DE19955793A1 - CCR-3-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents

CCR-3-Rezeptor-Antagonisten

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DE19955793A1
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Donald Roy Hirschfeld
David Bernard Smith
Denis John Kertesz
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Diese Erfindung betrifft bestimmte quartäre Piperidinsalze der Formel (I): DOLLAR F1 die CCR-3-Rezeptor-Antagonisten sind, Arzneimittel, die sie enthalten, Verfahren zu ihrer Verwendung und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte quartäre Piperidinsalze, die CCR-3-Rezeptor- Antagonisten sind, Arzneimittel, die sie enthalten, Verfahren für ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Gewebseosinophilie ist ein Merkmal vieler pathologischer Zustände, wie Asthma, Rhinitis, Ekzem, und parasitischer Infektionen (siehe Bousquet, J. et al., N. Eng. J. Med. 323 (1990) 1033-1039 und Kay, A. B. und Corrigan, C. J. Br. Med. Bull. 48 (1992) 51-64). Bei Asthma geht die Akkumulation und Aktivierung von Eosinophilen mit einer Beschädigung des Bronchialepithels und einer Hyperreaktivität auf Konstriktor-Mediatoren einher. Chemokine, wie RANTES, Eotaxin und MCP-3 aktivieren bekanntlich Eosinophile (siehe Baggiolini, M. und Dahinden, C. A. Immunol. Today 15 (1994) 127-133, Rot, A. M. et al., 3. Exp. Med. 176 (1992) 1489-1495 und Ponath, P. D. et al., J. Clin. Invest. Bd. 97, #3 (1996) 604-612). Im Gegensatz zu RANTES und MCP-3, die ebenfalls die Wanderung anderer Leukozyten- Zelltypen induzieren, ist Eotaxin für Eosinophile selektiv chemotaktisch (siehe Griffith- Johnson, D. A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 197 (1993) 1167 und Jose, P. J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 207 (1994) 788). Eine spezifische Eosinophilenanakkumulation wurde an der Verabreichungsstelle von Eotaxin beobachtet, unabhängig davon, ob diese durch intradermale oder intraperitoneale Injektion oder Aerosol- Inhalation erfolgte (siehe Griffith-Johnson, D. A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 197 (1993) 1167; Jose, P. J. et al., J. Exp. Med. 179 (1994) 881-887; Rothenberg, M. E. et al., J. Exp. Med. 181 (1995) 1211 und Ponath, P. D., J. Clin. Invest., Bd. 97, #3, (1996) 604-612).
Glucocorticoide, wie Dexamethason, Methprednisolon und Hydrocortison werden zur Behandlung vieler mit Eosinophilen zusammenhängenden Störungen, einschließlich Bronchialasthma, verwendet (R. P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis. 141 (1990) 559). Die Glucocorticoide hemmen wahrscheinlich das IL-5-, IL-3-vermittelte Eosinophilen- Überleben bei diesen Erkrankungen. Eine anhaltende Verwendung von Glucocorticoiden kann jedoch zu Nebenwirkungen, wie Glaukom, Osteoporose und Wachstumsretardation bei Patienten führen (siehe Hanania, N. A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol. Bd. 96 (1995) 571-579 und Saha, M. T. et al., Acta Paediatrica, Bd. 86, #2 (1997) 138-142). Es ist daher wünschenswert, über eine alternative Maßnahme zur Behandlung mit Eosinophilen zusammenhängender Erkrankungen zu verfügen, ohne dass diese unerwünschten Nebenwirkungen auftreten.
Kürzlich wurde der CCR-3-Rezeptor als Haupt-Chemokin-Rezeptor, den Eosinophile für ihre Antwort auf Eotaxin, RANTES und MCP-3 verwenden, identifiziert. Bei Transfektion in eine Maus-Prä-β-Lymphomlinie band CCR-3 Eotaxin, RANTES und MCP-3 und vermittelte chemotaktische Antworten auf Eotaxin, RANTES und MCP-3 auf diesen Zellen (s. Ponath, P. D: et al., J. Exp. Med. 183 (1996) 2437-2448). Der CCR-3-Rezeptor wird auf der Oberfläche von Eosinophilen, T-Zellen (Subtyp Th-2), Basophilen und Mastzellen exprimiert, und ist gegenüber Eotaxin sehr selektiv.
Untersuchungen zufolge hemmt die Vorbehandlung von Eosinophilen mit einem anti-CCR-3-mAk vollständig die Eosinophilen-Chemotaxis gegenüber Eotaxin, RANTES und MCP-3 (s. Heath, H. et al., J. Clin. Invest., Bd. 99, #2 (1997) 178-184). WO 98/04554 offenbart Piperidinanaloga, die CCR-3-Rezeptor-Antagonisten sind.
Durch Blockieren der Fähigkeit des CCR-3-Rezeptors zur Bindung von RANTES, MCP-3- und Eotaxin und somit durch Verhindern der Rekrutierung von Eosinophilen sollten Möglichkeiten zur Behandlung von Eosinophilen-vermittelten Entzündungserkrankungen bereitstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue quartäre Piperidinsalze, die die Bindung von Eotaxin an den CCR-3-Rezeptor hemmen können und somit ein Mittel zur Bekämpfung von Eosinophilen-induzierten Erkrankungen, wie Asthma, bereitstellen. Die Erfindung stellt gemäß einem ersten Aspekt Verbindungen bereit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, dargestellt durch Formel (I):
wobei:
einer der Reste T und U -N+R5- ist, wobei R5 ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyanoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Amidoalkyl-, Sulfonylaminoalkyl- oder Aralkylrest ist, und der andere -CH- ist;
X- ein pharmazeutisch verträgliches Gegenion ist;
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind;
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, vorausgesetzt, dass - wenn T -N+R5- ist, m dann mindestens 1 ist;
Ar und Ar1 unabhängig voneinander ein Aryl- oder Heteroarylrest sind;
F ein Alkylen-, Alkenylenrest oder eine Bindung ist;
R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist; oder der Rest R zusammen mit entweder R3 oder R4 und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bildet;
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroalkyl- oder -(Alkylen)-C(O)Z-Rest sind, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxy-, Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy oder Heteroaralkyloxyrest sind;
E -C(O)N(R6)-, -SO2N(R6)-, -N(R7)C(O)N(R6)-, -N(R7)SO2N(R6)-, -N(R7)C(S)N(R6)-, -N(R7)C(O)- oder -N(R7)SO2- ist, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroalkyl- oder -(Alkylen)- C(O)Z-Rest sind, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxy-, Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest sind;
Q -CO- oder eine Alkylenkette ist, die gegebenenfalls durch -C(O)-, NR8-, -O-, -S(O)0-2-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(0)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N(R9)C(O)N(R10)-, -N(R9)SO2N(R10)- oder -N(R9)C(S)N(R10)- unterbrochen ist, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroalkyl- oder -(Alkylen)- C(O)Z-Rest sind, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxy-, Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy oder Heteroaralkyloxyrest ist; und
Prodrugs, einzelne Isomere, Gemische von Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Erfindung stellt unter einem zweiten Aspekt Arzneimittel bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthalten.
Die Erfindung stellt unter einem dritten Aspekt ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung bei einem Säuger bereit, die sich durch Verabreichen eines CCR-3-Rezeptor- Antagonisten behandeln lässt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes. Die Erkrankungszustände umfassen respiratorische Erkrankungen, wie Asthma.
Die Erfindung stellt unter einem vierten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit.
Die in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendeten nachstehenden Begriffe haben - wenn nicht anders angegeben - die folgenden Bedeutungen:
"Alkyl" steht für einen linearen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bspw. Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Pentyl und dergleichen.
"Alkenyl" steht für einen linearen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung enthält, bspw. Ethenyl, Propenyl und dergleichen.
"Alkylen" steht für einen linearen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bspw. Methylen, Ethylen, Propylen, 2- Methylpropylen, Pentylen und dergleichen.
"Alkenylen" steht für einen linearen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung enthält, bspw. Ethenylen, 2,4- Pentadienylen und dergleichen.
"Acyl" steht für einen Rest -C(O)R, wobei R ein Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroarakyl- oder Heteroarylrest ist, bspw. Acetyl, Benzoyl, Thenoyl und dergleichen.
"Acycloxy" steht für einen Rest -OC(O)R, wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, bspw. Acetoxy, Benzoyloxy und dergleichen.
"Acylamino" steht für einen Rest -NRC(O)R', wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist, und R' ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, bspw. Acetylamino, Trifluoracetylamino, Benzoylamino, Methylacetylamino und dergleichen.
"Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise Fluor- und Chloratom.
"Halogenalkyl" steht für einen Alkylrest, der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist, bspw. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 und dergleichen.
"Cycloalkyl" steht für einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, bspw. Cyclopropyl, Cyclohexyl und dergleichen.
"Carbocyclus" steht für einen gesättigten, cyclischen Rest mit 3 bis 6 Ringatomen, wobei alle Ringatome Kohlenstoffatome sind, bspw. Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
"Monosubstituierte Aminogruppe" steht für einen Rest -NHR, wobei R ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, bspw. Methylamino, (1-Methylethyl)amino, Phenylamino und dergleichen.
"Disubstituierte Aminogruppe" steht für einen Rest -NRR', wobei R und R' unabhängig voneinander ein Alkyl-, Alkenyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest sind. Veranschaulichende Beispiele umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Dimethylamino, Methylethylamino, Di-(1-methylethyl)amino und dergleichen.
"Aryl" steht für einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Ringatomen und ist gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Acyloxy, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, Acylamino, Hydroxylamino, Amidino, Guanidino, Cyanoguanidinyl, Hydrazino, Hydrazido, -OR [wobei R Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl ist], -S(O)nR [wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und R Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Amino, mono- oder disubstituiertes Amino ist], -NRSO2R' (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R' ein Alkylrest, eine Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), -C(O)R (wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl-, oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist), -COOR (wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist), -(Alkylen)-COOR (wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist), Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, -CONR'R" oder -(Alkylen)-CONR'R" (wobei R' und R" unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Heteroaryl- und Heteroaralkylrest ausgewählt sind). Der Begriff Aryl umfasst insbesondere Phenyl, 1- Naphthyl, 2-Naphthyl und Derivate davon, ist aber nicht darauf beschränkt.
"Gegebenenfalls substituiertes Phenyl" steht für einen Phenylrest, der gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, -OR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist), -NRR' (wobei R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind), -COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist) oder -CONR'R" (wobei R' und R" unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder Alkyl ausgewählt sind).
"Heteroaryl" steht für einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, der ein, zwei oder drei Heteroatome im Ring, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, wobei die restlichen Ringatome C-Atome sind. Der aromatische Rest ist gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Acyloxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Acylamino, Hydroxyamino, Amidino, Guanidino, Cyanoguanidinyl, Hydrazino, Hydrazido, -OR [wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloaikyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls substiuierter Phenylrest ist], -S(O)nR [wobei n einen ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gegebenenfalls substituierter Phenylrest, eine Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist], -C(O)R (wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist), -COOR (wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist), -(Alkylen)-COOR (wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist), Methylendioxy, 1,2- Ethylendioxy, -CONR'R" oder -(Alkylen)-CONR'R" (wobei R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenylrest) substituiert. Der Begriff Heteroaryl umfasst insbesondere, ist jedoch nicht beschränkt auf, Pyridyl, Pyrrolyl, Thiophen, Pyrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl, Indolyl, Carbazolyl, Azaindolyl, Benzofuranyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Benzopyranyl und Derivate davon.
"Heterocyclus" oder "Heterocyclyl" steht für einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen, wobei ein oder zwei Ringatome Heteroatome sind, ausgewählt aus N, O oder S(O)n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist). Der Heterocycloring kann gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Halogen, Cyano, Acyl, Acylamino, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, -COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist), -XR (wobei X O oder S(O)n ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist), oder -CONR'R" (wobei R' und R" unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder Alkylrest ausgewählt sind) substituiert sein. Veranschaulichende Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Tetrahydropyranyl, Piperidino, 1-(4- Chlorphenyl)piperidino und dergleichen.
