DE60012040T2

DE60012040T2 - Trizyklische 1-benzylpyrazol-3-carbonsäurederivate als cannabinoidrezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE60012040T2
Application number: DE60012040T
Authority: DE
Inventors: Francis Barth; Joseph Millan; Didier Oustric; Murielle Rinaldi; Martine Vernhet
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2000-11-02
Publication date: 2005-03-31
Anticipated expiration: 2020-11-03
Also published as: US6916838B1; ATE270663T1; HUP0204143A2; HU225156B1; EP1230222B1; JP4944329B2; FR2800372B1; FR2800372A1; WO2001032629A1; HUP0204143A3; DE60012040D1; AU1285801A; JP2003513077A; EP1230222A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Antagonisten von Cannabinoid-Rezeptoren CB₂, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die Verbindungen der Erfindung sind tricyclische Derivate der 1-Benzylpyrazol-3-carbonsäure.
Die Patentanmeldungen EP-A-576 357, EP-A-658 546 und WO 97/ 19063 beschreiben Pyrazolderivate, die eine Affinität für die Cannabinoid-Rezeptoren aufweisen. Insbesondere beansprucht die Patentanmeldung EP-A-656 354 N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, welche eine sehr gute Affinität für die Cannabinoid-Rezeptoren CB₁ aufweisen. Die Patentanmeldung EP-A-868 420 beschreibt Pyrazol-3-carboxamid-Derivate, die in der 1-Stellung des Pyrazols durch eine andersartig substituierte Benzylgruppe substituiert sind.
Die Internationale Patentanmeldung WO 96/09304 beschreibt Verbindungen, welche die Cyclooxygenase inhibieren und insbesondere Cyclooxygenase-2. Diese Verbindungen, die bei der Behandlung von Entzündungen und Entzündungskrankheiten nützlich sind, entsprechen der Formel:
in der A, B, R_a, R_b und R_d verschiedene Bedeutungen besitzen.
Es wurden nunmehr neue tricyclische Derivate der 1-Benzylpyrazol-3-carbonsäure gefunden, welche eine sehr gute Affinität für die Cannabinoid-Rezeptoren CB₂ aufweisen und die in therapeutischen Gebieten, für die bekannt ist, daß Cannabis beteiligt ist, nützlich sind.
Δ⁹-THC ist der wesentliche aktive Bestandteil des Extrakts von Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Die Wirkungen der Cannabinoide ist eine Folge ihrer Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren mit hoher Affinität, die im zentralen (Devane et al., Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605–613) und peripheren Bereich (Nye et al., Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234, 784–791; Kaminski et al., 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736–742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61–65) vorhanden sind.
Die Charakterisierung der Rezeptoren wurde durch den Einsatz von synthetischen Liganden für die Cannabinoid-Rezeptoren, wie die Agonisten WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352–1363) oder CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046–1051) möglich.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel:
in der:

– -X- eine Gruppe -(CH₂)_n darstellt;
– n 1 oder 2 bedeutet;
– g₂, g₃, g₄, g₅, w₂, w₃, w₄, w₅ und w₆ gleichartig oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio oder Nitro bedeuten;
– R₁ eine nichtaromatische, carbocyclische C₃-C₁₅-Gruppe bedeutet, die nicht substituiert ist oder ein oder mehrfach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; sowie deren Salze und Solvate.

Unter Alkyl versteht man geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wobei die Methy-, Ethyl-, Propyl- und Isopropyl-Gruppen bevorzugt sind.
Unter einer nicht-aromatischen, carbocyclischen C₃-C₁₅-Gruppe versteht man einen gesättigten, mono- oder polycyclischen, kondensierten oder überbrückten Rest. Diese Reste umfassen insbesondere die folgenden: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Bicyclo[3.2.1]octyl sowie 1,3,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptyl oder Fenchyl und 7,7-Dimethylbicyclo[4.1.0]hept-3-yl.
