KR19990072004A

KR19990072004A - 카나비노이드 수용체 친화력을 지닌 3-피라졸카르복사미드 유도체

Info

Publication number: KR19990072004A
Application number: KR1019980704296A
Authority: KR
Inventors: 프란시스 바르트; 삐에르 까셀라스; 조세프 밀랑; 디디에 우스트릭; 뮈리엘 리날디; 마르띤느 사랑
Original assignee: 디. 꼬쉬; 사노피
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 1999-09-27
Also published as: TR199801041T2; MY115228A; NO982589L; FR2742148B1; EE9800171A; US5925768A; CN1101813C; UA44913C2; PL186466B1; IL124801A; EE04674B1; JP3510270B2; DE69607484D1; DE69607484T2; NO982589D0; AU1101097A; EP0885889A2; TW402594B; CZ177598A3; FR2742148A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 염; 이의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 조제학적 조성물을 기재한다:

[화학식 I]

[식중,

- X₁은 -NR₁R₂기 또는 -OR₂기이고;

- g₂, g₃, g₄, g₅, g₆및 w₂, w₃, w₄, w₅, w₆은 동일하거나 상이하고 각각 개별적으로 수소, 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬, (C₁∼C₄)알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 (C₁∼C₄)알킬티오이며, 단 g₂, g₃, g₄, g₅, g₆치환체중 하나 이상 및 w₂, w₃, w₄, w₅, w₆치환체중 하나 이상이 수소 이외의 것이고;

- R₁은 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬이며;

- R₂는 할로겐원자, (C₁∼C₄)알킬 및 (C₁∼C₄)알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 비치환 또는 단치환 또는 다치환된 비방향족 (C₃∼C₁₅)탄소환식 라디칼이고;

- R₃은 수소 또는 -CH₂R₆기이며;

- R₄및 R₅는 각각 개별적으로 수소, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이거나;

- 달리 R₄는 수소이며 R₅및 w₆가 함께 에틸렌 또는 트리메틸렌 라디칼을 구성하고;

- R₆는 수소이거나, g₂, g₃, g₄, g₅및/또는 g₆치환체가 (C₁∼C₄)알킬 이외의 것인 경우, R₆는 수소, (C₁∼C₄)알킬, 불소, 히드록실, (C₁∼C₄)알콕시, (C₁∼C₅)알킬티오, 히드록시(C₁∼C₅)알콕시, 시아노, (C₁∼C₅)알킬술피닐 또는 (C₁∼C₅)알킬술포닐].

상기 화합물은 우수한 CB₂수용체 친화력을 지닌다.

Description

카나비노이드 수용체 친화력을 지닌 3-피라졸카르복사미드 유도체

본 발명은 신규 피라졸 유도체 및 이의 임의 염, 이의 제조 방법 및 이들이 존재하는 조제학적 조성물에 관한 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 말초 카나비노이드(cannabinoid) 수용체(CB₂수용체로 칭함)에 대해 매우 양호한 친화력을 지니며, CB₂수용체에 관련된 치료 분야에서 사용되는 신규 피라졸 유도체에 관한 것이다.

Δ⁹-THC 는 카나비스 사티바(Cannabis sativa)의 주요 활성 성분이다(Tuner, 1985; in Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

WIN 55212-2(J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352∼1363) 또는 CP 55940(J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046∼1051) 작용물질과 같은 합성 리간드의 개발에 의해 카나비노이드 수용체의 특징을 가능하게 하여 왔다.

다수 기사가 카나비노이드의 향정신성 효과 뿐만 아니라 면역 작용을 기재하여 왔다(HOLLISTER L.E., J. Psychoact. Drugs, 24, 1992, 159∼164). 대부분의 시험관내 연구는 카나비노이드가 하기의 면역억압 효과를 갖는다는 것을 나타낸다: T 임파구 및 B 임파구의 증식 응답에 도입된 미토겐의 억제(Luo Y.D. et al., Int. J. Immunopharmacol., 1992, 14, 49∼56; Schwartz H. et al., J. Neuroimmunol., 1994, 55, 107∼115), 세포독성 T 세포 활성의 억제(Klein et al., J. Toxicol. Environ. Health, 1991, 32, 465∼477), 대식세포 살균 활성 및 TNFα 합성의 억제(Arata S. et al., Life Sci., 1991, 49, 473∼479; Fisher-Stenger et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 267, 1558∼1565), 및 세포용해 활성 및 임의 임파구의 TNFα 증식의 억제(Kusher et al., Cell. Immun., 1994, 154, 99∼108). 일부 연구에서, 대조로, 증폭 효과, 즉 증강된 수준의 TNFα 로 인해, 마우스 고정 대식세포 또는 분화된 대식세포성 세포계에 의해 인터류킨-1 의 생활성에서 증가를 발견하여 왔다(Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1994, 270, 1334∼1339; Shivers S.C. et al., Life Sci., 1994, 54, 1281∼1289).

카나비노이드의 효과는 중추 신경계(Devane et al., 분자 약리학(Molecular Pharmacology), 1988, 34, 605∼613) 및 말초 신경계(Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784∼791; Kaminski et al., 분자 약리학, 1992, 42, 736∼742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61∼65)에 존재하는 고친화력 특이성 수용체와의 상호작용에 기인한다.

중추 효과는 뇌에 존재하는 카나비노이드 수용체(CB₁)의 제 1 형태에 의존한다. 더욱이, Munro et al.(Nature, 1993, 365, 61∼65)은 단지 말초 신경계 및 더욱 특히 면역 기원의 세포에만 존재하는, CB₂로 칭하는, 단백질 G 에 결합되는 제 2 카나비노이드 수용체를 무성생식하여 왔다. 림프구양 세포에서 CB₂카나비노이드 수용체의 존재가, 상기를 참조하여, 카나비노이드 수용체 작용물질에 의해 발휘되는 면역조정을 설명할 수 있다.

다수 피라졸 유도체를 문헌에 기재하여 왔고; 더욱 특히, EP-A-268554 및 DE-A-3910248 는 제초 특성을 지닌 피라졸을 기재하며, EP-A-430186 및 JP-A-3031840 은 사진술에 사용되는 화합물을 기재하고 EP-A-418845 는 항염증성, 무통성 및 항혈전성 활성을 지닌 피라졸을 기재한다.

피라졸카르복사미드(pyrazolecarboxamide) 유도체를, 특히 특허 출원 EP-A-0289879 및 EP-A-0492125 에 또한 기재하고; 이들 화합물은 살충성을 지닌다.

더욱이, 특허 출원 EP-A-0477049 는 하기 화학식 1 의 피라졸-3-카르복사미드 유도체를 기재한다:

[식중,

- R_I은 다양하게 치환된 아릴기이고;

- R_II는 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬이며;

- R_III는 히드록실기, (C₁∼C₆)알콕시 또는 아미노기이고;

- R_IV는 수소, 할로겐 또는 (C₁∼C₆)알킬이며;

- R_V는 다양하게 치환된 페닐기이고;

- n 은 0, 1, 2 또는 3 이다].

이들 화합물은 중추 신경계상에서 및 더욱 특히 뉴로텐신 수용체와의 상호작용에 의해 활성이다.

더욱이, 특허 출원 EP-A-576357 및 EP-A-658546 는 카나비노이드 수용체에 대해 친화력을 갖는 피라졸 유도체를 기재한다. 또한, 특허 출원 EP-A-656354 는 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드, 즉 SR 141716, 및 이의 조제학적으로 허용가능한 염을 기재하고, 이것은 중추 카나비노이드 수용체에 대해 매우 양호한 친화력을 갖는다.

인체 CB₂수용체에 대한 고친화력 및 상기 수용체에 대한 특이성을 갖고, 잠재 면역조절물질인 신규 피라졸 유도체를 현재 발견하였다.

본 명세서에서, "인체 CB₂수용체에 대한 고친화력"은 통상 100 nM 내지 0.1 nM 범위의 친화력 상수에 의해 특징화되는 친화력을 나타내고, "특이성"은 CB₂수용체에 대한 친화력이 통상 CB₁수용체에 대한 친화력보다 10 배 이상 낮은 화합물을 나타낸다.

이의 특징중 하나에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 임의 염에 관한 것이다:

[식중,

- X₁은 -NR₁R₂기 또는 -OR₂기이고;

- R₁은 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬이며;

- R₂는 비치환 또는 할로겐원자, (C₁∼C₄)알킬 및 (C₁∼C₄)알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 단치환 또는 다치환된 비방향족 (C₃∼C₁₅)탄소환식 라디칼이고;

- R₃은 수소 또는 -CH₂R₆기이며;

- 달리 R₄는 수소이며 R₅및 w₆가 모두 에틸렌 또는 트리메틸렌 라디칼을 구성하고;

- R₆는 수소이거나, g₂, g₃, g₄, g₅및/또는 g₆치환체가 (C₁∼C₄)알킬 이외의 것인 경우, R₆는 수소, (C₁∼C₄)알킬, 불소, 히드록실, (C₁∼C₅)알콕시, (C₁∼C₅)알킬티오, 히드록시(C₁∼C₅)알콕시, 시아노, (C₁∼C₅)알킬술피닐 또는 (C₁∼C₅)알킬술포닐이다].

만일 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함하면, 다른 임의 이성질체 및 라세미체는 본 발명의 부분을 형성한다.

화학식 I 의 화합물의 임의 염은 조제학적으로 허용가능한 산첨가 염 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 황산수소염, 이인산수소염, 메탄술폰산염, 메틸황산염, 말레산염, 옥살산염, 푸마르산염, 나프탈렌술폰산염, 글리코네이트(glyconate), 글루코네이트(gluconate), 시트르산염, 이세티오네이트(isethionate), 파라톨루엔술폰산염, 메시틸렌술폰산염 또는 벤젠술폰산염을 포함한다.

비방향족 (C₃∼C₁₅)카르보시클릭 라디칼은 테르펜성일 수 있는, 포화 또는 불포화, 융해, 가교 또는 스피로(spiro) 단환식 또는 다환식 라디칼을 포함한다. 이들 라디칼을 (C₁∼C₄)알킬, (C₁∼C₄)알콕시 및 할로겐족에 의해 임의로 단치환 또는 다치환할 수 있고, 테르펜 또는 테르펜성 라디칼, 예를 들어, 보르닐, 멘틸(menthyl) 또는 멘테닐(menthenyl)의 경우, 테르펜의 알킬기를 치환체로서 고려되지 않는다.

단환식 라디칼은 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로데실을 포함하고, 이것을 (C₁∼C₄)알킬기, (C₁∼C₄)알콕시기 또는 할로겐, 예컨대 2-메틸시클로헥-1-일, 2,6-디메틸시클로헥-1-일 또는 2,2,6,6-테트라메틸시클로헥-1-일에 의해 비치환 또는 단치환 또는 다치환한다.

테르펜성일 수 있는, 융해, 가교 또는 스피로 이환식 또는 삼환식 라디칼은 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵틸 또는 노르보르닐 라디칼, 보르닐, 이소보르닐, 노라다만틸(noradamantyl), 아다만틸(adamantyl), 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 트리시클로[5.2.1.0^2,6]데실, 스피로[5.5]운데실, 비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-5-일 및 트리시클로[2.2.1.0^2,6]헵트-3-일을 포함하고, 상기 라디칼은 (C₁∼C₄)알킬기, 할로겐 또는 (C₁∼C₄)알콕시기에 의해 비치환 또는 단치환 또는 다치환되고, 예는 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일 또는 펜칠(fenchyl)이다.

본 발명에서, 알킬기 또는 알콕시기는 선형 또는 분지형이다. 할로겐 원자는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명에 있어서, 식중 하기인 화학식 I 의 화합물 및 이의 임의 염이 바람직하다:

- X₁은 -NR₁R₂기이고;

- R₁은 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬이며;

- R₂는 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 및 (C₁∼C₄)알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 비치환 또는 단치환 또는 다치환된 비방향족 (C₃∼C₁₅)탄소환식 라디칼이고;

- R₃은 수소 또는 -CH₂R₆기이며;

- R₄및 R₅는 각각 개별적으로 수소, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이고;

- R₆는 수소, 메틸기 또는 에틸기이다.

X₁이 -NR₁R₂기인 화학식 I 의 화합물중, R₁이 수소인 것이 바람직하다.

X₁이 -NR₁R₂기 또는 -OR₂기인 화학식 I 의 화합물중, R₂가 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일 라디칼 또는 비시클로[3.2.1]옥트-3-일 라디칼인 것이 바람직하다.

화학식 I 의 화합물중, R₃가 수소 또는 -CH₂R₆기이고, R₆가 수소인 것이 바람직하다.

화학식 I 의 화합물중, R₄및 R₅가 각각 수소이거나 R₄가 수소이고 R₅가 (C₁∼C₄)알킬인 것이 바람직하다.

화학식 I 의 화합물중, g₂, g₅및 g₆가 수소이고 g₃및 g₄가 화학식 I 의 화합물에 대해 상기 정의된 것과 같은 것이 바람직하다.

화학식 I 의 화합물중, w₅및 w₆가 수소이고, w₄가 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬, (C₁∼C₄)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 (C₁∼C₄)알킬티오이며 w₂및 w₃가 각각 수소이거나 하나가 수소이고 다른 하나가 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 기는 하기 화학식 Ia 의 화합물 및 이의 임의 염의 기이다:

[식중:

- R₁및 R₂는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R₃는 수소 또는 -CH₂R_6a기이며;

- R_6a는 수소이거나, g_3a및/또는 g_4a치환체가 (C₁∼C₄)알킬 이외의 것인 경우, R₆는 수소, 메틸기 또는 에틸기이고;

- g_3a는 수소, 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이며;

- g_4a는 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이고;

- w_4a는 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이고;

- w_2a및 w_3a는 각각 수소이거나 하나가 수소이고 다른 하나가 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이다].

이들 화합물중, 하기 화학식 I'a 의 것 및 이의 임의 염이 특히 바람직하다:

[식중:

- R₁및 R₂는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R_3a는 화학식 Ia 의 화합물에 대해 정의된 것과 같으며;

- g'_3a는 수소, 염소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메틸이고;

- g'_4a는 염소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메틸이며;

- w'_4a는 염소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메틸이고;

- w'_2a및 w'_3a는 각각 수소이거나 하나가 수소이고 다른 하나가 염소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메틸이다].

더욱 특히 바람직한 화합물은 하기인 화학식 I'a 의 것 및 이의 임의 염이다:

- R₁이 수소이고;

- R₂가 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일 라디칼 또는 비시클로[3.2.1]옥트-3-일 라디칼이며;

- R_3a는 화학식 Ia 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- w'_2a, w'_3a, w'_4a, g'_3a및 g'_4a는 화학식 I'a 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.

특히 바람직한 것은 하기인 화학식 I'a 의 화합물 및 이의 임의 염이다:

- g'_3a는 수소, 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이고;

- g'_4a는 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이며;

- w'_4a는 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이고;

- w'_2a및 w'_3a는 각각 수소이거나 하나가 수소이고 다른 하나가 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이며;

- R₁, R₂및 R_3a는 화학식 I'a 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.

본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 기는 하기 화학식 Ib 의 화합물 및 이의 임의 염의 기이다.

[식중:

- R₁및 R₂는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R_3a, w_2a, w_3a, w_4a, g_3a및 g_4a는 화학식 Ia 의 화합물에 대해 정의된 것과 같으며;

- R_5b는 (C₁∼C₄)알킬이다].

이들 화합물중, 하기 화학식 I'b 의 것 및 이의 임의 염이 특히 바람직하다:

[식중:

- R₁및 R₂는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R_3a는 화학식 Ia 의 화합물에 대해 정의된 것과 같으며;

- w'_2a, w'_3a, w'_4a, g'_3a및 g'_4a는 화학식 I'a 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R'_5b는 메틸기이다].

더욱 특히 바람직한 화합물은 하기인 화학식 I'b 의 것 및 이의 임의 염이다:

- R₁는 수소이고;

- R₂는 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일 라디칼 또는 비시클로[3.2.1]옥트-3-일 라디칼이며;

- R_3a는 화학식 Ia 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R'_5b는 메틸기이며;

특히 바람직한 것은 하기인 화학식 I'b 의 화합물 및 이의 임의 염이다:

- g'_3a는 수소, 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이고;

- g'_4a는 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이며;

- w'_4a는 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이고;

- R₁, R₂, R_3a및 R'_5b는 화학식 I'b 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.

본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 기는 하기 화학식 Ic 의 화합물 및 이의 임의 염의 기이다:

[식중:

- R₂는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R_3a, w_2a, w_3a, w_4a, g_3a및 g_4a는 화학식 Ia 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다].

이의 특징의 또다른 것에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이고, 여기에서:

1) 하기 화학식 II 의 피라졸-3-카르복실산의 작용성 유도체를 하기 화학식 XXIV 의 화합물로 처리하고:

[식중 w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, g₂, g₃, g₄, g₅, g₆, R₃, R₄및 R₅는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다],

H-X₁

[식중 X₁는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다];

2) 생성 화합물을 이의 염의 하나로 임의 전환시킨다.

본 발명에 따른 수득 방법의 하나(A 방법)는 X₁이 -NR₁R₂기인 화학식 I 의 화합물의 제조에 적당하다.

이 방법은 하기를 특징으로 한다:

1) 상기와 같이 정의된 화학식 II 의 피라졸-3-카르복실산의 작용성 유도체를 하기 화학식 III 의 아민으로 처리하고:

HNR₁R₂

[식중 R₁및 R₂는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다];

2) 생성 화합물을 이의 염의 하나로 임의 전환시킨다.

산 II 의 작용성 유도체로서 산 염화물, 무수물, 혼합 무수물, 알킬이 선형 또는 분지형인 C₁∼C₄알킬 에스테르, 활성 에스테르, 예컨대 p-니트로페닐 에스테르, 또는 예컨대 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하는 것이 가능하다.

그래서, 본 발명에 따른 A 방법에서, 염화티오닐과 화학식 II 의 산의 반응에 의해 수득된, 피라졸-3-카르복실산의 클로라이드를, 불활성 용매, 예컨대 염소화 용매(예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 에테르(예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산) 또는 아미드(예를 들어 N,N-디메틸포름아미드)에서, 불활성 대기하, 0 ℃ 내지 실온에서, 삼차 아민 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘의 존재하, 아민 HNR₁R₂와 반응시킬 수 있다.

A 방법의 절차의 한 변형은 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재하, 에틸 클로로포르메이트와 화학식 II 의 산의 반응에 의해 화학식 II 의 산의 혼합 무수물의 제조, 및 용매 예컨대 디클로로메탄에서, 불활성 대기하, 실온에서, 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재하, 상기 혼합 무수물을 아민 HNR₁R₂와 반응시키는데 있다.

본 발명에 따른 수득 방법의 또다른 하나(B 방법)는 X₁이 -OR₂기인 화학식 I 의 화합물의 제조에 적당하다.