"Heteroalkyl" steht für einen Alkyl-, Cycloallyl-, oder Cycloalkylalkylrest, wie vorstehend definiert, der einen Substituenten trägt, der ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O, S(O)n, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, enthält. Beispielhafte Substituenten umfassen -NRaRb, -ORa, oder S(O)nRc, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Ra ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Pyridylrest, -COR (wobei R ein Alkyl- oder Alkoxyrest ist) oder Aminoalkylrest ist, Rb ein Wasserstoffatom, Alkylrest, -SO2R (wobei R ein Alkyl- oder Hydroxyalkylrest ist), -SO2NRR' (wobei R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind), -CONR'R" (wobei R' und R" unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder Alkylrest ausgewählt sind) ist, und Rc ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gegebenenfalls substituierter Phenylrest, eine Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist. Veranschaulichende Beispiele umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, 2-Methoxyethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen.
"Hydroxyalkyl" steht für einen linearen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 oder 6 Kohlenstoffatomen, die mit ein oder zwei Hydroxygruppen substituiert sind, vorausgesetzt, dass - wenn zwei Hydroxygruppen zugegen sind - sie sich nicht beide am gleichen Kohlenstoffatom befinden. Veranschaulichende Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, 2- Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2- Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2- hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 2-(Hydroxymethyl)-3- hydroxypropyl, vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 1-(Hydroxymethyl)-2- hydroxyethyl, vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3- Dihydroxypropyl und 4-Hydroxybutyl.
"Aminoalkyl" steht für einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der ein oder zwei Aminogruppen trägt, z. B. 2-Aminoethyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminopropyl, 1- (Aminomethyl)-2-methylpropyl und dergleichen.
"Amidoalkyl" steht für einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der einen Rest - NRCORa trägt, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und Ra ein Alkylrest wie vorstehend definiert ist, bspw. -(CH2)2NHCOCH3, -(CH2)3NHCOCH3 und dergleichen.
"Sulfonylaminoalkyl" steht für einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der einen Rest -NRSO2Ra trägt, bspw. -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)3NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2C2H5 und dergleichen.
"Carboxyalkyl" steht für einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der eine Carboxygruppe trägt, bspw. Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 2-Carboxyropyl, 3- Carboxypropyl, 1-(Carboxymethyl)-2-methylpropyl und dergleichen.
"Alkoxycarbonylalkyl" steht für einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der einen Rest -COOR trägt, wobei R ein Alkylrest, wie vorstehend definiert ist, bspw. 2- Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3- Ethoxycarbonylpropyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und dergleichen.
"Alkoxyalkyl" steht für einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der einen Alkoxyrest trägt, bspw. Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxypropyl, 3- Methoxypropyl, 1-(Methoxymethyl)-2-methylpropyl und dergleichen.
"Cyanoalkyl" steht für einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der eine Cyanogruppe trägt, bspw. 2-Cyanoethyl, 2-Cyanopropyl, 3-Cyanopropyl, 1-(Cyanomethyl)- 2-methylpropyl und dergleichen.
"Cycloalkylalkyl" steht für einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest ist und Rb ein Cycloalkylrest, wie vorstehend definiert, ist, bspw. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylpropyl, 3-Cyclohexyl-2-methylpropyl und dergleichen.
"Aralkyl" steht für einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest ist und Rb ein Arylrest, wie vorstehend definiert, ist, bspw. Benzyl, Phenylethyl, 3-(3-Chlorphenyl)-2- methylpentyl und dergleichen.
"Heteroaralkyl" steht für einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest ist und Rb ein Heteroarylrest, wie vorstehend definiert, ist, bspw. Pyridin-3-ylmethyl, 3-(Benzofuran-2- yl)propyl, und dergleichen.
"Heterocyclylalkyl" steht für einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest ist und Rb ein Heterocyclylrest, wie vorstehend definiert, ist, bspw. Tetrahydropyran-2-ylmethyl, 4- Methylpiperazin-1-ylethyl und dergleichen.
"Alkoxy", "Halogenalkyloxy", "Aryloxy", "Heteroaryloxy", "Aralkyloxy" oder "Heteroaralkyloxy" stehen für einen Rest -OR, wobei R ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, wie vorstehend definiert, ist, bspw. Methoxy, Phenoxy, Pyridin-2-yloxy, Benzyloxy und dergleichen.
"Gegebenenfalls" bedeutet, dass das nachfolgende Ereignis oder der nachfolgende Umstand erfolgen kann aber nicht muss, und dass die Beschreibung Beispiele umfasst, bei denen das Ereignis oder der Umstand erfolgt, und Beispiele, bei denen dies nicht erfolgt. Bspw. bedeutet "Heterocyclo-Gruppe, die gegebenenfalls mit einem Alkylrest mono- oder disubstituiert ist", dass der Alkylrest zugegen sein kann, aber nicht muss, und die Beschreibung umfasst Situationen, bei denen die heterocyclische Gruppe mit einem Alkylrest mono- oder disubstituiert ist, und Situationen, bei denen die heterocyclische Gruppe nicht mit dem Alkylrest substituiert ist.
"Amino-Schutzgruppe" betrifft solche organischen Gruppen, die Stickstoffatome vor ungewünschten Reaktionen bei Syntheseverfahren schützen sollen bspw. Benzyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Trifluoracetyl und dergleichen.
Verbindungen, die die gleiche Molekülformel haben, sich jedoch hinsichtlich der Art oder der Bindungsreihenfolge ihrer Atome oder der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als "Isomere" bezeichnet. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als "Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als "Diastereomere" bezeichnet, und diejenigen, die nicht aufeinander abbildbare Spiegelbilder voneinander sind, werden als "Enantiomere" bezeichnet. Hat eine Verbindung ein asymmetrisches Zentrum, bspw. ist ein Kohlenstoffatom an vier verschiedene Gruppen gebunden, ist ein Enantiomerenpaar möglich. Ein Enantiomer lässt sich durch die absolute Konfiguration seines asymmetrischen Zentrums charakterisieren und wird durch die R- und S-Sequenzregeln von Cahn und Prelog, oder durch die Art und Weise, mit der das Molekül die Ebene des polarisierten Lichtes dreht, bestimmt und wird dann als rechtsdrehend oder linksdrehend (d. h. als (+)- bzw. (-)-Isomer bezeichnet). Eine chirale Verbindung kann entweder als einzelnes Enantiomer oder als Gemisch davon vorkommen. Ein Gemisch, das gleiche Anteile an Enantiomeren enthält, wird als "racemisches Gemisch" bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen; diese Verbindungen können daher als einzelne (R)- oder (S)- Stereoisomere oder als Gemische davon hergestellt werden. Sind bspw. die R3- und R4- Substituenten in einer Verbindung der Formel (I) unterschiedlich; dann ist das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein asymmetrisches Zentrum, und die Verbindung der Formel (I) kann als (R)- oder (S)-Stereoisomer vorkommen. Wenn nicht anders angegeben, soll die Beschreibung oder Bezeichnung einer bestimmten Verbindung in der Patentbeschreibung und den Ansprüchen sowohl einzelne Enantiomere als auch Gemische davon, und zwar racemische sowie andere, umfassen. Die Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und zur Auftrennung der Stereoisomere sind im Fachgebiet bekannt (s. Diskussion in Kapitel 4 von "Advanced Organic Chemistry", 4. Auflage, J. March, John Wiley und Sons, New York 1992).
Ein "pharmazeutisch verträglicher Exzipient" steht für einen Exzipienten, der sich zur Herstellung eines Arzneimittels eignet, der im Allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig ungewünscht ist, und umfasst einen Exzipienten, der sowohl für den veterinärmedizinischen Gebrauch als auch für den pharmazeutischen Gebrauch beim Menschen verträglich ist. Ein "pharmazeutisch verträglicher Exzipient", wie in der Patentbeschreibung und den Patentansprüchen verwendet, umfasst sowohl einen als auch mehr als einen solchen Exzipienten.
Ein "pharmazeutisch verträgliches Gegenion" steht für ein Ion, das die entgegengesetzte Ladung zu der Substanz hat, mit der es assoziiert ist, und das pharmazeutisch verträglich ist. Veranschaulichende Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat, p-Tolylsulfonat, Trifluoracetat, Acetat und dergleichen.
Ein "pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch verträglich ist und die gewünschte pharmakologische Wirkung der Stammverbindung besitzt. Diese Salze umfassen:
  • 1. Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen oder mit organischen Säuren gebildet werden, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfon­ säure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalensulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 4-Methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 4,4'-Methylenbis-(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessig­ säure, tert.-Butylessigsäure, Lauryl-Schwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure, und dergleichen; oder
  • 2. Salze, die gebildet werden, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung zugegen ist, entweder durch ein Metallion, bspw. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion ersetzt wird, oder mit einer organischen Base koordiniert ist, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen.
"Abgangsgruppe" hat die Bedeutung, die konventionell in der organischen Synthesechemie damit einhergeht, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, das/die durch ein Nucleophil ersetzt werden kann, und umfasst Halogen, Akansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Ester oder Amino, wie Chlor, Brom, Iod, Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluorsulfonyloxy, Methoxy, N,O-Dimethylhydroxylamino und dergleichen.
"Prodrugs" steht für eine Verbindung, die ein aktives Ausgangs-Medikament der Formel (I) in vivo freisetzt, wenn ein solches Prodrug einem Säuger verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel (I) werden hergestellt, indem funktionelle Gruppen, die in der Verbindung der Formel (I) zugegen sind, derart modifiziert werden, dass die Modifikationen in vivo gespalten werden können, so dass die Stammverbindung freigesetzt wird. Prodrugs umfassen Verbindungen der Formel (I), worin eine Hydroxy-, Sulfhydryl- oder Aminogruppe in Verbindung (I) an eine Gruppe gebunden ist, die in vivo gespalten werden kann, so dass die freie Hydroxyl-, Amino-, bzw. Sullhydrylgruppe regeneriert wird. Beispiele dieser Prodrugs umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Ester (bspw. Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate), Carbamate (z. B. N,N-Dimethylaminocarbonyl) funktioneller Hydroxygruppen in Verbindungen der Formel (I) und dergleichen.
"Behandeln" oder "Behandlung" einer Erkrankung umfasst:
  • 1. das Vorbeugen der Erkrankung, d. h. man erreicht, dass sich die klinischen Symptome der Erkrankung in einem Säuger, der der Krankheit ausgesetzt oder für diese anfällig sein kann, jedoch keine Symptome der Erkrankung erleidet oder zeigt, nicht entwickeln,
  • 2. das Hemmen der Erkrankung, d. h. man stoppt oder reduziert die Entwicklung der Erkrankung oder ihrer klinischen Symptome, oder
  • 3. das Lindern der Erkrankung, d. h. man bewirkt einen Rückgang der Erkrankung oder ihrer klinischen Symptome.
Eine "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die bei Verabreichung an einen Säuger zur Behandlung einer Erkrankung hinreicht, so dass diese Behandlung der Erkrankung erfolgt. Die "therapeutisch wirksame Menge" variiert je nach der Verbindung, der Erkrankung sowie ihrer Schwere, und dem Alter, dem Gewicht usw. des zu behandelnden Säugers.
Die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur beruht allgemein auf den Empfehlungen der IUPAC, bspw.:
eine Verbindung der Formel (I), wobei T -N+R5- ist, U ein Kohlenstoffatom ist, m die Bedeutung 1 hat, R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind, R4 1-Methylethyl ist, R5 Ethyl ist, X Iodid ist, E -NHC(O)NH- ist, F eine Bindung ist, Q -CH2- ist, Ar 3,4,5-Trimethoxyphenyl ist, Ar1 3,4-Chlorphenyl ist und die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom, an das R3 und R4 gebunden sind, R-Konfiguration ist, wird als 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-ethyl-1-{3-methyl- 2(R)-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumiodid bezeichnet;
eine Verbindung der Formel (I), wobei T -N+R5- ist, U ein Kohlenstoffatom ist, m die Bedeutung 1 hat, R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind, R4 1-Methylethyl ist, R5 Methyl ist, X Chlorid ist, E -C(O)NH- ist, F eine Bindung ist, Q -CH2- ist, Ar 4-(2- Aminoethyl)phenyl ist, Ar1 3,4-Chlorphenyl ist und die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom, an das R3 und R4 gebunden ist, R-Konfiguration hat, wird als 1-{2-(R)-[4- (2-Aminoethyl)-benzoylamino]-3-methylbutyl}-4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-methyl­ piperidiniumchlorid bezeichnet.
