PT868420E - Derivados de 3-pirazole-carboxamida tendo afinidade com o receptor dos canabinoides - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO ''DERIVADOS DE 3-PIRAZOLE-CARBOXAMIDA TENDO AFINIDADE COM O RECEPTOR DOS CANABINÓIDES” A presente invenção diz respeito a novos derivados de pirazole e seus eventuais sais, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a novos derivados de pirazole que possuem uma excelente afinidade com os receptores periféricos dos canabinóides, designados como receptores CB2, e são úteis nos domínios terapêuticos onde os receptores CB2 estão implicados. O A9-THC é o principal constituinte activo de Cannais Sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford). A caracterização dos receptores dos canabinóides tomou-se possível pela elaboração de ligandos sintéticos como os agonistas WIN 55212-2 ("J. Pharmacol. Exp. Ther.", 1993, 264, 1352-1363) ou CP-55940 ("J. Pharmacol. Exp. Ther.", 1988, 247, 1046-1051).

Muitos artigos descreveram não só os efeitos psicotrópicos dos canabinóides como também uma influência destes últimos sobre a função imunitária (HOLLLISTER L.E., "J. Psychoact. Drugs" 24, 1992, 159-164). A maioria dos estudos in vitro mostraram efeitos imunossupressores dos canabinóides: a inibição das respostas proliferativas dos linfócitos T e dos -2- linfócitos B induzidas pelos mitogénios (Luo Y.D. et al., "Int. J. Immunopharmacol.", 1992, 14, 49-56; Schwartz H. et al., "J. Neuroimmunol.", 1994, 55, 107-115), a inibição da actividade das células T citotóxicas (Klein et al., "J. Toxicol. Environ. Health, 1991, 32, 465-477), a inibição da actividade microbicida dos macrófagos e da síntese de TNFa (Arata S. et al., "Life Sei., 1991, 49, 473-479; Fisher-Stenger et al., "J. Pharm. Exp. Ther.", 1993, 267, 1558-1565), a inibição da actividade citolítica e da produção de TNFa de certos linfócitos (Kusher et al., "Cell. Immun.", 1994, 154, 99-108). Inversamente, em certos estudos, observaram-se efeitos de amplificação: aumento da bioactividade da interleucina-1 pelos macrófagos residentes de ratinhos ou pelas linhas celulares macrofágicas diferenciadas, devido a níveis acrescidos de TNFa (Zhu et al., "J. Pharm. Exp. Ther.", 1994, 270, 1334-1339; Shivers S.C. et al., "Life Scie.", 1994, 54, 1281-1289).

Os efeitos dos canabinóides devem-se a uma interaeção com os receptores específicos de elevada afinidade presentes ao nível central (Devane et al., "Molecular Pharmacology", 1988, 34, 605-613) e periférico (Nye et al., "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 1992, 42, 736-742; Munro et al., Nature 1993, 365,61-65).

Os efeitos centrais provêm de um primeiro tipo de receptores dos canabinóides (CBi) que está presente no cérebro. Por outro lado, Munro et al. ("Nature" 1993, 365, 61-65) clonaram um segundo receptor dos canabinóides, acoplado às proteínas G, designado por CB2, que apenas está presente na periferia e, mais particularmente, nas células de origem imune. A presença de receptores dos canabinóides CB2 nas células linfóides pode explicar a imunomodulação exercida pelos agonistas dos receptores dos canabinóides atrás referida.

Numerosos derivados de pirazole foram descritos na literatura: -3- -3-

\ mais particularmente, os pedidos de patente EP-A-268554 e DE-A-3910248 reivindicam pirazoles possuindo propriedades herbicidas, EP-A-430 186 e JP-A-3031840 reivindicam compostos úteis para a fotografia e EP-A-418845 reivindica pirazoles providos de actividade anti-inflamatória, analgésica e antitrombótica.

Foram igualmente descritos derivados de pirazole-carboxamida, nomeadamente nos pedidos de patente EP-A-0289879 e EP-A-0492125: estes compostos possuem propriedades insecticidas.

Por outro lado, o pedido de patente EP-A-0477049 descreve derivados de pirazole-3-carboxamida de fórmula:

(1) na qual, por exemplo:

Ri representa um grupo arilo substituído de maneira diferente;

Rn representa hidrogénio ou (Ci-C4)alquilo;

Rui representa um grupo hidroxilo, um (CrQ)alcoxi, um grupo amino; Rrv representa hidrogénio, halogénio ou (Ci-C6)alquilo;

Rv representa um grupo fenilo substituído de maneira diferente; n é 0, 1, 2, ou 3;

Estes compostos possuem uma actividade sobre o sistema nervoso central e, mais particularmente, por interacção com o receptor da neurotensina. -4- -4-

Além disso, os pedidos de patente EP-A-576357 e EP-A-658546 descrevem derivados de pirazole apresentando uma afinidade com os receptores dos canabinóides. O pedido de patente EP-A-656354 reivindica, por outro lado, o N-piperidino-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxami-da ou SR 141716 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que apresentam uma excelente afinidade com os receptores centrais dos canabinóides.

Encontraram-se, agora, novos derivados de pirazole que apresentam uma afinidade elevada com o receptor CB2 dos seres humanos e uma especificidade relativamente ao referido receptor e que são poderosos imunomoduladores.

Na presente descrição, designa-se por "afinidade elevada com o receptor CB2 dos seres humanos" uma afinidade caracterizada por uma constante de afinidade geralmente inferior a 100 nM e até 0,1 nM e por "específico" os compostos cuja constante de afinidade com o receptor CB2 é, geralmente, de pelo menos 10 vezes inferior à constante de afinidade para o receptor CBj.

De acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula:

-5- na qual:

Xi representa um grupo -NRiR2 ou um grupo -0R2; g2, g3, g4, gs, g6 e w2, w3, w4, w5, w6 são idênticos ou diferentes e representam, cada, independentemente, hidrogénio, um átomo de halogénio, (Ci-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi, trifluorometilo, nitro, (CrC4)alquiltio; na condição de que, pelo menos um dos substituintes g2, g3, g4, g5, g6 e, pelo menos, um dos substituintes w2, w3, w4, w5, w6 sejam diferentes de hidrogénio;

Ri representa hidrogénio ou (Ci-C4)alquilo; R2 representa um radical carbocíclico não aromático (C3-C15) não substituído ou substituído uma ou várias vezes por um substituinte escolhido entre um átomo de halogénio, (CrC4)alquilo ou (Ci-C4)alcoxi; R3 representa hidrogénio ou um grupo -CH2-R<;; R4 e R5 representam, cada, independentemente, hidrogénio, (Ci-C4)alquilo ou trifluorometilo; ou, então, R4 representa hidrogénio e R5 e w6 em conjunto constituem em radical etileno ou um radical trimetileno; Ré representa hidrogénio, ou quando os substituintes g2, g3, g4, g5 e/ou g6 são diferentes de (Ci-C4)alquilo, R^ representa hidrogénio, (Cr C4)alquilo, flúor, hidroxi, (Ci-Cs)alcoxi, (Ci-C5)alquiltio, hidroxi(Ci-C5)alcoxi, ciano, (Ci-C5)alquilsulfinilo, (C]-C5)alquilsulfonilo; bem como os seus eventuais sais. -6-

Quando um composto de fórmula (I), de acordo com a invenção, compreende um ou vários átomos de carbono assimétricos, os diferentes isómeros ópticos bem como os racémicos fazem parte da invenção.

Os eventuais sais dos compostos de fórmula (I) compreendem os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, hidrogenossulfato, di-hidrogenofosfato, metanossulfonato, metilsulfato, maleato, oxalato, fumarato, naftalenossulfonato, gliconato, gluconato, citrato, isetionato, paratoluenossulfonato, mesitilenossulfonato ou benzenossulfonato.

Os radicais carbocíclicos não aromáticos (C3-C15) compreendem os radicais mono ou policíclicos, condensados, ligados em ponte ou espirânicos, saturados ou insaturados, eventualmente terpénicos. Estes radicais são eventualmente substituídos uma ou várias vezes por um grupo escolhido entre os grupos (Ci-C4)alquilo, (CrC4)alcoxi ou halogénio, partindo do princípio de que, no caso dos terpenos ou radicais terpénicos, por exemplo boenilo, mentilo ou mentenilo, os grupos alquilo do terpeno não são considerados como substituintes.

Os radicais monocíclicos inclluem os ciclo-alquilos, por exemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclododecilo não substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por um grupo (Cr C4)alquilo, um grupo (CrC4)alcoxi ou halogénio, como por exemplo 2-metilciclo-hex-1 -ilo, 2,6-dimetilciclo-hex-1 -ilo, 2,2,6,6-tetrametilciclo-hex-1 -ilo.

Os radicais di- ou tricíclicos condensados, ligados por ponte, ou espirânicos, eventualmente terpénicos, incluem, por exemplo, os radicais biciclo[2.2.1]heptilo ou norbomilo, bomilo, isobomilo, noradamantilo, adaman-

-7- tilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, triciclo[5.2.1.02’6]decilo, espiro-[5,5]undecilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-ilo, triciclo[2.2.1.02,6]hept-3-ilo, sendo os referidos radicais não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por (Cp C4)alquilo, halogénio ou (CpC4)alcoxi, como por exemplo 1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo ou fenchilo.

Na presente descrição, os grupos alquilo ou os grupos alcoxi são lineares ou ramificados. Por átomo de halogénio entende-se um átomo de cloro, de bromo, de flúor ou de iodo.

De acordo com a presente invenção, preferem-se os compostos de fórmula (I) na qual:

Xi representa um grupo-NRiR2; g2, g3> g4, g5, g6 e w2, w3, w4, w5, w6 são idênticos ou diferentes, e representam cada, independentemente, hidrogénio, um átomo de halogénio, (CrC4)alquilo, (CpC4)alcoxi, trifluorometilo, nitro, (CrC4)alquiltio; na condição de que, pelo menos um dos substituintes g2, g3, g4, g5, g6 e pelo menos um dos substituintes w2, w3, w4, w5, w6 sejam diferentes de hidrogénio;

Ri representa hidrogénio ou (CpC4)alquilo; R2 representa um radical carbocíclico não aromático (C3-C15) não substituído ou substituído uma ou mais vezes por um substituinte escolhido entre um átomo de halogénio, (CpC4)alquilo ou (CrC4)alcoxi; R3 representa hidrogénio ou um grupo -CHpR^; -8- R4 e R5 rerpesentam, cada, independentemente, hidrogénio, (Ci-C4)alquilo ou trifluorometilo; Ré representa hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo; bem como os seus eventuais sais.

Entre os compostos de fórmula (I), na qual Xi representa um grupo -NR(R2, preferem-se aqueles para os quais Rj representa hidrogénio.

Entre os compostos de fórmula (I), na qual Xi representa um grupo -NR^ ou um grupo -OR2, preferem*se aqueles para os quais R2 representa um radical l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo ou um radical biciclo[3.2.1]oct-3-ilo.

Entre os compostos de fórmula (I), preferem-se aqueles para os quais R3 representa hidrogénio ou um grupo -CH2-R^, R$ representando hidrogénio.

Entre os compostos de fórmula (I), preferem-se aqueles em que R4 e R5 representam cada, hidrogénio, ou seja, R4 representa hidrogénio e R5 representa um (C]-C4)alquilo.

Entre os compostos de fórmula (I), preferem-se aqueles em que g2, g5 e g6 representam hidrogénio e g3 e g4 são como atrás definidos para os compostos de fórmula (I).

Entre os compostos de fórmula (I), preferem-se aqueles em que W5 e w6 representam hidrogénio, w4 representa um átomo de halogénio, um (Cr -9- C4)alquilo, um (C)-C4)alcoxi, um trifluorometilo ou um (Ci-C4)alquiltio, e quer w2 quer w3 representam, cada, hidrogénio, ou seja, um representa hidrogénio e o outro representa um átomo de halogénio, (Ci-C4)alquilo ou trifluorometilo.

Um grupo de compostos preferidos de acordo com a presente invenção é o grupo dos compostos de fórmula

(Ia) na qual:

Ri, R2 são como definidos para os compostos de fórmula (I); R3a representa hidrogénio ou um grupo -CH2-R<5a; Réa representa hidrogénio ou, na condição de os substituintes g3a e g4a serem diferentes de (C]-C4)alquilo, R^ representa hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo; g3a representa hidrogénio, um átomo de halogénio, (Cj-C4)alquilo ou trifluorometilo; g4a representa um átomo de halogénio, (CrC4)alquilo ou - 10- trifluorometilo; W4a representa um átomo de halogénio, (CrC4)alquilo ou trifluorometilo; W2a e w3a representam, cada, hidrogénio ou um representa hidrogénio e outro representa um átomo de halogénio, (Cj-C^alquilo ou trifluorometilo; bem como os seus eventuais sais.

Entre estes compostos, os de fórmula:

na qual:

Ri, R2 são como definidos para os compostos de fórmula (I); R3a é como definido para os compostos de fórmula (Ia); g'3a representa hidrogénio, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo metilo ou trifluorometilo; -11 - g'4a representa um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo metilo ou um trifluorometilo; w'4a representa um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo metilo ou um trifluorometilo; w'2a e w'3a representam, cada, hidrogénio ou um representa hidrogénio e o outro representa um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo metilo ou um trifluorometilo; e os seus eventuais sais, são particularmente preferidos.

Os compostos mais particularmente preferidos são os compostos de fórmula (I'a) na qual:

Ri representa hidrogénio; R2 representa um radical l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo ou um radical biciclo [3.2.l]oct-3-ilo; R3a é como definido para os compostos de fórmula (Ia); -w'2a, w'3a, w'4a, g'3a e g'4a são tais como definidos para um composto de fórmula (I'a); bem como os seus eventuais sais.

Muito particularmente, são preferidos os compostos de fórmula (I'a) - 12-

na qual: g'3a representa hidrogénio, um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metilo; g'4a representa um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metilo; w'4a representa um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metilo; w'2a e w'3a representam, cada, hidrogénio ou um representa hidrogénio e o outro representa um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metilo;

Ri, R2 e R3a são como definidos para os compostos de fórmula (I'a); bem como os seus eventuais sais.

Um outro grupo de compostos preferidos de acordo com a invenção é o grupo dos compostos de fórmula:

(Ib)

- 13-

na qual:

Ri, R2 são como definidos para os compostos de fórmula (I); R3a, w2a, w3a, w4a, g3a e g4a são como definidos para os compotos de fórmula (Ia); R5b representa (Ci-C4)alquilo; bem como os seus eventuais sais.

Entre estes compostos, os de fórmula:

na qual:

Ri, R2 são como definidos para os compostos de fórmula (I); R3a é como definido para os compostos de fórmula (Ia); w'2a, w'3a, w'4a, g'3a e g'4a são como definidos para os compostos de fórmula (I'a); R'5b representa um grupo metilo; - 14- bem como os seus eventuais sais, são particularmente preferidos.

Os compostos mais particularmente preferidos são os compostos de fórmula (I'b) na qual:

Ri representa hidrogénio; R2 representa um radical l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo ou um radical biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo; R3a é como definido para os compostos de fórmula (Ia); R'5b representa um grupo metilo; w'2a, w'3a, w'4a, g'3a e g'4a são como definidos para os compostos de fórmula (I'a); bem como os seus eventuais sais.

Muito particularmente, são preferidos os compostos de fórmula (I'b) na qual: g'3a representa hidrogénio, um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metilo; g'3a representa hidrogénio, um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metilo; - 15- g4a representa um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metilo; w'4a representa um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metilo; w'2a e w'3a representam, cada, hidrogénio ou um representa hidrogénio e o outro representa um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metilo;

Ri, R2, R3a e R'5b são como definidos para os compostos de fórmula (I'b); bem como os seus eventuais sais.

Outro grupo de compostos preferidos de acordo com a invenção é o grupo dos compostos de fórmula:

na qual: R2 é como definido para um composto de fórmula (I); - 16- R3a, w2a, w3a, w4a, g3a e g4a são como definidos para os compostos de fórmula (Ia); bem como os seus eventuais sais.

De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) e dos seus sais, caracterizado pelo facto de que: co de fórmula: 1) se trata um derivado funcional do ácido pirazole-3-carboxíli- r, X ^COOH y-r 8s^ Γ i r n I 1 Ta σΐ) u I w <1tY S3 *3 λΛ W6 T W4 W5 w5, W6, g2, g3, g4> g5> gós R-3> R4 e R5 são como definidos para os compostos de fórmula (I), com um composto de fórmula: H-Xj (XXIV) na qual X] é como definido para os compostos de fórmula (I); 2) e, eventualmente, transforma-se o composto assim obtido num dos seus sais. - 17-

Um dos processos de obtenção de acordo com a invenção (processo A) convém à preparação dos compostos de fórmula (I) na qual X! representa um grupo -NR]R2.

Este processo é caracterizado pelo facto de: 1) se tratar um derivado funcional do ácido pirazole-3-carboxí-lico de fórmula (II), como anteriormente definido, com uma amina de fórmula: HNR,R2 (III) na qual Ri e R2 são como definidos para os compostos de fórmula (I); 2) e, eventualmente, transforma-se o composto assim obtido num dos seus sais.

Como derivado funcional do ácido (II) pode utilizar-se o cloreto de ácido, o anidrido, um anidrido misto, um éster alquílico C1-C4 em que o alquilo é linear ou ramificado, um éster activado, por exemplo, o éster de p-nitrofenilo ou o ácido livre, oportunamente activado, por exemplo, com a N,N-diciclo-hexilcarbodiimida ou com o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (BOP).

Assim, no processo A de acordo com a invenção, pode fazer-se reagir o cloreto do ácido pirazole-3-carboxílico, obtido por reacção do cloreto de tionilo sobre o ácido de fórmula (II), com uma amina HNRiR2, num solvente inerte como um solvente clorado (o diclorometano, o dicloroetano, o clorofórmio, - 18- por exemplo), um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo) ou uma amida (Ν,Ν-dimetilformamida, por exemplo) sob uma atmosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 0°C e temperatura ambiente, em presença de uma amina terciária como a trietilamina, a N-metilmorfolina ou a piridina.

Uma variante do modelo de realização do processo A consiste em preparar o anidrido misto do ácido de fórmula (II) por reacção do cloroformiato de etilo com o ácido de fórmula (II), em presença de uma base como a trietilamina, e a fazê-lo reagir com uma amina HNRiR2, num solvente como o diclorometano, sob uma atmosfera inerte, a temperatura ambiente, em presença de uma base como a trietilamina.

Um outro processo de obtenção (processo B) de acordo com a invenção convém à preparação dos compostos de fórmula (I) na qual Xi representa um grupo -0R2.

Este processo é caracterizado por: 1) se tratar um derivado funcional do ácido pirazole-3-carboxílico de fórmula (II) como anteriormente definido, com um álcool de fórmula: HO-R2 (XIV) na qual R2 é como definido para um composto de fórmula (I); 2) e, eventualmente, transforma-se o composto assim obtido num dos seus sais. -19-

Como derivado funcional do ácido (II) pode utilizar-se o cloreto de ácido, o anidrido, um anidrido misto ou o ácido livre oportunamente activado, por exemplo, com a Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodiimida ou com o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfónio (BOP).

Assim, no processo B de acordo com a invenção, pode fazer-se reagir o cloreto do ácido pirazole-3-carboxílico, obtido por reacção do cloreto de tionilo sobre o ácido de fórmula (II), com um álcool HO-R2 quer num solvente inerte como um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, por exemplo), um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo) ou uma amida (N,N-dimetilformamida, por exemplo) sob uma atmosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 0°C e temperatura ambiente, em presença de uma amina terciária como a trietilamina, a N-metilmorfolina ou a piridina, quer na piridina a temperatura ambiente em presença de 4-dimetilaminopiridina.

Uma variante ao modelo de realização do processo B consiste em preparar o anidrido misto do ácido de fórmula (II) por reacção do cloroformiato de etilo com o ácido de fórmula (II), em presença de uma base como a trietilamina, e a fazê-la reagir com um álcool HO-R2, num solvente como o diclorometano, sob uma atmosfera inerte, a temperatura ambiente, em presença de uma base como a trietilamina.

No decorrer de qualquer um dos passos de preparação dos compostos de fórmula (I) e, mais particularmente, na preparação do composto intermediário de fórmula (II), pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos funcionais reactivos ou sensíveis, como os grupos amina, hidroxilo ou carboxi, presentes em qualquer uma das respectivas moléculas. Esta protecção pode ser efectuada utilizando grupos protectores convencionais, como os que são

-20- descritos em "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, E. Plunum Press, 1973, e em "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene e P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons, 1991. A eliminação dos grupos protectores pode ser efectuada numa fase posterior oportuna utilizando os métodos conhecidos do técnico especializado e que não afectam o resto da respectiva molécula. O composto de fórmula (I) assim obtido é isolado de acordo com as técnicas convencionais.