Unter Halogen versteht man ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iod- Atom.
Die eventuellen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Methansulfonat, das Methylsulfat, das Maleat, das Oxalat, das Fumarat, das Naphthalinsulfonat, das Glykonat, das Gluconat, das Citrat, das Isethionat, das p-Toluolsulfonat, das Methylensulfonat, das Benzolsulfonat und das Succinat.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel:
in der:

– -X- eine Gruppe -(CH₂)_n- darstellt;
– n 1 oder 2 bedeutet;
– g₂, g₃, g₄, g₅, w₂, w₃, w₄, w₅ und w₆ gleichartig oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, (C₁-C₃)-Alkylthio oder Nitro bedeuten;
– R₁ eine nichtaromatische, carbocyclische C₃-C₁₅-Gruppe bedeutet, die nicht substituiert ist oder ein oder mehrfach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; sowie deren Salze und Solvate.

Als Verbindungen der Formel (I) sind jene bevorzugt, bei denen g₂, g5, w5 und w₆ Wasserstoff bedeuten und g₃, g₄, w₂, w₃ und w₄ eine der oben für die Verbindungen der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff, besitzen. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, bei denen w₂, w₃ und w₄ Chlor oder Methyl und g₃ und g₄ Chlor, Brom oder Methyl bedeuten, während die anderen Substituenten w und g Wasserstoff bedeuten.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, bei denen R₁ eine carbocyclische Gruppe bedeutet, ausgewählt aus 1,3,3-Trimethylbicyclo(2.2.1]hept-2-yl, Bicyclo[3.2.1]oct-3-yl, und 7,7-Dimethylbicyclo[4.1.0]hept-3- yl.
Bei den Verbindungen der Formel (I) unterscheidet man jene, bei denen -X- eine Gruppe -CH₂-CH₂- darstellt und jene, bei denen -X- eine Gruppe -CH₂- bedeutet. Die Verbindungen der Formel (I), in der -X- -CH2- darstellt, sind bevorzugt.
In der vorliegenden Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Ether: Diethylether
Iso-ether: Diisopropylether
EtOH: Ethanol
MeOH: Methanol
DCM: Dichlormethan
AcOEt: Ethylacetat
LiHMDS: Hexamethyldisilazan-lithiumsalz
(CO₂Et)₂: Ethyloxalat
APTS: p-Toluolsulfonsäure
PPA: Polyphosphorsäure
DIBAL: Diisobutylaluminiumhydrid
AcOH: Essigsäure
RT: Raumtempertur
F: Schmelzpunkt
Eb: Siedepunkt
p: Druck
NMR: Kernmagnetische Resonanz. Die NMR-Spektren wurden bei 200 MHz in DMSO d6 aufgezeichnet
s: Singulett; d: Doublett; t: Triplett; m: massiv oder Multiplett.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ihrer Salze und ihrer Solvate. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat einer Säure der Formel:
in der -X- und g₂, g₃, g₄, g₅, w₂, w₃, w₄, w₅ und w₆ die oben für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel NH₂R₁ (III) behandelt, in der R₁ die oben für (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Reaktion wird in basischem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Als funktionelles Derivat der Säure (II) kann man das Säurechlorid, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, einen C₁-C₄-Alkylester, bei dem die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, einen aktivierten Ester, beispielsweise den p-Nitrophenylester, oder die mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Benzotriazol-N-oxotris(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat (BOP) aktivierte freie Säure verwenden.
So kann man das Chlorid der Säure der Formel (II) umsetzen, welches man durch Reaktion von Thionylchlorid mit der Säure der Formel (II) in einem inertem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder einem Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhält.
Eine Variante der Verfahrensweise besteht darin, das gemischte Anhydrid der Säure der Formel (II) durch Reaktion von Chlorameisensäureethylester mit der Säure der Formel (II) in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, herzustellen.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte Säure (II) ist neu und bildet einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ebenso wie ihre funktionellen Derivate, die ebenfalls neu sind, insbesondere das Säurechlorid und ihre C₁-C₄-Alkylester.