Die weiteste Definition dieser Erfindung ist zwar vorstehend beschrieben worden, jedoch sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) bevorzugt.
(I) Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist/sind:
T -N+R5-, wobei R5 ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkylrest, vorzugsweise Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, am stärksten bevorzugt Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl ist;
m gleich 1;
R, R1 R2 und R3 Wasserstoffatome;
F eine Bindung;
Q eine Alkylenkette, stärker bevorzugt Methylen oder Ethylen, am stärksten bevorzugt Methylen.
Innerhalb dieser Gruppe (I) ist eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei:
(A) E -C(O)NH- ist; und
R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist, vorzugsweise 1-Methylethyl, 1,1- Dimethylethyl, 2-Methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, stärker bevorzugt 1-Methylethyl oder 1,1-Dimethylethyl.
Für eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser bevorzugten und stärker bevorzugten Gruppen gilt:
die Stereochemie am Kohlenstoffatom, an das die Reste R3 und R4 gebunden sind, ist (R);
Ar ist ein Heteroaryl- oder Arylring, vorzugsweise ein Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2-yl-Ring, oder ein Phenylring, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, -COR (wobei R ein Alkylrest ist), -SO2R (wobei R ein Alkyrest, eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), Methylendioxy, Hydroxy, Halogen, Acylamino, Amino, mono- oder disbsubstituiertes Amino, -CONR'R", -(Alkylen)-C'ONR'R" (wobei R' und R" ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind), -COOR, -(Alkylen)-COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist) oder -NRSO2R' (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R' ein Alkylrest, eine Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), substituiert ist, stärker bevorzugt ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Dimethylamino, Acetyl, Hydroxy, Amino, Methylendioxy, SO2Me, 2-Acetylaminoethyl, 2-[(R)-Amino-3- methylbutyrylamino]ethyl, 2-Aminoethyl, Aminomethyl, Hydroxymethyl, Aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, -COOH, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Aminocarbonylmethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl, Acetylaminomethyl, Methylsulfonylamino, Methylsulfonylaminomethyl, Dimethylaminosulfonylaminomethyl oder Dimethylamino, substituiert ist, am stärksten bevorzugt Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4- Difluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Aminocarbonylphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Acetylaminophenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4- Methylsulfonylphenyl, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl, 4-{2-[(R)-Amino-3- methylbutyrylamino]-ethyl}phenyl, 4-(2-Aminoethyl)phenyl, 4-(Aminomethyl)phenyl, 4- (Hydroxymethyl)phenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Aminocarbonylmethylphenyl, 4-Acetylaminomethylphenyl, 4- Methylsulfonylaminophenyl, 4-Methylsulfonylaminomethylphenyl oder 4-Aminophenyl; und
Ar1 ein Heteroaryl- oder Arylring ist, vorzugsweise 1-Acetylindol-3-yl, 3-Methyl­ benzothiophen-2-yl, 5-Nitrothiophen-3-yl, oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder mono- oder disubstituiertem Amino, substituiert ist, stärker bevorzugt ein Phenylring, der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Nitro substituiert ist, am stärksten bevorzugt 4- Nitrophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3-Methyl-4-nitrophenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 3,4-Dichlorphenyl.
(B) Eine weitere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Gruppe (I) ist diejenige, wobei:
E -NHC(O)NH- ist; und
R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist, vorzugsweise 1-Methylethyl, 1,1- Dimethylethyl, 2-Methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, stärker bevorzugt 1-Methylethyl oder 1,1-Dimethylethyl.
Innerhalb der bevorzugten und stärker bevorzugten Gruppen ist eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei:
die Stereochemie am Kohlenstoffatom, an das die Reste R3 und R4 gebunden sind, (R) ist;
Ar ein Heteroaryl- oder Arylring ist, vorzugsweise ein Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2-yl-Ring, oder ein Phenylring, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, -COR (wobei R ein Alkylrest ist), -SO2R (wobei R ein Alkylrest, eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), Methylendioxy, Hydroxy, Halogen, Acylamino, Amino, mono- oder disbsubstituiertes Amino, -CONR'R", -(Alkylen)-CONR'R" (wobei R' und R" ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind), -COOR, -(Alkylen)-COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist) oder -NRSO2R' (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R' ein Alkylrest, eine Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), substituiert ist, stärker bevorzugt ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Dimethylamino, Acetyl, Acetylamino, Hydroxy, Amino, Methylendioxy, SO2Me, 2-Acetylaminoethyl, 2- [(R)-Amino-3-methylbutyrylamino]ethyl, 2-Aminoethyl, Aminomethyl, Hydroxymethyl, Aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, -COOH, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Aminocarbonylmethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl, Acetylaminomethyl, Methylsulfonylamino, Methylsulfonylaminomethyl, Dimethylaminosulfonylaminomethyl oder Dimethylamino substituiert ist, am stärksten bevorzugt Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 3-Dimethylaminophenyl, 3- Acetylaminophenyl, 3-Acetylphenyl, 3-[(2-Acetylamino)ethyl]-phenyl, 3- Aminocarbonylphenyl, 3-Carboxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Aminocarbonylmethylphenyl, 3- Dimethylaminocarbonylphenyl, 3-Acetylaminomethylphenyl, 3-Carboxymethylphenyl, 3- Methylsulfonylaminophenyl, 3-Methylsulfonylaminomethylphenyl oder 3-Aminophenyl; und
Ar1 ein Heteroaryl- oder Arylring ist, vorzugsweise 1-Acetylindol-3-yl, 3-Methyl­ benzothiophen-2-yl, 5-Nitrothiophen-3-yl oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder mono- oder disubstituiertem Amino, substituiert ist, stärker bevorzugt ein Phenylring, der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Nitro, substituiert ist, am stärksten bevorzugt 4- Nitrophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3-Methyl-4-nitrophenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 3,4-Dichlorphenyl.
(II) Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist:
R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest, vorzugsweise 1-Methylethyl, 1,1 -Dimethylethyl, 2-Methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, stärker bevorzugt 1-Methylethyl oder 1,1-Dimethylethyl.
(III) Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist:
E -C(O)N(R6)- oder N(R7)C(O)N(R6)-, vorzugsweise -C(O)NH- oder NHC(O)NH-.
Weitere stärker bevorzugte Verbindungen sind eine Verbindung von C der Formel I, wobei:
T -N+R5- ist, wobei R5 ein Alkylrest ist;
F eine Bindung ist; und
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind.
  • 1. Die Verbindung von C, wobei:
    m gleich 1 ist;
    R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
    Q eine Methylenkette ist.
  • 2. Die Verbindung nach 1., wobei E -C(O)N(R6)-, -SO2N(R6)-, N(R7)C(O)N(R6)- oder N(R7)C(O)- ist, wobei R6 und R7 Wasserstoffatome sind.
  • 3. Die Verbindung nach 2., wobei E -C(O)NH- ist; und R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist.
  • 4. Die Verbindung nach 3., wobei Ar und Ar1 gegebenenfalls substituierte Arylringe sind.
  • 5. Die Verbindung nach 4., wobei:
    Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, -COR (wobei R ein Alkylrest ist), -SO2R (wobei R ein Alkylrest, eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), Methylendioxy, Hydroxy, Halogen, Acylamino, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, -CONR'R", -(Alkylen)-CONR'R" (wobei R' und R" ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind), -COOR, -(Alkylen)-COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist) oder -NRSO2R' (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R' ein Alkylrest, eine Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), substituiert ist; und
    Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder mono- oder disubstituiertem Amino, substituiert ist.
  • 6. Die Verbindung nach 5., wobei:
    R4 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 2-Methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 1- Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl ist; und
    Ar1 4-Nitrophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 3-Methyl-4-Nitrophenyl, 3-Chlor-4-fluoiphenyl oder 3,4-Dichlorphenyl ist.
  • 7. Die Verbindung nach 6, wobei:
    Ar1 Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Aminocarbonylpheny1, 4-Acetylphenyl, 4- Acetylaminophenyl, 4-Dimethylaminocarbonylphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Methyl­ sulfonylphenyl, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl, 4-{2-[(R)-Amino-3-methylbutyrylamino]- ethyl}phenyl, 4-(2-Aminoethyl)phenyl, 4-(Aminomethyl)phenyl, 4-(Hydroxymethyl)phenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphe­ nyl, 4-Aminocarbonylmethylphenyl, 4-Acetylaminomethylphenyl, 4-Methylsulfonylamino­ phenyl, 4-Methylsulfonylaminomethylphenyl oder 4-Arninophenyl ist.
  • 8. Die Verbindung nach 2., wobei E NHC(O)NH- ist; und R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist.
  • 9. Die Verbindung nach 8., wobei Ar und Ar1 gegebenenfalls substituierte Arylringe sind.
  • 10. Die Verbindung nach 9., wobei:
    Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, -COR (wobei R ein Alkylrest ist), -SO2R (wobei R ein Alkylrest, eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), Methylendioxy, Hydroxy, Halogen, Acylamino, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, -CONR'R", -(Alkylen)-CONR'R" (wobei R' und R" ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind), -COOR, -(Alkylen)-COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist) oder -NRSO2R' (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R' ein Alkykest, eine Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), substituiert ist; und
    Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder mono- oder disubstituiertem Amino, substituiert ist.
  • 11. Die Verbindung nach 10., wobei:
    R4 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 2-Methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 1- Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl ist; und
    Ar1 4-Nitrophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 3-Methyl-4-Nitrophenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 3,4-Dichlorphenyl ist.
  • 12. Die Verbindung nach 11., wobei:
    Ar1 Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 3-Dimethylaminophenyl, 3- Acetylaminophenyl, 3-Acetylphenyl, 3-Dimethylaminocarbonylphenyl, 3-[(2-Acetylamino)- ethyl]phenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 3-Carboxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,5- Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Aminocarbonyl­ methylphenyl, 3-Acetylaminomethylphenyl, 3-Carboxymethylphenyl, 3-Methylsulfonyl­ aminophenyl, 3-Methylsulfonylaminomethylphenyl oder 3-Aminophenyl ist.
  • 13. Die Verbindung nach 12., wobei:
    Ar1 3,4,5-Trimethoxyphenyl ist;
    Ar2 3,4-Dichlorphenyl ist;
    R4 1-Methylethyl ist;
    R5 Methyl ist;
    X- Iodid ist, nämlich 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-methyl-1-{3-methyl-2-(R)-[3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumiodid.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind Verbindungen nach D der Formel I, wobei:
T -N+R5- ist, wobei R5 ein Hydroxyalkylrest ist;
F eine Bindung ist; und
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind.
1. Die Verbindung nach D, wobei:
m gleich 1 ist;
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
Q eine Methylenkette ist.
Weiter bevorzugte Ausführungsformen sind Verbindungen nach E der Formel I, wobei:
T -N+R5- ist, wobei R5 ein Alkoxycarbonylalkylrest ist;
F eine Bindung ist; und
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind.
1. Die Verbindung nach E, wobei:
m gleich 1 ist;
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
Q eine Methylenkette ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf viele Weisen, die dem Fachmann bekannt sind, herstellen. Bevorzugte Verfahren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die nachstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren.