Consoante a natureza dos substituintes, o composto de fórmula (I) pode eventualmente ser salifícado. A salificação é efectuada por tratamento com o ácido escolhido num solvente orgânico. Por tratamento da base livre' dissolvida, por exemplo, num éter como o éter dietílico ou num álcool como propan-2-ol, ou em acetona, ou em diclorometano, com um soluto do ácido escolhido no mesmo solvente, obtém-se o sal correspondente que é isolado de acordo com as técnicas clássicas.

Assim, prepara-se, por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, hidrogenossulfonato, di-hidrogenofosfato, metanossulfonato, oxalato, maleato, fumarato, nafitalenossulfonato, benzenossulfonato.

Os compostos de fórmula (II) preparam-se de acordo com diferentes modelos de realização.

Os compostos de fórmula (II) na qual R3 = R'3 e representa hidrogénio ou um grupo -CH2-R6 no qual R^ rerpesenta hidrogénio ou um grupo (Ci-C^alquilo preparam-se de acordo com o ESQUEMA 1 que se segue: -21 - ESQUEMA 1

g5\/S6 0©M®0 C02CH2CHj C02CH2CHj }~C = <r C-COOAlq (V) g3 &2 R’3

(VIII), CH3COOH

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O primeiro passo a( consiste na preparação de um sal de metal alcalino de um derivado da acetofenona de fórmula (IV) na qual R'3 representa hidrogénio ou um grupo -CH2-R6 no qual Ré representa hidrogénio ou (Cr C4)alquilo e g2, g3, g4, g5 e g6 são como definidos para (I) sobre o qual é, em seguida, adicionada uma quantidade equimolar de oxalato de dietilo (passo bj) para obter o sal do ceto-éster de fórmula (V).

No caso particular onde R'3 = Η, o metal alcalino será preferencialmente o sódio (M = Na), e o sal do ceto-éster (V, Alk = CH3) será obtido de acordo com o processo descrito em Buli. Soe. Chim. Fr., 1947,14, 1098, utilizando o metilato de sódio em metanol para efectuar o passo aj. Pode igualmente utilizar-se no passo ai a acção do fórc-butilato de potássio em etanol sobre o derivado de fórmula (IV), adicionando depois o oxalato de dietilo como anterior-mente descrito. A reacção efectua-se à temperatura de refluxo do solvente. Obtém-se assim o composto de fórmula (V) em que Μ = K e Alk = CH2CH3.

No caso particular em que R'3 = CH3, o metal alcalino será, preferencialmente, o lítio (M = Li) e o sal do ceto-éster de fórmula (V, Alk = CH2CH3) será obtido de acordo com o processo descrito em "J. Heterocyclic. Chem.", 1989, 26, 1389-1392 utilizando o sal de lítio de hexametildissilazano num solvente inerte como éter dietílico ou ciclo-hexano para efectuar o passo §i.

No passo çi o composto de fórmula (V) assim preparado e um excesso de hidrazina (hidrazina mono-hidrato ou solução aquosa de hidrazina) são aquecidas a refluxo do ácido acético. Por precipitação em água gelada, obtêm-se assim as pirazole-3-carboxilatos de fórmula (VI).

No passo di, trata-se o composto de fórmula (VI) assim obtido por uma base forte como o hidreto de sódio ou o amideto de sódio num solvente para produzir um anião que é reagido com um composto de fórmula (VII) na qual Hal representa halogénio, de preferência cloro, bromo ou iodo, R4 representa hidrogénio e w2, w3, w4, w5, w6 e R5 são como definidos para os compostos de fórmula (I), para obter o composto de fórmula (IX). A reacção efectua-se, preferencialmente, em tolueno a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente de maneira a obter maioritariamente o pretendido composto de fórmula (IX). Quando se efectua a reacção em Ν,Ν-dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 0°C e temperatura ambiente, observa-se maioritariamente a formação do isómero de posição de fórmula:

Altemativamente, de acordo com o passo ei, o composto de fórmula (V) e um excesso de derivado da hidrazina de fórmula (VIII) na qual R4, R5, w2, w3, w4, w5, w6 são como definidos para os compostos de fórmula (I), são aquecidos até refluxo do ácido acético; por precipitação em água gelada, obtêm-se os compostos de fórmula (IX).

No passo £1, por hidrólise em meio alcalino dos compostos de fórmula (IX) e depois por acidificação obtêm-se os pretendidos compostos de fórmula (II). A hidrólise é efectuada utilizando, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de lítio num solvente inerte como água, metanol, etanol, dioxano ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0°C e temperatura de refluxo do solvente. -24-

Preferencialmente, preparam-se os compostos de fórmula (IX) na qual R4 representa hidrogénio, utilizando os passos çi e, depois, di anteriormente descritas.

Preferencialmente, preparam-se os compostos de fórmula (IX) na qual R4 e R5 são diferentes de hidrogénio utilizando o passo β! anteriormente descrita.

Preferencialmente, preparam-se os compostos de fórmula (IX) na qual R'3 = CH2-(CrC4)alquilo quer, quando R4 e R5 são diferentes de hidrogénio, a partir dos próprios compostos de fórmula (IX), quer, quando R4 = H, a partir dos compostos de fórmula (VI), de acordo com o ESQUEMA 2 que se segue. ESQUEMA 2

Br

63 [ (VI) ou (IX> R’3 = CH^q-C^alquík) -25- O passo §2 consiste na preparação de um 4-bromometilpirazole-3-carboxilato de fórmula (X) por acção da N-bromo-succinimida sobre um composto de fórmula (VI) ou (IX) na qual R'3 representa um grupo metilo. A reacção efectua-se num solvente inerte como tetracloreto de carbono em presença de peróxido de dibenzoílo e a temperatura de refluxo do solvente.

Quando se utiliza um composto de fórmula (VI) efectua-se preferencialmente a bromação do passo atg, sobre um composto cujo azoto do pirazole é protegido (Y = grupo N-protector). Como grupo N-protector utilizam-se os grupos N-protectores clássicos bem conhecidos do técnico especializado como o ferc-butoxicarbonilo. O passo b2 consiste na preparação de um composto de fórmula (VI ou (IX) na qual R'3 representa um grupo -CH2-(CrC4)alquilo por acção de um organocuprato (Alk')2CuLi em que Alk' representa um grupo (Ci-C4)alquilo. A reacção efectua-se de acordo com o processo descrito no pedido de patente europeia EP-A-0658546.

Eventualmente, quanto se utiliza um composto de fórmula (VI) protegido sobre o azoto do pirazole, elimina-se, depois do passo o grupo N-protector de acordo com os métodos conhecidos do técnico especializado.

Os compostos de fórmula (II) em que R4 representa hidrogénio e R3 = R"3 e representa um grupo -CH2-R6 no qual Ré é diferente de hidrogénio ou diferente de (Ci-C4)alquilo, são preparados de acordo com o ESQUEMA 3 que se segue: ESQUEMA 3

COOAlq £3 * VA (XVII) (XVIII)

* Br I

COOAlq (XVI) d3 t'

A = H ou catião (II) : R3 = R"3 et R4 = H -27-

No passo a3, o átomo de azoto do composto de fórmula (VI) (R'3 = CH3) é protegido por um grupo N-protector tal como o ferc-butoxicarbonilo (Boc), de acordo com os métodos conhecidos do técnico especializado. O passo b3 consiste na preparação de um 4-bromometilpirazole-3-carboxilato de fórmula (XVI) de acordo com o método anteriormente descrito no passo ãg do ESQUEMA 2.

No passo Ç3 trata-se o composto de fórmula (XVI) com um composto de fórmula Ré-A (XVII) em que Ré, tal como definido para (I), é diferente de hidrogénio ou diferente de (Ci-C4)alquilo e A representa hidrogénio ou um catião, como um catião de metal alcalino ou alcalino-terroso, ou um grupo amónio quaternário como o tetra-etilamónio.

Para preparar um composto de fórmula (XVIII) na qual Ré é (Cr C5)alcoxi ou um hidroxi(Ci-C5)alcoxi, utiliza-se como reagente de fórmula (XVII) , um álcool (C1-C5) ou um di-álcool (C1-C5) em presença de uma base não nucleófila como um hidreto metálico como o hidreto de sódio ou de potássio. Consoante os valores de Ré pode obter-se, no passo 1¾ do processo uma mistura de ésteres que é saponificada no passo f3 para dar o ácido de fórmula (II).

Para preparar um composto de fórmula (XVIII) na qual Ré é um (CrC5)alquiltio utiliza-se como reagente de fórmula (XVII) um tioálcool (C1-C5) em presença de uma base não nucleófila tal como um hidreto metálico, como hidreto de sódio ou de potássio.

Em tal circunstância, pode-se transformar o éster de fórmula (XVIII) obtido no passo Ç3 na qual Ré é um (C1-C5) alquiltio por acção de um agente oxidante como a água oxigenada ou o ácido metacloroperbenzóico para -28-

obter um composto de fórmula (XVIII) no qual representa (Cr C5)alquisulfonilo ou (Ci-C5)alquilsulfinilo.

Para preparar um composto de fórmula (XVIII) no qual é um ciano, pode utilizar-se como reagente de fórmula (XVII), um cianeto de amónio quaternário, por exemplo o cianeto de tetra-etil-amónio ou um cianeto metálico como o cianeto de sódio; neste último caso, a reacção de substituição nucleófila do passo Ç3 é realizada em presença de um catalisador de transferência de fase.

Para preparar um composto de fórmula (XVTII) na qual é flúor, pode utilizar-se como reagente de fórmula (XVII) um agente de fluorinação; como agente de fluorinação, pode citar-se um fluoreto metálico, por exemplo o fluoreto de potássio utilizado em presença de um agente complexante como" o Kryptofix®.

Para preparar um composto de fórmula (XVIII) em que R$ = OH, utiliza-se, como reagente (XVII) um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso como a soda ou a potassa.

No passo db, elimina-se o grupo N-protector de acordo com métodos conhecidos do técnico especializado.

No passo e3, trata-se o composto de fórmula (XIX) assim obtido por uma base forte como o hidreto de sódio ou o amideto de sódio num solvente para produzir um anião que é reagido com um composto de fórmula (VII) em que Hal representa um halogénio, de preferência cloro, bromo ou iodo, R4 representa hidrogénio e w2, W3, w4, w5, w6 e R5 são como definidos para os compostos de fórmula (I), para obter o composto de fórmula (XX). A reacção efectua-se, -29-

preferencialmente, em tolueno a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente de maneira a obter maioritariamente o pretendido composto de fórmula (XX). Quando se efectua a reacção em Ν,Ν-dimetilformamida a temperatura compreendida entre 0°C e temperatura ambiente, observa-se maioritariamente a formação do isómero de posição de fórmula:

No passo £ por hidrólise em meio alcalino dos compostos de fórmula (XX) seguindo-se acidificação, obtêm-se os pretendidos compostos de fórmula (II). A hidrólise efectua-se utilizando, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino como o hidróxido de potássio, o hidróxido de sódio, ou o hidróxido de lítio num solvente inerte como água, metanol, etanol, dioxano ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0°C e temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula (II) em que R3 = R"3 e representa um grupo -CH2-R<5 em que Rg é diferente de hidrogénio ou diferente de (Cj-C4)alquilo e R4 e R5 são diferentes de hidrogénio, preparam-se de acordo com o ESQUEMA 4 que se segue, no qual Alk representa um grupo metilo ou um grupo etilo. -30- -30-

Ò passo 84 consiste na preparação de um 4-bromometilpirazole-3-carboxilato de fórmula (XXI) de acordo com o método descrito anteriormente no passo §2 do ESQUEMA 2.

No passo h>4 trata-se o composto de fórmula (XXI) por um composto de fórmula R^-A (XVII) como anteriormente definido e de acordo com os modelos de realização descritos no passo Ç3 do ESQUEMA 3.

No passo £4 por hidrólise em meio alcalino dos compostos de fórmula (XXII), seguindo-se acidificação, obtêm-se os pretendidos compostos de -31 -

fórmula (II). A hidrólise efectua-se de acordo com os métodos descritos no passo f, do ESQUEMA 1.

No passo d! do ESQUEMA 1 ou no passo Ç3 do ESQUEMA 3, aquando da reacção do composto de fórmula (VI) ou do composto de fórmula (XIX) com o derivado halogénio de fórmula (VII), pode-se obter uma mistura em proporções variáveis do composto de fórmula (IX) ou do composto de fórmula (XX) e dos seus respectivos isómeros de fórmula:

W6 I 4 W6 T W

0a) W5 (XXIII) WS

Os dois isómeros (IX) e (XI) ou os dois isómeros (XX) e (XXIII) podem ser separados por cromatografia sobre gel de silício de acordo com os métodos clássicos. Os dois isómeros (IX) e (XI ou (XX) e (XXIII) são caracterizados pelo seu espectro de RMN, nomeadamente pelo estudo do efeito Overhauser (N.O.E.).

Pode-se, igualmente, efectuar o passo f] do processo onde o opasso Í3 tal como está descrita no ESQUEMA 1 ou no ESQUEMA 3, sobre a mistura dos isómeros para ober uma mistura do ácido de fórmula (II) e do seu isómero de fórmula: -32- Ύ

Aplica-se, então, à mistura dos dois isómeros (II) e (XII), o processo de acordo com a invenção anteriormente descrito para se obter uma mistura de um composto de fórmula (I) em que R4 = H e ao seu isómero de fórmula:

(XIII)

Efectua-se, então, a separação dos dois isómeros de acordo com métodos clássicos como, por exemplo, a cromatografia sobre gel de silício ou a cristalização, e obtém-se, finalmente, o composto de fórmula (I) de acordo com a invenção.

De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção tem por objecto compostos, sub-produtos do processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de fórmula: (XIII) -33-

na qual:

Xb g2, g3, g4, g5, g6, W2, w3, w4, w5, w6, R3 e R5 são como definidos para os compostos de fórmula (I); bem como os seus eventuais sais.

De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação dos compostos intermediários de fórmula (II) e dos compostos de fórmula (XII), úteis na preparação dos compostos de fórmula (I) na qual R4 = H e dos compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados da maneira que se segue: 1) Trata-se um composto de fórmula:

na qual g2, g3, g4, gs, gô e R3 são como definidos para os compostos de fórmula (I) -34- e Alk representa um grupo metilo ou etilo, por uma base forte num solvente. Depois, faz-se reagir o anião assim obtido com um composto de fórmula:

na qual w2, W3, W4, w5, e R5, são como definidos para os compostos de fórmula (I), e Hal representa um átomo de halogénio, para se obter: quer quando se efectua a reacção em tolueno a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, um composto de fórmula:

quer quando se efectua a reacção em N,N-dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 0°C e temperatura ambiente, um composto de fórmula: (XXVII) -35- (XXVII) -35-

w. 2) Hidroliza-se, em meio alcalino, quer o composto de fórmula (XXVI), quer o composto de fórmula (XXVII), para obter, respectivamente: quer o composto de fórmula:

quer o composto de fórmula:

-36-

De acordo com outros dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (XIII), e dos seus sais, caracterizado pelo facto de: 1) se tratar um derivado funcional do ácido de fórmula:

na qual g2, g3, g4, g5, g6, w2, w3, w4, w5, w6, R3 e R5 são como definidos para os compostos de fórmula (I), com um composto de fórmula: H-X! (XXIV) na qual Xi é como definido para os compostos de fórmula (I), para obter o composto de fórmula:

37- 37-

2) e, eventualmente, transforma-se o composto assim obtido num dos seus sais.

Os haletos de benzilo de fórmula (VII) são conhecidos ou preparados por métodos conhecidos.

De maneira geral, os compostos de fórmula (VII) na qual Hal representa um átomo de bromo podem ser preparados por acção da N-bromo-succinimida sobre os derivados de metilbenzeno correspondentes em presença de peróxido de dibenzoílo. Pode-se, igualmente, preparar um brometo de benzilo a partir de um álcool benzílico correspondente por acção do ácido bromídrico em soluto na água ou no ácido acético. Pode também utilizar-se a acção do tribrometo de fósforo sobre um álcool benzílico correspondente para preparar um composto de fórmula (VII) na qual Hal representa um átomo de bromo.

Os compostos de fórmula (VII) na qual Hal representa um átomo de iodo podem ser preparados por acção do iodeto de sódio sobre um composto de fórmula (VII) na qual Hal representa um átomo de cloro num solvente como a acetona ou a butan-2-ona.

Os compostos de fórmula (VII) na qual Hal representa um átomo de cloro podem ser preparados por acção do cloreto de tionilo sobre um álcool benzílico correspondente.

De maneira particular, podem preparar-se os compostos de fórmula (VII) na qual R5 representa trifluorometilo e Hal representa um átomo de cloro de acordo com o método descrito em "J. Fluorine Chem.", 1986, 32 (4), 361-366.

-38-

Podem, igualmente, preparar-se os compostos de fórmula (VII) na qual R5 representa um trífluorometilo a partir dos alcoóis a-(trifluorometil)benzílicos correspondentes de acordo com os métodos anteriormente descritos. Os alcoóis a-(trifluorometil)benzílicos podem ser preparados de acordo com "Tetrahedron", 1989, 45 (5), 1423 ou de acordo com "J. Org Chem.", 1991, 56 (1), 2.

Os compostos de fórmula (VIII) são conhecidos ou preparados por métodos conhecidos, tais como os que estão descritos no "J. Org. Chem.", 1988, 53.1768-1774 ou em "J. Am. Chem. Soc.", 1958, 80, 6562-6568.

As aminas de fórmula HNRiR2 são, quer comercialmente disponíveis quer descritos na literatura, quer preparados por métodos conhecidos de acordo com as Preparações que a seguir se descrevem: endo e exo biciclo[3.2.1]octan-2-ilamina preparadas de acordo com H. Maskill et al., "J. Chem. Soc. Perkin II", 1984, 119;

nh2 biciclo[2.2.2]octan-2-ilamina preparada de acordo com R. Seka et al., Ber. 1942, 1379;

endo e exo biciclo[3.2.1]octan-3-ilamina preparadas de acordo com -39- H. Maskill et al, "J. Chem. Soc. Perkin Trans II", 1984, 1369; -39-

endo triciclo[5.2.1.0 ’ ]decan-8-ilamina preparada de acordo com G. Buchbauer et al., "Arch. Pharm.", 1990, 323. 367; nh2 endo e exo, IR e IS l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamina preparadas de acordo com Ingersoll et al., "J. Am. Chem. Soc.", 1951, 73, 3360 ou de acordo com J. A. Suchocki et al., "J. Med. Chem., 1991, 34» 1003-1010;

h2n ch3 ch3 3-metilciclo-hexilamina preparada de acordo com Smith et al., "J. Org. Chem.", 1952, 17,294;

-41 -

NH-CH2CH3 triciclo[2.2.1.02,6]heptan-3-ilamina preparada de acordo G. Muller et al., "Chem. Ber.M, 1965, 98, 1097;

2 N-metil-exo-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamina preparada de acordo com W.G. Kabalka et al., Synth. Commun, 1991, 20, 231; hn-ch3 h 2,2,6,6-tetrametilciclo-hexilamina preparada de acordo com "J. Chem. Soc.", C, 1970,1845.

Me

Os alcoóis de fórmula HO-R2 são, quer comercialmente disponíveis quer descritos na literatura, quer preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, pode-se efectuar a redução das cetonas correspondentes para obter os alcoóis de fórmula (XIV). A redução efectua-se por meio de um agente redutor como o boro-hidreto de sódio num solvente como o metanol ou o hidreto de -42-

alumínio e lítio num solvente como tetra-hidrofurano o éter dietílico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De maneira particular, o 2,2,6,6-tetrametilciclo-hexanol prepara-se de acordo com as actas hebdomadárias das sessões da Academia das Ciências, 156.1201. A utilização dos compostos de fórmula (III) sob forma enantiomericamente pura no passo 1) do processo A, ou a utilização dos compostos de fórmula (XIV) sob forma enantiomericamente pura no passo 1) do processo B, e a utilização dos compostos de fórmula (VII) ou (VIII) sob forma enantiomericamente pura nos passos dj e e_\ do ESQUEMA 1 ou no passo §3 do ESQUEMA 3 de preparação do composto de fórmula (II), permetem obter os compostos de fórmua (I) sob forma enantiomericamente pura. A resolução das misturas racémicas dos compostos de fórmula (III), (VII), (VIII) ou (XIV) efectua-se de acordo com métodos bem conhecidos do técnico especializado.

Os compostos de fórmula (I) possuem uma excelente afinidade in vitro com os receptores CB2, nas condições experimentais descritas por Bouaboula et al., "Eur. J. Biochem.", 1993, 214. 173-180.

