であるか、又は分岐している。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解される。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物であって、 − Ｘ₁が−ＮＲ₁Ｒ₂基であり、 − ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆及びｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆が同じであるか、又は異なっており、各々独立に水素、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオであるが、置換基ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆の少なくとも１つ及び置換基ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆の少なくとも１つ水素以外のものであり、 − Ｒ₁が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、 − Ｒ₂が非芳香族（Ｃ₃−Ｃ₁₅）単環基であって、無置換であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから選択される置換基で一置換又は多置換されたものであり、 − Ｒ₁が水素又は−ＣＨ₂Ｒ₆基であり、 − Ｒ₄及びＲ₅が各々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルであり、 − Ｒ₆が水素、メチル基又はエチル基であるもの及びこれらの任意の塩が好ましい。Ｘ₁が−ＮＲ₁Ｒ₂基である式（Ｉ）の他の化合物うち、Ｒ₁が水素である化合物が好ましい。Ｘ₁が−ＮＲ₁Ｒ₂基又は−ＯＲ₂である式（Ｉ）の他の化合物うち、Ｒ₂が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基又はビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基である化合物が好ましい。式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ₃が水素又は−ＣＨ₂Ｒ₆基（Ｒ₆は水素である。）である化合物が好ましい。式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ₄及びＲ₅が各々水素であるか、又はＲ₄が水素であり、Ｒ₅が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである化合物が好ましい。式（Ｉ）の化合物のうち、ｇ₂、ｇ₅及びｇ₆が水素であり、ｇ₃及びｇ₄が式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである化合物が好ましい。式（Ｉ）の化合物のうち、ｗ₅及びｗ₆が水素であり、ｗ₇がハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフルオロメチル又は（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルチオであり、ｗ₂及びｗ₃が各々水素であるか、又は一方が水素であり、他方がハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである化合物が好ましい。本発明に従った化合物の好ましいグループは、下式の化合物及びこれらの任意に塩のグループである。但し、 − Ｒ₁及びＲ₂は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 − Ｒ_3aは水素又は−ＣＨ₂Ｒ_6aである。 − Ｒ_6aは水素であるか、又は置換基ｇ_3a及び／又はｇ_4aが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル以外である場合、Ｒ。は水素、メチル基又はエチル基である。 − ｇ_3aは、水素、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。 − ｇ_4aはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。 − ｗ_4aはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。及び、 − ｗ_2a及びｗ_3aは各々水素であるか、一方が水素であり、他方がハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。これらの化合物のうち、下式の化合物但し、 − Ｒ₁及びＲ₂は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、 − Ｒ_3aは式（Ｉａ）の化合物に対して定義したとおりであり、 − ｇ’_3aは、水素、塩素原子、フッ素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、 − ｇ’_4aは、塩素原子、フッ素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、 − ｗ’_4aは、塩素原子、フッ素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、 − ｗ’_2a及びｗ’_3aは、各々水素であるか、又は一方が水素であり、他方が塩素原子、フッ素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である。及びこれらの任意の塩が特に好ましい。更に好ましい化合物は、式（Ｉ’ａ）の化合物であって、 − Ｒ₁が水素であり、 − Ｒ₂が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基又はビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル基であり、 − Ｒ_3aが式（Ｉａ）の化合物に対して定義したとおりであり、 − ｗ’_2a、ｗ’_3a、ｗ’_4a、ｇ’_3a及びｇ’_4aが式（Ｉ’ａ）の化合物に対して定義したとおりであるもの及びこれらの任意の塩である。更に好ましいのは、式（Ｉ’ａ）の化合物であって、 − ｇ’_3aが水素、塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − ｇ’_4aが塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − ｗ’_4aが塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − ｗ’_2a及びｗ’_3aが各々水素であるか、又は一方が水素であり、他方が塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_3aが式（Ｉ’ａ）の化合物に対して定義したとおりであるもの及びこれらの任意の塩である。本発明に従った化合物の他の好ましいグループは、下式の化合物及びこれらの任意の塩のグループである。但し、 − Ｒ₁及びＲ₂は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 − Ｒ_3a、ｗ_2a、ｗ_3a、ｗ_4a、ｇ_3a及びｇ_4aは、式（Ｉａ）の化合物に対して定義したとおりである。及び、 − Ｒ_5bは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。これらの化合物のうち、下式の化合物であって、 − Ｒ₁及びＲ₂が式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、 − Ｒ_3aが式（Ｉａ）の化合物に対して定義したとおりであり、 − ｗ’_2a、ｗ’_3a、ｗ’_4a、ｇ’_3a及びｇ’_4aが式（Ｉ’ａ）の化合物に対して定義したとおりであり、 − Ｒ’_5bがメチル基であるもの及びこれらの任意の塩が特に好ましい。特に好ましい化合物は、式（Ｉ’ｂ）の化合物であって、 − Ｒ₁が水素であり、 − Ｒ₂が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基又はビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基であり、 − Ｒ_3aが式（Ｉａ）の化合物に対して定義したとおりであり、 − Ｒ’_5bがメチル基であり、 − ｗ’_2a、ｗ’_3a、ｗ’_4a、ｇ’_3a及びｇ’_4aが式（Ｉ’ａ）の化合物に対して定義したとおりであるもの及びこれらの任意の塩である。更に好ましいのは、式（Ｉ’ｂ）の化合物であって、 − ｇ’_3aが水素、塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − ｇ’_4aが塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − ｗ’_4aが塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − ｗ’_2a及びｗ’_3aが、各々独立に水素であるか、又は一方が水素であり、他方が塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_3a及びＲ’_5bが式（Ｉ’ｂ）の化合物に対して定義したとおりであるもの及びこれらの任意の塩である。本発明に従った化合物の他の好ましいグループは、下式の化合物及びこれらの任意の塩のグループである。但し、 − Ｒ₂は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 − Ｒ_3a、ｗ_2a、ｗ_3a、ｗ_4a、ｇ_3a及びｇ_4aは式（Ｉａ）の化合物に対して定義したとおりである。他のその特徴に従えば、本発明は式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩の製造方法に関する。該方法は、１）下式のピラゾール−３−カルボン酸の機能性誘導体を、但し、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆、ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。下式の化合物と処理する。Ｈ−Ｘ₁ （XXIV）但し、Ｘ₁は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。及び２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換する。本発明に従った合成法の１つ（方法Ａ）は、Ｘ₁が−ＮＲ₁Ｒ₂基である式（Ｉ）の化合物の調製に適している。この方法は、以下の工程で特徴づけられる。１）先に説明した式（II）のピラゾール−３−カルボン酸の機能性誘導体を、下式のアミンと反応する。ＨＮＲ₁Ｒ₂ (III) 但し、Ｒ₁及びＲ₂は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。及び２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換する。酸（１１）の機能性誘導体としては、酸塩化物、無水物、混合無水物、Ｃ₁− Ｃ₄−アルキルエステル（但し、アルキルは直鎖又は分岐鎖である。）、活性エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステル、又は、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）で適切に活性化された遊離の酸を使用することができる。従って、本発明に従った方法Ａでは、塩化チオニルと式（II）の化合物とを反応することで得られるピラゾール−３−カルボン酸の塩化物をアミンＨＮＲ₁Ｒ₂ と、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）又はアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような不活性溶媒中、不活性雰囲気下、０℃から室温の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのような三級アミンの存在下において反応する。方法Ａの手順の１つの変形は、クロロ蟻酸エチルと式（II）の酸を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で反応することによって式（II）の酸の混合無水物を調製し、前記混合無水物とアミンＨＮＲ₁Ｒ₂を、ジクロロメタンのような溶媒中、不活性雰囲気下、室温で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で反応することよりなる。本発明に従った他の合成方法（方法Ｂ）は、Ｘ₁が−ＯＲ₂基である式（Ｉ）の化合物の合成に適する。この方法は以下の工程によって特徴づけられる。１）上記式（II）のピラゾール−３−カルボン酸の機能性誘導体を下式のアルコールと処理する。ＨＯ−Ｒ₂ （XIV）但し、Ｒ₂は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。２）得られた化合物をその塩の一つに任意に変換する。酸（II）の機能性誘導体としては、酸塩化物、無水物、混合無水物、又は、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）で適切に活性化された遊離の酸を使用することができる。従って、本発明に従った方法Ｂでは、塩化チオニルと式（II）の酸とを反応することによって得られるピラゾール−３−カルボン酸の塩化物をアルコールＨＯＲ₂と、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）又はアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような不活性溶媒中、不活性雰囲気下、０ ℃から室温の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのような三級アミンの存在下において、又は、ピリジン中、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、室温で反応しうる。方法Ｂの手順の１つの変形は、クロロ蟻酸エチルと式（II）の酸を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で反応することによって式（II）の酸の混合無水物を調製し、前記混合無水物とアルコールＨＯＲ₂を、ジクロロメタンのような溶媒中、不活性雰囲気下、室温で、トリエチルアミンのような塩基の存在において反応することよりなる。式（Ｉ）の化合物の何れか１の製造ステップの間、特に式（II）の中間化合物の製造で、関係する分子の何れか１つに存在する反応性の又は鋭敏な官能基、例えばアミン、ヒドロキシル又はカルボキシ基を保護することが必要及び／又は望まれうる。この保護は、有機化学における保護基（Protective Groups in Organ icChemistry）、J.F.W.McOmic,Plunum Press Pubhsher,1973及び有機合成における保護基（Protective Groupsin Organic Synthesis）、T.W.Green及びP.G.MWut ts,John Wiley ＆ Sons pubhshers,1991に開示された保護基のような従来の保護基を使用して行うことができる。保護基の除去は、当業者に公知の方法を用いて、関与する分子の残りの基を修飾することなく、更なる適切なステップで行われる。得られた式（Ｉ）の化合物を従来の技術で単離する。置換基の性質に依存して、式（Ｉ）の化合物は、任意に塩化されうる。塩化は、有機溶媒中で選択された酸と処理することで行われる。例えば、ジエチルエーテルのようなエーテル、プロパン−２−オールのようなアルコール、アセトン、又はジクロロメタンに溶解された遊離の塩基を、選択された同じ溶媒中の選択された酸の溶液と処理し、対応する塩を得る。この塩を従来の技術で単離する。例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩がこの方法で製造される。式（II）の化合物は、種々の手順に従って製造される。Ｒ₃＝Ｒ’₃であり、これが水素又は−ＣＨ₂Ｒ₆基（Ｒ₆は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル基である式（II）の化合物は、以下のスキーム１に従って製造される。スキーム１第一のステップ、ａ ₁は、Ｒ’₃が水素又は−ＣＨ₂Ｒ₆（但しＲ₆は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。）であり、ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅及びｇ₆が（Ｉ）に対して定義したとおりである式（IV）のアセトフェノン誘導体のアルカリ金属塩を調製し、次いで等モル量のシュウ酸ジエチルを加え（ステップｂ ₁）、式（Ｖ）のケトエステル塩を得る。Ｒ’₃＝Ｈである特別な場合には、アルカリ金属は、好ましくはナトリウム（Ｍ＝Ｎａ）であり、ケトエステル塩（Ｖ、Alk=ＣＨ₃）はメタノール中のナトリウムメチレートを使用してステップａ ₁を行い、Bull.Soc.Chim.Fr.,1947,14,109 8に開示された方法によって得られるであろう。ステップａ ₁はまた、エタノール中のカリウムtert−ブチレートと、式（IV）の誘導体を反応し、次いで上記のようにシュウ酸ジエチルを加えることによって行われうる。反応は、溶媒の還流温度で行われ、Ｍ＝Ｋ及びAlk=ＣＨ₂ＣＨ₃である式（Ｖ）の化合物を得る。Ｒ’₃がＣＨ₃である特別な場合は、アルカリ金属は、好ましくはリチウム（Ｍ＝Ｌｉ）であり、ケトエステル（Ｖ、Alk=ＣＨ₂ＣＨ₃）は、ジエチルエーテル又はシクロヘキサンのような不活性溶媒中でヘキサメチルジシラザンのリチウム塩を使用してステップａ ₁を行い、J.Heterocychc Chem.,1989,26,1389-1392に開示された方法により得ることができるであろう。ステップｃ ₁では、この方法で製造された式（Ｖ）の化合物と過剰のヒドラジン（ヒドラジン一水和物又は無水ヒドラジン溶液）を酢酸中で還流する。氷水中で沈殿させて式（VI）のピラゾール−３−カルボキシレートを得る。ステップｄ ₁では、この方法で得られた式（VI）の化合物を、溶媒中で水素化ナトリウム又はナトリウムアミドのような強塩基で処理し、アニオンを得る。これを式（VII）（但しHalはハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ₄は水素であり、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆及びＲ₅は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。）の化合物と反応し、式（IX）の化合物を得る。反応は、好ましくはトルエン中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で行われ、これにより大量に予想した式（IX）の化合物を得る。反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から室温の間の温度で行う場合、下式の位置異性体が大量に形成されることが観測された。この他には、ステップｅ ₁では、式（Ｖ）の化合物及び過剰の式（VIII）のヒドジン誘導体（但し、Ｒ₄、Ｒ₅、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅及びｗ₆は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。）を、酢酸中で還流し、氷水中で沈殿させ式（IX）の化合物を得る。ステップｆ ₁では、アルカリ性媒体中での式（IX）の化合物の加水分解と、引き続きの酸性化によって予想した式（II）の化合物を得る。加水分解は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用し、水、メタノール、エタノール、ジオキサン又はこれらの溶媒の混合物のような不活性溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間の温度で行われる。Ｒ₄が水素である式（IX）の化合物は、好ましくは上記ステップｃ ₁、次いでステップｄ ₁を用いて製造される。Ｒ₄及びＲ₅が水素以外である式（IX）の化合物は、好ましくは上記ステップｅ ₁ を用いて製造される。Ｒ’₃＝ＣＨ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである式（IX）の化合物は、好ましくは、Ｒ₄及びＲ₅が水素以外である場合には、（IX）自身の化合物から、又はＲ₄＝Ｈである場合には、式（VI）の化合物から以下のスキーム２に従って製造される。スキーム２ステップａ ₂は、Ｎ−ブロモスクシンイミドとＲ’₃がメチル基である式（VI）の化合物又は式（IX）の化合物を反応することによって式（Ｘ）の４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレートを製造することよりなる。この反応は、四塩化炭素のような不活性溶媒中、過酸化ジベンゾイルの存在下、溶媒の還流温度で行われる。式（VI）の化合物を使用する場合、ステップａ ₂での臭素化は、好ましくは、ヒドラジンの窒素原子が保護（Ｎ−保護基）された化合物を用いて行われる。当業者に周知の、tert−ブトキシカルボニルのような従来のＮ−保護基をＮ−保護基として使用する。ステップｂ ₂は、有機銅塩、（Alk'）₂ＣｕＬｉ（但し、Alk'は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である。）との反応によりＲ’₃がＣＨ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである式（VI）又は（IX）の化合物を製造することよりなる。この反応は、特許出願EP -A-0658546に開示された方法によって行われる。ピラゾールの窒素原子が保護された式（VI）の化合物を任意に使用する場合、Ｎ−保護基は、当業者に公知の方法に従って、ステップ２ _bの後に除去される。Ｒ₄が水素であり、Ｒ₃＝Ｒ”₃で、−ＣＨ₂Ｒ₆（但し、Ｒ₆は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルである式（II）の化合物は、以下のスキーム３に従って製造される。スキーム３ステップａ ₃で、式（VI）（Ｒ’₃＝ＣＨ₃）の化合物の窒素原子を、当業者に公知の方法に従ってtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなＮ−保護基で保護する。ステップｂ ₃は、スキーム２のステップａ ₂で先に説明した方法に従って式（XV I）の４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレートを調製することよりなる。ステップｃ ₃で、式（XVI）の化合物を、式Ｒ₆−Ａ（但し、Ｒ₆は（Ｉ）に対して定義したとおりであるが、水素以外であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル以外であり、Ａは水素又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カチオンのようなカチオン又はテトラエチルアンモニウムのような四級アンモニウム塩である。）の化合物で処理する。Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ又はヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシである式（XVIII）の化合物は、金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような非求核的塩基の存在下で式（XVII）の試薬として（Ｃ₁−Ｃ₅）− アルコール又は−ジアルコールを使用して製造される。ステップｆ ₃でケン化され、式（II）の化合物を与えるエステルの混合物は、Ｒ₆の価値に依存して本方法のステップｃ ₃で得られる。Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオである式（XVIII）の化合物は、式（XVII）の試薬として（Ｃ₁−Ｃ₅）チオアルコールを用い、金属水素化物、例えば水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのような非求核性塩基の存在下で製造される。必要であれば、ステップｃ ₃で得られた式（XVIII）のエステル（但し、Ｒ₆は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオである。）を、過酸化水素又はメタークロロか安息香酸のような酸化剤を作用させて変換し、Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₅)アルキルスルフィニル又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルホニルである式（XVIII）の化合物を得ることができる。