Die zur Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder von kommerziellen Anbietern, wie Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), EMKA-Chemie oder Sigma (St. Louis, Missouri, USA), erhältlich oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt, wobei die Verfahren befolgt werden, die in Literaturstellen beschrieben sind, wie Fieser und Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Bd. 1-5 und Ergänzungen (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Bd. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992) und Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Diese Schemata veranschaulichen lediglich einige Verfahren, durch die sich die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisieren lassen, und es können verschiedene Modifikationen an diesen Schemata vorgenommen werden, und werden dem Fachmann, der sich auf diese Offenbarung bezieht, vorgeschlagen.
Die Ausgangsmaterialien und die Reaktionszwischenprodukte können isoliert und falls gewünscht gereinigt werden, wobei herkömmliche Techniken verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dgl.. Diese Materialien lassen sich durch herkömmliche Mittel, wie physikalische Konstanten und Spektraldaten, charakterisieren.
Synthese von Verbindungen der Formel (I)
Verbindungen der Formel (I), wobei m, R, R1, R2, R3, R4, R5, Q, Ar und Ar1 die in ihrem weitesten Sinne definierte vorstehende Bedeutung haben, werden gewöhnlich durch Umwandeln von Aminoalkylderivaten der Formeln II(a-b) und Carboxyalkylderivaten der Formeln II(c-d) zu einer Verbindung der Formel (Ia), welche dann zu einem quartären Salz der Formel (I) umgewandelt wird, werden wie in Fig. 1 gezeigt hergestellt.
Die Synthese von Verbindungen der Formeln II(a-d) und ihre Umwandlung zu Verbindungen der Formeln (Ia) und (I) werden eingehend in den Schemata A-J nachstehend beschrieben.
Synthese von Verbindungen der Formeln II(a-d) Herstellung von Verbindungen der Formel (IIa)
Eine Verbindung der Formel (IIa), wobei T ein Stickstoffatom ist, m mindestens gleich 1 ist und R, R1, R2, R3, R4, R6, Q und Ar1 die vorstehend in ihrem weitesten Sinn definierte Bedeutung haben, lässt sich wie im nachstehenden Schema A veranschaulicht herstellen.
Schema A
Gewöhnlich werden Verbindungen der Formel (IIa) in zwei Schritten hergestellt, indem zuerst eine Verbindung der Formel 1 in ein N-geschütztes Aminoalkylderivat der Formel 2 umgewandelt wird, gefolgt von Entfernen der Aminoschutzgruppe von 2, wie nachstehend detailliert beschrieben.
Ein N-geschütztes Aminoalkylderivat der Formel 2 [wobei PG eine Aminoschutzgruppe ist (z. B. tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl (CBZ), Benzyl und dgl.) und R6 ein Wasserstoffatom ist] wird hergestellt, indem eine Verbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 3
PG-N(R6)CR3R4(CHR)m-1X (3),
wobei X ein Aldehyd, Keton (X = -C(O)R, wobei R ein Alkylrest ist), ein Carboxy- oder reaktives Carboxyderivat, bspw. ein Säurehalogenid, ist, umgesetzt wird. Die für die Herstellung von 2 eingesetzten Reaktionsbedingungen hängen von der Art der Gruppe X ab. Ist X eine Aldehyd- oder Ketongruppe, erfolgt die Umsetzung unter reduktiven Aminierungs­ reaktionsbedingungen, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. Natrium­ cyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid und dergleichen) und einer organischen Säure (z. B. Eisessig, Trifluoressigsäure und dergleichen) bei Raumtemperatur. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dergleichen). Ist X eine Carboxygruppe, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (z. B. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylamino­ propyl)-3-ethylcarbodiimid und dergleichen) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und dergleichen), so dass ein Amid-Zwischenprodukt hergestellt wird. Die Reduktion des Amid-Zwischenproduktes mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Diboran, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen) in einem etherischen organischen Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, liefert dann eine Verbindung der Formel 2. Ist X ein Säurederivat, wie ein Säurechlorid, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid, und dergleichen), so dass ein Amid-Zwischenprodukt erhalten wird, das wie vorstehend beschrieben zu Verbindung 2 reduziert wird.
Verbindungen der Formel 3 sind gewöhnlich kommerziell erhältlich oder lassen sich durch Verfahren, die auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, herstellen. Einige Beispiele für solche Verfahren sind nachstehend eingehend veranschaulicht und beschrieben.
(i) Ein Aldehyd der Formel 3 (X ist eine -CHO-Gruppe und m - 1 = 0) wird geeigneterweise aus der entsprechenden natürlichen oder unnatürlichen a-Aminosäure der Formel 3, wobei X eine Carboxygruppe ist und m - 1 = 0, hergestellt, indem die a- Aminosäure zuerst in den entsprechenden Ester umgewandelt wird, gefolgt von der Reduktion der Estergruppe zu einer Aldehydgruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie DIBAL-H ®. Ein Aldehyd der Formel 3, wobei m - 1 = 1 oder 2, kann - wenn gewünscht - aus einem Aldehyd oder Keton (X = -COR, wobei R ein Alkylrest ist) der Formel 3, wobei m - 1 = 0, unter Wittig-Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Ein Aldehyd 3, wobei m - 1 = 1 und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, wird bspw. durch Kondensieren des entsprechenden Aldehyds oder Ketons der Formel 3, wobei m - 1 = 0, mit einem Wittig-Reagenz, das von Chlormethylmethylether hergeleitet ist, gefolgt von saurer Hydrolyse des resultierenden Enol-Ether-Zwischenproduktes, hergestellt. Ein Aldehyd 3, wobei m - 1 = 2 und R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist, lässt sich durch Kondensieren des entsprechenden Aldehyds oder Ketons 3, wobei m - 1 = 0, mit einem Wittig-Reagenz, das sich von Bromacetat bzw. 2-Brompropionat herleitet, gefolgt von der aufeinanderfolgenden Reduktion der Doppelbindung und der Estergruppe im resultierenden α,β-ungesättigten Ester, herstellen. Das Keton der Formel 3, wobei m - 1 = 0, lässt sich aus den α-Aminosäuren der Formel 3 herstellen, indem die α-Aminosäuren 3 zu einem Weinreb-Amid umgewandelt werden, gefolgt von Behandlung mit einem Grignard-Reagenz der Formel RMgBr, wobei R ein Alkylrest ist. Alternativ kann das Aldehyd durch Oxidation der Hydroxygruppe in einem α-Aminoalkohol, wie 2-Amino-1-propanol, und dergleichen hergestellt werden.
Gewöhnlich sind sowohl natürliche und unnatürliche Aminosäuren als auch ihre entsprechenden Ester von Lieferanten, wie Aldrich und Bachem, kommerziell erhältlich. Beispiele für unnatürliche Aminosäuren sind u. a. Homoserin, Homocystein, N-α- Methylarginin, Norleucin, N-Methylisoleucin, Phenylglycin, Hydroxyprolin, Pyroglutamin, Ornithin, 2-Aminoisobuttersäure, 2-Aminobuttersäure, β-Cyclohexylalanin, 3-(1-Naphthyl)- alanin, 3-(2-Naphthyl)alanin, Citrullin, Pipecolinsäure, Piperazinsäure, 4-Chlorphenyl­ alanin, 4-Fluorphenylalanin, Sarkosin, Serinethylester und Alaninmethylester, die kommerziell erhältlich sind.
(ii) Verbindungen der Formel 3, wobei X eine Carboxygruppe ist und m - 1 < 0, lassen sich aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel 3 (X ist -CHO), hergestellt wie in (i) vorstehend beschrieben, durch Oxidation der Aldehydgruppe mit einem geeigneten Oxidationsmittel (bspw. Kaliumpermanganat und dergleichen) herstellen. Alternativ können sie aus dem in der Wittig-Reaktion, siehe (i) vorstehend, hergestellten α,β-ungesättigten Ester durch Reduktion der Doppelbindung, gefolgt von der Hydrolyse der Estergruppe; durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
(iii) Verbindungen der Formel 3 wobei X -C(O)R (wobei R ein Alkylrest ist) ist und m - 1 = 0, 1 oder 2, können durch Alkylieren des entsprechenden Aldehyds der Formel 3 (X ist -CHO) mit einem Grignard-Reagenz, gefolgt von der Oxidation des resultierenden Alkohols mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Kaliumpermanganat und dergleichen, hergestellt werden. Alternativ können sie wie in (i) vorstehend beschrieben aus der entsprechenden Säure der Formel 3 hergestellt werden.
(iv) Verbindungen der Formel 3, wobei X ein Säurederivat, bspw. ein Säurechlorid ist, können aus den entsprechenden Säuren der Formel 3 (X ist -COOH), hergestellt wie in (iii) vorstehend beschrieben, durch Chlorieren der Carboxygruppe mit einem geeigneten Chlorierungsmittel (z. B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid und dergleichen) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und dergleichen, hergestellt werden.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel 2 auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 1 mit einem Alkylierungsmittel der Formel 4
PG-N(R6)CR3R4(CHR)mY 4,
wobei Y unter Alkylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenatom (bspw. Chlor, Brom oder Iod) oder eine Sulfonyloxygruppe (bspw. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel sind aprotische organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid und dergleichen.
Verbindungen der Formel 4, wobei Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, lassen sich gewöhnlich aus Verbindungen der Formel 3 durch Reduzieren einer Aldehyd-, Keto- oder Carboxygruppe, zu einem Alkohol, gefolgt von der Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (bspw. Thionylchlorid, Thionylbromid, Tetrabromkohlen­ stoff in Gegenwart von Triphenylphosphin und dergleichen) bzw. einem Sulfonylierungsmittel (bspw. Methylsulfonylchlorid, para-Toluolsulfonylchlorid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid) herstellen. Geeignete Reduktionsmittel für Aldehyd-, Keto- oder Carboxygruppen umfassen Lithiumaluminiumhydrid, Boran und dergleichen.
In einigen Fällen lässt sich eine Verbindung der Formel (IIa) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 1 mit einem konjugierten Nitroolefin unter Michael- Additionsreaktionsbedingungen, gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe unter Standard- Hydrierungsreaktionsbedingungen, herstellen. Konjugierte Nitroolefine sind kommerziell erhältlich oder lassen sich durch aus der Literatur bekannte Verfahren herstellen, s. bspw. Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc. 100(19) (1978) 8294-5.
Das N-geschützte Aminoalkylderivat 2 wird durch Entfernen der Aminoschutzgruppe in eine Verbindung der Formel (IIa) umgewandelt. Die verwendeten Bedingungen hängen von der Art der Schutzgruppe ab. Wenn beispielsweise die Schutzgruppe die tert.- Butoxycarbonylgruppe ist, wird sie unter sauren Hydrolysereaktionsbedingungen entfernt, wohingegen sie, wenn die Benzylgruppe vorliegt, unter katalytischen Hydrierungsreaktions­ bedingungen entfernt wird.
Eine Verbindung der Formel (IIa), wobei R6 verschieden von einem Wasserstoffatom ist, kann, wenn gewünscht, durch Alkylieren der entsprechenden Verbindung der Formel (IIa), wobei R6 ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkylierungsmittel R6Y, wobei Y unter Alkylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe ist, unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel 1 können durch bekannte Verfahren aus geeignet N­ geschützten Piperidinonen hergestellt werden. Einige Beispiele für diese Verfahren sind nachstehend beschrieben:
  • a) Verbindungen der Formel 1, wobei Q -C(O)- oder eine Alkylenkette ist, werden durch Umsetzen eines geeignet N-geschützten 4-Piperidinons mit einem Wittig-Reagenz Br⁻ (Ph3)P+-Alkylen-Ar1 hergestellt, so dass ein Alkyliden-Zwischenprodukt entsteht. Die Behandlung des Alkyliden-Zwischenproduktes mit Boran, gefolgt von der Oxidation des resultierenden Alkylborans mit einem Oxidationsmittel, wie Chromsäure, unter Reaktionsbedingungen, wie in Brown, Garg, J. Am. Chem. Soc. 83 (1961) 2951 beschrieben, und Entfernen der N-Schutzgruppe liefert eine Verbindung der Formel 1, wobei Q -CO- ist. Die Reduktion der olefinischen Bindung im Alkyliden-Zwischenprodukt, gefolgt von der Entfernung der N-Schutzgruppe liefert Verbindungen der Formel 1, wobei Q eine Alkylenkette ist. Eine ausführliche Beschreibung der Synthese eines Piperidins der Formel 1 durch dieses Verfahren, wobei Q eine Alkylenkette ist, ist in Beispiel 1 angegeben.