Mais particularmente, os compostos da presente invenção e seus eventuais sais são ligandos potentes e selectivos dos receptores CB2, tendo um Ki geralmente compreendido entre 0,1 e lOOnM. São, geralmente, entre 10 e 1000 vezes mais activos sobre os receptores CB2 do que sobre os receptores CBj, e são activos por via oral. -43-

Os compostos (I) de acordo com a invenção são antagonistas dos receptores CB2. A actividade antagonista destes compostos relativamente ao receptor CB2 foi determinada em diferentes modelos. Sabe-se que os agonistas dos receptores dos canabinóides (A9-THC, WIN 55212-2 ou CP 55940) são capazes de inibir a actividade do adenilato ciclase induzido por meio de Forskoline como descrito por M. Rinaldi-Carmona et al., "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 1996, 278, 871-878. Neste modelo, os compostos (I) de acordo com a invenção são capazes de bloquear totalmente o efeito dos agonistas dos receptores dos canabinóides.

Por outro lado é sabido que, a concentrações nanomolares, os agonistas dos receptores dos canabinóides (WIN 55212-2 ou CP-55940) são capazes de aumentar a taxa de síntese de ADN de células B humanas co-estimuladas com anticorpos anti-Ig: aumento de cerca de 40% da incorporação da timidina (J.J. Derock et al., "FEBS Letters", 1995, 369. 177-182). Quando se utilizam compostos (I) de acordo com a invenção ou um dos seus eventuais sais num largo espectro de concentração, de 10'10 M a 10‘5M, observa-se que estes bloqueiam o aumento da taxa de síntese de ADN de células B humanas (estimuladas como anteriormente descrito) induzida pelos agonistas dos receptores dos canabinóides (WIN 55212-2 ou CP 55940).

Por outro lado, os agonistas dos receptores dos canabinóides (CP 55940 ou WIN 55212-2) induzem a activação das quinases da proteína activadas pelos mitogénios (MAPKS: "mitogen activated protein kinases") nas células exprimindo o receptor CB2. Os compostos (I) de acordo com a invenção bloqueiam especificamente esta activação das MAPKs induzida pelos agonistas dos receptores dos canabinóides (CP 559940 ou WIN 55212-2).

-44-

Os compostos de acordo com a invenção ou seus eventuais sais possuem igualmente uma afinidade in vivo com os receptores dos canabinóides CB2 presentes ao nível do baço de ratinhos quando são administrados por via intravenosa, intraperitoneal ou oral. A sua actividade foi evidenciada por λ experiências de ligação ex vivo do [ H]-CP 55940. Os ensaios foram realizados de acordo com as condições experimentais descritas por M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947.

Os compostos da presente invenção têm uma toxicidade compatível com a sua utilização como medicamentos.

Graças às suas notáveis propriedades, nomeadamente a sua grande afinidade e a sua selectividade com o receptor periférico CB2, os compostos de-fórmula (I), tal e qual ou sob forma de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como princípios activos de medicamentos.

As doenças para cujo tratamento podem ser utilizados os compostos (I) e, eventualmente, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são as patologias implicando as células do sisema imunitário ou os distúrbios imunitários, por exemplo, as doenças auto-imunes, as doenças associadas aos transplantes de órgãos, as doenças infecciosas, as doenças alérgicas, as doenças do sistema gastrointestinal, por exemplo, a doença de Crohn. Mais particularmente, podem citar-se as doenças auto-imunes que se seguem: lúpus eritematoso disseminado, doenças do tecido conjuntivo ou conjuntivites, o síndrome de Sjõgren, a espondilartrite anquilosante, a artrite reactiva, a poli-artrite reumatóide, a espondilartrite indiferenciada, a doença de Behcet, as anemias auto-imunes hemolíticas, a esclerose em placas, a psoríase. As doenças alérgicas a tratar podem ser do tipo hipersensibilidade imediata ou asma, por exemplo. Igualmente, os compostos e os seus eventuais sais farmaceuticamente aceitáveis -45- podem ser utilizados para tratar as vascularidades, as infecções parasitárias, as infecções virais, as infecções bacterianas, a amilose, as doenças que afectam as linhas do sistema linfo-hematopoiético.

Assim, de acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a um método de tratamento das doenças atrás referidas que consiste em administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção diz igualmente respeito à utilização dos compostos de fórmula (I) para a preparação de medicamentos destinados a tratar as perturbações relacionadas com os receptores dos canabinóides CB2, mais particularmente os distúrbios imunitários e também as doenças nas quais está implicado o sistema imunitário.

Além disso, os compostos (I) ou (XIII) de acordo com a invenção, tal e qual ou sob forma radiomarcada podem ser utilizados como utensílios farmacológicos no homem ou no animal, para a detecção e a marcação dos receptores periféricos CB2 dos canabinóides. Isso constitui um aspecto ulterior da presente invenção.

Os compostos da presente invenção são geralmente administrados em unidade de doseamento. As referidas unidades de doseamento são, de preferência, formuladas em composições farmacêuticas nas quais o princípio activo é misturada com um excipiente farmacêutico.

Assim, de acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas encerrando, como princípio activo, um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. -46-

Os compostos de fórmula (I) atrás referida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em doses diárias de 0,01 a 100 mg por quilo de peso corporal do mamífero a tratar, de preferência em doses diárias de 0,1 a 50 mg/kg. No ser humano, a dose pode variar de preferência entre 0,5 e 4000 mg por dia, mais particularmente entre 2,5 e 1000 mg consoante a idade do sujeito a tratar ou o tipo de tratamento: profilático ou curativo.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração por via oral, sublingual, inalada, sub-cutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou rectal, os princípios activos podem ser administrados sob formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, a animais e a seres humanos. As formas unitárias dê administração apropriadas compreendem as formas por via oral como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos e solutos ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, os aerossóis, os implantes, as formas de administração sub-cutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intra-ocular e as formas de administração rectal.

Quando se prepara uma composição sólida sob forma de comprimidos, pode adicionar-se ao princípio activo, micronizado ou não, um agente humedecedor como laurilsulfato de sódio e mistura-se o total com um veículo farmacêutico como silício, gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco, goma arábica ou análogos. Os comprimidos podem ser revestidos com sacarose, com polímeros diversos ou com outras matérias apropriadas ou ainda tratá-los de maneira a terem uma actividade prolongada ou retardada e a libertarem, de forma contínua, uma quantidade pré-determinada de princípio activo.

Obtém-se uma preparação para cápsulas misturando o princípio activo com um diluente, como um glicol ou um éster de glicerol, e incorporando a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.

Uma preparação sob forma de xarope ou de elixir pode conter o princípio activo em conjunto com um edulcorante acalórico, de preferência, metilparabeno e propilparabeno como anti-séptico, bem como um agente conferindo sabor e um corante apropriado.

Os pós ou os grânulos dispersíveis na água podem conter o princípio activo em mistura com agentes de dispersão, agentes humedecedores, ou agentes de suspensão como a polivinilpirrolidona, bem como com edulcorantes ou correctores de sabor.

Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes fundindo a temperatura rectal, por exemplo, manteiga de cacau ou polietileno-glicóis.

Para uma administração parentérica, intranasal ou intra-ocular, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estéreis e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou agentes solubilizantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propileno-glicol ou o polietileno-glicol.

Assim, para preparar uma solução aquosa injectável por via intravenosa pode utilizar-se um co-solvente: um álcool como etanol, um glicol como polietileno-glicol ou propileno-glicol e um tensioactivo hidrófilo como o Tween® 80. Para preparar um soluto oleoso injectável por via intramuscular, o princípio activo pode ser solubilizado por um triglicérido ou um éster de glicerol. -48-

Para a adiministração local podem ser utilizados cremes, pomadas, gels.

Para a administração transdérmica podem ser utilizados pensos sob forma multilaminada ou com reservatório nos quais o princípio activo pode estar em solução alcoólica.

Para uma administração por inalação, utiliza-se um aerossol contendo por exemplo, tri-oleato de sorbitano ou ácido oleico bem como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano ou qualquer outro gás propulsor biologicamente compatível; pode, igualmente, ser utilizado um sistema contendo o princípio activo por si só ou associado a um excipiente, sob forma de pó. 0 princípio activo pode ser igualmente formulado sob forma de microcápsulas ou micro-esferas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos. O princípio activo pode, igualmente, ser apresentado sob forma de complexo com uma ciclodextrina, por exemplo α-, β- ou γ- ciclodextrina, 2-hi dr oxiprop i 1 - β - ci cl odextrina ou metil^-ciclodextrina.

Entre as formas de libertação prolongada úteis nos casos de tratamentos crónicos, podem ser utilizados os implantes. Estes podem ser preparados sob forma de suspensão oleosa ou sob forma de suspensão de micro-esferas num meio isotónico. -49-

Em cada unidade de doseamento, o princípio activo de fórmula (I) está presente nas quantidades adaptadas às doses diárias pretendidas. Em geral, cada unidade de doseamento é convenientemente ajustada consoante o doseamento e o tipo de administração pretendido, por exemplo, comprimidos, cápsulas e similares, saquetas, ampolas, xaropes e similares, gotas, de maneira que essa unidade de doseamento contenha 0,5 a 1000 mg de princípio activo, devendo, de preferência, serem administrados entre 2,5 e 250 mg, uma a quatro vezes por dia.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem no entanto a limitar.

Os pontos de fusão ou de decomposição dos produtos, F, são medidos em tubo capilar com um aparelho de Tottoli.

Os espectros de RMN do protão são registados a 200 MHz em DMSO-d^. O aparelho utilizado em HPLC preparativa é um modelo Prochrom LC 50 com um diâmetro de coluna de 50 mm e uma altura de leito máxima compreendida entre 35 e 40 cm.

As condições utilizadas são: * Fase estacionária: Kromasil Ο18-100Αΐ0μ

* Fase móvel: Eluente A: H2O : Eluente B: MeOH/H20 (90/10; v/v). * Débito: 114 ml/mn; Posição das bombas 8 mm. * Gradiente de eluição: -50- -50- Tempo % A % B (mn) 0 10 90 5 10 90 80 4 96 * Detecção UV a λ = 230 nm

Comprimento da célula ... 0 Atenuação = 0,5 AUFS O aparelho utilizado em HPLC analítica é uma cadeia HPLC Hewlett Packard. As condições utilizadas são: * Coluna: fase estacionária Kromasil (Waters) C18-100 Á 10 μτη

* Fase móvel: Eluente A: H2O

Eluente B: MeOH

Tempo % A % B (mn) 0 20 80 5 20 80 50 7 93 * Gradiente de eluição: * Débito: 1 ml/mn * Detecção UVA = 230 nm, atenuação = 8 * Volume injectado: 30 μΐ. «g1®**»·^?

-51 -

Nas Preparações e nos EXEMPLOS, são utilizadas as abreviaturas que se seguem:

Me, OMe: metilo, metoxi

Et, OEt: etilo, etoxi

EtOH: etanol

MeOH: metanol Éter: éter dietílico Éter iso: éter di-isopropílico DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido DCM: diclorometano CC14: tetracloreto de carbono THF: tetra-hidrofurano

AcOEt: acetato de etilo K2CO3: carbonato de potássio

Na2C03: carbonato de sódio KHCO3: hidrogenocarbonato de potássio

NaHCOs: hidrogenocarbonato de sódio

NaCl: cloreto de sódio

Na2S04: sulfato de sódio

MgS04: sulfato de magnésio

NaOH: soda KOH: potassa

AcOH: ácido acético H2S04: ácido sulfurico HC1: ácido clorídrico HBr: ácido bromídrico -52- éter clorídrico: solução saturada de ácido clorídrico em éter BOP: benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfónio hexaíluorofosfato DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno NH4C1: cloreto de amónio F: ponto de fusão

Eb: temperatura de ebulição TA: temperatura ambiente silício H: gel de silício 60H comercializado por Merck (DARMSTADT) HPCL: cromatografia líquida de elevada resolução TR: tempo de retenção RMN: ressonância magnética nuclear δ: deslocação química expressa em partes por milhão s: singuleto; se: singuleto alargado; sd: siguleto desdobrado; d: dupleto; dd: dupleto de dupleto; t: tripleto; qd: quadrupleto; sept: septupleto; mt: multipleto; m: massiço.

PREPARAÇÕES

Preparação 1.1 Ácido l-(3.4-diclorobenzilV5-(4-metilfeniBpirazole-3-carboxílico A) Sal de sódio do 4-(4-metilfenil)-2-oxo-4-oxidobut-3-enoato de metilo.

Dissolvem-se 6,24 g de sódio em 150 ml de MeOH. Depois de arrefecer à TA, juntam-se 36,4 ml de 4'-metilacetofenona e, depois, um soluto de 37 ml de oxalato de dietilo em 50 ml de MeOH. Juntam-se, seguidamente, 100 -53 - ml de MeOH para fluidificar a mistura de reacção e deixa-se 2 horas sob agitação à TA. Juntam-se 500 ml de éter e deixa-se 30 minutos sob agitação à TA. Enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com éter e seca-se. Obtêm-se 57,4 g do produto pretendido. B) Éster metílico do ácido 5-(4-metilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Arrefece-se num banho de gelo uma mistura de 30 g do composto obtido no passo anterior em 100 ml de AcOH, e juntam-se, gota a gota, 7,94 ml de uma solução a 55% de hidrazina em água. Depois, aquece-se a refluxo a mistura de reacção durante 5 horas e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e obtém-se, assim, uma primeira fracção. Deita-se o filtrado numa mistura água/gelo, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água, seca-se e obtém-se uma segunda fracção. Juntam-se as primeira e segunda fracções, lava-se com AcOEt e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 21,44 g do produto pretendido. C) Éster metílico do ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-metilfenil)pi-razole-3 -carboxílico. A uma suspensão de 5 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de tolueno juntam-se, à TA e em porções, 2,03 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e, depois, aquece-se a mistura de reacção até 65°C durante 1 hora. Após arrefecimento à TA junta-se, gota a gota, 5,82 g de brometo de 3,4-diclorobenzilo. Depois, aquece-se a refluxo durante 20 horas. Arrefece-se a mistura de reacção à TA e junta-se, gota a gota, 100 ml de um soluto a 50% de NH4CI em água. Após decantação, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-

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hexano/AcOEt(75/25; v/v). Obtêm-se 5,28 g do produto pretendido, F = 98,6° C. D) Ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-metilfenil)pirazole-3-carbo- xílico. A um soluto de 5,2 g do composto obtido no passo anterior em 100 ml de EtOH junta-se, à TA, um soluto de 1,16 g de KOH em 20 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 5 horas. Deixa-se a mistura de reacção sob agitação, à TA, durante uma noite, juntam-se 200 ml de um soluto aquoso de HC1 N, enxuga-se o precipitado que se formou e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 5,12 g do produto pretendido, F = 171,5°C.

RMN: δ (ppm): 2,4:s:3H; 5,5:s:2H; 6,9:s:lH; 7,0:dd:lH 7,3:d:lH; 7,35:sistemaAA'-BB’:4H; 7,65:d:lH; 13,0:se:lH

Observa-se um efeito Overhauser (N.O.E) entre os protões benzílicos (R4 = R5 = H) e os protões g2 = ge = H.

Preparação 1.2 Ácido l-(3-cloro-4-metilbenzilV5-('4-metilfeniljpirazole-3-carboxílico A) Éster metílico do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-metil-fenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1 a partir de 5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.1, 2,03 g de hidreto de sódio a 50% em óleo, 100 ml de tolueno e 4,22 g de cloreto de 3-cloro-4-metilbenzilo. Obtém-se 1,52 g do produto pretendido. -55-

Β) Ácido 1 -(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-metilfenil)pirazole-3- carboxílico A um soluto de 1,52 g do composto obtido no passo precedente em 50 ml de EtOH junta-se, à TA, um soluto de 0,36 g de KOH em 10 ml de água, depois aquece-se a refluxo durante uma noite. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, recupera-se o resíduo em água, lava-se a fase aquosa com éter, acidifica-se a fase aquosa a pH = 2 por adição de um soluto de HC1 6N, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtém-se 1,42 g do produto pretendido, F = 108,5°C. RMN: ô(ppm):2,l a2,45;2s:6H; 5,4:s:2H; 6,7 a 7,5:m:8H; 12,85:se:lH.

Preparação 1.3 Ácido l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-5-(4-metilfeniDpirazole-3-carboxílico e ácido 1 -(3-fluoro-4-metilbenzill-3-(4-metilfeninnirazole-5-carboxílico A) Éster metílico do ácido l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-5-(4-metilfenil)pirazole-3-carboxílico e Éster metílico do ácido l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-(4-metilfenil)pirazole-5-carboxílico. A uma suspensão de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preaparação 1.1 em 100 ml de tolueno junta-se, à TA e em porções, 1,01 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, depois aquece-se a mistura de reacção a 65°C durante 1 hora. Depois de arrefecer à TA junta-se, gota a gota, 2,45 g de brometo de 3-fluoro-4-metilbenzilo (Preparação 3.1) e, depois, aquece-se a refluxo -56-

durante 48 horas. Depois de arrefecer à TA junta-se, gota a gota, 50 ml de um soluto a 50% de NH4CI em água. Após decantação, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgSC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com uma mistura de AcOEt/ciclo-hexano (50/50; v/v). Obtém-se 1,29 g da mistura dos produtos pretendidos. B) Ácido l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-5-(4-metilfenil)pirazole-3-car-boxílico e ácido l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-(4-metilfenil)pirazole-5-carboxílico. A um soluto de 1,2 g da mistura dos compostos obtidos no passo anterior em 50 ml de EtOH, junta-se, à TA, um soluto de 0,3 g de KOH em 10 ml de água. Depois, aquece-se a refluxo durante 5 horas e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, retoma-se o resíduo em água, lava-se a fase aquosa com AcOEt, acidifíca-se a fase aquosa a pH = 2 por adição de um soluto de HC1 6N, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtém-se 0,95 g da mistura dos produtos pretendidos.

Preparação 1.4 Ácido 1 -(3.4-diclorobenzil)-5-(4-metoxifenil)pirazole-3-carboxílico A) Sal de sódio de 4-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-oxidobut-3-enoato de metilo.

Dissolvem-se 3,9 g de sódio em 100 ml de MeOH. Depois de arrefecer à TA, juntam-se 25,4 g de 4'-metoxiacetofenona e, depois, um soluto de 23 ml de oxalato de dietilo em 50 ml de MeOH e deixa-se 2 horas sob agitação à -57- \ K^en****^ ΤΑ. Juntam-se 500 ml de éter e deixa-se 30 minutos sob agitação, à TA. Enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com éter e seca-se. Obtêm-se 33,4 g do produto pretendido. B) Ester metílico do ácido 5-(4-metoxifenil)pirazole-3-carboxílico.

Arrefece-se num banho de gelo uma mistura de 9 g do composto obtido no passo anterior em 100 ml de AcOH e juntam-se, gota a gota, 2,2 ml de hidrazina mono-hidrato. Depois, aquece-se a refluxo a mistura de reacção durante 5 horas e deixa-se uma noite sob agitação, à TA. Deita-se a mistura de reacção sobre uma mistura de água/gelo, enxuga-se o precipitado que se formou e lava-se com água. Retoma-se o precipitado em DCM, filtra-se o resíduo insolúvel, seca-se o filtrado sobre MgSC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 7,1 g do produto pretendido. C) Éster metílico do ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-metoxi-fenil)pirazole-3-carboxílico

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1 a partir de 3,5 g do composto obtido no passo anterior, 1,32 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, 150 ml de tolueno e 3,77 g de brometo de 3,4-diclorobenzilo. Cromatografa-se o produto sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (60/40; v/v). Obtêm-se 2,4 g do produto pretendido, F = 95,5°G. RMN: ô(ppm):3,8:2s:6H; 5,45:s:2H; 6,8 a 7,l:m:4H; 7,25:d:lH; 7,35:d:2H; 7,55:d:lH. -58-

D) Ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-metoxifenil)pirazole-3- carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.2 a partir de 2,4 g do composto obtido no passo precedente, 50 ml de EtOH, 0,51 g de KOH e 10 ml de água. Obtêm-se 2,23 g do produto pretendido.

Preparação 1.5 Ácido 1-Γ3-cl oro-4-metilbenzil V5 -(4-metoxifenillpirazole-3-carboxílico e Ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-3-(4-metoxifeniDpirazole-5-carboxílico A) Éster metílico do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-meto-xifenil)pirazole-3-carboxílico e Éster metílico do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-3-(4-metoxifenil) pirazole-5-carboxílico.

Prepara-se a mistura destes dois compostos de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.3 a partir de 3,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.4, 1,32 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, 100 ml de tolueno e 2,75 g de cloreto de 3-cloro-4-metilbenzilo. Obtém-se 1,93 g da mistura dos produtos pretendidos. B) Ácido 1 -(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-metoxifenil)pirazole-3-car-boxílico e ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-3-(4-metoxifenil)pirazole-5-carbo-xílico.

Prepara-se a mistura destes dois compostos de acordo com o -59-

modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.3 a partir de 1,9 g da mistura dos compostos obtidos no passo anterior, 50 ml de EtOH, 0,43 g de KOH e 10 ml de água. Obtém-se 1,73 g da mistura dos produtos pretendidos.