Die Säure der Formel (II) kann gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
SCHEMA 1
Die Säure der Formel (II) kann ebenfalls durch Umsetzen eines Benzylhydrazin-Derivats der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (V) gemäß dem folgenden SCHEMA 2 hergestellt werden.
SCHEMA 2
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß SCHEMA 1 durch Umsetzen des Benzylhalogenid-Derivats der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VI) kann sich ein Positionsisomeres der Verbindung der Formel (VIII) bilden, das heißt eine Verbindung der Formel:
In gleicher Weise kann bei der Durchführung des Verfahrens gemäß dem SCHEMA 2 durch Umsetzen des Benzylhydrazin-Derivats der Formel (IX), in der w₂ bis w₆ die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, sich ein Positionsi someres der Verbindung der Formel (VIII) bilden, das heißt eine Verbindung der Formel (XI).
Zur Herstellung der Säure der Formel (II) kann man entweder die beiden Isomeren der Formeln (VIII) und (XI) trennen oder man kann eine Hydrolyse der Mischung der Isomeren (VIII) und (XI) durchführen zur Bildung einer Mischung der Säure der Formel (II) und ihres Isomeren der Formel:
Die Trennung der Isomeren erfolgt durch klassische Methoden, beispielsweise durch Chromatographie oder durch Kristallisation.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden. Beispielsweise sind die Tetralone der Formel (IV), in der -X- -CH₂-CH₂- bedeutet, bekannt oder können mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden, wie jener, die in Synthetic Communications, 1991, 21, 981–987 beschrieben sind.
Man bereitet die Lithiumsalze der Formel (V) durch Einwirkung von Hexamethyldisilazan-lithiumsalz und dann mit Ethyloxalat.
Durch Einwirkung von Hydrazinhydrat und Erhitzen in Gegenwart von Essigsäure in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in Toluol bereitet man die Verbindungen der Formel (VI). Man behandelt die Verbindung der Formel (VI) anschließend mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid, in einem Lösungsmittel und läßt dann ein Benzylhalogenid der Formel (VII), in der Hal ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet und w₂-w₆ die oben für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, einwirken. Anschließend führt man eine Verseifung mit Hilfe klassischer Methoden, beispielsweise in Gegenwart von Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid in Methanol durch, zur Bildung der erwarteten Säure der Formel (II).
Die Benzylhalogenide der Formel (VII) sind bekannt oder können mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden.
Ganz allgemein können die Verbindungen der Formel (VII), in der Hal ein Bromatom bedeutet, durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf die entsprechenden Methylbenzol-Derivate in Gegenwart von Dibenzoylperoxid hergestellt werden. Man kann auch ein Benzylbromid herstellen, ausgehend von einem entsprechenden Benzylalkohol durch Einwirkung von Bromwasserstoffsäure in Lösung in Wasser oder in Essigsäure. Man kann auch eine Umsetzung mit Phosphortribromid mit dem entsprechenden Benzylalkohol durchführen zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII), in der Hal ein Bromatom bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (VII), in der Hal ein Iodatom bedeutet, können hergestellt werden durch Einwirkung von Natriumiodid auf eine Verbindung der Formel (VII), in der Hal ein Chloratom bedeutet, wobei man in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Butan-2-on, arbeitet.
Die Verbindungen der Formel (VII), in der Hal ein Chloratom bedeutet, können durch Einwirkung von Thionylchlorid auf einen entsprechenden Benzylalkohol hergestellt werden.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Amin-Derivate der Formel (III) sind bekannt oder können mit Hilfe bekannter Verfahren hergestellt werden, insbesondere jenen, die in EP-A-868 420 beschrieben sind. (1S)-endo-1,3,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamin wird gemäß J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360 oder gemäß J. Med. Chem, 1991, 34, 1003–1010 hergestellt. Bicyclo[3.2.1]octan-3-ylamin wird gemäß H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369 hergestellt.