  • b) Verbindungen der Formel 1 wobei Q -O-Alkylen-Ar1 ist, können durch Umsetzen eines 4-Hydroxypiperidins mit einem Alkylierungsmittel der Formel Ar1-Q-Y, wobei Y unter Alkylierungsreaktionsbedingungen, wie vorstehend definiert, eine Abgangsgruppe ist, hergestellt werden.
  • c) Verbindungen der Formel 1, wobei Q -NH-Alkylen-Ar1 ist, können durch Umsetzen eines N-geschützten 4-Piperidons mit einem Amin der Formel NH2-Alkylen-Ar1 unter reduktiven Aminierungs-Reaktionsbedingungen wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
4-Hydroxypiperidin und 4-Piperidinon sind kommerziell erhältlich.
Herstellung von Verbindungen der Formel (IIb)
Eine Verbindung der Formel (IIb), wobei U ein Stickstoffatom ist, m gleich 1 ist und R, R1, R2, R3, R4, R6, Q und Ar1 die vorstehend in ihrem weitesten Sinn definierte Bedeutung haben, lässt sich aus einer Verbindung der Formel 5 wie im nachstehenden Schema B veranschaulicht herstellen.
Schema B
Eine Verbindung der Formel (IIb), wobei m 1 ist, kann wie in Verfahren (a) gezeigt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 5 mit einem Phosphonatylid der Formel 6 unter Wittig-Reaktionsbedingungen, d. h. in Gegenwart einer starken nicht-nucleophilen Base (bspw. Natriumhydrid, Natriumamid und dergleichen) und in einem geeigneten aprotischen organischen Lösungsmittel (bspw. Tetrahydrofuran und dergleichen) hergestellt werden, so dass ein a,β-ungesättigter Ester der Formel 7 erhalten wird. Der a,β-ungesättigte Ester 7 wird zum entsprechenden Alkoholderivat 8a (m = 1) umgewandelt, indem zuerst 7 zu einem Aldehyd umgewandelt wird, gefolgt von der Behandlung mit einem organometallischen Reagenz, wie einem Grignard-Reagenz oder einem Organolithium- Reagenz der Formel R4MgBr bzw. R4Li. Die Doppelbindung wird unter Hydrierungsreaktionsbedingungen reduziert, und die Estergruppe wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie DIBAL-H®, zu einer Aldehydgruppe reduziert. Der Alkohol 8a wird dann zu einer Verbindung der Formel (IIb) umgewandelt, indem die Alkoholgruppe zu einer Ketogruppe oxidiert wird, gefolgt von der Behandlung mit einem Amin der Formel NH(R6) unter reduktiven Aminierungsreaktionsbedingungen. Die Oxidationsreaktion erfolgt mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Pyridiniumdichromat, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und dergleichen.
Eine Verbindung der Formel (IIb), wobei m gleich 0 ist, lässt sich, wie in Verfahren (b) gezeigt ist, aus einer Verbindung der Formel 9 herstellen, indem 9 durch Reduktion der Estergruppe zum Aldehyd, gefolgt von der Behandlung mit einem geeigneten organometallischen Reagenz, in das entsprechende Alkoholderivat 8b (m = 0) umgewandelt wird. Die Verbindung 8b wird dann zu einer Verbindung der Formel (IIb), wobei m gleich 0 ist, umgewandelt, indem die Oxidations- und reduktiven Aminierungsschritte durchgeführt werden, wobei die vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (IIb), wobei m gleich 0 ist, können ebenfalls nach den in WO 92/12128 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 5 oder 9 können durch N-Alkylierung eines 4- Piperidons oder Ethylisonipecotats mit einer Verbindung der Formel Ar1-Q-Y, wobei Y unter Alkylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe ist, wie in Schema A vorstehend beschrieben, hergestellt werden.
Herstellung von Verbindungen der Formeln (IIc)
Ein Carboxyalkylderivat der Formel (IIc), wobei T ein Stickstoffatom ist, m, R1, R2, R3, R4, Q und Ar1 die vorstehend in ihrem weitesten Sinn definierte Bedeutung haben, lässt sich aus einer Verbindung der Formel 1 wie im nachstehenden Schema C veranschaulicht herstellen.
Schema C
Ein Carboxyderivat der Formel (IIc) wird wie vorstehend gezeigt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 1 mit einem Alkylierungsmittel der Formel 10, wobei Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, gefolgt von Hydrolyse der Estergruppe, hergestellt. Die Alkylierungsreaktion erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen (s. Schema A). Die Hydrolyse der Estergruppe erfolgt in Gegenwart einer wässrigen Base (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen) in einem alkoholischen organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dergleichen. Die Umsetzung verläuft entweder bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen.
Alternativ wird ein Carboxyethylderivat der Formel (IIc), wobei R3 ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 1 mit einem a,β-ungesättigten Ester der Formel 11 unter Michael-Additionsreaktionsbedingungen, d. h. in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Methoxid, und in einem protischen organischen Lösungsmittel (bspw. Methanol, Ethanol und dergleichen) hergestellt, so dass ein 3-Propionat-Derivat der Formel 12 erhalten wird. Die Hydrolyse der Estergruppe in 12 liefert dann das entsprechende Carboxyethylderivat der Formel (IIc), worin R3 ein Wasserstoffatom ist.
Die Verbindungen der Formel 1 werden wie vorstehend im Schemata A beschrieben hergestellt. Die Verbindungen der Formeln 10 und 11 sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Bspw. sind Halogensäuren und α,β-ungesättigte Ester, wie Methyl-2-brom-2-methylpropionat, Methyl- 2-brompropionat, Methyl-3-brom-2-methylpropionat, Methyl-α-bromphenylacetat und Methylmethacrylat kommerziell erhältlich.
Herstellung von Verbindungen der Formel (IId)
Ein Carboxyalkylderivat der Formel (IId), wobei U ein Stickstoffatom ist, m, R1, R2, R3, R4, Q und Ar1 die vorstehend in ihrem weitesten Sinn definierte Bedeutung haben, lässt sich aus einer Verbindung der Formel 5 bzw. 13 wie im nachstehenden Schema D veranschaulicht herstellen.
Schema D
Ein Carboxyalkylderivat der Formel (IId) lässt sich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 5 oder 13 mit einem Wittig-Reagenz der Formel Br(Ph3P)(CHR)mCR3R4CO2Et (m = 1), gefolgt von der Reduktion der Doppelbindung und Hydrolyse der Estergruppe zu einer Säure im resultierenden ungesättigten Ester 14a oder 14b wie vorstehend beschrieben herstellen.
Synthese von Verbindungen der Formel (Ia) aus Verbindungen der Formeln II(a-d)
Verbindungen der Formel (Ia), wobei E -C(O)N(R6)- ist, werden wie im nachstehenden Schema E beschrieben hergestellt:
Schema E
Eine Verbindung der Formel (Ia), wobei E eine Amidgruppe ist, lässt sich herstellen, indem entweder:
  • a) eine Verbindung der Formel II(a-b) mit einem Acylierungsmittel Ar-F-C(O)L umgesetzt wird, wobei L unter Acylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom (insbesondere Cl oder Br) oder Imidazolid ist. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung umfassen aprotische polare Lösungsmittel (bspw. Dichlormethan, THF, Dioxan und dergleichen). Wird als Acylierungsmittel ein Acylhalogenid verwendet, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer nicht-nucleophilen organischen Base (bspw. Triethylamin oder Pyridin, vorzugsweise Pyridin); oder
  • b) eine Verbindung der Formel II(a-b) mit einem Säureanhydrid erhitzt wird. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen.
Verbindungen der Formel (Ia), wobei E -N(R7)C(O)N(R6)- oder -N(R7)C(S)N(R6)- ist, werden wie in Schema F nachstehend beschrieben hergestellt.
Schema F
Eine Verbindung der Formel (Ia), wobei E eine Harnstoff-/Thioharnstoffgruppe ist, lässt sich herstellen entweder:
  • a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II(a-b) mit einem Aktivierungsmittel, wie Carbonyldiimidazol/Thiocarbonyldiimidazol, gefolgt von nucleophiler Verdrängung der Imidazolgruppe mit einem primären oder sekundären Amin. Die Umsetzung erfolgt bei Umgebungstemperatur. Geeignete Lösungsmittel umfassen polare organische Lösungsmittel (bspw. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen);
  • b) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II(a-b) mit einem Carbamoyl/Thiocarbamoylhalogenid. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer nicht- nucleophilen organischen Base. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran oder Pyridin; oder
  • c) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II(a-b) mit einem Isocyanat/Isothiocyanat in einem aprotischen organischen Lösungsmittel (bspw. Benzol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen).
Eine ausführliche Beschreibung der Umwandlung einer Verbindung der Formel (IIa) zu einer Verbindung der Formel (Ia), wobei E -NHC(O)NH- ist, ist in Beispiel 1 angegeben.
Verbindungen der Formel (Ia), wobei E -SO2N(R6) ist, werden wie im nachstehenden Schema G beschrieben hergestellt.
Schema G
Eine Verbindung der Formel (Ia), wobei E eine Sulfonamidogruppe ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa-b) mit einem Sulfonylhalogenid hergestellt werden, wobei die in Verfahren (i) von Schema E beschriebenen Reaktionsbedingungen eingesetzt werden. Sulfonylhalogenide sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, wie sie in (I) Langer, R. F., Can. J. Chem. 61 (1983) 1583-1592; (2) Aveta, R., et al., Gazetta Chimica Italiana 116 (1986) 649-652; (3) King, J. F. und Hillhouse, J. H., Can. J. Chem. 54 (1976) 498; und (4) Szymonifka, M. J. und Heck, J. V., Tet. Lett. 30 (1989) 2869-2872 beschrieben sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (Ia), wobei E -N(R7)SO2N(R6)- ist, werden wie in Schema H nachstehend beschrieben hergestellt:
Schema H
Eine Verbindung der Formel (Ia), wobei E eine Sulfamidgruppe ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II(a-b) mit einem Sulfamoylhalogenid unter Verwendung der im Verfahren (i) des Schemas E beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Sulfamoylhalogenide sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, wie sie in Graf, R., Deutsches Patent 931225 (1952) und Catt, J. D. und Matler, W. L., J. Org. Chem. 39 (1974) 566-568 beschrieben sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (Ia), wobei E -N(R7)C(O)- ist, werden wie in Schema I nachstehend beschrieben hergestellt.
Schema I
Eine Verbindung der Formel (Ia), wobei E ein inverses Amid ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II(c-d) mit einem Amin in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (bspw. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und dergleichen) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen, hergestellt werden.
Synthese von Verbindungen der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (Ia)
Eine Verbindung der Formel (I), wobei T oder U -N+R5- ist, kann wie in Schema J nachstehend gezeigt aus einer Verbindung der Formel (Ia) hergestellt werden.
Schema J
Eine Verbindung der Formel (Ia) wird zu einer Verbindung der Formel (I), wobei T oder U -N+R5- ist, umgewandelt, indem sie mit einem Alkylierungsmittel der Formel R5X, wobei R5 wie vorstehend definiert ist und X eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom (Bromid oder Iodid, vorzugsweise Iodid), Tosylat, Mesylat und dergleichen ist, umgesetzt wird. Alkylierungsmittel, wie Methyliodid, Ethyliodid, Ethyltoluolsulfonat, 2- Hydroxyethyliodid und dergleichen, sind kommerziell erhältlich.