이 방법은 하기를 특징으로 한다:

1) 상기와 같이 정의된 화학식 II 의 피라졸-3-카르복실산의 작용성 유도체를 하기 화학식 XIV 의 알콜로 처리하고:

HO-R₂

[식중 R₂는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다];

2) 생성 화합물을 이의 염의 하나로 임의 전환시킨다.

산 (II)의 작용성 유도체로서 산 염화물, 무수물, 혼합 무수물, 또는 예를 들어 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하는 것이 가능하다.

그래서, 본 발명의 B 방법에서, 염화티오닐과 화학식 II 의 산의 반응에 의해 수득된, 피라졸-3-카르복실산의 염화물을, 불활성 용매, 예컨대 염소화 용매(예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 에테르(예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산) 또는 아미드(예를 들어 N,N-디메틸포름아미드)에서, 불활성 대기하, 0 ℃ 내지 실온의 온도에서, 삼차 아민 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘의 존재하, 또는 실온에서 4-디메틸아미노피리딘의 존재하 피리딘에서 알콜 HOR₂와 반응시킬 수 있다.

B 방법의 절차의 한 변형은 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재하, 에틸 클로로포르메이트와 화학식 II 의 산의 반응에 의해 화학식 II 의 산의 혼합 무수물의 제조, 및 용매 예컨대 디클로로메탄에서, 불활성 대기하, 실온에서, 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재하, 상기 혼합 무수물을 알콜 HOR₂와 반응시키는데 있다.

화학식 I 의 화합물의 제조 단계의 임의 하나 및 더욱 특히 화학식 II 의 중간 화합물의 제조에서, 관련 분자, 예컨대 아민, 히드록실 또는 카르복시기의 임의 것에 존재하는 반응성 또는 민감성 작용기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이 보호를 Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plunum Press publisher, 1973 및 Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene 및 P.G.M Wutts, John Wiley & Sons publishers, 1991 에 기재된 것과 같은 종래 보호기를 이용하여 실행할 수 있다. 보호기의 제거를 당업자에 공지된 방법을 이용하여 추가로 적당한 단계로 실행할 수 있고 이것은 관련 분자의 잔류물을 변성하지 않는다.

화학식 I 의 생성 화합물을 종래 기술에 의해 단리시킨다.

치환체의 본성에 따라, 화학식 I 의 화합물을 임의로 염화시킬 수 있다. 유기 용매에서 선택된 산으로 처리하여 염화를 실행한다. 동일한 용매에서 선택된 산의 용액으로, 예를 들어 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 알콜 예컨대 프로판-2-올, 아세톤 또는 디클로로메탄에 용해된 유리 염기의 처리는 대응 염을 수득하고, 이것을 종래 기술에 의해 단리시킨다.

히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 황산수소염, 이인산수소염, 메탄술폰산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 나프탈렌술폰산염 및 벤젠술폰산염을 예를 들어 이런 식으로 제조할 수 있다.

화학식 II 의 화합물을 각종 절차에 따라 제조할 수 있다.

R₃= R'₃및 수소이거나, R₆가 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬기인 -CH₂R₆인 화학식 II 의 화합물을 하기 반응식 1 에 따라 제조한다:

제 1 단계, a₁은 R'₃가 수소이거나, R₆가 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬기인 -CH₂R₆이고 g₂, g₃, g₄, g₅및 g₆가 화학식 I 에 대해 정의된 것과 같은 화학식 IV 의 아세토페논 유도체의 알칼리 금속 염의 제조, 및 그 다음 디에틸 옥살레이트의 등몰량을 첨가(b₁단계)하여 화학식 V 의 케토에스테르를 수득하는데 있다.

R'₃= H 인 특별한 경우, 알칼리 금속은 바람직하게 나트륨(M = Na)일 것이고 a₁단계를 실행하는 메탄올내 나트륨 메틸레이트를 이용하여, Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098 에 기재된 방법에 의해 케토에스테르염 (V, Alk = CH₃)을 수득할 것이다. a₁단계를 에탄올내 칼륨 tert-부틸레이트와 화학식 IV 의 유도체의 반응 및 그 다음 상기와 같이 디에틸 옥살레이트의 첨가에 의해 또한 실행할 수 있다. 이 반응을 용매의 환류 온도에서 실행하여 M = K 및 Alk = CH₂CH₃인 화학식 V 의 화합물을 수득한다.

R'₃= CH₃인 특별한 경우, 알칼리 금속은 바람직하게 리튬(M = Li)일 것이고 a₁단계를 실행하는, 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 시클로헥산에서 헥사메틸디실라잔(hexamethyldisilazane)의 리튬염을 이용하여, J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389∼1392 에 기재된 방법에 의해 케토에스테르염 (V, Alk = CH₂CH₃)을 수득할 것이다.

c₁단계에서 이런 식으로 제조된 화학식 V 의 화합물 및 과량의 히드라진(히드라진 모니히드레이트 또는 히드라진 수용액)을 아세트산에서 환류시킨다. 빙수내 침전은 화학식 VI 의 피라졸-3-카르복실레이트를 수득한다.

d₁단계에서 이런 식으로 수득된 화학식 VI 의 화합물을 용매내 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 나트륨 아미드로 처리하여 음이온을 얻고; 이것을 Ha1 이 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R₄가 수소이며 w₂, w₃, w₄, w₅, w₆및 R₅가 화학식 I 에 대해 정의된 것과 같은 화학식 VII 의 화합물과 반응시켜 화학식 IX 의 화합물을 수득한다. 실온 내지 용매의 환류 온도에서 톨루엔내 반응을 바람직하게 실행하여 예상되는 화학식 IX 의 화합물을 다수 수득한다. 반응을 0 ℃ 내지 실온에서 N,N-디메틸포름아미드내 실행하는 경우, 하기 화학식 XI 의 위치 이성질체를 다수 형성하는 것을 발견한다:

대신, e₁단계에서 화학식 V 의 화합물 및, R₄, R₅, w₂, w₃, w₄, w₅및 w₆이 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같은, 화학식 VIII 의 히드라진 유도체의 과량을 아세트산에서 환류시키고; 빙수내 침전이 화학식 IX 의 화합물을 수득한다.

f₁단계에서 알칼리 매질내 화학식 IX 의 화합물의 가수분해후 산성화는 예상되는 화학식 II 의 화합물을 수득한다. 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 이용하여, 불활성 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물에서, 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 가수분해를 실행한다.

R₄가 수소인 화학식 IX 의 화합물을 상기 c₁단계 및 그 다음 d₁단계를 이용하여 제조하는 것이 바람직하다.

R₄및 R₅가 수소 이외의 것인 화학식 IX 의 화합물을 상기 e₁단계를 이용하여 제조하는 것이 바람직하다.

R'₃= CH₂-(C₁∼C₄)알킬인 화학식 IX 의 화합물을 하기 반응식 2 에 따라, 만일 R₄및 R₅가 수소 이외의 것이면, 화학식 IX 의 화합물 자체로부터, 또는 만일 R₄= H 이면,화학식 VI 의 화합물로부터 제조하는 것이 바람직하다.

a₂단계는 R'₃가 메틸기인 화학식 VI 또는 IX 의 화합물과 N-브로모숙신이미드의 반응에 의해 화학식 X 의 4-브로모메틸피라졸-3-카르복실레이트를 제조하는데 있다. 용매의 환류 온도에서, 디벤조일 퍼옥시드의 존재하, 불활성 용매 예컨대 사염화탄소에서 반응을 실행한다.

화학식 VI 의 화합물을 사용하는 경우, 피라졸의 질소 원자를 보호(Y = N-보호기)하는 화합물로 a₂단계에서 브롬화를 실행한다. 당업자에게 공지된 종래 N-보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐을 N-보호기로서 사용한다.

b₂단계는 오르가노큐프레이트(organocuprate) (Alk')₂CuLi(여기에서, Alk' 는 (C₁∼C₄)알킬기이다)와의 반응에 의해, R'₃가 CH₂-(C₁∼C₄)알킬기인 화학식 VI 또는 IX 의 화합물의 제조에 있다. 이 반응을 특허 출원 EP-A-0658546 에 기재된 방법에 의해 실행한다.

피라졸의 질소 원자를 보호하는 화학식 VI 의 화합물을 임의로 사용하는 경우, 당업자에 공지된 방법에 따라 b₂단계후 N-보호기를 제거한다.

R₄가 수소이고 R₃= R"₃및 -CH₂R₆기(여기에서, R₆가 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬 이외의 것이다)인 화학식 II 의 화합물을 하기 반응식 3 에 따라 제조한다:

a₃단계에서 화학식 VI(R'₃= CH₃)의 화합물의 질소 원자를 당업자에 공지된 방법에 따라 N-보호기 예컨대 tert-부톡시카르보닐(Boc)에 의해 보호할 수 있다.

b₃단계는 반응식 2 의 a₂단계에 미리 기재된 방법에 따라 화학식 XVI 의 4-브로모메틸피라졸-3-카르복실레이트의 제조에 있다.

c₃단계에서 화학식 XVI 의 화합물을 화학식 XVII R₆-A (여기에서, 화학식 I 에 대해 정의된 것과 같은 R₆는 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬 이외의 것이고 A 는 수소 또는 양이온 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온 또는 4차 암모늄기 예컨대 테트라에틸암모늄이다)의 화합물로 처리한다.

R₆가 (C₁∼C₅)알콕시 또는 히드록시(C₁∼C₅)알콕시인 화학식 XVIII 의 화합물을 무친핵성 염기 예컨대 금속 히드라이드, 예를 들어 수소화나트륨 또는 수소화칼륨의 존재하 화학식 XVII 의 시약으로서 (C₁∼C₅)-알콜 또는 -디알콜을 이용하여 제조한다.

f₃단계에서 비누화하여 화학식 II 의 산을 수득하는, 에스테르의 혼합물을 R₆의 값에 따라 이 방법의 c₃단계에서 수득할 수 있다.

R₆가 (C₁∼C₅)알킬티오인 화학식 XVIII 의 화합물을 무친핵성 염기 예컨대 금속 히드라이드, 예를 들어 수소화나트륨 또는 수소화칼륨의 존재하 화학식 XVII 의 시약으로서 (C₁∼C₅)티오알콜을 이용하여 제조한다.

만일 필요하면, R₆가 (C₁∼C₅)알킬티오인, c₃단계에서 수득된 화학식 XVIII 의 에스테르를 산화제 예컨대 과산화수소 또는 메타-클로로퍼벤조산의 작용에 의해 전환시켜 R₆가 (C₁∼C₅)알킬술피닐 또는 (C₁∼C₅)알킬술포닐인 화학식 XVIII 의 화합물을 수득할 수 있다.

R₆가 시아노인 화학식 XVIII 의 화합물을 화학식 XVII 의 시약으로서, 4차 암모늄 시아나이드, 예를 들어 테트라에틸암모늄 시아나이드 또는 금속 시아나이드 예컨대 나트륨 시아나이드를 이용하여 제조할 수 있고; 후자의 경우 c₃단계의 친핵성 치환 반응을 상전이 촉매의 존재하 실행한다.

R₆가 불소인 화학식 XVIII 의 화합물을 화학식 XVII 의 시약으로서 불소화제를 이용하여 제조할 수 있고; 착생성제 예컨대 Kryptofix(등록상표)의 존재하 사용되는, 금속 플루오라이드, 예를 들어 불화칼륨을 불화제로서 인용할 수 있다.

R₆= OH 인 화학식 XVIII 의 화합물을 시약(XVII)으로서 알칼리 또는 알칼리토금속 히드록시드 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 이용하여 제조한다.

d₃단계에서, N-보호기를 당업자에 공지된 방법에 따라 제거한다.

e₃단계에서 생성 화합물 XIX 을 용매내 강염기 예컨대 수소화나트륨 또는 나트륨 아미드로 처리하여 음이온을 수득하고; 이것을 Hal 이 할로겐, 바람직하게는 염소, 불소 또는 요오드이고, R₄가 수소이며 w₂, w₃, w₄, w₅, w₆및 R₅가 화학식 I 에 대해 정의된 것과 같은 화학식 VII 의 화합물과 반응시켜 화학식 XX 의 화합물을 수득한다. 실온 내지 용매의 환류 온도에서 톨루엔내 반응을 바람직하게 실행하여 예상되는 화학식 XX 의 화합물을 다수 수득한다. 반응을 0 ℃ 내지 실온에서 N,N-디메틸포름아미드내 실행하는 경우, 하기 화학식 XXIII 의 위치 이성질체를 다수 형성하는 것을 발견한다:

f₃단계에서 알칼리 매질내 화학식 XX 의 화합물의 가수분해후 산성화는 예상되는 화학식 II 의 화합물을 수득한다. 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 이용하여, 불활성 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물에서, 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 가수분해를 실행한다.

R₃= R"₃및 -CH₂R₆기(여기에서, R₆가 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬 이외의 것이고 R₄및 R₅가 모두 수소와 다르다)인 화학식 II 의 화합물을 하기 반응식 4(식중 Alk 는 메틸기 또는 에틸기이다)에 따라 제조한다:

a₄단계는 반응식 2 의 a₂단계에 미리 기재된 방법에 따라 화학식 XXI 의 4-브로모메틸피라졸-3-카르복실레이트의 제조에 있다.

b₄단계에서 화학식 XXI 의 화합물을 반응식 3 의 c₃단계에 미리 기재된 절차에 따라 미리 정의된 것과 같이 화학식 XVII R₆-A 의 화합물로 처리한다.

c₄단계에서 화학식 II 의 예상되는 화합물을 알칼리 매질내 화학식 XXII 의 화합물의 가수분해후 산성화에 의해 수득한다. 반응식 1 의 f₁단계에 기재된 방법에 따라 가수분해를 실행한다.

반응식 1 의 d₁단계 또는 반응식 3 의 e₃단계에서, 화학식 VI 의 화합물 또는 화학식 XIX 의 화합물과 화학식 VII 의 할로겐화 유도체의 반응이 화학식 IX 의 화합물 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 하기 화학식의 이의 개별 이성질체의 각종 분율의 혼합물을 수득할 수 있다.

[화학식 XI]

또는

[화학식 XXIII]

2 개의 이성질체 IX 및 XI 또는 2 개의 이성질체 XX 및 XXIII 를 실리카 겔상의 크로마토그래피의 종래 방법에 의해 분리할 수 있다. 2 개의 이성질체 IX 및 XI 또는 XX 및 XXIII 는 이의 NMR 스펙트럼, 특히 오버하우저 효과(Overhauser effect) (NOE) 연구에 의해 특징화된다.

반응식 1 또는 반응식 3 에 기재한 것과 같이, 본 발명의 f₁단계 또는 f₃단계를 이성질체의 혼합물에서 실행하여 화학식 II 의 산과 하기 화학식 XII 의 이성질체의 혼합물을 수득할 수 있다:

상기와 같이, 본 발명에 따른 방법을 그 다음 2 개의 이성질체 II 및 XII 의 혼합물에 가하여 R₄= H 인 화학식 I 의 화합물과 하기 화학식 XIII 의 이성질체의 혼합물을 수득한다:

2 개의 이성질체를 그 다음 종래 방법, 예컨대 실리카 겔상의 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리시키고, 결국 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물을 수득한다.

이의 또다른 특징에 따라, 본 발명은 화학식 XIII 의 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 화학식 I 의 화합물의 제조 방법의 부생성물이다:

[화학식 XIII]

[식중:

- X₁, g₂, g₃, g₄, g₅, g₆, w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, R₃및 R₅는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다].

이의 또다른 특징에 따라, 본 발명은, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, R₄= H 인 화학식 I 의 화합물 및 화학식 XIII 의 화합물의 제조에 유용한, 화학식 II 의 중간체 화합물 및 화학식 XII 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

1) 하기 화학식 XXV 의 화합물을 용매내 강염기로 처리한 후 생성 음이온을 하기 화학식 VII 의 화합물과 반응하여, 톨루엔내 반응을 실온 내지 용매의 환류 온도에서 실행하는 경우 하기 화학식 XXVI 의 화합물, 또는 N,N-디메틸포름아미드내 반응을 0 ℃ 내지 실온에서 실행하는 경우 하기 화학식 XXVII 의 화합물을 수득하는 단계: 및

[식중, g₂, g₃, g₄, g₅, g₆및 R₃는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고 Alk 는 메틸 또는 에틸기이다],

[화학식 VII]

[식중, w₂, w₃, w₄, w₅, w₆및 R₅는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고 Ha1 은 할로겐 원자이다],

2) 알칼리 매질내 화학식 XXVI 의 화합물 또는 화학식 XXVII 의 화합물을 가수분해시켜 개별적으로 하기 화학식 II 의 화합물 또는 하기 화학식 XII 의 화합물을 수득하는 단계:

[화학식 II]

[화학식 XII]

이의 또다른 특징에 따라, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 XIII 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:

1) 하기 화학식 XII 의 산의 작용성 유도체를 하기 화학식 XXIV 의 화합물로 처리하여 하기 화학식 XIII 의 화합물을 수득하는 단계:

[화학식 XII]

[식중, g₂, g₃, g₄, g₅, g₆, w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, R₃및 R₅는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다],

[화학식 XXIV]

HX₁

[식중, X₁은 화합물 I 에 대해 정의된 것과 같다]

[화학식 XIII]

; 및

2) 임의로 생성 화합물을 이의 염의 하나로 전환시키는 단계.

화학식 VII 의 벤질 할라이드는 공지되거나 공지 방법에 의해 제조된다.

통상, Ha1 이 브롬 원자인 화학식 VII 의 화합물을 디벤조일 퍼옥시드의 존재하 N-브로모숙신이미드와 메틸벤젠 유도체의 반응에 의해 제조할 수 있다. 브롬산 수용액 또는 아세트산내 브롬산의 용액과의 반응에 의해 대응 벤질 알콜로부터 벤질 브로마이드를 제조하는 것이 또한 가능하다. 또다른 가능성은 삼브롬화인을 대응 벤질 알콜과 반응시켜 Ha1 이 브롬 원자인 화학식 VII 의 화합물을 제조하는 것이다.

Ha1 이 요오드 원자인 화학식 VII 의 화합물을 용매 예컨대 아세톤 또는 부탄-2-온에서 요오드화나트륨과 Ha1 이 염소 원자인 화학식 VII 의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다.

Ha1 이 염소 원자인 화학식 VII 의 화합물을 염화티오닐과 대응 벤질 알콜의 반응에 의해 제조할 수 있다.

특히, R₅가 트리플루오로메틸이고 Ha1 이 염소 원자인 화학식 VII 의 화합물을 J. Fluorine Chem., 1986, 32 (4), 361∼366 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

R₅가 트리플루오로메틸인 화학식 VII 의 화합물을 상기 방법에 의해 대응 α-(트리플루오로메틸)벤질 알콜로부터 또한 제조할 수 있다. α-(트리플루오로메틸)벤질 알콜을 Tetrahedron, 1989, 45 (5), 1423, 또는 J. Org. Chem., 1991, 56 (1), 2 에 따라 제조할 수 있다.