Ｒ₆がシアノである式（XVIII）の化合物は、式（XVII）の試薬として、四級アンモニウムシアニド、例えばテトラチルアンモニウムシアニド、又はシアン化ナトリウムのような金属シアニドを用いて製造されうる。後者の場合、ステップｃ ₃ の求核置換反応が、相間移動触媒の存在下で行われる。Ｒ₆がフッ素である式（XVIII）の化合物は、式（XVII）の試薬としてフッ素化剤用いて製造されうる。フッ素化剤としては、金属フッ素化物、例えばクリプトフることができる。Ｒ₆＝ＯＨである式（XVIII）の化合物は、試薬（XVII）として水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水素化物を用いて製造される。ステップｄ ₃で、Ｎ−保護基を当業者に公知の方法に従って除去する。ステップｅ ₃で、得られた化合物（XIX）を、溶媒中で水素化ナトリウム又はナトリウムアミドのような強塩基で処理してアニオンを得、これを式（VII）の化合物（但し、Halはハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ₄は水素であり、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆及びＲ₅は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。）と反応し、式（XX）の化合物を得る。この反応は、好ましくは、トルエン中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で行われ、これにより予想した式（XX）の化合物を大量に得る。反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から室温の間の温度で行う場合、下式の位置異性体が大量に得られることが観測された。ステップｆ₃で、予想した式（II）の化合物は、アルカリ性媒体中で式（XX）の化合物を加水分解し、次いで酸性化することで得られる。加水分解は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を用い、水、メタノール、エタノール、ジオキサン又はこれらの溶媒の混合物のような不活性溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間の温度で行われる。Ｒ₃＝Ｒ”₃であり、これが−ＣＨ₂Ｒ₆（但し、Ｒ₆は水素以外又は（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル以外である。）であり、Ｒ₄及びＲ₅が両方とも水素と異なっている式（II）の化合物は、Alkがメチル基又はエチル基である下記スキーム４に従って製造される。スキーム４ステップａ ₁は、スキーム２のステップａ ₂で先に説明した方法に従って、式（ XXI）の４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレートを製造することよりなる。ステップｂ ₄で、式（XXI）の化合物をスキーム３のステップｃ ₃で説明した手順に従って、定義したＲ₆−Ａ（XVII）の化合物と処理する。ステップｃ ₄で、予想した式（II）の化合物は、アルカリ性媒体中で式（XXII ）の化合物を加水分解し、次いで酸性化して得られる。加水分解は、スキーム１のステップｆ ₁で説明した方法に従って行われる。スキーム１のステップｄ ₁又はスキーム３のステップｅ ₃で、式（VI）の化合物又は式（XIX）の化合物と、式（VII）のハロゲン化誘導体との反応は、種々の割合の、式（IX）の化合物又は式（XX）の化合物及び下式のこれらのそれぞれの異性体の混合物を与えうる。２つの異性体（IX）及び（XI）又は２つの異性体（XX）及び（XXIII）は、シリカゲルのクロマトグラフィーの従来法によって分離することができる。２つの異性体（IX）及び（XI）、又は（XX）及び（XXIII）は、ＮＭＲスペクトル、特にオーバーハウザー効果（ＮＯＥ）を試験することで特徴づけられる。スキーム１又はスキーム３で説明したように、本方法のステップｆ ₂又はｆ ₃はまた、異性体の混合物で行われ、式（II）の酸及び下式のその異性体の混合物を与える。次に、先に説明した本発明に従った方法は、２つの異性体（II）及び（XII）の混合物に適用され、Ｒ₄＝Ｈである式（Ｉ）の化合物及び下式のその異性体の混合物を与える。次に、２つの異性体を、例えばシリカゲルのクロマトグラフィー又は結晶化のような従来の方法で分離し、最終的に本発明に従った式（Ｉ）の化合物を得る。他のその特徴に従えば、本発明は下式の化合物、及びこれらの任意の塩に関する。但し、 − Ｘ₁、ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆、Ｒ₃及びＲ₅ は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。前記化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造方法の前駆体生成物（sub-products）である。他のその特徴に従えば、本発明は、中間体である式（II）の化合物及び式（XI I）の化合物の製造方法に関する。これらの化合物は、Ｒ₄＝Ｈである式（Ｉ）の化合物及び式（XIII）の化合物の製造に有用である。この合成法は、１）下式の化合物を、但し、ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆及びＲ₃は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Alkはメチル又はエチルである。溶媒中、強塩基と処理し、次いで得られたアニオンを下式の化合物と反応し、但し、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆及びＲ₅は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Halはハロゲン原子である。 − 反応をトルエン中、室温から溶媒の還流温度の間で行う場合は、下式の化合物を得るか、 − 又は、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から室温の間の温度で行う場合は、下式の化合物を得ること、２）式（XXVI）の化合物又は式（XXVII）の化合物をアルカリ性媒体中で加水分解し、それぞれ、 − 下式の化合物 − 又は下式の化合物を得ること、のステップを具備する。他のその特徴に従えば、本発明は、式（XII）の化合物及びこれらの塩の製造方法に関する。この方法は、１）下式の酸の機能性誘導体を、但し、ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆、Ｒ₃及びＲ₅は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。下式の化合物と処理し、ＨＸ₁ （XXIV）但し、Ｘ１は化合物（Ｉ）に対して定義したとおりである。下式の化合物を得ること、２／得られた化合物をその塩の１つに任意に変換すること、のステップを具備する。式（VII）のハロゲン化ベンジルは公知であるか、又は公知の方法で調製しうる。一般に、Halがハロゲン原子である式（VII）化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドと対応するメチルベンゼンを過酸化ジベンゾイルの存在下で反応することによって調製されうる。臭化水素酸水溶液又は臭化水素酸の酢酸溶液と反応することによって、対応するベンジルアルコールから臭化ベンジルを調製することも可能である。他の可能性は、三臭化リンと対応するベンジルアルコールを反応し、 Halが臭素原子である式（VII）の化合物を調製することである。 Halがヨウ素原子である式（VII）の化合物は、Halが塩素原子である式（VII）の化合物を、アセトン又はブタン−２−オンのような溶媒中でヨウ化ナトリウムと反応することによって調製されうる。 Halが塩素原子である式（VII）の化合物は、塩化チオニルと対応するベンジルアルコールを反応することによって調製されうる。特に、Ｒ₅がトリフルオロメチルであり、Halが塩素原子である式（VII）の化合物は、J.Fluoine Chem.,1986,32,(4),361-366に開示された方法で調製されうる。Ｒ₅がトリフルオロメチルである式（VII）の化合物はまた、上記方法によって対応するα−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールから調製されうる。α− （トリフルオロメチル）ベンジルアルコールは、Tetrahedron,1989,45(5),1423 、又はJ.Org.Chem.,1991,56(1),2に従って調製されうる。式（VIII）の化合物は公知であるか、又はJ.Org.Chem.,1988,53,1768-1774、又はJ.Am.Chem.Soc.,1958,80,6562-6568に開示されたような公知の方法で製造される。式ＨＮＲ₁Ｒ₂のアミンは、商業的に利用可能であるか、又は文献に開示されているか、又は以下に説明する調製例に従った公知の方法によって調製される。エンド−及びエキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イルアミンは、 H.Maskillら、J.Chem.Soc.Perkin II,1984,119に従って調製した。ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルアミンは、R.Sekaら、Ber.1942,1 379に従って調製した。エンド−及びエキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミンは、 H.Maskillら、J.Chem.Soc.Perkin II,1984,1369に従って調製した。エンド−トリシクロ[５.２.１.０^2,6]デカン−８−イルアミンは、G.Buchbaue rら、Arch.Pharm.,1990,323,367に従って調製した。エンド−及びエキソ−、１Ｒ−及び１Ｓ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミンは、Ingersollら、J.Am.Chem.Soc.,1951 ,73,3360、又はJ.A.Suchockiら、J.Med.Chem.,1991,34,1003-1010に従って調製した。３−メチルシクロヘキシルアミンは、Smithら、J.Org.Chem.,1952,17,294に従って調製した。２，６−ジメチルシクロヘキシルアミンは、Cornubertら、Bull.Soc.Chim.Fr. ,1945,12,367に従って調製した。２−メトキシシクロヘキシルアミンは、Noyceら、J.Am.Chem.Soc.,1954,76,76 8に従って調製した。４−エチルシクロヘキシルアミンは、Shirahataら、Biochem.Pharmacol.,1991 , 41,205に従って調製した。ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−５−アミンは、H.L.Goeringら、J .Am.Chem.Soc.,1961,83,1391に従って調製した。Ｎ−エチル−１−アダマンチルアミンは、V.L.Narayananら、J.Med.Chem.,197 2,15,443に従って調製した。トリシクロ［２．２．１．０^2,6］ヘプタン−３−イルアミンは、G.Mullerら、Chem.Ber.,1965,98,1097に従って調製した。Ｎ−メチル−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミンは、 W.G.Kabalkaら、Synth.Commun.,1991,20,231に従って調製した。２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキシルアミンは。J.Am.Chem.Soc.,C,1 970,1845に従って調製した。式ＨＯＲ₂のアルコールは、商業的に利用可能であるか、又は文献に開示されているか、又は公知の方法で調製される。例えば、式（XIV）のアルコールは、対応するケトンの還元で得ることができる。還元は、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、メタノールのような溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤、又はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤により行われる。特に、２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノールは、the weekly pro -調製した。式（Ｉ）の化合物は、方法Ａのステップ１）でエナンチオマーとして純粋な形態の式（III）の化合物若しくは方法Ｂのステップ１）でエナンチオマーとして純粋な形態の式（XIV）の化合物を用いて、又は、式（II）の化合物を調製するためのスキーム１のステップｄ ₁及びｅ ₁若しくはスキーム３のステップｅ ₃で、エナンチオマーとして純粋な形態の式（VII）若しくは（VIII）の化合物を用いて、エナンチオマーとして純粋な形態で得ることができる。式（III）、（VII）、（VIII）又は（XIV）の化合物のラセミ混合物は、当業者に周知の方法で分割される。式（Ｉ）の化合物は、Bouaboulaら、Eur.J.Biochem.,1993,214,173-180に開示された実験条件下でＣＢ₂受容体に対してin vitroで非常に良好な親和性を有する。特に、本発明の化合物及びこれらの任意の塩は、一般に０．１から１００nMの間のＫｉを有しており、ＣＢ₂受容体に対して強力で選択的なリガンドである。これらは、一般に、ＣＢ₁受容体よりもＣＢ₂に関して１０から１０００倍活性であり、経口で投与された場合に活性である。本発明に従った化合物（Ｉ）は、ＣＢ₂受容体の拮抗剤である。これらの化合物のＣＢ₂受容体に対する拮抗活性を、種々のモデルを使用して決定した。カンナビノイド受容体作用薬（Δ⁹−ＴＨＣ、WIN 55212-2又はCP 55940）は、M.Rina ldi-Carmonaら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,199 6,278,871-878に開示されているように、フォルスコリンによって誘導されるアデニレートシクラーゼ活性を阻害できることが知られている。このモデルで、本発明に従った化合物（Ｉ）は、カンナビノイド受容体作用薬の効果を全体的にブロックすることができる。更に、ナノモル濃度で、カンナビノイド受容体作用薬（WIN 55212-2又はCP559 40）は、抗Ｉｇ抗体で共同刺激されたヒトＢ細胞のＤＮＡ合成速度を増加させることができ、チミジンの取り込みに関して約４０％の増加を起こすことが知られている（J.M.Derocqら、FEBS Letters,1995,369,177-182)。本発明に従った式（Ｉ）の化合物又はこれらの任意の塩の１つが、１０^-10から１０^-5Ｍの広い濃度範囲にわたって使用される場合、これらはカンナビノイド受容体作用薬（WIN552 12-2又はCP 55940）によって誘導されるヒトＢ細胞（上記のように刺激される。）のＤＮＡ合成速度の増加をブロックすることが観測された。また、カンナビノイド受容体作用薬（CP 55940又はWIN 55212-2）は、ＣＢ₂受容体を発現する細胞中で、マイトジェンで活性化されるプロテインキナーゼ（MA PKs）の活性化を誘導する。本発明に従った化合物又はこれらの任意の塩はまた、これらを静脈内、腹腔内、又は経口で投与した場合に、マウス脾臓に存在するＣＢ₂カンナビノイド受容体に対してin vivoで親和性を有する。これらの活性は、［³Ｈ］−CP 55940を用いたin vivoでの結合試験により決定された。試験は、M.Rinaldi-Carmonaら、Li feSciences,1995,56,1941-1947により開示された実験条件下で行った。本発明の化合物の毒性は、医薬としてのこれらの使用に適合している。これらの注目すべき特性、特にＣＢ₂末梢性受容体に対するこれらの高親和性及びこれらの選択性により、式（Ｉ）の化合物は、そのまま又は薬学的に的に許容しうる塩の何れかで医薬の活性成分として使用されうる。化合物（Ｉ）及びこれらの任意の薬学的に許容しうる塩により治療されうる疾患は、免疫系細胞を含む病状、即ち、免疫疾患、例えば自己免疫疾患、臓器移植に付随する疾患、感染性疾患、アレルギー疾患及び消化器系の疾患、例えばクローン病である。以下の自己免疫疾患を特に挙げることができる:全身性円板状エリテマトーデス、結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、反応性関節炎、慢性関節リュウマチ、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫貧血、多重硬化症、及び乾癬。治療されるアレルギー疾患は、例えば即時型過敏症又は喘息のタイプでありうる。同様に、化合物（Ｉ）及びこれらの任意の薬学的に許容しうる塩は、血管炎（vascularitis）、寄生虫感染、ウイルス感染、バクテリア感染、アミロイド症及びリンパ腺造血系列に影響を与える疾患を治療するのに使用される。従って、他のその特徴に従えば、本発明は、上記疾患を治療する方法であって、該治療の必要な患者に効果的な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の１つを投与することを具備した方法に関する。他のその特徴に従えば、本発明はまた、ＣＢ₂カンナビノイド受容体を含む疾患、特に、免疫疾患、並びに、免疫系が関与する疾患の治療に向けられた医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。更に、本発明に従った式（Ｉ）又は（XIII）の化合物は、そのまま又は放射性標識した形態で、ＣＢ₂末梢性カンナビノイド受容体を検出及び標識するための、ヒト又は動物の薬理学的ツールとして使用されうる。これは、本発明の次の特徴となる。本発明の化合物は、一般に、投与量単位で投与される。前記投与量単位は、好ましくは薬学的組成物であって、活性成分が薬学的賦形剤と混合されたものとして処方される。従って、他のその特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的許容しうる塩の１つが活性成分として存在する薬学的組成物に関する。上記式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、治療される哺乳動物の体重１キログラムあたり０．０１から１００mg、好ましくは０．１から５０mg/kgの日用量で使用されうる。ヒトでは、投与量は、治療される患者の年齢又は治療のタイプ、即ち予防的なものか、治療用のものかに依存して、好ましくは１日あたり０．５から４０００mg、より好ましくは２．５から１０００mg変化しうる。経口又は舌下投与、吸引による投与、又は皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所若しくは直腸投与のための本発明の薬学的組成物では、活性成分を、従来の薬学的担体と混合して、投与の単位形態で動物及びヒトに投与しうる。適切な投与の単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口で摂取できる溶液又は懸濁液のような経口形態、舌下及びバッカル（buccal）の投与形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内の投与形態、及び直腸投与形態が含まれる。固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を微細化した活性成分又は微細化していない活性成分に加え、シリカ、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような薬学的ビヒクルと混合する。錠剤は、蔗糖、種々のポリマー又は適切な物質でコートされうるか、さもなければ、これらは活性を延ばすか、又は遅らせるように、及びあらかじめ決められた量の活性成分を連続的に放出するように処理されうる。ゼラチンカプセルの形態の製剤は、グリセロール又はグリセロールエステルのような希釈剤と活性成分を混合し、得られた混合物を軟質又は硬質ゼラチンカプセルに詰めることによって得られる。シロップ又はエリキシールの形態の製剤は、甘味料、好ましくはカロリーフリーのもの、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、調味剤及び適切な着色剤と共に活性成分を含有しうる。水に分散しうる粉末又は顆粒は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、並びに甘味料又は味覚矯正剤と混合された活性成分を含有しうる。直腸投与は、座薬を用いて行われ、これは直腸で溶解する結合剤、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールで調製される。非経口、鼻腔内又は眼内投与は、薬学的に適合した分散剤及び／又は可溶化剤、例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールを含有する、水溶液、等張食塩水溶液又は無菌で注射可能な溶液を用いて行われる。従って、静脈内に注射可能な水溶液を調製するためには、共溶媒、即ちエタノールのようなアルコール又はポリエチレングリコール又はプロピレングリコールのができる。筋肉内に注射できる油性溶液は、活性成分をトリグリセリド又はグリセロールエステルで溶解することによって調製されうる。局所投与は、クリーム、軟膏又はゲルを用いて行われる。経皮投与は、活性成分がアルコール溶液として存在する、多くの薄層からなる形態、又は貯蔵器を有するパッチを用いて行われうる。吸引による投与は、例えばトリオレイン酸ソルビタン又はオレイン酸と共に、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は他の生物学的に適合した噴射ガスを含有するエアロゾルを用いて行われる。活性成分を、それ自身又は賦形剤と混合して、粉末の形態で含有する系を使用することも可能である。活性成分はまた、任意に、１以上の担体又は添加剤と共に、マイクロカプセル又はミクロスフィアとして処方されうる。活性成分はまた、サイクロデキストリン、例えばα−、β−若しくはγ−サイクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン又はメチル−β−サイクロデキストリンとの錯体の形態で提供されうる。移植は、放出を延ばす形態に属し、長期にわたる治療に使用されうる。これらは油性懸濁液の形態、又は等張媒体中のミクロスフィアの懸濁液の形態で調製されうる。各投与量単位では、式（Ｉ）の活性成分は、企図した日用量に適した量で存在する。一般に、各単位投与量は、投与量及び構想した投与形式、例えば錠剤、ゼラチンカプヤル等、カシェー、バイアル、シロップ等、又はドロップに依存して適切に調節される。従って、このような投与量単位は、０．５から１０００mg、好ましくは２．５から２５０mgの活性成分を含有し、一日に一回から４回投与される。以下の例は、本発明を例示するが、制限を意味するものではない。生成物の融点及び分解点、ｍ．ｐ．はトットリの装置を用いてキャピラリー管で測定した。プロトンＮＭＲスペクトルを、ＤＭＳＯ−ｄ₆中２００ＭＨｚで測定した。分取用ＨＰＬＣで使用される装置は、５０mmのカラム直径で、３５から４０cm の最大床高さを有するプロクロム（Prochrom）ＬＣ５０モデルである。使用した条件は、以下の通りである。＊固定層：クロマシル（Kromasil）Ｃ１８−１００Å １０μｍ＊移動層：溶出液Ａ：Ｈ₂Ｏ溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（９Ｏ／１０；ｖ／ｖ）＊速度：１１４ml/mm、ポンプの位置：８mm ＊溶出勾配：＊ＵＶ検出（λ：２３０nm）；減衰：０．５ＡＵＦＳ＊セルの長さ...Ｏ分析用ＨＰＬＣで使用した装置は、ヒューレット・パッカードＨＰＬＣラインである。使用した条件は、以下の通りである。＊カラム：クロマシル（ウォータース）固定層Ｃ１８−１００Å １０μｍ＊移動層：溶出液Ａ：Ｈ₂Ｏ溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ＊溶出勾配：＊速度：１ml/mm ＊ＵＶ検出（λ：２３０ｎｍ）；減衰＝８＊注入容積:３０μｌ以下の略号を調製例及び例で使用した。Ｍｅ、ＯＭｅ：メチル、メトキシＥｔ、ＯＥｔ:エチル、エトキシＥｔＯＨ：エタノールＭｅＯＨ：メタノールエーテル：ジエチルエーテルイソエーテル：ジイソプロピルエーテルＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＤＣＭ：ジクロロメタンＣＣＩ₄：四塩化炭素ＴＨＦ：テトラヒドロフランＡｃＯＥｔ：酢酸エチルＫ₂ＣＯ₃：炭酸カリウムＮａ₂ＣＯ₃：炭酸ナトリウムＫＨＣＯ₃：炭酸水素カリウムＮａＨＣＯ₃：炭酸水素ナトリウムＮａＣｌ：塩化ナトリウムＮａ₂ＳＯ₄：硫酸ナトリウムＭｇＳＯ₄：硫酸マグネシウムＮａＯＨ：水酸化ナトリウムＫＯＨ：水酸化カリウムＡｃＯＨ：酢酸Ｈ₂ＳＯ₄：硫酸ＨＣｌ：塩酸ＨＢｒ：臭素酸ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンＮＨ₄Ｃｌ：塩化アンモニウムＭ．ｐ．：融点Ｂ．ｐ．