Eine Verbindung der Formel (I), wobei X- Iodid ist, kann zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), wobei X- Chlorid ist, unter Verwendung eines geeigneten Ionenaustauschharzes, wie Dowex 1 × 8-50, umgewandelt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (Ia) zu einer Verbindung der Formel (I), wobei E -NHC(O)NH- ist, ist in den Beispielen 1-3 eingehend beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind CCR-3-Rezeptor-Antagonisten und sollten daher die Rekrutierung von Eosinophilen, T-Zellen, Basophilen und Mastzellen durch Chemokine, wie RANTES, Eotaxin und MCP-3, hemmen. Die erfindungsgemäßen quartären Salze sind gewöhnlich stärker wirksam als die entsprechenden nicht- quarternisierten Piperidinanaloga. Erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen, die diese enthalten, eignen sich daher zur Behandlung von Eosinophilen-induzierten Erkrankungen, wie Asthma, Rhinitis, Ekzem und parasitische Infektionen bei Säugern, insbesondere Menschen.
Die CCR-3-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in-vitro-Tests, wie Liganden-Bindungs- und Chemotaxis-Tests, wie eingehender in den Beispielen 5, 6 und 7 beschrieben, gemessen werden. Dies kann in vivo durch das ovalbumininduzierte Asthma im Balb/c-Mausmodell, wie eingehender im Beispiel 8 beschrieben, untersucht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich in einer therapeutisch wirksamen Menge nach einer der anerkannten Verabreichungsweisen für Mittel, die ähnlichen Zwecken dienen, verabreicht. Die tatsächliche Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, d. h. des Wirkstoffs, hängt von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Individuums, der Stärke der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung und anderen Faktoren ab.
Therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen der Formel (I) können von etwa 0,005-20 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag; vorzugsweise etwa 0,01-10 mg/kg/Tag reichen. Für die Verabreichung an eine 70 kg schwere Person ist der Dosierungsbereich am stärksten bevorzugt etwa 0,7 mg bis 0,7 g pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich als Arzneimittel auf einem der nachstehenden Wege verabreicht: durch orale, systemische (z. B. transdermale, intranasale oder durch Zäpfchen) oder parenterale (z. B. intramuskuläre, intravenöse oder subkutane) Verabreichung. Die bevorzugte Weise der Verabreichung ist die orale Verabreichung, wobei ein geeignetes tägliches Dosierungsschema verwendet wird, das sich auf den Grad der Erkrankung einstellen lässt. Die Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Halbfeststoffen, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder jeder anderen geeigneten Zusammensetzung haben.
Die Auswahl der Formulierung hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Art der Medikamentenverabreichung (z. B. sind zur oralen Verabreichung Formulierungen in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln bevorzugt) und der Bioverfügbarkeit der Arzneimittelsubstanz, ab.
Für Liposomenformulierungen des Medikamentes zur parenteralen oder oralen Abgabe werden das Medikament und die Lipide in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bspw. tert.-Butanol, Cyclohexan (1% Ethanol) gelöst. Die Lösung wird lyophilisiert, und das Lipidgemisch wird in einem wässrigen Puffer suspendiert, so dass sich ein Liposom bilden kann. Die Liposomengröße kann nötigenfalls durch Ultraschallbehandlung verringert werden (siehe Frank Szoka, Jr. und Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)", Ann Rev. Biophys. Bioeng. 9 (1980) 467-508, und D. D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech. 16 (1998) 467-608).
Kürzlich wurden pharmazeutische Formulierungen insbesondere für Medikamente entwickelt, die schlechte Bioverfügbarkeit aufweisen, welche auf dem Prinzip beruhen, dass sich die Bioverfügbarkeit durch Vergrößern der Oberfläche, d. h. Verkleinern der Teilchengröße, vergrößern lässt. Das US-Patent Nr. 4 107 288 beschreibt bspw. eine pharmazeutische Formulierung mit Teilchen im Größenbereich von 10 bis 1000 nm, wobei sich der Wirkstoff auf einer vernetzten Matrix aus Makromolekülen befindet. Das US-Patent Nr. 5 145 684 beschreibt die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, wobei die Medikamentensubstanz zu Nanoteilchen (durchschnittliche Teilchengröße 400 nm) in Gegenwart eines Oberflächenmodifikators pulverisiert wird und dann in einem flüssigen Medium dispergiert wird, so dass eine pharmazeutische Formulierung erhalten wird, die eine bemerkenswert hohe Bioverfügbarkeit aufweist.
Die Zusammensetzungen umfassen gewöhnlich eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten. Verträgliche Exzipienten sind nicht-toxisch, unterstützen die Verabreichung und beeinträchtigen den therapeutischen Nutzen der Verbindung der Formel (I) nicht. Ein solcher Exzipient kann jeder feste, flüssige, halbfeste oder - im Fall einer Aerosolzusammensetzung - gasförmige Exzipient sein, der dem Fachmann gewöhnlich zugänglich ist.
Feste pharmazeutische Exzipienten umfassen Stärke, Cellulose, Talk, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silicagel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, Trockenmagermilch und dergleichen. Flüssige und halbfeste Exzipienten können aus Glycerin, Propylenglycol, Wasser, Ethanol und verschiedenen Ölen, einschließlich Erdöl, Ölen tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, bspw. Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl usw., ausgewählt werden. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, umfassen Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glycole.
Druckgase lassen sich zur Verteilung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Aerosolform verwenden. Inertgase, die sich für diesen Zweck eignen, sind Stickstoff, Kohlendioxid, usw.
Andere geeignete pharmazeutische Exzipienten und ihre Formulierungen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, hrsg. von E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. Aufl. 1990) beschrieben.
Die Menge der Verbindung in einer Formulierung kann innerhalb des gesamten Bereichs, der vom Fachmann ausgenutzt wird, variieren. Die Formulierung enthält gewöhnlich - ausgedrückt als Gew.-% - etwa 0,01-99,9 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I), bezogen auf die Gesamtformulierung, wobei der Rest einer oder mehrere geeignete pharmazeutische Exzipienten sind. Die Verbindung ist vorzugsweise in einer Menge von etwa 1-80 Gew.-% zugegen. Veranschaulichende pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, sind in Beispiel 6 beschrieben.
BEISPIELE
Beispiel 1
4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-ethyl-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- ureido]butyl}piperidiniumiodid (Tabelle III, Vbd. 1)
Schritt 1
n-Butyllithium (43,2 ml, 2 M in Pentan, 108 mmol) wurde langsam unter einer Argonatmosphäre zu einer eisgekühlten Suspension von 3,4-Dichlorbenzyl­ triphenylphosphoniumbromid (54 g, 108 mmol) (hergestellt durch Rühren äquimolarer Mengen von 3,4-Dichlorbenzylbromid und Triphenylphosphin in THF bei 65°C über Nacht) in wasserfreiem THF (S00 ml) gegeben. Nach 15 min ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte weitere 2 Std. 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- piperidon (21,42 g, 108 mmol) wurde zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Hexan (2 l) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei 41,8 g eines orangefarbenen Gummis erhalten wurden. Die Säulenchromatographie auf 0,5 kg Silica von Flash-Qualität unter Elution mit einem Gradienten von 70% Methylenchlorid/Hexan bis 100% Methylenchlorid, gefolgt von einem Gradienten von 1% Methanol/Methylenchlorid bis 5% Methanol/Methylenchlorid ergab 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(3; 4-dichlorbenzyliden)- piperidin (29 g) als leicht gelblichbraunes Öl.
Schritt 2
Platinoxid (0,3 g) wurde zu einer Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3,4- dichlorbenzyliden)piperidin (29 g, 84,7 mmol) in Ethylacetat (500 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, so dass 1- (tert.-Butoxycarbonyl)-4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin (30 g) als gelblichbraunes Öl erhalten wurde.
Schritt 3
Trifluoressigsäure (50 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4- (3,4-dichlorbenzyl)piperidin (24 g, 69,7 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt von Zugabe von Ethylacetat (200 ml), und das resultierende Gemisch wurde mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, so dass 4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin (17,1 g) als hellbrauner Feststoff erhalten wurde.
Schritt 4
D-BOC-Valin (1,3 g, 5,98 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl­ carbodiimid (1,15 g, 5,98 mmol) wurden zu einer Lösung von 4-(3,4- Dichlorbenzyl)piperidin (1,12 g, 4,57 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Std. wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und Wasser (10 ml) und Ethylacetat (25 ml) wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die Säulenchromatographie mit 15-20% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel ergab 1-(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1- ylcarbonyl]-N-(tert.-butoxycarbonyl)-2-methylpropylamin (1,89 g) als gummiartigen Schaum.
Schritt 5
Zu einer Lösung von 1-(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylcarbonyl]-N-(tert- butoxycarbonyl)-2-methylpropylamin (5,9 g, 13,2 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde Trifluoressigsäure (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 4 Std. wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) gerührt, während der pH-Wert mit 15%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, so dass 1-(R)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylcarbonyl]-2-methylpropylamin (4,53 g) als farbloses Gummi erhalten wurde.
Schritt 6
Zu einer Lösung von 1-(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylcarbonyl]-2- methylpropylamin (4,53 g, 13,3 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Diboran (92,4 ml, 92,4 mmol, 1 M in THF) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 65°C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach 3 Std. in einem Eisbad abgekühlt, und wässrige Salzsäure (60 ml, 6 N) wurde langsam unter Rühren hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und die wässrige Lösung wurde bei 100°C gerührt. Nach 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und Kaliumhydroxid-Plätzchen wurden langsam hinzugegeben, bis ein pH-Wert von 8 erhalten wurde. Die Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die farblose Flüssigkeit (3,84 g) wurde chromatographisch aufgetrennt, wobei mit 2,5-10% MeOH/CH2Cl2, das 1% NH4OH enthielt, eluiert wurde. Das freie Amin wurde in wasserfreiem Ether gelöst, und etherisches HCl wurde hinzugegeben, so dass 1-(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2- methylpropylamin als HCl-Salz erhalten wurde.
Schritt 7
3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat (1,9 g, 9,11 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung aus 1-(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2- methylpropylamin (2,5 g, 7,59 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) gegeben. Die Lösung wurde 45 min bei Raumtemperatur, gefolgt von 30 min bei 38°C, gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule chromatographisch aufgetrennt, wobei mit 1,5-2,5% MeOH/CH2Cl2, das 1% NH4OH enthielt, eluiert wurde, wobei 1-{1-(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1- ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff (3,7 g) erhalten wurde.
Schritt 8
Eine Lösung von 1-{1-(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2- methylpropyl}-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff (0,19 g, 0,353 mmol) in Iodethan (4 ml) wurde über Nacht bei 68°C unter Argon gerührt. Das gelbe Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und das Rohprodukt wurde einer Flash-Chromatographie unterworfen, wobei mit 3%-4% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, wobei 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-ethyl-1-{3- methyl-2-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumiodid (0,18 g) als gelber Feststoff, Schmp. 125-133°C, erhalten wurde.
Ging man wie im vorstehenden Beispiel 1 vor, ersetzte jedoch in Schritt 8 Ethyliodid gegen eine Lösung von Methyliodid (0,5 ml) in Methylenchlorid (20 ml) und rührte das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur, wurde 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-methyl- 1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumiodid erhalten. Schmp. 127-248°C (Tabelle III, Vbd. 14).
Ging man wie im vorstehenden Beispiel 1 vor, ersetzte jedoch in Schritt 8 Ethyliodid gegen Ethyliodacetat (5 ml) und rührte das Reaktionsgemisch 5 Std. bei Raumtemperatur, wurde 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5-trimetho­ xyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumiodid erhalten. Schmp. 131-139°C (Tabelle III, Vbd. 17).
Ging man wie im vorstehenden Beispiel 1 vor, ersetzte jedoch Ethyliodid gegen Benzylbromid (0,5 ml in 10 ml Dichlormethan) bei Raumtemperatur, wurde 4-(3,4- Dichlorbenzyl)-1-benzyl-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piper­ idiniumbromid erhalten. Schmp. 131-207°C (Tabelle III, Vbd. 18).