화학식 VIII 의 화합물이 공지되거나 공지 방법 예컨대 J. Org. Chem., 1988, 53, 1768∼1774, 또는 J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 6562∼6568 에 기재된 것에 의해 제조된다.

화학식 HNR₁R₂의 아민은 시판되거나, 문헌에 기재되거나, 하기 제조법에 따라 공지된 방법에 의해 제조된다:

H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 119 에 따라 제조된 엔도(endo)- 및 엑소(exo)-비시클로[3.2.1]옥탄-2-일아민;

R. Seka et al., Ber., 1942, 1379 에 따라 제조된 비스클로[2.2.2]옥탄-2-알아민;

H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1984, 1369 에 따라 제조된 엔도- 및 엑소-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아민;

G. Buchbauer et al., Arch. Pharm., 1990, 323, 367 에 따라 제조된 엔도-트리시클로[5.2.1.0^2,6]데칸-8-일아민;

Ingersoll et al., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360, 또는 J.A. Suchocki et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1003∼1010 에 따라 제조된 엔도- 및 엑소-, 1R- 및 1S-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일아민;

Smith et al., J. Org. Chem., 1952, 17, 294 에 따라 제조된 3-메틸시클로헥실아민;

Cornubert et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367 에 따라 제조된 2,6-디메틸시클로헥실아민;

Noyce et al., J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 768 에 따라 제조된 2-메톡시시클로헥실아민;

A. Shirahata et al., Biochem. Pharmacol., 1991, 41, 205 에 따라 제조된 4-에틸시클로헥실아민;

H.L. Goering et al., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1391 에 따라 제조된 비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-5-아민;

V.L. Narayanan et al., J. Med. Chem., 1972, 15, 443 에 따라 제조된 N-에틸-1-아다만틸아민;

G. Muller et al., Chem. Ber., 1965, 98, 1097 에 따라 제조된 트리시클로[2.2.1.0^2,6]헵탄-3-일아민;

W.G.Kabalka et al., Synth. Commun., 1991, 20, 231 에 따라 제조된 N-메틸-엑소-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일아민;

J. Chem. Soc., C, 1970, 1845 에 따라 제조된 2,2,6,6-테트라메틸시클로헥실아민.

화학식 HOR₂의 알콜은 시판용이거나, 문헌에 기재되거나, 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 화학식 XIV 의 알콜을 대응 케톤의 환원에 의해 수득할 수 있다. 환원제 예컨대 메탄올과 같은 용매에서 나트륨 보로히드라이드 또는 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매에서 리튬 알루미늄 히드라이드를 이용하여, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 환원을 실행한다.

특히, 2,2,6,6-테트라메틸시클로헥산올을 the Academie des Sciences (파리), 156, 1201 의 회기의 주간 회의록에 따라 제조한다.

A 방법의 1) 단계에서 거울상이성질체성 순수 형태로 화학식 III 의 화합물 또는 B 방법의 1) 단계에서 거울상이성질체성 순수 형태로 화학식 XIV 의 화합물의 사용 및 화학식 II 의 화합물의 제조를 위해 반응식 1 의 d₁및 e₁단계 또는 반응식 3 의 e₃단계에서 거울상이성질체성 순수 형태로 화학식 VII 또는 VIII 의 화합물의 사용에 의해 거울상이성질체성 순수 형태로 화학식 I 의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 III, VII, VIII 또는 XIV 의 화합물의 라세미 혼합물을 당업자에 공지된 방법에 의해 해결한다.

화학식 I 의 화합물은 Bouaboula et al., Eur. J. Biochem., 1993, 214, 173∼180 에 의해 기재된 실험 조건하 CB₂수용체에 대해 매우 양호한 시험관내 친화력을 지닌다.

더욱 특히, 본 발명의 화합물 및 이의 염은, 통상 0.1 내지 100 nM 의 Ki 를 지닌, CB₂에 대한 잠재선택적 리간드이다. 이들은 통상 CB₁수용체상에서 보다 CB₂수용체상에서 10 내지 1000 배 더 활성이고 경구투여시 활성이다.

본 발명에 따른 화합물 I 은 CB₂수용체의 길항물질이다. CB₂수용체에 대한 이들 화합물의 길항성을 다양한 모델을 이용하여 측정한다. 카나비노이드 수용체 작용물질(Δ⁹-THC, WIN 55212-2 또는 CP 55940)이 M. Rinaldi Carmona et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 278, 871∼878 에 의해 기재된 것과 같이 포스콜린(Forskoline)에 의해 유발된 아데닐레이트 시클라제 활성을 억제할 수 있다는 것이 공지된다. 이 모델에서 본 발명에 따른 화합물 I 은 카나비노이드 수용체 작용물질의 효과를 완전히 차단할 수 있다.

추가로, 나노(10^-9)몰 농도에서, 카나비노이드 수용체 작용물질(WIN 55212-2 또는 CP 55940)이 안티(anti)-Ig 항체로 조자극된 인체 B 세포의 DNA 합성 비율을 증가시켜, 티미딘(thymidine) 혼합(J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1995, 369, 177∼182)에서 약 40 % 의 증가를 생기게 할 수 있다는 것이 공지된다. 만일 본 발명에 따른 화합물 I 또는 이의 임의 염을 광범위 농도, 10^-10M 내지 10^-5M 에 걸쳐 사용하면, 이들이 카나비노이드 수용체 작용물질(WIN 55212-2 또는 CP 55940)에 의해 유발된 (상기와 같이 자극된)인체 B 세포의 DNA 합성 비율에서 증가를 차단한다는 것이 관찰된다.

또한, 카나비노이드 수용체 작용물질(CP 55940 또는 WIN 55212-2)은 CB₂수용체로 표현되는 세포내 미토겐 활성 단백질 키나제(MAPKs)의 활성을 유발시킨다. 본 발명에 따른 화합물 I 은 구체적으로 카나비노이드 수용체 작용물질(CP 55940 또는 WIN 55212-2)에 의해 유발된 MAPKs 의 이 활성을 차단한다.

본 발명에 따른 화합물 또는 이의 임의 염은, 이들을 정맥내, 복강내 또는 경구로 투여하는 경우 마우스 비장에 존재하는 CB₂카나비노이드 수용체에 대해 생체내 친화력을 또한 갖는다. 이의 활성을 [³H]-CP 55940 의 생체외 결합 실험에 의해 측정한다. 테스트를 M. Rinaldi Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941∼1947 에 의해 기재된 실험 조건하에서 실행한다.

본 발명의 화합물의 독성은 약물로서 이의 용도에 적합하다.

이의 주목할만한 특성, 구체적으로 이의 고친화력 및 CB₂말초 수용체에 대한 이의 선택도에 의해, 화학식 I 의 화합물을 그 자체 또는 조제학적으로 허용가능한 염의 형태로, 약물의 활성 성분으로서 사용할 수 있다.

화합물 I 및 이의 임의 조제학적으로 허용가능한 염으로 치료할 수 있는 질환은 면역계 세포 또는 면역 장애에 관련된 병리학, 예를 들어 자가면역질환, 기관 이식에 관련된 질환, 감염성 질환, 알레르기성 질환 및 위장계의 질환, 예를 들어 크론병(Crohn's disease)이다. 하기 자가면역 질병을 더욱 특히 언급할 수 있다: 전신성홍반성루푸스, 결합조직질병, 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 강직성척추관절염, 재활성 관절염, 류마티스성 관절염, 미분화 척추관절염, 베세트 질환(Behcet's disease), 자가면역용혈성빈혈, 다발성경화증 및 건선. 치료되는 알레르기성 질환은 예를 들어 즉시형 과민증 또는 천식 형태이다. 유사하게, 화합물 I 및 이의 임의 조제학적으로 허용가능한 염을, 혈관염, 기생충성 감염, 유전분증 및 림프조혈계선에 영향을 주는 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.

그래서, 이의 또다른 특징에 따라, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 조제학적으로 허용가능한 염의 하나의 유효량을 필요시 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

이의 또다른 특징에 따라, 본 발명은 또한 CB₂카나비노이드 수용체에 관련된 장애의 치료를 목적으로 하는 약물의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도, 및 더욱 특히 면역장애 뿐만 아니라 면역계에 관련된 질환에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명에 따른 화합물 I 또는 XIII 는, 그 자체 또는 방사선 동위원소로 식별된 형태로, CB₂말초 카나비노이드 수용체의 검출 및 식별을 위한 인체 또는 동물에서 병리학적 도구로서 사용할 수 있다. 이것은 본 발명의 추후 특징을 구성한다.

본 발명의 화합물을 통상 투약 단위로 투여한다. 상기 투약 단위를 활성 성분을 조제학적 부형제와 혼합한 조제학적 조성물로 배합하는 것이 바람직하다.

그래서, 이의 특징의 또다른 것에 따라, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 조제학적으로 허용가능한 염의 하나가 활성 성분으로서 존재하는 조제학적 조성물에 관한 것이다.

상기 화학식 I 의 화합물 및 이의 조제학적으로 허용가능한 염을 치료받는 포유류의 체중의 kg 당 0.01 내지 100 mg 의 일일 투여량, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 의 일일 투여량으로 사용할 수 있다. 인체에서 투여량은 치료받는 주체의 연령 또는 치료 형태: 예방 또는 치료에 따라 바람직하게는 0.5 내지 4000 mg/일, 좀더 구체적으로는 2.5 내지 1000 mg/일 일 수 있다.

본 발명의 조제학적 조성물에서 활성성분을 경구 또는 설하 투여, 흡입에 의한 투여, 또는 피하, 근육내, 경피성, 국부 또는 직장 투여를 위해 종래 조제학적 담체와 혼합하여, 투여의 단위 형태로 동물 및 인체에 투여할 수 있다. 투여의 적당한 단위 형태는 경구 형태 예컨대 정제, 젤라틴, 캡슐, 분말, 과립 및 입으로 마시는 용액 또는 현탁액, 설하 및 협측 형태의 투여, 분무약, 삽입물, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내(intraocular) 형태의 투여 및 직장 형태의 투여를 포함한다.

고체 조성물을 정제 형태로 제조하는 경우, 습윤제 예컨대 나트륨 라우릴술페이트를 미분화 또는 미분화되지 않은 활성 성분에 첨가할 수 있고 전체를 조제학적 매개물 예컨대 실리카, 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 활석, 아라비아 고무 등과 혼합한다. 정제를 수크로스, 각종 중합체 또는 다른 적당한 물질로 도포할 수 있거나, 달리 이들을 처리하여 연장 또는 지연된 활성을 갖고 활성 성분의 예정량을 연속적으로 방출하게 할 수 있다.

활성 성분을 희석제, 예컨대 글리콜 또는 글리세롤 에스테르와 혼합, 및 생성 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐로 결합하여 젤라틴 캡슐의 형태로 제조물을 수득한다.

시럽 또는 일릭서(elixir)의 형태로 제조물은, 바람직하게는 칼로리가 없는 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 조미료 및 적당한 색체와 함께 활성 성분을 함유할 수 있다.

수분산 분말 또는 과립은 분산제, 습윤제 또는 침전방지제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 뿐만 아니라 감미제 또는 식미 보정기와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다.

직장 투여는 직장 온도에서 융해하는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조되는 좌약을 이용하여 효과를 나타낸다.

비경구, 비강내 또는 안내 투여는 수성 현탁액, 등장성 염수, 또는 조제학적으로 적당한 분산제 및/또는 가용제를 함유하는 무균 및 주사 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 효과를 나타낸다.

그래서, 정맥내 주사할 수 있는 수용액을 제조하기 위해, 조용매, 즉 알콜 예컨대 에탄올 또는 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 및 친수성 계면활성제 예컨대 Tween(등록상표) 80 을 이용하는 것이 가능하다. 근육내 주사할 수 있는 오일성 용액을 활성 성분을 트리글리세리드 또는 글리세롤 에스테르로 가용시켜 제조할 수 있다.

국부 투여는 크림, 연고 또는 겔을 이용하여 효과를 나타낼 수 있다.

경피성 투여는 다적층의 형태로 패취(patch)를 이용하거나, 활성 성분이 알콜 용액인 경우 저장기로 효과를 나타낼 수 있다.

흡입에 의한 투여는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 또는 임의 다른 생물학적으로 적당한 분사제와 함께, 소르비탄 트리올리에이트 또는 올레산을 함유하는 분무약을 이용하여 효과를 나타낼 수 있고; 또한 분말 형태로, 그 자체 또는 부형제와 혼합되어, 활성 성분을 함유하는 계를 이용하는 것이 또한 가능하다.

활성 성분을 또한 임의로 하나 이상의 담체 또는 첨가제로 미소캡슐 또는 미소구로서 배합할 수 있다.

활성 성분을 시클로덱스트린, 예를 들어 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린과의 착물의 형태로 나타낼 수 있다.

이식체는 만성치료의 경우에 사용될 수 있는 연장된 방출 형태중의 하나이다. 이들을 등장성 매질에서 오일성 현탁액의 형태 또는 미소구의 현탁액의 형태로 제조할 수 있다.

각 투약 단위에서 화학식 I 의 활성 성분은 예측된 일일 투여량으로 적당한 양으로 존재한다. 통상 각 단위 투약을 투여량 및 제시된 투여 형태, 예를 들어 정제, 젤라틴 캡슐등, 향가루, 바이알, 시럽 등 또는 방울에 따라 적당히 조절하여 투약 단위가 1 일 4 회에 한 번 투여되는 활성 성분의 0.5 내지 1000 mg, 바람직하게는 2.5 내지 250 mg 을 함유한다.

하기 실시예는 제한의 암시없이 본 발명을 증명한다.

생성물의 융해점 또는 분해점, m.p. 를 토톨리(Tottoli) 장치를 갖춘 모세관 튜브에서 측정한다.

양성자 NMR 스펙트럼을 DMSO-d₆내 200 MHz 에서 가동시킨다.

예비 HPLC 에서 사용되는 장치는 칼럼 직경 50 mm 및 최대 베드 35 내지 40 cm 초과의 프로크롬(Prochrom) LC 50 모델이다. 사용된 조건은 하기이다:

* 고정상: 크로마실(Kromasil) C 18-100 Å 10 μm

* 이동상: 용리제 A: H₂O

용리제 B: MeOH/H₂O (90/10; v/v)

* 비율: 114 ml/mm ; 펨프의 위치: 8 mm

* 용리액 성분:

시 간 (분)	% A	% B
0	10	90
5	10	90
80	4	96

* UV 검출 (λ: 230 nm); 감쇄: 0.5 AUFS

* 세포의 길이... 0

분석 HPLC에서 사용된 장치는 휴렛 펙커드 HPLC 라인이다. 사용된 조건은 하기이다:

* 칼럼: 크로마실(물) 고정상 C 18-100 Å 10 μm

* 이동상: 용리제 A: H₂0

용리제 B: MeOH

* 용리액 성분

시 간 (분)	% A	% B
0	20	80
5	20	80
50	7	93

* 비율: 1 ml/mm

* UV 검출 (λ: 230 mm) ; 감쇄 = 8

* 주사 부피: 30 μl.

하기 약자를 제조예 및 실시예에서 사용한다:

Me, OMe: 메틸, 메톡시

Et, OEt: 에틸, 에톡시

EtOH: 에탄올

MeOH: 메탄올

에테르(Ether): 디에틸 에테르

이소 에테르(Iso ether): 디이소프로필 에테르

DMF: 디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸 술폭시드

DCM: 디클로로메탄

CCl₄: 4염화탄소

THF: 테트라히드로푸란

AcOEt: 아세트산에틸

K₂CO₃: 탄산칼륨

Na₂CO₃: 탄산나트륨

KHCO₃: 탄산수소칼륨

NaHCO₃: 탄산수소나트륨

NaCl: 염화나트륨

Na₂SO₄: 황산나트륨

MgSO₄: 황산마그네슘

NaOH: 수산화나트륨

KOH: 수산화칼륨

AcOH: 아세트산

H₂SO₄: 황산

HCl: 염산

HBr: 브롬산

BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스 페이트

DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔

NH₄Cl: 염화암모늄

M.p.: 융해점

B.p.: 비점

RT: 실온

Silica H: 머크(Merck) (DARMSTADT)에 의해 시판되는 실리카 겔 60H

HPLC : 고성능 액체 크로마토그래피

RTi : 유지 시간

NMR: 핵자기공명

δ: ppm 으로 표현되는 화학적 이동

s: 단일선; bs: 광범위 단일선; ss: 갈라진 단일선; d: 이중선; dd: 이중선의 이중선; t: 3중선; qd: 4중선; sept: 7중선; mt: 다중선; u: 미해결 신호.

제조예

제조예 1.1

1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 4-(4-메틸페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 나트륨염

나트륨 6.24 g 을 150 ml 의 MeOH 에 용해시킨다. RT 로 냉각시킨후, 36.4 ml 의 4'-메틸아세토페논 및 그 다음 50 ml 의 MeOH 내 37 ml 의 디에틸 옥살레이트의 용액을 첨가한다. 100 ml 의 MeOH 를 그 다음 첨가하여 반응 혼합물을 유동화시키고, 이것을 RT 에서 2 시간 동안 교반시킨다. 500 ml 의 에테르를 첨가하고 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고 에테르로 세척하며 건조시켜 예상 생성물 57.4 g 을 수득한다.

B) 메틸 5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

이전 단계에서 수득된 화합물 30 g 및 AcOH 100 ml 의 혼합물을 빙조에서 냉각시키고 7.94 ml 의 55 % 히드라진 수용액을 적가한다. 반응 혼합물을 그 다음 5 시간 동안 환류시키고 RT 에서 밤새 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고 물로 세척하여 제 1 수확물을 수득한다. 여과액을 물/얼음 혼합물에 붓고 형성된 침전물을 여과제거하며, 물로 세척하고 건조시켜 제 2 수확물을 수득한다. 제 1 및 제 2 수확물을 배합하고, AcOEt 로 세척하며 진공하 건조시켜 21.44 g 의 예상 생성물을 수득한다.

C) 메틸 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 2.03 g 을 톨루엔 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 5 g 의 현탁액에 RT 에서 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 1 시간 동안 65 ℃ 에서 가열시킨다. RT 로 냉각시킨후, 5.82 g 의 3,4-디클로로벤질 브로마이드를 적가하고 반응 혼합물을 그 다음 20 시간 동안 환류시킨다. 이것을 RT 로 냉각하고 100 ml 의 50 % NH₄Cl 수용액을 적가한다. 데칸트법(decantation)을 실행한후, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거한다. 잔류물을 용리제로서 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 이용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 5.28 g 의 예상 생성물을 수득한다. M.p. = 98.6 ℃.

D) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

물 20 ml 내 KOH 1.16 g 의 용액을 EtOH 100 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 5.2 g 의 용액에 RT 에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 5 시간 동안 환류시킨다. 이것을 RT 에서 밤새 교반시키고, 200 ml 의 N HCl 수용액을 첨가하고 형성된 침전물을 여과제거하고 감압하 건조시켜 5.12 g 의 예상 생성물을 수득한다. M.p. = 171.5 ℃.

NMR: δ(ppm): 2.4: s : 3H; 5.5 : s : 2H; 6.9 : s : 1H; 7.0 : dd : 1H; 7.3 : d : 1H; 7.35 : AA'-BB' 시스템: 4H; 7.65 : d : 1H; 13.0 : bs : 1H

오버하우저 효과(NOE)를 벤질 양성자(R₄= R₅= H)와 양성자 g₂= g₆= H 사이에서 관찰한다.

제조예 1.2

1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-(3-클로로-4-메틸벤젠)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

제조예 1.1 의 B 단계에서 수득된 화합물 5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 2.03 g, 톨루엔 100 ml 및 3-클로로-4-메틸벤질 클로라이드 4.22 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1.52 g 을 수득한다.

B) 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

물 10 ml 내 KOH 0.36 g 의 용액을 RT 에서 EtOH 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.52 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 밤새 환류시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 물로 용해하며, 수성상을 에테르로 세척하고 6 N HCl 용액의 첨가에 의해 pH 2 로 산성화하고 형성된 침전물을 여과제거하며, 물로 세척하고 진공하 건조시켜 예상 생성물 1.42 g 을 수득한다. M.p. = 108.5 ℃.

NMR: δ(ppm): 2.1 내지 2.45 : 2s : 6H; 5.4 : s : 2H; 6.7 내지 7.5 : u : 8H; 12.85 : bs : 1H

제조예 1.3

1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 및 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-(4-메틸페닐)피라졸-5-카르복실산

A) 메틸 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-5-(메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트 및 메틸 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-(메틸페닐)피라졸-5-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1.01 g 을 RT 에서 톨루엔 100 ml 내 제조예 1.1 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g 의 현탁액에 부분적으로 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 1 시간 동안 65 ℃ 에서 가열한다. RT 로 냉각시킨후, 2.45 g 의 3-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드(제조예 3.1)를 적가하고 혼합물을 그 다음 48 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, 50 ml 의 50 % NH₄Cl 수용액을 적가한다. 데칸트법을 실행한후, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거한다. 잔류물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물(50/50; v/v)을 용리제로서 이용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물의 혼합물 1.29 g 을 수득한다.

B) 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 및 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-(4-메틸페닐)피라졸-5-카르복실산

물 10 ml 내 KOH A 0.3 g 용액을 RT 에서 EtOH 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물의 혼합물 1.2 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 5 시간 동안 환류시키고 RT 에서 밤새 교반시킨다. 진공하 농축시키고, 잔류물을 물로 용해하며, 수성상을 AcOEt 로 세척하고 6 N HCl 용액의 첨가에 의해 pH 2 로 산성화시키며 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하며 진공하 건조시켜 예상 생성물의 혼합물 0.95 g 을 수득한다.

제조예 1.4

1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 나트륨염

나트륨 3.9 g 을 MeOH 100 ml 에 용해시킨다. RT 로 냉각시킨후, 4'-메톡시아세토페논 25.4 g 및 그 다음 MeOH 50 ml 내 디에틸 옥살레이트 23 ml 의 용액을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 RT 에서 교반시킨다. 에테르 500 ml 를 첨가하고 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하며 건조시켜 예상 생성물 33.4 g 을 수득한다.

B) 메틸 5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트

이전 단계에서 수득된 화합물 9 g 및 AcOH 100 ml 의 혼합물을 빙조에서 냉각시키고 히드라진 모노히드레이트 2.2 ml 를 적가한다. 반응 혼합물을 그 다음 5 시간 동안 환류시키고 RT 에서 밤새 교반시킨다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고 형성된 침전물을 여과제거하며 물로 세척한다. 이것을 DCM 으로 용해하고, 불용물질을 여과제거하고, 여과물을 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거하여 예상 생성물 7.1 g 을 수득한다.

C) 메틸 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트

이전 단계에서 수득된 화합물 3.5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1.32 g, 톨루엔 150 ml 및 3,4-디클로로벤질 브로마이드 3.77 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(60/40; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 생성물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 2.4 g 을 수득한다. M.p. = 95.5 ℃.

NMR: δ(ppm): 3.8 : 2s : 6H; 5.45 : s : 2H; 6.8 내지 7.1 : u : 4H; 7.25 : d : 1H; 7.35 : d : 2H; 7.55 : d : 1H

D) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복실산

이전 단계에서 수득된 화합물 2.4 g, EtOH 50 ml, KOH 0.51 g 및 물 10 ml 로부터 제조뎨 1.2 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 2.23 g 을 수득한다.

제조예 1.5

1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복실산 및 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-(4-메톡시페닐)피라졸-5-카르복실산

A) 메틸 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-메톡시페닐)-피라졸-3-카르복실레이트 및 메틸 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-(4-메톡시페닐)피라졸-5-카르복실레이트

제조예 1.4 의 B 단계에서 수득된 화합물 3.5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1.32 g, 톨루엔 100 ml 및 3-클로로-4-메틸벤질 클로라이드 2.75 g 으로부터 제조예 1.3 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이들 2 개 화합물의 혼합물을 제조한다. 예상 생성물의 혼합물 1.93 g 을 수득한다.

B) 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복실산 및 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-(4-메톡시페닐)피라졸-5-카르복실산

이전 단계에서 수득된 화합물의 혼합물 1.9 g, EtOH 50 ml, KOH 0.43 g 및 물 10 ml 로부터 제조예 1.3 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이들 2 개 화합물의 혼합물을 제조한다. 예상 생성물의 혼합물 1.73 g 을 수득한다.

제조예 1.6

1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 나트륨염

MeOH 100 ml 내 나트륨 4.16 g, 4'-플루오로아세토페논 21.87 ml 및 MeOH 50 ml 내 디에틸 옥살레이트 24.72 ml 로부터 제조예 1.1 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 42.68 g 을 수득한다.

B) 메틸 5-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복실레이트

이전 단계에서 수득된 화합물 15 g, AcOH 100 ml 및 55 % 히드라진 수용액 3.73 ml 로부터 제조예 1.1 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. RT 에서 밤새 교반시킨후, 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고 형성된 침전물을 여과제거하며, 물로 세척하고 건조시켜 예상 생성물 10.74 g 을 수득한다.

C) 메틸 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복실레이트

이전 단계에서 수득된 화합물 3.5 g, 오일내 수소화나트륨의 60 % 분산액 1.4 g, 톨루엔 100 ml 및 톨루엔 50 ml 내 3-클로로-4-메틸벤질 이오다이드(제조예 3.2) 4.45 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(70/30; v/v)을 용리제로서 이용하여 실리카상에서 생성물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 1.57 g 을 수득한다. M.p. = 110 ℃.

D) 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복실산

이전 단계에서 수득된 1.55 g, EtOH 50 ml, KOH 0.36 g 및 물 10 ml 로부터 제조예 1.2 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1.46 g 을 수득한다. M.p. = l2O ℃.

제조예 1.7

1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 4-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 나트륨염

MeOH 270 ml 내 나트륨 12.66 g, 4-클로로아세토페논 68.4 ml 및 MeOH 110 ml 내 디에틸 옥살레이트 71.8 ml 로부터 제조예 1.1 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 97 g 을 수득한다.

B) 메틸 5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실레이트

이전 단계에서 수득된 화합물 15 g, AcOH 65 ml 및 히드라진 모노히드레이트 3.05 ml 로부터 제조예 1.4 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 수득된 침전물을 DCM 100 ml 및 AcOEt 50 ml 의 혼합물에 적정하고, 여과제거하며 건조시켜 예상 생성물 8.13 g 을 수득한다. M.p. = 215 ℃.

C) 메틸 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 100 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 5.07 g 의 용액을 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1.02 g 의 톨루엔 100 ml 내 현탁액에 RT 에서 적가하고 혼합물을 그 다음 1 시간 동안 65 ℃ 에서 가열한다. 2,4-디클로로벤질 클로라이드 3.12 ml 를 그 다음 첨가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시킨다. 이것을 RT 로 냉각시키고 50 % NH₄Cl 수용액 100 ml 를 첨가한다. 데칸트법을 실행한후, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거한다. 톨루엔/DCM/AcOEt 혼합물(80/10/10; v/v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 3.68 g 을 수득한다. M.p. = 105 ℃.

D) 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실산

이전 단계에서 수득된 화합물 3.6 g, MeOH 60 ml, KOH 1.27 g 및 물 6 ml 로부터 제조예 1.1 의 D 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 3.52 g 을 수득한다. M.p. = 185 ℃.

제조예 1.8

1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 4-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 나트륨염

MeOH 100 ml 내 나트륨 3.9 g, 3',4'-디메틸아세토페논 25 g 및 MeOH 50 ml 내 디에틸 옥살레이트 23 ml 로부터 제조예 1.1 의 A 단계에 기제된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 39.42 g 을 수득한다.

B) 메틸 5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

AcOH 150 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 10 g 및 55 % 히드라진 수용액 2.2 ml 로부터 제조예 1.6 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 9 g 을 수득한다.

C) 메틸 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1.52 g, 이전 단계에서 수득된 화합물 4 g, 톨루엔 70 ml 및 3-클로로-4-메틸벤질 이오다이드(제조예 3.2) 5.8 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 수득된 생성물을 헥산에서 적정에 의해 정제하고 그 다음 여과 및 헥산으로 세척하여 예상 생성물 2.84 g 을 수득한다. M.p. = 88 ℃.

NMR: δ(ppm): 2.0 내지 2.35 : u : 9H; 3.95 : s : 3H; 5.3 : s : 2H; 6.6 내지 7.4 : u : 7H

D) 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

EtOH 30 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.8 g 및 물 30 ml 내 KOH 0.392 g 으로부터 제조예 1.2 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1.6 g 을 수득한다. M.p. = 163 ℃.

제조예 1.9

1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

제조예 1.8 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g, 톨루엔 50 ml, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.88 g 및 3-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드 (제조예 3.3) 2.5 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 생성물을 AcOEt 에서 적정에 의해 정제하고 그 다음 여과 및 건조시켜 예상 생성물 3.6 g 을 수득한다.

B) 1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

EtOH 25 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.6 g 및 물 1O ml 내 KOH 0.481 g 으로부터 제조예 1.2 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1.22 g 을 수득한다.

NMR: δ(ppm): 2.2 : 2s : 6H; 5.35 : s : 2H; 6.6 내지 7.4: u : 7H

제조예 1.10

1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 4-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 나트륨염

MeOH 100 ml 내 나트륨 7.6 g, 4'-클로로-3'-메틸아세토페논 55.6 g 및 MeOH 100 ml 내 디에틸 옥살레이트 45 ml 로부터 제조예 1.1 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 85.8 g 을 수득한다.

B) 메틸 5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

AcOH 150 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 15 g 및 히드라진 모노히드레이트 2.9 ml 로부터 제조예 1.4 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. RT 에서 밤새 교반시킨후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 형성된 침전물을 여과제거하고 물로 세척하여 건조후 예상 생성물 13 g 을 수득한다.

C) 메틸 1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸3-카르복실레이트

톨루엔 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 8 g 및 4-메틸벤질 브로마이드 4.07 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 4.6 g 을 수득한다. M.p. = 98 ℃.

NMR: δ(ppm): 2.0 내지 2.4 : 2s : 6H; 3.8 : s : 3H; 5.4 : s : 2H; 6.7 내지 7.6 : u : 8H

D) 1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

EtOH 100 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 4 g 및 물 20 ml 내 KOH 0.95 g 으로부터 제조예 1.2 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 3.4 g 을 수득한다. M.p. = 180 ℃.

NMR: δ(ppm): 2.25 : s : 3H; 2.35 : s : 3H; 5.4 : s : 2H; 6.7 내지 7.15 : u : 5H; 7.25 : dd : 1H; 7.4 내지 7.6 : u : 2H

에스테르 및 그 다음 하기 표 1 에 기재된 산을 (제조예 1.10 의 B 단계에서 수득된 화합물 및 적당한 벤질 할라이드로부터) C 단계 및 그 다음 제조예 1.10 의 D 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다.

제 조 예	w₃	w₄
1.111.121.13	HClCl	FMeF

제조예 1.11: Z = OMe

NMR: δ(ppm): 2.35 : s : 3H; 3.85 : s : 3H; 5.5 : s : 2H; 6.8 내지 7.6 : u : 8H

제조예 1.14

1-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.3 g 을 톨루엔 50 ml 내 제조예 1.7 의 B 단계에서 수득된 화합물 1.5 g 의 현탁액에 RT 에서 부분으로 첨가하고 혼합물을 그 다음 30 분 동안 65 ℃ 에서 가열시킨다. RT 로 냉각시킨후, 1-(1-브로모에틸)-2,4-디클로로벤젠(제조예 3.4) 1.77 g 을 적가하고 반응 혼합물을 그 다음 5 일 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, 이것을 0 ℃ 로 냉각된 50 % NH₄Cl 수용액 100 ml 에 붓는다. 혼합물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 물 및 NaCl 포화용액으로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거한다. 톨루엔/AcOEt 혼합물(95/5; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 1.02 g 을 수득한다.

B)1-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실산

물 5 ml 내 KOH 0.35 g 의 용액을 RT 에서 MeOH 20 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.02 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. 이것을 0 ℃ 로 냉각된 5 % HCI 용액 100 ml 에 붓고 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하며 진공하 건조시켜 예상 생성물 0.74 g 을 수득한다. M.p. = 80 ℃.

제조예 1.15

1-(3,4-디클로로벤질)-5-(2,6-디메톡시페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 에틸 4-(2,6-디메톡시페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 칼륨염

2',6'-디메톡시아세토페논 18 g 및 의 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고 EtOH 72 ml 내 칼륨 tert-부틸레이트 13.4 g 의 용액을 5 분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 환류점까지 가열하고, 디에틸 옥살레이트 16.3 ml 를 10 분에 걸쳐 첨가하고 환류를 1 시간 동안 계속한다. EtOH 40 ml 를 증류시키고, 혼합물을 그 다음 2 시간 30 분 동안 교반시켜, 온도가 RT 가 되게 하고, 형성된 침전물을 여과제거하며, EtOH 로 세척하고 진공하 건조시켜 60 ℃ 에서 예상 생성물 31 g 을 수득한다.

B) 메틸 5-(2,6-디메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트

이전 단계에서 수득된 화합물 4 g, AcOH 50 ml 및 히드라진 모노히드레이트 0.7 ml 로부터 제조예 1.4 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. RT 에서 밤새 교반시킨후, 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고 AcOEt 로 추출하여, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 부분적으로 농축시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고 건조시켜 예상 생성물 2.53 g 을 수득한다.

C) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(2,6-디메톡시페닐)피라졸-3-카르복실산

이전 단계에서 수득된 화합물 2.5 g, 톨루엔 50 ml, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.88 g 및 3,4-디클로로벤질 브로마이드 2.16 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 밤새 환류후, 반응 혼합물을 RT 로 냉각시키고, NH₄Cl 50 % 수용액 50 ml 를 적가하고 형성된 침전물을 여과제거하고 건조시켜 예상 생성물 1.1 g 을 수득한다.

NMR: δ(ppm): 3.5 : s : 6H; 4.8 : 광범위 신호 : 1H; 4.95 : s : 2H; 6.25 : s : 1H; 6.6 : d: 2H; 6.85 : dd : 1H; 6.95 : d : 1H; 7.3 : t : 1H; 7.4 : d : 1H

제조예 1.16

1-(4-플루오로벤질)-5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-(4-플루오로벤질)-5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

제조예 1.8 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.3 g, 톨루엔 50 ml, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.88 g 및 4-플루오로벤질 브로마이드 2.08 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1 g 을 수득한다. M.p. = 93 ℃.

NMR: δ(ppm): 2.25 : 2s : 6H; 3.8 : s : 3H; 5.4 : s : 2H; 6.85 : s : 1H; 6.9 내지 7.3 : u : 7H

B) 1-(4-플루오로벤질)-5-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

이전 단계에서 수득된 화합물 1 g, MeOH 15 ml, KOH 0.406 g 및 물 15 ml 로부터 제조예 1.14 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 수득한다. M.p. = 141 ℃.

NMR: δ(ppm): 2 : 2s : 6H; 3.4 : bs : 1H; 5.35 : s : 2H; 6.75 : s : 1H; 6.8 내지 7.3 : u : 7H

제조예 1.17

1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

제조예 1.1 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1 g, 톨루엔 50 ml 및 2,4-디클로로벤질 클로라이드 2.3 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 수득한다. M.p. = 105 ℃.

B) 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

물 15 ml 내 KOH 0.5 g 을 MeOH 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.5 g 의 현탁액에 RT 에서 첨가하고 혼합물을 그 다음 2 시간 동안 환류시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 1N HCl/얼음 혼합물에 붓고, 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하며 진공하 건조시켜 예상 생성물 1.4 g 을 수득한다.

NMR : δ(ppm): 2.3 : s : 3H; 5.45 : s : 2H; 6.6 내지 7.7 : u : 8H; 12.85 : bs : 1H.

제조예 1.18

1-(4-에틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-(4-에틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 50 ml 내 제조예 1.1 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.88 g 및 4-에틸벤질 브로마이드(제조예 3.5) 2 g 으로부터 제조예 1.1 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. NH₄Cl 50 % 수용액으로 가수분해 및 데칸트법후, 유기상을 진공하 농축시킨다. 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하며, Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발시킨다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 2.63 g 을 수득한다.

B) 1-(4-에틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

MeOH 20 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 2.5 g 및 물 20 ml 내 KOH 0.57 g 으로부터 제조예 1.17 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 2.2 g 을 수득한다.

NMR: δ(ppm) : 1.1 : t : 3H; 2.3 : s : 3H; 2.5 : mt : 2H; 5.4 : s : 2H; 6.7 내지 7.7 : u : 8H; 12.9 : bs : 1H.

제조예 1.19

1-(3,4-el클로로벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.88 g 을 톨루엔 25 ml 내 제조예 1.10 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g 의 현탁액에 RT 에서 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 65 ℃ 에서 1 시간 동안 가열한다. RT 로 냉각시킨후, 톨루엔 25 ml 내 3,4-디클로로벤질 브로마이드 2.4 g 의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, 형성된 침전물을 여과제거하고 건조시켜 그 자체로 사용되는 예상 생성물 2 g 을 수득한다.

제조예 1.20

1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 25 ml 내 제조예 1.10 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.88 g 및 톨루엔 25 ml 내 2,4-디클로로벤질 클로라이드 1.6 ml 로부터 제조예 1.18 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 0.86 g 을 수득한다.