：沸点ＲＴ：室温シリカＨ：メルク社（ダルムシュタット）により販売されているシリカゲル６０ＨＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーＲＴｉ：保持時問ＮＭＲ：核磁気共鳴 δ：ppmで表した化学シフトｓ：一重線；ｂｓ：幅広一重線；ｓｓ：分裂した一重線；ｄ：二重線；ｄｄ：二重線の二重線；ｔ：三重線；ｑｄ：四重線；ｓｅｐｔ：七重線；ｍｔ：多重線；ｕ：帰属されないシグナル。調製例調製例１．１１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール− ３−カルボン酸Ａ）メチル４−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−４−オキシドブタ−３ −エノエートのナトリウム塩６．２４ｇのナトリウムを１５０mlのＭｅＯＨに溶解した。ＲＴに冷却した後、３６．４mlの４’−メチルアセトフェノン、次いで３７mlのシュウ酸ジエチルの５０mlＭｅＯＨ溶液を加えた。次に、１００mlのＭｅＯＨを加え、反応混合物を流動化させ、これを２時間ＲＴで撹拌した。５００mlのエーテルを加え、混合物を３０分ＲＴで撹拌した。形成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥して５７．４ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）メチル５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート３０ｇの先のステップで得られた化合物と、１００mlのＡｃＯＨの混合物を氷浴で冷却し、７．９４mlの５５％ヒドラジン水溶液を滴下した。次に反応混合物を５時間還流し、一夜ＲＴで撹拌した。生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、一回目の生成物を得た。濾液を水／氷混合物にあけ、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して二回目の生成物を得た。一回目と二回目の生成物を合わせ、ＡｃＯＥｔで洗浄し、減圧下に乾燥して２１．４４ｇの予想した生成物を得た。Ｃ）メチル１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート２．０３ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物を、先のステップで得られた化合物５．０ｇの５０mlトルエン懸濁液にＲＴで一部ずつ加え、次いで反応混合物を６５℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、５．８２ｇの臭化３，４− ジクロロベンジルを滴下し、次いで反応混合物を２０時間還流した。これをＲＴに冷却し、１００mlの５０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を滴下した。デカンテーションした後、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を溶出液に用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、５．２８ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝９８．６℃ Ｄ）１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸１．１６ｇのＫＯＨの２０ml水溶液を、５．２ｇの先のステップで得た化合物の１００mlＥｔＯＨ溶液にＲＴで加え、次いで反応混合物を５時間還流した。これを一夜ＲＴで撹拌し、２００mlのＮＨＣｌ水溶液を加え、生成した沈殿を濾別し、減圧下に乾燥して５．１２ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７１．５℃ ＮＭＲ：δ（ppm）：2.4:s:3H; 5.5:s:2H; 6.9:s:1H; 7.0:dd:1H; 7.3:d:1H;7 .35:AA'-BB'系;4H:7.65:d:1H;13.0:bs:1H オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）がベンジルプロトン（Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｈ）及びプロトンｇ₂＝ｇ₆＝Ｈの間で観測された。調製例１．２１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）メチル１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物は、５ｇの調製例１．１のステップＢで得られた化合物、２．０３ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物、１００mlのトルエン、及び４．２２ｇの塩化３−クロロ−４−メチルベンジルから、調製例１．１のステップＣで説明した手順で調製した。Ｂ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸０．３６ｇのＫＯＨの１０ml水溶液を、１．５２ｇの先のステップで得た化合物の５０mlＥｔＯＨ溶液へＲＴで加え、次に反応混合物を一夜還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水にとり、水層をエーテルで洗浄し、６ＮＨＣｌ溶液を加えてｐＨ２に酸性化し、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して１．４２ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１０８．５℃ ＮＭＲ：δ（ppm）:2.1から2.45:2s:6H;5.4:s:2H;6.7から7.5:u:8H;12.85:bs: 1H 調製例１．３１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸及び１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３− （４−メチルフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸Ａ）メチル１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−５−（メチルフェニル）ピラゾール）−３−カルボキシレート及び１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−５−（メチルフェニル）ピラゾール−５−カルボキシレート１．０１ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物を２．５ｇの調製例１．１のステップＢで得た化合物の１００mlトルエン懸濁液へ一部ずつ加え、次いで反応化合物を６５℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、２．４５ｇの臭化３− フルオロ−４−メトキシベンジル（調製例３．１）を滴下し、反応混合物を４８時間還流した。ＲＴに冷却した後、５０mlの５０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を滴下した。デカンテーションした後、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧家に蒸発させた。残渣を、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いるシリカのカラムクロマトグラフィーにかけ、１．２９ｇの予想した生成物の混合物を得た。Ｂ）１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸及び１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）− ５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸０．３ｇのＫＯＨの１０ml水溶液を、先のステップで得た化合物の５０mlＥｔＯＨ溶液へＲＴで加え、次いで反応混合物を５時間還流し、ＲＴで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水にとり、水層をＡｃＯＥｔで洗浄し、６ＮＨＣｌ溶液を加えてｐＨ２に酸性化し、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下に乾燥し、０．９５ｇの予想した生成物を得た。調製例１．４１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール −３−カルボン酸Ａ）メチル４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−オキシドブタ− ３−エノエートのナトリウム塩３．９のナトリウムを１００ml のメタノールに溶解した。ＲＴに冷却した後、２５．４ｇの４’−メトキシアセトフェノン、次いで２３ml のシュウ酸ジエチルの５０mlＭｅＯＨ溶液を加え、この混合物を２時間ＲＴで撹拌した。５００ ml のエーテルを加え、混合物を３０分ＲＴで撹拌した。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、３３．４ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）メチル５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート９ｇの先のステップで得た化合物及び１００mlのＡｃＯＨの混合物を氷浴で冷却し、２．２ml のヒドラジン一水和物を滴下した。次に、反応混合物を５時間還流し、ＲＴで一夜撹拌した。これを水／氷混合物にあけ、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄した。これをＤＣＭにとり、不溶性物質を濾別し、濾液をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、７．１ｇの予想した生成物を得た。Ｃ）メチル１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、３．５ｇの先のステップで得た化合物、１．３２ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物、１５０ml のトルエン、及び３．７７ｇの臭化３，４−ジクロロベンジルから、調製例１．１のステップＣで説明した手順によって調製せいた。生成物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）を溶出液を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、２．４ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝９５．５℃ ＮＭＲ：δ（ppm）：3.8:2.s:6H; 5.45:s:2H; 6.8 から 7.1:u: 4H; 7.25:d:1 H;7.35:d:2H; 7.55:d:1H Ｄ）１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、２．４ｇの先のステップで得た化合物、５０mlのＥｔＯＨ、０．５１ｇのＫＯＨ及び１０ml の水から、調製例１．２のステップＢで説明した手順で調製した。２．３３ｇの予想した生成物を得た。調製例１．５１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸及び１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸Ａ）メチル１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート及びメチル１−（３−クロロ−４ −メチルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−５−カルボキシレートこれら２つの化合物の混合物を、３．５ｇの調製例１．４のステップＢで得られた化合物、１．３２ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物、１００ml のトルエン、及び２．７５ｇの塩化３−クロロ−４−メチルベンジルから、調製例１．３のステップＡで説明した手順で調製した。１．９３ｇの予想した生成物の混合物を得た。Ｂ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸及び１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５ −(４−メトキシフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸これらの２つの化合物の混合物を、１．９ｇの先のステップで得た化合物、５０mlのＥｔＯＨ、０．４３ｇのＫＯＨ及び１０mlの水から、調製例１．３のステップＢで説明した手順で調製した。１．７３ｇの予想した生成物の混合物を得た。調製例１．６１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）メチル４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−オキシドブタ− ３−エノエートのナトリウム塩この化合物を、１００mlＭｅＯＨ中の４．１６ｇのナトリウム、２１．８７ｇの４’−フルオロアセトフェノン及び５OmlＭｅＯＨ中の２４．７２ml のシュウ酸ジエチルから調製例１．１のステップＡで説明した手順で調製した。４２．６８ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）メチル５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、１５ｇの先のステップで得た化合物、１００ml のＡｃＯＨ及び３．７３ml の５５％ヒドラジン水溶液から、調製例１．１のステップＢで説明した手順で調製した。一夜ＲＴで撹拌した後、反応混合物を水／氷混合物にあけ、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し乾燥して、１０．７４ｇの予想した生成物をした。Ｃ）メチル１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、３．５ｇの先のステップで得た化合物、１．４ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物、１００mlのトルエン、及び５０mlトルエン中の４．４５ｇのヨウ化３−クロロ−４−メチルベンジル（調製例３．２）から、調製例１．１のステップＣで説明した手順で調製した。生成物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、１．５７ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１１０℃ Ｄ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、１．５５ｇの先のステップで得た化合物、５０mlのＥｔＯＨ、０．３６ｇのＫＯＨ及び１０ml の水から、調製例１．２のステップＢで説明した手順で調製した。１．４６ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２０℃ 調製例１．７１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール− ３−カルボン酸Ａ）メチル４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−４−オキシドブタ−３ −エノエートのナトリウム塩この化合物を、２７０mlＭｅＯＨ中１２．６６ｇのナトリウム、６８．４ml の４−クロロアセトフェノン及び１１０mlＭｅＯＨ中の７１．８ml のシュウ酸ジエチルから、調製例１．１のステップＡで説明した手順で調製した。Ｂ）メチル５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、１５ｇの先のステップで得た化合物、６５mlのＡｃＯＨ及び３．０５ml のヒドラジン一水和物から、調製例１．４のステップＢで説明した手順で調製した。得られた沈殿を、１００mlのＤＣＭ及び５０mlのＡｃＯＥｔ混合物で粉末化し、濾別し、乾燥して８．１３ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２１５℃。Ｃ）メチル１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート５．０７ｇの先のステップで得た化合物の１００ml トルエン溶液を、１．０２ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物の１００ mlトルエン懸濁液をＲＴで滴下し、次いで混合物を６５℃で１時間加熱した。次いで、３．１２ml の塩化２，４−ジクロロベンジルを加え、反応混合物を２０時間還流した。これをＲＴに冷却し、１００mlの５０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加えた。デカンテーションした後、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、トルエン／ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／１０／１０；ｖ／ｖ／ｖ）を溶出液に用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、３．６８ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１０５℃ Ｄ）１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、３．６ｇの先のステップで得た化合物、６０mlのＭｅＯＨ、１．２７ｇのＫＯＨ、及び６ml の水から、調製例１．１のステップＤで説明した手順で調製した。３．５２ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１８５℃ 調製例１．８１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）メチル４−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−オキシドブタ−３−エノエートのナトリウム塩この化合物を、１００mlＭｅＯＨ中の３．９ｇのナトリウム、２５ｇの３’、４’−ジメチルアセトフェノン、及び５０mlＭｅＯＨ中の２３ml のシュウ酸ジエチルから、調製例１．１のステップＡで説明した手順で調製した。３９．４２ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）メチル５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、１５０mlＡｃＯＨ中の１０ｇの先のステップで得た化合物及び２．２ml の５５％ヒドラジン水溶液から、調製例１．６の調製例Ｂで説明した手順で調製した。Ｃ）メチル１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、１，５２ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物、４ｇの先のステップで得た化合物、７０ml のトルエン及び５．８ｇのヨウ化３−クロロ −４−ジメチルベンジル（調製例３．２）から、調製例１．１のステップＣで説明した手順で調製した。得られた生成物をヘキサン中で粉末化することによって生成し、次いで濾過し、ヘキサンで洗浄して２．８４ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝８８℃ ＮＭＲδ（ppm）:2.0から2.35:u:9H;3.95:s:3H;5.3:s:2H;6.6から7.4:u:7H Ｄ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、３０mlのＥｔＯＨ中の１．８ｇの先のステップで得た化合物、及び３０ml の水中の０．３９２ｇのＫＯＨから、調製例１．２のステップＢで説明した手順で調製した。１．６ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６３ ℃ 調製例１．９１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）メチル１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、２．５ｇの調製例１．８のステップＢで得た化合物５０ml のトルエン、０．８８ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物、及び２．５ｇの臭化３−クロロ−４−フルオロベンジル（調製例３．３）から、調製例１．１のステップＣで説明した手順で調製した。生成物をＡｃＯＥｔで粉末化することで生成し、次いで濾過し、乾燥して、３．６ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、２５mlのＥｔＯＨ中の１．６ｇの先のステップで得た化合物及び１０ml の水中の０．４８１ｇのＫＯＨから、調製例１．２のステップＢで説明した手順で調製した。１．２２ｇの予想した生成物を得た。ＮＭＲ：δ（ppm）：2.2:2s:6H: 5.35:s:2H: 6.6から7.4:u:7H 調製例１．１０１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）メチル４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−４−オキシドブタ−３−エノエートのナトリウム塩この化合物を、１００mlのＭｅＯＨ中の７．６ｇのナトリウム、５５．６ｇの４’−クロロ−３’−メチルアセトフェノン及び１００mlのＭｅＯＨ中のシュウ酸ジエチル４５mlから、調製例１．１のステップＡで説明した手順で調製した。８５．８ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）メチル５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、ＡｃＯＨ１５０ml 中の１５ｇの先のステップで得た化合物及び２．９ml のヒドラジン一水和物から、調製例１．４のステップＢで説明した手順で調製した。ＲＴで一夜撹拌した後、反応混合物を氷水にあけ、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄して乾燥した後、１３ｇの予想した生成物を得た。Ｃ）メチル１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、トルエン５０ml中の先のステップで得た化合物５ｇ、水素化ナトリウムの６０％油中分散物１．８ｇ、及び４．０７ｇの臭化４−メチルベンジルから、調製例１．１のステップＣで説明した手順で調製した。４．６ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝９８℃ ＮＭＲ：δ（ppm）：2.0から2.4:s:6H: 3.8:s:3H;5.4:s:2H;6.7から7.6:u:8H Ｄ）１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、ＥｔＯＨ１００ml中の先のステップで得た化合物４ｇ、及び０．水２０ml中の０．９５ｇのＫＯＨから、調製例１．２のステップＢで説明した手順で調製した。３．４ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１８０℃ ＮＭＲ：δ（ppm）：2.25:s:3H;2.35:s:3H;5.4:s:2H;6.7から7.15:u:5H;7.25: dd:1H;7.4から7.6:u:2H このエステル、更に、以下の表１に示す酸を（調製例１．１０のステップＢで得た化合物及び適切なハロゲンかベンジルから）調製例１．１０のステップＣ、次いでステップＤで説明した手順で調製した。調製例１．１１：Ｚ＝ＯＭｅＮＭＲ：δ（ppm）：2.35:s:3H;3.85:s:3H;5.5:s:2H;6.8から7.6:u:8H 調製例１．１４１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）メチル１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート水素化ナトリウムの６０％油中分散物０．３ｇを、調製例１．７のステップＢで得た化合物１．５ｇの５０ml トルエン懸濁液にＲＴで一部ずつ加え、次いで混合物を６５℃で３０分加熱した。ＲＴに冷却した後、１．７７ｇの１−（１− ブロモエチル）−２，４−ジクロロベンゼン（調製例３．４）を滴下し、次いで反応混合物を５日間還流した。ＲＴに冷却した後、これを０℃に冷却した１００ｍの５０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液にあけた。この混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、トルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を溶出液に用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、１．