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Verbindung der Formel (I) wird unter Anwendung herkömmlicher Methoden in Form der freien Base oder ihrer Salze oder Solvate isoliert.
Die Verbindung der Formel (I) kann in Form eines ihrer Salze, beispielsweise des Hydrochlorids oder des Oxalats, isoliert werden. In diesem Fall kann die freie Base durch Neutralisation des genannten Salzes mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, Triethylamin oder einen Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, hergestellt werden und in ein anderes Salz, wie das Methansulfonat, das Fumarat oder das 2-Naphthalinsulfonat, umgewandelt werden.
Wenn man die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base erhält, bewirkt man die Salzbildung durch Behandeln mit der ausgewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel. Durch Behandeln der freien Base in Lösung, beispielsweise in Ether, wie Diethylether, oder in Aceton, mit einer Lösung der Säure in gleichem Lösungsmittel, erhält man das entsprechende Salz, wel ches mit Hilfe klassischer Methoden isoliert wird.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen in vitro eine sehr gute Affinität für die Cannabinoid-Rezeptoren CB₂ bei den experimentellen Bedingungen, die von Devane et al. in Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605–613 beschrieben worden sind.
Insbesondere stellen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als solche oder in Form eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze starke und selektive Antagonisten für die Cannabinoid-Rezeptoren CB₂, bei einem Ki-Wert von weniger 5·10^–7 M. Sie sind gegenüber den Rezeptoren CB₂ mindestens 10-mal aktiver als gegenüber den Rezeptoren CB₁ und sie sind nach oraler Verabreichung wirksam.
Andererseits wurde ihre antagonistische Wirkung durch die Ergebnisse bei Modellen der Inhibierung der Adenylat-Cyclase nachgewiesen, die durch Forskolin induziert wird, wie es in M. Rinaldi-Carmona et al. in J. Pharm. Exp. Therap., 1998, 284 644–650 beschrieben ist.
Die Toxizität der Verbindung (I) ist verträglich mit ihrer Verwendung als Arzneimittel.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annahmbaren Salze und Solvate für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung von Krankheiten, bei denen die Cannabinoid-Rezeptoren CB₂ eine Rolle spielen, bestimmt sind.
Die Krankheiten, für deren Behandlung die Verbindungen der Formel (I) und gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden können, sind Erkrankungen, bei denen Zellen des Immunsystems oder Immunstörungen beteiligt sind, beispielsweise AIDS, Autoimmun-Krankheiten, Erkrankungen, die mit Organtransplantationen verknüpft sind, Infektionskrankheiten, allergische Krankheiten, Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, beispielsweise der Crohn'schen Krankheit, oder das Darmentzündungssyndrom (inflammatory bowel disease); insbesondere kann man die folgenden Autoimmun-Krankheiten nennen: Lupus erythematodes disseminatus, Erkrankungen des Bindegewebes, das Sjögrens Syndrom, Spondylarthritis ankylosans, reaktive Arthritis, rheumatoide Polyarthritis, undifferenzierte Spondylarthritis, die Behcet Krankheit, hämolytische Autoimmun-Anämien, Multiple Sklerose, Psoriasis. Die zu behandelnden allergischen Erkrankungen können vom Typ der sofortigen oder verzögerten Hypersensibilität sein, beispielsweise Asthma. In gleicher Weise können die Verbindungen und ihre eventuellen pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden zur Behandlung von Vaskularitis, Parasiteninfektionen, Virusinfektionen, Bakterieninfektionen, Amylose und Erkrankungen, welche die Bahnen des lymphohämatopoetischen Systems befallen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter nützlich als antiinflammatorische, antiarthritische und analgetische Mittel, bei der Behandlung und der Vorbeugung von Schwindel, Erbrechen und Übelkeit, insbesondere Übelkeit, welche durch Anti-Krebsmittel verursacht ist, bei der Behandlung des Diabetes und bei der Behandlung von Augenkrankheiten, beispielsweise der Augenhypertension oder von Glaukomen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, beispielsweise der Epilepsie, psychischen Störungen, der Alzheimer'schen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Tourette-Kranhkeit, der Huntington-Chorea sowie bei der Behandlung bestimmter Krebse.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung der obigen Krankheiten, welches darin besteht, einen Patienten, der behandelt werden muß, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihres pharmazeutisch annehmbaren Salze zu verabreichen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) so, wie sie vorliegen, oder in einer radioaktiv markierten Form, als pharmakologische Werkzeuge beim Menschen oder beim Tier verwendet werden für den Nachweis und die Markierung von peripheren Cannabinoid-Rezeptoren CB₂. Dies stellt einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Einheitsdosierung verabreicht.