B) 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

MeOH 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.5 g 및 물 15 ml 내 KOH 0.205 g 으로부터 제조예 1.17 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 0.31 g 을 수득한다.

NMR: δ(ppm) : 2.25 : s : 3H; 5.4 : s : 2H; 6.6 내지 7.6 : u : 7H; 3.33 : DOH 지님: 1H.

제조예 1.21

1-(4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 나트륨염

나트륨 15.17 g 을 MeOH 500 ml 에 용해시킨다. RT 로 냉각시킨후, 3',4'-디클로로아세토페논 124.97 g 및 그 다음 MeOH 400 ml 내 디에틸 옥살레이트 91 ml 의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반시키며, 에테르 1 리터를 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하며 건조시켜 예상 생성물 140.77 g 을 수득한다.

B) 메틸 5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복실레이트

AcOH 150 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 15 g 및 55 % 히드라진 수용액 6 ml 로부터 제조예 1.1 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. RT 에서 밤새 교반시킨후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 형성된 침전물을 여과제거하며, 물로 세척하고 건조시켜 예상 생성물 12.9 g 을 수득한다.

C) 메틸 1-(4-메틸페닐)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 25 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 2.5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.88 g 및 톨루엔 25 ml 내 4-메틸벤질 브로마이드 1.9 g 으로부터 제조예 1.18 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 0.82 g 을 수득한다.

D) 1-(4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복실산

MeOH 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.7 g 및 물 15 ml 내 KOH 0.252 g 으로부터 제조예 1.17 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 0.65 g 을 수득한다.

NMR: δ(ppm) : 2.2 : s : 3H ; 5.35 : s : 2H ; 6.7 내지 7.2 : u : 5H ; 7.4 : dd : 1H ; 7.6 내지 7.8 : u : 2H ; 12.85 : bs : 1H.

제조예 1.22

1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 350 ml 내 제조예 1.21 의 B 단계에서 수득된 화합물 20.51 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 2.18 g 및 3-클로로-4-메틸벤질 이오다이드 21.96 g (제조예 3.2)으로부터 제조예 1.18 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 21.79 g 을 헥산으로부터 재결정후 수득한다.

B) 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복실산

MeOH 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 21.79 g 및 물 50 ml 내 KOH 8.93 g 으로부터 제조예 1.17 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 그 자체로 사용되는, 예상 생성물 17.43 g 을 수득한다.

제조예 1.23

1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸티오페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 4'-메틸티오아세토페논

아세틸 클로라이드 11.8 ml 를 0 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 클로로포름 85 ml 내 알루미늄 클로라이드 20.4 g 의 현탁액에 적가한다. 티오아니졸 15 ml 을 그 다음 0∼5 ℃ 에서 적가하고 반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 30 분 동안 교반시킨다. 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고, 물 100 ml 의 첨가에 의해 가수분해시키며 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 EtOH 로부터 결정화 및 헵탄으로부터 재결정화후 예상 생성물 10.7 g 을 수득한다.

B) 메틸 4-(4-메틸티오페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 나트륨염

나트륨 1.48 g 을 MeOH 35 ml 에 용해시키고 이 용액을 이전 단계에서 수득된 화합물 10.7 g 의 현탁액에 빨리 첨가하고 MeOH 80 ml 내 디에틸 옥살레이트 9.8 ml 를 0 ℃ 로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반시키고, 1 시간 동안 환류시키며 그 다음 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 이것을 에테르 400 ml 에 붓고, 혼합물을 15 분 동안 교반시키고 형성된 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하며 건조시켜 예상 생성물 12.8 g 을 수득한다.

C) 메틸 5-(4-메틸티오페닐)피라졸-3-카르복실레이트

AcOH 내 140 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 15 g 및 히드라진 55 % 수용액 7 ml 로부터 제조예 1.1 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. RT 에서 밤새 교반시킨후, 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고, 형성된 침전물을 여과제거하며, 물로 세척하고 KOH 상에서 진공하 건조시켜 예상 생성물 12.96 g 을 수득한다.

D) 메틸 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸티오페닐)피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 100 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1.063 g 및 2,4-디클로로벤질 클로라이드 3.4 ml 로부터 제조예 1.18 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 3.2 g 을 수득한다.

E) 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸티오페닐)피라졸-3-카르복실산

MeOH 30 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.52 g 및 물 25 ml 내 KOH 0.7 g 으로부터 제조예 1.14 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1.4 g 을 진공하 건조후 수득한다.

NMR: δ(ppm) : 2.5 : s : 3H; 5.4 : s : 2H; 6.6 내지 7.6 : u : 8H; 12.8 : bs : 1H.

제조예 1.24

1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-4-옥시도부트-3-에노에이트의 나트륨염

4'-트리플루오로메틸아세토페논으로부터 제조예 1.4 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다.

B) 메틸 5-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

AcOH 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 6.37 g 및 히드라진 55 % 수용액으로부터 제조예 1.23 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 5.43 g 을 수득한다.

C) 메틸 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 150 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 2.5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.44 g 및 2,4-디클로로벤질 클로라이드 2 ml 로부터 제조예 1.18 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1.82 g 을 수득한다.

D) 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

MeOH 30 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.6 g 및 물 30 ml 내 KOH 0.63 g 으로부터 제조예 1.14 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1.5 g 을 수득한다.

NMR: δ(ppm) : 5.45 : s : 2H ; 6.85 : d : 1H ; 6.95 : s : 1H; 7.3 : dd : 1H ; 7.5 : d : 1H ; 7.55 내지 7.8 : AA'-BB' 시스템 : 4H ; 12.9: bs : 1H

제조예 1.25

1-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1 g 을 톨루엔 25 ml 내 제조예 1.1 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g 의 현탁액에 RT 에서 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 1 시간 동안 가열시킨다. 톨루엔 25 ml 내 1-(1-브로모에틸)-3,4-디클로로벤젠 (제조예 3.6) 3 g 을 적가하고 반응 혼합물을 그 다음 밤새 환류시킨다. 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고 NH₄Cl 50 % 수용액 100 ml 를 적가한다. 데칸트법을 실행한후, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 1.6 g 을 수득한다.

B) 1-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

물 15 ml 내 KOH 0.5 g 의 용액을 MeOH 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.4 g 의 현탁액에 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. 진공하 MeOH 의 농축후, 이것을 1N HCl/얼음 혼합물에 붓고, 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하며 진공하 KOH 에 걸쳐 건조시켜 예상 생성물 1.25 g 을 수득한다.

NMR: δ(ppm): 1.85 : d: 3H; 2.4 : s : 3H; 5.7 : qd : 1H; 6.85 : s: 1H; 7.05 : dd : 1H; 7.2 내지 7.45 : u : 5H; 7.65 : d : 1H; 12.95 : bs : 1H.

제조예 1.26

1-[1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-[1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 25 ml 내 제조예 1.10 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.88 g 및 톨루엔 25 ml 내 1-(l-브로모에틸)-4-메틸벤젠(제조예 3.7) 2.3 g 으로부터 제조예 1.25 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. NH₄Cl 수용액의 첨가 및 데칸트법후, 유기상을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 용해하며, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거한다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.7 g 을 수득한다.

B) 1-[1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

MeOH 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.7 g 및 물 15 ml 내 KOH 0.28 g 의 용액으로부터 제조예 1.25 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 0.63 g 을 수득한다.

제조예 1.27

1-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 25 ml 내 제조예 1.10 의 B 단계에서 수득된 화합물 3 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1 g 및 톨루엔 25 ml 내 1-(1-브로모에틸)-3,4-디클로로벤젠(제조예 3.6) 3 g 으로부터 제조예 1.25 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. NH₄Cl 수용액의 첨가 및 데칸트법후, 유기상을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 용해하며, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거한다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 1.4 g 을 수득한다.

B) 1-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

MeOH 20 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1 g 및 물 20 ml 내 KOH 0.4 g 의 용액으로부터 제조예 1.25 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 0.96 g 을 수득한다.

NMR: δ(ppm) : 1.8 : d : 3H ; 2.35 : s : 3H ; 5.7 : qd : 1H ; 6.7 내지 7.7 : u : 7H ; 12.9 : bs : 1H.

오버하우저 효과(NOE)를 벤질 양성자(R₄= H)와 양성자 g₂= g₆= H 간에서 발견한다.

제조예 1.28

1-[1-(4-메틸페닐)프로필]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) N,N'-디프로필리덴히드라진

물 10 ml를 0 ℃ 로 냉각된 프로피온알데히드 58 g 에 첨가하고 히드라진 모노히드레이트 19.9 ml를 반응 혼합물에 적가하면서 온도를 10 ℃ 미만으로 유지한다. KOH 펠렛(pellet) 67.5 g 을 그 다음 부분으로 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 방치한다. 데칸트법을 실행한 후, 유기상을 감압하 증류제거하여 예상 생성물 24.37 g 을 수득한다. B.p. = 2400 Pa 하 48 ℃.

B) N-프로필리덴-N'-[1-(4-메틸페닐)프로필]히드라진

에테르내 1 M p-톨릴마그네슘 브로마이드 용액 100 ml 를 질소대기하 환류시키고 무수 에테르 40 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 10 g 의 용액을 그 다음 적가하며 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반시킨다. 이것을 5 ℃ 로 냉각시키고 NH₄Cl 포화 수용액을 첨가한다. 혼합물을 데칸트하고, 수성상을 에테르로 추출하며, 혼합된 유기상을 MgSO₄상에서 건조시켜 진공하 증발제거하여 예상 생성물 6 g을 수득한다. B.p. = 20 Pa 하 102∼103 ℃.

n²⁰ _D= 1.5180.

C) [1-(4-메틸페닐)프로필]히드라진 옥살레이트

에테르 5 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 6 g 의 용액을 EtOH 20 ml 및 에테르 20 ml 내 옥살산 4.78 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 0∼5 ℃에서 밤새 방치시킨다. 형성된 결정화 생성물을 여과제거하고 에테르로 세척하여 예상 생성물 1.84 g 을 수득한다.

D) 메틸 1-[1-(4-메틸페닐)프로필]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

물 20 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.84 g 및 EtOH 30 ml 의 용액을 RT에서 물 100 ml 및 EtOH 100 ml 내 제조예 1.10 의 A 단계에서 수득된 화합물 2 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시킨다. 이것을 에테르로 추출하고, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거한다. 잔류물을 헥산으로 용해하고, 불용물질을 여과제거하며 여과액을 진공하 농축시킨다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 1.12 g을 수득한다.

E) 1-[1-(4-메틸페닐)프로필]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

물 10 ml 내 KOH 0.47 g 의 용액을 RT에서 EtOH 40 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.1 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 3 시간 동안 환류시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 물 50 ml 로 용해하고 6N HCl 용액의 첨가에 의해 pH 2 로 산성화시키며, 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하며 건조시켜 예상 생성물 0.89 g을 수득한다.

제조예 1.29

1-[1-메틸-l-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) N,N'-디이소프로필리덴히드라진

아세톤 92 g, 물 20 ml, 히드라진 모노히드레이트 39.7 ml 및 KOH 135 g 으로부터 제조예 1.28 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 66 g을 수득하고; b.p. = 2100 Pa 하 55 ℃.

B) N-이소프로필리덴-N'-[1-메틸-l-(4-메틸페닐)에틸]히드라진

에테르내 1M p-톨릴마그네슘 브로마이드 용액 100 ml를 질소대기하 환류시키고 무수 에테르 200 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 8.46 g 의 용액을 그 다음 적가하고 환류를 5 일 동안 계속한다. 5 ℃ 로 냉각시킨후, NH₄Cl 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 데칸트시키며, 수성상을 에테르로 추출하고, 혼합 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증류제거한다. 잔류물을 감압하 증발제거하여 예상 생성물 6.45 g을 수득한다. B.p. = 266.6 Pa 하 95 ℃.

C) [1-메틸-1-(4-메틸페닐)에테르]히드라진 옥살레이트

에테르 5 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 6.45 g 의 용액을 EtOH 24 ml 내 옥살산 5.12 g 및 에테르 24 ml 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 방치시킨다. 형성된 결정화 생성물을 여과제거하고 헥산으로 세척하여 예상 생성물 2.57 g을 수득한다.

D) 메틸 1-[1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

물 200 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 2.54 g 및 EtOH 300 ml 의 용액을 RT에서 물 600 ml 내 제조예 1.1O 의 A 단계에서 수득된 화합물 2.66 g 및 EtOH 1 리터의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시키며 그 다음 24 시간 동안 방치시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 헥산으로 세척하여 예상 생성물 3.46 g을 수득한다.

E) 1-[1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

물 20 ml 내 KOH 1.44 g 의 용액을 RT에서 EtOH 80 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 3.3 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 3 시간 동안 환류시킨다. 불용물질을 여과제거하고 여과액을 20 ml 로 농축시킨다. 빙수 30 ml 및 그 다음 DCM 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 1N HCl 의 첨가에 의해 pH 3.5 로 산성화시키고 데칸트하며, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고 용매를 진공하 증발제거하여 예상 생성물 3.15 g을 수득한다.

제조예 1.30

1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산

A) 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥시도-2-옥소부트-3-에노에이트의 리튬염

THF 내 1M 헥사메틸디실라잔 리튬염 용액 154 ml를 질소대기하 0 ℃ 로 냉각된 시클로헥산 120 ml 에 첨가한다. 시클로헥산 60 ml 내 4'-클로로프로피오페논 21.6 g을 0 ℃에서 30 분 동안 그 다음 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시킨다. 디에틸 옥살레이트 21.4 g을 그 다음 빨리 첨가하면서 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하고 반응 혼합물을 RT에서 48 시간 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 시클로헥산으로 세척하며 건조시켜 예상 생성물 31.3 g을 수득한다.

B) 에틸 5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실레이트

히드라진 모노히드레이드 2.04 ml 를 RT에서 AcOH 100 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 15 g 의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시키며 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고 형성된 침전물을 여과제거하고, 물 및 그 다음 헥산으로 세척하며 건조시켜 예상 생성물 11.47 g을 수득한다.

C) 에틸 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.72 g을 RT에서 톨루엔 25 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 2.17 g 의 용액에 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 1 시간 동안 65 ℃에서 가열한다. RT 로 냉각시킨후, 톨루엔 25 ml 내 2,4-디클로로벤질 클로라이드 2.28 g 의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 그 다음 20 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, NH₄Cl 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 데칸트시키며, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거한다. 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaHCO₃포화용액, pH 2 의 완충용액 및 물로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거한다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 1.10 g을 수득한다. M.p. = 82 ℃.

NMR: δ(ppm) 1.2 : t : 3H; 2.0 : s : 3H; 4.2 : qd : 2H; 5.3 : s : 2H; 6.7 : d : 1H; 7.15 내지 7.6 : u : 6H.

오버하우저 효과(NOE)를 벤질 양성자(R₄= R₅= H)와 양성자 g₂= g₆= H 간에서 발견한다.

D) 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산

물 10 ml 내 KOH 0.166 g 의 용액을 RT에서 EtOH 50 ml SO 이전 단계에서 수득된 화합물 0.8 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 4 시간 동안 환류시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 물로 용해하고, 불용물질을 여과제거하며, 여과액을 6N HCl 의 첨가에 의해 pH 2 로 산성화시키고 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하며 건조시켜 예상 생성물 0.73 g을 수득한다.

제조예 1.31

1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산

A) 에틸 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 25 ml 내 제조예 1.30 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.17 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.72 g 및 톨루엔 25 ml 내 3,4-디클로로벤질 브로마이드 2.99 g 으로부터 제조예 1.30 의 C 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1.87 g을 수득한다; M. p. = 117.5 ℃.

NMR: δ(ppm) : 1.25 : t : 3H ; 2.05 : s : 3H : 4.25 : qd : 2H ; 5.3 : s : 2H ; 6.8 : dd : 1H ; 7.15 : s : 1H ; 7.3 : d : 2H ; 7.4 내지 7.6 u : 3H.

B) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산

EtOH 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.5 g 및 물 10 ml 내 KOH 0.3 g 으로부터 제조예 1.30 의 D 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1.31 g을 수득한다.

제조예 1.32

1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.72 g을 RT에서 톨루엔 100 ml 내 제조예 1.30 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.17 g 의 용액에 부분으로 첨가하고 혼합물을 그 다음 1 시간 동안 65 ℃에서 가열한다. RT 로 냉각시킨후, 3-클로로-4-메틸벤질 이오다이드 2.2 g을 적가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, NH₄Cl 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 데칸트시키며, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaHCO₃포화용액, pH 2 의 완충용액 및 물로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25 ; v/v)로 용해하고 침전물을 여과제거하여 조생성물 1.38 g을 수득한다. 이것을 AcOEt 에 용해시키고, 형성된 침전 형태 및 침전물이 여과제거될 때까지 시클로헥산을 첨가하여 정제 예상 생성물 0.17 g을 수득한다.. M.p. = 162 ℃.

NMR : δ(ppm) : 1.95 내지 2.6 : u : 6H ; 5.2 : s : 2H ; 6.6 내지 7.7 : u : 7H : 12.85 : bs : 1H.

제조예 1.33

1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산

A) 4'-클로로-3'-메틸프로피오페논

프로피오닐 클로라이드 16 g을 o-클로로톨루엔 18 ml 와 알루미늄 클로라이드 22.7 g 의 혼합물에 적가하고 반응 혼합물을 그 다음 3 시간 동안 130 ℃에서 가열한다. RT 로 냉각시킨후, 이것을 진한 HCl 및 얼음의 100 ml 혼합물에 붓고, 에테르로 추출하며, 유기상을 NaHCO₃포화용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거한다. 잔류물을 감압하 증류제거하여 결정화하는 예상 생성물 20.7 g을 수득한다. B.p. = 5 Pa 하 95 ℃.

B) 에틸 4-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-메틸-4-옥시도-2-옥소부트-3-에노에이트의 리튬염

THF 내 1M 헥사메틸 디실라잔 리튬염 용액 50 ml, 시클로헥산 40 ml, 시클로헥산 70 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1O g 및 디에틸 옥살레이트 9.8 g 으로부터 제조예 1.30 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. RT에서 밤새 교반시킨후, 반응 혼합물을 진공하 농축시키고, 잔류물을 에테르로 용해하며 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 헵탄으로 용해하고 형성된 침전물을 여과제거시켜 예상 생성물 15 g을 수득한다.

C) 에틸 5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실레이트

히드라진 모노히드레이트 2.5 ml을 5 ℃ 로 냉각된 AcOH 150 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 15 g 의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 그 다음 5 시간 동안 환류시키고 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고, AcOEt 로 추출하며, 유기상을 NaCl 포화용액으로 3 회 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거한다. 잔류물을 이소 에테르로 용해하고 형성된 침전물을 여과제거하고, 이소 에테르로 세척하며 건조시켜 예상 생성물 7.88 g을 수득한다.