０２ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸０．３５ｇのＫＯＨの５ml 水溶液を、先のステップで得た化合物１．０２ｇの２０mlＭｅＯＨ溶液にＲＴで加え、次に反応混合物を２時間還流した。これを０℃に冷却した１００ml の５％ＨＣｌ溶液にあけ、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下に乾燥して０．７４ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝８０℃ 調製例１．１５１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）エチル４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−４−オキシドブタ−３−エン１８ｇの２’，６’−ジメトキシアヤトフェノン及び５４ml のＥｔＯＨの混合物を５０℃に加熱し、１．３４ｇのカリウムtert−ブチレートの７２mlＥｔＯＨ溶液を５分間かけて加えた。反応混合物を還流点まで加熱し、１６．３ml のシュウ酸ジエチルを１０分間かけて加え、還流を１時問継続した。４０ml のＥｔＯＨを蒸留し、次いで混合物を２時間３０分撹拌し（このとき温度がＲＴに下がった。）、生成した沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、６０℃で減圧下に乾燥し、３１ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）メチル５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、４ｇの先のステップで得た化合物、５０mlのＡｃＯＨ、及び０．７ml のヒドラジン一水和物から、調製例１．４のステップＢで説明した手順で調製した。ＲＴで一夜撹拌した後、反応混合物を水／氷混合物にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を部分的に減圧下に濃縮した。生成した沈殿を濾別し、乾燥して２．５３ｇの予想した生成物を得た。Ｃ）１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、２．５ｇの先のステップで得た化合物、５０mlのトルエン、０．８８ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物、及び２．１６ｇの臭化３．４ −ジクロロベンジルから、調製例１，１のステップＣで説明した手順で調製した。一夜還流した後、反応混合物をＲＴに冷却し、５０mlのＮＨ₄Ｃｌ水溶液を滴下し、生成した沈殿を濾別し、乾燥して１．１ｇの予想した生成物を得た。ＮＭＲ：δ（ppm）:3.5:s:6H;4.8:非常に幅広な一重線:1H;4,95:s:2H;6.25:s: 1H;6.6:d:2H;6.85:dd:1H;6.95:d:1H;7.3:t:1H;7.4:d:1H 調製例１．６１−（４−フルオロベンジル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール −３−カルボン酸Ａ）メチル１−（４−フルオロベンジル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、２．３ｇの調製例１．８のステップＢで得た化合物、５０ml のトルエン、０．８８ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物、及び２．０８ｇの臭化４−フルオロベンジルから、調製例１．１のステップＣで説明した手順で調製した。１ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝９３℃ ＮＭＲ：δ（ppm）:2.25:2s:6H;3.8:s:3H;5.4:s:2H;6.85:s:1H;6.9から7.3:u: 7H Ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、１ｇの先のステップで得た化合物、１５mlのＭｅＯＨ、０．４０６ｇのＫＯＨ及び１５mlの水から、調製例１．１４のステップＢで説明した手順で調製した。０．９４ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４１℃ ＮＭＲ：δ（ppm）:2:2s:6H;3.4:bs:1H;5.35:s:2H;6.75:s:1H;6.8から7.3:u:7 H 調製例１．１７１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−ジメチルフェニル）ピラゾール −３−カルボン酸Ａ）メチル１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−メチルフエニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、２．５ｇの調製例１．１のステップＢで得た化合物、１ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物、５０ml のトルエン及び塩化２，４−ジクロロベンジル２．３ｇから、調製例１，１のステップＣで説明した手順で調製した。２．５３ｇの予想した生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１０５℃ Ｂ）１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸０．５ｇのＫＯＨの１５ml 水溶液を、１．５ｇの先のステップで得た化合物の１５mlＭｅＯＨ懸濁液にＲＴで加え、次に反応混合物を２時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を１ＮＨＣｌ／氷混合物にあけ、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して１．４ｇの予想した生成物を得た。ＮＭＲ：δ（ppm）:2.3:s:3H;5.45:s:2H;6.6から7.7:u:8H;12.85:bs:1H 調製例１．１８１−（４−エチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３− カルボン酸Ａ）メチル１−（４−エチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、トルエン５０ml 中の調製例１．１０のステップＢで得た化合物２．５ｇ、０．８８ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物及び２ｇの臭化４−エチルベンジル（調製例３．５）から、調製例１．１のステップＣで説明した手順で調製した。５０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で加水分解し、次いでデカンテーションした後、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶出液に使用するシリカのクロマトグラフィーにかけ、２．６３ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）１−（４−エチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、ＭｅＯＨ２０ml 中の先のステップで得た化合物２．５ｇ及び水２０ml 中の０．５７ｇのＫＯＨから、調製例１．１７のステップＢで説明した手順で調製した。２．２ｇの予想した生成物を得た。ＮＭＲ：δ（ppm）:1.1:t:3H;2.3:s:3H;2.5:mt:2H;5.4:s:2H;6.7から7.7:u:8H ;12.9:bs:1Ｈ調製例１．１９１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸０．８８ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物を、２．５ｇの調製例１．１０のステップＢで得た化合物の２５mlトルエン懸濁液にＲＴで一部ずつ加え、次いで反応混合物を６５℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、２．４ｇの臭化３，４−ジクロロベンジルの２５ml トルエン溶液を滴下し、次いで反応混合物を一夜還流した。ＲＴに冷却した後、生成した沈殿を濾別し、乾燥して２ｇの予想した生成物を得た。これをそのまま使用した。調製例１．２０１−（２．４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）メチル１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートこの化合物を、トルエン２５ml 中の調製例１．１０のステップＢで得た化合物２．５ｇ、０．８８ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散物及びトルエン２５ml中の塩化２，４−ジクロロベンジル１．６ml から、調製例１．１８のステップＡで説明した手順で調製した。０．８６ｇの予想した生成物を得た。Ｂ）１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸この化合物を、ＭｅＯＨ１５ml 中の先のステップで得た化合物０．５ｇ、及び水１５ml 中のＫＯＨ０．２０５ｇから、調製例１．１７のステップＢで説明した手順で調製した。０．３１ｇの予想した生成物を得た。ＮＭＲ：δ（ppm）:2.25:s:3H;5.4:s:2H;6.6から7.6:u:7H;3.33:DOHと共に:1H オーバハウザー効果（ＮＯＥ）が、ベンジルプロトン（Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｈ）及びプロトンｇ₂＝ｇ₆＝Ｈの間で観測された。調製1.21 1-(4-メチルベンジル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸Ａ) メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-4-オキシドブト-3-エノエートのナトリウム塩 500ml のメタノール中に15.17gのナトリウムを溶解させる。室温に冷却した後、3',4'-ジクロロアセトフェノン124.97g、続いて400mlのメタノール中のジエチルオキサレート溶液91mlを添加し、該反応混合物を室温で２時間攪拌して、1Lのエーテルを添加し、該反応混合物を室温で30分間攪拌する。生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥すると、予定の産物140.77gが得られる。Ｂ)メチル5-(3,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.1のステップＢに記載されている操作によって、酢酸150ml と55％ヒドラジン水溶液6ml中の前ステップで得た化合物15gから調製する。一晩室温で攪拌した後、該反応混合物を氷水に注ぎ、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄後、乾燥して予定の産物12.9gを得る。Ｃ)メチル1.(4-メチルフェニル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.18のステップＡに記載されている操作によって、トルエン 25ml、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.88g、およびトルエン25ml中の4-メチルベンジルブロミド中の前ステップで得た化合物2.5gから調製する。0.82gの予定の産物を得る。Ｄ)1-(4-メチルベンジル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸該化合物は、調製1.17のステップＢに記載されている操作によって、メタノール15ml中の前ステップで得た化合物0.7gと15mlの水中のKOH0.252gから調製する。0.65gの予定の産物を得る。 NMR:δ(ppm):2.2:s:3H;5.35:s:2H;6.7〜7.2:u:5H;7.4:dd:1H;7.6〜7.8:u:2H;1 2.85:bs:1H。調製1.22 1-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸Ａ)メチル1-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.18のステップＡに記載されている操作によって、トルエン 350ml、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液2.18g、および3-クロロ-4-メチルベンジルヨウ化物（調製3.2）21.96g 中の調製1.21のステップＢで得た化合物20 .51gから調製する。ヘキサンから結晶化した後、予定の産物21.79gを得る。Ｂ)1-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸該化合物は、調製1.17のステップＢに記載されている操作によって、メタノール50ml中の前ステップで得た化合物21.79gと50mlの水中のKOH8.93gから調製する。予定の産物（そのまま使用する）17.43gを得る。調製1.23 1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸Ａ)4'-メチルチオアセトフェノン 85m1のクロロフォルム中の塩化アルミニウム20.4gの懸濁液に、0〜10℃の温度で、11.8mlの塩化アセチルを滴下させて添加する。次に0〜5℃で、15mlのチオアニソールを滴下させて添加し、室温で１時間30分、該反応混合物を攪拌する。0 ℃に冷却し、100ml の水を添加して加水分解させ、クロロフォルムで抽出する。該有機相を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させると、エタノールからの結晶化およびヘプタンからの再結晶後に、予定の産物10.7gが得られる。Ｂ)メチル4-(4-メチルチオフェニル)-2-オキソ-4-オキシドブト-3-エノエートのナトリウム塩 35mlのメタノール中に1.48gのナトリウムを溶解させ、前ステップで得た化合物10.7gと0℃に冷却したメタノール80ml中のジエチルオキサレート9.8mlとの懸濁液に、該溶液を素早く添加する。該反応混合物を室温で30分間攪拌し、１時間還流した後、室温で２時間攪拌する。これを400mlのエーテル中に注ぎ、該混合物を15 分間攪拌して、生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥すると予定の産物12.8gが得られる。Ｃ)メチル5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.1のステップＢに記載されている操作によって、酢酸140ml と55％ヒドラジン水溶液7ml中の前ステップで得た化合物15gから調製する。一晩室温で攪拌した後、該反応混合物を氷と水の混合液に注ぎ、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄してから真空下KOH上で乾燥すると予定の産物12.96gが得られる。Ｄ)メチル1.(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3- カルボキシレート該化合物は、調製1.18のステップＡに記載されている操作によって、トルエン 100ml 、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液1.063g、および3.4mlの2,4-ジクロロベンジルクロリド中の前ステップで得た化合物5gから調製する。予定の産物 3.2gから得られる。Ｅ)1-(2-4-ジクロロベンジル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸該化合物は、調製1.14のステップＢに記載されている操作によって、メタノール30ml中の前ステップで得た化合物1.52gと25mlの水中のKOH0.7gから調製する。真空下で乾燥した後、予定の産物1.4gを得る。 NMR:δ(ppm):2.5:s:3H;5.4:s:2H;6.6〜7.6:u:8H;12.8:bs:1H。調製1.24 1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸Ａ)メチル4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-4-オキシドブト-3-エノエート該化合物は、調製1.4のステップＡに記載されている操作によって、4'-トリフルオロメチルアセトフェノンから調製する。Ｂ)メチル5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.23のステップＣに記載されている操作によって、酢酸50ml と55％ヒドラジン水溶液3ml中の前ステップで得た化合物6.37gから調製する。予定の産物5.43gを得る。Ｃ)メチル1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.18のステップＡに記載されている操作によって、トルエン 150ml 、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.44g、および2,4-ジクロロベンジルクロリド2ml中の前ステップで得た化合物2.5gから調製する。予定の産物1.8 2gを得る。Ｄ)1.(2,4ジクロロベンジル)-5-(4-トリフルオロメチルフエニル)ピラゾール-3- カルボン酸該化合物は、調製1.14のステップＢに記載されている操作によって、メタノール30ml中の前ステップで得た化合物1.6gと30mlの水中のKOH0.63gから調製する。予定の産物1.5gを得る。 NMR:δ(ppm):5.45:s:2H;6.85:d:1H;6.95:s:1H;7.3:dd:1H;7.5:d:1H;7.55〜7.8 :AA'-BB'系:4H;12.9:bs:1H。調製1.25 1-［1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル］-5-(4.メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸Ａ）メチル1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル］-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレートトルエン25mI中の調製1.1のステップＢで得た化合物2.5gの懸濁液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液1g を室温で徐々に添加した後、該反応混合物を6 5℃で１時間加熱する。次に25mlのトルエン中の1-(1-ブロモエチル)-3,4-ジクロロベンゼン溶液3g（調製3.6）の溶液を滴下させて添加し、続いて該混合物を一晩還流する。これを0℃に冷却し、50％のNH₄Cl水溶液100mlを滴下させて添加する。デカンテーション後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（75/25；v /v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物1.6gを得る。Ｂ）1．[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル］-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール- 3-カルボン酸 15mlのメタノール中の前ステップで得た化合物1.4gの懸濁液に、15mlの水中の KOH0.5gの溶液を室温で添加し、該反応混合物を２時間還流する。真空下でメタノールを濃縮した後、これを1NのHCl／氷混合液中に注ぎ込み、生じた沈殿物を濾過して、水で洗浄し、真空下KOH上で乾燥して、予定の産物1.25gを得る。 NMR:δ(ppm):1.85:d:3H;2.4:s:3H;5.7:qd:1H;6.85:s:1H;7.05:dd:1H;7.2〜7.45: u:5H;7.65:d:1H;12.95:bs:1H。調製1.26 1-[1-(4-メチルフェニル)エチル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3 -カルボン酸Ａ)メチル1-[1-(4-メチルフェニル)エチル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.25のステップＡに記載されている操作によって、トルエン 25ml、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.88g、およびトルエン25ml中の1-( 1-ブロモエチル)-4-メチルベンゼン2.3g（調製3.7）中の調製1.10のステップＢで得た化合物2.5gから調製する。NH₄Cl水溶液を添加し、デカンテーションを行った後、有機相を真空下で濃縮し、酢酸エチルで残留物を回収して、該有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（75/25；v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物0.7gを得る。Ｂ）1-[1-(4-メチルフェニル)エチル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸該化合物は、調製1.25のステップＢに記載されている操作によって、メタノール15ml中の前ステップで得た化合物0.7gと15mlの水中のKOH0.28gの溶液から調製する。予定の産物0.63gを得る。調製1.27 1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸Ａ）メチル1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.25のステップＡに記載されている操作によって、トルエン 25ml、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液1g、およびトルエン25ml中の1-(1- ブロモエチル)-3,4-ジクロロベンゼン溶液3g（調製3.6）中の調製1.10のステップＢで得た化合物3gから調製する。NH₄Cl水溶液を添加してデカンテーションを行った後、有機相を真空下で濃縮し、酢酸エチルで残留物を回収して、該有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80/20；v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物1.4gを得る。Ｂ）1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3.カルボン酸該化合物は、調製1.25のステップＢに記載されている操作によって、メタノール20ml中の前ステップで得た化合物1gおよび20mlの水中のKOH0.4gの溶液から調製する。予定の産物0.96gを得る。 NMR:δ(ppm):1.8:d:3H;2.35:s:3H;5.7:qd:1H;6.7〜7.7:u:7H;12.95:bs:1H。ベンジルのプロトン(R₄＝H)とプロトンg₂＝g₆=Ｈの間でオーバーハウザー効果 (NOE)が見られた。調製1.28 1-[1-(4-メチルフェニル)プロピル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール -3-カルボン酸Ａ)N,N'-ジプロピリデンヒドラジン 0℃に冷却したプロピオンアルデヒド58gに10mlの水を添加し、次に10℃以下の温度に維持しながら、該反応混合物に19.9mlのヒドラジン１水和物を滴下させて添加する。続いて67.5gのKOH顆粒を徐々に添加し、該反応混合物を室温で一晩放置する。デカンテーション後、減圧下で有機相を蒸留すると、予定の産物24.37g が得られる。2400Pa での沸点＝48℃。Ｂ)N-プロピリデン-N'-[1-(4-メチルフェニル)プロピル]ヒドラジン気体窒素下で、エーテル中の1M臭化p-トリルマグネシウム溶液100mlを還流した後、無水エーテル40ml中の前ステップで得た化合物10gの溶液を滴下させて添加し、該反応混合液を室温で一晩攪拌する。これを5℃に冷却し、飽和NH₄Cl水溶液を添加する。該混合液をデカンテーションし、水相をエーテルで抽出して、集めた有機相MgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて、予定の産物6gを得る。20Paでの沸点＝102〜103℃。 n²⁰ _D＝1.5180 Ｃ)[1-(4-メチルフェニル)プロピル]ヒドラジンオキサレートエタノール20mlとエーテル20ml中のシュウ酸4.78gの溶液に、エーテル5ml中の前ステップで得た化合物6gの溶液を添加し、該反応混合物を0〜5℃で一晩放置する。生じた結晶化した産物を濾過し、エーテルで洗浄すると、予定の産物1.84g が得られる。