Preparação 1.6 Ácido 1 -(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazole-3-carboxílico A) Sal de sódio de 4-(4-fluorofenil)-2-oxo-4-oxidobut-3-enoato de metilo.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.1a partir de 4,16 g de sódio em 100 ml de MeOH, 21,87 ml de 4'-fluoroacetofenona e 24,72 ml de oxalato de dietilo em 50 ml de MeOH. Obtêm-se 42,68 g do produto pretendido. B) Ester metílico do ácido 5-(4-fluorofenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.1 a partir de 15 g do composto obtido no passo anterior, 100 ml de AcOH, e 3,73 ml de um soluto a 55% de hidrazina em água. Após uma noite sob agitação, à TA, deita-se a mistura de reacção numa mistura de água/gelo, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 10,74 g do produto pretendido. C) Éster metílico do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-fluoro-fenil)pirazole-3-carboxílico

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1 a partir de 3,5 g do composto obtido no -60- passo anterior, 1,4 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, 100 ml de tolueno e 4,45 g de iodeto de 3-cloro-4-metilbenzilo (Preparação 3.2) em 50 ml de tolueno. Cromatografa-se sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (70/30; v/v). Obtém-se 1,57 g do produto pretendido, F = 110°C. D) Ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazole-3-car- boxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.2 a partir de 1,55 g do composto obtido no passo anterior, 50 ml de EtOH, 0,36 g de KOH e 10 ml de água. Obtém-se 1,46 g do produto pretendido, F = 120°C.

Preparação 1.7 Ácido l-('2.4-diclorobenzilV5-('4-clorofenil)pirazole-3-carboxílico. A) Sal de sódio do 4-(4-clorofenil)-2-oxo-4-oxidobut-3-enoato de metilo.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.1a partir de 12,66 g de sódio em 270 ml de MeOH, 68,4 ml de 4’-cloroacetofenona e 71,8 ml de oxalato de dietilo em 110 ml de MeOH. Obtêm-se 97 g do produto pretendido. B) Éster metílico do ácido 5-(4-clorofenil)pirazole-3-carbo- xílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização -61 - -61 -

descrito no passo B da Preparação 1.4 a partir de 15 g do composto obtido no passo anterior, 65 ml de AcOH, 3,05 ml de hidrazina mono-hidrato. Tritura-se o precipitado obtido numa mistura de 100 ml de DCM e 50 ml de AcOEt, enxuga-se e seca-se. Obtêm-se 8,13 g do produto pretendido, F = 215°C. C) Éster metílico do ácido l-(2,4-dicloroenzil)-5-(4-cloro-fenil)pirazole-3-carboxílico. A uma suspensão de 1,02 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, em 100 ml de tolueno junta-se, à TA e gota a gota, um soluto de 5,07 g do composto obtido no passo anterior em 100 ml de tolueno. Depois, aquece-se a 65°C durante 1 hora. Adicionam-se, em seguida, 3,12 ml de cloreto de 2,4-diclorobenzilo e aquece-se a refluxo durante 20 horas. Arrefece-se a mistura de reacção até TA e juntam-se 100 ml de um soluto a 50% de NH4C1 em água. Após decantar, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgSC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de tolueno/DCM/AcOEt (80/10/10; v/v/v). Obtêm-se 3,68 g do produto pretendido, F = 105°C. D) Ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)pirazole-3-car-boxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo D da Preparação 1.1 a partir de 3,6 g do composto obtido no passo anterior, 60 ml de MeOH, 1,27 g de KOH e 6 ml de água. Obtêm-se 3,52 g do produto pretendido, F = 185°C.

-62-

Preparação 1.8 Ácido l-í3-cloro-4-metilbenzil)-5-f3.4-dimetilfenir)pirazole-3-carboxílico A) Sal de sódio do 4-(3,4-dimetilfenil)2-oxo-4-oxidobut-3-eno- ato de metilo.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.1 a partir de 3,9 g de sódio em 100 ml de MeOH, 25 g de 3',4'-dimetilacetofenona e 23 ml de oxalato de dietilo em 50 ml de MeOH. Obtêm-se 39,42 g do produto pretendido. B) Éster metílico do ácido 5-(3,4-dimetilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.6 a partir de 10 g do composto obtido no passo anterior em 150 ml de AcOH e 2,2 ml de um soluto a 55% de hidrazina em água. Obtêm-se 9 g do produto pretendido. l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(3,4- C) Éster metílico do ácido dimetilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1 a partir de 1,52 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, 4 g do composto obtido no passo anterior, 70 ml de tolueno e 5,8 g de iodeto de 3-cloro-4-metilbenzilo (Preparação 3.2). Purifica-se o produto obtido por trituração em hexano, depois enxuga-se e lava-se com hexano. Obtêm-se 2,84 g do produto pretendido, F = 88°C. RMN: ô(ppm):2,0 a 2,35:m:9H; 3,95:s:3H; 5,3:s:2H; 6,6 a 7,4:m:7H.

D) Ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(3,4-dimetilfenil)pirazole- 3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.2 a partir de 1,8 g do composto obtido no passo anterior em 30 ml de EtOH e 0,392 g de KOH em 30 ml de água. Obtém-se 1,6 g do produto pretendido, F = 163°C.

Preparação 1.9 Ácido 1 -(3-cloro-4-fluorobenzilV 5-(3.4-dimetilfenillpirazole-3-carboxílico A) Éster metílico do ácido l-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5-(3,4-dimetilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1 a partir de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.8, 50 ml de tolueno, 0,88 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 2,5 g de brometo de 3-cloro-4-fluorobenzilo (Preparação 3.3). Purifica-se o produto por trituração em AcOEt e, seguidamente, enxuga-se e seca-se. Obtêm-se 3,6 g do produto pretendido. B) Ácido l-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5-(3,4-dimetilfenil)pirazole -3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.2 a partir de 1,6 g do composto obtido no passo anterior em 25 ml de EtOH e 0,481 g de KOH em 10 ml de água. Obtém-se 1,22 do produto pretendido. RMN: ó(ppm):2,2:2s:6H; 5,35:s:2H; 6,6 a 7,4:m:7H. -64-

Preparação 1.10 Ácido l-f4-metilhenziiy5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico. A) Sal de sódio de 4-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxo-4-oxido-but-3-enoato de metilo.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.1, a partir de 7,6 g de sódio em 100 ml de MeOH, 55,6 g de 4'-cloro-3'-metilacetofenona e 45 ml de oxalato de dietilo em 100 ml de MeOH. Obtêm-se 85,8 g do produto pretendido. B) Éster metílico do ácido 5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3- carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.4, a partir de 15 g do composto obtido no passo anterior em 150 ml de AcOH e 2,9 ml de hidrazina mono-hidrato. Após uma noite sob agitação à TA, deita-se a mistura de reacção em água gelada, enxuga-se o precipitado que se formou e lava-se com água. Obtêm-se 13 g do produto pretendido depois de seco. C) Éster metílico do ácido l-(4-metilbenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3 -carboxí lico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1 a partir de 5 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de tolueno, 1,8 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 4,07 g de brometo de 4-metilbenzilo. Obtêm-se 4,6 g do produto pretendido, F = 98°C. -65- RMN: ô(ppm):2,0 a 2,4: 2s:6H; 3,8:s:3H; 5,4:s:2H; 6,7 a

7,6:m:8H D) Ácido l-(4-metilbenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3- carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.2, a partir de 4 g do composto obtido no passo anterior em 100 ml de EtOH e 0,95 g de KOH em 20 ml de água. Obtêm-se 3,4 g do produto pretendido, F = 180°C. RMN: ô(ppm):2,25:s:3H; 5,4:s:2H; 6,7 a 7,15:m:5H; 7,25:dd:lH; 7,4 a 7,6:m:2H.

Procedendo de acordo com os modelos de realização descritos no passo C (a partir do composto obtido no passo B da Preparação 110 e dos haletos de benzilo apropriados) e depois no passo D da Preparação 1.10, preparam-se os ésteres e depois os ácidos descritos no QUADRO 1 que se segue. QUADRO 1

O

II

-66-

-66- Preparações w3 w4 1.11 H F 1.12 Cl Me 1.13 Cl F

Preparação 1.11 Z = OMe.RMN: ó(ppm):2,35:s:3H; 3,85:s:3H; 5,5:s:2H; 6,8 a 7,6:m:8H.

Preparação 1.14 Ácido 1-Γ1 -í2.4-diclorofeniDetiH-5-(4-clorofeniDpirazole-3-carboxílico. A) Éster metílico do ácido l-[l-(2,4-diclorofenil)etil]-5-(4-clo-rofenil)pirazole-3-carboxílico. A uma suspensão de 1,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.7 em 50 ml de tolueno junta-se, à TA e em porções, 0,3 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e, seguidamente, aquece-se a 65°C durante 30 minutos. Depois de arrefecer à TA, junta-se, gota a gota, 1,77 g de l-(l-bromoetil)-2,4-diclorobenzeno (Preparação 3.4) e aquece-se então, a refluxo, durante 5 dias. Depois de arrefecer à TA, deita-se a mistura de reacção em 100 ml de um soluto a 50% de NH4C1 em água arrefecida até 0°C. Extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de tolueno/AcOEt (95/5; v/v). Obtém-se 1,02 g do produto pretendido.

-67- B) Ácido 1 -[1 -(2,4-diclorofenil)etil]-5-(4-clorofenil)pirazole-3- carboxílico. A um soluto de 1,02 g do composto obtido no passo anterior em 20 ml de MeOH, junta-se, à TA, um soluto de 0,35 g de KOH em 5 ml de água. Depois, aquece-se a refluxo durante 2 horas. Deita-se a mistura de reacção em 100 ml de um soluto de HC1 a 5%, arrefecido até 0°C, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtém-se 0,74 g do produto pretendido, F = 80°C.

Preparação 1.15 Ácido l-(,3.4-diclorobenzilV5-(2.6-dimetoxifenil)pirazole-3-carboxílico. A) Sal de potássio do 4-(2,6-dimetoxifenil)2-oxo-4-oxidobut-3-enoato de etilo.

Aquece-se, a 50°C, uma mistura de 18 g de 2',6'-dimeto-xiacetofenona em 54 ml de EtOH e junta-se, em 5 minutos, um soluto de 13,4 g de terc-butilato de potássio em 72 ml de EtOH. Aquece-se a mistura de reacção a refluxo, juntam-se, em 10 minutos, 16,3 ml de oxalato de dietilo e mantém-se o refluxo durante 1 hora. Destilam-se 40 ml de EtOH e, depois, deixa-se sob agitação durante 2 horas e 30 minutos deixando que a temperatura volte a descer até TA. Enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com EtOH e seca-se sob vácuo a 60°C. Obtêm-se 31 g do produto pretendido. B) Éster metílico do ácido 5-(2,6-dimetoxifenil)pirazole-3- carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização -68- descrito no passo B da Preparação 1.4, a partir de 4 g do composto obtido no passo anterior, 50 ml de AcOH e 0,7 ml de hidrazina mono-hidrato. Após uma noite sob agitação à TA, deita-se a mistura de reacção sobre uma mistura de água/gelo, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e, em parte, concentra-se o solvente sob vácuo. Enxuga-se o precipitado que se formou e seca-se. Obtêm-se 2,53 g do produto pretendido. C) Ácido 1 -(3,4-diclorobenzil)-5-(2,6-dimetoxifeni)pirazole-3-carbo- xílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1 a partir de 2,5 g do composto obtido no passo anterior, 50 ml de tolueno, 0,88g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 2,16 g de brometo de 3,4-diclorobenzilo. Após uma noite a refluxo arrefece-se a mistura de reacção à TA, juntam-se, gota a gota, 50 ml de um soluto a 50% de NH4C1 em água, enxuga-se o precipitado que se formou e seca-se. Obtém-se 1,1 g do produto pretendido. RMN: ô(ppm):3,5:s:6H; 4,8:sinal muito alargado: 1H; 4,95:s:2H; 6,25:s:lH; 6,6:d:2H; 6,85:dd:lH; 6,95:d:lH; 7,3:t:lH; 7,4:d:lH.

Preparação 1.16 Ácido l-^-fluorobenzilVS-O^-dimetilfenillpirazole-S-carboxílico A) Éster metílico do ácido l-(4-fluorobenzil)-5-(3,4-dimetil-fenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1a partir de 2,3 g do composto obtido no -69-

passo B da Preparação 1.8, 50 ml de tolueno, 0,88 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, e 2,08 g de brometo de 4-fluorobenzilo. Obtém-se 1 g do produto pretendido, F = 93°C. RMN: b(ppm):2,25:2s:6H; 3,8:s:3H; 5,4:s:2H; 6,85:s:lH;

6,9 a 7,3:m:7H B) Ácido l-(4-fluorobenzil)-5-(3,4-dimetilfenil)pirazole-3-car- boxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.14 a partir de 1 g do composto obtido no passo anterior, 15 ml de MeOH, 0,406 g de KOH e 15 ml de água. Obtém-se 0,94 g do produto pretendido, F = 141°C. RMN: 6(ppm):2:2s:6H; 3,4:se:lH; 5,35:s:2H; 6,75:s:lH;

6,8 a 7,3:m:7H

Preparação 1.17 Ácido 1 -(2.4-diclorobenzilV 5-(4-metilfenil)pirazole-3-carboxílico A) Éster metílico do ácido l-(2,4-diclorobenziI)-5-(4-metilfe-nil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1a partir de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.1, 1 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, 50 ml de tolueno e 2,3 g de cloreto de 2,4-diclorobenzilo. Obtêm-se 2,53 g do produto pretendido, F = 105°C. -70-

B) Ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-metilfenil)pirazole-3-car-boxílico. A uma suspensão de 1,5 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de MeOH junta-se, à TA, um soluto de 0,5 g de KOH em 15 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 2 horas. Concentra-se sob vácuo a mistura de reacção, deita-se o resíduo sobre uma mistura de HC1 ΙΝ/gelo, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtém-se 1,4 g do produto pretendido. RMN: ô(ppm):2,3:s:3H; 5,45:s:2H; 6,6 a 7,7:m:8H; 12,85:se:lH.

Preparação 1.18 Ácido l-('4-etilbenzilV5-('4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico. A) Éster metílico do ácido l-(4-etilbenzil)-5-(4-cloro-3-metil-fenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.1a partir de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.10 em 50 ml de tolueno, 0,88 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 2 g de brometo de 4-etilbenzilo (Preparação 3.5). Após hidrólise com um soluto a 50% de NH4C1 em água e, depois, decantação, concentra-se a fase orgânica sob vácuo. Extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-sé o solvente, sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtêm-se 2,63 g do produto pretendido. i B) Ácido l-(4-etilbenzil-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-car-boxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.17 a partir de 2,5 g do composto obtido no passo anterior em 20 ml de MeOH e 0,57 g de KOH em 20 ml de água. Obtêm-se 2,2 g do produto pretendido. RMN: ô(ppm):l,l:t:3H; 2,3:s:3H; 2,5:mt:2H; 5,4:s:2H; 6,7 a 7,7:m:8H; 12,9:se:lH.

Preparação 1.19 Ácido l-('3.4-diclorobenzilV5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico A uma suspensão de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.10 em 25 ml de tolueno juntam-se, à TA e em porções, 0,88 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e, seguidamente, aquece-se a mistura de reacção a 65°C durante 1 hora. Depois de arrefecer à TA junta-se, gota a gota, um soluto de 2,4 de brometo de 3,4-diclorobenzilo em 25 ml de tolueno e, depois, aquece-se a refluxo durante uma noite. Arrefece-se a mistura de reacção à TA, enxuga-se o precipitado que se formou e seca-se. Obtêm-se 2 g do produto pretendido que é utilizado tal e qual.

Preparação 1.20 Ácido l-r2.4-diclorobenzil>)-5-('4-cloro-3-metilfeninpirazole-3-carboxílico r A) Ester metílico do ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-loro-3-metilfenil)pirazole-3 -carboxí lico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização -72-

descrito no passo A da Preparação 1.18 a partir de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.10 em 25 ml de tolueno, 0,88 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 1,6 ml de cloreto de 2,4-diclorobenzilo em 25 ml de tolueno. Obtêm-se 0,86 g do produto pretendido. B) Ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole- 3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.17 a partir de 0,5 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de MeOH e 0,205 g de KOH em 15 ml de água. Obtém-se 0,31 g do produto pretendido. RMN: ô(ppm):2,25:s:3H; 5,4:s:2H; 6,6 a 7,6:m:7H; 3,33:com DOH:lH.

Observa-se um efeito Overhauser (N.O.E.) entre os protões benzílicos (R4 = R5 = H) e os protões g2 = g6 =H.

Preparação 1.21 Ácido l-(4-metilbenzil)-5-f3.4-diclorofeniP)pirazole-3-carboxílico A) Sal de sódio do 4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-4-oxidobut-3-enoato de metilo.

Dissolvem-se 15,17 g de sódio em 500 ml de MeOH. Após arrefecimento à TA, juntam-se 124,97 g de 3',4'-dicloroacetofenona seguindo-se um soluto de 91 ml de oxalato de dietilo em 400 ml de MeOH e deixa-se 2 horas sob agitação à TA. Junta-se 1 litro de éter e deixa-se 30 minutos sob agitação à TA. Enxuga-se ο precipitado que se formou, lava-se com éter e seca-se. Obtêm-se 140,77 g do produto pretendido. B) Éster metílico do ácido 5-(3,4-diclorofenil)pirazole-3- carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.1 a partir de 15 g do composto obtido no passo anterior em 150 ml de AcOH e 6 ml de um soluto a 55% de hidrazina em água. Após uma noite sob agitação à TA, deita-se a mistura de reacção em água gelada, enxuga-se o precipitado que se formou e lava-se com água. Obtêm-se 12.9 g do produto pretendido após secagem. C) Éster metílico do ácido l-(4-metilbenzil)-5-(3,4-dicloro-fenil)pirazole-3 -carboxí lico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.18 a partir de 2,5 g do composto obtido no passo anterior em 25 ml de tolueno, 0,88 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 1.9 g de brometo de 4-metilbenzilo em 25 ml de tolueno. Obtém-se 0,82 g do produto pretendido. D) Ácido l-(4-metilbenzil)-5-(3,4-diclorofenil)pirazole-3-car- boxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.17a partir de 0,7 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de MeOH e 0,252 g de KOH em 15 ml de água. Obtém-se 0,65 g do produto pretendido. -74- RMN: ô(ppm):2,2:s:3H; 5,35s:2H; 6,7 a 7,2:m:5H; 7,4:dd:lH; 7,6 a 7,8:m:2H; 12,85:se:lH.

Preparação 1.22 Ácido 1 -(3-cloro-4-metilbenzilV5-(3.4-diclorofeniDpirazole-3-carboxílico 1 -(3-cloro-4-metilenzil)-5-(3,4-diclo- A) Éster metílico do ácido rofenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.18a partir de 20,51 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.21 em 350 ml de tolueno, 2,18 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 21,96 g de iodeto de 3-cloro-4-metilbenzilo (Preparação 3.2). Obtêm-se 21,79 g do produto pretendido após cristalização em hexano. B) Ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(3,4-diclorofenil)pirazole- 3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.17 a partir de 21,79 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de MeOH e 8,93 g de KOH em 50 ml de água. Obtêm-se 17,43 g do produto pretendido utilizado tal e qual.

Preparação 1.23 Ácido l-(2.4-diclorobenzilV5-í4-metiltiofenil')pirazole-3-carboxílico. A) 4'-Metiltioacetofenona.

Juntam-se, gota a gota e a uma temperatura compreendida entre 0°C

-75- e 10°C, 11,8 ml de cloreto de acetilo a uma suspensão de 20,4 g de cloreto de alumínio em 85 ml de clorofórmio. Seguidamente juntam-se, gota a gota e a 0-5°C, 15 ml de tioanisole e deixa-se 1 hora e 3 minutos sob agitação, à TA. Arrefece-se a mistura de reacção até 0°C e hidrolisa-se por adição de 100 ml de água. Extrai-se com clorofórmio, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 10,7 g do produto pretendido após cristalização em EtOH e recristalização em heptano. B) Sal de sódio do 4-(4-metiltiofenil)2-oxo-4-oxidobut-3-eno- ato de metilo.

Dissolve-se 1,48 g de sódio em 35 ml de MeOH e junta-se rapidamente este soluto a uma suspensão de 10,7 g do composto obtido no passo anterior e 9,8 ml de oxalato de dietilo em 80 ml de MeOH arrefecida até 0°C. Deixa-se 30 minutos sob agitação, à TA, aquece-se a refluxo durante 1 hora e, depois, deixa-se 2 horas sob agitação, à TA. Deita-se a mistura de reacção em 400 ml de éter, deixa-se 15 minutos sob agitação, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com éter e seca-se. Obtêm-se 12,8 g do produto pretendido. C) Éster metílico do ácido 5-(4-metiltiofenil)pirazole-3-car- boxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.1a partir de 15 g do composto obtido no passo anterior em 140 ml de AcOH e 7 ml de um soluto a 55% de hidrazina em água. Após uma noite sob agitação à TA, deita-se a mistura de reacção num mistura de água/gel, enxuga-se o precipitado que se formou e lava-se com água. Obtêm-se 12,96 g do produto pretendido após secagem sob vácuo e sobre KOH.