D) 에틸 1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.98 g을 톨루엔 70 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 5 g 의 현탁액에 RT에서 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 65 ℃에서 1 시간 동안 가열시킨다. RT 로 냉각시킨후, 4-메틸벤질 브로마이드 3.7 g을 적가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, NH₄Cl 50 % 수용액을 첨가하고 유기상을 데칸트시키며 진공하 농축시킨다. 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaCl 포화용액으로 2 회 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시켜 진공하 증류제거한다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 2.1 g 을 수득한다.

E) 1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산

물 20 ml 내 KOH 0.439 g 의 용액을 RT에서 EtOH 20 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 2 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 3 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, 이것을 1N HCl/얼음 혼합물에 붓고 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하며 진공하 건조시켜 예상 생성물 1.8 g을 수득한다.

NMR: δ(ppm): 2 내지 2.4 : u : 9H ; 5.2 : s : 2H ; 6.7 내지 7.6 : u : 7H ; 12.65 bs : 1H.

제조예 1.34

1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산

A) 에틸 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실레이트

톨루엔 50 ml 내 제조예 1.33 의 C 단계에서 수득된 화합물 2.5 g, 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.8 g 및 3,4-디클로로벤질 브로마이드 2.4 g 으로부터 제조예 1.33 의 D 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. NH₄Cl 50 % 수용액의 첨가에 의한 가수분해후, 유기상을 데칸트시키고, 불용물질을 여과제거하며 여과액을 진공하 농축시킨다. 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaCl 포화용액으로 2 회 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거한다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 3 g 을 수득한다.

B) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산

EtOH 20 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 3 g 및 물 20 ml 내 KOH 0.56 g 으로부터 제조예 1.33 의 E 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 2.7 g을 수득한다.

NMR: δ(ppm) : 2 : s : 3H ; 2.3 : u : 3H ; 5.2 : s : 2H ; 6.7 내지 7.6 : u : 6H ; 12.65 : bs : 1H.

제조예 1.35

1-(4-클로로-3-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-(에톡시메틸)피라졸-3-카르복실산

A) 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실레이트

트리에틸아민 4.62 ml, 디-tert-부틸디카르보네이트 6.57 g 및 오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 1.18 g을 디옥산 150 ml 내 제조예 1.30 의 B 단계에서 수득된 화합물 6 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 72 시간 동안 RT에서 교반시킨다. 불용물질을 여과제거하고 여과액을 진공하 농축시킨다. 잔류물을 시클로헥산으로 용해하고 형성된 침전물을 여과제거하며, 시클로헥산으로 세척하고 건조시켜 예상 생성물 6.23 g을 수득한다.

B) 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(브로모메틸)피라졸-3-카르복실레이트

N-브로모숙신이미드 3.18 g 및 디벤조일 퍼옥시드 0.02 g을 CCl₄150 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 6.2 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 밤새 환류시킨다. 불용물질을 여과제거하고 여과액을 진공하 농축시킨다. 잔류물을 시클로헥산으로 용해하고, 혼합물을 데칸트시키며 용매를 진공하 증류제거하여 예상 생성물 8.72 g을 오일의 형태로 수득한다.

C) 에틸 5-(4-클로로페닐)-4-(에톡시메틸)피라졸-3-카르복실레이트

나트륨 0.23 g 을 EtOH 100 ml 에 용해시키고 이전 단계에서 수득된 화합물 4.5 g을 그 다음 적가하며 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고 시클로헥산/AcOEt 혼합물(60/40 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 예상 생성물 2.26 g 을 수득한다.

D) 에틸 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-(에톡시메틸)피라졸-3-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.254 g을 톨루엔 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.65 g 의 용액에 RT에서 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 65 ℃에서 가열시킨다. RT 로 냉각시킨후, 3-클로로-4-메틸벤질 이오다이드 1.7 g을 적가하고 반응 혼합물을 그 다음 20 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, 불용물질을 여과제거하고 여과액을 진공하 농축시킨다. 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NH₄Cl 포화용액, pH 2 의 완충용액 및 물로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거한다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시킨다. 생성물 0.90 g 을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 예상 생성물 0.24 g을 수득한다.

E) 1-(4-클로로-3-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-(에톡시메틸)피라졸-3-카르복실산

물 10 ml 내 KOH 0.088 g을 RT에서 EtOH 10 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.23 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 이것을 진공하 10 ml 의 부피로 농축시키고, 물 10 ml를 첨가하며, 혼합물을 1N HCl 용액의 첨가에 의해 pH 2.5 로 산성화시키고 형성된 침전물을 여과제거하며 건조시켜 예상 생성물 0.21 g을 수득한다.

제조예 1.36

1-(5-클로로인단-1-일)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실산.

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.88 g을 톨루엔 20 ml 내 제조예 1.7 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g 의 현탁액에 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 동안 가열한다. RT 로 냉각시킨후, 톨루엔 10 ml 내 1-브로모-5-클로로인단 (제조예 3.8) 2.3 g 의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 이것을 5 ℃ 로 냉각시키고, NH₄Cl 50 % 수용액 20 ml를 적가하고 유기상을 데칸트시키고 진공하 농축시킨다. 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거하여 그 자체로 사용되는 예상 생성물 1.04 g을 수득한다.

제조예 1.37

1-(4-메톡시벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

A) 메틸 1-(4-메톡시벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.53 g을 RT에서 톨루엔 25 ml 내 제조예 1.10 의 B 단계에서 수득된 화합물 2.5 g 의 현탁액에 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 1 시간 동안 65 ℃에서 가열한다. RT 로 냉각시킨후, 톨루엔 25 ml 내 4-메톡시벤질 클로라이드 1.7 g 의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 그 다음 20 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, NH₄Cl 50 % 수용액 20 ml를 첨가하고 유기상을 데칸트시키며 진공하 증발제거한다. 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 그 자체로 사용되는 예상 생성물 1.03 g 을 수득한다.

B) 1-(4-메톡시벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산

물 20 ml 내 KOH 0.23 g 의 용액을 RT에서 MeOH 20 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.03 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 3 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시키고, 이것을 1N HCl/얼음 혼합물에 붓고, 에테르로 추출하며 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시켜 그 자체로 사용되는 예상 생성물 0.8 g을 수득한다.

제조예 1.38

1-(2,4-디클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)피라졸-5-카르복실산

A) 메틸 1-(2,4-디클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)피라졸-5-카르복실레이트

오일내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.16 g을 RT에서 DMF 15 ml 내 제조예 1.7 의 B 단계에서 수득된 화합물 0.8 g 의 용액에 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반시킨다. 이것을 O ℃ 로 냉각시키고, DMF 5 ml 내 2,4-디클로로벤질 0.49 ml 의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시킨다. 이것을 빙수에 붓고, 수성상을 DCM 으로 세척하고 백색 침전물을 여과제거하며, 물로 세척하고 건조시켜 예상 생성물 0.86 g을 수득한다. M.p. = 120 ℃.

B) 1-(2,4-디클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)피라졸-5-카르복실산

물 5 ml 내 KOH 0.3 g 의 용액을 MeOH 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.85 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 이것을 빙수 100 ml 에 붓고 형성된 침전물을 여과제거하며, 물로 세척하고 진공하 건조시켜 예상 생성물 0.79 g을 수득한다. M.p. = 218 ℃.

제조예 2.1

(1S)-2엔도-아미노-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드

A) (1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 옥심(oxime)

물 200 ml 내 히드록실아민 히드로클로라이드 23 g 및 아세트산나트륨 41 g 의 용액을 RT에서 MeOH 120 ml 내 (1S)-(+)펜촌(fenchone) 38.1 g 의 용액에 첨가하고 혼합물을 48 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하며 진공하 건조시켜 예상 생성물 41 g을 수득한다.

B) (1S)-2엔도-아미노-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드

이전 단계에서 수득된 화합물 8 g 및 EtOH 700 ml 및 클로로포름 20 ml 내 산화플라티늄 0.8 g 의 혼합물을 6 바(bar)의 압력하 및 RT에서 48 시간 동안 파(Parr) 장치에서 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트(Celite)(등록상표)에서 여과제거하고 여과액을 진공하 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 용해하고 형성된 침전물을 여과제거하여 예상 생성물 2.61 g을 수득한다.

[α]_D ²⁰= - 4.6°(c = 1; EtOH)

제조예 2.2

(1S)-2엔도,엑소-아미노-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄

AcOH 70 ml 내 제조예 2.1 의 A 단계에서 수득된 화합물 10 g 의 용액을 10 ℃ 로 냉각시키고, 라니(등록상표) 니켈(Raney nickel) 25 g을 첨가하고 혼합물의 온도는 RT 로 돌아가게 한다. 혼합물을 그 다음 24 시간 동안 RT 및 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트상에서 여과제거하고, 물 100 ml 및 얼음의 혼합물을 여과액에 첨가하며, pH를 진한 NaOH 용액의 첨가에 의해 7 에 도달하게 하고, 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거하여 예상 생성물(엔도, 엑소 혼합물) 7.37 g을 오일의 형태로 증발제거한다.

제조예 2.3

(IR)-2엔도,엑소-아미노-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 및 (1R)-2-이미노-1,3

,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄

A) (1R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 옥심

(1R)-(-)-펜촌으로부터 제조예 2.1 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다.

B) (1R)-2엔도,엑소-아미노-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 및 (1R)-2-이미노-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄

AcOH 100 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 14 g 의 용액을 10 ℃ 로 냉각시키고, 라니(등록상표) 니켈 35 g을 첨가하고 혼합물의 온도가 RT 가 되도록 한다. 혼합물을 그 다음 RT 및 대기압에서 24 시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트상에서 여과제거하고, 물 100 ml 및 얼음의 혼합물을 여과액에 첨가하고, pH 가 진한 NaOH 용액의 첨가에 의해 7 이 되도록 하며, 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물의 혼합물 10.77 g을 수득한다.

제조예 2.4

2엑소-(프로필아미노)비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드

A) 2엑소-(프로피오닐필아미노)비시클로[2.2.1]헵탄

2엑소-아미노노르보르난 15 g 및 DCM 80 ml 내 트리에틸아민 20.5 ml 의 용액을 빙조에서 냉각하고, DCM 80 ml 내 프로피오닐 클로라이드 11.2 ml 의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 교반시킨다. 여과후, 여과액을 NaHCO₃포화 수용액 및 물로 세척하고, 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 23 g을 수득한다.

B) 2엑소-(프로필아미노)비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드

THF 100 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 23 g 의 용액을 THF 100 ml 내 리튬 알루미늄 히드라이드 7.6 g 의 현탁액에 적가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 물 10 ml 첨가후, 15 % NaOH 용액 5 ml 및 물 14 ml 의 첨가에 의해 가수분해시킨다. 15 분 동안 교반시킨후, 무기염을 여과제거하고 여과액을 진공하 농축시킨다. 수득된 오일을 이소 에테르로 용해하고, 에테르내 염산의 포화용액을 pH 가 1 이 될 때까지 첨가하며, 형성된 침전물을 여과제거한다. 이것을 AcOEt 로 용해하고 물로 추출하며, 수성상을 5N NaOH 용액의 첨가에 의해 pH 12 로 알칼리성으로 만들고, 유기상을 물로 세척하며 AcOEt 로 추출하며, 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시킨다. 수득된 생성물을 이소 에테르로 용해하고, 에테르내 염산의 포화용액을 pH 가 1 이 될 때까지 첨가하고, 형성된 침전물을 여과제거하여 예상 생성물 14 g을 수득한다. M.p. = 230 ℃ (dec.).

제조예 2.5

3엔도-아미노비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드

이 화합물을 H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1984, 1369∼1376 에 의해 기재된 절차에 의해 제조된다.

제조예 2.6

(1R)-2엔도-아미노-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드

제조예 2.3 의 A 단계에서 수득된 화합물 15.5 g 및 EtOH 500 ml 및 클로로포름 14 ml 내 산화플라티늄 2 g 의 혼합물을 RT에서 및 8 바의 압력하 파 장치에서 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트(등록상표)상에서 여과제거하고 여과액을 진공하 농축시킨다. 잔류물을 에테르내 염산의 포화용액으로 용해하고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 헥산으로 용해하고, 불용물질을 여과제거하고 용매를 진공하 증발제거시켜 시간이 지나서 결정화하는 오일 5.64 g을 수득한다. 형성된 결정을 여과제거하고, 이들을 헥산으로 용해하며 다시 여과제거하고 세척시켜 예상 생성물 0.85 g을 수득한다.

[α]_D ²⁰= + 1°(c = 1; EtOH)

제조예 2.7

2,2,6,6-테트라메틸시클로헥실아민

A) 2,2,6,6-테트라메틸시클로헥사논-옥심

히드록실아민 히드로클로라이드 2.3 g 및 물 20 ml 내 아세트산나트륨 3.6 g 의 용액을 RT에서 MeOH 20 ml 내 2,2,6,6-테트라메틸시클로헥사논 3.4 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 48 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하며 진공하 건조시켜 예상 생성물 1.2 g을 수득한다.

B) 2,2,6,6-테트라메틸시클로헥실아민

AcOH 30 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1 g 의 용액을 질소대기하 0 ℃ 로 냉각시키고, 라니(등록상표) 니켈 2.5 g을 첨가하고 혼합물의 온도가 RT 로 상승하도록 한다. 이렇게 수득된 혼합물을 24 시간 동안 RT에서 대기압하 수소화시킨다. 결정을 셀라이트상에서 여과제거하고, 물/얼음 혼합물을 여과액에 첨가하고, pH 를 진한 NaOH 용액의 첨가에 의해 7 이 되도록 하며, 혼합물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 0.63 g을 수득한다.

제조예 3.1

3-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드

A) 에틸 3-플루오로-4-메틸벤조에이트

EtOH 150 ml를 빙조에 냉각시키고, 염화티오닐 10 ml를 천천히 첨가하며, 3-플루오로-4-메틸벤조산 10 g을 그 다음 첨가하고 반응 혼합물을 교반시켜, 온도가 RT 로 상승하도록 한다. 이것을 2 시간 동안 환류시키고 그 다음 진공하 농축시켜 예상 생성물 10.45 g을 오일의 형태로 수득한다.

B) 3-플루오로-4-메틸벤질 알콜

THF 100 ml 내 리튬 알루미늄 히드라이드 3.26 g 의 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시키고, THF 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 10.45 g 의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 온도가 RT 로 상승할때까지 교반한다. 이것을 그 다음 3 시간 동안 환류시키고; 추가로 리튬 알루미늄 히드라이드 1.5 g을 첨가하며 환류를 48 시간 동안 계속한다. RT 로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액의 첨가에 의해 가수분해시키고 유기상을 그 다음 데칸트시키고 유지시킨다. 수성상을 THF 로 추출하고, 혼합 유기상을 그 다음 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 7.87 g을 오일의 형태로 수득한다.

C) 3-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드

이전 단계에서 수득된 화합물 7.8 g 및 47 % HBr 수용액 112 ml 의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열시킨다. RT 로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 그 자체로 사용되는, 예상 생성물 11.15 g을 오일 형태로 수득한다.

제조예 3.2

3-클로로-4-메틸벤질 이오다이드

아세톤 25 ml 내 요오드화나트륨 8.5 g 의 용액을 RT에서 아세톤 15 ml 내 3-클로로-4-메틸벤질 클로라이드 9.6 g 의 용액에 적가하고 혼합물을 48 시간 동안 RT에서 교반시킨다. 형성된 염화나트륨을 여과제거하고, 여과액을 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 그 자체로 사용되는 예상 생성물 13 g을 수득한다.

제조예 3.3

3-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드

디벤조일 퍼옥시드 0.05 g 및 그 다음 N-브로모숙신이미드 6.1 g을 3-클로로-4-플루오로톨루엔 5 g 및 CCl₄100 ml 의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류시킨다. 불용물질을 여과제거하고 CCl₄로 세척한다. 여과액을 물 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 그 자체로 사용되는 예상 생성물 7.5 g을 오일 형태로 수득한다.

제조예 3.4

1-(1-브로모에틸)-2,4-디클로로벤젠

AcOH 내 HBr 33 % 용액 15 ml를 0 ℃ 로 냉각시키고, 2,4-디클로로-1-(1-히드록시에틸)벤젠 2 ml를 적가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 및 그 다음 RT에서 3 시간 동안 교반시킨다. 이것을 빙수에 붓고 AcOEt 로 추출하며, 유기상을 NaHCO₃포화 수용액, 물 및 NaCl 포화용액으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 3.4 g을 수득한다.

제조예 3.5

4-에틸벤질 브로마이드

AcOH 내 HBr 33 % 용액 35 ml를 0 ℃ 로 냉각시키고, 4-에틸벤질 알콜 5 g을 적가하며 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시키고 그 다음 밤새 RT에서 교반시킨다. 이것을 빙수 200 ml 에 붓고, 혼합물을 AcOEt 로 추출하며, 유기상을 NaHCO₃포화 수용액 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 5.6 g을 수득한다.

제조예 3.6

1-(1-브로모에틸)-3,4-디클로로벤젠

AcOH 내 HBr 33 % 용액 25 ml 및 3,4-디클로로-1-(1-히드록시에틸)벤젠 5 g 으로부터 제조예 3.4 에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 6.4 g을 수득한다.

제조예 3.7

1-(1-브로모에틸)-4-메틸벤젠

AcOH 내 HBr 33 % 용액 30 ml 및 1-(1-히드록시에틸)-4-메틸벤젠 7 ml 로부터 제조예 3.4 에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 9 g을 수득한다.

제조예 3.8

1-브로모-5-클로로인단

A) 1-히드록시-5-클로로인단

5-클로로인단-1-온 2.5 g 및 THF 30 ml 의 혼합물을 0∼5 ℃ 로 냉각시키고, 진한 NaOH 용액 2.5 ml 및 그 다음, 부분으로, 나트륨 보로히드라이드 0.88 g을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반시킨다. 이것을 물 100 ml 에 붓고, 혼합물을 진한 HCl 용액의 첨가에 의해 pH 2 로 산성화시키고, AcOEt 로 추출하며, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시킨다. 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 그 자체로 사용되는 예상 생성물 2.1 g 을 수득한다.

B) 1-브로모-5-클로로인단

ACOH 내 HBr 33 % 용액 12 ml를 0 ℃ 로 냉각시키고, 이전 단계에서 수득된 화합물 2 g을 적가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 및 RT에서 3 시간 동안 교반시킨다. 이것을 빙수 200 ml 에 붓고, 혼합물을 AcOEt 로 추출하며, 유기상을 NaHCO₃포화용액, NaCl 포화용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 2.8 g을 수득한다.