Ｄ)メチル1-[1-(4-メチルフェニル)プロピル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル) ピラゾール-3-カルボキシレート水1O0ml中の調製1.10のステップＡで得た化合物2gとエタノール100mlの溶液に、水20mlとエタノール30ml中の前ステップで得た化合物1.84gの溶液を室温で添加し、該反応混合物を室温で３時間攪拌する。これをエーテルで抽出し、有機相をNa₂So₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をヘキサンで回収し、不溶性物質を濾過して、濾過液を真空下で濃縮する。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80/20；v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物1.12gを得る。Ｅ)1-[1-(4-メチルフェニル)プロピル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸エタノール40ml中の前ステップで得た化合物1.1gの溶液に、10mlの水中のKOH0 .47gの溶液を室温で添加し、次に該反応混合物を３時間還流する。これを真空下で濃縮して、残留物を50mlの水で回収し、6NのHCl溶液を添加することによりpH2 の酸性にして、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄してから乾燥させると予定の産物0.89gが得られる。調製1.29 1-[1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エチル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸Ａ)N,N'-ジイソプロピリデンヒドラジン該化合物は、調製1.28のステップＡに記載されている操作によって、92gのアセトン、20mlの水、39.7mlのヒドラジン一水和物、および135gのKOHから調製する。予定の産物66gを得る。2100Pa での沸点＝55℃。Ｂ)N-イソプロピリデン-N'-[1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エチル]ヒドラジン気体窒素下で、エーテル中の1M臭化p-トリルマグネシウム溶液100mlを還流した後、無水エーテル200ml中の前ステップで得た化合物8.46gの溶液を滴下させて添加し、５日間還流を続ける。これを5℃に冷却した後、飽和NH₄Cl水溶液を添加して、該反応混合液をデカンテーションし、水相をエーテルで抽出して、集めた有機相をMgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を減圧下で蒸留すると予定の産物6.45gが得られる。266.6Pa での沸点＝95℃。Ｃ)[1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エーテル]ヒドラジンオキサレートエタノール24mlおよびエーテル24ml中のシュウ酸5.12gの溶液に、エーテル5ml 中の前ステップで得た化合物6.45gの溶液を添加し、該反応混合物を室温で一晩放置する。生じた結晶化した産物を濾過し、ヘキサンで洗浄すると、予定の産物 2.57gが得られる。Ｄ)メチル1-[1]メチル-1-(4-メチルフェニル)エチル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート水600mlとエタノール1L中の調製1.10のステップＡで得た化合物2.66gの溶液に、水200mlとエタノール300ml中の前ステップで得た化合物2.54gの溶液を室温で添加し、該反応混合物を室温で３時間攪拌した後、24時間放置する。生じた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄してから乾燥させて予定の産物3.46gを得る。Ｅ）1-[1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エチル]-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル )ピラゾール-3-カルボン酸エタノール80ml中の前ステップで得た化合物3.3gの溶液に、20mlの水中のKOH1 .44gの溶液を室温で添加し、次に該反応混合物を３時間還流する。不溶性物質を濾過して、該濾過液を20mlに濃縮する。30mlの氷水、次に50mlのDCM を添加し、1NのHClを添加することにより該混合物をpH3.5の酸性にして、デカンテーションを行い、有機相をNa₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させると、予定の産物3.15gが得られる。調製1.30 1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸Ａ)エチル4-(4-クロロフェニル)-3-メチル-4-オキシド-2-オキソブト-3-エノエートのリチウム塩 0℃に冷却した120mlのシクロヘキサンに、気体窒素下で、154mlの1Mヘキサメチルジシラザンのリチウム塩のTHF溶液を添加する。続いて、30分間にわたって滴下させながらシクロヘキサン60ml 中の4'-クロロプロピオフェノン21.6gの溶液を0℃で添加し、該反応混合物を室温で３時間攪拌する。次に温度を25℃以下に維持しながら、21.4gのジエチルオキサレートを素早く添加し、該反応混合物を室温で48時間攪拌する。生じた沈殿物を濾過し、シクロヘキサンで洗浄してから乾燥すると予定の産物31.3gが得られる。Ｂ)エチル5-(4-クロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシレート酢酸100ml中の前ステップで得た化合物15gの溶液に、室温で滴下させながら2. 04mlのヒドラジン一水和物を添加し、次に該反応混合物を５時間還流して、一晩室温で撹拌する。これを氷と水の混合液に注ぎ込み、生じた沈殿物を濾過し、水、次にヘキサンで洗浄後、乾燥して予定の産物11.47gを得る。Ｃ)エチル1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシレートトルエン25ml中の前ステップで得た化合物2.17gの溶液に、室温で60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.72gを徐々に添加し、続いて該反応混合物を65℃で１時間加熱する。室温に冷却した後、トルエン25ml中の2,4-ジクロロベンジルクロリド2.28g の溶液を滴下させて添加し、次に該反応混合物を20時問還流する。室温に冷却させた後、飽和NH₄Cl水溶液を添加して、該混合物をデカンテーションし、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaHCO₃ 溶液、pH2の緩衝液および水で洗浄して、MgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（75/25；v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物1.10gを得る。融点=82℃。 NMR:δ(ppm):1.2:t:3H;2.0:s:3H;4.2:qd:2H;5.3:s:2H;6.7:d:1H;7.15〜7.6:u:6H 。ベンジルのプロトン(R₄＝R₅＝H)とプロトンg₂＝g₆＝Ｈの間でオーバーハウザー効果(NOE)が見られた。Ｄ)1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸エタノール50ml中の前ステップで得た化合物0.8gの溶液に、10mlの水中のKOH0 .166g の溶液を室温で添加し、次に該反応混合物を４時間還流する。真空下で濃縮し、水で残留物を回収して、不溶性物質を濾過し、6NのHClを添加することにより該濾過液をpH2の酸性にして、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄してから乾燥させて、予定の産物0.73gを得る。調製1.31 1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸Ａ)エチル1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.30のステップＣに記載されている操作によって、トルエン 25ml、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.72g、およびトルエン25ml中の3,4 -ジクロロベンジルブロミド2.99g中の調製1.30のステップＢで得た化合物2.17g から調製する。予定の産物1.87gを得る。融点＝117.5℃。 NMR:δ(ppm):1.25:t:3H;2.05:s:3H;4.25:qd:2H;5.3:s:2H;6.8：dd:1H;7.15:s: 1H;7.3:d:2H;7.4〜7.6:u:3H。ベンジルのプロトン(R₄＝R₅＝H)とプロトンg₂＝g₆＝Ｈの間でオーバーハウザー効果(NOE)が見られた。Ｂ）1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3- カルボン酸該化合物は、調製1.30のステップＤに記載されている操作によって、エタノール50mlおよび10mlの水中のKOH0.3g中の前ステップで得た化合物l.5gから調製する。予定の産物1.31gを得る。調製1.32 1-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3- カルボン酸トルエン100ml中の調製1.30のステップＢで得た化合物2.17gの溶液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.72gを室温で徐々に添加し、次に該混合物を65 ℃で１時間加熱する。室温に冷やした後、3-クロロ-4-メチルベンジルヨウ化物を滴下させて添加し、次に該反応混合物を20時間還流させる。室温に冷やした後、飽和NH₄Cl水溶液を添加し、該反応混合物のデカンテーションを行い、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaHCO₃溶液、pH2 の緩衝液および水で洗浄して、MgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（75/125；v/v）で回収し、沈殿物を濾過すると1.3 8gの粗精製産物が得られる。これを酢酸エチルに溶解し、沈殿が生じるまでシクロヘキサンを添加し、該沈殿物を濾過して、精製された予定の産物0.17gを得る。融点＝162℃。 NMR:δ(ppm):1.95〜2.6:u:6H;5.2:s:2H;6.6〜7.7:u:7H;12.85:bs:1H。ベンジルのプロトン(R₄＝R₅=H)とプロトンg₂＝g₆＝Ｈの間でオーバーハウザー効果(NOE)が見られた。調製1.33 1-(4-メチルベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-メチルピラゾール-3- カルボン酸Ａ)4'-クロロ-3-メチルプロピオフェノン 18mlの0-クロロトルエンと塩化アルミニウム22.7gの混合物に、塩化プロピオニル16gを滴下させて添加し、次に該反応混合物を130℃で３時間加熱する。室温に冷却した後、これを100mlの濃HClと氷の混合液に注ぎ込み、エーテルで抽出し、有機相を飽和NaHCO₃溶液で洗浄して、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。減圧下で残留物を蒸留して、結晶化した予定の産物20.7gを得る。5Paでの融点＝95℃。Ｂ）エチル4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキシド-2-オキソブト -3-エノエートのリチウム塩該化合物は、調製1.30のステップＡに記載されている操作によって、1Mヘキサメチルジシラザンリチウム塩のTHF溶液50ml、シクロヘキサン 40ml、シクロヘキサン70ml中の前ステップで得た化合物10g、およびジエチルオキサレート9.8gから調製する。室温で一晩攪拌した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで回収して、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をヘプタンで回収し、生じた沈殿を濾過して、予定の産物15gを得る。Ｃ)エチル5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシレート 5℃に冷却した酢酸150ml中の前ステップで得た化合物15gの溶液に、ヒドラジン一水和物2.5mlを滴下させて添加し、次に該反応混合物を５時間還流して、室温で一晩攪拌する。これを氷と水の混合液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で３度洗浄して、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をイソエーテルで回収し、生じた沈殿を濾過して、イソエーテルで洗浄し、乾燥して予定の産物7.88gを得る。Ｄ)エチル1-(4-メチルベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシレートトルエン70ml中の前ステップで得た化合物5gの懸濁液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.98gを徐々に室温で添加し、次に該反応混合物を65℃で１時間加熱する。室温に冷却した後、3.7gの4.メチルベンジルブロミドを滴下させて添加し、次に該反応混合物を一晩還流する。室温に冷却した後、50％のNH₄Cl水溶液を添加し、有機相をデカンテーションして、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で２度洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液(80/20； v/v)を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物2.1gを得る。Ｅ)1-(4-メチルベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-メチルピラゾール -3-カルボン酸エタノール20ml 中の前ステップで得た化合物2g の溶液に、20ml の水中のKOH 0.439g の溶液を室温で添加し、次に該反応混合物を３時間還流する。室温に冷やした後、これを1NのHClと氷の混合液中に注ぎ込み、生じた沈殿物を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥して、予定の産物1.8gを得る。 NMR:δ(ppm):2〜2.4:u:9H;5.2:s:2H;6.7〜7.6:u:7H;12.65:bs:1H。調製1.34 1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル-3-メチルフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸Ａ)エチル1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシレート該化合物は、調製1.33のステップＤに記載されている操作によって、トルエン 50ml、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.8g、および3,4-ジクロロベンジルブロミド2.4g中の調製1.33のステップＣで得た化合物2.5gから調製する。50％の NH₄Cl水溶液を添加することにより加水分解した後、有機相をデカンテーションして、不溶性物質を濾過し、該濾過液を真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で２度洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80/20；v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物 3gを得る。Ｂ）1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸該化合物は、調製1.33のステップＥに記載されている操作によって、20mlのエタノール中の前ステップで得た化合物3gおよび20mlの水中のKOH0.56gから調製する。予定の産物2.7gを得る。 NMR:δ(ppm):2:s:3H;2.3:u:3H;5.2:s:2H;6.7〜7.6:u:6H;12.65:bs:1H。調製1.35 1-(4-クロロ-3-メチルベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-（エトキシメチル）ピラゾール-3-カルボン酸Ａ)エチル1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシレートジオキサン150ml 中の調製1.30 のステップＢで得た化合物6g の溶液に、4.62 mlのトリエチルアミン、6.57gのジ-tert-ブチルジカルボネート、および60％水酸化ナトリウムのオイル分散液1.18gを添加し、次に該反応混合物を室温で72時間攪拌する。不溶性物質を濾過し、該濾過液を真空下で濃縮する。シクロヘキサンで残留物を回収して、生じた沈殿物を濾過し、シクロヘキサンで洗浄して、乾燥すると予定の産物6.23gが得られる。Ｂ)エチル1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-（ブロモメチル）ピラゾール-3-カルボキシレート CCl₄150ml中の前ステップで得た化合物6.2gの溶液に、3.18gのN-ブロモスクシンイミド、および0.02gの過酸化ジベンゾイルを添加し、次に該反応混合物を一晩還流する。不溶性の物質を濾過し、該濾過液を真空下で濃縮する。シクロヘキサンで残留物を回収し、該混合物のデカンテーションを行い、真空下で溶媒を蒸発させて、オイル状の予定の産物8.72gを得る。Ｃ)エチル5-(4-クロロフェニル)-4-（エトキシメチル）ピラゾール-3-カルボキシレートエタノール100ml中に0.23gのナトリウムを溶解させ、次に前ステップで得た化合物4.5gを滴下させて添加し、該反応混合物を一晩還流する。これを真空下で濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（60/40；v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残留物をかけて、予定の産物2.26gを得る。Ｄ)エチル1-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-（エトキシメチル)ピラゾール-3-カルボキシレートトルエン50ml中の前ステップで得た化合物1.65gの溶液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.254gを室温で徐々に添加し、次に該反応混合物を65℃で１時間加熱する。室温に冷却した後、1.7gの3-クロロ-4-メチルベンジルヨウ化物を滴下させて添加し、次に該反応混合物を20時間還流する。室温に冷却した後、不溶性の物質を濾過し、該濾過液を真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NH₄Cl溶液、pH2の緩衝液および水で洗浄して、MgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（75 /25；v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて0.90gの産物を得、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80/20;v/v）を溶出液として用いるシリカ上のリクロマトグラフィーに該産物をかけて予定の産物0. 24gを得る。Ｅ)1-(4-クロロ-3-メチルベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(エトキシメチル) ピラゾール-3-カルボン酸エタノール10ml中の前ステップで得た化合物0.23gの溶液に、10mlの水中のKOH 0.088g の溶液を室温で添加し、次に該反応混合物を３時間還流する。真空下で、これを10mlの容量に濃縮し、10mlの水を加え、1NのHCl溶液を添加することにより、該混合物をpH2.5の酸性にして、生じた沈殿物を濾過し、乾燥させると予定の産物0.21gが得られる。調製1.36 1-(5-クロロインダン-1-イル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸トルエン20ml中の調製1.7のステップＢで得た化合物2.5gの懸濁液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.88g を徐々に添加した後、該反応混合物を65℃ で１時間加熱する。室温に冷却した後、トルエン10ml中の1-ブロモ-5-クロロインダン(調製3.8)2.3gの溶液を滴下させて添加し、該反応混合物を一晩還流する。これを5℃に冷却し、50％のNH₄Cl水溶液20mlを滴下させて添加し、有機相をデカンテーションして、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出し、該有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、Na₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させると、予定の産物（そのまま使用する）1.04gが得られる。調製1.37 1-(4-メトキシベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸Ａ)メチル1-(4-メトキシベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール- 3-カルボキシレートトルエン25ml中の調製1.10のステップＢで得た化合物2.5gの懸濁液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.53gを徐々に室温で添加した後、該反応混合物を65℃で１時間加熱する。室温に冷却した後、トルエン25ml中の4-メトキシベンジルクロリド1.7gの溶液を滴下させて添加し、続いて該反応混合物を20時間還流する。これを室温に冷却し、50％のNH₄Cl水溶液20mlを添加し、有機相をデカンテーションして、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出し、該有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、MgSO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80/20；v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物（そのまま使用する） 1.03gが得られる。Ｂ)1-(4-メトキシベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸メタノール20ml中の前ステップで得た化合物1.03gの溶液に、20mlの水中のKOH 0.23gの溶液を室温で添加し、次に該反応混合物を３時間還流する。室温に冷却した後、1NのHCl／氷混合液中に注ぎ込み、エーテルで抽出して、有機相をNa₂SO₄ 上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると予定の産物（そのまま使用する）0 .8gが得られる。調製1.38 1-(2,4-ジクロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール-5-カルボン酸Ａ) メチル1ー(2,4-ジクロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート DMF15ml中の調製1.7のステップＢで得た化合物0.8gの溶液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.16gを室温で徐々に添加し、該反応混合物を室温で30分撹拌する。これを0℃に冷却し、DMF5ml中の2,4-ジクロロベンジルの溶液0.49ml を滴下させて添加した後、該反応混合物を16時間室温で攪拌する。これを氷水に注ぎ込み、水相をDCMで洗浄し、白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄して、乾燥すると予定の産物0.86gが得られる。融点＝120℃。Ｂ)1-(2,4-ジクロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール-5-カルボン酸メタノール15ml中の前ステップで得た化合物0.85gの溶液に、5mlの水中のKOH0 .3gの溶液を添加し、次に該反応混合物を３時間還流する。これを100mlの氷水中に注ぎ込み、生じた沈殿物を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥すると予定の産物0.79gが得られる。