D) Éster metílico do ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-metil-tiofenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.18 a partir de 5 g do composto obtido no passo anterior em 100 ml de tolueno, 1,063 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 3,4 ml de cloreto de 2,4-diclorobenzilo. Obtêm-se 3,2 g do produto pretendido. E) Ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-metiltiofenil)pirazole-3- carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.14 a partir de 1,52 g do composto obtido no passo anterior em 30 ml de MeOH e 0,7 g de KOH em 25 ml de água. Obtém-se 1,4 g do produto pretendido após secagem sob vácuo. RMN: ô(ppm):2,5:s:3H; 5,4:s:2H; 6,6 a 7,6:m:8H; 12,8:se:lH.

Preparação 1.24 Ácido l-('2.4-diclorobenzilV5-('4-trifluorometilfenil)pirazole-3-carboxilico A) Sal de sódio de 4-(4-trifluorometilfenil)-2-oxo-4-oxidobut-3-enoato de metilo.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.4 a partir de 4'-trifluorometilacetofenona. r B) Ester metílico do ácido 5-(4-trifluorometilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.23 a partir de 6,37 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de AcOH e 3 ml de um soluto a 55% de hidrazina em água. Obtêm-se 5,43 g do produto pretendido. C) Éster metílico do ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-triíluoro-metilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.18 a partir de 2,5 g do composto obtido no passo anterior em 150 ml de tolueno, 0,44 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 2 ml de cloreto de 2,4-diclorobenzilo. Obtém-se 1,82 g do produto pretendido. D) Ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-trifluorometilfenil)pirazo-le-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.14 a partir de 1,6 g do composto obtido no passo anterior em 30 ml de MeOH e 0,63 g de KOH em 30 ml de água. Obtém-se 1,5 g do produto pretendido. RMN: ô(ppm):5,45:s:2H; 6,85:d:lH; 6,95:s:lH; 7,3:dd:lH; 7,5:d:lH; 7,55 a 7,8: sistema AA'-BB’:4H,· 12,9:se:lH. -78-

Preparação 1.25 Ácido 1-Γ1 -(3.4-diclorofeml)etin-5-f 4-metilfenil)pirazole-3-carboxílico A) Éster metílico do ácido l-[l-(3,4-diclorofenil)etil]-5-(4-me-tilfenil)pirazole-3-carboxílico. A uma suspensão de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.1 em 25 ml de tolueno junta-se, à TA e em porções, 1 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e, depois, aquece-se a 65°C durante 1 hora. Seguidamente junta-se, gota a gota, um soluto de 3 g de l-(l-bromoetil)-3,4-diclorobenzeno (Preparação 3.6) em 25 ml de tolueno. Então, aquece-se a refluxo durante uma noite. Arrefece-se a 0°C e juntam-se, gota a gota, 100 ml de um soluto a 50% de NH4CI em água. Após decantação, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Obtém-se 1,6 g do produto pretendido. B) Ácido 1 - [ 1 -(3,4-diclorofenil)etil] - 5-(4-metilfenil)pirazole-3 - carboxílico. A uma suspensão de 1,4 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de MeOH junta-se, à TA, um soluto de 0,5 g de KOH em 15 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 2 horas. Após concentração do MeOH sob vácuo deita-se a mistura de reacção sobre uma mistura de HC1 ΙΝ/gelo, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se sob vácuo sobre KOH. Obtém-se 1,25 g do produto pretendido. -79- RMN: ô(ppm):l,85:d:3H; 2,4:s:3H; 5,7:qd:lH; 6,85:s:lH; 7,05:dd:lH; 7,2 a 7,45: m:5H; 7,65:d:lH; 12,95:se:lH.

Preparação 1.26 Ácidol-ri-^-metilfeniDetill-S-tA-cloro-S-metilfeniripirazole-S-carboxílico A) Éster metílico do ácido l-[l-(4-metilfenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.25 a partir de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.10 em 25 ml de tolueno, 0,88 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 2,3 g de l-(l-bromoetil)-4-metilbenzeno (Preparação 3.7) em 25 ml de tolueno. Após adição do soluto aquoso de NH4C1 e decantação, concentra-se a fase orgânica sob vácuo, retoma-se o resíduo com AcOEt, lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano /AcOEt (75/25; v/v). Obtém-se 0,7 g do produto pretendido. B) Ácido 1 -[ 1 -(4-metilfenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazo-le-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.25 a partir de 0,7 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de MeOH e um soluto de 0,28 g de KOH em 15 ml de água. Obtém-se 0,63 g do produto pretendido utilizado tal e qual.

Preparação 1.27 Ácido l-ri-(3.4-diclorofeniPetill-5-(4-cloro-3-metilfenir)pirazole-3-carboxílico. A) Éster metílico do ácido l-[l-(3,4-diclorofenil)etil]-5-(4-clo-ro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.25 a partir de 3,0 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.10 em 25 ml de tolueno, 1 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 3 g de l-(l-bromoetil)-3,4-diclorobenzeno (Preparação 3.6) em 25 ml de tolueno. Após adição do soluto aquoso de NH4C1 e decantação, concentra-se a fase orgânica sob vácuo, retoma-se o resíduo em AcOEt, lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se 1,4 g do produto pretendido. B) Ácido l-[l-(3,4-diclorofenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pi-razole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B da Preparação 1.25 a partir de 1 g do composto obtido no passo anterior em 20 ml de MeOH e um soluto de 0,40 g de KOH em 20 ml de água. Obtém-se 0,96 g do produto pretendido. RMN: ó(ppm):l,8:d:3H; 2,35:s:3H; 5,7:qd:lH; 6,7 a 7,7:m:7H; 12,9:se:lH.

Observa-se um efeito Overhauser (N.O.E.) entre o protão benzílico R* = H e os protões g2 = gó = H. -81 -

Preparação 1.28 Ácido 1 -í 1 -(4-metilfenil)propil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico A) Ν,Ν'-Dipropilideno-hidrazina.

Arrefece-se, até 0°C, 58 g de propionaldeído, juntam-se 10 ml de água e depois, gota a gota, 19,9 ml de hidrazina mono-hidrato mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Juntam-se em seguida, em porções, 67,5 g de KOH em pastilhas e deixa-se a mistura de reacção em repouso durante uma noite, à TA. Após decantação, destila-se a fase orgânica sob pressão reduzida. Obtêm-se 24,37 g do produto pretendido, Eb = 48°C sob 2400Pa. B) N-propilideno-N'-[l -(4-metilfenil)propil]hidrazina.

Aquece-se a refluxo, sob atmosfera de azoto, 100 ml de um soluto 1M de brometo de p-tolilmagnésio em éter e depois junta-se, gota a gota, um soluto de 10 g do composto obtido no passo anterior em 40 ml de éter anidro e deixa-se durante uma noite sob agitação, à TA. Após arrefecimento da mistura de reacção a 5°C, junta-se um soluto aquoso saturado de NH4CI, decanta-se, extrai-se com éter, secam-se as fases orgânicas adicionadas sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 6 g do produto esperado, EB = 102-103°C sob 20 Pa; [< = 1,5180 C) Oxalato de [l-(4-metilfenil)propil]hidrazina. A um soluto de 4,78 g de ácido oxálico em 20 ml de EtOH e 20 ml de éter, junta-se um soluto de 6 g do composto obtido no passo anterior em 5 ml de éter e deixa-se durante uma noite a 0-5°C. Enxuga-se o produto cristalizado formado e lava-se com éter. Obtém-se 1,84 g do produto pretendido.

D) Éster metílico do ácido l-[l-(4-metilfenil)propil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico. A um soluto de 2 g do composto obtido no passo A da Preparação 1.10 em 100 ml de água e 100 ml de EtOH junta-se, à TA, um soluto de 1,84 g do composto obtido no passo anterior em 20 ml de água e 30 ml de EtOH e deixa-se durante 3 horas sob agitação à TA. Extrai-se a mistura de reacção com éter, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em hexano, filtra-se o resíduo insolúvel e concentra-se o filtrado sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se 1,12 g do produto esperado. E) Ácido l-[l-(4-metilfenil)propil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pi-ra-zole-3-carboxílico. A um soluto de 1,1 g do composto obtido no passo anterior em 40 ml de EtOH junta-se, à TA, um soluto de 0,47 g de KOH em 10 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 3 horas. Concentrasse sob vácuo, retoma-se o resíduo em 50 ml de água, acidifica-se a pH=2 por adição de um soluto de HC1 6N, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se. Obtém-se 0,89 g do produto pretendido.

Preparação 1.29 Ácido 1-Γ1 -metil-1 -(4-metilfenil)etil 1 -5-(4-cloro-3 -metilfenil~)pirazole-3 - carboxílico. A) N,N'-Diisopropilideno-hidrazina.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização -83- descrito no passo A da Preparação 1.28 a partir de 92 g de acetona, 20 ml de água, 39,7 ml de hidrazina mono-hidrato e 135 g de KOH. Obtêm-se 66 g do produto pretendido, Eb = 55°C sob 2100 Pa. B) N-Isopropilideno-N'-[l-metil-l-(4-metilfenil)etil]hidrazina.

Aquecem-se a refluxo, sob atmosfera de azoto, 100 ml de um soluto 1M de brometo de p-tolilmagnésio em éter. Seguidamente, junta-se, gota a gota, um soluto de 8,64 g do composto obtido no passo anterior em 200 ml de éter anidro e prossegue-se o refluxo durante 5 dias. Após arrefecimento a 5°C, junta-se um soluto aquoso saturado de NH4C1, decanta-se, extrai-se com éter, secam-se as fases orgânicas adicionadas sore Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Destila-se o resíduo sob pressão reduzida. Obtêm-se 6,45 g do produto pretendido, Eb=95°C sob 266,6 Pa. C) Oxalato de [ 1 -metil-1 -(4-metilfenil)etil]hidrazina. A um soluto de 5,12 g de ácido oxálico em 24 ml de EtOH e 24 ml de éter, junta-se um soluto de 6,45 g do composto obtido no passo anterior em 5 ml de éter e deixa-se durante uma noite à TA. Enxuga-se o produto cristalizado que se formou e lava-se com hexano. Obtêm-se 2,57 g do produto pretendido. D) Éster metílico do ácido l-[l-metil-l-(4-metilfenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico. A um soluto de 2,66 g do composto obtido no passo A da Preparação 1.10 em 600 ml de água e 1 litro de EtOH junta-se, à TA, um soluto de 2,54 g do composto obtido no passo anterior em 200 ml de água e 300 ml de EtOH e deixa-se durante 3 horas sob agitação, à TA, seguindo-se 24 horas em -84- repouso. Enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com hexano e seca-se. Obtêm-se 3,46 g do produto pretendido. E) Ácido l-[l-metil-l-(4-metilfenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfe-nil)pirazole-3-carboxílico. A um soluto de 3,3 g do composto obtido no passo anterior em 80 ml de EtOH junta-se, à TA, um soluto de 1,44 g de KOH em 20 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 3 horas. Filtra-se o resíduo insolúvel e concentra-se o filtrado sob vácuo até 20 ml. Juntam-se 30 ml de água gelada e, depois, 50 ml de DCM, acidifica-se a pH = 3,5 por adição de HC1 IN, decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 3,15 g do produto esperado.

Preparação 1.30 r

Acido l-('2.4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)-4rmetilpirazole-3-carboxílico. A) Sal de lítio do 4-(4-clorofenil)-3-metil-4-oxido-2-oxobut-3-enoato de etilo.

Juntam-se, sob atmosfera de azoto, 154 ml de um soluto 1M do sal de lítio de hexametildissilazano em THF a 120 ml de ciclo-hexano arrefecido até 0°C. Junta-se, em seguida, a 0°C, em 30 minutos e gota a gota, um soluto de 21,6 g de 4-cloropropiofenona em 60 ml de ciclo-hexano e deixa-se durante 3 horas sob agitação, à TA. Depois, juntam-se, rapidamente, 21,4 g de oxalato de dietilo mantendo a temperatura abaixo de 25°C e deixa-se 48 horas sob agitação à TA. Enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com ciclo-hexano e seca-se. Obtêm-se 31,3 g do produto pretendido.

-85-

B) Éster etílico do ácido 5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3- carboxílico. A um soluto de 15 g do composto obtido no passo anterior em 100 ml de AcOH junta-se, à TA e gota a gota, 2,04 ml de hidrazina mono-hidrato. Depois, aquece-se a refluxo durante 5 horas e deixa-se durante uma noite sob agitação, à TA. Deita-se a mistura de reacção sobre uma mistura de água/gelo, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com água, depois com hexano e seca-se. Obtêm-se 11,47 g do produto pretendido. G) Éster etílico do ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico. A um soluto de 2,17 g do composto obtido no passo anterior em 25 ml de tolueno juntam-se, à TA e em porções, 0,72 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, aquecendo-se, depois, a 65°C durante 1 hora. Após arrefecimento à TA junta-se, gota a gota, um soluto de 1,28 g de cloreto de 2,4-diclorobenzilo em 25 ml de tolueno e, depois, aquece-se a refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento à TA junta-se uma solução aquosa saturada de NH4C1, decanta-se, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHCCb, com um soluto tampão de pH = 2, com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (72/25; v/v). Obtém-se 1,10 g do produto pretendido, F = 82°C. RMN: ô(ppm):l,2:t:3H; 2,0:s:3H; 4,2:qd:2H; 5,3:s:2H; 6,7:d:lH; 7,15 a 7,6:m:6H.

Observa-se um efeito Overhauser (N.O.E.) entre os protões benzílicos (R* = R5 = H) e os protões g2 = gó = H. D) Ácido 1 -(2,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole- 3-carboxílico. A um soluto de 0,8 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de EtOH junta-se, à TA, um soluto de 0,166 g de KOH em 10 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 4 horas. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo em água, filtra-se o resíduo insolúvel, acidifica-se o filtrado a pH = 2 por adição de HC1 6N, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se. Obtém-se 0,73 gramas do produto pretendido.

Preparação 1.31 Ácido l-(3.4-diclorobenzil')-5-(4-clorofenilV4-metilpirazole-3-carboxílico. A) Éster etílico do ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo C da Preparação 1.30 a partir de 2,17 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.30 em 25 ml de tolueno, 0,72 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 2,99 g de brometo de 3,4-diclorobenzilo em 25 ml de tolueno. Obtém-se 1,87 g do produto pretendido, F = 117,5°C. RMN: ó(ppm):l,25:t:3H; 2,05:s:3H; 4,25:qd:2H; 5,3:s:2H; 6,8:dd:lH; 7,15:s:lH; 7,3:d:2H; 7,4 a 7,6:m:3H.

Observa-se um efeito Overhauser (N.O.E.) entre os protões benzílicos (R> = R5 = H) e os protões g2 = gõ = H. -87- B) Ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo D da Preparação 1.30 a partir de 1,5 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de EtOH e 0,3 g de KOH em 10 ml de água. Obtém-se 1,31 do produto pretendido.

Preparação 1.32 Ácido l-('3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-clorofenilV4-metilpirazole-3-carboxílico. A um soluto de 2,17 g do composto obtido no passo B da Preparação 1,30 em 100 ml de tolueno junta-se, à TA e em porções, 0,72 g de hidreto de sódio a 60% em óleoe, seguidamente, aquece-se a 65°C durante 1 hora. Depois de arrefecer à TA, juntam-se, gota a gota, 2,2 g de iodeto de 3-cloro-4-metilbenzilo e, depois, aquece-se a refluxo durante 20 horas. Depois de arrefecer à TA junta-se uma solução aquosa saturada de NH4C1, decanta-se, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHCCb, com um soluto tampão de pH = 2, com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo numa mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v), enxuga-se o precipitado e obtém-se 1,38 g de produto bruto. Dissolvem-se 0,35 g de produto assim obtido em AcOEt, junta-se ciclo-hexano até precipitação e enxuga-se. Obtém-se 0,17 g do produto pretendido purificado, F = 162°C. RMN: b(ppm):l,95 a 2,6:m:6H; 5,2:s:2H; 6,6 a 7,7:m:7H; 12,85:se:lH. -88-

Observa-se um efeito Overhauser (N.O.E.) entre os protões benzílicos (R4 = R5 = H) e os protões g2 = gó = H.

Preparação 1.33 Ácido l-('4-metilbenzilV5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico A) 4'-Cloro-3'-metilpropiofenona. A uma mistura de 18 ml de o-clorotolueno e 22,7 g de cloreto de alumínio juntam-se, gota a gota, 16 g de cloreto de propionilo e, depois, aquece-se a 130°C durante 3 horas. Após arrefecimento à TA, deita-se a mistura de reacção numa mistura de 100 ml de HC1 concentrado e gelo, extrai-se com éter,' lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHCOs, seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Destila-se o resíduo sob pressão reduzida. Obtêm-se 20,7 g do produto pretendido que cristaliza, Eb = 95°C sob 5 Pa. B) Sal de lítio do 4-(4-cloro-3-metilfenil)-3-metil-4-oxido-2-oxobut-3-enoato de etilo.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 1.30 a partir de 50 ml de um soluto 1M do sal de lítio de hexametildissilazano em THF, 40 ml de ciclo-hexano, 10 g do composto obtido no passo anterior em 70 ml de ciclo-hexano e 9,8 g de oxalato de dietilo. Após uma noite sob agitação, à TA, concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, retoma-se o resíduo com éter e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo com heptano e enxuga-se o precipitado que se formou. Obtém-se 15 g do produto pretendido. -89- C) Éster etílico do ácido 5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metilpira-zole-3-carboxílico.

Arrefece-se até 5°C um soluto de 15 g do composto obtido no passo anterior em 150 ml de AcOH, juntam-se, gota a gota, 2,5 ml de hidrazina mono-hidrato, depois aquece-se a refluxo durante 5 horas e deixa-se uma noite sob agitação, à TA. Deita-se a mistura de reacção sobre uma mistura de água/gelo, extrai-se com AcOEt, lava-se por três vezes a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em éter iso, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com éter iso e seca-se. Obtêm-se 7,88 g do produto pretendido. D) Éster etílico do ácido l-(4-metilbenzil)-5-(4-cloro-3-me-tilfenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico. A uma suspensão de 5 g do composto obtido no passo anterior em 70 ml de tolueno junta-se, à TA e em porções, 0,98 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e, depois, aquece-se até 65°C durante 1 hora. Após arrefecer à TA juntam-se, gota a gota, 3,7 g de brometo de 4-metilbenzilo. Seguidamente aquece-se a refluxo durante uma noite. Depois de arrefecer à TA, junta-se uma solução aquosa a 50% de NH4C1, decanta-se e concentra-se a fase orgânica sob vácuo. Extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica por duas vezes com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtêm-se 2,1 g do produto pretendido.

-90- E) Ácido l-(4-metilbenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metilpira-zole-3-carboxílico. A um soluto de 2 g do composto obtido no passo anterior em 20 ml de EtOH junta-se, à TA, um soluto de 0,439 g de KOH em 20 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento à TA, deita-se a mistura de reacção sobre uma mistura de HC1 IN e gelo, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtém-se 1,8 g do produto pretendido. RMN: ô(ppm):2 a 2,4:m:9H; 5,2:s:2H; 6,7a 7,6:m:7H; 12,65:se:lH.

Preparação 1.34 Ácido 1 -(3.4-diclorobenzilV5-(4-cloro-3-metilfenilV4-metilpirazole-3- carboxílico A) Éster etílico do ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo dè realização descrito no passo D da Preparação 1.33 a partir de 2,5 g do composto obtido no passo C da Preparação 1.33 em 50 ml de tolueno, 0,8 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e 2,4 g de brometo de 3,4-diclorobenzilo. Após hidrólise por adição de um soluto aquoso a 50% de NH4C1, decanta-se a fase orgânica, filtra-se o resíduo insolúvel e concentra-se o filtrado sob vácuo. Extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica por duas vezes com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo -91 - sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtêm-se 3 g do produto pretendido. B) Ácido 1 -(3,4-diclorobenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metil-pirazole-3 -carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo E da Preparação 1.33 a partir de 3 g do composto obtido no passo anterior em 20 ml de EtOH e 0,56 g de KOH em 20 ml de água. Obtêm-se 2,7 g do produto pretendido. 5,2:s:2H; 6,7 a 7,6:m:6H; RMN: ô(ppm):2:s:3H; 2,3:m:3H; 12,65:se:lH.