Ging man wie im vorstehenden Beispiel 1 vor, ersetzte jedoch in Schritt 4 D-Boc- Valin gegen Boc-Glycin und in Schritt 8 Ethyliodid gegen eine Lösung von Methyliodid (0,5 ml) in Methylenchlorid (20 ml), und rührte das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur, wurde 4-(3,4-D 17318 00070 552 001000280000000200012000285911720700040 0002019955793 00004 17199ichlorbenzyl)-1-methyl-1-{2-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- ureido]ethyl}piperidiniumiodid erhalten. Schmp. 102-108°C (Tabelle III, Vbd. 19).
Beispiel 2
4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-ethyl-1-{ 3-methyl-2-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- ureido]butyl}piperidiniumchlorid (Tabelle III, Vbd. 20)
Eine Lösung von 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-ethyl-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumiodid (0,2 g) in Methanol (5 ml) wurde langsam durch eine Säule mit Dowex 1 × 8-50 Ionenaustauschharz (3 g) geleitet. Das eluierte Produkt wurde im Vakuum eingeengt, so dass 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-ethyl-1-{3-methyl-2-[3- (3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumchlorid erhalten wurde.
Ging man wie im Beispiel 2 beschrieben vor, ersetzte jedoch 4-(3,4-Dichlorbenzyl)- 1-ethyl-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumiodid gegen 4- (3,4-Dichlorbenzyl)-1-methyl-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]butyl}pi­ peridiniumiodid, wurde 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-methyl-1-{ 3-methyl-2-[3-(3,4,5-trime­ thoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumchlorid erhalten. Schmp. 123,7-138°C (Tabelle III, Vbd. 21).
Beispiel 3
4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumchlorid (Tabelle III, Vbd. 16)
1-{1-(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)harnstoff (0,21 g) wurde in 2-Chlorethanol (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 90°C in einem Ölbad erhitzt. Nach Rühren unter Stickstoff für 1 Tag wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und dann direkt auf ein Silicagelkissen gegossen. Die Elution mit 6% Methanol in Methylenchlorid und dann 11% Methanol in Methylenchlorid, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels aus den geeigneten Fraktionen ergab 4-(3,4- Dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumchlorid (41,6 mg) als Öl.
Beispiel 4
1-{2-(4-Methylbenzoylamino)-3-methylbutyl}-4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- methylpiperidiniumchlorid (Tabelle I, Vbd. 5)
Zu einer Lösung von N-{1-(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2- methylpropyl}-4-methylbenzamid (0,104 g, 0,232 mmol) bei Raumtemperatur, hergestellt wie in der Parallel-Patentanmeldung mit der US-Anmeldenummer 09/134 103, eingereicht am 14. August 1998, in Methylenchlorid (10 ml) wird Iodmethan (1 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgestrippt, und der Rückstand wurde auf Flash-Silicagel mit einem Gradienten von 2 bis 3% Methanol/Methylenchlorid (mit 1% Ammoniak) mittels Flash-Chromatographie aufgetrennt. 1-{2-(4-Methylbenzoylamino)-3-methylbutyl}-4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-methylpiperidinium­ iodid wurde als Feststoff (12 mg) erhalten. Dieser wurde in Methanol gelöst und durch eine Glassäule (25 mm Innendurchmesser) geleitet, die 2 Zoll Dowex 1 × 8-50- Ionenaustauschharz, das vorher mit Methanol gewaschen wurde, enthielt. Methanol wurde durch die Säule geleitet, bis kein Produkt mehr durch DC nachweisbar war. Das Lösungsmittel wurde abgestrippt, wobei 1-{2-(4-Methylbenzoylamino)-3-methylbutyl}-4- (3,4-dichlorbenzyl)-1-methylpiperidiniumchlorid (8 mg) erhalten wurde.
Beispiel 5
4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(2-carboxyethyl)-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidin (Tabelle III, Vbd. 22)
Ein Gemisch aus 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(2-carbethoxyethyl)-1-{3-methyl-2-[3- (3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumiodid (0,27 g, 364 mmol, aus Beispiel 5 vorstehend), Methanol (5 ml), Wasser (5 ml) und Lithiumhydroxid-Monohydrat (30,6 mg, 0,728 mmol) wurde 6 Std. bei 50° gerührt. Nach dem Abstrippen des Lösungsmittels wurde Wasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) zum rohen Rückstand gegeben, und der pH-Wert wurde mit verdünnter wässr. HCl auf pH-Wert 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit mehr ETOAc gewaschen. Die vereinigten organischen Portionen wurden getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und abgestrippt. Der rohe Rückstand wurde auf Flash-Silicagel mit 7% Methanol/Methylenchlorid (mit 1% Ammoniak) chromatographisch aufgetrennt, wobei das gewünschte Produkt 4-(3,4- Dichlorbenzyl)-1-(2-carboxyethyl)-1-{3-methyl-2-[3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidin (90 mg) erhalten wurde. Schmp. 180-184°C.
Beispiel 6 Formulierungsbeispiele
Nachstehend sind veranschaulichende pharmazeutische Formulierungen aufgeführt, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
Tablettenformulierung
Die nachstehenden Inhaltsstoffe werden innig gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten gepresst.
Inhaltsstoff
Menge pro Tablette, mg
erfindungsgemäße Verbindung 400
Maisstärke 50
Croscarmellose-Natrium 25
Lactose 120
Magnesiumstearat 5
Kapselformulierung
Die nachstehenden Inhaltsstoffe werden innig gemischt und in eine Hartmantel- Gelatinekapsel gefüllt.
Inhaltsstoff
Menge pro Kapsel, mg
erfindungsgemäße Verbindung 200
Lactose, sprühgetrocknet 148
Magnesiumstearat 2
Suspensionsformulierung
Die nachstehenden Inhaltsstoffe werden gemischt, so dass eine Suspension zur oralen Verabreichung erhalten wird.
Inhaltsstoff
Menge
erfindungsgemäße Verbindung 1,0 g
Fumarsäure 0,5 g
Natriumchlorid 2,0 g
Methylparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
granulierter Zucker 25,5 g
Sorbitol (70%ige Lösung) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Geschmacksstoff 0,035 ml
Farbstoffe 0,5 mg
destilliertes Wasser q.s. auf 100 ml
Injizierbare Formulierung
Die nachstehenden Inhaltsstoffe werden gemischt, so dass eine injizierbare Formulierung erhalten wird.
Inhaltsstoff
Menge
erfindungsgemäße Verbindung 0,2 g
Natriumacetat-Pufferlösung, 0,4 M 2,0 ml
HCl (1N) oder NaOH (1N) q.s. auf geeigneten pH
Wasser (destilliert, steril) q.s. auf 20 ml
Liposomen-Formulierung
Die nachstehenden Inhaltsstoffe werden gemischt, so dass eine Liposomen- Formulierung hergestellt wird.
Inhaltsstoff
Menge
erfindungsgemäße Verbindung 10 mg
L-α-Phosphatidylcholin 150 mg
tert.-Butanol 4 ml
Die Probe wird gefriergetrocknet und über Nacht lyophilisiert. Die Probe wird erneut in 1 ml 0,9%iger Kochsalzlösung aufgenommen. Die Liposomengröße lässt sich durch Ultraschall-Behandlung verringern.
Topische Formulierung
Eine topische Formulierung wird mit den nachstehenden Inhaltsstoffen hergestellt.
Inhaltsstoff
Menge, g
erfindungsgemäße Verbindung 10
Span 60 2
TWEEN® 60 2
Mineralöl 5
Petrolatum 10
Methylparaben 0,15
Propylparaben 0,05
BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01
Wasser q. s. auf 100
Alle vorstehenden Inhaltsstoffe, ausgenommen Wasser, werden vereinigt und unter Rühren auf 60-70°C erhitzt. Eine ausreichende Menge 60°C warmes Wasser wird dann unter heftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und dann wird Wasser q. s. bis auf 100 g zugegeben.
Zäpfchenformulierung
Ein Zäpfchen mit einem Gesamtgewicht von 2,5 g wird durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit Witepsol® H-15 (Triglyceride von gesättigter pflanzlicher Fettsäure; Riches-Nelson, Inc., New York) hergestellt und hat die nachstehende Zusammensetzung:
erfindungsgemäße Verbindung 500 mg
Witepsol® H-15 Rest
Beispiel 7 CCR-3-Rezeptorbindungstest in vitro
Die CCR-3-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der Bindung von 125I-Eotaxin an CCR-3-L1.2- Transfektantenzellen, die von LeukoSite (Cambridge, MA) erhalten wurden, bestimmt.
Der Test wurde in Costar-Polypropylen-Rundbodenplatten mit 96-Vertiefungen durchgeführt. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und dann mit Bindungspuffer (50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0,5% Rinderserumalbumin, 0,02% Natriumazid, pH-Wert 7,24) verdünnt, so dass die DMSO-Endkonzentration 2% war. 25 µl der Testlösung oder nur Puffer mit DMSO (Kontrollproben) wurden in jede Vertiefung gegeben, gefolgt von der Zugabe von 25 µl 125I-Eotaxin (100 pmol) (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) und 1,5 × 105 CCR-3-L1.2-transfizierten Zellen in 25 µl Bindungspuffer. Das endgültige Reaktionsvolumen war 75 µl.
Nach Inkubieren des Reaktionsgemischs für 1 Std. bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch Filtrieren des Reaktionsgemischs durch eine Polyethylenimin-behandelte Packard-UnifilterGF/C-Filterplatte (Packard, Chicago, Il.) gestoppt. Die Filter wurden viermal mit eiskaltem Waschpuffer, der 10 mM HEPES und 0,5 M Natriumchlorid (pH 7,2) enthielt, gewaschen und etwa 10 min bei 65°C getrocknet. Es wurden 25 µl/Vertiefung Microscint-20™-Szintillationsflüssigkeit (Packard) hinzugegeben, und die auf den Filtern zurückbleibende Radioaktivität wurde unter Verwendung des Packard TopCount™ bestimmt.
Der IC50-Wert (Konzentration der Testverbindung, die zur Verringerung der 125I- Eotaxin-Bindung an CCR-3-L1.2-transfizierte Zellen um 50% notwendig war) für beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen betrug:
Beispiel 8 Hemmung der eotaxinvermittelten Chemotaxis von CCR-3-L1.2-Transfektanten-Zellen- In-vitro-Test
Die CCR-3-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Messen der Hemmung der eotaxinvermittelten Chemotaxis von CCR-3-L1.2- Transfektanten-Zellen bestimmt werden, wobei eine leichte Abwandlung des in Ponath, P. D. et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 604-612 "Cloning of the human eosinophil chemoattractant eotaxin" beschriebenen Verfahrens verwendet wird. Der Test wird in einer 24-Vertiefungs-Chemotaxis-Platte (Collaborative Biomedical Products) durchgeführt. Die als 10E6 bezeichneten CCR-3-L1.2-Transfektanten-Zellen werden in Kulturmedium, das RPMI 1640, 10% Hyclone™ fötales Kälberserum, 5,5 × 10-5% 2-Mercaptoethanol und G418 (0,8 mg/ml) enthält, gezüchtet. Die transfizierten Zellen werden 18-24 Std. vor dem Test mit n-Buttersäure in einer Endkonzentration von 5 mM/1 × 106 Zellen/ml behandelt, isoliert und in einer Konzentration von 1 × 107 Zellen/ml in Testmedium, das gleiche Mengen RPMI 1640 und M199 mit 0,5% Rinderserumalbumin enthält, resuspendiert.