실시예 1

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

염화티오닐 1.52 ml를 RT에서 톨루엔 50 ml 내 제조예 1.1에서 수득된 화합물 5.1 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 4 시간 동안 환류시키고 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 에테르로 용해하며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 5.17 g을 오일의 형태로 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

이전 단계에서 수득된 화합물 0.759 g을 RT에서 제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.38 g 및 DCM 50 ml 내 트리에틸아민 0.554 ml 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하며, 유기상을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 헥산으로 용해하고 형성된 침전물을 여과제거시키며 예상 생성물 0.67 g을 수득한다. M.p. = 137 ℃.

[α]_D ²⁰= + 1°(c = 1; EtOH)

실시예 2

N-[(lS)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엑소-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

실시예 1 의 A 단계에서 수득된 화합물 1 g을 RT에서 제조예 2.2에서 수득된 화합물 0.5 g 및 DCM 50 ml 내 트리에틸아민 0.364 ml 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액 및 물로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 하기 2 개의 이성질체를 분리한다:

- 소극성 이성질체: 실시예 1 의 화합물;

- 대극성 이성질체: 예상 화합물 0.08 g; m.p. = 101 ℃.

NMR: δ(ppm): 0.6 내지 2 : u : 16H; 2.3 : s : 3H; 3.45 : d : 1H; 5.4 : s : 2H; 6.8 : s : 1H; 6.9 : dd : 1H; 7.1 내지 7.4 : u : 6H; 7.5 : d : 1H

실시예 3 및 실시예 4

N-[(1R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드(실시예 3) 및 N-[(1R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엑소-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드(실시예 4)

실시예 1 의 A 단계에서 수득된 화합물 1 g 을 RT 에서 제조예 2.3 에서 수득된 화합물 0.5 g 및 DCM 50 ml 내 트리에틸아민 0.364 g 혼합물 0.5 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액 및 물로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 하기 다른 화합물을 분리한다:

- 최소 극성 화합물: 실시예 3 의 화합물 0.07 g ; m.p. = 130 ℃.

NMR: δ(ppm): 0.6 내지 1.9 : u : 16H; 2.3 : s : 3H; 3.65 : d : 1H; 5.4 : s : 2H; 6.85 : s : 1H; 6.9 : dd : 1H; 7.0 : d : 1H; 7.15 내지 7.4 : u : 5H; 7.5 : d : 1H

- 실시예 4 의 화합물 0.09 g; m.p. = 121 ℃.

NMR: δ(ppm): 0.6 내지 2 : u : 16H; 2.3 : s : 3H; 3.4 : d : 1H; 5.4 : s : 2H; 6.8 : s : 1H; 6.9 : dd : 1H; 7.1 내지 7.4 : u : 5H; 7.5 : d : 1H

- 및 최대 극성 화합물: N-[(1R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일리덴]-1 -(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드 0.54 g.

실시예 5

N-[비시클로[2.2.1]헵트-2엑소-일]-N-프로필-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

실시예 1 의 A 단계에서 수득된 화합물 0.66 g 을 RT 에서 제조예 2.4 에서 수득된 화합물 0.266 g 및 DCM 50 ml 내 트리에틸아민 0.48 ml 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액 및 물로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(70/30; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.5 g을 수득한다. M.p. = 108 ℃.

실시예 6

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드 및 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-(4-메틸페닐)피라졸-5-카르복실산 클로라이드

염화티오닐 0.3 ml를 RT에서 톨루엔 50 ml 내 제조예 1.3에서 수득된 화합물의 혼합물 0.9 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 에테르로 용해하고 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 1 g을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

이전 단계에서 수득된 화합물의 혼합물 0.63 g 을 RT 에서 제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.33 g 및 DCM 50 ml 내 트리에틸아민 0.48 ml 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기상을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액 및 물로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 하기 2 개의 화합물을 분리한다:

- 소극성 화합물: 실시예 6 의 화합물 0.5 g; m.p. = 53 ℃.

[α]_D ²⁰= - 3.3°(c = 1; EtOH)

- 대극성 화합물: N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-(4-메틸페닐)피라졸-5-카르복사미드

실시예 7

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드 및 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-(4-메톡시페닐)피라졸-5-카르복실산 클로라이드

제조예 1.5 에서 수득된 화합물의 혼합물 1.7 g, 염화티오닐 0.54 ml 및 톨루엔 50 ml 로부터 실시예 6 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이들 2 개의 화합물의 혼합물을 제조한다. 예상 생성물의 혼합물 1.77 g 을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복사미드

제조예 2.1 에서 수득된 화합물 0.531 g, 트리에틸아민 0.775 ml, DCM 100 ml 및 이전 단계에서 수득된 화합물의 혼합물 1 g 으로부터 실시예 6 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 생성물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 하기 2 개 화합물을 분리한다:

- 소극성 화합물: 실시예 7 의 화합물 0.77 g; m.p. = 116 ℃.

[α]_D ²⁰= - 1.1°(c = 1; EtOH)

- 대극성 화합물: N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-(4-메톡시페닐)피라졸-5-카르복사미드

실시예 8

N-(아다만트(Adamant)-2-일)-1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

제조예 1.7 에서 수득된 화합물의 혼합물 3.27 g, 염화티오닐 2.2 ml 및 톨루엔 60 ml 로부터 실시예 1 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 이것은 그 자체로 사용되는 예상 생성물 3.25 g 을 수득한다.

B) N-(아다만트-2-일)-1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

DCM 15 ml 내 2-아미노아다만탄 히드로클로라이드 0.39 g 및 트리에틸아민 0.58 ml 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, DCM 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.8 g 의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시킨다. 이것을 빙수 50 ml 에 붓고, 유기상을 데칸트시키며, 물 및 NaCl 포화용액으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 0.42 g을 결정화 및 그 다음 DCM/이소 에테르 혼합물로부터 수득한다. M.p. = 154 ℃.

실시예 9

N-[엔도-비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

제조예 2.5에서 수득된 화합물 0.17 g, DCM 10 ml 내 트리에틸아민 0.3 ml 및 DCM 10 ml 내 실시예 8 의 A 단계에서 수득된 화합물 0.41 g 로부터 실시예 8 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 수득된 생성물을 톨루엔/AcOEt 혼합물(97/3; v/v 내지 95/5; v/v)을 용리제로서 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상 생성물 0.43 g을 수득한다. M.p. = 130 ℃.

실시예 10

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

제조예 1.14에서 수득된 화합물 0.68 g, 염화티오닐 0.45 ml 및 톨루엔 30 ml 로부터 실시예 1 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 0.86 g을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.34 g 및 DCM 15 ml 내 트리에틸아민 0.5 ml 및 DCM 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.72 g 으로부터 실시예 8 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 수득된 생성물을 톨루엔/AcOEt 혼합물(96/4; v/v)을 용리제로서 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상 생성물 0.84 g 을 수득한다. M.p. = 70 ℃.

실시예 11

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(2,6-디메톡시페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(2,6-디메톡시페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

제조예 1.15에서 수득된 화합물 1.1 g, 염화티오닐 0.6 ml 및 톨루엔 25 ml 로부터 실시예 1 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 예상 생성물 1 g을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(2,6-디메톡시페닐)피라졸-3-카르복사미드

제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.303 g 및 DCM 15 ml 내 트리에틸아민 0.4 ml 및 DCM 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.6 g 으로부터 실시예 1 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 이 화합물을 제조한다. 생성물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 용리제로서 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상 생성물 0.53 g 을 수득한다.

[α]_D ²⁰= + 1.2°(c = 1; EtOH)

하기 표 2 에 대조된 본 발명에 따른 화합물을 적당한 산 염화물, 제조예에 기재된 산으로부터 수득된 자체, 및 제조예 2.1에서 수득된 화합물로부터 이전 실시예에 기재된 절차에 의해 제조한다.

실시예	g₃	g₄	w₂	w₃	w₄	M.p. ℃	[α]_D ²⁰(c = 1;EtOH)
12(a)13(a)14(a)15(a)16(a)17(a)18(a)19(a)20(a)21(a)22(d)23(e)24(f)25(g)26(f)27(f)28(f)29(f)30(f)31(f)	HHHHMeMeMeMeMeMeMeHMeMeMeClClHHMe	MeOMeFClMeMeClClClClMeMeClClClClClSMeCF₃Cl	HHHClHHHHHHHClHHClHHClClH	ClClClHClClHHClClHHHClHHClHHH	MeClMeClMeFMeFMeFFClEtClClMeMeClClOMe	11655114-651385915874125175140801126411049128.2113.8115	-3.3°--1.7°+0.6°-1.5°-1.5°-3.1°-2.4°-2.4°-2.5°-3.3°(C = 1;DMF)+0.5°-2.1°+0.4°+1°-1.1°-1.2°+1.4°+1.3°+2.3°

(a) 이 화합물을 실시예 1 의 A 단계 및 그 다음 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 생성물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 용리제로서 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.

(b) 이 화합물을 실시예 8 의 A 단계 및 그 다음 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 생성물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(90/10; v/v)을 용리제로서 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.

(c) 이 화합물을 실시예 1 의 A 단계 및 그 다음 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 생성물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20; v/v)을 용리제로서 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.

(d) 이 화합물을 실시예 1 의 A 단계 및 그 다음 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 생성물을 AcOEt 로부터 결정화에 의해 정제시킨다.

(e) 이 화합물을 실시예 1 의 A 단계 및 그 다음 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 생성물을 이소 에테르로부터 결정화에 의해 정제시킨다.

(f) 이 화합물을 제조예 2.1 에서 수득된 화합물을 이용하여 실시예 32 의 A 단계 및 그 다음 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 생성물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20; v/v)을 용리제로서 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.

(g) 이 화합물을 제조예 2.1 에서 수득된 화합물을 이용하여 실시예 32 의 A 단계 및 그 다음 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨후 용매를 부분적으로 농축시키고 형성된 침전물을 여과제거하며 이소 에테르로 세척하고 건조시킨다.

실시예 32

N-[(1R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

이 화합물을 제조예 1.10에서 수득된 화합물 2.8 g, 염화티오닐 1.7 ml 및 톨루엔 50 ml 로부터 실시예 1 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 2.9 g을 수득한다.

B) N-[(1R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

DCM 20 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.6 g 의 용액을 RT 에서 제조예 2.6 에서 수득된 화합물 0.765 g 및 DCM 20 ml 내 트리에틸아민 1 ml 의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 용해하며, 불용물질을 여과제거하고, 여과액을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액 및 물로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 1.08 g을 수득한다. M.p. = 108 ℃.

[α]_D ²⁰= + 0.3°(c = 1; EtOH)

실시예 33

N-[(1R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엑소-일]-1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

트리에틸아민 0.6 ml 및 그 다음 방울로 DCM 10 ml 내 실시예 32 의 A 단계에서 수득된 화합물 0.66 g 의 용액을 DCM 10 ml 내 제조예 2.3에서 수득된 화합물의 혼합물 0.4 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하며, 불용물질을 여과제거하고, 여과액을 NaHCO₃포화 수용액 2 회, pH 2 의 완충용액 2 회 및 NaCl 포화 수용액 2 회로 세척하며, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 실시예 33 (엑소형)의 화합물 58 % 및 실시예 32 (엔도형)의 화합물 41.6 %를 함유하는 혼합물을, 분석 HPLC 에 의해 측정시, 수득한다. 2 개의 이성질체를 예비 HPLC 에 의해 분리하고: 정제하는 샘플 0.31 g을 출발 용리제(A/B : 10 %/90%) 13 ml, MeOH 9 ml 및 아세토니트릴 4 ml 의 혼합물에 용해시킨다. 하기 화합물을 냉동건조후 수득한다:

- 실시예 33 의 화합물 0.084 g; 순도: 100 % (분석 HPLC), RTi = 41 분.

[α]_D ²⁰= - 8.8°(c = 1; EtOH)

NMR : δ(ppm) : 0.8 내지 1.15 : 3s : 9H ; 1.2 내지 2 : u : 7H ; 2.2 내지 2.25 : u : 6H ; 3.5 : d: 1H ; 5.4 : s : 2H ; 6.8 내지 7.7 : u : 9H ;

- 실시예 32 의 화합물 0.056 g; 순도: 98 % (분석 HPLC), RTi = 43.9 분.

실시예 34

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엑소-일]-1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

트리에틸아민 1.5 ml 및 그 다음 방울로 DCM 20 ml 내 실시예 32 의 A 단계에서 수득된 화합물 1.6 g 의 용액을 DCM 20 ml 내 제조예 2.2 에서 수득된 화합물 0.853 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하며, 불용물질을 여과제거하고, 여과액을 NaHCO₃포화 수용액 2 회, pH 2 의 완충용액 2 회 및 NaCl 포화 수용액 2 회로 세척하며, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 실시예 34 (엑소형)의 화합물 58 % 및 실시예 18 (엔도형)의 화합물 37 % 를 함유하는 혼합물을, 분석 HPLC 에 의해 측정시, 수득한다. 2 개의 이성질체를 예비 HPLC 에 의해 분리하고: 정제하는 샘플 0.23 g 을 출발 용리제(A/B : 10 %/90 %) 13 ml, MeOH 3 ml 및 아세토니트릴 9 ml 의 혼합물에 용해시킨다. 하기 화합물을 냉동건조후 수득한다:

- 실시예 34 의 화합물 0.16 g ; 순도 : 99.6 % (분석 HPLC), RTi = 34.7 분; m.p. = 49 ℃.

[α]_D ²⁰= - 6.8°(c = 1; EtOH)

NMR: δ(ppm): 0.8 내지 1.15 : 3s : 9H; 1.2 내지 2 : u : 7H; 2.1 내지 2.4 : u : 6H; 3.5 : d : 1H ; 5.4 : s : 2H ; 6.8 내지 7.6 : u : 9H ;

- 실시예 18 의 화합물 0.066 g ; 순도 : 94.7 % (분석 HPLC) RTi = 37.2 분.

실시예 35

N-(2,2,6,6-테트라메틸시클로헥-1-일)-1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

트리에틸아민 0.4 ml 및 그 다음 방울로 DCM 15 ml 내 실시예 32 의 A 단계에서 수득된 화합물 0.55 g 의 용액을 DCM 15 ml 내 제조예 2.7 에서 수득된 화합물의 혼합물 0.25 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하며, 불용물질을 여과제거하고, 여과액을 NaHCO₃포화 수용액 2 회, pH 2 의 완충용액 2 회 및 NaCl 포화 수용액 2 회로 세척하며, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.1 g 을 수득한다.

실시예 36

N-[비시클로[2.2.1]헵트-2엑소-일]-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

이 화합물을 제조예 1.22에서 수득된 화합물 10 g, 염화티오닐 5.5 ml 및 톨루엔 125 ml 로부터 실시예 1 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 9.41 g 을 수득한다.

B) N-[비시클로[2.2.1]헵트-2엑소-일]-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

DCM 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.5 g 의 용액을 RT 에서 2엑소-아미노노르보란 0.411 g 및 DCM 15 ml 내 트리에틸아민 1 ml 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하며, 불용물질을 여과제거하고, 유기상을 NaHCO₃포화 수용액 및 pH 2 의 완충용액으로 세척하며, MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.5 g 을 수득한다. M.p. = 145.6 ℃.

실시예 37

N-[비시클로[2.2.1]헵트-2엑소-일]-N-프로필-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 제조예 2.4에서 수득된 화합물 0.695 g, DCM 15 ml 내 트리에틸아민 1 ml 및 DCM 15 ml 내 실시예 36 의 A 단계에서 수득된 화합물 1.5 g 으로부터 실시예 36 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.417 g을 수득한다.

실시예 38

N-(2-메틸시클로헥-1-일)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 2-메틸시클로헥실아민 1 ml, DCM 15 ml 내 트리에틸아민 1 ml 및 DCM 15 ml 내 실시예 36 의 A 단계에서 수득된 화합물 1.5 g 으로부터 실시예 36 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 화합물을 DCM/MeOH 혼합물(98/2 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상 생성물 0.27 g 을 수득한다. M.p. = 165 ℃.

실시예 39

N-(2,6-디메틸시클로헥-1-일)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 2,6-디메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드 0.605 g, DCM 15 ml 내 트리에틸아민 1 ml 및 DCM 15 ml 내 실시예 36 의 A 단계에서 수득된 화합물 1.5 g 으로부터 실시예 36 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.6 g을 수득한다; m.p. = 59.9 ℃.

실시예 40

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

염화티오닐 0.7 ml를 RT에서 톨루엔 50 ml 내 제조예 1.25에서 수득된 화합물 1.2 g 의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 용해하고 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 1.3 g을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

트리에틸아민 0.6 ml 및 그 다음 방울로 DCM 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.7 g 의 용액을 DCM 15 ml 내 제조예 2.1 에서 수득된 화합물 0.341 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하며, 불용물질을 여과제거하고, 여과액을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하며, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.54 g 을 수득한다. M.p. = 112 ℃.

NMR: δ(ppm) : 0.6 내지 1.9 : u : 19H ; 2.3 : s : 3H ; 3.6 : mt : 1H ; 5.55 : qd 1H ; 6.6 내지 7.6 : u : 9H.

실시예 41

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-[1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

이 화합물을 톨루엔 30 ml 내 제조예 1.26에서 수득된 화합물 0.61 g 및 염화티오닐 0.4 ml 로부터 실시예 40 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.7 g을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 DCM 15 ml 내 제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.36 g, 트리에틸아민 0.45 g 및 DCM 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.7 g 으로부터 실시예 40 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 이 화합물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상 생성물 0.13 g을 수득한다. M.p. = 65 ℃.

NMR: δ(ppm) : 0.8 내지 2.05 : u : 19H ; 2.2 내지 2.5 : u : 6H ; 3.75 : d : 1H : 5.65 : qd : 1H ; 6.8 내지 7.7 : u : 9H.

실시예 42

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

이 화합물을 톨루엔 20 ml 내 제조예 1.27 의 화합물 0.9 g 및 염화티오닐 0.5 ml 로부터 실시예 40 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.95 g을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 DCM 15 ml 내 제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.455 g, 트리에틸아민 0.8 g 및 DCM 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.95 g 의 용액으로부터 실시예 40 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. Na₂SO₄상에서 유기상의 건조후, 용매를 진공하 부분적으로 농축시키고 형성된 결정을 여과제거시켜 예상 생성물 0.76 g 을 수득한다. M.p. = 156 ℃.

NMR: δ(ppm) : 0.6 내지 2 : u : 19H ; 2.35 : s : 3H ; 3.7 : mt : 1H ; 5.7 : qd : 1H ; 6.7 내지 7.7 : u : 8H.

실시예 43

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(4-메틸페닐)프로필]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-[1-(4-메틸페닐)프로필]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

이 화합물을 톨루엔 50 ml 내 제조예 1.28에서 수득된 화합물 0.87 g 및 염화티오닐 0.26 ml 로부터 실시예 40 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.89 g을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[(1R,S)-1-(4-메틸페닐)프로필]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

트리에틸아민 0.363 ml 을 이전 단계에서 수득된 화합물 0.51 g 및 DCM 50 ml 내 제조예 2.1 에서 수득된 화합물 0.25 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 72 시간 동안 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하며, 불용물질을 여과제거하고, 여과액을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하며, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(75/25 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.44 g 을 수득한다. M.p. = 136 ℃.