融点＝218℃。調製2.1 (1S)-2endo-アミノ-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩Ａ)(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オンオキシムメタノール120ml中の(1S)-(＋)-フェンコン38.1gの溶液に、200mlの水中のヒドロキシルアミン塩酸塩23gおよび酢酸ナトリウム41gの溶液を室温で添加し、次に該混合物を48時間還流する。室温に冷却した後、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥すると予定の産物が41g得られる。Ｂ）(1S)-2endo-アミノ-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩室温、６バールの圧力下、パール装置（Parra pparatus）の中で、前ステップで得られた化合物8gと700mlのエタノールおよび20mlのクロロホルム中の酸真空下で濃縮する。残留物をエーテルで回収し、生じた沈殿物を濾過して、予定の産物2.61gを得る。 [α]D²⁰=−4.6゜(c=1；EtOH）調製2.2 (1S)]2endo-exo-アミノ-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン酢酸70ml中の調製2.1のステップＡで得られた化合物10gの溶液を10℃に冷該濾過液に氷と水の混合液を100ml 加え、濃水酸化ナトリウム溶液を添加してpH を７にし、該混合物をエーテルで抽出して、有機相をMgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて、オイル状の予定の産物（エンドとエキソの混合物）7.37 gを得る。調製2.3 (1R)-2endo_-exo-アミノ-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび(1R)- 2-イミノ-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]へプタンＡ)(1R)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]へプタン-2-オンオキシム該化合物は、調製2.1のステップＡに記載されている操作によって、(1R)-(−) -フェンコンから調製する。Ｂ)(1R)-2-endo-exo-アミノ-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]へプタンおよび( 1R).2-イミノ-1,3,3.トリメチルビシクロ[2.2.1]へプタン酢酸100ml中の前ステップで得た化合物14gの溶液を10℃に冷却し、35gの水の混合液を100ml加え、濃水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを７にし、該混合物をエーテルで抽出して、有機相をMgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて、予定の産物10.77gを得る。調製2.4 2exo-(プロピルアミノ)ビシクロ[2.2.1]へプタン塩酸塩Ａ)2exo-(プロピノイルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン DCM80ml中の2exo-アミノノルボルナン15gおよびトリエチルアミン20.5mlの溶液を氷槽中で冷却し、DCM80ml中の塩化プロピオニル11.2ml の溶液を滴下させて添加し、該反応混合物を室温で一晩攪拌する。濾過後、該濾過液を飽和NaHCO₃溶液および水で洗浄して、有機相をMgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると、予定の産物23gが得られる。Ｂ)2exo-(プロピルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩 THF100ml中の水素化アルミニウムリチウム7.6gの懸濁液に、THF100ml中の前ステップで得た化合物23gの溶液を滴下させて添加した後、該反応混合物を２時間還流して、室温で一晩攪拌する。10mlの水、続いて5mlの15％NaOH溶液、および1 4mlの水を添加することにより、これを加水分解する。15分間攪拌した後、無機塩を濾過し、該濾過液を真空下で濃縮する。得られたオイルをイソエーテルで回収し、pHが１になるまでエーテル中の飽和塩酸溶液を添加し、生じた沈殿物を濾過する。これを酢酸エチルで回収して、水で抽出し、該水相に5N のNaOHを添加することによってpH12にして、酢酸エチルで抽出し、該有機相を水で洗浄して、MgSO₄上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。得られた産物をイソエーテルで回収し、pHが１になるまでエーテル中の飽和塩酸溶液を加え、生じた沈殿物を濾過すると、予定の産物14gが得られる。融点230℃(dec.)。調製2.5 3endo-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩該化合物は、H.MaskillらのJ.Chem.Soc.Perkin Trans.11,1984,1369-1376に記載されている操作によって調製される。調製2.6 (1R)-2endo-アミノ-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩。室温、８バールの圧力下、パール装置の中で、調製2.3のステップＡで得た化合物15.5gとエタノール500mlおよびクロロホルム14ml中の酸化白金2gとのテル中の飽和塩酸溶液で、残留物を回収し、真空下で溶媒を蒸発させる。ヘキサンで残留物を回収し、不溶性物質を濾過して、真空下で溶媒を蒸発させると、やがて結晶化するオイル5.64gが得られる。生じた結晶を濾過し、それらをヘキサンで回収し、さらに濾過して洗浄すると、予定の産物0.85gが得られる。 αD²⁰=＋1゜(c=1；EtOH) 調製2.7 2,2,6,6-テトラメチルシクロヘキシルアミンＡ)2,2,6,6-テトラメチルシクロヘキサノン−オキシムメタノール20ml中の2,2,6,6-テトラメチルシクロヘキサノン3.4gの溶液に、水 20ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩2.3gと酢酸ナトリウム3.6gの溶液を室温で添加し、次に該反応混合物を48時間還流する。室温に冷却した後、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥すると予定の産物1.2gが得られる。Ｂ)2,2,6,6-テトラメチルシクロヘキシルアミン気体窒素下で、酢酸30ml中の前ステップで得た化合物1gの溶液を0℃に冷却で濾過し、該濾過液に氷と水の混合液を加え、濃水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを７にし、該混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると、予定の産物0.63gが得られる。調製3.1 3-フルオロ-4-メチルベンジルブロミドＡ）エチル-3-フルオロ-4-メチルベンゾエート 150mlのエタノールを氷槽中で冷却し、塩化チオニル10mlを徐々に添加した後、3-フルオロ-4-メチル安息香酸10gを添加し、該反応混合液を攪拌して、温度を室温に上昇させる。これを２時間還流してから、真空下で濃縮すると、オイル状の予定の産物10.45gが得られる。Ｂ)3-フルオロ-4-メチルベンジルアルコール THF100ml中の水素化アルミニウムリチウム3.26gの懸濁液を0℃に冷却し、THF5 0ml中の前ステップで得た化合物10.45gの溶液を滴下させて添加し、温度が室温に上昇するまで、該反応混合物を攪拌する。次に、これを３時間還流し、さらに 1.5gの水素化リチウムアルミニウムを添加し、48時間還流を続ける。室温に冷却した後、飽和NH₄Cl水溶液を添加することにより、該反応混合物を加水分解し、次に有機相をデカンテーションして、保持する。水相をTHFで抽出し、次に集めた有機相をMgSO₄上で乾燥して、真空下で溶媒を蒸発させると、オイル状の予定の産物7.87gが得られる。Ｃ)3-フルオロ-4-メチルベンジルブロミド前ステップで得た化合物7.8gと47％HBr水溶液112mlとの混合物を100℃で２時間加熱する。室温に冷却させた後、該反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を MgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると、オイル状の予定の産物（そのまま使用される）11.15gが得られる。調製3.2 3-クロロ-4-メチルベンジルヨウ化物アセトン15ml中の3-クロロ-4-メチルベンジルクロリド9.6gの溶液に、25mlのアセトン中のヨウ化ナトリウム8.5gの溶液を室温で滴下させて添加し、該混合物を48時間室温で攪拌する。生じた塩化ナトリウムを濾過し、該濾過液をNa₂SO₄ 上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させると、オイル状の予定の産物（そのまま用いる）13gを得る。調製3.3 3-クロロ-4-フルオロベンジルブロミド 3-クロロ-4-フルオロトルエン5gとCCl₄100mlの混合物に、0.05gの過酸化ジベンゾイル、続いてＮ-ブロモスクシンイミド6.1gを添加し、該反応混合物を12時間還流する。不溶性の物質を濾過し、CCl₄で洗浄する。水および飽和NaCl溶液で該濾過液を洗浄し、有機相をNa₂SO₄上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させると、オイル状の予定の産物（そのまま使用する）7.5gが得られる。調製3.4 1-(1-ブロモエチル)-2,4-ジクロロベンゼン酢酸中の33％HBr溶液15mlを0℃に冷却し、2mlの2,4-ジクロロ-1-(1-ヒドロキシエチル)ベンゼンを滴下させて添加して、反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温で３時間攪拌する。これを氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和Na HCO₃水溶液、水および飽和NaCl溶液で該有機相を洗浄して、MgSO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると、予定の産物3.4gが得られる。調製3.5 4-エチルベンジルブロミド酢酸中の33％HBr溶液35mlを0℃に冷却し、5gの4-エチルベンジルアルコールを滴下させて添加して、該反応混合物を0℃で30分間、続いて室温で一晩攪拌する。これを200mlの氷水中に注ぎ込み、該混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO₃ 水溶液および飽和NaCl溶液で該有機相を洗浄して、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると、予定の産物5.6gが得られる。調製3.6 1-(1-ブロモエチル)-3,4-ジクロロベンゼン本化合物は、調製3.4に記載されている操作によって、酢酸中の33％HBr溶液25 mlおよび3,4-ジクロロ-1-(1-ヒドロキシエチル)ベンゼン5gから調製される。予定の産物6.4gが得られる。調製3.7 1-(1-ブロモエチル)-4-メチルベンゼン本化合物は、調製3.4に記載されている操作によって、酢酸中の33％HBr溶液30 mlおよび1-(1-ヒドロキシエチル)-4]メチルベンゼン7mlから調製される。予定の産物9gが得られる。調製3.8 1-ブロモ-5-クロロインダンＡ)1-ヒドロキシ-5-クロロインダン 5-クロロインダン-1-オン2.5gとTHF30ml の混合物を0〜5℃に冷却し、濃NaOH 溶液2.5ml、続いて0.88gのテトラヒドロホウ酸ナトリウムを徐々に添加し、該反応混合物を室温で一晩撹拌する。これを100mlの水に注ぎ込み、濃HCl溶液を添加することにより該混合物をpH2の酸性にして、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80/20；v/v）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物2.1gを得る。Ｂ)1-ブロモ-5-クロロインダン酢酸中の33％HBr溶液12mlを0℃に冷却し、前ステップで得た化合物2gを滴下させて添加して、該反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温で３時間攪拌する。これを20Omlの氷水に注ぎ込み、該混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO₃ 溶液、飽和NaCl溶液で有機相を洗浄して、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると、予定の産物2.8gが得られる。例１ N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドＡ） 1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸・塩化物塩化チオニルの１．５２ｍｌを、トルエン５０ｍｌ中の調製１．１で得られた化合物の５．１ｇの溶液にＲＴで添加し、それから反応混合物を４時間還流し、ＲＴで一晩攪拌する。真空下で濃縮し、その残渣をエーテルで回収し、真空下で溶媒を蒸発し、オイル状の形態で予想生成物５．１７ｇ得る。Ｂ） N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1- (3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド前述のステップで得られた化合物０．７５９ｇを、ＤＣＭ５０ｍｌ中の調製２．１で得た化合物０．３８ｇと０．５５４ｍｌのトリエチルアミンとの溶液にＲＴで添加し、この反応混合液を一晩ＲＴで攪拌する。真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｐＨ２の緩衝液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発する。残渣をヘキサンで回収し、生成した沈殿物を濾過により除去し、乾燥して０．６７ｇの予想生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１３７℃。［α］Ｄ²⁰＝＋１°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）例２ N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エキソ-イル]-1-(3,4- ジクロロベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド例１のステップＡで得られた化合物の１ｇを、ＤＣＭ５０ｍｌ中の調製２．２で得た０．５ｇの化合物と０．３６４ｍｌのトリエチルアミンとの溶液にＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。真空で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｐＨ２の緩衝液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空で除去する。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いたシリカ上でのクロマトグラフィに供する。以下の２つの異性体が分離される： - より低い極性の異性体：例１の化合物 - より高い極性の異性体：０．０８ｇの予想化合物；ｍ．ｐ．＝１０１℃。 NMR：δ(ppm)：O.6から2:u:16H;2.3:s:3H;3.45:d:1H;5.4:s:2H;6.8:s:1H; 6.9:dd:1H;7.1から7.4:u:6H;7.5:d:1H 例３および例４ N-[(1R)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1-(3,4- ジクロロベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド（例３）およびN-[(1R)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エキソ-イル]-1- (3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド（例４）例１のステップＡで得た化合物の１ｇを、ＤＣＭ５０ｍｌ中の調製２．３で得た化合物の混合物の０．５ｇと０．３６４ｇのトリエチルアミンとの溶液にＲＴで添加し、その反応混合物を一晩ＲＴで攪拌する。真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｐＨ２の緩衝液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下にて溶媒を蒸発する。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にてクロマトグラフィに供する。以下の異なる化合物を分離した： - 最低極性の異性体：０．０７ｇの例３の化合物；ｍ．ｐ．＝１３０℃ NMR：δ(ppm)：O.6から1.9:u:16H;2.3:s:3H;3.65:d:1H;5.4:s:2H;6.85:s: 1H;6.9:dd:1H;7.0:d:1H;7.15から7.4:u:5H;7.5:d:1H - ０．０９ｇの例４の化合物；ｍ．ｐ．＝１２１℃。 NMR：δ(ppm)：O.6から2:u:16H;2.3:s:3H;3.4:d:1H;5.4:s:2H;6.8:s:1H;6 .9:dd:1H;7.1から7.4:u:5H;7.6:d:1H - 最高極性の化合物：０．５４のN-[(1R)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イリデン]-1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メチルフェニル)-ピラゾール-3-カルボキサミド例５ N-[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エキソ-イル]-N-プロピル-1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド例１のステップＡで得られた化合物０．６６ｇを、ＤＣＭ５０ｍｌ中の調製２．４で得られた化合物０．２６６ｇと０．４８ｍｌのトリエチルアミンとの溶液に添加し、反応混合物を一晩ＲＴにて攪拌する。真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｐＨ２の緩衝液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発する。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いて、シリカ上でクロマトグラフィに供し、予想生成物の０．５ｇを得る。Ｍ．ｐ．＝１０８ ℃。例６ N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドＡ） 1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3 -カルボン酸・塩化物および1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-3-(4-メチルフェニル)-ピラゾール-5-カルボン酸・塩化物塩化チオニルの０．３ｍｌを、トルエン５０ｍｌ中の調製１．３で得られた化合物の混合物０．９ｇの溶液にＲＴで添加し、次いで、その反応混合物を５時間還流し、ＲＴで一晩撹拌する。真空下で濃縮し、その残渣をエーテルで回収し、溶媒を真空下で蒸発して予想生成物の混合物１ｇを得る。Ｂ） N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1- (3-フルオロ-4-メチルベンジル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド前記のステップで得られた化合物の混合物０．６３ｇを、ＤＣＭ５０ｍｌ中の調製２．１で得られた化合物０．３３ｇと０．４８ｍｌのトリエチルアミンとの溶液にＲＴで添加し、反応混合物を４８時間ＲＴで攪拌する。真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｐＨ２の緩衝液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発する。その残渣を溶出液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いたシリカ上のクロマトグラフィに供する。以下の２つの化合物を分離する： - より低い極性の混合物：０．５ｇの例６の化合物；ｍ．ｐ．＝５３℃。［α］Ｄ²⁰＝−３．３゜（ｃ＝１；ＥｔＯＨ） - より高い極性の化合物：N-[(IS)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン -2エンド-イル]-1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-3-(4-メチルフェニル)ピラゾール-5-カルボキサミド例７ N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドＡ） 1-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3 -カルボン酸・塩化物および1-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-3-(4-メトキシフェニル)-ピラゾール-5-カルボン酸・塩化物これら２つの化合物の混合物を、例６のステップAにおいて記述した方法により、１．７ｇの調製１．５で得た化合物の混合物、０．５４ｍｌの塩化チオニルおよび５０ｍｌのトルエンから調製する。予想生成物の混合物１．７７ｇが得られる。Ｂ） N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1- (3-クロロ-4-メチルベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドこの化合物は、例６のステップＢで記述した方法により、調製２．１で得られた化合物０．５３１ｇ、０．７７５ｍｌのトリエチルアミン、１００ｍｌのＤＣＭおよび前述のステップで得られた化合物１ｇの混合物から調製する。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を使用し、シリカ上のクロマトグラフィに供する。以下の２つの化合物を分離する： - より低い極性の化合物：０．７７ｇの例７の化合物；ｍ．ｐ．＝１１６℃。［α］Ｄ²⁰＝−１．１゜（ｃ＝１；ＥｔＯＨ） - より高い極性の化合物：N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン -2エンド-イル]-1-(3-クロロ-4-メチルベンジル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-5-カルボキサミド例８ N-(アダマンタン-2-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-ピラゾール-3-カルボキサミドＡ） 1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸・塩化物この化合物は、例１のステップＡに記載の方法により、調製１．７で得られた化合物３．２７ｇ、２．２ｍｌの塩化チオニルおよび６０ｍｌのトルエンから調製される。予想生成物の３．２５ｇが得られ、そのまま使用される：Ｂ） N-(アダマンタン-2-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-ピラゾール-3-カルボキサミドＤＣＭ１５ｍｌ中の塩酸2-アミノアダマンタン０．３９ｇと０．５８ｍｌのトリエチルアミンとの溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ１５ｍｌ中の前述のステップで得た化合物０．８ｇの溶液を滴下により添加し、その反応混合物を１６時間ＲＴにて撹拌する。５０ｍｌの氷水中に注ぎ入れ、有機層を静かに注ぎ分け、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化および再結晶化の後に０．４２ｇの予想生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５４℃。例９ N-[エンド-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4- クロロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドこの化合物は、例８のステップＢで記述の方法により、調製２．５で得られた化合物０．１７ｇ、ＤＣＭ１０ｍｌ中の０．３ｍｌのトリエチルアミンおよびＤＣＭ１０ｍｌ中の例８のステップＡで得られた化合物０．