Preparação 1.35 t

Acido 1 -(4-cloro-3 -metilbenzilV5-í4-clorofenilV4-( etoximetilÍpirazole-3 - carboxílico A) Éster etílico do ácido l-(ten>butoxicarbonil)-5-(4-clorofe-nil)-4-metil pirazole-3-carboxílico. A um soluto de 6 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.30 em 150 ml de dioxano, juntam-se 4,62 ml de trietilamina, 6,57 g de di-terc-butildicarbonato e 1,18 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e, depois, deixa-se sob agitação, à TA, durante 72 horas. Filtra-se o resíduo insolúvel e concentra-se o filtrado sob vácuo. Retoma-se o resíduo em ciclo-hexano, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com ciclo-hexano e seca-se. Obtêm-se 6,23 g do produto pretendido. -92- B) Éster etílico do ácido l-(íerc-butoxicarbonil)-5-(4-clorofe-nil)-4-(bromometil)pirazole-3 -carboxílico. A um soluto de 6,2 g do composto obtido no passo anterior em 150 ml de CC14, juntam-se 3,18 g de N-bromo-succinimida e 0,02 g de peróxido de dibenzoílo. Seguidamente, aquece-se a refluxo durante uma noite. Filtra-se o resíduo insolúvel e concentra-se o filtrado sob vácuo. Retoma-se o resíduo com ciclo-hexano, decanta-se e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 8,72 g do produto pretendido sob forma de óleo. C) Éster etílico do ácido 5-(4-clorofenil)-4-(etoximetil)pirazole- 3-carboxílico. A 100 ml de EtOH juntam-se 0,23 g de sódio e seguidamente, após dissolução, juntam-se, gota a gota, 4,5 g do composto obtido no passo anterior e aquece-se a refluxo durante uma noite. Concentra-se sob vácuo e cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (60/40; v/v). Obtêm-se 2,26 g do produto pretendido. D) Éster etílico do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-cloro-fenil)-4-(etoximetil)pirazole-3 -carboxílico. A um soluto de 1,65 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de tolueno juntam-se, à TA e em porções, 0,254 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, depois aquece-se a 65°C durante 1 hora. Depois de arrefecer à TA, junta-se, gota a gota, 1,7 g de iodeto de 3-cloro-4-metilbenzilo e depois aquece-se a refluxo durante 20 horas. Depois de arrefecer à TA, filtra-se o resíduo insolúvel e concentra-se o filtrado sob vácuo. Extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NH4C1, com um soluto tampão de pH = 2, com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Obtém-se 0,90 g do produto que se recromatografa sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se 0,24 g do produto pretendido. E) Ácido l-(4-cloro-3-metilbenzil)-5-(4-clorofenil)-4-(etoxime-til)pirazole-3-carboxílico. A um soluto de 0,23 g do composto obtido no passo anterior em 10 ml de EtOH, junta-se à TA um soluto de 0,088 g e KOH em 10 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 3 horas. Concentra-se sob vácuo até um volume de 10 ml, juntam-se 10 ml de água, acidifica-se até pH = 2,5 por adição de um soluto de HCL 1H, enxuga-se o precipitado que se formou e seca-se. Obtém-se 0,21 g do produto pretendido.

Preparação 1.36 Ácido 1 -( 5-cloroindan-1 -ill-S-^-clorofenillpirazole-S-carboxílico A uma suspensão de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.7 em 20 ml de tolueno juntam-se, em porções, 0,88 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e, depois, aquece-se a 65°C durante 1 hora. Depois de arrefecer à TA junta-se, gota a gota, um soluto de 2,3 g de l-bromo-5-cloroindano (preparação 3.8) em 10 ml de tolueno e aquece-se durante uma noite a refluxo. Arrefece-se a mistura de reacção a 5°C, junta-se, gota a gota, 20 ml de um soluto aquoso a 50% de NH4C1, decanta-se e concentra-se a fase orgânica sob vácuo. Extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,04 g do produto pretendido que é utilizado tal e qual. -94- -94- ι \

Preparação 1.37 Ácido l-í4-metoxibenzil)-5-(4-cloro-3-metilfeniDpirazole-3-carboxílico r A) Ester metílico do ácido l-(4-metoxibenzil)-5-(4-cIoro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico A uma suspensão de 2,5 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.10 em 25 ml de tolueno juntam-se, à TA e em porções, 0,53 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e, depois, aquece-se a 65°C durante 1 hora. Depois de arrefecer à TA junta-se, gota a gota, um soluto de 1,7 g de cloreto de 4-metoxibenzilo em 25 ml de tolueno e, seguidamente, aquece-se a refluxo durante 20 horas. Depois de arrefecer à TA juntam-se 20 ml de um soluto aquoso " a 50% de NH4C1, decanta-se e evapora-se a fase orgânica sob vácuo. Extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se 1,03 g do produto pretendido utilizado tal e qual. B) Ácido l-(4-metoxibenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3- carboxílico. A um soluto de 1,03 g do composto obtido no passo anterior em 20 ml de MeOH junta-se, à TA, um soluto de 0,23 g de KOH em 20 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer à TA deita-se a mistura de reacção numa mistura de HC1 ΙΝ/gelo, extrai-se com éter, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,8 g do produto pretendido utilizado tal e qual. -95-

Preparação 1.38 Ácido l-(2.4-diclorobenzil)-3-(4-clorofenil)pirazole-5-carboxílico· A) Éster metílico do ácido l-(2,4-diclorobenzil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole-5-carboxílico. A um soluto de 0,8 g do composto obtido no passo B da Preparação 1.7 em 15 ml de DMF juntam-se, à TA e em porções, 0,16 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e deixa-se 30 minutos sob agitação à TA. Arrefece-se a mistura de reacção até 0°C junta-se, gota a gota, um soluto de 0,49 g de cloreto de 2,4-diclorobenzilo em 5 ml de DMF e, seguidamente, deixa-se durante 16 horas sob agitação à TA. Deita-se a mistura de reacção em água gelada, lava-se a fase aquosa com DCM, enxuga-se o precipitado branco, lava-se com água e seca-se. Obtém-se 0,86 g do produto pretendido, F = 120°C. B) Ácido l-(2,4-diclorobenzil)-3-(4-clorofenil)pirazole-5-car- bo-xílico. A um soluto de 0,85 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de MeOH, junta-se um soluto de 0,3 g de KOH em 5 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 3 horas. Deita-se a mistura de reacção em 100 ml de água gelada, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtém-se 0,79 g do produto pretendido, F = 218°C.

Preparação 2.1

Cloridrato de nSV2e«(fo-amino-1.3.3-trimetilbiciclor2.2.11heptano A) (1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ona-oxima.

A um soluto de 38,1 g de (lS)-(+)-fenchona em 120 ml de MeOH -96- -96-

junta-se, à TA, um soluto de 23 g de cloridrato de hidroxilamina e 41 g de acetato de sódio em 200 ml de água e, depois aquece-se a refluxo durante 48 horas. Depois de arrefecer à TA, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 41 g do produto pretendido. B) Cloridrato de (1 S)-2endo-amino-1,3,3-trimetilbici-clo-[2.2.1]heptano.

Hidrogena-se, num aparelho de Parr, à TA e sob uma pressão de 6 bar durante 48 horas, uma mistura de 8 g do composto obtido no passo anterior, 0,8 g de óxido de platina, em 700 ml de EtOH e 20 ml de clorofórmio. Filtra-se o catalisador sobre Celite® e concentra-se o filtrado sob vácuo. Retoma-se o resíduo com éter e enxuga-se o precipitado que se formou. Obtêm-se 2,61 g dó produto pretendido.

[<x]2d° = - 4,6° (c = 1; EtOH)

Preparação 2.2 (1 S)-2endo. e^oamino-1.3.3-trimetilbicick>r2.2.1 jheptano

Arrefece-se até 10°C um soluto de 10 g do composto obtido no passo A da Preparação 2.1. em 70 ml de AcOH, juntam-se 25 g de níquel de Raney e deixa-se que a temperatura da mistura volte à TA. Depois, hidrogena-se a mistura durante 24 horas, à TA e a pressão atmosférica. Filtra-se o catalisador, sobre Celite® junta-se ao filtrado uma mistura de 100 ml de água e gelo, leva-se a pH = 7 por adição de uma solução concentrada de NaOH, extrai-se com éter, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 7,37 g do produto pretendido sob forma de óleo (mistura endo, exo).

-97-

Preparação 2.3 nRV2e»^o.e;co-amino-l .3.3-trímetilbiciclor2.2.11heptano nRV2-imino-1.3.3-trimetilbiciclor2.2.1 lheptano A) (lR)-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona-oxima.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A da Preparação 2.1a partir da (lR)-(-)-fenchona. B) (lR)-2-e«c?o)exo-amino-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano e (lR)-2-imino-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 Jheptano.

Arrefece-se até 10°C um soluto de 14 g do composto obtido no passo anterior em 100 ml de AcOH, juntam-se 35 g de níquel de Raney e deixa-se que a temperatura da mistura retome à TA. Depois, hidrogena-se a mistura durante 24 horas à TA e a pressão atmosférica. Filtra-se o catalisador sobre Celite®, junta-se ao filtrado uma mistura de 100 ml de água e gelo, leva-se a pH = 7 por adição de um soluto concentrado de NaOH, extrai-se com éter, seca-se a fase orgânica sobre MgSC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 10,77 g da mistura dos produtos pretendidos.

Preparação 2.4

Cloridrato de 2exo-ípropilamino)-biciclor2.2.1 lheptano A) 2exo-(propionilamino)-biciclo[2.2.1 jheptano

Arrefece-se num banho de gelo um soluto de 15 g de 2exo-aminonorbomano e 20,5 ml de trietilamina em 80 ml de DCM junta-se, gota a -98- gota, um soluto de 11,3 ml de cloreto de propionilo em 80 ml de DCM e deixa-se durante uma noite sob agitação à TA. Após filtração da mistura de reacção, lava-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3, com água, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 23 g do produto pretendido. B) Cloridrato de 2exo-(propilamino)-biciclo[2.2.1]heptano. A uma suspensão de 7,6 g de hidreto de alumínio e de lítio em 100 ml de THF junta-se, gota a gota, um soluto de 23 g do composto obtido no passo anterior em 100 ml de THF e, depois, aquece-se a refluxo durante 2 horas e deixa-se, durante uma noite, sob agitação à TA. Hidrolisa-se a mistura de reacção por adição de 10 ml de água, depois 5 ml de um soluto a 15% de NaOH è 14 ml de água. Após 15 minutos de agitação, filtram-se os sais minerais e concentra-se o filtrado sob vácuo. Retoma-se o óleo obtido em éter iso, junta-se um soluto de éter clorídrico até pH = 1 e enxuga-se o precipitado que se formou. Retoma-se o precipitado em AcOEt, extrai-se com água, alcalinisa-se a fase aquosa até pH = 12 por adição de um soluto de NaOH 5N, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vídeo. Retoma-se o produto obtido em éter iso, junta-se um soluto de éter clorídrico e enxuga-se o precipitado que se formou. Obtêm-se 14 g do produto pretendido, F = 230°C(dec.)

Preparação 2.5

Cloridrato de 3e«Jo-amino-biciclo r3.2.11octano

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito por H. Maskill e col., "J. Chem. Soc. Perkin Trans II", 1984, 1369-1376.

Preparação 2.6

Cloridrato de nRV2e»Jo-amino-1.3.3-trimetilbiciclo r2.2.11heptano

Hidrogena-se num aparelho de Parr, à TA e sob uma pressão de 8 bar, uma mistura de 15,5 g do composto obtido no passo A da Preparação 2.3 e 2 g de óxido de platina em 500 ml de EtOH e 14 ml de clorofórmio. Filtra-se o catalisador sobre Celite® e concentra-se o filtrado sob vácuo. Retoma-se o resíduo com éter clorídrico e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em hexano, filtra-se o resíduo insolúvel e concentra-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 5,64 g de óleo que cristaliza com o tempo. Enxugam-se os cristais que se formaram, retomam-se em hexano, enxuga-se de novo e lava-se. Obtém-se 0,85 g do produto pretendido.

[a]2D° =+l°(c - 1; EtOH)

Preparação 2.7 2.2.6.6-Tetrametilciclo-hexilamina A) 2,2,6,6-Tetrametilciclo-hexanona-oxima. A um soluto de 3,4 g de 2,2,6,6-tetrametilciclo-hexanona em 20 ml de MeOH, junta-se, à TA, um soluto de 2,3 g de cloridrato de hidroxilamina e 3,6 g de acetato de sódio em 20 ml de água e, depois, aquece-se a refluxo durante 48 horas. Depois de arrefecer à TA, enxuga-se o precipitado que se formou, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtém-se 1,2 g do produto pretendido. B) 2,2,6,6-Tetrametilciclo-hexilamina.

Arrefece-se até 10°C, sob atmosfera de azoto, um soluto de 1 g do -100- composto obtido no passo precedente em 30 ml de AcOH, juntam-se 2,5 níquel de Raney e deixa-se que a temperatura volte a subir até TA. Hidrogena-se a mistura assim obtida, à TA e a pressão atmosférica, durante 24 horas. Filtra-se o catalisador sobre Celite®, junta-se ao filtrado uma mistura de água/gelo, leva-se até pH = 7 por adição de um soluto concentrado de NaOH, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,63 g do produto pretendido.

Preparação 3.1

Brometo de 3-fluoro-4-metilbenzilo A) Éster etílico do ácido 3-fluoro-4-metilbenzóico.

Arrefece-se num banho de gelo 150 ml de EtOH, juntam-se, lentamente, 10 ml de cloreto de tionilo e, depois, juntam-se 10 g de ácido 3-fluoro-4-metilbenzóico e deixa-se sob agitação deixando que a temperatura suba até TA. Aquece-se a mistura de reacção a refluxo durante 2 horas e, depois, concentra-se sob vácuo. Obtêm-se 10,45 g do produto esperado sob forma de óleo. B) Álcool 3-fluoro-4-metilbenzílico

Arrefece-se até 0°C uma suspensão de 3,26 g de hidreto de alumínio e de lítio em 100 ml de THF, junta-se, gota a gota, um soluto de 10,45 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de THF e deixa-se sob agitação até a temperatura estar à TA. Seguidamente, aquece-se a mistura de reacção a refluxo durante 3 horas; junta-se 1,5 g de hidreto de alumínio e de lítio e prossegue-se o refluxo durante 48 horas. Depois de arrefecer à TA, hidrolisa-se a mistura de reacção por adição de uma solução aquosa saturada de NH4C1 e, então, - 101 - decanta-se e conserva-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com THF secam-se depois as fases orgânicas adicionadas sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 7,87 g do produto pretendido sob forma de óleo. C) Brometo de 3-fluoro-4-metilbenzilo.

Aquece-se, até 100°C durante 2 horas, uma mistura de 7,8 g do composto obtido no passo anterior em 112 ml de um soluto a 47% de HBr em água. Após arrefecimento à TA, extrai-se a mistura de reacção com éter, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 11,15 g do produto pretendido sob forma de óleo que se utiliza tal e qual.

Preparação 3.2

Iodeto de 3-cloro-4-metilbenzilo A um soluto de 9,6 g de cloreto de 3-cloro-4-metilbenzilo em 15 ml de acetona, junta-se, à TA e gota a gota, um soluto de 8,5 g de iodeto de sódio em 25 ml de acetona e deixa-se 48 horas sob agitação, à TA. Filtra-se o cloreto de sódio que se formou, seca-se o filtrado sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vídeo. Obtêm-se 13 g do produto pretendido sob forma de óleo que se utiliza tal e qual.

Preparação 3.3

Brometo de 3-cloro-4-fluorobenzilo A uma mistura de 5 g de 3-cloro-4-fluorotolueno em 100 ml de CC14, juntam-se 0,05 g de peróxido de dibenzoílo e, depois, 6,1 g de N-bromossuccinimida e aquece-se a refluxo durante 12 horas. Filtra-se o resíduo insolúvel e lava-se com CCl^ Lava-se o filtrado com água, com uma solução - 102 - saturada de NaCl, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 7,5 g do produto pretendido sob forma de óleo que se utilizam tal e qual.

Preparação 3.4 1 -(1 -bromoetilV 2.4-diclorobenzeno

Arrefecem-se, até 0°C, 15 ml de um soluto a 33% de HBr em AcOH, junta-se gota a gota 2 ml de 2,4-dicloro-l-(l-hidroxietil)benzeno e deixa-se 30 minutos sob agitação a 0°C e, depois, 3 horas à TA. Deita-se a mistura de reacção nesta água gelada, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03 com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 3,4 g do produto pretendido.

Preparação 3.5

Brometo de 4-etilbenzilo

Arrefecem-se, até 0°C, 35 ml de um soluto a 33% de HBr em AcOH, juntam-se, gota a gota, 5 g de álcool 4-etilbenzílico e deixa-se 30 minutos sob agitação a 0°C e, depois, durante uma noite à TA. Deita-se a mistura de reacção em 200 ml de água gelada, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evaporá-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 5,6 g do produto pretendido.

Preparação 3.6 1 -(1 -BromoetilT3.4-diclorobenzeno

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito na Preparação 3.4, a partir de 25 ml de um soluto a 33% de HBr em AcOH e 5 g de 3,4-dicloro-l-(l-hidroxietil)benzeno. Obtêm-se 6,4 g do produto pretendido.

Preparação 3.7 1 -(1 -Bromoetil)-4-metilbenzeno

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito na Preparação 3.4 a partir de 30 ml de um soluto a 33% de HBr em AcOH e 7 ml de l-(l-hidroxietil)-4-metilbenzeno. Obtêm-se 9 g do produto pretendido.

Preparação 3.8 1 -Bromo-5-cloro-indano

Arrefece-se, até 0-5°C, uma mistura de 2,5g de 5-cloro-indan-l-ona em 30 ml de THF, juntam-se 2,5 ml de uma solução concentrada de NaOH e, depois, em porções, 0,88 g de boro-hidreto de sódio e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Deita-se a mistura de reacção em 100 ml de água, acidifica-se até pH = 2 por adição de uma solução concentrada de HC1, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtêm-se 2,1 g do produto pretendido. B) l-Bromo-5-cloro-indano.

Arrefecem-se, até 0°C, 12 ml de um soluto a 33% de HBr em AcOH, juntam-se, gota a gota, 2 g do composto obtido no passo anterior, deixa-se 30 minutos sob agitação a 0°C e, depois, 3 horas à TA. Deita-se a mistura de reacção em 200 ml de água gelada, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHC03, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 2,8 g do produto pretendido. EXEMPLO 1 N- IY1SV1.3.3 -trímetilbiciclor 2.2.1 lhept-2e»^o-ill-1-Γ3,4-diclorobenzilV5--('4-metilfenil')pirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-metilfenil)pira-zole-3-carboxílico. A um soluto de 5,1 g do composto obtido na Preparação 1.1 em 50 ml de tolueno, juntam-se, à TA, 1,52 ml de cloreto de tionilo e, depois, aquece-se a refluxo durante 4 horas e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, retoma-se o resíduo com éter e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 5,17 g do produto pretendido sob forma de óleo. B) N- [(1S)-1,3,3 -trimetilbiciclo [2.2.1 ]hept-2endo-il] -1 -(3,4-diclorobenzil)-5-(4-metilfenil)pirazole-3-carboxamida. A um soluto de 0,38 g do composto obtido na Preparação 2.1 e 0,554 ml de trietilamina em 50 ml de DCM, juntam-se, à TA, 0,759 g do composto obtido no passo anterior e deixa-se uma noite sob agitação, à TA. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03, com um soluto tampão de pH = 2, com água, seca-se sobre MgSC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo com hexano, enxuga-se o precipitado que se formou e seca-se. Obtém-se 0,67 g do produto pretendido, F = 137°C.

[a]2D° =+ l°(c = 1; EtOH) EXEMPLO 2 Ν-Γ( 1SV1.3.3-trímetilbicicloí2.2.11hept-2exo-ill-1 -(3,4-diclorobenzilV5--(4-metilfenil)pirazole-3-carboxamida A um soluto de 0,5 g do composto obtido na Preparação 2.2 e 0,364 ml de trietilamina em 50 ml de DCM, junta-se, à TA, 1 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 1 e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03, com um soluto tampão de pH = 2, com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Separam-se os dois isómeros: o menos polar, composto pelo EXEMPLO 1; o mais polar, composto pretendido: obtém-se 0,08 g, F = 101°C.