Menschliches Eotaxin, das in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS (Gibco # 14190-029) suspendiert ist, wird zur unteren Kammer in einer Endkonzentration von 100 nM gegeben. Biocoat™-Transwell-Anzucht-Einsätze (Costar Corp., Cambridge MA) mit 3 Mikron Porengröße werden in jede Vertiefung eingebracht, und L1.2-Zellen (1 × 106) werden in die obere Kammer in einem Endvolumen von 100 µl gegeben. Die Testverbindungen in DMSO werden sowohl zur oberen als auch zur unteren Kammer gegeben, so dass das endgültige DMSO-Volumen 0,5% beträgt. Der Test wird gegen zwei Sätze von Kontrollen durchgeführt. Die positive Kontrolle enthält Zellen ohne Testverbindung in der oberen Kammer und nur Eotaxin in der unteren Kammer. Die negative Kontrolle enthält Zellen ohne Testverbindung in der oberen Kammer und weder Eotaxin noch Testverbindung in der unteren Kammer. Die Platte wird bei 37°C inkubiert. Nach 4 Std. werden die Einsätze aus den Kammern entfernt, und die Zellen, die zur unteren Kammer gewandert sind, werden gezählt, indem 500 µl der Zellsuspension aus der unteren Kammer in 1,2 ml-Cluster-Röhrchen (Costar) pipettiert und im FACS für 30 sec gezählt werden.
Beispiel 9 Hemmung der eotaxinvermittelten Chemotaxis menschlicher Eosinophile- In-vitro-Test
Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der eotaxinvermittelten Chemotaxis menschlicher Eosinophile kann unter Verwendung einer leichten Abwandlung des in Carr, M. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 (1994) 3652-­ 3656 beschriebenen Verfahrens bestimmt werden. Die Experimente werden mittels 24- Vertiefungs-Chemotaxis-Platten (Collaborative Biomedical Products) durchgeführt. Die Eosinophilen werden gemäß dem in der PCT-Anmeldung, Veröffentlichungs-Nr. WO 96/22371, beschriebenen Verfahren aus Blut isoliert. Die zu verwendenden Endothelzellen stammen aus der Endothelzellinie ECV 304, die von der European Collection of Animal Cell Cultures (Porton Down, Salisbury, UK) erhältlich ist. Die Endothelzellen werden auf Biocoat® Transwell-Gewebekultur-Einsätzen (Costar Corp. Cambridge MA) mit 6,5 mm Durchmesser und 3,0 µm Porengröße gezüchtet. Das Kulturmedium für ECV 304-Zellen besteht aus M199, 10% fötalem Kälberserum, L-Glutamin und Antibiotika. Das Testmedium besteht aus gleichen Mengen RPMI 1640 und M 199 mit 0,5% BSA. 24 Std. vor dem Test werden jeweils 2 × 105 ECV 304-Zellen auf die Einsätze der 24-Vertiefungs- Chemotaxisplatte ausplattiert und bei 37°C inkubiert. 20 nM Eotaxin, verdünnt in Testmedium, wird zur unteren Kammer gegeben. Das Endvolumen der unteren Kammer beträgt 600 µl. Die endothelbeschichteten Gewebekultur-Einsätze werden in jede Vertiefung eingebracht. 106 Eosinophilenzellen, suspendiert in 100 µl Testpuffer, werden zur oberen Kammer gegeben. Die in DMSO gelösten Testverbindungen werden in die obere und untere Kammer gegeben, so dass das endgültige DMSO-Volumen in jeder Vertiefung 0,5% beträgt. Der Test wird gegen zwei Sätze von Kontrollen durchgeführt. Die positive Kontrolle enthält Zellen in der oberen Kammer und Eotaxin in der unteren Kammer. Die negative Kontrolle enthält Zellen in der oberen Kammer und nur Testpuffer in der unteren Kammer. Die Platten werden 1-1,5 Std. bei 37°C in 5% CO2/95% Luft inkubiert.
Die Zellen, die zur unteren Kammer gewandert sind, werden mittels Durchflusscytometrie gezählt. 500 µl der Zellsuspension aus der unteren Kammer werden in ein Röhrchen überführt, und die relativen Zell-Zählimpulse werden erhalten, indem die Ereignisse für eine festgelegte Zeitspanne von 30 Sekunden bestimmt werden.
Beispiel 10 Hemmung der Eosinophilenchemotaxis ovalbuminsensibilisierter Balb/c-Mäuse durch CCR- 3-Antagonist - In-vivo-Test
Die CCR-3-antagonistische-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bestimmt werden, indem die Hemmung der Ansammlung von Eosinophilen in der BAL- Flüssigkeit Ovalbumin-(OA)-sensibilisierter Balb/c-Mäuse nach Antigenexposition mittels Aerosol gemessen wird. Kurz gesagt werden 20-25 g schwere männliche Balb/c-Mäuse mit OA (10 µg in 0,2 ml Aluminiumhydroxidlösung) intraperitoneal an den Tagen 1 und 14 sensibilisiert. Nach einer Woche werden die Mäuse in zehn Gruppen unterteilt.
Testverbindungen oder Vehikel (positive Kontrollgruppe) werden verabreicht. Nach 1 Std. werden die Mäuse in einen Plexiglaskäiig gesetzt und einem OA-Aerosol ausgesetzt, das 20 min lang von einem PARISTAR™-Zerstäuber erzeugt wird. Die Mäuse, die nicht sensibilisiert oder angeregt werden, werden als negative Kontrolle eingeschlossen. Nach 24 oder 72 Std., werden die Mäuse betäubt (Urethan, etwa 1 g/kg i. p.), ein Luftröhrenkatheter (PE 60-Rohr) wird eingeführt, und die Lungen werden viermal mit 0,3 ml PBS gespült. Die BAL-Flüssigkeit wird in Kunststoffröhrchen überführt und auf Eis aufbewahrt. Die Gesamt- Leukocytenzahl in einem 20 µl-Aliquot der BAL-Flüssigkeit wird mittels Hämocytometer und/oder Coulter Counter bestimmt. Differential-Leukocyten-Zählungen werden an Cytospin-Präparaten, die mit einem modifizierten Wright-Farbstoff (Diff-Quick™) gefärbt sind, durch Lichtmikroskopie unter Verwendung morphologischer Standard-Kriterien durchgeführt.

Claims (25)

1. Verbindung der Formel (I):
wobei:
einer der Reste T und U -N+R5- ist, wobei R5 ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyanoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Amidoalkyl-, Sulfonylaminoalkyl- oder Aralkylrest ist, und der andere -CH- ist;
X- ein pharmazeutisch verträgliches Gegenion ist;
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind;
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, vorausgesetzt, dass - wenn T -N+R5- ist, m dann mindestens 1 ist;
Ar und Ar1 unabhängig voneinander ein Aryl- oder Heteroarylrest sind;
F ein Alkylen-, Alkenylenrest oder eine Bindung ist;
R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist; oder der Rest R zusammen mit entweder R3 oder R4 und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bildet;
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroalkyl- oder -(Alkylen)-C(O)Z-Rest sind, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxy-, Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy oder Heteroaralkyloxyrest ist;
E -C(O)N(R6)-, -SO2N(R6)-, -N(R7)C(O)N(R6), -N(R7)SO2N(R6)-, -N(R7)C(S)N(R6)-, -N(R7)C(O)- oder -N(R7)SO2- ist, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloaikyl-, Heteroalkyl- oder -(Alkylen)- C(O)Z-Rest sind, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxy-, Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist;
Q -CO- oder eine Alkylenkette ist, die gegebenenfalls durch -C(O)-, NR8-, -O-, -S(O)0-2-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N(R9)C(O)N(R10)-, -N(R9)SO2N(R10)- oder -N(R9)C(S)N(R10)- unterbrochen ist, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloallcylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroalkyl- oder -(Alkylen)- C(O)Z-Rest sind, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxy-, Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist; und
Prodrugs, einzelne Isomere, Gemische vom Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei:
T -N+R5- ist, wobei R5 ein Alkylrest ist;
F eine Bindung ist; und
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei:
m gleich 1 ist;
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
Q eine Methylenkette ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei E -C(O)N(R6)-, -SQ2N(R6)-, -N(R7)C(O)N(R6)- oder -N(R7)C(O)- ist, wobei R6 und R7 Wasserstoffatome sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei E -C(O)NH- ist; und R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Ar und Ar1 gegebenenfalls substituierte Arylringe sind.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei:
Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, -COR (wobei R ein Alkylrest ist), -SO2R (wobei R ein Alkylrest, eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), Methylendioxy, Hydroxy, Halogen, Acylamino, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, -CONR'R", -(Alkylen)-CONR'R" (wobei R' und R" ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind), -COOR, -(Alkylen)-COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist) oder -NRSO2R' (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R' ein Alkylrest, eine Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder mono- oder disubstituiertem Amino substituiert ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei:
R4 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 2-Methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 1- Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl ist; und
Ar1 4-Nitrophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 3-Methyl-4-Nitrophenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 3,4-Dichlorphenyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei:
Ar Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4- Hydroxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Aminocarbonylphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Acetyl­ aminophenyl, 4-Dimethylaminocarbonylphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4- Methylsulfonylphenyl, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl, 4-{2-[(R)-Amino-3- methylbutyrylamino]-ethyl}phenyl; 4-(2-Aminoethyl)phenyl, 4-(Aminomethyl)phenyl, 4- (Hydroxymethyl)phenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Aminocarbonylmethylphenyl, 4-Acetylaminomethylphenyl, 4- Methylsulfonylaminophenyl, 4-Methylsulfonylaminomethylphenyl oder 4-Aminophenyl ist.
10. Verbindung nach Anspruch 4, wobei E -NHC(O)NH- ist; und R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei Ar und Ar1 gegebenenfalls substituierte Arylringe sind.
12. Verbindung nach Anspruch 11; wobei:
Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, -COR (wobei R ein Alkylrest ist), -SO2R (wobei R ein Alkylrest, eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), Methylendioxy, Hydroxy, Halogen, Acylamino, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, -CONR'R", -(Alkylen)-CONR'R" (wobei R' und R" ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind), -COOR, -(Alkylen)-COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist) oder -NRSO2R' (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R' ein Alkylrest, eine Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist), substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder mono- oder disubstituiertem Amino substituiert ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei:
R4 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 2-Methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 1- Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl ist; und
Ar1 4-Nitrophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 3-Methyl-4-nitrophenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 3,4-Dichlorphenyl ist.
14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei:
Ar Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Methylsulfonyliphenyl, 3-Dimethylaminophenyl, 3- Acetylaminophenyl, 3-Acetylphenyl, 3-Dimethylaminocarbonylphenyl, 3-[(2- Acetylamino)ethyl]phenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 3-Carboxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3- Aminocarbonylmethylphenyl, 3-Acetylaminomethylphenyl, 3-Carboxymethylphenyl, 3- Methylsulfonylaminophenyl, 3-Methylsulfonylaminomethylphenyl oder 3-Aminophenyl ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei:
Ar1 3,4,5-Trimethoxyphenyl ist;
Ar2 3,4-Dichlorphenyl ist;
R4 1-Methylethyl ist;
R5 Methyl ist;
X- Iodid ist, nämlich 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-methyl-1-{3-methyl-2-(R)-[3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ureido]butyl}piperidiniumiodid.
16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei:
T -N+R5- ist, wobei R5 ein Hydroxyalkylrest ist;
F eine Bindung ist; und
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind.
17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei:
m gleich 1 ist;
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
Q eine Methylenkette ist.
18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei:
T -N+R5- ist, wobei R5 ein Alkoxycarbonylalkylrest ist;
F eine Bindung ist; und
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind.
19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei:
m gleich 1 ist;
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
Q eine Methylenkette ist.
20. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend:
  • 1. Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia)
    wobei T oder U ein Stickstoffatom ist, R, R1, R2, R3, R4, Ar, Ar1, E, F und Q die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R5X, wobei R5 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, und X unter Alkylierungsbedingungen eine Abgangsgruppe ist;
  • 2. gegebenenfalls Ersetzen eines Gegenions in der Verbindung der Formel (I), hergestellt in Schritt (1), durch ein anderes Gegenion; und
  • 3. gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I), hergestellt in den vorstehenden Schritten (1) oder (2) zum entsprechenden Säureadditionssalz durch Behandlung mit einer Säure.
22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 21.
23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 als Therapeutikum.
24. Arzneimittel gemäß Anspruch 20 zur Behandlung einer Erkrankung, die durch Verabreichung eines CCR-3-Antagonisten behandelt werden kann, insbesondere Asthma.
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