４１ｇから調製する。得られた生成物は、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（９７／３；ｖ／ｖから９５／５；ｖ／ｖ）のグラジエントを用いてシリカ上でクロマトグラフィに供し、０．４３ｇの予想生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１３０℃。例１０ N-[(IS)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1-[(1R,S )-1-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドＡ） 1-[1-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸・塩化物この化合物は、例１のステップＡに記述された方法により、調製１．１４で得られた化合物０．６８ｇ、０．４５ｍｌの塩化チオニルおよび３０ｍｌのトルエンから調製する。０．８６ｇの予想生成物が得られる。Ｂ） N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1- [(1R,S)-1-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3 -カルボキサミドこの化合物は、例８のステップＢに記述の方法により、ＤＣＭ１５ｍｌ中の調製２．１で得た化合物０．３４ｇと０．５ｍｌのトリエチルアミン、並びにＤＣＭ１５ｍｌ中の前述のステップで得られた０．７２ｇの混合物から調製される。得られた生成物は、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィにより精製し、０．８４ｇの予想生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝７０℃。例１１ N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1-(3,4- ジクロロベンジル)-5-(2,6-ジメチルオキシフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドＡ） 1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラゾール-3- カルボン酸・塩化物この化合物は、例１のステップＡに記載の方法により、調製１．１５で得られた化合物１．１ｇ、０．６ｍｌの塩化チオニルおよび２５ｍｌのトルエンから調製する。１ｇの予想生成物が得られる。Ｂ） N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1- (3,4-ジクロロベンジル)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドこの化合物は、例１のステップＢに記載の方法により、ＤＣＭ１５ｍｌ中の調製２．１で得られた化合物０．３０３ｇと０．４ｍｌのトリエチルアミン、および１５ｍｌのＤＣＭ中の０．６ｇの前述のステップから得られた化合物から調製する。生成物は、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）からの結晶化により精製し、０．５３ｇの予想生成物が得られる。［α］Ｄ²⁰＝＋１．２°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）。以下の表２に纏めた本発明の化合物は、前述の例で記述した方法により、適切な酸塩化物類(それ自身、調製の項で記述した酸から得た)と調製２．１から得た該化合物から調製する。（ａ）この化合物は、例１のステップＡおよびステップＢに記述された方法により調製される。この生成物は、溶出液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精製される。（ｂ）この化合物は、例８のステップＡおよびステップＢに記述された方法により調製される。この生成物は、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精製される。（ｃ）この化合物は、例１のステップＡおよびステップＢで記述された方法により調製される。この生成物は、溶出液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精製される。（ｄ）この化合物は、例１のステップＡおよびステップＢで記述された方法により調製される。この生成物は、ＡｃＯＥｔからの結晶化により精製される。（ｅ）この化合物は、例１のステップＡおよびステップＢで記述された方法により調製される。この生成物は、イソエーテルからの結晶化により精製される。（ｆ）この化合物は、例３２のステップＡおよびステップＢで記述された方法により、調製２．１で得られた化合物を用いて調製される。この生成物は、溶出液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精製される。（ｇ）この化合物は、例３２のステップＡおよびステップＢで記述された方法により、調製２．１で得られた化合物を用いて調製される。Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥の後に、溶媒を部分的に濃縮し、形成されたその沈殿物を濾過により取り除き、イソエーテルで洗浄し、乾燥する。例３２ N-[(1R)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1-(4-メチルベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドＡ） 1-(4-メチルベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3- カルボン酸・塩化物この化合物は、例１のステップＡおよびステップＢに記述の方法により、調製１．１０で得た２．８ｇの混合物、１．７ｍｌの塩化チオニルおよび５０ｍｌのトルエンから調製する。２．９ｇの予想生成物が得られる。Ｂ） N-[(1R)-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2エンド-イル]-1- (4-メチルベンジル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミドＤＣＭ２０ｍｌ中の前述のステップで得られた化合物の１．６ｇの溶液を、滴下によりＲＴで、ＤＣＭ２０ｍｌ中の調製２．６で得られた化合物０．７６５ｇと１ｍｌトリエチルアミンとの溶液に添加し、その反応混合物を一晩ＲＴで攪拌する。それを真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで回収し、不溶物質を濾過で除去し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｐＨ２の緩衝液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発する。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合液（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上でクロマトグラフィに供し、１．０８ｇの予想生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１０８℃。［α］Ｄ²⁰＝＋０．３°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）例３３Ｎ−［（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン− ２エキソーイル］−１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＤＣＭ１０ｍｌ中の調製２．３で得られた化合物の混合物０．４ｇの溶液へ、０．６ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで、ＤＣＭ１０ｍｌ中の例３２の工程Ａで得られた化合物０．６６ｇの溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。これを真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔにより抽出し、不溶物質をろ別し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液により２回、ｐＨ２の緩衝溶液により２回及び飽和ＮａＣｌ水溶液により２回洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶離剤として用いるシリカ上のクロマトグラフに残渣を供する。例３３（エキソ型）の化合物５８％及び例３２（エンド型）の化合物４１．６％を含有する混合物（測定は、分析用ＨＰＬＣによるもの）が得られる。この２つのアイソマーを分取ＨＰＬＣにより分離する：精製するサンプル０．３１ｇを、１３ｍｌの出発溶離剤（Ａ／Ｂ：１０％／９０％）、ＭｅＯＨ９ｍｌ及びアセトニトリル４ｍｌの混合物中に溶解する。次の化合物が、凍結乾燥後に得られる： −例３３の化合物０．０８４ｇ；純度：１００％（分析用ＨＰＬＣ）、ＲＴｉ＝４１分［α］Ｄ²⁰＝−８．８°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）ＮＭＲ：δ(ppm):0.8-1.15:3s:9H;1.2.2:u:7H;2.2-2.25:u:6H;3.5:d:1H;5.4:s :2H;6.8-7.7:u:9H; −例３２の化合物０．０５６ｇ；純度：９８％（分析用ＨＰＬＣ）、ＲＴｉ＝４３．９分例３４Ｎ−［（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン− ２エキソーイル］−１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＤＣＭ２０ｍｌ中の調製２．２で得られた化合物０．８５３ｇの溶液へ、トリエチルアミン１．５ｍｌを添加し、次いでＤＣＭ２０ｍｌ中の例３２の工程Ａで得られた化合物１．６ｇの溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。これを真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔにより抽出し、不溶物質をろ別し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液により２回、ｐＨ２の緩衝溶液により２回及び飽和ＮａＣｌ水溶液により２回洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶離液として用いるシリカ上のクロマトグラフに残渣を供する。例３４（エキソ型）の化合物５８％及び例１８（エンド型）の化合物３７％を含有する混合物（測定は、分析用ＨＰＬＣによるもの）が得られる。この２つのアイソマーを分取ＨＰＬＣにより分離する：精製するサンプル０．２３ｇを、１３ｍｌの出発溶離剤（Ａ／Ｂ：１０％／９０％）、ＭｅＯＨ３ｍｌ及びアセトニトリル９ｍｌの混合物中に溶解する。次の化合物が、凍結乾燥後に得られる： −例３４の化合物０．１６ｇ；純度：９９．６％（分析用ＨＰＬＣ）、ＲＴｉ＝３４．７分；ｍ．ｐ．＝４９℃。［α］Ｄ²⁰＝−６．８゜（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）ＮＭＲ：δ(ppm):0.8-1.15:3s:9H;1.2-2:u:7H;2.1-2.4:u:6H;3.5:d:1H;5.4:s: 2H;6.8-7.6:u:9H; −例１８の化合物０．０６６ｇ；純度：９４．７％（分析用ＨＰＬＣ）、ＲＴｉ＝３７．２分。例３５Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサン−１−イル）−１−（４ −メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３ −カルボキサミドＤＣＭ１５ｍｌ中の調製２．７で得られた化合物０．２５ｇの溶液へ、０．４ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで、ＤＣＭ１５ｍｌ中の例３２の工程Ａで得られた化合物０．５５ｇの溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。これを真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液により２回、ｐＨ２の緩衝溶液により２回及び飽和ＮａＣｌ水溶液により２回洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶離液として用いるシリカ上のクロマトグラフに残渣を供し、所望の生成物０．１ｇが得られる。例３６Ｎ−［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エキソ−イル］−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３ −カルボキサミドＡ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリドこの化合物は、調製１．２２で得られた化合物１０ｇ、塩化チオニル５．５ｍｌ及びトルエン１２５ｍｌから、例１の工程Ａに記載される方法により製造した。９．４１ｇの所望の生成物が得られる。Ｂ）Ｎ−［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エキソ−イル］−１−（３− クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール −３−カルボキサミドＤＣＭ１５ｍｌ中の前の工程で得られた化合物１．５ｇの溶液を、ＤＣＭ１５ｍｌ中の２エキソ−アミノノルボルナン０．４１１ｇ及びトリエチルアミン１ｍｌの溶液中へＲＴにおいて添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。これを真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔにより抽出し、不溶物質をろ別し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液により及びｐＨ２の緩衝溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶離剤として用いるシリカ上のクロマトグラフに残渣を供し、所望の生成物０．５ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝１４５．６℃。例３７Ｎ−［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エキソ−イル］−Ｎ−プロピル− １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、例３６の工程Ｂに記載される方法により、調製２．４で得られた化合物０．６９５ｇ、ＤＣＭ１５ｍｌ中のトリエチルアミン１ｍｌ及びのＤＣＭ１５ｍｌ中の例３６の工程Ａで得られた化合物１．５ｇから製造される。所望の生成物０．４１７ｇが得られる。例３８Ｎ−（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、例３６の工程Ｂに記載される方法により、２−メチルシクロヘキシルアミン１ｍｌ、ＤＣＭ１５ｍｌ中のトリエチルアミン１ｍｌ及びＤＣＭ１５ｍｌ中の例３６の工程Ａで得られた化合物１．５ｇから製造される。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより得られた化合物を精製し、所望の生成物０．２７ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝１６５℃。例３９Ｎ−（２，６−ジメチルシクロヘキサン−１−イル）−１−（３−クロロ−４ −メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、例３６の工程Ｂに記載される方法により、２，６−ジメチルシクロヘキシルアミン・塩酸塩０．６０５ｇ、ＤＣＭ１５ｍｌ中のトリエチルアミン１ｍｌ及びＤＣＭ１５ｍｌ中の例３６の工程Ａで得られた化合物１．５ｇから製造される。所望の生成物０．６ｇが得られる。ｍ．ｐ．＝５９．９℃。例４０Ｎ−［（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］へプタン− ２エンド−イル］−１−［（１Ｒ）Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリドトルエン５０ｍｌ中の調製１．２５で得られた化合物１．２ｇの懸濁液へ、塩化チオニル０．７ｍｌをＲＴで添加し、次いで、反応混合物を２時間還流する。ＲＴへ冷却後、真空下に濃縮し、残渣をトルエンで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、所望の生成物１．３ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−［（１Ｒ、Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＤＣＭ１５ｍｌ中の調製２．１で得られた化合物０．３４１ｇの溶液へ、トリエチルアミン０．６ｍｌを添加し、次いで、ＤＣＭ１５ｍｌ中の先の工程で得られた化合物０．７ｇの溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。これを真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで回収し、不溶性物質をろ別し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で、ｐＨ２の緩衝液で及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。溶離液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残渣を供し、所望の生成物０．５４ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝１１２℃。ＮＭＲ：δ(ppm):0.6-1.9:u:19H;2.3:s:3H;3.6:mt:1H;5.55:qd:1H;6.6-7.6:u: 9H 例４１Ｎ−［（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−［（１Ｒ、Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリドこの化合物は、例４０の工程Ａに記載される方法により、トルエン３０ｍｌ中の調製１．２６で得られた化合物０．６１ｇ及び塩化チオニル０．４ｍｌから製造される。所望の化合物０．７ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−［（１Ｒ、Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、例４０の工程Ｂに記載される方法により、ＤＣＭ１５ｍｌ中の調製２．１で得られた化合物０．３６ｇの溶液、トリエチルアミン０．４５ｇ及びＤＣＭ１５ｍ１中の先の工程で得られた化合物０.７ｇの溶液から製造される。溶離液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより得られた化合物を精製し、所望の生成物０．１３ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝６５℃。ＮＭＲ：δ(ppm):0.8-2.05:u:19H;2.2-2.5:u:6H;3.75:d:1H;5.65:qd:1H;6.8-7 .7:u:9H 例４２Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−［(１Ｒ、Ｓ)−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−クロロ− メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリドこの化合物は、例４０の工程Ａに記載される方法により、トルエン２０ｍｌ中の調製１．２７で得られた化合物０．９ｇ及び塩化チオニル０．５ｍｌから製造される。所望の生成物０．９５ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−［(１Ｒ、Ｓ)−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、例４０の工程Ｂに記載される方法により、ＤＣＭ１５ｍｌ中の調製２．１で得られた化合物０．４５５ｇ、トリエチルアミン０．８ｇ及びＤＣＭ１５ｍｌ中の先の工程で得られた化合物０．９５ｇの溶液から製造される。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、真空下に溶媒を部分的に濃縮し、生成した結晶をろ別し、所望の生成物０．７６ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝１５６℃。ＮＭＲ：δ(ppm):0.6-2:u:19H;2.35:s:3H;3.7:mt:1H;5.7:qd:1H;6.7-7.7:u:8H 例４３Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−［(１Ｒ、Ｓ)−１−（４−メチルフェニル）プロピル］− ５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−５−（４−クロロ−３− メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリドこの化合物は、例４０の工程Ａに記載される方法により、トルエン５０ｍｌ中の調製１．２８で得られた化合物０．８７ｇ及び塩化チオニル０．２６ｍｌから製造される。所望の生成物０．８９ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−［(１Ｒ、Ｓ)−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＤＣＭ５０ｍｌ中の先の工程で得られた化合物０．５１ｇ及び調製２．１で得られた化合物０．２５ｇの溶液へ、トリエチルアミン０．３６３ｍｌを添加し、反応混合物を７２時間ＲＴで撹拌する。これを真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、不溶物質をろ別し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で、ｐＨ２の緩衝溶液で及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。溶離液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残渣を供し、所望の生成物０．４４ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝１３６℃。ＮＭＲ：δ(ppm):0.5-2.6:u:27H;3.75:d:1H;4.95:dd:1H;6.6-7.4:u:9H 例４４Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−［１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５ −（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−［１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリドこの化合物は、例４０の工程Ａに記載される方法により、トルエン１００ｍｌ中の調製１．２９で得られた化合物１．５ｇ及び塩化チオニル０．４４ｍｌから製造される。所望の生成物１．５５ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−［１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチル］ −５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＤＣＭ５０ｍｌ中の先の工程で得られた化合物０．５９ｇ及び調製２．１で得られた化合物０．２９ｇの溶液へ、トリエチルアミン０．４２４ｍｌを添加し、反応混合物を一晩ＲＴで撹拌する。これを真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、不溶物質をろ別し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で、ｐＨ２の緩衝溶液で及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７．５／２．５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残渣を供し、所望の生成物０．３ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝１９５℃。［α］Ｄ²⁰＝−６．５°（ｃ＝０．