Diese Einheitsdosierungen werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial vermischt ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines ihrer Solvate enthalten.
Die obigen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate können in täglichen Dosierungen von 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 0,1 bis 50 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,5 bis 4000 mg pro Tag, und insbesondere von 2 bis 1000 mg pro Tag in Abhängigkeit von dem Alter des zu behandelnden Patienten und der Art der Behandlung, das heißt ob sie prophylaktisch oder heilend sein soll, variieren. Wenngleich diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen darstellen, versteht es sich, daß besondere Fälle vorliegen können, bei denen höhere oder geringere Dosierungen geeignet sind, welche Dosierungen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen. Gemäß üblicher Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis von dem Arzt in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten bestimmt. [0054] Bei den pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegende Erfindung für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, inhalatorischem, subcutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem, lokalem oder rektalem Wege kann der Wirkstoff in Einheitsdosisform in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien an Tiere und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und bukkale Verabreichungsformen, Aerosole, topische Verabreichungsformen, Implantate, subcutan, intramuskulär, intravenös, intranasal oder intra-ocular zu verabreichende Formen und rektale Verabreichungsformen.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist der Wirkstoff im allgemeinen in Einheitsdosierungen formuliert, die 0,1 bis 1000 mg, vorteilhafterweise 0,5 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 200 mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosis für die tägliche Verabreichung enthalten.
Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten herstellt, kann man zu dem gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff ein Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat zugeben und vermischt das ganze mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Siliciumdioxid, Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten auch mit Saccharose, verschiedenen Polymeren oder anderen Materialien umhüllen oder sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung besitzen und sie eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes in kontinuierlicher Weise freisetzen.
Man erhält ein Präparat in Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem Verdünnungsmittel, wie einem Glykol, einem Glycerol-ester und Einarbeiten der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmackslieferanten und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln, Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, neben Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln, enthalten.
Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, welche mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
Für die parenterale, intranasale oder intraoculare Verabreichung verwendet man wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Lösungsmittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol oder Polyethylenglykol.
So kann man für die Herstellung einer auf intravenösem Wege injizierbaren wässrigen Lösung ein Co-Lösungsmittel, wie beispielsweise einen Alkohol, wie Ethanol, oder ein Glykol, wie Polyethylenglykol oder Propylenglykol, und ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel, wie Tween^® 80, verwenden. Für die Herstellung einer auf intramuskulärem Wege injizierbaren öligen Lösung kann man den Wirkstoff mit einem Triglycerid oder einem Glycerolester lösen.
Für die lokale Verabreichung kann man Cremes, Salben oder Gele verwenden.
Für die transdermale Verabreichung kann man Pflaster in multilaminierter Form oder in Reservoirform verwenden, bei denen der Wirkstoff in alkoholischer Lösung vorliegen kann.
Für die Verabreichung durch Inhalation verwendet man ein Aerosol, welches beispielsweise Sorbitantrioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder irgendein anderes biologisch verträgliches Treibgas enthält, wobei man auch ein System anwenden kann, welches den Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem Trägermaterial in Form eines Pulvers enthält.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen, formuliert werden.