RMN: ô(ppm):0,6 a 2:m:lH; 2,3:s:3H; 3,45:d:lH; 5,4:s:2H; 6,8:s:lH; 6,9: dd.TH; 7,1 a 7,4:m:6H; 7,5:d:lH EXEMPLO 3 e EXEMPLO 4 N- [(1 RV 1.3.3 -trímetilbiciclo í 2.2.1 1hept-2em/o-il1 -1 -(3.4-diclorobenzilV 5 --(4-metilfeninpirazole-3-carboxamida (exemplo 3) e N-K1 RV 1.3.3-trimetilbiciclol2.2.1 lhept-2exo-il j-1 -(3.4-diclorobenzilV 5--(4-metilfeniPpirazole-3-carboxamida (exemplo 4") A um soluto de 0,5 g da mistura dos compostos obtidos na -106-

Preparação 2.3 e 0,364 g de trietilamina em 50 ml de DCM, juntam-se, à TA, 1 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 1 e deixa-se, durante uma noite, sob agitação à TA. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03, com um soluto tampão de pH = 2, com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Separam-se os diferentes compostos: o menos polar, composto do EXEMPLO 3: obtém-se 0,07 g,

F =130°C RMN: ô(ppm):0,6 a l,9:m:16H; 2,3:s:3H; 3,65:d:lH; 5,4:s:2H;~ 6,85:s:lH; 6,9:dd:lH; 7,0:d:lH; 7,15 a 7,4:m:5H; 7,5:d:lH.

o composto do EXEMPLO 4: obtém-se 0,09 g, F = 121°C RMN: ô(ppm):0,6 a 2:m:16H; 2,3:s:3H; 3,4:d:lH; 5,4:s:2H; 6,8:s:lH; 6,9:dd:lH; 7,1 a 7,4:m:5H; 7,5:d:lH. e o composto mais polar: o N-[(lR)-l,3,3-trimetilbici-clo[2.2.1 ]hept-2-ilideno]-1 -(3,4-diclorobenzil)-5-(4-metilfenil)pirazole-3-carboxa-mida; obtém-se 0,54 g. EXEMPLO 5 N-íbiciclor2.2.nhept-2exo-ill-N-propil-l-('3.4-diclorobenzilV5-(4- metilfenillpirazole-3-carboxamida A um soluto de 0,266 g do composto obtido na Preparação 2,4 e - 107 - 0,48 ml de trietilamina em 50 ml de DCM juntam-se, à TA, 0,66 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 1 e deixa-se uma noite sob agitação, à TA. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03, com um soluto tampão de pH = 2, com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (70/30; v/v). Obtém-se 0,5 g do produto pretendido, F = 108°C. EXEMPLO 6 Ν-ΓΠ S)-1,3.3-trimetilbiciclor2.2.11hept-2gw do-\W-\-í3-fluoro-4-metilbenzil')-5-f4-metilfenil)pirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-5-(4-metilfenil)-pirazole-3-carboxílico e cloreto do ácido l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-(4-metilfe-nil)pirazole-5-carboxílico. A um soluto de 0,9 g da mistura dos compostos obtidos na Preparação 1.3 em 50 ml de tolueno, juntam-se, à TA, 0,3 ml de cloreto de tionilo. Depois, aquece-se a refluxo durante 5 horas e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, retoma-se o resíduo com éter e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1 g da mistura dos produtos pretendidos. B) N- [(1S)-1,3,3 -trimetilbiciclo [2.2.1 ]hept-2e«í/o-il]-1 -(3-fluoro-4-metilbenzil)-5-(4-metilfenil)pirazole-3-carboxamida. A um soluto de 0,33 g do composto obtido na Preparação 2.1 e 0,48 ml de trietilamina em 50 ml de DCM, juntam-se, à TA, 0,63 g da mistura dos -108- compostos obtidos no passo precedente e deixa-se 48 horas sob agitação, à TA. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3, com um soluto tampão de pH = 2, com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Separam-se dois compostos: o menos polar, composto do EXEMPLO 6: obtém-se 0,5 g, F = 53°C.

Md = - 3,3o (c =1; EtOH) o mais polar: o N-[(lS)-Í,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2ertífo-il]-l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-(4-metilfenil)pirazole-5-carboxamida. EXEMPLO 7 N-rnsn.3.3-trimetilbiciclor2.2.11hept-2emfo-iH-l-(3-cloro-4-metilbenzir)-5-(4- metoxifenillpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-metoxife-nil)pirazole-3-carboxílico e cloreto do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-3-(4-metoxifenil)pirazole-5-carboxílico.

Prepara-se a mistura destes dois compostos de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 6 a partir de 1,7 g da mistura dos compostos obtidos na Preparação 1.5, 0,54 ml de cloreto de tionilo e 50 ml de tolueno. Obtém-se 1,77 g da mistura dos produtos pretendidos. -109 - Β) Ν-[( 1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2enc/o-il]-1 -(3 - cloro-4-metilbenzil)-5-(4-metoxifenil)pirazole-5-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 6 a partir de 0,531 g do composto obtido na Preparação 2.1, 0,775 ml de trietilamina, 100 ml de DCM e 1 g da mistura dos compostos obtidos no passo anterior. Cromatografa-se sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Separam-se dois compostos: - o menos polar, composto do EXEMPLO 7: obtém-se 0,77 g, F = 116°C.

[a] d = " 1,1° (c =1; EtOH) o mais polar: o N-[(lS)-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2endo-\X\-1 -(3-cloro-4-metilbenzil)-3-(4-metoxifenil)pirazole- 5-carboxamida. EXEMPLO 8 N-( adamant-2-iD-1 -(2,4-diclorobenzilV5-(4-clorofenillpirazole-3-carboxamida. A) Cloreto do ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)pira-zole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 1 a partir de 3,27 g do composto obtido na Preparação 1,7, 2,2 ml de cloreto de tionilo e 60 ml de tolueno. Obtêm-se 3,25 g do produto pretendido que se utiliza tal e qual. -110-

B) N-(adamant-2-il)-1 -(2,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)pira-zole-3-carboxamida.

Arrefece-se até 0°C um soluto de 0,39 g de cloridrato de 2-aminoadamantano e 0,58 ml de trietilamina em 15 ml de DCM. Junta-se, gota a gota, um soluto de 0,8 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de DCM, e deixa-se 16 horas sob agitação à TA. Deita-se a mistura de reacção sobre 50 ml de água gelada, após decantação lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,42 g do produto pretendido após cristalização e, depois, recristalização, na mistura DCM/éter iso, F = 154°C. EXEMPLO 9 N-[g»Jo-biciclol3.2.11oct-3-ill-l-(2.4-diclorobenzilV5-('4-clorofenillpirazole-3- carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 8 a partir de 0,17 g do composto obtido na Preparação 2.5, 0,3 ml de trietilamina em 10 ml de DCM e 0,41 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 8 em 10 ml de DCM. Purifica-se o produto obtido por cromatografía sobre silício, eluindo com o gradiente da mistura tolueno/AcOEt (97/3; v/v) a (95/5; v/v). Obtém-se 0,43 g do produto pretendido, F = 130°C. EXEMPLO 10 N-rnSV1.3.3-trimetilbiciclor2.2.11hept-2ewdo-ill-l-r(TR.SVl-(2.4-di clorofeniPetil 1-5-( 4-clorofenil)pirazole-3-carboxamida. A) Cloreto do ácido l-[l-(2,4-diclorofenil)etil]-5-(4-clorofe-nil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização - 111 - descrito no passo A do EXEMPLO 1 a partir de 0,68 g do composto obtido na Preparação 1,14, 0,45 ml de cloreto de tionilo e 30 ml de tolueno. Obtém-se 0,86 g do produto pretendido. B) N-[( 1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2e«í/o-il]-1 -[(1 R,S)- l-(2,4-diclorofenil)etil]-5-(4-clorofenil)pirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 8, a partir de 0,34 g do composto obtido na Preparação 2.1 e 0,5 ml de trietilamina em 15 ml de DCM e 0,72 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de DCM. Purifica-se o produto obtido por cromatografia sobre silício eluindo com a mistura de tolueno/AcOEt (96/4; v/v). Obtém-se 0,84 g do produto pretendido, F = 70°C. EXEMPLO 11 N-rnS)-L3.3-trimetilbicicloí2.2.11hept-2g«<7o-in-l-('3.4-diclorobenzil,)-5-(2.6- dimetoxifenillpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(2,6-dimetoxife-nil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 1 a partir de 1,1 g do composto obtido na Preparação 1.15, 0,6 ml de cloreto de tionilo e 25 ml de tolueno. Obtém-se 1 g do produto pretendido. - 112 -

B) Ν- [(1S)-1,3,3 -trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2e«do-il] -1-(3,4- diclorobenzil)-5-(2,6-dimetoxifenil)pirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 1 a partir de 0,303 g do composto obtido na Preparação 2.1 e 0,4 ml de trietilamina em 15 ml de DCM, 0,6 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de DCM. Purifica-se por cristalização na mistura ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Obtém-se 0,53 g do produto pretendido.

[a] d = +1,2° (c = 1; EtOH)

Ao proceder de acordo com os modelos de realização descritos nos EXEMPLOS anteriores, a partir dos cloretos de ácidos apropriados, eles próprios obtidos a partir dos ácidos descritos nas Preparações, e do composto obtido na Preparação 2.1, preparam-se os compostos, de acordo com a invenção, compilados no QUADRO 2 que se segue. QUADRO 2

-113-

Exemplos g3 g4 w2 w3 w4 F°C [a]2D° (c = 1; EtOH) 12(a) H Me H Cl Me 116 1 U> Ί* o 13 (a) H OMe H Cl Cl 55 - 14(a) H F H Cl Me 114 -1,7° 15(b) H Cl Cl H Cl - +0,6° 16(c) Me Me H Cl Me 65 O 1—H 1 17(a) Me Me H Cl F 138 -1,5° 18(a) Me Cl H H Me 59 -3,1° 19(a) Me Cl H H F 158 -2,4° 20(a) Me Cl H Cl Me 74 -2,4° 21 (a) Me Cl H Cl F 125 -2,5° 22(d) Me Me H H F 175 -3,3° (c = 1; DMF) 23(e) H Me Cl H Cl 140 +0,5° 24(f) Me Cl H H Et 80 -2,1° 25(g) Me Cl H Cl Cl 112 +0,4° 26(f) Me Cl Cl H Cl 64 +1° 27(f) Cl Cl H H Me 110 -1,1° 28(f) Cl Cl H Cl Me 49 -1,2° 29(f) H SMe Cl H Cl 128,2 +1,4° 30(f) H cf3 Cl H Cl 113,8 +1,3° 31(f) Me Cl H H OMe 115 +2,3° (a) Prepara-se este composto de acordo com os modelos de realização descritos no EXEMPLO 1, passo A e, depois, passo B. O produto é purificado por cromatografía sobre silício eluindo com a mistura ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). -114 - (b) Prepara-se este composto de acordo com os modelos de realização descritos no EXEMPLO 8, passo A e, depois, passo B. O produto é purificado por cromatografia sobre silício eluindo com a mistura tolueno/AcOEt (90/10; v/v). (c) Prepara-se este composto de acordo com os modelos de realização descritos no EXEMPLO 1, passo A e, depois, passo B. O produto é purificado por cromatografia sobre silício eluindo com a mistura ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). (d) Prepara-se este composto de acordo com os modelos de realização descritos no EXEMPLO 1, passo A e, depois, passo B. O produto é purificado por cristalização ém AcOEt. (e) Prepara-se este composto de acordo com os modelos de realização descritos no EXEMPLO 1, passo A e, depois, passo B. O produto é purificado por cristalização em éter iso. (f) Prepara-se este composto de acordo com os modelos de realização descritos no EXEMPLO 32, passo À e, depois, passo B, utilizando o composto obtido na Preparação 2.1. O produto é purificado por cromatografia sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). (g) Prepara-se este composto de acordo com os modelos de realização descritos no EXEMPLO 32, passo A e, depois, passo B utilizando o composto obtido na Preparação 2.1. Após secagem sobre Na2S04, concentra-se o solvente em parte, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com éter iso e seca-se.

-115- EXEMPLO 32 N-í(lR)-L3.3-trimetilbiciclor2.2.11hept-2e»^o-ill-l-(4-metilbenzil)-5-(4-cloro-3- metilfenil)pirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(4-metilbenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 1 a partir de 2,8 g do composto obtido na Preparação 1.10, 1,7 ml de cloreto de tionilo e 50 ml de tolueno. Obtêm-se 2,9 g do produto pretendido. B) N-[(1R)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2en<fo-il]-1 -(4-metilbenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxamida A um soluto de 0,765 g do composto obtido na Preparação 2,6 e 1 ml de trietilamina em 20 ml de DCM, junta-se, à TA e gota a gota, um soluto de 1,6 g do composto obtido no passo anterior em 20 ml de DCM e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo com AcOEt, filtra-se o resíduo insolúvel, lava-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, com um soluto tampão de pH = 2, com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Obtém-se 1,08 g do produto pretenido, F = 108°C.

[a]2D° =+0,3° (c = 1; EtOH) EXEMPLO 33 N-ff 1R)-1.3.3-trímetilbiciclor2.2.1 lhept-2ero-ill-1 -(4-metilbenziD-5-(,4-cloro-3- metilfenil)pirazole-3-carboxamida A um soluto de 0,4 g da mistura dos compostos obtidos na Preparação 2.3 em 10 ml de DCM, juntam-se 0,6 ml de trietilamina e, depois, gota a gota, um soluto de 0,66 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 32 em 10 ml de DCM e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, filtra-se um resíduo insolúvel, lava-se o filtrado por duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, duas vezes com um soluto tampão de pH = 2, duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se uma mistura contendo 58% do composto do EXEMPLO 33 (forma exo) e 41,6% do composto do EXEMPLO 32 (forma endo) (determinação por HPLC analítica). Separam-se os dois isómeros por HPLC preparativa: amostra a purificar de 0,31 g solubilizada em 13 ml de eluente de partida (A/B:10%/90%) adicionados com 9 ml de MeOH e 4 ml de acetonitrilo. Obtém-se, após liofilização: composto do EXEMPLO 33:m = 0,084 g; pureza de 100% (HPLC analítica) com um TR = 41mn.

[a]2° = - 8,8° (c = 1; EtOH) RMN: ô(ppm):0,8 a 1,15:3s:9H; l,2a2:m:7H; 62,2 a 2,25:m:6H; 3,5:d:lH; 7,5:d:lH; 5,4:s:2H; 6,8 a 7,7:m:9H. composto do EXEMPLO 32:m = 0,056 g; pureza de 98% (HPLC analítica) com um TR = 43,9 mn. - 117 - EXEMPLO 34 N-1Y1 SV 1.3.3-trímetilbiciclor2.2.11hept-2exo-in-1 -(4-metilbenzir)-5-(4-cloro-3- metilfenil)r)irazole-3-carboxamida A um soluto de 0,853 g do composto obtido na Preparação 2.2 em 20 ml de DCM, junta-se 1,5 ml de trietilamina e depois, gota a gota, um soluto de 1,6 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 32 em 20 ml de DCM e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o resíduo om AcOEt, filtra-se o resíduo insolúvel, lava-se o filtrado por duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHC03, duas vezes com um soluto tampão de pH = 2, duas vezes com um soluto aquoso saturado de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se uma mistura contendo 58% do composto do EXEMPLO 34 (forma exo) e 37% do composto do EXEMPLO 18 (forma endó) (determinação por HPLC analítica). Separam-se os dois isómeros por HPLC preparativa: amostra a purificar de 0,23 g solubilizada em 13 ml de eluente de partida (A/B:10%/90%) aos quais se juntam 3 ml de MeOH e 9 ml de acetonitrilo. Obtém-se, após liofilização: composto do EXEMPLO 34:m = 0,16 g; pureza de 99,6% (HPLC analítica) com um TR = 34,7 mn; F = 49°C.

[a] d - - 6,8° (c = 1; EtOH) RMN: ô(ppm):0,8 a l,15:3s:9H; 1,2 a 2:m:7H; 2,1 a 2,4:m:6H; 3,5:d:lH; 5,4:s:2H; 6,8 a 7,6:m:9H. composto do EXEMPLO 18:m = 0,066 g; pureza de 94,7% (HPLC analítica) com um TR = 37,2 mn. EXEMPLO 35 N-(2.2.6.6-Tetrametilciclo-hex-1 -ilV 1 -f4-metilbenzilV5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxamida A um soluto de 0,25 g do composto obtido na Preparação 2,7 em 15 ml de DCM, juntam-se 0,4 ml de trietilamina e, depois, gota a gota, um soluto de 0,55 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 32 em 15 ml de DCM e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se o filtrado por duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHC03, duas vezes com um soluto tampão de pH = 2, duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaCL, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se 0,1 g do produto pretendido. EXEMPLO 36 N-rbiciclo[2.2.11hept-2exo-ill-1 -(3-cloro-4-metilbenzil')-5-3.4-diclorofenil)pirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(3,4-diclorofe-nil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 1 a partir de 10 g do composto obtido na Preparação 1.22, 5,5 ml de cloreto de tionilo e 125 ml de tolueno. Obtêm-se 9,41 g do produto pretendido. - 119 - - 119 -

B) N-[biciclo[2.2.1]hept-2exo-il]-l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(3,4-dicIorofenil)pirazole-3-carboxamida. A um soluto de 0,411 g de 2exo-aminonorbomano e 1 ml de trietilamina em 15 ml de DCM, junta-se, à TA um soluto do 1,5 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de DCM e deixa-se durante uma noite sob agitação, à TA. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, filtra-se o resíduo insolúvel, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, com um soluto tampão de pH = 2, com água, seca-se sobre MgSC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v. Obtém-se 0,5 g do produto pretendido, F = 145,6°C. EXEMPLO 37 N-fbiciclor2.2.11hept-2gxo-il1-N-pror>il-l-(3-cloro-4-metilbenzilV5-(3,4- diclorofeninpirazole-3-carboxamida

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 36 a partir de 0,695 g do composto obtido na Preparação 2.4, 1 ml de trietilamina em 15 ml de DCM e 1,5 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 36 em 15 ml de DCM. Obtém-se 0,417 g do produto pretendido. EXEMPLO 38 N-(2-metilciclo-hex-l-ilVl-(3-cloro-4-metilbenzilV5-(3.4-diclorofeniDpirazole- 3-carboxamida

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 36 a partir de 1 ml de 2-metilciclo-

- 120- hexilamina, 1 ml de trietilamina em 15 ml de DCM e 1,5 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 36 em 15 ml de DCM. Purifica-se o composto por cromatografia sobre silício eluindo com a mistura de DCM/MeOH (08/2; v/v). Obtém-se 0,27 g do produto pretendido, F = 165°C. EXEMPLO 39 N-(2,6-dimetilciclo-hex-1 -ilV 1 -(3-cloro-4-metilbenzilV5-(3.4-diclorofenil)pirazole-3-carboxamida

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 36 a partir de 0,605 g de cloridrato de 2,6-dimetilciclo-hexilamina, 1 ml de trietilamina em 15 ml de DCM e 1,5 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 36 em 15 ml de DCM. Obtém-se 0,6 g do produto pretendido, F = 59,9°C. EXEMPLO 40 N-r(lSV1.3.3-trimetilbiciclor2.2.nhept-2emfo-iri-l-[(lR.SM-(3.4- diclorofenil)etill-5-(4-metilfenil)pirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-[l-(3,4-diclorofenil)etil]-5-(4-metilfe-nil)pirazole-3-carboxílico. A uma suspensão de 1,2 g do composto obtido na Preparação 1,25 em 50 ml de tolueno, juntam-se, à TA, 0,7 ml de cloreto de tionilo e, seguidamente, aquece-se a refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer à TA, concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, retoma-se o resíduo em tolueno e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,3 g do produto pretendido. - 121 - B) Ν- [(1S)-1,3,3-trimetilbiciclo [2.2.1 ]hept-2e«<fo-il] -1 -[(1 R,S)- l-(3,4-diclorofenil)etil]-5-(4-metilfenil)pirazole-3-carboxamida. A um soluto de 1,341 g do composto obtido na Preparação 2.1 em 15 ml de DCM juntam-se, à TA, 0,6 ml de trietilamina e, depois, gota a gota, um soluto de 0,7 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de DCM e deixa-se durante uma noite sob agitação, à TA. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, filtra-se o resíduo insolúvel, lava-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de NaHC03, com um soluto tampão de pH = 2, com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se 0,54 g do produto pretendido, F = 112°C. RMN:ô(ppm):0,6 a l,9:m:19H; 2,3:s:3H; 3,6:mt:lH; 5,55:qd:lH; 6,6 a 7,6:m:9H. EXEMPLO 41 N-|Y1S)-1.3.3 -trimetilbiciclo [2.2.1 lhept-2e«cfo-ill -1 - ΙΥ1R. S V1 -( 4-metilfeniHetill -5-(4-cloro-3-metilfenillpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-[l-(4-metilfenil)etil]-5-(4-cloro-3-metil-fenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 40 a partir de 0,61 g do composto obtido na Preparação 1.26 em 30 ml de tolueno e 0,4 ml de cloreto de tionilo. Obtém-se 0,7 g do produto pretendido.