６４；ＤＣＭ）例４５Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロベンジル）−４− メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリドＲＴでトルエン５０ｍｌ中の調製１．３０で得られた化合物０．７１ｇの溶液へ、塩化チオニル０．１９１ｍｌを添加し、次いで、反応混合物を一晩還流させる。これを真空下に濃縮し、残渣をトルエンで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、オイル状の所望の生成物０．７２ｇが得られ、これを固化させる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、例４３の工程Ｂに記載される方法により、ＤＣＭ５０ｍｌ中の調製２．１で得られた化合物０．３１５ｇ、トリエチルアミン０．４６ｍｌ及び先の工程で得られた化合物０．６５３ｇから製造される。所望の生成物０．６８ｇが得られる。ｍ．ｐ．１２５℃。［α］Ｄ²⁰＝−０．３゜（ｃ＝１；ＤＣＭ）例４６Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン− ２エンド−イル］−１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４− メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリドこの化合物は、例４５の工程Ａに記載される方法により、トルエン５０ｍｌ中の調製１．３１で得られた化合物１ｇ及び塩化チオニル０．２８ｍｌから製造される。油状の所望の生成物１．０３ｇが得られ、これを固化させる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、ＤＣＭ５０ｍｌ中の、調製２．１で得られた化合物０．３１５ｇ、トリエチルアミン０．４６ｍｌ及び先の工程で得られた化合物０．６８７ｇから製造される。所望の生成物０．７２ｇが得られる。ｍ．ｐ．＝６９℃ ［α］Ｄ²⁰＝−１．８°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）例４７Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾールカルボキサミドＡ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル） −４−メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリドこの化合物は、例４５の工程Ａに記載される方法により、トルエン５０ｍｌ中の調製１．３２で得られた粗化合物１ｇ及び塩化チオニル０．２９ｍｌから得られる。所望の生成物１．０５ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾールカルボキサミドこの化合物は、例４３の工程Ｂに記載される方法により、ＤＣＭ５０ｍｌ中の、調製２．１で得られた化合物０．２９ｇ、トリエチルアミン０．２４ｍｌ及び先の工程で得られた化合物０．６ｇから製造される。所望の生成物０．４３ｇが得られる。ｍ．ｐ．＝５８℃。［α］Ｄ²⁰＝−１．７°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）例４８Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾールカルボキサミドＡ）１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル） −４−メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリドトルエン４０ｍｌ中の調製１．３３で得られた化合物１．５ｇの懸濁液へ、１ｍｌの塩化チオニルを添加し、反応混合物を２時間還流する。これを真空下に濃縮し、残渣をトルエンで回収し、真空下に溶媒を蒸発させ、所望の生成物１．５ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、例４３の工程Ｂに記載される方法により、ＤＣＭ４０ｍｌ中の、調製２．１で得られた化合物０．４２ｇ、トリエチルアミン０．７ｍｌ及び先の工程で得られた化合物０．８ｇから製造される。所望の生成物０．６２ｇがえら得る。ｍ．ｐ．＝５８℃。［α］Ｄ²⁰＝−２．４°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）例４９Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ−３− メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリドトルエン５０ｍｌ中の調製１．３４で得られた化合物２．７ｇの懸濁液へ塩化チオニル１．５ｍｌを添加し、反応混合物を２時間還流する。これを真空下に濃縮し、残渣をトルエンで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、所望の生成物２．８ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ− ３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、例４３の工程Ｂに記載される方法により、ＤＣＭ４０ｍｌ中の、調製２．１で得られた化合物０．６８３ｇ、トリエチルアミン１．２ｍｌ及び先の工程で得られた化合物１．５ｇから製造される。所望の生成物１．０３ｇが得られる。ｍ．ｐ．＝６９℃。 αＤ²⁰＝−２．１゜（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）例５０Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル） −４−（エトキシメチル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリドトルエン３０ｍｌ中の調製１．３５で得られた化合物０．２ｇの溶液へ０．０５３ｍｌの塩化チオニルを添加し、反応混合物を２時間還流させる。それを真空下に濃縮し、残渣をトルエンで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、油状の所望の生成物０．２１ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物は、例４０の工程Ｂに記載される方法により、ＤＣＭ２５ｍｌ中の、調製２．１で得られた化合物０．０８６ｇ、トリエチルアミン０．１２５ｍｌ及びＤＣＭ２５ｍｌ中の先の工程で得られた化合物０．２ｇから製造される。所望の生成物０．１５ｇが得られる。ｍ．ｐ．＝５０〜５１℃。［α］Ｄ²⁰＝−２．８°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）例５１Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン− ２エンド−イル］−１−（５−クロロインダン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＡ）１−（５−クロロインダン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリドトルエン２０ｍｌ中の調製１．３６で得られた化合物１ｇの懸濁液へ塩化チオニル０．６ｍｌを添加し、反応混合物を２時間還流させる。ＲＴへ冷却した後、それを真空下に濃縮し、残渣をトルエンで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、所望の生成物１ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−（５−クロロインダン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミドＤＣＭ１５ｍｌ中の調製２．１で得られた化合物０．４９３ｇ及びトリエチルアミン１ｍｌの溶液へ、ＤＣＭ１５ｍｌ中の先の工程で得られた化合物１ｇの溶液をＲＴで滴下し、反応混合物を一晩ＲＴで撹拌する。それを真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで回収し、不溶物質をろ別し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で、ｐＨ２の緩衝液で及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発除去する。溶離液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残渣を供し、所望の生成物０．７１ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝８６℃。［α］Ｄ²⁰＝＋０．５°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）ＮＭＲ：δ(ppm):0.4-1.8:u:16H;2.5:mt:2H;2.95:mt:2H;3.5:d:1H;5.8:t:1H;6 .6-7.7:u:9H オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）が、インダン−１−イル基の１位のプロトン及びプロトンｇ２＝ｇ６＝Ｈの間に観察される。例５２（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート例１の工程Ａで得られた化合物１．５ｇ及び（１Ｒ）−エンド−(＋)−フェンキルアルコール０．７３ｇ、ピリジン５０ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン０．０２ｇの混合物をＲＴで７２時間撹拌する。これを真空下に濃縮し、溶離液としてＤＣＭを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残渣供し、所望の生成物０．２３ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝１０７℃。［α］Ｄ²⁰＝＋６．８゜（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）例５３（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートピリジン５０ｍｌ中の例３６の工程Ａで得られた化合物２．６ｇの溶液へ、（１Ｒ）−エンド−(＋)−フェンキルアルコール０．９７ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン０．０２ｇを添加し、次いで、反応混合物をＲＴで４８時間撹拌する。それを真空下に濃縮し、残渣をエーテルで回収し、生成する沈殿をろ別し、次いで、溶離液としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ混合物（８５／１５／３；ｖ／ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに供し、所望の生成物０．４ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝１６１℃。［α］Ｄ²⁰＝＋３．９°（ｃ＝１；ＤＣＭ）例５４Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５−カルボキサミドＡ）１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸クロリドトルエン２０ｍｌ中の調製１．３８で得られた化合物０．７９ｇの懸濁液へ塩化チオニル０．５４ｍｌを添加し、反応混合物を３時間還流させる。をれを真空下に濃縮し、残渣をトルエン２０ｍｌで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、所望の生成物０．９ｇが得られる。Ｂ）Ｎ−［(１Ｓ)−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２エンド−イル］−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５−カルボキサミドＤＣＭ１０ｍｌ中の調製２．１で得た化合物０．２１ｇ及びトリエチルアミン０．３ｍｌの溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ１５ｍｌ中の先の工程で得られた化合物０．４５ｇの溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで１６時問撹拌する。それを１００ｍｌの氷水中へ注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、ＤＣＭ／イソエーテル混合物からの結晶化の後、所望の生成物０．３７ｇが得られる。Ｍ．ｐ．＝１７１℃。 ^αＤ²⁰＝＋６．８°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウストリク、ディディエフランス国、34920 ル・クレ、リュ・ドゥ・ラ・リュクク１、ラ・コリーヌ・デュ・ピュエシュ・カブリエ (72)発明者リナルディ、ミュリエルフランス国、34680 サン―ジョルジュ― ドルケ、リュ・デ・フォンタルディエ２ (72)発明者サラン、マルティンヌフランス国、30870 クラランサック、シュマン・デ・カルテイラッド 12

Claims

【特許請求の範囲】１．下式の化合物及びその塩。但し、 − Ｘ₁は、−ＮＲ₁Ｒ₂基又は−ＯＲ₂基である。 − ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆及びｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅は、同一であるか又は異なっており、各々独立に、水素、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオであるが、置換基ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆の少なくとも１つ、及び置換基ｗ₂ 、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆の少なくとも１つは水素以外であるという条件が付く。 − Ｒ₁は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ₂は、無置換非芳香族性（Ｃ₃−Ｃ₁₅）炭素環基であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから選択される置換基で一置換又は多置換された非芳香族性（Ｃ₃−Ｃ₁₅）炭素環基である。 − Ｒ₃は、水素又は−ＣＨ₂Ｒ₆基である。 − Ｒ₄及びＲ₅は各々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。 − 又は、Ｒ₄は水素であり、Ｒ₅及びＷ₆が一緒になってエチレン又はトリメチレン基を形成する。及び − Ｒ₆は水素であるか、又は置換基ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅及び／又はｇ₆が（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル以外である場合、Ｒ₆は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルフィニル又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルホニルである。２．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｘ₁が−ＮＲ₁Ｒ₂ 基（但し、Ｒ₁は水素である。）であるもの及びその塩。３．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｘ₁が−ＮＲ₁Ｒ₂ 基又は−ＯＲ₂基（但し、Ｒ₂は１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基又はビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル基である。）もの及びその塩。４．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ₃が水素又は −ＣＨ₂Ｒ₆基（但し、Ｒ₆は水素である。）であるもの及びその塩。５．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ₄及びＲ₅が各々水素であるか、又はＲ₄が水素であり、Ｒ₅が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるもの及びその塩。６．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ｇ₂、ｇ₅及びｇ₆ が各々水素であり、ｇ₃及びｇ₄が請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したとおりであるもの及びその塩。７．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ｗ₅及びｗ₆が各々水素であり、ｗ₄がハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフルオロメチル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオであり、ｗ₂及びｗ₃ が各々水素であるか、又は一方が水素であり、他方がハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル又はトリフルオロメチルであるもの及びその塩。８．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、下式であるもの、及びその塩。但し、 − Ｒ₁及びＲ₂は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 − Ｒ_3aは水素又は−ＣＨ₂Ｒ_6aである。 − Ｒ_6aは水素であるか、又は置換基ｇ_3a及び／又はｇ_4aが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル以外である場合、Ｒ₆は水素、メチル基又はエチル基である。 − ｇ_3aは、水素、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。 − ｇ_4aはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。 − ｗ_4aはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。及び、 − ｗ_2a及びｗ_3aは各々水素であるか、一方が水素であり、他方がハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はトリフルオロメチルである。９．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、下式であるもの及びその塩。但し、 − Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 − Ｒ_3a、ｗ_2a、ｗ_3a、ｗ_4a、ｇ_3a及びｇ_4aは、請求の範囲第８項で式（Ｉａ）の化合物に対して定義したとおりである。及び、 − Ｒ_5bは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。１０．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、下式であるもの及びその塩。但し、 − Ｒ２は式請求の範囲第１項で（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 − Ｒ_3a、ｗ_2a、ｗ_3a、ｗ_4a、ｇ_3a及びｇ_4aは請求の範囲第８項で式（Ｉａ）の化合物に対して定義したとおりである。１１．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩を製造する方法であって、１）下式のピラゾール−３−カルボン酸の機能性誘導体を、但し、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆、ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ５は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したとおりである。下式の化合物と処理すること、Ｈ−Ｘ₁ （XXIV）但し、Ｘ₁は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。及び２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換することのステップを具備した方法。１２．Ｘ₁が−ＮＲ₁Ｒ₂基である式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩の製造のための、請求の範囲第１１項に記載の方法であって、１）請求の範囲第１１項で定義した式（II）のピラゾール−３−カルボン酸の機能性誘導体を下式のアミンと処理すること、ＨＮＲ₁Ｒ₂ (III) 但し、Ｒ₁及びＲ₂は請求のの範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。及び２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換することのステップを具備した方法。１３．Ｘ₁が−ＯＲ₂基である式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩の製造のための、請求の範囲第１１項に記載の方法であって、１）請求の範囲第１１項で定義した式（II）のピラゾール−３−カルボン酸の機能性誘導体を下式のアルコールと処理すること、ＨＯ−Ｒ₂ （XIV）但し、Ｒ₂は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。及び２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換することのステップを具備した方法。１４．下式の化合物及びその塩。但し、 − Ｘ₁、ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆、Ｒ₃、及びＲ₅は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。１５．請求の範囲第１１項で定義した式（II）の化合物及び下式（XII）の化合物を製造するための方法であって、但し、 − ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆、Ｒ₃、及びＲ₅は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。１）下式の化合物を、但し、ｇ₂、ｇ₃、ｇ₄、ｇ₅、ｇ₆及びＲ₃は先に定義したとおりであり、Al kはメチル又はエチルである。溶媒中、強塩基と処理し、次いで得られたアニオンを下式の化合物と反応し、但し、ｗ₂、ｗ₃、ｗ₄、ｗ₅、ｗ₆及びＲ₅は先に定義したとおりであり、Ha lはハロゲン原子である。 − 反応をトルエン中、室温から溶媒の還流温度の間で行う場合は、下式の化合物を得るか、 − 又は、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から室温の間の温度で行う場合は、下式の化合物を得ること、２）式（XXVI）の化合物又は式（XXVII）の化合物をアルカリ性媒体中で加水分解し、それぞれ、 − 下式の化合物 − 又は下式の化合物を得ること、のステップを具備する方法。１６．請求の範囲第１４項に記載の式（XIII）の化合物及びこれらの塩を製造するための方法であって、１）請求の範囲第１５で定義した式（XII）の酸の機能性誘導体を、下式の化合物と処理し、ＨＸ₁ （XXIV）但し、Ｘ₁は請求の範囲第１項で化合物（Ｉ）に対して定義したとおりである。下式の化合物を得ること、２／得られた化合物をその塩の１つに任意に変換すること、のステップを具備する方法。１７．請求の範囲第１項から第１０項又は第１４項の何れか１項に記載の化合物であって、放射性標識された形態であるもの。１８．請求の範囲第１項から第１０項の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含有する薬学的組成物。１９．投与量単位の形態の請求の範囲第１８項に記載の薬学的組成物であって、活性成分が少なくとも１つの薬学的賦形剤と混合されるもの。２０．０．５から１０００mg の活性成分を含有する請求の範囲第１９項に記載の薬学的組成物。２１．２．５から２５０mg の活性成分を含有する請求の範囲第２０項に記載の薬学的組成物。２２．ＣＢ₂受容体が関与する疾患の治療に向けられた医薬の製造のための、請求の範囲第１項から第１０項の何れか１項に記載の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩の使用。２３．薬理学的ツールとしての、請求の範囲第１項から第１０項、第１４項又は第１７項の何れか１項に記載の化合物の使用。