Der Wirkstoff kann auch in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Methyl-β-cyclodextrin vorliegen.
Für Verabreichungsformen mit verzögerter Freisetzung, die für chronische Behandlungen nützlich sind, kann man Implantate verwenden. Diese können in Form von öligen Suspensionen oder in Form von Suspensionen von Mikrokügelchen in einem isotonischen Medium hergestellt werden.
HERSTELLUNGSBEISPIELE
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1.1
Ethylester der 6-Chlor-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carbonsäure (VI) : X = CH₂, g₄ = Cl A) Ethylester des Lithiumsalzes der (5-Chlor-1-oxidoindan-2-yl)-oxoessigsäure.
Man bereitet bei –60°C eine Lösung von 4,42 g LiHMDS in 140 ml Et₂O zu und gibt tropfenweise eine Lösung von 4, 0 g 5-Chlorindan-1-on in 10 ml Et₂O zu. Man rührt während 30 Minuten und läßt die Temperatur auf –30°C ansteigen, worauf man 3,6 ml Ethyloxalat zugibt. Nach 18-stündigem Rühren bei RT filtriert man den erhaltenen gelben Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn in Vakuum und erhält 6,42 g der erwarteten Verbindung.
B) Ethylester der 6-Chlor-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carbonsäure.
Man gibt 0,56 ml Hydrazinhydrat zu einer mit einem Eisbad gekühlten Lösung, die 3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml Ethylacetat enthält. Man erhitzt während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gießt dann die Reaktionsmischung in 100 ml eisgekühltes Wasser, filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet in Vakuum und erhält 2,62 g der erwarteten Verbindung. F = 190°C.
NMR: 1,25 ppm : t : 3H; 3,70 ppm : s : 2H; 4,25 ppm : q : 2H; 7,25-7,65 ppm : m : 3H; 13,80 ppm : s : 1H.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1.2
Ethylester der 6-Chlor-7-methyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carbonsäure (VI) : X = CH₂, g₃ = CH₃, g₄ = Cl A) 3-Chlor-1-(4-chlor-3-methylphenyl)-propan-1-on.
Man vermischt 23,43 ml 2-Chlortoluol mit 26,6 g 3-Chlorpropionylchlorid in 25 ml Schwefelkohlenstoff und gibt dann im Verlaufe von 45 Minuten 32 g AlCl₃ in 125 ml Schwefelkohlenstoff zu. Nach 3-stündigem Rühren bei RT verdampft man das Lösungsmittel und gibt 1 Liter Wasser zu, extrahiert das Reaktionsmedium mit Ether und dann mit Benzol, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung und dann mit Wasser. Man trocknet über Na₂SO₄, chromatographiert den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Elution mit einer AcOEt/Cyclohexan-Mischung (5/95; V/ n und erhält 27,25 g der erwarteten Verbindung.
NMR: 2,4 ppm : s : 3H; 3,6 ppm : t : 2H; 3,9 ppm : t : 2H; 7,6 ppm : m 1H; 7,8ppm : m : 1H; 8 ppm : m: 1H.
B) 5-Chlor-6-methylindanon.
Man gibt zu 30,67 g der in der vorhergehenden Stufe hergestellten Verbindung langsam und unter starkem Rühren 250 ml konzentrierte H₂SO₄, erhitzt während 1 Stunde auf 90°C und gießt dann auf Eis. Man extrahiert mit Ether, trocknet die organische Phase über Na₂SO₄ und dampft in Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer AcOEt/Cyclohexan-Mischung (5/95; V/V) und erhält 1,8 g der erwarteten Verbindung.
NMR: 2,3 ppm : s : 3H; 2,5–2,6 ppm : m : 2H; 2,9–3 ppm : m : 2H; 7,5 ppm : s : 1H; 7,6 ppm : 2 : 1H.
C) Ethylester der 6-Chlor-7-methyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carbonsäure.