-122 - /V

B) N-[(lS)-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2e«ífo-il]-l-[(lR,S)-l-(4-metilfenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 40 a partir de 0,36 g do composto obtido na Preparação 2.1 em 15 ml de DCM, 0,45 g de trietilamina e um soluto de 0,7 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de DCM. Purifica-se o composto por cromatografia sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Obtém-se 0,13 g do produto pretendido, F = 65°C. 3,75:d:lH; RMN:ô(ppm):0,8 a 2,05:m:19H; 2,2 a 2,5:m:6H; 5,65:qd:lH; 6,8 a 7,7:m:9H. EXEMPLO 42 N-l( 1S V 1,3.3-trimetilbiciclof 2.2.1 lhept-2enffo-ill-1 -Γ( 1 R.SV 1 -(3.4-diclorofeniBetill-5-(4-cloro-3-metilfeniBpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido 1 -[ 1 -(3,4-diclorofenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 40 a partir de 0,9 g do composto obtido na Preparação 1.27 em 20 ml de tolueno e 0,5 ml de cloreto de tionilo. Obtém-se 0,95 g do produto pretendido. B) N-[( 1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2ení/o-il]-1 -[(1 R,S)-l-(3,4-diclorofenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização - 123 - descrito no passo B do EXEMPLO 40 a partir de 0,455 g do composto obtido na Preparação 2.1 em 15 ml de DCM, 0,8 g de trietilamina e um soluto de 0,95 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de DCM. Depois de se secar a fase orgânica sobre Na2S04 concentra-se parcialmente o solvente sob vácuo e enxugam-se os cristais formados. Obtém-se 0,76 g do produto pretendido, F = 156°C. RMN:ô(ppm):0,86 a 2:m:19H; 2,35:s:3H; 3,7:mt:lH; 5,7:qd:lH; 6,7 a 7,7:m:8H. EXEMPLO 43 N-r(lSVL3.3-trimetilbiciclor2.2.11hept-2eMflfp-ill-l-lYlR.SVl-(4- metilfeninpropil1-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-[l-(4-metilfenil)propil]-5-(4-cloro-3-metilfeníl)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 40 a partir de 0,87 g do composto obtido na Preparação 1.28 em 50 ml de tolueno e 0,26 ml de cloreto de tionilo. Obtém-se 0,89 g do produto pretendido. B) N- [(1S)-1,3,3 -trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2endoil] -1 - [(1 R,S)-l-(4-metilfenil)propil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxamida. A um soluto de 1,51 g do composto obtido no passo anterior e 0,25 g do composto obtido na Preparação 2.1 em 50 ml de DCM, juntam-se 0,363 ml de trietilamina e deixa-se durante 72 horas sob agitação, à TA. Concentra-se sob - 124 - vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, filtra-se o resíduo insolúvel, lava-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3, com um soluto tampão de pH = 2, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (75/25; v/v). Obtém-se 0,44 g do produto pretendido, F = 136°C. RMN:ô(ppm):0,5 a 2,6:m:27H; 3,75:d:lH; 4,95:dd:lH; 6,6 a 7,4:m:9H. EXEMPLO 44 N-[('lSV1.3.3-trimetilbiciclo[2.2.11hept-2enf/o-il1-l-ri-metil-l-('4-metilfenil)etill-5 -(4-cloro-3 -metil fenilf pirazole- 3 -carboxamida _ ...... A) Cloreto do ácido l-[l-metil-l-(4-metilfenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 40 a partir de 1,5 g do composto obtido na Preparação 1.29 em 100 ml de tolueno e 0,44 ml de cloreto de tionilo. Obtém-se 1,55 g do produto pretendido. B) N-[( 1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2e«do-il]-l -[ 1 -metil-l-(4-metilfenil)etil]-5-(4-cloro-3-metilfenil)pirazole-3-carboxamida. A um soluto de 0,59 g do composto obtido no passo anterior e 0,29 g do composto obtido na Preparação 2.1 em 50 ml de DCM, juntam-se 0,424 ml de trietilamina e deixa-se durante uma noite sob agitação, à TA. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, filtra-se o resíduo insolúvel, lava-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, com um soluto tampão de -125-

pH = 2, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de DCM/MeOH (97,5/2,5; v/v). Obtém-se 0,3 g do produto pretendido, F = 195°C.

[a]2D° = - 6,5° (c =1; EtOH) EXEMPLO 45 N-IY1SV1,3.3-trimetilbiciclof2.2.1 lhept-2e«Jo-ill-1 -f2,4-diclorobenziD-5-(4-clorofenin-4-metilpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(2,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico. A um soluto de 0,71 g do composto obtido na Preparação 1.30 em 50 ml de tolueno juntam-se, à TA, 0,191 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante uma noite. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo com tolueno e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,72 g do produto pretendido sob forma de óleo que solidifica. B) N-[(l S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2e«do-il]-1 -(2,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 43 a partir de 0,315 g do composto obtido na Preparação 2.1, 0,46 ml de trietilamina e 0,653 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de DCM. Obtém-se 0,68 g do produto pretendido, F = 125°C.

[cc]2d0=-0,3°(c = 1; EtOH) -126 - -126 -

-tf**®1* EXEMPLO 46 N-rnSV1.3.3-trímetilbicicloí2.2.11hept-2e»Jo-il1-l-r3.4-diclorobenziLetil1-5-('4- clorofenilV4-metilpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 45 a partir de 1 g do composto obtido na Preparação 1.31 em 50 ml de tolueno e 0,28 ml de cloreto de tionilo. Obtém-se 1,03 g do produto pretendido sob forma de óleo que solidifica. B) N-[( 1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2e«do-il] -1 -(3,4-diclorobenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 43 a partir de 0,315 g do composto obtido na Preparação2.1, 0,46 ml de trietilamina e 0,687 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de DCM. Obtém-se 0,72 g do produto pretendido, F = 69°C.

[cc]2d0=-1,8°(c =1; EtOH) EXEMPLO 47 N-r(lSV1.3.3-trimetilbiciclor2.2.nhept-2gnrfo-ill-l-(3-cloro-4-metilbenzilV5-('4- clorofenilV4-metilpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo A do EXEMPLO 45 a partir de 1 g do composto bruto obtido na Preparação 1.32 em 50 ml de tolueno e 0,29 ml de cloreto de tionilo. Obtém-se 1,05 g do produto pretendido. B) N- [(1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2e«do-il]-1 -(3- cloro-4-metilbenzil)-5-(4-clorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 43 a partir de 0,29 g do composto obtido na Preparação 2.1, 0,24 ml de trietilamina e 0,6 g do composto obtido no passo anterior em 50 ml de DCM. Obtém-se 0,43 g do produto pretendido, F = 58°C.

[a]2D°=-l,7°(c = 1; EtOH) EXEMPLO 48 N-rnSVL3.3-trimetilbiciclor2.2.11hept-2endo-ill-l-f4-metilbenzilV5-(4-cloro-3- metilfenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(4-metilbenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico. A uma suspensão de 1,5 g do composto obtido na Preparação 1.33 em 40 ml de tolueno junta-se 1 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, retoma-se o resíduo com tolueno e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,5 g do produto pretendido. B) N-[(lS)-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2e«do-il]-l-(4-metilbenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização - 128 - descrito no passo B do EXEMPLO 43 a partir de 0,42 g do composto obtido na Preparação 2.1, 0,7 ml de trietilamina e 0,8 g do composto obtido no passo anterior em 40 ml de DCM. Obtém-se 0,62 g do produto pretendido, F = 58°C.

[a] d = - 2,4° (c = 1; EtOH) EXEMPLO 49 N-rnS)-L3.3-trimetilbiciclor2.2.1')hept-2g«^o-ill-l-í3.4-diclorobenzil)-5-r4- cloro-3-metilfenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(3,4-diclorobenzil)-5-(4-cloro-3-metilfe-nil)-4-metilpirazole-3-carboxílico. A uma suspensão de 2,7 g do composto obtido na Preparação 1.34 em 50 ml de tolueno junta-se 1,5 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo, retoma-se o resíduo em tolueno e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 2,8 g do produto pretendido. B) N-[(1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2em/0-il]-1-(3,4- diclorobenzil)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-pirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 43 a partir de 0,683 g do composto obtido na Preparação 2.1, 1,2 ml de trietilamina e 1,5 g do composto obtido no passo anterior em 40 ml de DCM. Obtém-se 1,03 g do produto pretendido, F = 69°C.

[«]?=-2,l°(c =1; EtOH) - 129 - EXEMPLO 50 N-rnsyi.3.3-trimetilbiciclor2.2.11hept-2emfo-il1-l-(3-cloro-4-metilbenzilV5-(4- clorofenil)-4-(etoximetil)-3-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-clorofenil)-4-(etoximetil)pirazole-3-carboxílico. A um soluto de 0,2 g do composto obtido na Preparação 1.35 em 30 ml de tolueno juntam-se 0,053 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo em tolueno e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,21 g do produto pretendido sob forma de óleo. B) N-[(lS)-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2ewfo-il]-l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(4-clorofenil)-4-(etoximetil)pirazole-3-carboxamida.

Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no passo B do EXEMPLO 40 a partir de 0,086 g do composto obtido na Preparação 2.1 em 25 ml de DCM, 0,125 ml de trietilamina e 0,2 g do composto obtido no passo anterior em 25 ml de DCM. Obtém-se 0,15 g do produto pretendido, F = 50-51°C.

[oc]d = - 2,8° (c =1; EtOH) EXEMPLO 51 Ν-ΓΠ SV1,3,3-trimetilbiciclor2.2.1 lhept-2ewdo-ill-1 -(5-cloro-indan-1 -iD-5-(4- clorofenil)pirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido 1-(5-cloro-indan-l-il)-5-(4-cIorofenil)pi-ra-zole-3-carboxílico. A uma suspensão de 1 g do composto obtido na Preparação 1.36 em 20 ml de tolueno junta-se 0,6 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer à TA, concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo em tolueno e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1 g do produto pretendido. B) N- [(1S)-1,3,3 -trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2e«tífo-il] -1-(5- cloro-indan- l-il)-5-(4-clorofenil)pirazole-3-carboxamida. A um soluto de 0,493 g do composto obtido na Preparação 2.1 e 1 ml de trietilamina em 15 ml de DCM junta-se, à TA e gota a gota, um soluto de 1 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de DCM e deixa-se sob agitação, à TA, durante uma noite. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo com AcOEt, filtra-se o resíduo insolúvel, lava-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de NaHC03, com um soluto tampão de pH = 2, com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se 0,71 g do produto pretendido, F = 86°C.

[cc]2d° = + 0,5°(c = 1; EtOH) RMN: ô(ppm):0,4 a l,8:m:16H; 2,5:mt:2H; 2,95:mt:2H; 3,5:d.TH; 5,8:t:lH; 6,6 a 7,7:m:9H.

Observa-se um efeito Overhauser (N.O.E.) entre o protão em posição 1 do grupo indan-l-ilo e os protões g2 = gô = H. EXEMPLO 52 1-f3.4-Dicloroben7.ilV 5-(4-metilfenil)pirazole-3-carboxilato de (TRV 1.3,3-trimetilbiciclor2.2.11hept-2emfo-ilo

Deixa-se durante 72 horas, sob agitação à TA, uma mistura de 1,5 g - 131 - \ do composto obtido no passo A do EXEMPLO 1, 0,73 g de álcool (IR)-endo-(+)~ fenchílico, 50 ml de piridina e 0,02 g de 4-dimetilaminopiridina. Concentra-se a mistura de reacção sob vácuo e cromatografa-se o resíduo sobre silício eluindo com DCM. Obtém-se 0,23 g do produto pretendido, F = 107°C.

[a]2D° = + 6,8°(c =1; EtOH) EXEMPLO 53 l-(3-cloro-4-metilbenzil)-5-(3.4-diclorofenil)pirazole-3-carboxilato de (1RV 1.3.3-trimetilbiciclo[2.2.1 Vnept-2endo -ilo A um soluto de 2,6 g do composto obtido no passo A do EXEMPLO 36 em 50 ml de piridina, juntam-se 0,97 g de álcool (lR)-endo-(+)-fenchílico e 0,02 g de 4-dimetilaminopiridina e, depois, deixa-se durante 48 horas sob agitação à TA. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo com éter, enxuga-se o precipitado que se formou e seca-se. Cromatografa-se o precipitado sobre silício eluindo com a mistura de ciclo-hexano/AcOEt/DCM (85/15/3; v/v/v). Obtém-se 0,40 g do produto pretendido, F = 161°C.

[a]n = + 3,9° (c =1; EtOH) EXEMPLO 54 N-IY1SV1.3.3-trimetilbiciclor2.2.1 lhept-2em/o-ill-1 -/2.4-diclorobenzil)-3-(4- clorofenil)pirazole-5-carboxamida A) Cloreto do ácido l-(2,4-diclorobenzil)-3-(4-clorofenil)pira-zole-5-carboxílico. A uma suspensão de 0,79 g do composto obtido na Preparação 1.38 -132- em 20 ml de tolueno juntam-se 0,54 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 3 horas. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo com 20 ml de tolueno e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,9 g do produto pretendido. B) N-[( 1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2e«<fo-il]-1 -(2,4- diclorobenzil)-3-(4-clorofenil)pirazole-carboxamida.

Arrefece-se até 0°C um soluto de 0,21 g do composto obtido na Preparação 2.1 e 0,3 ml de trietilamina em 10 ml de DCM, junta-se, gota a gota, um soluto de 0,45 g do composto obtido no passo anterior em 15 ml de DCM e deixa-se 16 horas sob agitação à TA. Deita-se a mistura de reacção em 100 ml de água gelada, extrai-se com DCM, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,37 g do produto pretendido após cristalização na mistura de DCM/éter iso, F = 171°C.

[a]d = - 3,2° (c =1; EtOH) EXEMPLO 55 Cápsula

Composto do EXEMPLO 18 1 mg

Amido de milho modificado 47 mg

Lactose mono-hidrato EFK 150 mg

Estearato de magnésio _2 mg

Para uma cápsula branca, opaca, de tamanho 3, contendo: 200 mg - 133 - EXEMPLO 56 Cápsula

Composto do EXEMPLO 18 30 mg

Amido de milho modificado 30 mg

Estearato de magnésio 2 mg

Lactose mono-hidrato EFK Q/S _

Para uma cápsula branca, opaca, de tamanho 3, contendo: 200 mg EXEMPLO 57 Comprimido

Composto do EXEMPLO 18 10'mg"“ PVP (polivinilpirrolidona) K30 4,5 mg

Carboximetilcelulose sódica reticulada 3 mg

Estearato de magnésio 1,5 mg

Lactose mono-hidrato malha 200 Q/S Água purificada Q/S _

Para um comprimido divisível terminado contendo: 150 mg EXEMPLO 58 Cápsula

Composto do EXEMPLO 48 30 mg

Hidroxipropilmetilcelulose 6 mPas 7,5 mg

Lactose mono-hidrato malha 200 Q/S

Estearato de magnésio 2,5 mg

Água purificada Q/S 250 mg

Para uma cápsula de tamanho 1, contendo: - 134 - EXEMPLO 59 Comprimido

Composto do EXEMPLO 48 40 mg Amido de milho 50 mg PVP K30 9 mg Carboximetilamido sódico 9 mg Estearato de magnésio 3 mg Lactose mono-hidrato de malha 200 Q/S Para um comprimido divisível terminado, contendo: 300 mg

Lisboa, 5 de Junho de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula:

   (O na qual: X\ representa um grupo -NRiR2 ou um grupo -OR2; g2, g3, g4, g5, gó e w2, w3, w4, w5, w6 são idênticos ou diferentes e representam, cada, independentemente, hidrogénio, um átomo de halogénio, (Q-C^alquilo, (CrC4)alcoxi, trifluorometilo, nitro, (Ci-C4)alquiltio; na condição de que, pelo menos um dos substituintes g2, g3, g4, gs, g6 e, pelo menos, um dos substituintes w2, w3, w4, w5, w6 sejam diferentes de hidrogénio; Ri representa hidrogénio ou (CrC4)alquilo; R2 representa um radical carbocíclico não aromático (C3-C15) não substituído ou substituído uma ou várias vezes por um substituinte escolhido entre um átomo de halogénio, (Ci-C4)alquilo ou (CpC4)alcoxi; R3 representa hidrogénio ou um grupo -CH2-R6; R4 e R5 representam, cada, independentemente, hidrogénio, -2- (Ci-C^alquilo ou trifluorometilo; ou, então, R4 representa hidrogénio e R5 e w6 em conjunto constituem em radical etileno ou um radical trimetileno; Ré representa hidrogénio, ou quando os substituintes g2, g3, g4, g5 e/ou g6 são diferentes de (Ci-C4)alquilo, Ré representa hidrogénio, (Cr C4)alquilo, fluor, hidroxi, (Ci-C5)alcoxi, (Ci-C5)alquiltio, hidroxi(Ci-C5)alcoxi, ciano, (Ci-C5)alquilsulfinilo, (CrC5)alquilsulfonilo; e os seus sais.
2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual Xj representa um grupo -NRiR2 no qual Ri representa hidrogénio; e os seus sais.
3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual X] representa um grupo -NRjR2 ou um grupo -OR2 nos quais R2 representa um radical l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo ou um radical biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; e os seus sais.
4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual R3 representa hidrogénio ou um grupo -CH2-Ré na qual Ré representa hidrogénio; e os seus sais.
5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual quer R4 quer R5 representam, cada, hidrogénio, ou R4 representa hidrogénio e R5 representa (Ci-C4)alquilo; e os seus sais.
6. 6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual g2, gs e g6 representam, cada, hidrogénio e g3 e g4 são como definidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1; e os seus sais.
7. 7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual w5 e w6 representam, cada, hidrogénio, w4 representa um átomo de halogénio, (CrC4)alquilo, (CrC4)alcoxi, trifluorometilo, ou (CrC4)alquiltio e quer w2 quer w3 representam, cada, hidrogénio, ou um representa hidrogénio e o outro representa um átomo de halogénio, (Ci-C4)alquilo ou trifluorometilo; e os seus sais.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula:

   (la) na qual: Ri, R2 são como definidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1; R3a representa hidrogénio ou um grupo -CH2-R<5a; Réa representa hidrogénio ou, na condição de os substituintes g3a e g4a serem diferentes de (Ci-C4)alquilo, R^a representa hidrogénio, um grupo -4- metilo ou um grupo etilo; g3a representa hidrogénio, um átomo de halogénio, (Ci-C4)alquilo ou trifluorometilo; g4a representa um átomo de halogénio, (Ci-C4)alquilo ou trifluorometilo; w4a representa um átomo de halogénio, (CrC4)alquilo ou trifluorometilo; w2a e w3a representam, cada, hidrogénio ou um representa hidrogénio e outro representa um átomo de halogénio, (Ci-C4)alquilo ou trifluorometilo; e os seus sais.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula:

   na qual: Rb R2 são como definidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1; -6- 1) se tratar um derivado funcional do ácido pirazole-3-carboxílico de fórmula:

   (Π) na qual w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gs, ge, R3 e R5 são como definidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1, com um composto de fórmula: . H-X! (XXIV) 2) e, eventualmente, transforma-se o composto assim obtido num dos seus sais.
10. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11 para a preparação dos compostos de fórmula (I) na qual Xi representa um grupo -NR^ e os seus sais, caracterizado pelo facto de: 1) se tratar um derivado funcional do ácido pirazole-3-carboxílico de fórmula (II) tal como definido na reivindicação 11, com uma amina de fórmula HNR1R2 (III) -7- "ΛΓ ^ na qual Rj e R2 são como definidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1; 2) e, eventualmente, transforma-se o composto assim obtido num dos seus sais.
11. 13. Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação dos compostos de fórmula (I) na qual Xi representa um grupo -OR2 e os seus sais, caracterizado pelo facto de: 1) se tratar um derivado funcional do ácido pirazole-3-carboxílico de fórmula (II) tal como definido na reivindicação 11 com um álcool de fórmula: HO-R2 (XIV) na qual R2 é como definido para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1; 2) e, eventualmente, transforma-se o composto assim obtido num dos seus sais.
12. 14. Composto de fórmula:

    -8- na qual: Xi, g2, g3, g4, gs, w2, W3, w4, w5, w6, R3 e R5, são como definidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1: e os seus sais.
13. 15. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (XIII) de acordo com a reivindicação 14, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de: 1) se tratar um derivado funcional do ácido de fórmula (XII):

    w, w. (ΧΠ) na qual g2, g3, g4, g5, ge, w2, w3, w4, w5, w6, R3 e R5 são como definidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1, com um composto dé fórmula: H-X, (XXIV) na qual Xi é como definido para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1, para se obter o composto de fórmula: -9- (ΧΙΠ): 2) e, eventualmente, se transformar o composto assim obtido num dos seus sais.
14. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 14, que está sob forma radiomarcada.
15. 17. Composição farmacêutica contendo, a título de princípio activo, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
16. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, sob forma de unidade de doseamento, na qual o princípio activo está misturado com pelo menos um excipiente farmacêutico. I ί
17. 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, contendo 0,5 a 1000 mg de princípio activo.
18. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, contendo 2,5 a 250 mg de princípio activo.

    -10-
19. 21. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de medicamentos destinados ao tratamento das perturbações em que estão implicados os receptores CB2. Lisboa, 5 de Junho de 2000 > Λ JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VÍCTOR CORDON, 14 1200 LISBOA