NMR: δ(ppm) : 0.5 내지 2.6 : u : 27H ; 3.75 : d : 1H ; 4.95 : dd : 1H ; 6.6 내지 7.4 : u : 9H.

실시예 44

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]--[1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-[1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

이 화합물을 톨루엔 100 ml 내 제조예 1.29 에서 수득된 화합물 1.5 g 및 염화티오닐 0.44 ml 로부터 실시예 40 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 1.55 g 을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-[1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸-3-카르복사미드

트리에틸아민 0.424 ml 를 이전 단계에서 수득된 화합물 0.59 g 및 DCM 50 ml 내 제조예 2.1 에서 수득된 화합물 0.29 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하며, 불용물질을 여과제거하고, 여과액을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하며, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물(97.5/2.5 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.3 g 을 수득한다. M.p. = 195 ℃.

[α]_D ²⁰= - 6.5°(c = 0.64 ; DCM)

실시예 45

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(2,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로벤질)-4-메틸피라졸-3-카르복실산 클로라이드

염화티오닐 0.191 ml를 RT에서 톨루엔 50 ml 내 제조예 1.30에서 수득된 화합물 0.71 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 용해하며 용매를 진공하 증발제거시켜 고체화되는 오일의 형태로 예상 생성물 0.72 g 을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(2,4-디클로로벤질)-5

-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.315 g, 트리에틸아민 0.46 ml 및 DCM 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.653 g 으로부터 실시예 43 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.68 g을 수득한다; m.p. = 125 ℃.

[α]_D ²⁰= - 0.3°(c = 1; EtOH)

실시예 46

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산 클로라이드

이 화합물을 톨루엔 50 ml 내 제조예 1.31 에서 수득된 화합물 1 g 및 염화티오닐 0.28 ml 로부터 실시예 45 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 1.03 g 을 고체화하는 오일의 형태로 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5

-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 제조예 2.1 에서 수득된 화합물 0.315 g, 트리에틸아민 0.46 ml 및 DCM 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.687 g 으로부터 실시예 43 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.72 g을 수득한다; m.p. = 69 ℃.

[α]_D ²⁰= - 1.8°(c = 1; EtOH)

실시예 47

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸 카르복사미드

A) 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산 클로라이드

이 화합물을 톨루엔 50 ml 내 제조예 1.32 에서 수득된 화합물 1 g 및 염화티오닐 0.29 ml 로부터 실시예 45 의 A 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 1.05 g 을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸 카르복사미드

이 화합물을 제조예 2.1 에서 수득된 화합물 0.29 g, 트리에틸아민 0.24 ml 및 DCM 50 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.6 g 으로부터 실시예 43 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.43 g을 수득한다; m.p. = 58 ℃.

[α]_D ²⁰= - 1.7°(c = 1; EtOH)

실시예 48

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산 클로라이드

염화티오닐 1 ml 를 톨루엔 40 ml 내 제조예 1.33에서 수득된 화합물 1.5 g 의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 용해하며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 1.5 g 을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(4-메틸벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 제조예 2.1 에서 수득된 화합물 0.42 g, 트리에틸아민 0.7 ml 및 DCM 40 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.8 g 으로부터 실시예 43 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.62 g 을 수득한다; m.p. = 58 ℃.

[α]_D ²⁰= - 2.4°(c = 1; EtOH)

실시예 49

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.]헵트-2엔도-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산 클로라이드

염화티오닐 1.5 ml 를 톨루엔 50 ml 내 제조예 1.34 에서 수득된 화합물 2.7 g 의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 용해하며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 2.8 g 을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3,4-디클로로벤질)-

5-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 제조예 2.1 에서 수득된 화합물 0.683 g, 트리에틸아민 1.2 ml 및 DCM 40 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1.5 g 으로부터 실시예 43 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 1.03 g 을 수득한다 ; m.p. = 69 ℃.

[α]_D ²⁰= - 2.1°(c = 1; EtOH)

실시예 50

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-(에톡시메틸)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-(에톡시메틸)피라졸-4-카르복실산 클로라이드

염화티오닐 0.053 ml 를 톨루엔 30 ml 내 제조예 1.35 에서 수득된 화합물 0.2 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 용해하며 용매를 진공하 증발제거시켜 예상 생성물 0.21 g 을 오일의 형태로 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-(에톡시메틸)피라졸-3-카르복사미드

이 화합물을 DCM 25 ml 내 제조예 2.1 에서 수득된 화합물 0.086 g, 트리에틸아민 0.125 ml 및 DCM 25 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.2 g 으로부터 실시예 40 의 B 단계에 기재된 절차에 의해 제조한다. 예상 생성물 0.15 g 을 수득하고, m.p. = 50∼51 ℃.

[α]_D ²⁰= - 2.8°(c = 1; EtOH)

실시예 51

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(5-클로로인단-l-일)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

A) 1-(5-클로로인단-1-일)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복실산 클로라이드

염화티오닐 0.6 ml 를 톨루엔 20 ml 내 제조예 1.36에서 수득된 화합물 1 g 의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. RT 로 냉각시킨후, 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 용해하며 용매를 증발제거시켜 예상 생성물 1 g을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(5-클로로인단-1-일)-5-(4-클로로페닐)피라졸-3-카르복사미드

DCM 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 1 g 의 용액을 RT에서 제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.493 g 및 DCM 15 ml 내 트리에틸아민 1 ml 의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 로 용해하며, 불용물질을 여과제거하고, 여과액을 NaHCO₃포화 수용액, pH 2 의 완충용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하며, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발제거시킨다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물(80/20 ; v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.71 g 을 수득한다. M.p. = 86 ℃.

[α]_D ²⁰= + 0.5°(c = 1; EtOH)

NMR: δ(ppm): 0.4 내지 1.8 : u : 16H ; 2.5 : mt : 2H ; 2.95 : mt : 2H ; 3.5 : d : 1H ; 5.8 : t : 1H ; 6.6 내지 7.7 : u : 9H.

오버하우저 효과(NOE)를 인단-1-일 기의 1- 위치에 있는 양성자와 양성자 g₂= g₆= H 간에서 발견한다.

실시예 52

(1R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일 1-(3,4-디클로로-벤질)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카르복실레이트

실시예 1 의 A 단계에서 수득된 화합물 1.5 g, (1R)-엔도-(+)-펜칠 알콜 0.73 g, 피리딘 50 ml 및 4-디메틸피리딘 0.02 g 의 혼합물을 RT에서 72 시간 동안 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고 잔류물을 DCM을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.23 g 을 수득한다. M.p. = 107 ℃.

[α]_D ²⁰= + 6.8°(c = 1; MeOH)

실시예 53

(1R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-(3

,4-디클로로페닐)피라졸-3-카르복실레이트

(1R)-엔도-(+)-펜칠 알콜 0.97 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.02 g을 피리딘 50 ml 내 실시예 36 의 A 단계에서 수득된 화합물 2.6 g 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 RT 에서 48 시간 동안 교반시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시키며 형성된 침전물을 여과제거하고, 건조시키며 그 다음 시클로헥산/AcOEt/DCM 혼합물(85/15/3 ; v/v/v)을 용리제로서 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 예상 생성물 0.4 g을 수득한다. M.P. = 161 ℃

[α]_D ²⁰= + 3.9°(c = 1; DCM)

실시예 54

N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(2,4-디클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)피라졸-5-카르복사미드

A) 1-(2,4-디클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)피라졸-5-카르복실산 클로라이드

염화티오닐 0.54 ml 를 톨루엔 20 ml 제조예 1.38에서 수득된 화합물 0.79 g 의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 이것을 진공하 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 20 ml 로 용해하고 용매를 증발제거시켜 예상 생성물 0.9 g을 수득한다.

B) N-[(1S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2엔도-일]-1-(2,4-디클로로벤질)-

3-(4-클로로페닐)피라졸-5-카르복사미드

제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.21 g 및 DCM 10 ml 내 트리에틸아민 0.3 ml 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, DCM 15 ml 내 이전 단계에서 수득된 화합물 0.45 g을 적가하며 반응 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반시킨다. 이것을 빙수 100 ml 에 붓고, 혼합물을 DCM 으로 추출하며, 유기상을 물 및 NaCl 포화용액으로 세척하고 용매를 진공하 증발제거시켜 DCM/이소 에테르 혼합물로부터 결정화후 예상 생성물 0.37 g 을 수득한다. M.P. = 171 ℃.

[α]_D ²⁰= + 6.8°(c = 1; MeOH)

실시예 55

젤라틴 캡슐

실시예 18 의 화합물 1 mg

개질 옥수수 전분 47 mg

락토스 모노히드레이트 EFK 150 mg

스테아르산마그네슘 2 mg

---------------

불투명 백색 젤라틴 캡슐, 크기 3; 200 mg

실시예 56

젤라틴 캡슐

실시예 18 의 화합물 30 mg

개질 옥수수 전분 30 mg

스테아르산마그네슘 2 mg

락토스 모노히드레이트 EFK 적당량

---------------

불투명 백색 젤라틴 캡슐, 크기 3; 200 mg

실시예 57

정제

실시예 18 의 화합물 10 mg

PVC(폴리비닐피롤리돈)K30 4.5 mg

가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 3 mg

스테아르산마그네슘 1.5 mg

정제수 적당량

---------------

기록된 정제; 150 mg

실시예 58

젤라틴 캡슐

실시예 48 의 화합물 30 mg

히드록시프로필메틸셀룰로스 6mPas 7.5 mg

락토스 모노히드레이트 200 매쉬(mesh) 적당량

스테아르산마그네슘 2.5 mg

정제수 적당량

---------------

젤라틴 캡슐, 크기 1; 250 mg

실시예 59

정제

실시예 48 의 화합물 40 mg

옥수수 전분 50 mg

PVP K30 9 mg

나트륨 카르복시메틸전분 9 mg

스테아르산마그네슘 3 mg

락토스 모노히드레이트 200 매쉬 적당량

---------------

기록된 정제; 150 mg

Claims

하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 염:

[화학식 I]

[식중,

- X₁은 -NR₁R₂기 또는 -OR₂기이고;

- g₂, g₃, g₄, g₅, g₆및 w₂, w₃, w₄, w₅, w₆은 동일하거나 상이하고 각각 개별적으로 수소, 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬, (C₁∼C₄)알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 (C₁∼C₄)알킬티오이며, 단 g₂, g₃, g₄, g₅, g₆치환체중 하나 이상 및 w₂, w₃, w₄, w₅, w₆치환체중 하나 이상이 수소 이외의 것이고;

- R₁은 수소 또는 (C₁∼C₄)알킬이며;

- R₂는 비치환 또는 할로겐원자, (C₁∼C₄)알킬 및 (C₁∼C₄)알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 단치환 또는 다치환된 비방향족 (C₃∼C₁₅)탄소환식 라디칼이고;

- R₃은 수소 또는 -CH₂R₆기이며;

- R₄및 R₅는 각각 개별적으로 수소, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이거나;

- 달리 R₄는 수소이며 R₅및 w₆가 함께 에틸렌 또는 트리메틸렌 라디칼을 구성하고;

- R₆는 수소이거나, g₂, g₃, g₄, g₅및/또는 g₆치환체가 (C₁∼C₄)알킬 이외의 것인 경우, R₆는 수소, (C₁∼C₄)알킬, 불소, 히드록실, (C₁∼C₅)알콕시, (C₁∼C₅)알킬티오, 히드록시(C₁∼C₅)알콕시, 시아노, (C₁∼C₅)알킬술피닐 또는 (C₁∼C₅)알킬술포닐이다].
제 1 항에 있어서, X₁이 -NR₁R₂기(여기에서 R₁이 수소이다)인 화학식 I 의 화합물 및 이의 염.
제 1 항에 있어서, X₁이 -NR₁R₂기 또는 -OR₂기(여기에서 R₂가 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일 라디칼 또는 비시클로[3.2.1]옥트-3-일 라디칼이다)인 화학식 I 의 화합물 및 이의 염.
제 1 항에 있어서, R₃이 수소 또는 -CH₂R₆기이고, R₆가 수소인 화학식 I 의 화합물 및 이의 염.
제 1 항에 있어서, R₄및 R₅가 각각 수소이거나 R₄가 수소이고 R₅가 (C₁∼C₄)알킬인 화학식 I 의 화합물 및 이의 염.
제 1 항에 있어서, g₂, g₅및 g₆이 각각 수소이고 g₃및 g₄가 제 1 항에서 화합물 I 에 대해 정의된 것과 같은 것인 화학식 I 의 화합물 및 이의 염.
제 1 항에 있어서, w₅및 w₆이 각각 수소이고, w₄가 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬, (C₁∼C₄)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 (C₁∼C₄)알킬티오이고, w₂및 w₃이 각각 수소이거나 하나가 수소이고 다른 하나가 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I 의 화합물 및 이의 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ia 의 화합물 및 이의 염:

[화학식 Ia]

[식중:

- R₁및 R₂는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R_3a는 수소 또는 -CH₂R_6a기이며;

- R_6a는 수소이거나, g_3a및/또는 g_4a치환체가 (C₁∼C₄)알킬 이외의 것인 경우, R₆는 수소, 메틸기 또는 에틸기이고;

- g_3a는 수소, 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이며;

- g_4a는 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이고;

- w_4a는 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이고;

- w_2a및 w_3a는 각각 수소이거나 하나가 수소이고 다른 하나가 할로겐 원자, (C₁∼C₄)알킬 또는 트리플루오로메틸이다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ib 의 화합물 및 이의 염:

[화학식 Ib]

[식중:

- R₁및 R₂는 제 1 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R_3a, w_2a, w_3a, w_4a, g_3a및 g_4a는 제 8 항에서 화학식 Ia 의 화합물에 대해 정의된 것과 같으며;

- R_5b는 (C₁∼C₄)알킬이다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ic 의 화합물 및 이의 염:

[화학식 Ic]

[식중:

- R₂는 제 1 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같고;

- R_3a, w_2a, w_3a, w_4a, g_3a및 g_4a는 제 8 항에서 화학식 Ia 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다].
하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 염의 제조 방법:

1) 하기 화학식 II 의 피라졸-3-카르복실산의 작용성 유도체를 하기 화학식 XXIV 의 화합물로 처리하는 단계:

[화학식 II]

[식중 w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, g₂, g₃, g₄, g₅, g₆, R₃, R₄및 R₅는 제 1 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다],

[화학식 XXIV]

H-X₁

[식중 X₁는 제 1 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다];

2) 생성 화합물을 이의 염의 하나로 임의 전환시키는 단계.
제 11 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는, X₁이 -NR₁R₂기인 화학식 I 의 화합물 및 이의 염의 제조 방법:

1) 제 11 항에 정의된 것과 같은 화학식 II 의 피라졸-3-카르복실산의 작용성 유도체를 하기 화학식 III 의 아민으로 처리하는 단계:

[화학식 III]

HNR₁R₂

[식중 R₁및 R₂는 제 1 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다];

2) 생성 화합물을 이의 염의 하나로 임의 전환시키는 단계.
제 11 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는, X₁이 -OR₂기인 화학식 I 의 화합물 및 이의 염의 제조 방법:

1) 제 11 항에 정의된 것과 같이 화학식 II 의 피라졸-3-카르복실산의 작용성 유도체를 하기 화학식 XIV 의 알콜로 처리하는 단계:

[화학식 XIV]

HOR₂

[식중 R₂는 제 1 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다];

2) 생성 화합물을 이의 염의 하나로 임의 전환시키는 단계.
하기 화학식 XIII 의 화합물 및 이의 염:

[화학식 XIII]

[식중:

- X₁, g₂, g₃, g₄, g₅, g₆, w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, R₃및 R₅는 제 1 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다].
하기 단계를 포함하는, 제 11 항에 정의된 것과 같은 화학식 II 의 화합물 및 하기 화학식 XII 의 화합물의 제조 방법:

[화학식 XII]

[식중 g₂, g₃, g₄, g₅, g₆, w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, R₃및 R₅는 제 1 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의된 것과 같다],

1) 하기 화학식 XXV 의 화합물을 용매내 강염기로 처리한 후 생성 음이온을 하기 화학식 VII 의 화합물과 반응시켜, 반응을 톨루엔내 실온 내지 용매의 환류 온도에서 실행하는 경우 하기 화학식 XXVI 의 화합물, 또는 반응을 N,N-디메틸포름아미드내 0 ℃ 내지 실온에서 실행하는 경우 하기 화학식 XXVII 의 화합물을 수득하는 단계: 및

[화학식 XXV]

[식중, g₂, g₃, g₄, g₅, g₆및 R₃는 상기 정의된 것과 같고 Alk 는 메틸 또는 에틸기이다],

[화학식 VII]

[식중, w₂, w₃, w₄, w₅, w₆및 R₅는 상기와 같고 Ha1 은 할로겐 원자이다],

[화학식 XXVI]

[화학식 XXVII]

2) 알칼리 매질내 화학식 XXVI 의 화합물 또는 화학식 XXVII 의 화합물을 가수분해시켜 개별적으로 하기 화학식 II 의 화합물 또는 하기 화학식 XII 의 화합물을 수득하는 단계:

[화학식 II]

[화학식 XII]
하기 단계를 포함하는, 제 14 항에 따른 화학식 XIII 의 화합물 및 이의 염의 제조 방법:

1) 제 15 항에 정의된 것과 같은 하기 화학식 XII 의 산의 작용성 유도체를 하기 화학식 XXIV 의 화합물로 처리하여 하기 화학식 XIII 의 화합물을 수득하는 단계:

[화학식 XXIV]

HX₁

[식중, X₁은 제 1 항에서 화합물 I 에 대해 정의된 것과 같다]

[화학식 XIII]

; 및

2) 생성 화합물을 이의 염의 하나로 임의 전환시키는 단계.
제 1 항 내지 제 10 항 또는 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 방사선 동위원소를 써서 식별된 형태인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 조제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 조제학적 조성물.
활성 성분이 하나 이상의 조제학적 부형제와 혼합되는, 투약 단위의 형태로 제 18 항에 따른 조제학적 조성물.
활성 성분 0.5 내지 1000 mg을 함유하는 제 19 항에 따른 조제학적 조성물.
제 20 항에 있어서, 활성 성분 2.5 내지 250 mg을 함유하는 조제학적 조성물.
CB₂수용체가 관련된 질병의 치료를 목적으로 하는 약제의 제조를 위해 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조제학적으로 허용가능한 이의 염의 용도.
약리학적 도구로서 제 1 항 내지 제 10 항, 제 14 항 또는 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.