Man verfährt wie in dem HERSTELLUNGSBEISPIEL 1.1, Stufen A und B beschrieben, und erhält die erwartete Verbindung.
NMR: 1,2 ppm : t : 3H; 2,3 ppm : s : 3H; 3,6 ppm : s : 2H; 4,2 ppm : q 2H; 7,4 ppm : s : 1H; 7,5 ppm : s : 1H; 13,7 ppm : 2 : 1H.
Nach der Verfahrensweise des HERSTELLUNGSBEISPIELS 1.1 bereitet man die in der TABELLE 1 angegebenen Verbindungen:
TABELLE 1
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2.1
1-(2,4-Dichlorbenzyl)-6-chlor-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carbonsäure II, X = CH₂,;g₄ = w₂= w₄ = Cl.
A) Ethylester der 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-6-chlor-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carbonsäure.
Man bereitet eine Suspension von 2,48 g der in dem HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Toluol und gibt 0,45 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl in 3 Portionen zu und erhitzt während 1 Stunde auf 65°C. Nach dem Abkühlen auf RT gibt man 1,38 ml 2,4-Dichlorbenzylchlorid zu und erhitzt während 44 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gibt 100 ml einer gesättigten NH₄Cl-Lösung zu, filtriert das Medium, dampft die organische Phase in Vakuum ein und vermischt den Rückstand mit dem Niederschlag und verreibt alles in AcOEt. Man filtriert, wäscht mit AcOEt, trocknet in Vakuum und erhält 3,00 g der erwarteten Verbindung. F = 168°C.
B) 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-6-chlor-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carbonsäure.
Man gibt 2,97 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 60 ml McOH, gibt 1,01 g KOH in 10 ml Wasser zu und erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend gießt man das Reaktionsmedium in eine Mischung aus 200 ml eisgekühlten Wassers und 20 ml 10% HCl. Man filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet in Vakuum und erhält 2,50 g der erwarteten Verbindung. F > 260°C.
NMR: 3,75 ppm : s : 2H; 5,80 ppm : s : 2H; 7,05 ppm : d : 1H; 7,30-7,80 ppm : m : 5H.
Nach der Verfahrensweise des HERSTELLUNGSBEISPIELS 2.1 bereitet man die in der nachfolgenden TABELLE 2 beschriebenen Verbindungen:
TABELLE 2
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
7,7-Dimethylbicyclo[4.1.0]hept-3-ylamin, Hydrochlorid
A) 7,7-Dimethylbicyclo[4.1.0]heptan-3-on-oxim.
Man löst 5 g 7,7-Dimethylbicyclo[4.1.0]hept-3-on in 25 ml McOH und 18 ml CHCl₃ und gibt 3,77 g Hydroxylamin und 5,9 g Natriumacetat gelöst in 100 ml Wasser zu. Man erhitzt während 56 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, extrahiert mit Ether, trocknet die Etherphase über Na₂SO₄ und dampft zur Trockne ein. Man verwendet das erhaltene Öl (6,56 g) so, wie es ist, in der nächsten Stufe.
B) 7,7-Dimethylbicyclo[4.1.0]hept-3-ylamin, Hydrochlorid.
Man löst 6,5 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 150 ml EtOH und bringt es in einer Wasserstoffbombe ein. Man 3 ml CHCl₃ und 1,5 g PtO₂ zu und behandelt während 72 Stunden bei einem Druck von 78 bar unter einer H₂-Atmosphäre. Man filtriert über Célite^®, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Ether auf, saugt ab und trocknet in Vakuum. Man erhält 3,37 g der erwarteten Verbindung.
NMR: 0,95 ppm : s : 3H; 1,10 ppm : s : 3H; 1,50–2,30 ppm : m : 8H; 3,40–3,55 ppm : m : 1H; 8,00 ppm : s : 2H.
BEISPIEL 1
N-[(1S)-1,3,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-endo-yl-6-chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-1,4.dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carboxamid. I. X = CH₂; g₄ = w₂ = w₄ = Cl;
A) 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-6-chlor-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carbonsäurechlorid.
Man vermischt 2,45 g der in dem HERSTELLUNGSBEISPIEL 2.1 erhaltenen Verbindung in 35 ml Toluol mit 1,36 ml SOCl₂ und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel in Vakuum und nimmt den Rückstand mit 30 ml Toluol auf, dampft (2-mal) zur Trockne ein und erhält 2,59 g der erwarteten Verbindung.
B) N-[(1S)-1,3,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-endo-yl-6-chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl).1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-carboxamid.
Man gibt eine Lösung von 0,80 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM tropfenweise zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 0,37 g (1S)-endo-1,3,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptyl-2-ylamin und 0,55 ml NEt₃ in 20 ml DCM. Man rührt während 16 Stunden bei RT, gießt dann das Reaktionsmedium auf 100 ml eisgekühltes Wasser, extrahiert mit DCM, verdampft das Lösungsmittel, trocknet über MgSO₄ und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer AcOEt/Toluol-Mischung (1/9, V/V). Die erhaltene Verbindung kristallisiert in Isopropylether und man erhält 0,46 g. F = 157°C.
NMR: 0,75 ppm : s : 3H; 1,00 –1,75 ppm : m : 13H; 3,65 ppm : d : 1H; 3,80 ppm : s : 2H; 5,80 ppm : 2 : 2H; 6,90–7,10 ppm : m : 2H; 7,35–7,45 ppm m : 2H; 7,55–7,70 ppm : m : 3H.
Nach der Verfahrensweise von BEISPIEL 1 bereitet man die in der nachfolgenden TABELLE 3 angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen.
TABELLE 3

Claims

Verbindung der Formel:
in der: – -X- eine Gruppe -(CH₂)n- darstellt; – n 1 oder 2 bedeutet; – g₂, g₃, g₄, g₅, w₂, w₃, w₄, w₅ und w₆ gleichartig oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio oder Nitro bedeuten; – R₁ eine nichtaromatische, carbocyclische C₃-C₁₅-Gruppe bedeutet, die nicht substituiert ist oder ein oder mehrfach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; sowie deren Salze und Solvate.
Verbindung nach Anspruch 1, worin g₂, g₅, w₅ und w₆ Wasserstoff bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 2, worin w₂, w₃ und w₄ Chlor oder Methyl und g₃ und g₄ Chlor, Brom oder Methyl bedeuten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel (I), in der R₁ eine carbocyclische Gruppe bedeutet ausgewählt aus: 1,3,3-Trimethylbicyclo[2.2.1)hept-2-yl, Bicyclo[3.2.1)oct-3-yl und 7,7-Dimethylbicyclo[4.1.0]hept-3-yl.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I), in der -X- -CH₂- bedeutet.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat einer Säure der Formel:
in der -X- und g₂, g₃, g₄, g₅, w₂, w₃, w₄, w₅ und w₆ die in Anspruch 1 für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel NH₂R₁ (III) behandelt, in der R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
Säure der Formel:
in der g₂, g₃, g₄, g₅, w₂, w₃, w₄, w₅ und w₆ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren funktionelle Derivate.
Verbindung nach Anspruch 7, worin die funktionellen Derivate ausgewählt sind aus dem Säurechlorid, dem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid, einem gemischten C₁-C₄-Alkylester, bei dem die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, einem aktivierten Ester, wie dem p-Nitrophenylester, oder der mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Benzotriazol-N-oxotris(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat aktivierten freien Säure.
Verbindung nach Anspruch 8, welche das Säurechlorid oder der C₁-C₄-Alkylester der Säure ist.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10 in Dosiseinheitsform.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Cannabinoid-Rezeptoren CB₂ eine Rolle spielen.
Verwendung nach Anspruch 12 für die Behandlung von Immunstörungen.
Verwendung nach Anspruch 12 als antünflammatorisches Mittel.